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技術 肥満および関連する代謝障害を処置するためのビフィドバクテリウム・ロングム

出願人 アリメンタリー・ヘルス・リミテッド
発明者 カイリー,バリーマーフィー,アイリーン・フランシスヒーリー,セレナ
出願日 2016年12月9日 (4年11ヶ月経過) 出願番号 2018-530515
公開日 2018年12月13日 (2年11ヶ月経過) 公開番号 2018-536427
状態 特許登録済
技術分野 突然変異または遺伝子工学 動物,微生物物質含有医薬 酵素、微生物を含む測定、試験 食品の着色及び栄養改善 化合物または医薬の治療活性 微生物、その培養処理 医薬品製剤
主要キーワード エネルギー排出 全含水量 累積エネルギー 環境圧 プラスチックホルダー ニッピング 等価係数 ファーガソン
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (16)

課題・解決手段

ビフィドバクテリウムロングムAH1362(NCIMB 41715)は、多糖類を産生し、エネルギー排出を増大させる。その株は、肥満および肥満関連メタボリックシンドロームの予防または処置において用いられる。

概要

背景

肥満は、21世紀の最も深刻な公衆衛生の難題の1つである。世界的に、成人のおおよそ13%が、肥満であり、さらに39%が、太りすぎであると考えられている(WHO、2015)。肥満は、エネルギーの摂取および消費の間の長期の不均衡の結果である多因子障害であり、遺伝的および環境的要因により影響を受ける。肥満は、インスリン抵抗性および慢性的な低度の炎症を特徴とする(Gregor and Hotamisligil, 2011, Kahn et al., 2006)。免疫系、代謝、および腸微生物叢の間の密接な相互作用が、肥満および代謝恒常性の制御において重要な役割を果たしている可能性がある。肥満は、慢性的代謝障害、例えば2型糖尿病(T2DM)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、高血圧アテローム性動脈硬化症、脂質異常症および心血管疾患クラスター発現させ、悪化させるリスクを増大させ(Guh et al., 2009)、代謝的併存症の有病率は、BMIの増大と一致して増大している(Gupta et al., 2015)。肥満は、重篤であり生命脅かす可能性のある疾患、例えばアレルギーおよび喘息骨関節炎胆嚢疾患および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(脂肪肝臓中で蓄積する病気であり、肝臓の硬変の主因)を発現するリスクも増大させる。

ますます一般的になっている病気であるメタボリックシンドロームは、肥満、高脂血症(高トリグリセリド)、高血圧症(高血圧)およびグルコース不耐性高血糖)および低HDLコレステロールの組み合わせを指す。これらの危険因子は、2型糖尿病(T2D)および心血管疾患を発現する高いリスクのある対象の同定を助ける。

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、非常に一般的な障害であり、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人々の肝臓中に過剰な脂肪の蓄積が存在する状態の群を指す。

NAFLDのより重症の形態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と呼ばれる。NASHは、肝臓を腫脹させ、損傷状態にする。NASHは、太りすぎもしくは肥満である、または糖尿病、高コレステロールもしくは高トリグリセリドを有する人々において発現する傾向がある。

数多くの臨床および実験データが、増大した内臓脂肪組織からの遊離脂肪酸の増大した流動がインスリン抵抗性と関係するNAFLDをもたらし得ることを示している。従って、肥満、インスリン抵抗性および脂質異常症を有する人は、NAFLDを発現する最大のリスクがある。

無菌マウスは、それらの従来法で育てられた対応するマウスよりも痩せていることが分かったという観察(Backhed et al., 2004)のため、腸微生物叢の肥満の発現への寄与が、ますます研究されている(Backhed et al., 2007, Cani et al., 2008b, Ridaura et al., 2013, Vrieze et al., 2012)。腸微生物叢の肥満への寄与は、多因子性であり、増進されたエネルギーの取り入れおよび脂肪貯蔵(Turnbaugh et al., 2006)、変化した代謝経路(Kotzampassi et al., 2014, Turnbaugh et al., 2009)ならびに慢性低度炎症をもたらす細菌移行(Cani et al., 2007, Cani et al., 2008a)のような問題を含む。従って、腸微生物叢のプロバイオティクスによる操作は、肥満を改善し、代謝的健康を向上させるのを助けるための可能性のある療法的手段である。ラクトバシラス属(Lactobacillus)の株は、プロバイオティクスとして一般的に用いられており、株特異的様式でインビボにおいて健康に有益な作用を支持するという多数の証拠を有する(Aronsson et al., 2010, Lee et al., 2006, Naito et al., 2011)。

これらの株の作用機序は、十分に特性付けられていない。興味深い分子一群は、細菌性菌体外多糖類EPS)である。EPSは、糖残基で構成され、細菌により周辺環境中に分泌される高分子量ポリマーである。菌体外多糖類(EPS)産生細菌は、免疫調節作用を有することが示されている(Fanning et al., 2012, Hidalgo-Cantabrana et al., 2014, Vinderola et al., 2006, Volman et al., 2008, Jones et al., 2014)。多くの乳酸菌(LAB)が、EPSを合成する能力を有する。しかし、EPSは、不均質な分子であり、組成電荷および分子構造が異なり、それは、株特異的な生理活性が観察されることを説明し得る(Adams et al., 2008, Bland et al., 2004, Hidalgo-Cantabrana et al., 2012, Kankainen et al., 2009)。

肥満および代謝障害と関係する慢性低度炎症(Gregor and Hotamisligil, 2011)は、肥満の発現に有利に影響を及ぼすためのプロバイオティクスの投与による操作に関して標的とされ得る1つの危険因子である。我々は、以前に、別の乳酸菌であるB.ロングム(B.longum)NCIMB 41003が、抗炎症作用を有することを示している。この細菌は、実質的なEPS外被を有する。そのEPS物質も、国際公開第2010055499A号において記載されているように、抗炎症作用を有する。

概要

ビフィドバクテリウム・ロングムAH1362(NCIMB 41715)は、多糖類を産生し、エネルギー排出を増大させる。その株は、肥満および肥満関連メタボリックシンドロームの予防または処置において用いられる。

目的

本発明は、寄託された株NCIMB 41715を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

NCIMBに受入番号NCIMB41715の下で寄託されたビフィドバクテリウムロングムの株AH1362。

請求項2

生存可能細胞の形態の請求項1に記載の株。

請求項3

生存不能細胞の形態の請求項1に記載の株。

請求項4

請求項1〜3のいずれかに記載の株を含む、配合物

請求項5

プロバイオティクス材料をさらに含む、請求項4に記載の配合物。

請求項6

プレバイオティクス材料をさらに含む、請求項4または5に記載の配合物。

請求項7

摂取可能なキャリヤーをさらに含む、請求項4〜6のいずれか1項に記載の配合物。

請求項8

摂取可能なキャリヤーが、薬学的に許容可能なキャリヤー、例えばカプセル錠剤または粉末である、請求項7に記載の配合物。

請求項9

摂取可能なキャリヤーが、食品製品、例えば酸性乳ヨーグルト冷凍ヨーグルト、粉乳乳濃縮物チーズスプレッドドレッシングまたは飲料である、請求項7に記載の配合物。

請求項10

タンパク質および/もしくはペプチド、特にグルタミングルタミン酸富むタンパク質および/もしくはペプチド、脂質、炭水化物ビタミン鉱質ならびに/または微量元素をさらに含む、請求項4〜9のいずれか1項に記載の配合物。

請求項11

前記株が、配合物のグラムあたり106cfuより多い量で存在する、請求項4〜10のいずれか1項に記載の配合物。

請求項12

アジュバントをさらに含む、請求項4〜11のいずれか1項に記載の配合物。

請求項13

細菌性構成要素をさらに含む、請求項4〜12のいずれか1項に記載の配合物。

請求項14

薬物実体をさらに含む、請求項4〜13のいずれか1項に記載の配合物。

請求項15

生物学的化合物をさらに含む、請求項4〜14のいずれか1項に記載の配合物。

請求項16

請求項1に記載の株または請求項4〜15のいずれか1項に記載の配合物を含む、凍結乾燥された組成物

請求項17

請求項1に記載の株、請求項4〜15のいずれか1項に記載の配合物、または請求項16に記載の組成物を含む、食品

請求項18

請求項1に記載の株、請求項4〜15のいずれか1項に記載の配合物、または請求項16に記載の組成物を含む、医薬品。

請求項19

請求項1に記載の株、請求項4〜15のいずれか1項に記載の配合物、または請求項16に記載の組成物を含む、カプセル。

請求項20

胃腸管中での制御された放出に適合している、請求項19に記載のカプセル。

請求項21

肥満または肥満関連メタボリックシンドロームの予防または処置における使用のための、請求項1に記載の株、請求項4〜15のいずれかに記載の配合物、または請求項16に記載の組成物。

請求項22

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の予防または処置における使用のための、請求項1に記載の株、請求項4〜15のいずれかに記載の配合物、または請求項16に記載の組成物。

請求項23

肥満を予防または処置する必要がある対象にNCIMBに受入番号NCIMB41715の下で寄託されたビフィドバクテリウム・ロングムの株AH1362を含む組成物を投与することを含む、肥満を予防または処置するための方法。

請求項24

肥満関連メタボリックシンドロームを予防または処置する必要がある対象にNCIMBに受入番号NCIMB41715の下で寄託されたビフィドバクテリウム・ロングムの株AH1362を含む組成物を投与することを含む、肥満関連メタボリックシンドロームを予防または処置するための方法。

請求項25

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を予防または処置する必要がある対象にNCIMBに受入番号NCIMB41715の下で寄託されたビフィドバクテリウム・ロングムの株AH1362を含む組成物を投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を予防または処置するための方法。

技術分野

0001

本発明は、ビフィドバクテリウムロングム(Bifidobacterium longum)の株に関する。

背景技術

0002

肥満は、21世紀の最も深刻な公衆衛生の難題の1つである。世界的に、成人のおおよそ13%が、肥満であり、さらに39%が、太りすぎであると考えられている(WHO、2015)。肥満は、エネルギーの摂取および消費の間の長期の不均衡の結果である多因子障害であり、遺伝的および環境的要因により影響を受ける。肥満は、インスリン抵抗性および慢性的な低度の炎症を特徴とする(Gregor and Hotamisligil, 2011, Kahn et al., 2006)。免疫系、代謝、および腸微生物叢の間の密接な相互作用が、肥満および代謝恒常性の制御において重要な役割を果たしている可能性がある。肥満は、慢性的代謝障害、例えば2型糖尿病(T2DM)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、高血圧アテローム性動脈硬化症、脂質異常症および心血管疾患クラスター発現させ、悪化させるリスクを増大させ(Guh et al., 2009)、代謝的併存症の有病率は、BMIの増大と一致して増大している(Gupta et al., 2015)。肥満は、重篤であり生命脅かす可能性のある疾患、例えばアレルギーおよび喘息骨関節炎胆嚢疾患および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(脂肪肝臓中で蓄積する病気であり、肝臓の硬変の主因)を発現するリスクも増大させる。

0003

ますます一般的になっている病気であるメタボリックシンドロームは、肥満、高脂血症(高トリグリセリド)、高血圧症(高血圧)およびグルコース不耐性高血糖)および低HDLコレステロールの組み合わせを指す。これらの危険因子は、2型糖尿病(T2D)および心血管疾患を発現する高いリスクのある対象の同定を助ける。

0004

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、非常に一般的な障害であり、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人々の肝臓中に過剰な脂肪の蓄積が存在する状態の群を指す。

0005

NAFLDのより重症の形態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と呼ばれる。NASHは、肝臓を腫脹させ、損傷状態にする。NASHは、太りすぎもしくは肥満である、または糖尿病、高コレステロールもしくは高トリグリセリドを有する人々において発現する傾向がある。

0006

数多くの臨床および実験データが、増大した内臓脂肪組織からの遊離脂肪酸の増大した流動がインスリン抵抗性と関係するNAFLDをもたらし得ることを示している。従って、肥満、インスリン抵抗性および脂質異常症を有する人は、NAFLDを発現する最大のリスクがある。

0007

無菌マウスは、それらの従来法で育てられた対応するマウスよりも痩せていることが分かったという観察(Backhed et al., 2004)のため、腸微生物叢の肥満の発現への寄与が、ますます研究されている(Backhed et al., 2007, Cani et al., 2008b, Ridaura et al., 2013, Vrieze et al., 2012)。腸微生物叢の肥満への寄与は、多因子性であり、増進されたエネルギーの取り入れおよび脂肪貯蔵(Turnbaugh et al., 2006)、変化した代謝経路(Kotzampassi et al., 2014, Turnbaugh et al., 2009)ならびに慢性低度炎症をもたらす細菌移行(Cani et al., 2007, Cani et al., 2008a)のような問題を含む。従って、腸微生物叢のプロバイオティクスによる操作は、肥満を改善し、代謝的健康を向上させるのを助けるための可能性のある療法的手段である。ラクトバシラス属(Lactobacillus)の株は、プロバイオティクスとして一般的に用いられており、株特異的様式でインビボにおいて健康に有益な作用を支持するという多数の証拠を有する(Aronsson et al., 2010, Lee et al., 2006, Naito et al., 2011)。

0008

これらの株の作用機序は、十分に特性付けられていない。興味深い分子一群は、細菌性菌体外多糖類EPS)である。EPSは、糖残基で構成され、細菌により周辺環境中に分泌される高分子量ポリマーである。菌体外多糖類(EPS)産生細菌は、免疫調節作用を有することが示されている(Fanning et al., 2012, Hidalgo-Cantabrana et al., 2014, Vinderola et al., 2006, Volman et al., 2008, Jones et al., 2014)。多くの乳酸菌(LAB)が、EPSを合成する能力を有する。しかし、EPSは、不均質な分子であり、組成電荷および分子構造が異なり、それは、株特異的な生理活性が観察されることを説明し得る(Adams et al., 2008, Bland et al., 2004, Hidalgo-Cantabrana et al., 2012, Kankainen et al., 2009)。

0009

肥満および代謝障害と関係する慢性低度炎症(Gregor and Hotamisligil, 2011)は、肥満の発現に有利に影響を及ぼすためのプロバイオティクスの投与による操作に関して標的とされ得る1つの危険因子である。我々は、以前に、別の乳酸菌であるB.ロングム(B.longum)NCIMB 41003が、抗炎症作用を有することを示している。この細菌は、実質的なEPS外被を有する。そのEPS物質も、国際公開第2010055499A号において記載されているように、抗炎症作用を有する。

0010

国際公開第2010055499A号

先行技術

0011

WHO、2015
Gregor and Hotamisligil, 2011
Kahn et al., 2006
Guh et al., 2009
Gupta et al., 2015
Backhed et al., 2004
Backhed et al., 2007
Cani et al., 2008b
Ridaura et al., 2013
Vrieze et al., 2012
Turnbaugh et al., 2006
Kotzampassi et al., 2014
Turnbaugh et al., 2009
Cani et al., 2007
Cani et al., 2008a
Aronsson et al., 2010
Lee et al., 2006
Naito et al., 2011
Fanning et al., 2012
Hidalgo-Cantabrana et al., 2014
Vinderola et al., 2006
Volman et al., 2008
Jones et al., 2014
Adams et al., 2008
Bland et al., 2004
Hidalgo-Cantabrana et al., 2012
Kankainen et al., 2009
Gregor and Hotamisligil, 2011

0012

本発明は、寄託された株NCIMB 41715を提供する。ビフィドバクテリウム・ロングムの株AH1362は、NCIMBに受入番号NCIMB 41715の下で寄託された。

0013

一側面によれば、本発明は、有効量のその株を含む、肥満および肥満と関連するメタボリックシンドロームの予防または処置における使用のための組成物を提供する。その株は、多糖類を産生し、エネルギー排出を増大させる。その株は、プラセボを与えられた健康な成人のボランティアからの便試料から分離された。

0014

本発明の分離株は、対象における体脂肪の蓄積を低減するために用いられることができる。その株は、体重増加を妨げる、または体重を低減するために用いられることができる。その株は、過剰な体脂肪の蓄積の結果もたらされる病気の処置、予防、または緩和のために用いられることができる。

0015

本発明は、肥満を予防または処置するための方法であって、NCIMBに受入番号NCIMB 41715の下で寄託された株を含む組成物を肥満を予防または処置する必要がある対象に投与することを含む方法も提供する。

0016

本発明は、さらに、肥満と関連するメタボリックシンドロームを予防または処置するための方法であって、NCIMBに受入番号NCIMB 41715の下で寄託された株を含む組成物を肥満と関連するメタボリックシンドロームを予防または処置する必要がある対象に投与することを含む方法を提供する。

0017

本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を予防または処置するための方法であって、NCIMBに受入番号NCIMB 41715の下で寄託されたビフィドバクテリウム・ロングムの株AH1362を含む組成物を非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を予防または処置する必要がある対象に投与することを含む方法も提供する。

0018

その株は、生存可能細胞の形態であることができる。その株は、生存不能細胞の形態であることができる。プロバイオティクス細菌の一般的な使用は、生存可能細胞の形態である。しかし、使用は、生存不能細胞、例えば殺菌された培養物、生存可能および生存不能培養物の混合物、またはプロバイオティクス細菌により発現された有益な因子を含有する組成物まで拡張されることもできる。これは、熱で殺菌された微生物または変更されたpHへの曝露もしくは圧力もしくはガンマ線照射を受けることにより殺菌された微生物を含むことができるであろう。生存不能細胞を用いると、製品の調製は、より簡単であり、細胞は、医薬中に容易に組み込まれることができ、貯蔵の要求は、生存可能細胞よりもはるかに限定されない。ラクトバシラスカゼイ(Lactobacillus casei)YIT 9018は、米国特許第4347240号において記載されているように、熱殺菌された細胞の、腫瘍成長の処置および/または予防のための方法としての有効な使用の例を与える。

0019

本発明は、本明細書で記載される株を含む配合物も提供する。配合物は、さらにプロバイオティクス材料を含むことができる。配合物は、さらにプレバイオティクス(prebiotic)材料を含むことができる。配合物は、さらにキャリヤーを含むことができる。キャリヤーは、摂取可能なキャリヤーであることができ、それは、薬学的に許容可能なキャリヤー、例えばカプセル錠剤または粉末であることができる。摂取可能なキャリヤーは、食品製品、例えば酸性乳ヨーグルト冷凍ヨーグルト、粉乳乳濃縮物チーズスプレッドドレッシングまたは飲料であることができる。一部の例は、発酵食品製品、例えば発酵乳製品を含む。配合物は、さらにタンパク質および/もしくはペプチド、特にグルタミングルタミン酸富むタンパク質および/もしくはペプチド、脂質、炭水化物ビタミン鉱質ならびに/または微量元素を含むことができる。ビフィドバクテリウム属の株は、配合物のグラムあたり106cfuより多い量で存在することができる。配合物は、さらに補助剤を含むことができる。配合物は、さらに細菌性構成要素を含むことができる。配合物は、さらに薬物実体を含むことができる。配合物は、さらに生物学的化合物を含むことができる。全ての場合において、配合物は、本明細書で記載される株を含み、キャリヤーまたは他の薬剤を含むことができる。その様なキャリヤーまたは他の薬剤は、ある場合において、天然に存在しない。配合物は、ある場合において、免疫処置およびワクチン接種プロトコルのために用いられることができる。

0020

本発明は、本発明の株または本発明の配合物を含む凍結乾燥された組成物も提供する。
本発明は、食品における使用のための本明細書で記載される株または配合物も提供する。

0021

本発明は、医薬品としての使用のための本明細書で記載される株または配合物も提供する。
本発明は、肥満および関連する疾病の予防および/または処置における使用のための本明細書で記載される株または配合物も提供する。

0022

本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の予防および/または処置における使用のための本明細書で記載される株または配合物も提供する。
本明細書で記載される株は、IL−10のレベル修正するための生物療法剤(biotherapeutic agents)のパネルの調製において用いられることができる。

0023

本発明は、肥満関連炎症の予防および/または処置における使用のための本明細書で記載される株または配合物も提供する。
本発明は、肥満関連代謝失調症の予防および/または処置における使用のための本明細書で記載される株または配合物も提供する。

0024

本発明の特定の株は、動物(ヒトを含む)に、従来の製剤、例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ丸剤坐剤、懸濁液およびシロップにおいて経口摂取可能な形態で投与されることができることは、理解されるであろう。適切な配合物は、一般的に用いられている方法により、従来の有機性および無機性添加剤を用いて調製されることができる。医薬組成物中の有効成分の量は、所望の療法的作用を及ぼすであろうレベルにおけることができる。

0025

配合物は、細菌性構成要素、薬物実体または生物学的化合物も含むことができる。
加えて、本発明の株を含むワクチンは、あらゆる適切な既知の方法を用いて調製されることができ、薬学的に許容可能なキャリヤーまたはアジュバントを含むことができる。

0026

本発明は、本発明の株に由来するがなお寄託された株の活性を有する変異体およびバリアントも含む。その変異体およびバリアントは、その遺伝的および/または表現型的特性が親株と比較して変化している株を含む。天然存在バリアントは、選択的に分離された標的とされる特性の自然発生的変化を含む。親株の特性の意図的な変化は、従来の(インビトロ遺伝子操作技術、例えば遺伝子破壊接合伝達等により成し遂げられる。遺伝子改変は、外来性および/または内因性DNA配列の株のゲノム中への、例えばプラスミドDNAまたはバクテリオファージを含むベクターによる細菌株のゲノム中への挿入による導入を含む。

0027

天然変異または誘導された変異は、少なくとも1塩基の変化、例えば欠失、挿入、転換または結果としてDNA配列によりコードされるアミノ酸配列の変化をもたらし得る他のDNA改変を含む。

0028

変異体、バリアントおよび遺伝子改変された変異体という用語は、天然において全ての微生物に関して一致している速度でゲノム中に蓄積する遺伝子変化、ならびに/またはゲノムの意図的な(インビトロ)操作により達成されたのではないが環境圧、例えば抗生物質に曝露された際に細菌の生存を支持するような選択的利点を提供するバリアントおよび/もしくは変異体の自然選択を通して達成された自然発生的変異および/もしくは遺伝子の獲得および/もしくは遺伝子の喪失により起こる遺伝子変化を経ている株も含む。変異体は、生物生化学的機能性を根本的には変化させないがその生成物がその生物の同定または選択のために用いられることができる(例えば抗生物質耐性)特定の遺伝子のゲノム中への意図的な(インビトロ)挿入により作り出されることができる。

0029

業者は、変異体またはバリアント株は親株とのDNA配列相同性分析により同定されることができることを理解しているであろう。実証可能な表現型差異または測定可能な機能的差異を伴わずに親株との近い配列の同一性を有する株は、変異体またはバリアント株であると考えられる。親DNA配列との99.5%以上の配列同一性(相同性)を有する株は、変異体またはバリアントであると考えられることができる。配列相同性は、http://www.ncbi.nlm.nih,gov/BLAST/において公的に利用可能なオンライン相同性アルゴリズムである“BLAST”プログラムを用いて決定されることができる。

0030

親株の変異体は、親株の16s〜23s遺伝子間スペーサーポリヌクレオチド配列に対して少なくとも95.5%の配列相同性を有する派生株も含む。これらの変異体は、さらに細菌ゲノム中の他のDNA配列中にDNA変異を含むことができる。

0031

本発明は、添付の図面に関連して、例としてのみ与えられているその一部の態様の以下の記載から、より明確に理解されると考えられ、ここで:

図面の簡単な説明

0032

図1は、EPSのふわふわした(fluffy)ペレットの高さにより測定された、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の株のかさ高さを示す。
図2は、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003のヘキサデカンへの%接着棒グラフである。
図3は、EPS陽性B.ロングムNCIMB 41003および低EPS産生ラクトバシラス株による48時間の刺激後のPBMCサイトカイン誘導アッセイにおけるIL−10誘導のグラフである。EPS低ラクトバシラス株と比較して、EPS陽性B.ロングムNCIMB 41003による刺激の後に、抗炎症性サイトカインIL−10の増進された誘導が存在する;
図4は、B.ロングムNCIMB 41003および低EPS産生ラクトバシラス株による48時間の刺激後のPBMCサイトカイン誘導アッセイにおけるTNF−α誘導のグラフである。EPS低ラクトバシラス株と比較してEPS陽性B.ロングムNCIMB 41003による刺激の後に、炎症促進性サイトカインTNF−αの低下した誘導が存在する;
図5は、B.ロングムNCIMB 41003およびB.ロングムNCIMB 41715による48時間の刺激後のPBMCサイトカイン誘導アッセイにおけるIL−10誘導のグラフである。両方の株は、用量反応性の様式で、類似したレベルの抗炎症性サイトカインIL−10を誘導する;
図6は、B.ロングムNCIMB 41003およびB.ロングムNCIMB 41715による48時間の刺激後のPBMCサイトカイン誘導アッセイにおけるTNF−α誘導のグラフである。B.ロングムNCIMB 41715は、B.ロングムNCIMB 41003と比較して、類似したレベルのTNF−αを誘導する;
図7は、高脂肪食(HFD対照群と比較した場合に、B.ロングムNCIMB 41715が16周目までに体脂肪量増加の有意な低減を示した一方でB.ロングムNCIMB 41003は有意な作用を有しなかったことを示している;
図8は、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の脂肪パッドの重量への作用を図説している。B.ロングムNCIMB 41715は、脂肪パッドの重量(皮下脂肪および副睾丸脂肪)における有意な低減を有していた一方で、B.ロングムNCIMB 41003は、有意な作用を有していなかった;
図9は、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の肝臓総コレステロールおよびトリグリセリド類への作用を図説している。B.ロングムNCIMB 41715は、DIOマウスにおいて肝臓総コレステロールおよびトリグリセリド類を低減したが、B.ロングムNCIMB 41003は、低減しなかった;
図10は、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の血漿総コレステロールへの作用を図説している;
図11は、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の血漿LDL−コレステロールへの作用を図説している;
図12は、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の血漿VLDL−コレステロールへの作用を図説している;
図13は、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の末端(terminal)血中グルコースへの作用を図説している;
図14は、DIOマウスモデルにおける高脂肪食(HFD)対照群と比較したB.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の投与後のマウスあたりの累積飼料摂取量を示す;そして
図15は、DIOマウスモデルにおける高脂肪食(HFD)対照群と比較したB.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の投与後の%累積エネルギー排出の概算を示す。

0033

ビフィドバクテリウム・ロングムAH1362の寄託は、ナシナルコレクションズ・オブインダストリアルアンドマリンバクテリア社(National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited)(NCIMB)、ファーガソンビルクレイブストーンエステート、バックバーン、アバディーン、AB21 9YA、スコトランド、英国において2010年5月6日に行われ、受入番号NCIMB 41715を与えられた。

0034

本明細書は、比較としてナショナル・コレクションズ・オブ・インダストリアル・アンド・マリン・バクテリア社(NCIMB)、ファーガソンビル、クレイブストーンエステート、バックスバーン、アバディーン、AB21 9YA、スコットランド、英国において1999年1月13日に受入番号NCIMB 41003の下で寄託されたビフィドバクテリウム・ロングム35624株にも言及する。

0035

以下の例は、さらに本発明の範囲内の態様を記載および実証する。実施例は、説明のためにのみ与えられており、本発明の精神および範囲から逸脱することなくその多くの変更が可能であるため、本発明の限定として解釈されるべきではない。

0036

我々は、新規のEPS産生ビフィドバクテリウム株(B.ロングムAH1362)は、肥満および関連する代謝障害と関係するマーカー減弱することを見出している。B.ロングムAH1362の投与は、腸微生物叢の変化、減少した脂肪貯蔵ならびに減少した肝臓トリグリセリドおよび肝臓総コレステロールレベルならびに増大した脂肪排出と関係していた。驚くべきことに、B.ロングムNCIMB 41003の投与は、同じ作用を有していなかった。

0037

実施例1−B.ロングムNCIMB 41715の同一性が、遺伝子間スペーサー(IGS)領域のBLAST分析により確証された。
方法
16s〜23s遺伝子間スペーサー(IGS)の配列決定が、B.ロングムNCIMB 41715を同定するために実施された。簡潔には、総DNAが、100μlの抽出溶液および25μlの組織調製溶液(Sigma−Aldrich、XNAT2キット)を用いて株から分離された。試料は、室温で5分間インキュベートされた後、95℃で2時間インキュベートされ、次いで100μlの中和溶液(Sigma−Aldrich、XNAT2キット)が添加された。DNA溶液は、Nanodrop分光光度計を用いて定量化され、4℃で貯蔵された。PCRが、IGSプライマーを用いて実施された。両方の株の同定のために用いられたプライマー対は、IGS R 5’−CTGGTGCCAAGGCATCCA−3’およびIGS L 5’−GCTGGATCACCCCTTTCT−3’であった。サイクル条件は、94℃で4分間(1サイクル)、94℃で45秒間、53℃で45秒間、72℃で45秒間(28サイクル)であった。PCR反応は、2μl(100ng)のDNA、PCR混合物(Sigma−Aldrich、Red Taq)、0.025nM IGS LおよびRプライマー(MWG Biotech、ドイツ)を含有していた。PCR反応は、Eppendorfサーモサイクラー上で実施された。PCR産物は、IGSプロフィールを決定するためにTAE中で2%アガロースEtBr染色ゲル上で分子量マーカー(100bpラダー、Roche)と並べて泳動された。ビフィドバクテリウムのPCR産物(単一のバンド)が、Promega Wizard PCR精製キットを用いて精製された。ラクトバシラスのPCR産物は、3本のバンドをもたらした。おおよそ280bpに存在するバンド(最も低いバンド)が、切り出され、GenEluteアガローススピンカラム(Sigma−Aldrich)を用いて精製され、上記のように再度配列決定され、PCR産物が、Promega Wizard PCR精製キットを用いて精製された。精製されたPCR産物が、Beckman Coulter Genomics(英国)において、遺伝子間スペーサー領域に関するプライマー配列(上記)を用いて配列決定された。次いで、配列データが、ヌクレオチド相同性により株の同一性を決定するために、NCBIヌクレオチドデータベースに対して検索された。結果として得られたDNA配列データが、その配列に対する最も近いマッチを同定するためにNCBI標準ヌクレオチド対ヌクレオチド相同性BLAST検索エンジン(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)にかけられた。

0038

結果

0039

0040

0041

実施例2−EPSのふわふわしたペレットの試験(株のかさ高さ)
方法
それぞれの株が、ブロス中で発酵させられた。遠心分離後に収集された微粒子が、洗浄され、続いて凍結乾燥された。

0042

総細胞数(2×10E10)に関して調節された凍結乾燥粉末が、10mlPBS中で再懸濁され、4000rpm/10分間/4℃で遠心分離された。
結果
図1:EPSのふわふわしたペレットの高さにより測定された、B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の株のかさ高さ。

0043

B.ロングムNCIMB 41003は、0.9cmのふわふわしたペレットを生成し、一方でB.ロングムNCIMB 41715は、2.5cmのふわふわしたペレットを生成した。

0044

結論
B.ロングムNCIMB 41003は、高EPS産生菌であることが知られている。EPSのふわふわしたペレットの試験および結果として得られたペレットの高さは、B.ロングムNCIMB 41715がEPSを産生し、そしてB.ロングムNCIMB 41003よりも多くのEPSを産生することを、確証している。

0045

実施例3−ヘキサデカンに対する微生物接着(MATH)アッセイ
疎水性は、分子の物理特性であり、それによりそれは水を反発する。疎水性材料は、水からの油の除去、石油流出の管理、および非極性物質を極性化合物から除去するための化学的分離プロセスのために用いられる。細菌細胞の疎水性は、存在するタンパク質、ペプチドおよび多糖類に関するその細胞表面の組成に依存する。腸粘膜に接着するプロバイオティクス株の能力は、細菌細胞が胃腸管通過の間に定着するのを助け、それに腸における競合的利点を提供する。株の疎水性は、接着能力に寄与する1つの因子である。腸上皮細胞に接着するその株の能力の指標としてのヘキサデカンに対する細菌接着の決定は、有効な定性アプローチである(Kiely & Olson, 2000)。

0046

方法
B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の、それらの疎水性の尺度としてのヘキサデカンに接着する能力を、ヘキサデカンに対する微生物接着(MATH)試験を用いて決定した。ヘキサデカンに対する接着は、一部修正したRosenberg et al, 1980の方法に従って測定された(Crow and Gopal, 1995; Bellon-Fontaine et al, 1996)。細菌は、定常期において5000gで15分間の遠心分離により回収され、PBSで2回洗浄され、0.1mol/l KNO3(pH6.2)中で0.8のOD600まで再懸濁された。細胞懸濁液の吸光度が、600nm(A0)において測定された。2mlのヘキサデカン(Sigma Aldrich)が、2mlの細胞懸濁液に添加された。室温で10分間のプレインキュベーションの後、2相系は、2分間ボルテックスすることにより混合された。水相が、室温で20分間のインキュベーションの後除去され、その600nmにおける吸光度(A1)が、測定された。ヘキサデカンに対する細菌接着の%が、(1−A1/A0)×100として計算され、ここで、A0およびA1は、それぞれ溶媒による抽出の前および後の吸光度である。実験は、独立した培養物に由来する細胞を用いて3通りで行われた。

0047

結果
図2:B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の、それらの疎水性の尺度としてのヘキサデカンへの%接着。

0048

結論
B.ロングムNCIMB 41715(58.3%)は、ヘキサデカンに関するより高い親和性を示し、これは、それがB.ロングムNCIMB 41003(28.6%)と比較してより大きい疎水性を有していたことを示している。

0049

実施例4−PBMC抗炎症プロフィール
B.ロングムNCIMB 41715、B.ロングムNCIMB 41003および低EPS産生ラクトバシラス株の抗炎症プロフィールが、末梢血単核細胞(PBMC)サイトカイン誘導アッセイにおいて抗炎症性サイトカインIL−10および炎症促進性サイトカインTNF−αの誘導を評価することにより調べられた。

0050

方法
末梢血単核細胞(PBMC)サイトカイン誘導アッセイ
血液が、3人の健康なボランティアから、コーク教育病院臨床研究倫理委員会承認の下で得られた。対象は、全てであり、供血前に1ヵ月以上の間、プロバイオティクス、抗生物質または抗炎症薬物療法の使用を控えていた。PBMCが、血液の層を分離する親水性多糖類であるhistopaque(Sigma−Aldrich)を用いる密度勾配分離により、全血から抽出され、‘淡黄色の被膜’が、PBMCを含有する血漿の層の下に形成された。それぞれの株に関して、100mgの凍結乾燥粉末が、量り分けられ、無菌のDulbecosPBS(Sigma−Aldrich)中で再懸濁された。細菌細胞は、遠心分離により2回洗浄され(4000rpm/10分間/4℃/ブレーキ0)、無菌PBS中で再懸濁された。直接顕微鏡計数が、実施され、細胞調製物は、100:1、50:1、25:1の総細菌:PBMC細胞の比率を与えるように適切な濃度まで希釈された。技術的複製が、3通りで実施された。次いで、PBMCは、2×105細胞/mlの濃度で(ペニシリンおよびストレプトマイシン(Sigma−Aldrich)の存在下で)、対照培地と共に、または増大する濃度の細菌株:1×106細胞/ml(25:1 細菌:PBMC)、1×107細胞/ml(50:1 細菌:PBMC)および2×107細胞/ml(100:1 細菌:PBMC)と共に、37℃において48時間インキュベートされた。上清が、抗炎症性サイトカインIL−10および炎症促進性サイトカインTNF−αに関してアッセイされ、それは、MesoScale Discovery(MSD)多重プラットフォーム組織培養キット(Meso Scale Diagnostics、米国メリーランド州)を用いて測定された。以前に抗炎症活性を有することが示されているB.ロングムNCIMB 41003(Groeger et al., 2013)が、アッセイの正確さを検証するための陽性対照として用いられた。

0051

結果
図3:EPS陽性B.ロングムNCIMB 41003および低EPS産生ラクトバシラス株による48時間の刺激後のPBMCサイトカイン誘導アッセイにおけるIL−10誘導。EPS低ラクトバシラス株と比較して、EPS陽性B.ロングムNCIMB 41003による刺激の後に、抗炎症性サイトカインIL−10の増進された誘導が存在する。

0052

図4:B.ロングムNCIMB 41003および低EPS産生ラクトバシラス株による48時間の刺激後のPBMCサイトカイン誘導アッセイにおけるTNF−α誘導。EPS低ラクトバシラス株と比較して、EPS陽性B.ロングムNCIMB 41003による刺激の後に、炎症促進性サイトカインTNF−αの低下した誘導が存在する。

0053

図5:B.ロングムNCIMB 41003およびB.ロングムNCIMB 41715による48時間の刺激後のPBMCサイトカイン誘導アッセイにおけるIL−10誘導。両方の株は、用量反応性の様式で、類似したレベルの抗炎症性サイトカインIL−10を誘導する。

0054

図6:B.ロングムNCIMB 41003およびB.ロングムNCIMB 41715による48時間の刺激後のPBMCサイトカイン誘導アッセイにおけるTNF−α誘導。B.ロングムNCIMB 41715は、B.ロングムNCIMB 41003と比較して、類似したレベルのTNF−αを誘導する。

0055

結論
EPSに富むB.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003は、PBMCサイトカイン誘導アッセイにおいて類似した抗炎症免疫プロフィールを誘導する。低EPS産生株は、非常に異なる免疫プロフィールをもたらす。

0056

実施例5−B.ロングムNCIMB 41715、B.ロングムNCIMB 41003およびEPS低ラクトバシラス株の投与の、食事性肥満(DIO)マウスモデルにおける代謝的結果に対する作用
方法
動物
体重に基づいてランダム化された7週齢オスのC57BL/6JRccHsdマウス(Harlan Laboratories、オランダ)(72匹のマウス、群あたりn=12)が、22±3℃の温度、50±20%の湿度、それぞれ12時間の明/暗サイクルおよび1時間あたり15〜20回の新鮮な空気との交換による制御された環境において維持された。マウスは、グループごとに(group wise)収容され(ケージあたり4匹のマウス)、オートクレーブされたトウモロコシ穂軸が、寝床を与える材料として用いられた。マウスは、5週齢で受け取られ、1週間隔離された後、試験の開始前に1週間の順化が行われた。0日目から、マウスは自由にを与えられ、それぞれのケージ中のマウスは、50mlの淡水無菌飲料水(群1および2;表1)または凍結乾燥プロバイオティクス(1×109cfu/用量/日)を含有する飲料水(群3、4、5および6;表1)を、ステンレス鋼シッパーチューブを取り付けられたポリカーボネートボトルにより提供された。処置は、16週間継続された。

0057

実験設計
0日目以降、群1は、低脂肪飼料LFD)D12450(10% kcal%脂肪、ガンマ線照射済み;Research Diets Inc、米国)を、他の5つの群(群2〜6)は、高脂肪飼料(HFD)D12451(45% kcal%脂肪、ガンマ線照射済み;Research Diets Inc)を16週間の期間与えられた。HFDの摂食は、動物においてインスリン抵抗性および肥満を誘導し、それは、体重および空腹時血糖値における増大により特性付けられた。群1および2は、淡水の無菌飲料水を提供され、一方で群3、4、5および6は、1×109cfu/用量/日の適切なプロバイオティクス(表1)を含有する飲料水を提供された。健康全般の観察が、毎日その日の同じ時間に実施された。これは、注意力、毛の質感、ケージでの活動ならびに、目、口およびからのあらゆる排出物の存在を含んでいた。マウスにより消費された飼料の量を評価するために、予め測定された飼料が、それぞれのケージにおいて維持され、食べ残しの試料は、3日ごとに測定および記録された。動物の水の消費は、最初の投与日から開始して毎日測定された。それぞれのケージ中のマウス(n=4)は、毎日50mLの水を提供された。それぞれのケージ中の残っている水が、24時間ごとに測定された。

0058

体重および組織試料採取
体重は、全ての動物に関して個々に、受け取った時点、ランダム化の日、処置前、そしてその後3日に1回記録された。体重におけるパーセント変化は、式(TT−TC)/TC*100に従って計算され、式中、TTは、試験日処置済(test day treated)であり、TCは、試験日対照である。マウスは、体脂肪量および除脂肪量の組成を評価するために、−1および28、56、84および112日目にEchoMRI(EchoMRI−700(商標))を用いるEcho磁気共鳴画像法(MRI)を受けた。動物は、プラスチックホルダー中に鎮静麻酔もなしで置かれた。体脂肪量(Fat)は、体内の全ての脂肪分子の質量として測定された。除脂肪量(Lean)は、水を含有する体の部分全部に相当する筋組織質量である。“遊離の水”への寄与は、大部分は膀胱に由来する。水の総量は、遊離の水および除脂肪量中に含有される水の両方を含み、それは、体の全含水量である。プラスチックホルダーは、相互汚染を避けるために、異なる群からの動物の間で消毒された。異なる群からの動物を扱う際は、無菌技法に従った。16週目の終了時に、動物は、CO2窒息により屠殺された。肝臓、骨格筋内臓脂肪精巣上体腎臓および腸間膜)、皮下脂肪、脾臓盲腸褐色脂肪、脳および腸が、採取され、重量を量られ、将来の生化学および遺伝子分析のために−80℃で保管された。

0059

代謝マーカー
血液試料が、ランダム血中グルコース測定のために、最初の投与日に開始し/その日を含め、0、30、60、90および112日目に9時にテイルニッピング(tail nipping)法により採取された(合計5回の試料採取が行われた)。血中グルコース分析が、Johnson and Johnson血糖値測定器(One touch Ultra 2)により行われた。異なる群からの動物を扱う際は、無菌技法に従った。16週目の終了時に、マウスは、6時間絶食させられ、血液が、血中グルコースの概算のためにテイルニッピング法(非麻酔の採血方式)により採取された。血液は、軽いイソフルラン麻酔下で後眼窩穿刺法により採取され、血漿が分離され、それは、完全に自動化されたランダムアクセス臨床化学分析器EM−360、Erba Mannheim、ドイツ)により総コレステロール(TC)、トリグリセリド類(TG)、高密度リポタンパク質HDL)コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールおよび非エステル型脂肪酸NEFA)を概算するために用いられた。血漿VLDLレベルは、次の計算法により得られた:(VLDL=トリグリセリド類(mg/dl)/5)。肝臓TCおよびTGの概算のために、肝臓が、イソプロパノール中ホモジナイズされ(1ml/50mg組織)、4℃で1時間インキュベートされた。試料は、4℃で2,500rpmにおいて5分間遠心分離された。上清中のコレステロールおよびトリグリセリド濃度が、完全に自動化されたランダムアクセス臨床化学分析器(EM−360、Erba Mannheim)により測定された。

0060

エネルギー排出の概算
2個ののペレットが、それぞれのマウスから6、10および15週目に採取され、ボンベ熱量測定によりそれらの総発熱価に関して分析された。ボンベ熱量測定分析に関して、試料は、重量を測定され、60℃で48時間オーブン乾燥された。糞のエネルギー含量が、1109セミミクロボンベを用いるParr 6100熱量計(Parr Instruments & Co.、米国イリノイ州モリーン)を用いて評価された。熱量計のエネルギー等価係数は、安息香酸標準を用いて決定され、それぞれの試料(100mg)は、3通りで分析された。試験の過程にわたるプロバイオティクスを与えられたマウスの累積エネルギー排出は、高脂肪飼料対照群からのマウスにより排出されたエネルギーと比較した百分率として概算された。

0061

統計分析
統計分析が、2つの群の間の差異に関して独立t検定を用いて実施された。2つより多くの群が評価される場合、一元配置分散分析ANOVA)、続いてテューキー多重比較検定が、用いられた。データは、Windows用のGraphPad Prismバージョン5.00(GraphPad Software)を用いて分析された。結果は、p<0.05である場合に統計的に有意であると考えられた。

0062

0063

結果
図7:高脂肪食(HFD)対照群と比較した場合に、B.ロングムNCIMB 41715は、16周目までに体脂肪量増加の有意な低減を示し、一方でB.ロングムNCIMB 41003は、有意な作用を有しなかった。

0064

図8:B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の脂肪パッドの重量への作用。B.ロングムNCIMB 41715は、脂肪パッドの重量(皮下脂肪および副睾丸脂肪)における有意な低減を有していた一方で、B.ロングムNCIMB 41003は、有意な作用を有していなかった;
図9:B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の肝臓総コレステロールおよびトリグリセリド類への作用。B.ロングムNCIMB 41715は、DIOマウスにおいて肝臓総コレステロールおよびトリグリセリド類を低減したが、B.ロングムNCIMB 41003は、低減しなかった。

0065

図10:B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の血漿総コレステロールへの作用。
図11:B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の血漿LDL−コレステロールへの作用。

0066

図12:B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の血漿VLDL−コレステロールへの作用。
図13:B.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の末端血中グルコースへの作用。

0067

図14:DIOマウスモデルにおける高脂肪食(HFD)対照群と比較したB.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の投与後のマウスあたりの累積飼料摂取量。

0068

図15:DIOマウスモデルにおける高脂肪食(HFD)対照群と比較したB.ロングムNCIMB 41715およびB.ロングムNCIMB 41003の投与後の%累積エネルギー排出の概算。

0069

低EPS産生ラクトバシラス株は、このモデルにおいて有意な作用を一切有していなかった。
結論
B.ロングムNCIMB 41715の投与は、両方の株に関して16週目までに体脂肪量における有意な低減をもたらした。これは、B.ロングムNCIMB 41715に関して皮下脂肪および副睾丸脂肪における統計的に有意な低減を伴っていた。B.ロングムNCIMB 41715の投与は、HFD対照群と比較した場合に肝臓総コレステロールおよびトリグリセリドレベルにおける有意な低減をもたらした。さらに、総コレステロール、LDL−コレステロールおよびVLDL−コレステロールにおける有意な改善も、HFD対照群と比較した場合にB.ロングムNCIMB 41715の投与により観察された。試験の過程にわたって累積飼料摂取量における有意差はなかったにもかかわらず、我々は、B.ロングムNCIMB 41715に関する%エネルギー排出における増大を観察し、これは、疎水性B.ロングムNCIMB 41715株の投与は摂取された食物から抽出されるエネルギーの量を低減することができ、それがこのDIOマウスモデルにおいて観察された代謝的結果における向上の原因であり得ることを示唆している。

0070

プレバイオティクス
プロバイオティクス生物の導入は、適切なキャリヤー中の微生物の摂取により成し遂げられる。大腸における株の増殖を促進するであろう媒体を提供することは、有利であろう。1種類以上のオリゴ糖類、多糖類、または他のプレバイオティクスの添加は、胃腸管中での乳酸菌の増殖を増進する。プレバイオティクスは、プラスの価値を有すると考えられる常在細菌、例えばビフィドバクテリウム属、ラクトバシラス属により結腸中で特異的に発酵させられるあらゆる生存不能な食物構成要素を指す。プレバイオティクスのタイプは、フルクトースキシロース大豆ガラクトース、グルコースおよびマンノースを含有するプレバイオティクスを含み得る。プロバイオティクス株の1種類以上のプレバイオティクス化合物との組み合わせられた投与は、投与されたプロバイオティクスのインビボでの増殖を増進し、結果としてより明白な健康の利益をもたらすことができ、それはシンバイオティクスと呼ばれる。

0071

他の有効成分
株は、予防的に、または処置の方法として、それ自体で、または他のプロバイオティクスおよび/もしくは上記のようなプレバイオティクス材料と共にのどちらで投与されることもできることは、理解されるであろう。加えて、株は、他の有効物質、例えば炎症または他の障害、特に免疫学的関与を有する障害を処置するために用いられる有効物質を用いる予防または処置計画の一部として用いられることができる。そのような組み合わせは、単一の配合物において、または同時もしくは異なる時点で投与され、同じもしくは異なる投与経路を用いる別々の配合物として投与されることができる。

0072

配合物
本発明の株の1以上は、動物(ヒトを含む)に、従来の製剤、例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸剤、坐剤、懸濁液およびシロップにおいて経口摂取可能な形態で投与されることができる。適切な配合物は、一般的に用いられている方法により、従来の有機性および無機性添加剤を用いて調製されることができる。医薬組成物中の有効成分の量は、所望の療法的作用を及ぼすであろうレベルにおけることができる。

0073

配合物は、細菌性構成要素、薬物実体または生物学的化合物を含むこともできる。
加えて、本発明の株の1種類以上を含むワクチンが、あらゆる適切な既知の方法を用いて調製されることができ、薬学的に許容可能なキャリヤーまたはアジュバントを含むことができる。

0074

本発明の株は、その株の制御された放出、例えば遅延放出を促進するように配合されることができる。例えば、配合物は、胃腸管中の特定の位置において、例えば小腸または結腸中でその株を放出するように適合していることができる。そのような制御された放出を達成するため、株は、その株を特定の位置で放出するように適合しているコーティングを有するカプセル中に配合されることができる。そのような制御された放出を促進するために、ある範囲のコーティングが、利用可能である。1つのそのようなコーティングのファミリーは、商標Eudragitの下で入手可能なコーティングである。

0075

本明細書で引用された全ての文献は、関連する部分において、参照により本明細書に援用される。
本発明は、上記の態様に限定されず、それは、細部において変更されることができる。

0076

参考文献

0077

0078

0079

実施例

0080

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