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技術 ファルネソイドX受容体アゴニストとその使用

出願人 メタクリン,インク.
発明者 スミス,ニコラスディー.ゴベク,スティーブンピー.ナガサワ,ジョニーワイ.
出願日 2016年9月16日 (3年2ヶ月経過) 出願番号 2018-534463
公開日 2018年12月6日 (11ヶ月経過) 公開番号 2018-536015
状態 未査定
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 1,3-ジアジン系化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 チアゾール系化合物 エチレンイミン系化合物、アゼチジノン系化合物 1,4-ジアジン系化合物 水添ピリジン系化合物 ピリジン系化合物 N,O含有複素環式化合物 ピロ-ル系化合物 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 臨床化学分析器 定常状態分布 チオ炭酸塩 ビタミン前駆体 スピロ環化合物 脱ヨード酵素 抱合型ビリルビン カチオン形態
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課題・解決手段

ファルネソイド受容体アゴニストである化合物、上記化合物を作る方法、上記化合物を含む医薬組成物と薬物、およびファルネソイドX受容体活性に関連する疾病、疾患、または障害処置で上記化合物を使用する方法が本明細書に記載されている。

概要

背景

ファルネソイド受容体(FXR)は、肝臓、腸、腎臓副腎および脂肪組織で高発現される核受容体である。FXRは、胆汁酸の合成と輸送脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する様々な標的遺伝子を調節する。FXRアゴニズムは多くの代謝と肝臓の疾病治療法である。

概要

ファルネソイドX受容体アゴニストである化合物、上記化合物を作る方法、上記化合物を含む医薬組成物と薬物、およびファルネソイドX受容体の活性に関連する疾病、疾患、または障害処置で上記化合物を使用する方法が本明細書に記載されている。なし

目的

本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、ここで、R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、およびC1−C4フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および、置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、R13は、H、ハロゲン、−N(R10)2、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10アルケニル、非置換または置換のC1−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10シクロアルキル、非置換または置換のC1−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、環Aは単環式炭素環単環式複素環、または二環式複素環であり、RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、L3は−X2−L4−あるいは−L4−X2−であり、X2は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、L4は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、環Dは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環であり、RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、および置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、mは0、1、または2であり、nは0、1、または2であり、pは0、1、2、3、または4であり、qは0、1、2、3、または4である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項2

R1とR2はそれぞれ、HとDから独立して選択され、環Bは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基は環B上で1,3−の関係にある、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項3

R1とR2はそれぞれ、HとDから独立して選択され、環Bは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基は環B上で1,4−の関係にある、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項4

環Bはフェニルである、請求項1−3のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項5

環Bは、ピリジニルピリミジニルピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の6員のヘテロアリールである、請求項1−3のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項6

はである、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項7

環Dはフェニルである、請求項1−6のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項8

環Dは、フラニルチエニルピロリル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルピラゾリルトリアゾリルテトラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、および、ピリダジニルから選択された単環式のヘテロアリールである、請求項1−6のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項9

はである、請求項8に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項10

はである、請求項1−6のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項11

環Dは、アジリジニルアゼチジニルピロリジニルピロリジノニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジニルピペリジン−2−オニールピペラジニルモルホリニルチオモルホリニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項1−6のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項12

L3は−X2−L4−あるいは−L4−X2−であり、X2は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、L4は存在しないか、または−CH2−である、請求項1−11のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項13

L3は存在しないか、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、−NR10−、−NR10−CH2−、または−CH2−NR10−である、請求項1−12のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項14

L3は、存在しないか、−O−、−S−、−CH=CH−、−C≡C−、あるいは−NR10−である、請求項1−13のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項15

環Aは、フェニルあるいはC3−C8シクロアルキルである単環式の炭素環である、請求項1−14のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項16

環Aはフェニルである、請求項1−15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項17

化合物は以下の構造を有する、請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項18

環Aは、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される単環式のC3−C8シクロアルキルである、請求項1−15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項19

環Aはである、請求項18に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項20

環Aは、1−4のN原子と0または1つのOまたはS原子を含む、単環式のC1−C5ヘテロアリーレンである単環式の複素環、あるいは、0−4のN原子と1つのOまたはS原子を含む単環式のC1−C5ヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項1−14のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項21

環Aは、ピリジニレンピリミジニレン、ピラジニレン、およびピリダジニレンから選択される単環式の6員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項20に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項22

はである、請求項21に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項23

環Aは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される単環式の5員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項20に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項24

はである、請求項20または23に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項25

L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、L2は存在しないか、または−CH2−である、請求項1−24のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項26

L1は存在しないか、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、−NR10−、−NR10−CH2−、または−CH2−NR10−である、請求項1−25のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項27

L1は存在しない、請求項1−26のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項28

環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項1−14のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項29

はである、請求項28に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項30

式(I)の化合物は、式(III)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、式中、環Aは、1−4のN原子を含む単環式の複素環あるいは1−4のN原子を含む二環式の複素環である、請求項1−14のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項31

環Aは、1−4のN原子を含む単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項30に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項32

は、以下の構造を有する、1−4のN原子を含む単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである、請求項31に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項33

環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項30に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項34

はである、請求項33に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項35

はである、請求項30または33に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項36

L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、X1は存在しないか、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH2−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NR10C(=O)−、あるいは−NR10S(=O)2−であり、L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンである、請求項30−35のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項37

L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、X1は存在しないか、−S(=O)2−、−CH2−、あるいは−C(=O)であり、L2は存在しないか、または−CH2−である、請求項36に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項38

環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項39

環Cはフェニルである、請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項40

環Cは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項41

環Cは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、および、トリアジニルから選択された単環式のヘテロアリールである、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項42

はである、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項43

はである、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項44

環Cは、キノリニルイソキノリニルシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニルナフチリジニルプテリジニルインドリジニル、アザインドリジニル、インドリルアザインドリルインダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、およびプリニルから選択された二環式のヘテロアリールである、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項45

はである、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項46

環Cは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニルチエタニルホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式のヘテロシクロアルキルである、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項47

環Cは環に少なくとも1つのN原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項48

環Cは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも1つのN原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである、請求項47に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項49

はである、請求項47に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項50

R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換される、請求項1−49のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項51

R3は、メチルエチルプロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチルイソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチルネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、およびアダマンチルから選択される、請求項1−50のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項52

R3は、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、あるいは、置換または非置換のフェニルから選択される、請求項1−51のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項53

前記化合物が、N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−((4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−フェノキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;メチル3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタンカルボキシラート;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(オキサゾール−2−イル)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(ピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;メチル5−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)ニコチナート;(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−(ピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシチアゾール−4−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドN−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−メトキシチオフェン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(4−メトキシピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(5−エチルピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(6−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(6−メトキシピラジン−2−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−N−(5−メトキシピリジン−3−イル)ベンズアミド;3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−N−フェニルベンズアミド;メチル3−(3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)ベンズアミド)安息香酸塩;3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド;3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メトキシイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(2−メチル3−オキソ−2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;トランス−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)−N−(3−(3−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;または、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項54

式(IV)の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物であって、ここで、R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、あるいはC1−C4フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、R13は、H、ハロゲン、N(R10)2、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10シクロアルキル、非置換または置換のC1−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、環Aは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、R4はC2−C10アルケニルであり、あるいは、R4は、−N(R9)2、−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2、−NR9−C(R7)(R8)−CO2R10、−NR9−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2−、あるいは、−L3−Yであり、L3は−C(R5)(R6)−、あるいは−C(R5)(R6)−C−(R7)(R8)−であり、R5とR7はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルを形成し、R6とR8はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、あるいはC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、Yは−CH2N(R9)2、−C(=O)N(R9)2、であり、R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の複素環、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−CO2R10、あるいは−C(=O)N(R10)2から独立して選択され、あるいは、同じN原子上の2つのR9は、それらが結合するN原子と一体となって、N含有複素環を形成し、R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、mは0、1、または2であり、nは0、1、または2であり、pは0、1、2、3、または4である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項55

R1とR2はそれぞれ、HとDから独立して選択され、環Bは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基とR4は環B上で1,3−の関係にある、請求項54に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項56

R1とR2はそれぞれ、HとDから独立して選択され、環Bは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基とR4は環B上で1,4−の関係にある、請求項54に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項57

環Bはフェニルである、請求項54−56のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項58

環Bは単環式のヘテロアリールである、請求項54−56のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項59

環Bは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の6員のヘテロアリールである、請求項54−56のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項60

は、である、請求項54または55に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項61

環Aは単環式の炭素環である、請求項54−60のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項62

環Aは、フェニルあるいはC3−C8シクロアルキルである単環式の炭素環である、請求項54−61のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項63

化合物は以下の構造を有する、請求項54−62のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項64

環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるC3−C8シクロアルキルである、請求項54−62のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項65

環Aはである、請求項64に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項66

環Aは単環式の複素環である、請求項54−60のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項67

環Aは、1−4のN原子と0または1つのOまたはS原子を含む、単環式のC1−C5ヘテロアリーレンである単環式の複素環であるか、あるいは、0−4のN原子と1つのOまたはS原子を含む単環式のC1−C5ヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項66に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項68

環Aは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、およびピリダジニレンから選択される単環式の6員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項66に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項69

はである、請求項66に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項70

環Aは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される単環式の5員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項66に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項71

はである、請求項66または70に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項72

L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、L2は存在しないか、または−CH2−である、請求項54−71のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項73

L1は存在しないか、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、−NR10−、−NR10−CH2−、または−CH2−NR10−である、請求項54−72のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項74

L1は存在しない、請求項54−73のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項75

環Aは、環に少なくとも1つのN原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項66に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項76

環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項75に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項77

はである、請求項76に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項78

式(IV)の化合物は、式(II)の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、式中、環Aは、1−4のN原子を含む単環式の複素環あるいは1−4のN原子を含む二環式の複素環である、請求項54−60のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項79

環Aは、1−4のN原子を含む単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである単環式の複素環である、請求項78に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項80

は、以下の構造を有する、1−4のN原子を含む単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである、請求項78に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項81

環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である、請求項78に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項82

はである、請求項81に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項83

はである、請求項78または81に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項84

L1は、−X1−L2−または−L2−X1−であり、X1は、存在しないか、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH2−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NR10C(=O)−、または−NR10S(=O)2−であり、L2は、存在しないか、あるいは置換または非置換のC1−C4アルキレンである、請求項78−83のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項85

L1は、−X1−L2−または−L2−X1−であり、X1は、存在しないか、−S(=O)2−、−CH2−、または−C(=O)−であり、L2は、存在しないか、または−CH2−である、請求項84に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項86

環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式炭素環である、請求項54−85のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項87

環Cはフェニルである、請求項54−86のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項88

環Cは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、請求項54−85のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項89

は、である。請求項54−85のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項90

は、である、請求項54−85のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項91

環Cは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、およびプリニルから選択される、二環式ヘテロアリールである、請求項54−85のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項92

は、である、請求項54−85のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項93

環Cは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルから選択される、単環式複素環である、請求項54−85のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項94

環Cは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環において少なくとも1つのN原子を含有している単環式C2−C8ヘテロシクロアルキルである、請求項54−85のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項95

は、である、請求項94に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項96

R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここでR3は、置換される場合、1つ以上のR12基で置換される、請求項54−95のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項97

R3は、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のフェニルから選択され、ここでR3は、置換される場合、1つ以上のR12基で置換される、請求項54−96のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項98

R3は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、およびアダマンチルから選択される、請求項54−96のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項99

R4は、である、請求項54−98のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項100

R4は、である、請求項54−98のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項101

R4は、である、請求項100に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項102

R4は−L3−Yであり、L3は−CH2−であり、Yは、である、請求項54−98のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項103

前記化合物は、N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−メトキシエチルアミノ)−フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(イソブチルアミノ)−フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N−(3−ブロモフェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;メチル2−((3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アミノ)酢酸塩;メチル2−((3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)(メチル)アミノ)酢酸塩;メチル3−(N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド)ベンジルカルバメート;(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;(E)−N−(3−(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)フェニル)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド;(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(プロプ−1−エン−1−イル)フェニル)−シクロヘキサンカルボキサミド;(Z)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(プロプ−1−エン−1−イル)フェニル)−シクロヘキサンカルボキサミド;N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−ビニルフェニル)−シクロヘキサンカルボキサミド;または(E)−N−((4’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−N−(3−(3−メチルブト−1−エン−1−イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項54に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

請求項104

請求項1−103のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物

請求項105

医薬組成物は、静脈内投与皮下投与経口投与吸入経鼻投与皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項104に記載の医薬組成物。

請求項106

医薬組成物は、錠剤丸剤カプセル液体懸濁剤ゲル分散剤溶液エマルジョン軟膏、またはローション剤の形態である、請求項104に記載の医薬組成物。

請求項107

被験体肝臓の疾患または疾病処置または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項1−103のいずれか1つに記載の化合物の1つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体に投与する工程を含む、方法。

請求項108

肝臓の疾患または疾病はアルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である、請求項107に記載の方法。

請求項109

肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変原発性硬化性胆管炎胆汁うっ滞、非アルコール性の脂肪性肝炎(NASH)、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患(NAFLD)である、請求項107に記載の方法。

請求項110

アルコール性の肝臓の疾患または疾病は脂肪肝脂肪症)、硬変あるいはアルコール性肝炎である、請求項107に記載の方法。

請求項111

非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性の脂肪性肝炎(NASH)、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患(NAFLD)である、請求項108に記載の方法。

請求項112

非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項108に記載の方法。

請求項113

被験体の代謝障害を処置または予防する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項1−103のいずれか1つに記載の化合物の1つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸の中でファルネソイド受容体(FXR)を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する、工程を含む、方法。

請求項114

前記方法は、食事により引き起こされる体重増加を減らすか、または防ぐ、請求項113に記載の方法。

請求項115

前記方法は、被験体の代謝率を増加させる、請求項113−114のいずれか1つに記載の方法。

請求項116

代謝率の増加は、被験体の酸化的リン酸化を増強することを含む、請求項115に記載の方法。

請求項117

被験体のグルコースおよび/または脂質恒常性を改善する工程をさらに含む、請求項113−116のいずれか1つに記載の方法。

請求項118

代謝障害は、肥満糖尿病インスリン抵抗性、脂質異常症、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項113−117のいずれか1つに記載の方法。

請求項119

代謝障害はインスリン非依存性糖尿病である、請求項113−117のいずれか1つに記載の方法。

請求項120

前記方法は、食事により引き起こされる体重増加を防ぎ、炎症を減らし、熱発生を増強し、肝臓中のインスリン感受性を増強し、肝臓脂肪症を減らし、褐色脂肪組織(BAT)の活性化を促し、血糖を減少させ、体重減少を増大させ、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項113−119のいずれか1つに記載の方法。

請求項121

前記方法は、肝臓中のインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織(BAT)の活性化を促す、請求項120に記載の方法。

請求項122

前記方法は、被験体に、インスリン抵抗性改善剤インスリン分泌促進物質アルファグルコシダーゼ阻害剤グルカゴン様ペプチドGLPアゴニストジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害剤ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む、請求項113−121のいずれか1つに記載の方法。

請求項123

被験体の腸領域における炎症を処置または予防する方法であって、前記方法は、被験体の胃腸管に、治療上有効な量の請求項1−103のいずれか1つに記載される化合物の1つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程であって、それによって、腸でFXR受容体を活性化し、および、被験体の腸の領域における炎症を処置または予防する、工程を含む、方法。

請求項124

炎症は、壊死性腸炎胃炎潰瘍性大腸炎クローン病炎症性腸疾患過敏性腸症候群胃腸炎放射線により誘発された小腸炎、偽膜性大腸炎化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、発癌、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択された症状に関連付けられる、請求項123に記載の方法。

請求項125

被験体に治療上有効な量の抗生物質治療薬を投与する工程をさらに含み、前記方法は、被験体における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または予防する、請求項124に記載の方法。

請求項126

被験体に治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症性または免疫調節治療薬、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む、請求項123−125のいずれか1つに記載の方法。

請求項127

被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項1−103のいずれか1つに記載される化合物の1つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程を含む、方法。

請求項128

細胞増殖性疾患は腺癌である、請求項127に記載の方法。

請求項129

腺癌は結腸癌である、請求項127に記載の方法。

請求項130

腺癌を処置することは、腺癌のサイズ、腺癌の量、腺癌の数、腺癌による悪液質を減らすこと、腺癌の進行を遅らせること、被験体の生存率を上昇させること、あるいはこれらの組み合わせである、請求項129に記載の方法。

請求項131

前記方法は、被験体に、化学療法薬生物製剤放射線治療薬、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択された追加の治療用化合物を投与する工程をさらに含む、請求項127−130に記載の方法。

技術分野

0001

相互参照

0002

本出願は、2015年9月16日に出願された米国仮特許出願62/219,430号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

0003

本明細書には、ファルネソイド受容体アゴニストである化合物、こうした化合物を作る方法、こうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびファルネソイドX受容体活性に関連する疾病、疾患、または障害処置でこうした化合物を使用する方法が記載されている。

背景技術

0004

ファルネソイドX受容体(FXR)は、肝臓、腸、腎臓副腎および脂肪組織で高発現される核受容体である。FXRは、胆汁酸の合成と輸送脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する様々な標的遺伝子を調節する。FXRアゴニズムは多くの代謝と肝臓の疾病の治療法である。

0005

1つの態様において、本明細書では、ファルネソイドX受容体アゴニストとその使用について記載されている。

0006

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるファルネソイドX受容体アゴニストは、式(I)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、

0007

ここで、
R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、あるいはC1−C4フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、−N(R10)2、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは単環式炭素環単環式複素環、または二環式複素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L3は−X2−L4−あるいは−L4−X2−であり、
X2は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L4は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Dは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環であり、
RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、および置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4であり、
qは0、1、2、3、または4である。

0008

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるファルネソイドX受容体アゴニストは、式(IV)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、

0009

ここで、R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、あるいはC1−C4フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、−N(R10)2、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
R4はC2−C10アルケニルであり、
あるいは、R4は、−N(R9)2、−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2、−NR9−C(R7)(R8)−CO2R10、−NR9−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2−、あるいは、−L3−Yであり、
L3は−C(R5)(R6)−、あるいは−C(R5)(R6)−C−(R7)(R8)−であり、
R5とR7はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルを形成し、
R6とR8はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、あるいはC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、
Yは−CH2N(R9)2、−C(=O)N(R9)2、

0010

であり、
R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の複素環、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−CO2R10、あるいは−C(=O)N(R10)2から独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR9は、それらが結合するN原子と一体となって、N含有複素環を形成し、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4である。

0011

様々な変数について上に記載された基のいずれの組み合わせも本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。

0012

1つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与皮下投与経口投与吸入経鼻投与皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤丸剤カプセル液体、懸濁液、ゲル分散剤溶液エマルジョン軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。

0013

別の態様では、本明細書に記載されているような化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、FXRアゴニズムから利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は代謝性の疾病である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は肝臓の疾病である。

0014

いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、あるいは眼内投与によって哺乳動物に投与される。

0015

1つの態様において、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の1つを処置または予防する方法が記載されている。

0016

1つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の代謝性または肝臓の処置または予防のための方法が記載されている。他の実施形態では、代謝性または肝臓の疾病はFXRアゴニストを用いる処置に反応しやすい。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第2の治療剤を投与する工程をさらに含む。

0017

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、(a)哺乳動物に全身に投与され、および/または、(b)哺乳動物に経口で投与され、および/または、(c)哺乳動物に静脈内投与され、および/または、(d)吸入によって投与され、および/または、(e)経鼻投与によって投与される;あるいは、および/または、(f)哺乳動物へ注入によって投与され、および/または、(g)哺乳動物に局所的に投与され、および/または、(h)点眼によって投与され、および/または、(i)哺乳動物に直腸で投与され、および/または、(j)哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。

0018

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が1日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。
いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

0019

疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも1つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。

0020

本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物または被験体はヒトである。

0021

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。

0022

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。

0023

いくつかの実施形態において、被験体の代謝障害を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の1つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸の中でファルネソイドX受容体(FXR)を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する、工程を含む。いくつかの実施形態において、化合物の吸収は腸の内部で優先的に制限される。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのFXR標的遺伝子発現を実質的には増強しない。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強せず、および全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達される化合物の全身的な血漿レベルの保持をもたらす。いくつかの実施形態において、該方法は、食事により引き起こされる体重増加を減らすか、または防ぐ。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体の代謝率を増加させる。いくつかの実施形態において、代謝率の増加は、被験体の酸化的リン酸化を増強することを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体のグルコースおよび/または脂質恒常性を改善する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体において食物摂取量および/または脂肪消費量の実質的な変化をもたらさない。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体の食欲の実質的な変化をもたらさない。いくつかの実施形態において、代謝障害は、肥満糖尿病インスリン抵抗性、脂質異常症、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、代謝障害はインスリン非依存性糖尿病である。いくつかの実施形態において、該方法は、食事により引き起こされる体重増加を防ぎ、炎症を減らし、熱発生を増強し、肝臓中のインスリン感受性を増強し、肝臓脂肪症を減らし、BATの活性化を促し、血糖を減少させ、体重減少を増大させ、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、該方法は、肝臓中のインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織(BAT)の活性化を促す。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体に、インスリン抵抗性改善剤インスリン分泌促進物質アルファグルコシダーゼ阻害剤グルカゴン様ペプチドGLPアゴニストジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害剤ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む。

0024

いくつかの実施形態において、被験体の腸領域における炎症を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、被験体の胃腸管に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の1つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程であって、それによって、腸でFXR受容体を活性化し、および、被験体の腸の領域における炎症を処置または予防する、工程を含む。いくつかの実施形態において、化合物の吸収は腸の内部で優先的に制限される。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのFXR標的遺伝子発現を実質的には増強しない。いくつかの実施形態において、炎症は、壊死性腸炎胃炎潰瘍性大腸炎クローン病炎症性腸疾患過敏性腸症候群胃腸炎放射線により誘発された小腸炎、偽膜性大腸炎化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、発癌、あるいはこれらの任意の組み合わせから選択された臨床症状に関連付けられる。いくつかの実施形態において、1つ以上のFXR標的遺伝子は、IBABP、OSTα、Per1、FGF15、FGF19、SHP、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体に治療上有効な量の抗生物質治療薬を投与する工程をさらに含み、該方法は、被験体における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または予防する。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体に治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症性または免疫調節治療薬、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、あるいはこれらの組み合わせを投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法は、HSLリン酸化とβ3−アドレナリン作用性レセプタ発現を増加させる。いくつかの実施形態において、被験体の化合物の血清中濃度は化合物の投与後にそのEC50以下に留まる。

0025

いくつかの実施形態において、被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の1つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、細胞増殖性疾患は腺癌である。いくつかの実施形態では、腺癌は結腸癌である。いくつかの実施形態において、腺癌を処置することは、腺癌のサイズ、腺癌の量、腺癌の数、腺癌による悪液質を減らすこと、腺癌の進行を遅らせること、被験体の生存率を上昇させること、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、該方法は、被験体に、化学療法薬生物製剤放射線治療薬、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択された追加の治療用化合物を投与する工程をさらに含む。

0026

いくつかの実施形態において、被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の1つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、肝臓の疾患または疾病はアルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である。いくつかの実施形態において、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変原発性硬化性胆管炎胆汁うっ滞、非アルコール性の脂肪性肝炎(NASH)、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患(NAFLD)である。いくつかの実施形態において、アルコール性肝疾患または疾病は脂肪肝脂肪症)、硬変あるいはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態において、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性の脂肪性肝炎(NASH)、あるいは非アルコール性の脂肪肝疾患(NAFLD)である。いくつかの実施形態において、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。

0027

包装材料と、包装材料内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物がFXRアゴニズムから利益を得ることになる疾患または疾病の1つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。

0028

本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。

0029

核ホルモン受容体ファルネソイドX受容体(FXRあるいは核受容体サブファミリー1、グループH、メンバー4(NR1H4)1としても知られている)(OMIM:603826)は、胆汁酸代謝向けの制御因子として機能する。FXRは、副腎、腎臓、胃、十二指腸空腸回腸結腸胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色と褐色の脂肪組織を含む多様な組織で発現されたリガンド活性化転写受容体である。胆汁酸は、胆汁酸の腸溶性および全身的な放出が遺伝子発現ネットワークのFXR特異的な変化を引き起こすように、FXRのための内因性リガンドとして機能する。胆汁酸はコレステロールの主要な酸化生成物であり、場合によっては、腸への分泌時に、コレステロール吸収の制御因子である。コレステロールを胆汁酸へ転換するための律速段階は、チトクロムp450酵素コレステロール7−α−ヒドロキシラーゼ(CYP7A1)によって触媒され、肝臓中で生じる。FXRの活性化は、肝臓の小ヘテロ二量体パートナー(SHP)(核の受容体サブファミリー0、グループB、メンバー2;あるいはNR0B2としても知られている)の発現レベルと、マウス線維芽細胞成長因子15(FGF15)とヒトの線維芽細胞成長因子19(FGF19)の腸の発現を増加させることにより、CYP7A1の転写を抑制する。SHPは、機能を持たないヘテロ二量体を形成するLRH−1とのその相互作用によって、CYP7A1遺伝子発現に必要な核受容体である肝臓受容体ホモログ(LRH−1)を抑制する。場合によっては、腸から放出されたFGF15/19は、肝臓中の線維芽細胞成長因子受容体4を活性化し、Cyp7A1を抑えるマイトジェン活性化プロテインキナーゼMAPK)シグナル伝達経路の活性化をもたらす。

0030

いくつかの実施形態において、胆汁酸の高いレベルはインスリン抵抗性に関連付けられてきた。例えば、インスリン抵抗性は、時々血液からのグルコースの減少した取り込みに結びつき、新たに肝臓中のグルコース産生を増加させた。いくつかの例では、胆汁酸の腸の隔離は、腸のL細胞からのグルカゴン様ペプチド−1(GLP1)の分泌を促すことにより、インスリン抵抗性を改善することが示されてきた。GLP−1は、プログルカゴン遺伝子の転写生成物由来するインクレチンである。GLP−1は、食物の摂取に応じて放出され、食欲と胃腸の機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促す。GLP−1の生物学的に活性な形態は、プログルカゴン分子の選択的な切断に起因するGLP−1−(7−37)とGLP−1−(7−36)NH2を含む。このような場合、胆汁酸の産生の減少に結びつくFXRの活性化は、インスリン抵抗性の減少に相互に関連する。

0031

いくつかの実施形態において、FXRの活性化は、ペプチドYY(PYYあるいはPYY3−36)などの膵臓ポリペプチドの倍の分泌にも関連する。いくつかの例では、ペプチドYYは、報酬処理に関与する脳の領域である視床下部脳幹の内部のニューロンの活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの例では、PYYのレベルの低下は、食欲亢進と体重増加に相互に関連する。

0032

いくつかの例では、FXRの活性化は血漿トリグリセリドの減少に間接的に結びつく。血流からのトリグリセリドのクリアランスリポプロテインリパーゼLPL)による。LPL活性はそのアクチベーターアポリポタンパク質CIIの誘発によって増強され、肝臓中のその阻害剤アポリポタンパク質CIIIの抑制がFXR活性化で生じる。

0033

場合によっては、FXRの活性化はさらに脂肪細胞分化と機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は脂肪細胞(adipocytesまたはfat cells)を含む。いくつかの例では、脂肪細胞はさらに褐色脂肪組織(BAT)あるいは白色脂肪組織(WAT)へ分化する。BATの機能は体熱を発することであり、その一方でWATは脂肪蓄積組織として機能する。

0034

いくつかの例では、FXRは腸で広く発現される。場合によっては、FXRの活性化は、腸内でFGF19(あるいはマウスのFGF15)の発現と分泌を誘発することが分かっている。FGF19は、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を有すると同様に、胆汁酸合成を調節するホルモンである。場合によっては、FGF19は脂肪細胞の機能と分化を調節することも観察されている。実際に、研究は、高脂肪食とするマウスへのFGF19の投与がエネルギー消費を増加させ、脂肪細胞の分化と機能を調節し、体重増加を覆し、インスリン抵抗性を改善させた(Fuらの“Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin−deficient diabetes.”Endocrinology 145:2594−2603 (2004)を参照)。

0035

場合によっては、腸のFXR活性は、給餌中などマイクロバイオームの過剰成長現象に関与することも示されてきた(Liら、Nat Commun 4:2384、2013)。例えば、研究では、FXRの活性化が、抗菌力確立したAng2、iNos、およびIl18などの回腸中の複数の遺伝子の発現の増加に相互に関連することがを示されている(Inagakiら、Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920−3925, 2006を参照)。

0036

Gタンパク質結合胆汁酸受容体1(GPBAR2、GPCR19、胆汁酸の膜型受容体あるいはM−BAR、あるいはTGR5としても知られている)は、胆汁酸の細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化の際に、TGR5は、細胞内のcAMPの産生を引き起こし、これがその後、BATでの脱ヨード酵素(DIO2)の活性化によりトリヨードチロニンの増大を引き起こし、最終的にエネルギー消費の増加をもたらす。

0037

したがって、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセスの制御は、FXRの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、糖尿病または糖尿病関連の疾病あるいは障害、アルコール性あるいは非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、あるいは細胞増殖性障害などの代謝疾患を引き起こす。

0038

特定の実施形態では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるFXRアゴニストは、胆汁酸、他の合成FXRリガンド、および他の天然のFXRリガンドとは構造上異なる。

0039

いくつかの実施形態において、FXRアゴニストの治療上有効な量の投与による、糖尿病、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、あるいはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法も本明細書に記載されている。いくつかの例では、化合物は被験体のGI管へ投与される。

0040

追加の実施形態では、治療上有効な量のFXRアゴニストを(例えばGI管経由で)必要としている被験体に投与することにより、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病(例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、あるいは肝酵素の上昇)を処置または予防する方法が本明細書に開示される。追加の実施形態では、治療上有効な量のFXRアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、胆汁うっ滞、硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、あるいは原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のFXRアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のFXRアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、原発性胆汁性肝硬変を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のFXRアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、NASHを処置または予防する方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、治療上有効な量のFXRアゴニストを必要としている被験体に投与することにより、NAFLDを処置または予防する方法が本明細書に開示されている。

0041

さらなる実施形態では、治療上有効な量のFXRアゴニストを(例えばGI管経由で)必要としている被験体に投与することにより、腸での炎症および/または癌などの細胞増殖性障害を処置または予防する方法が本明細書に開示されている。

0042

またさらなる実施形態では、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、あるいはインスリン感受性などの代謝プロセス、例えば、FGF19(マウス中のFGF15)の活性の増加、GLP−1の分泌の増大、あるいはPYYの分泌の増加などに関連するタンパク質または遺伝子の1つ以上を調節するFXRアゴニストが本明細書に開示されている。

0043

代謝障害
ある実施形態では、被験体の代謝障害を処置する方法が本明細書で開示される。さらに、被験体の代謝障害を防ぐ方法も本明細書で開示される。いくつかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の1つ以上を被験体に投与する工程を含む。さらなる例では、GI管に吸収された本明細書に開示される1つ以上の化合物はFXR受容体を活性化し、それによって被験体の代謝障害を処置または予防する。

0044

いくつかの実施形態において、開示された化合物は全身的な曝露を実証する。いくつかの例では、開示された化合物は、腸での局所的な暴露を有しているが、肝臓での、あるいは全身的な曝露は制限されている。いくつかの実施形態において、腸内での開示された化合物の局所的な暴露は、腸でのFXR標的遺伝子の調節によって実証されることもある。いくつかの実施形態において、標的遺伝子は、SHP、FGF19(FGF15)、IBABP、C3、OSTα/βを含み得る。いくつかの実施形態において、開示された化合物の曝露は腸において、約40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、99.5%、またはそれ以上である。例によっては、開示された化合物の曝露は、体循環において約0.5%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、またはそれ未満である。いくつかの実施形態において、腸管腔中のFXRアゴニストの曝露は、全身作用に起因する副作用の確率を減らし、それによって、治療の安全性プロフィールを改善する。追加の実施形態では、開示された化合物は、腸の中のFXR標的遺伝子発現を増強する。追加の実施形態では、開示された化合物はさらに、例えば、肝臓中のCYP7A1遺伝子発現を阻害するFGF19(FGF15)などのFXR媒介性の経路における遺伝子発現を調節する。いくつかの例では、開示された化合物は、FXRを媒介とした経路での遺伝子発現を増強する。他の例では、開示された化合物は、FXRを媒介とした経路での遺伝子発現を減少させるか、阻害する。いくつかの例では、増強は、開示された化合物のない状態での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、あるいは他の組織内での遺伝子発現の約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%、10,000%、50,000%、100,000%、500,000%、またはそれ以上である。場合によっては、減少は、開示された化合物のない状態での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、あるいは他の組織における遺伝子発現の約100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、またはそれ未満である。

0045

いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達される化合物の全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強せず、および全身的な血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態において、該方法は、腸と肝臓でのFXR標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達される化合物の全身的な血漿レベルの保持をもたらす。

0046

いくつかの実施形態において、代謝障害は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、あるいはこれらの組み合わせの正常な代謝の変質を含むあらゆる障害を指す。いくつかの例では、代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、または、炭水化物の代謝の不均衡を引き起こす、代謝経路不足あるいは過剰のいずれかに関連付けられる。代謝に影響を与える因子としては、限定されないが、内分泌(ホルモン)制御系(例えば、インスリン経路、GLP−1、オキシントモジュリン、PYYなどを含む腸内分泌ホルモン)、あるいは神経性調節系(例えば、脳の中のGLP−1)が挙げられる。典型的な代謝障害としては、限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝臓疾患、炎症関連の腸の疾病、細胞増殖障害などが挙げられる。

0047

真性糖尿病と糖尿病関連の疾病または障害
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたFXRアゴニストの投与によって、真性糖尿病あるいは糖尿病関連の疾病または障害を抱える被験体を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、糖尿病はII型糖尿病あるいはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)である。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病あるいは障害は、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含んでいる。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病あるいは障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪肝疾患、失明胆嚢疾患、あるいは多嚢胞性卵巣疾患などの第2の合併症を含んでいる。場合によっては、FXRアゴニストは、II型糖尿病、肥満、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、あるいはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪肝疾患、失明、胆嚢疾患、あるいは多嚢胞性卵巣疾患などの第2の合併症の処置のために投与される。

0048

いくつかの実施形態において、糖尿病性の被験体(例えば、II型糖尿病の被験体)はさらに、25〜29、30〜34あるいは35〜40の肥満度指数(BMI)などの25以上、30以上、35以上、40以上のBMIで特徴づけられる。

0049

いくつかの例において、本明細書に記載されたFXRアゴニストは、被験体の体重増加を減少させるか、防ぐ。いくつかの例では、体重増加は食事により引き起こされた体重増加である。他の例では、体重増加は、家族性の/遺伝的な肥満、あるいは薬物に起因する肥満など、食事に関連しない。いくつかの例では、こうした方法は、被験体の体重増加を、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させるか、防ぐ。いくつかの例では、体重増加は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少させるか、防ぐ。場合によっては、体重増加の減少または防止は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察された体重増加の減少または防止に関連する。

0050

同様に、場合によっては、FXRアゴニストは被験体のBMIを減少させる。いくつかの例において、こうした方法は、FXRアゴニストで処置されない被験体に対して、被験体のBMIを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、あるいはそれ以上減少させる。いくつかの例では、被験体は太り過ぎであるが肥満ではない。他の例では、被験体は太り過ぎでも肥満でもない。

0051

いくつかの例では、FXRアゴニストの投与は血清脂質の量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、血清脂質の量の減少は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%またはそれ以上である。
場合によっては、血清脂質の量の減少は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、約10%〜約70%、あるいは約10%〜約30%である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察された血清脂質の量に関連する。

0052

いくつかの例において、FXRアゴニストの投与はトリグリセリド(例えば、肝臓のトリグリセリド)レベルの減少をもたらす。いくつかの例では、トリグリセリド(例えば肝臓のトリグリセリド)レベルの減少は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、またはそれ以上である。いくつかの例では、トリグリセリド(例えば肝臓のトリグリセリド)レベルの減少は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、約10%〜約70%、あるいは約10%〜約30%である。場合によっては、トリグリセリド(例えば肝臓のトリグリセリド)レベルの減少は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察されたトリグリセリド(例えば肝臓のトリグリセリド)レベルに関連する。

0053

いくつかの例では、FXRアゴニストの投与は肝臓中のインスリンに対するインスリン感受性の増加をもたらす。いくつかの例では、インスリン感受性の増加は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上である。場合によっては、インスリン感受性の増加は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%である。場合によっては、インスリン感受性の増加は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察された感度に関連する。

0054

いくつかの実施形態では、FXRアゴニストの投与は被験体の血清インスリンの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清インスリンの減少は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%またはそれ以上である。場合によっては、血清インスリンは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、約10%〜約70%、あるいは約10%〜約30%減少する。場合によっては、血清インスリンレベルの減少は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察されたレベルに関連する。

0055

いくつかの実施形態では、FXRアゴニストの投与は被験体における血清グルコースの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清グルコースの減少は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、またはそれ以上である。場合によっては、血清グルコースは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、約10%〜約70%、あるいは約10%〜約30%である。場合によっては、血清グルコースレベルの減少は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察されたレベルに関連する。

0056

いくつかの例では、本明細書に記載されたFXRアゴニストは被験体における白色脂肪組織の褐変を増加させる。いくつかの例において、被験体における白色脂肪組織の褐変の増加率は、FXRアゴニストで処置されない被験体に対して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、あるいはそれ以上である。

0057

いくつかの実施形態において、FXRアゴニストの投与は、被験体における食物摂取量および/または脂肪消費量の実質的な変化をもたらさない。いくつかの例では、食物摂取量および/または脂肪消費量は、15%未満、10%未満、あるいは5%未満など減少する。いくつかの実施形態において、被験体の食欲の実質的な変化は生じない。他の実施形態では、被験体によって報告されるように、食欲の減少は最小限である。

0058

いくつかの実施形態において、FXRアゴニストの投与は被験体における代謝率の増加をもたらす。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の代謝率を増加させる。場合によっては、被験体の代謝率は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、またはそれ以上増加する。場合によっては、代謝率は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、約10%〜約70%、あるいは約10%〜約30%増加する。場合によっては、代謝率の増加は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察される代謝率に関連する。

0059

いくつかの実施形態において、代謝の増加は被験体の増強された酸化的リン酸化に起因し、これは同様に組織(BATなど)におけるエネルギー消費の増加をもたらす。そのような例では、FXRアゴニストは、BATの活性を増加させるのに役立つ。いくつかの例では、BATの活性は、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、またはそれ以上増加する。場合によっては、BATの活性は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、約10%〜約70%、あるいは約10%〜約30%増加する。場合によっては、BAT活性の増加は、FXRアゴニストで処置されない被験体で観察される代謝率に関連する。

0060

アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を予防および/または処置する方法が本明細書に開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病としては、限定されないが、胆汁うっ滞、硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇が挙げられる。いくつかの実施形態において、FXRアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の予防または処置で使用される。いくつかの実施形態において、FXRアゴニストは、胆汁うっ滞、硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、あるいは原発性硬化性胆管炎(PSC)の予防または処置で使用される。

0061

胆汁うっ滞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置で使用される。胆汁の流れの損傷あるいは停止である胆汁うっ滞は、場合によっては、肝臓中の胆汁酸と他の毒素蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)を含む多くの肝臓疾患の構成要素である。いくつかの例では、閉塞は、胆石、胆汁の外傷医薬品、1以上の追加の肝臓疾患、あるいは癌による。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環は、腸からの脂肪と脂溶性ビタミンの吸収を可能にするとともに、コレステロール、毒素、および肝臓からのビリルビンなどの代謝性副産物の排除を可能にする。場合によっては、FXRの活性化は、小管の胆汁輸送体BSEP(ABCB11)と多剤耐性関連タンパク質2(MRP2;ABCC2、cMOAT)の発現を引き起こし、例えば、ステロール12α−ヒドロキシラーゼ(CYP8B1)とCYP7A1などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。

0062

いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆汁うっ滞は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、胆汁うっ滞のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の胆汁うっ滞のレベルに関連する。

0063

原発性胆汁性肝硬変および硬変
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変(PBC)の処置で使用される。PBCは、肝臓から胆汁酸(BA)を輸送する胆管自己免疫性破壊に主として起因する肝臓疾患であり、胆汁うっ滞をもたらす。PBCが進行するにつれて、BAの持続的な毒性の蓄積は進行性の肝損傷を引き起こす。慢性炎症線維症は硬変に進行することがある。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体のPBCを、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、PBCは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少させる。いくつかの例では、PBCのレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体のPBCのレベルに関連する。

0064

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体の硬変を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の肝硬変を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、硬変は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、硬変のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の硬変のレベルに関連する。

0065

非アルコール性脂肪肝疾患と非アルコール性脂肪性肝炎
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、肝臓での過剰な脂肪(脂肪症)に関連付けられ、場合によってはNASHへ進行し、これは炎症、細胞死および線維症の組織学的特徴によって定義される。いくつかの例では、一次NASHはインスリン抵抗性に関連付けられるが、一方で、二次NASHは、医療または手術の条件、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、NASHは重度の線維症、肝細胞癌、あるいは肝移植を要求する末期の肝臓疾患へと進行する。

0066

いくつかの例では、NASHはトリグリセリド(TG)不均衡の結果として進行する。例えば、機能障害の脂肪細胞は、サイトカインケモカインなどの炎症誘発性分子を分泌し、脂肪細胞におけるインスリン抵抗性と脂肪分解抑制の失敗を引き起こす。いくつかの例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸FFA)の循環への放出と肝臓内での取り込みを引き起こす。場合によっては、脂質滴中のトリグリセリド(TG)の形態のFFAの過剰蓄積は、酸化ストレスミトコンドリア機能不全、および炎症誘発性分子のアップレギュレーションをもたらす。

0067

いくつかの例では、FXRの活性化は、SHPの活性化によってステロール調節元素結合タンパク質1c(SREBP1c)を抑制することにより促されたトリグリセリド(TG)/脂肪酸FA)合成を阻害する。場合によっては、FXRはリポプロテインリパーゼ(LPL)活性を刺激することによってTGのクリアランスも増加させ、同様に、シンデカン1(SDC1)とVLDL受容体(VLDLR)を誘発することによって、レムナント低密度リポタンパク質の肝取り込みを増加させる。

0068

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置で使用される。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体のNASHを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、NASHは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、NASHのレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体のNASHのレベルに関連する。

0069

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、NAFLDの処置で使用される。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体のNAFLDを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、NAFLDは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、NAFLDのレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体のNAFLDのレベルに関連する。

0070

脂肪症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体の脂肪肝(脂肪症)を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の脂肪症を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、脂肪症は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の脂肪症のレベルに関連する。

0071

アルコール性肝炎
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、アルコール性肝炎のレベルは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体のアルコール性肝炎のレベルに関連する。

0072

原発性硬化性胆管炎
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるFXRアゴニストは、被験体の原発性硬化性胆管炎(PSC)の処置で使用される。PSCは慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。PSCは、肝臓管での進行性の炎症、線維症および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状はそう痒症黄疸を含む。この疾患は炎症性腸疾患(IBD)に強く関連付けられ、潰瘍性大腸炎の患者の約5%はPSCを抱えている。PSCの患者の最大で70%がIBD(最も一般的な潰瘍性大腸炎)を抱えている。

0073

アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体の肝酵素を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の肝酵素(例えば、血清ALTおよび/またはASTレベル)を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝酵素のレベルは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の肝酵素のレベルに関連する。

0074

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝臓トリグリセリドのレベルは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の肝臓トリグリセリドのレベルに関連する。

0075

炎症性の腸の疾病
炎症性の腸の疾病を処置または予防する方法が本明細書で開示される。典型的な炎症性の疾病は、壊死性腸炎(NEC)、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を含んでいる。いくつかの実施形態において、炎症性の疾病はNECであり、被験体は新生児または未熟児で生まれた幼児である。いくつかの実施形態において、被験体は経腸栄養児あるいは人工栄養児である。

0076

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、炎症性の腸の疾病を抱えている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書位に開示されたFXRアゴニストは、壊死性腸炎(NEC)、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を抱えている被験体に投与される。

0077

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、被験体(ヒトなど)の腸の炎症を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の腸の炎症を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腸の炎症は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、腸の炎症のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の腸の炎症のレベルに関連する。

0078

細胞増殖性疾患
さらに、例えば細胞増殖性疾患を防ぐか治療する方法が、あるタイプの癌で、本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたFXRアゴニストは、腺癌、すなわち、腺組織に由来するか、あるいは腫瘍細胞が認識可能な腺性構造を形成する癌腫の予防または処置で使用される。いくつかの実施形態において、腺癌は細胞配置優勢的なパターンに従って乳頭状肺胞性分類され、あるいは、細胞の特定の生成物に従って、粘液性腺癌として分類される。いくつかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房頚部食道、胃、膵臓、前立腺、あるいはで観察される。

0079

いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、結腸癌(例えば結腸(大腸の最長部分)の組織で生ずる癌)などの腸の癌、あるいは空腸および/または回腸などの腸の別の部分の癌の予防または処置で使用される。いくつかの例では、結腸癌は「結腸直腸癌」とも呼ばれる。いくつかの例では、最も一般的なタイプの結腸癌は結腸腺癌である。

0080

場合によっては、癌の進行はステージあるいは身体中の癌の範囲を特徴とする。ステージ分類は通常、腫瘍のサイズ、リンパ節中の癌の存在、および原発性癌部位以外の部位での癌の存在に基づく。結腸癌のステージはステージ1、ステージ2、ステージ3、およびステージ4を含んでいる。いくつかの実施形態において、結腸腺癌は任意のステージのものである。他の実施形態では、結腸腺癌はステージ1、ステージ2、およびステージ3の癌である。

0081

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたFXRアゴニストは、ステージ1、ステージ2、ステージ3、あるいはステージ4の癌を抱える被験体に投与される。いくつかの例では、本明細書に記載されたFXRアゴニストはステージ1、ステージ2、あるいはステージ3の結腸腺癌を抱える被験体に投与される。

0082

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体の腫瘍量も減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の腫瘍量を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腫瘍量は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、腫瘍量のレベルは、FXRアゴニストで処置されない被験体の腫瘍量のレベルに関連する。

0083

いくつかの例では、本明細書でさらに開示されたFXRアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび/または量をさらに減少させる。場合によっては、FXRアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび/または量(結腸腫瘍など)を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、腫瘍のサイズは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、腫瘍のサイズは、FXRアゴニストで処置されない被験体の腫瘍のサイズに関連する。

0084

追加の実施形態では、本明細書で開示されたFXRアゴニストは、被験体の腫瘍により悪液質の効果を弱める。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体における悪液質(結腸腫瘍など)の効果を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上弱める。場合によっては、悪液質の効果は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%弱められる。いくつかの例では、悪液質の効果は、FXRアゴニストで処置されない被験体の悪液質の効果に関連する。

0085

他の実施形態では、本明細書で開示されたFXRアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率を上昇させる。場合によっては、FXRアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率(例えば、結腸癌)を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上上昇させる。場合によっては、生存率は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、あるいは約10%〜約30%上昇する。いくつかの例では、生存率は、FXRアゴニストで処置されない被験体の生存率に関連する。

0086

化合物
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物はファルネソイドX受容体アゴニストである。

0087

1つの態様において、式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、本明細書に記載され、

0088

ここで、
R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、あるいはC1−C4フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R11、−NHC(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10シクロアルキル、非置換または置換のC1−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L3は−X2−L4−あるいは−L4−X2−であり、
X2は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L4は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Dは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環であり、
RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4であり、
qは0、1、2、3、または4である。

0089

任意のあるいはすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、およびC1−C4フルオロアルキルから独立して選択される。他の実施形態では、R1とR2はそれぞれ、H、D、F、CH3、およびCF3から独立して選択される。他のいくつかの実施形態では、R1とR2はそれぞれ、HまたはDから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R1とR2はそれぞれHである。

0090

いくつかの実施形態において、環Bは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基

0091

は環B上で1,3−の関係にある。

0092

いくつかの実施形態において、環Bは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基

0093

は環B上で1,4−の関係にある。

0094

いくつかの実施形態では、環Bはフェニルである。

0095

いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリールである。

0096

いくつかの実施形態において、環Bは、ピリジニルピリミジニルピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の6員のヘテロアリールである。

0097

いくつかの実施形態では、

0098

0099

であり、B1はCRBまたはNであり、B2はCRBまたはNであり、

0100

B3はCRBまたはNであり、B4はCRBまたはNである。

0101

いくつかの実施形態では、B1はCRBであり、B2はCRBであり、B3はCRBであり、B4はCRBである。

0102

いくつかの実施形態では、B1はNである。B2はCRBまたはNであり、B3はCRBであり、B4はCRBである。

0103

いくつかの実施形態では、B1はCRBまたはNであり、B2はCRBであり、B3はCRBまたはNであり、B4はCRBである。

0104

いくつかの実施形態では、B1はCRBまたはNであり、B2はCRBであり、B3はCRBであり、B4はCRBまたはNである。

0105

いくつかの実施形態では、B1はCRBまたはNであり、B2はNであり、B3はCRBであり、B4はCRBまたはNである。

0106

いくつかの実施形態では、

0107

0108

である。

0109

いくつかの実施形態において、環Dは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のN含有複素環、あるいは二環式の複素環である。

0110

いくつかの実施形態において、環Dは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環である。

0111

いくつかの実施形態では、環Dはフェニルまたは単環式のヘテロアリールである。

0112

いくつかの実施形態では、環Dは単環式のヘテロアリールである。

0113

いくつかの実施形態では、環Dは、フラニルチエニルピロリル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルピラゾリルトリアゾリルテトラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、および、ピリダジニルから選択された単環式のヘテロアリールである。

0114

いくつかの実施形態では、環Dは、フェニル、二環式の炭素環、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式の複素環である。

0115

いくつかの実施形態では、環Dはフェニル、インダニル、インデニル、またはナフチルである。

0116

いくつかの実施形態では、環Dはフェニルである。

0117

いくつかの実施形態において、環Dは単環式のN含有複素環である。

0118

いくつかの実施形態において、環Dは単環式のN含有ヘテロアリールである。

0119

いくつかの実施形態では、環Dは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式のN含有ヘテロアリールである。

0120

いくつかの実施形態では、

0121

0122

である。

0123

いくつかの実施形態では、

0124

0125

である。

0126

いくつかの実施形態では、

0127

0128

である。

0129

いくつかの実施形態では、RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、非置換のC1−6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキルおよび置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。

0130

いくつかの実施形態では、RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択される。

0131

いくつかの実施形態では、RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C6シクロアルキルおよび置換または非置換のC2−C6ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。

0132

いくつかの実施形態では、RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、および非置換または置換のC3−C6シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、RDはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキルおよび置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択される。

0133

いくつかの実施形態において、L3は−X2−L4−あるいは−L4−X2−であり、X2は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L4は存在しないか、または−CH2−である。

0134

いくつかの実施形態では、L3は−X2−である。

0135

いくつかの実施形態において、L3は存在しないか、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、−NR10−、−NR10−CH2−、または−CH2−NR10−である。

0136

いくつかの実施形態において、L3は、存在しないか、−O−、−S−、−CH=CH−、−C≡C−、あるいは−NR10−である。

0137

いくつかの実施形態では、環Aは単環式の炭素環である。

0138

いくつかの実施形態において、環Aは、フェニルあるいはC3−C8シクロアルキルである単環式の炭素環である。

0139

いくつかの実施形態では、環Aはフェニルである。

0140

いくつかの実施形態では、

0141

0142

である。

0143

いくつかの実施形態において、化合物は以下の構造を有する:

0144

0145

いくつかの実施形態において、環Aは、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択される単環式のC3−C8シクロアルキルである。

0146

いくつかの実施形態では、環Aは単環式の複素環である。

0147

いくつかの実施形態において、環Aは、1−4のN原子と0または1つのOまたはS原子を含む、単環式のC1−C5ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0148

いくつかの実施形態において、環Aは、0−4のN原子と1つのOまたはS原子を含む単環式のC1−C5ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0149

いくつかの実施形態において、環Aは、ピリジニレンピリミジニレン、ピラジニレン、およびピリダジニレンから選択される単環式の6員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0150

いくつかの実施形態では、

0151

0152

である。

0153

いくつかの実施形態において、環Aは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される単環式の5員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0154

いくつかの実施形態では、

0155

0156

である。

0157

いくつかの実施形態において、L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、または−CH2−である。

0158

いくつかの実施形態において、L1は存在しないか、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、−NR10−、−NR10−CH2−、または−CH2−NR10−である。

0159

いくつかの実施形態では、L1は存在しない。

0160

いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は以下の構造を有する:

0161

0162

いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は以下の構造を有する:

0163

0164

いくつかの実施形態では、環Aは単環式の炭素環、単環式のヘテロアリールであり、環Cは単環式の炭素環、あるいは単環式の複素環であり、
環Bは単環式の炭素環、あるいは単環式の複素環であり、環Dはフェニル、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールである。

0165

いくつかの実施形態において、環Aはフェニル、C3−C6シクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールであり、環Cはフェニル、C3−C6シクロアルキル、または単環式のヘテロアリールであり、環Bはフェニル、または単環式のヘテロアリールであり、環Dはフェニル、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aはフェニル、C3−C6シクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールであり、環Cはフェニル、または単環式のヘテロアリールであり、環Bはフェニル、または単環式のヘテロアリールであり、環Dはフェニル、単環式のN含有ヘテロシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロアリールである。

0166

いくつかの実施形態において、環Aは、環に少なくとも1つのN原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。

0167

いくつかの実施形態において、環Aは、アジリジニルアゼチジニルピロリジニルピペリジニルピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。

0168

いくつかの実施形態では、

0169

0170

である。

0171

いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、式(III)の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、

0172

式中、
環Aは、1−4のN原子を含む単環式の複素環あるいは1−4のN原子を含む二環式の複素環である。

0173

いくつかの実施形態において、環Aは、1−4のN原子を含む単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0174

いくつかの実施形態において、

0175

は、以下の構造

0176

を有する、1−4のN原子を含む単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである。

0177

いくつかの実施形態において、環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。

0178

いくつかの実施形態では、

0179

0180

であり、
tは1、2、または3であり、
uは1、2、または3である。

0181

いくつかの実施形態では、

0182

0183

である。

0184

いくつかの実施形態では、

0185

0186

である。

0187

いくつかの実施形態において、環Aは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される、1−4のN原子を含む単環式の複素環、あるいは1−4のN原子を含む二環式の複素環である。

0188

いくつかの実施形態では、環Aは、縮合した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式C5−C8ヘテロシクロアルキルである、二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0189

いくつかの実施形態において、

0190

は、

0191

である架橋した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0192

いくつかの実施形態において、

0193

は、

0194

である、スピロ二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0195

いくつかの実施形態において、L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH2−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NR10C(=O)−、あるいは−NR10S(=O)2−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンである。

0196

いくつかの実施形態において、L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−S(=O)2−、−CH2−、あるいは−C(=O)であり、
L2は存在しないか、または−CH2−である。

0197

いくつかの実施形態において、環Cは単環式の炭素環あるいは二環式の炭素環である。

0198

いくつかの実施形態において、環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式の炭素環である。

0199

いくつかの実施形態では、環Cはフェニルである。

0200

いくつかの実施形態において、環Cはインダニル、インデニル、およびナフチルから選択された二環式の炭素環である。

0201

いくつかの実施形態において、環Cは単環式の複素環あるいは二環式の複素環である。

0202

いくつかの実施形態では、環Cは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、および、トリアジニルから選択された単環式のヘテロアリールである。

0203

いくつかの実施形態では、

0204

0205

である。

0206

いくつかの実施形態において、環Cは、キノリニルイソキノリニルシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニルナフチリジニルプテリジニルインドリジニル、アザインドリジニル、インドリルアザインドリルインダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、およびプリニルから選択された二環式のヘテロアリールである。

0207

いくつかの実施形態において、

0208

0209

である。

0210

いくつかの実施形態において、

0211

0212

である。

0213

いくつかの実施形態において、環Cは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニルチエタニルホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルから選択された単環式のヘテロシクロアルキルである。

0214

いくつかの実施形態において、環Cは環に少なくとも1つのN原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである。

0215

いくつかの実施形態において、環Cは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも1つのN原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである。

0216

いくつかの実施形態では、

0217

0218

である。

0219

いくつかの実施形態において、

0220

0221

であり、ここで、環Cは5員のN含有ヘテロアリール、あるいはN含有C2−C8ヘテロシクロアルキルである。

0222

いくつかの実施形態において、環Cは1−4のN原子を含有する5員のN含有ヘテロアリールである。

0223

いくつかの実施形態において、

0224

は、以下の構造

0225

を有する、1−4のN原子を含有する単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである。

0226

いくつかの実施形態において、環Cは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される、環に少なくとも1つのN原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである。

0227

いくつかの実施形態では、

0228

0229

であり、
tは1、2、または3であり、
uは1、2、または3である。

0230

いくつかの実施形態では、

0231

0232

である。

0233

いくつかの実施形態において、環Cは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される環に1Nの原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである。

0234

いくつかの実施形態では、環Cは、縮合した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式C5−C8ヘテロシクロアルキルである、二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0235

いくつかの実施形態において、

0236

は、

0237

である架橋した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0238

いくつかの実施形態において、

0239

は、

0240

である、スピロ二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0241

いくつかの実施形態において、R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のアリールから選択され、ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換される。

0242

いくつかの実施形態において、R3は、メチルエチルプロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチルイソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチルネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、

0243

およびアダマンチルから選択される。

0244

いくつかの実施形態において、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、R3は、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、および置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、R3は置換または非置換のシクロヘキシルである。

0245

別の態様では、式(IV)の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、

0246

ここで、R1とR2はそれぞれ、H、D、F、C1−C4アルキル、あるいはC1−C4フルオロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル(C=O)を形成し、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
ここで、R3が置換される場合、R3は1つ以上のR12基で置換され、
R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R11、−NHC(=O)OR11、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC1−C10フルオロアルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキル、非置換または置換のC3−C10シクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および、−L5−L6−R13から独立して選択され、
L5は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(CH2)r−、あるいは−(OCH2CH2)r−であり、rは1、2、3、または4であり、
L6は存在しないか、非置換または置換のC1−C10アルキレン、非置換または置換のC1−C10ヘテロアルキレン、非置換または置換のC2−C10アルケニレン、非置換または置換のC2−C10アルキニレン、非置換または置換のC3−C10シクロアルキレン、非置換または置換のC2−C10ヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンであり、
R13は、H、ハロゲン、非置換または置換のC1−C10アルキル、非置換または置換のC2−C10アルケニル、非置換または置換のC2−C10アルキニル、非置換または置換のC1−C10シクロアルキル、非置換または置換のC1−C10ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
環Aは単環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RAはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−OC(=O)NR10−、−NR10C(=O)O−、−NR10C(=O)NR10−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、
環Cは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RCはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−NO2、−N(R10)2、−S(=O)2R11、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、
−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
環Bは単環式炭素環、二環式炭素環、単環式複素環、または二環式複素環であり、
RBはそれぞれ、H、D、ハロゲン、−CN、−OH、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−N(R10)2、−NHS(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
R4はC2−C10アルケニルであり、
あるいは、R4は、−N(R9)2、−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2、−NR9−C(R7)(R8)−CO2R10、−NR9−(置換または非置換のC1−C6アルキレン)−N(R9)2−、あるいは、−L3−Yであり、
L3は−C(R5)(R6)−、あるいは−C(R5)(R6)−C−(R7)(R8)−であり、
R5とR7はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、
あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、二重結合を形成し、
あるいは、R5とR7は介在する原子と一体となって、エポキシドあるいは置換または非置換のC3−C6シクロアルキルを形成し、
R6とR8はそれぞれ、H、D、C1−C4アルキル、あるいはC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、
Yは−CH2N(R9)2、−C(=O)N(R9)2、

0247

であり、
R9はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換の複素環、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−C(=O)R11、−CO2R10、あるいは−C(=O)N(R10)2から独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR9は、それらが結合するN原子と一体となって、N含有複素環を形成し、
R10はそれぞれ、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
あるいは、同じN原子上の2つのR10は、それらが結合するN原子と一体となってN含有複素環を形成し、
R11はそれぞれ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
nは0、1、または2であり、
pは0、1、2、3、または4である。

0248

いくつかの実施形態において、環Bは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基

0249

とR4は環B上で1,3−の関係にある。

0250

いくつかの実施形態において、環Bは単環式の炭素環または単環式の複素環であり、ここで、基

0251

とR4は環B上で1,4−の関係にある。

0252

いくつかの実施形態では、環Bはフェニルである。

0253

いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリールである。

0254

いくつかの実施形態において、環Bは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択された単環式の6員のヘテロアリールである。

0255

いくつかの実施形態では、

0256

0257

であり、B1はCRBまたはNであり、B2はCRBまたはNであり、B3はCRBまたはNであり、B4はCRBまたはNである。

0258

いくつかの実施形態では、B1はCRBであり、B2はCRBであり、B3はCRBであり、B4はCRBである。

0259

いくつかの実施形態では、B1はNである。B2はCRBまたはNであり、B3はCRBであり、B4はCRBである。

0260

いくつかの実施形態では、B1はCRBまたはNであり、B2はCRBであり、B3はCRBまたはNであり、B4はCRBである。

0261

いくつかの実施形態では、B1はCRBまたはNであり、B2はCRBであり、B3はCRBであり、B4はCRBまたはNである。

0262

いくつかの実施形態では、B1はCRBまたはNであり、B2はNであり、B3はCRBであり、B4はCRBまたはNである。

0263

いくつかの実施形態では、

0264

0265

である。

0266

いくつかの実施形態では、環Aは単環式の炭素環である。

0267

いくつかの実施形態において、環Aは、フェニルあるいはC3−C8シクロアルキルである単環式の炭素環である。

0268

いくつかの実施形態では、環Aはフェニルである。

0269

いくつかの実施形態では、

0270

0271

である。

0272

いくつかの実施形態において、化合物は以下の構造を有する:

0273

0274

いくつかの実施形態において、環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるC3−C8シクロアルキルである。

0275

いくつかの実施形態では、環Aは

0276

である。

0277

いくつかの実施形態では、環Aは単環式の複素環である。

0278

いくつかの実施形態において、環Aは、1−4のN原子と0または1つのOまたはS原子を含む、単環式のC1−C5ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0279

いくつかの実施形態において、環Aは、0−4のN原子と1つのOまたはS原子を含む単環式のC1−C5ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0280

いくつかの実施形態において、環Aは、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンから選択される単環式の6員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0281

いくつかの実施形態では、

0282

0283

である。

0284

いくつかの実施形態において、環Aは、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、およびチアジアゾリレンから選択される単環式の5員のヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0285

いくつかの実施形態では、

0286

0287

である。

0288

いくつかの実施形態において、L1は−X1−L2−あるいは−L2−X1−であり、
X1は存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR10−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、または−NR10−であり、
L2は存在しないか、または−CH2−である。

0289

いくつかの実施形態において、L1は存在しないか、−O−、−S−、−S−CH2−、−CH2−S−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NR10−、−NR10C(=O)−、−NR10S(=O)2−、−NR10−、−NR10−CH2−、または−CH2−NR10−である。

0290

いくつかの実施形態では、L1は存在しない。

0291

いくつかの実施形態において、環Aは、環に少なくとも1つのN原子を含有する単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。

0292

いくつかの実施形態において、環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。

0293

いくつかの実施形態では、

0294

0295

である。

0296

いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物は、式(II)の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

0297

式中、
環Aは、1−4のN原子を含む単環式の複素環あるいは1−4のN原子を含む二環式の複素環である。

0298

いくつかの実施形態において、環Aは、1−4のN原子を含む単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである単環式の複素環である。

0299

いくつかの実施形態において、

0300

は、以下の構造

0301

を有する、1−4のN原子を含む単環式の5員のC1−C4ヘテロアリーレンである。

0302

いくつかの実施形態において、環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環に少なくとも1つのN原子を含む単環式のC2−C8ヘテロシクロアルキルである単環式の複素環である。

0303

いくつかの実施形態では、

0304

0305

であり、
tは1、2、または3であり、
uは1、2、または3である。

0306

いくつかの実施形態では、

0307

0308

である。

0309

いくつかの実施形態では、

0310

0311

である。

0312

いくつかの実施形態において、環Aは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、あるいはε−ラクタムから選択される、1−4のN原子を含む単環式の複素環、あるいは1−4のN原子を含む二環式の複素環である。

0313

いくつかの実施形態では、環Aは、縮合した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキル、架橋した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式C5−C8ヘテロシクロアルキルである、二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0314

いくつかの実施形態において、

0315

は、

0316

である架橋した二環式のC5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0317

いくつかの実施形態では、

0318

は、

0319

であるスピロ二環式C5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0320

いくつかの実施形態では、L1は、−X1−L2−または−L2−X1−であり;X1は、存在しないか、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH2−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NR10C(=O)−、または−NR10S(=O)2−であり;L2は、存在しないか、あるいは置換または非置換のC1−C4アルキレンである。

0321

いくつかの実施形態では、L1は、−X1−L2−または−L2−X1−であり;X1は、存在しないか、−S(=O)2−、−CH2−、または−C(=O)−であり;L2は、存在しないか、または−CH2−である。

0322

いくつかの実施形態では、環Cは、単環式炭素環、または二環式炭素環である。

0323

いくつかの実施形態では、環Cは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される単環式炭素環である。

0324

いくつかの実施形態では、環Cはフェニルである。

0325

いくつかの実施形態では、環Cは、インダニル、インデニル、およびナフチルから選択される二環式炭素環である。

0326

いくつかの実施形態では、環Cは、単環式複素環、または二環式複素環である。

0327

いくつかの実施形態では、環Cは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリレン、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。

0328

いくつかの実施形態では、

0329

は、

0330

である。

0331

いくつかの実施形態では、環Cは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、およびプリニルから選択される、二環式ヘテロアリールである。

0332

いくつかの実施形態では、

0333

は、

0334

である。

0335

いくつかの実施形態では、環Cは、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。

0336

いくつかの実施形態では、環Cは、1−3のN原子を含有している単環式6員ヘテロアリールである。

0337

いくつかの実施形態では、

0338

は、

0339

である。

0340

いくつかの実施形態では、環Cは、単環式5員C1−C4ヘテロアリールである。

0341

いくつかの実施形態では、環Cは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。

0342

いくつかの実施形態では、

0343

は、

0344

である。

0345

いくつかの実施形態では、環Cは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、および1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルから選択される、単環式複素環である。

0346

いくつかの実施形態では、環Cは、環において少なくとも1つのN原子を含有している単環式C2−C8ヘテロシクロアルキルである。

0347

いくつかの実施形態では、環Cは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニルから選択される環において少なくとも1つのN原子を含有している単環式C2−C8ヘテロシクロアルキルである。

0348

いくつかの実施形態では、

0349

は、

0350

であり、ここでtは、1、2、または3であり;
uは、1、2、または3である。

0351

いくつかの実施形態では、

0352

は、

0353

である。

0354

いくつかの実施形態では、環Cは、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタムまたはε−ラクタムから選択される環において1つのN原子を含有しているC2−C8ヘテロシクロアルキルである。

0355

いくつかの実施形態では、環Cは、縮合二環式C5−C8ヘテロシクロアルキル、架橋二環式C5−C8ヘテロシクロアルキル、またはスピロ二環式C5−C8ヘテロシクロアルキルである、二環式C5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0356

いくつかの実施形態では、

0357

は、

0358

である、架橋二環式C5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0359

いくつかの実施形態では、

0360

は、

0361

である、スピロ二環式C5−C8ヘテロシクロアルキルである。

0362

いくつかの実施形態では、R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、または置換または非置換のアリールから選択され、ここでR3は、置換される場合、1つ以上のR12基で置換される。

0363

いくつかの実施形態では、R3は、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、あるいは置換または非置換のフェニルから選択され、ここでR3は、置換される場合、1つ以上のR12基で置換される。

0364

いくつかの実施形態では、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、

0365

およびアダマンチルから選択される。

0366

いくつかの実施形態では、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、ネオヘキシル、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニルから選択される。

0367

いくつかの実施形態では、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、またはネオヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、またはtert−ブチルから選択される。

0368

いくつかの実施形態では、R3は、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、R3は、置換または非置換のシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R3は、置換または非置換のシクロブチルである。いくつかの実施形態では、R3は、置換または非置換のシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、R3は、置換または非置換のシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、R3は、置換または非置換のフェニルである。

0369

いくつかの実施形態では、R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC1−C10フルオロアルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC1−C10ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−L5−L6−R13から独立して選択される。

0370

いくつかの実施形態では、R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−OR10、−SR10、−S(=O)R11、−S(=O)2R11、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R11、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−OCO2R11、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および−L5−L6−R13から独立して選択される。

0371

いくつかの実施形態では、R12はそれぞれ、D、ハロゲン、−CN、−OR10、−C(=O)R11、−OC(=O)R11、−CO2R10、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R11、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、および−L5−L6−R13から独立して選択される。

0372

いくつかの実施形態では、R13は、H、−N(R10)2、ハロゲン、置換または非置換のC1−C10アルキル、置換または非置換のC2−C10アルケニル、置換または非置換のC2−C10アルキニル、置換または非置換のC1−C10シクロアルキル、置換または非置換のC1−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。

0373

いくつかの実施形態では、R4は、

0374

である。

0375

いくつかの実施形態では、R4は、

0376

である。

0377

いくつかの実施形態では、R4は、

0378

である。

0379

いくつかの実施形態では、R4は、

0380

である。

0381

いくつかの実施形態では、R4は−L3−Yであり;L3は−CH2−であり;Yは、

0382

である。

0383

様々な変形のための上に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。
本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。

0384

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、表1および表2に記載される化合物を含む。

0385

0386

0387

0388

0389

0390

0391

0392

0393

0394

0395

0396

0397

0398

0399

0400

0401

0402

0403

0404

一態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。

0405

「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質に言及し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒である、すなわち、その物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。

0406

用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る治療上活性な薬剤の形態を指す。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley−VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley−VCH/VHCA, 2002。薬学的な塩は、典型的に、非イオン種より可溶性であり、胃液および腸液中ではより急速に可溶性であり、それ故、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばpHに影響されるため、消化管の1つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性挙動の一態様として操作することができる。また、塩成形分子が中性形態と平衡状態となり得るため、生体膜を通る通路は調節することができる。

0407

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物(即ち遊離塩基形態)は、塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸は、限定されないが、塩酸臭化水素酸硫酸リン酸硝酸、およびメタリン酸を含む。有機酸は、限定されないが、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸;2,2−ジクロロ酢酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸2−オキソグルタール酸;4−アセトアミド安息香酸;4−アミノサリチル酸酢酸アジピン酸アスコルビン酸(L);アスパラギン酸(L);ベンゼンスルホン酸;安息香酸;樟脳酸(+);カンフル−10−スルホン酸(+);カプリン酸デカン酸);カプロン酸ヘキサン酸);カプリル酸オクタン酸);炭酸;珪皮酸;クエン酸シクラミン酸ドデシル硫酸;エタン−1,2−ジスルホン酸エタンスルホン酸ギ酸フマル酸ガラクタル酸ゲンチシン酸グルコヘプトン酸(D);グルコン酸(D);グルクロン酸(D);グルタミン酸グルタル酸グリセロリン酸グリコール酸馬尿酸イソ酪酸乳酸(DL);ラクトビオン酸ラウリン酸マレイン酸リンゴ酸(−L);マロン酸マンデル酸(DL);メタンスルホン酸;フマル酸モノメチルナフタレン−1,5−ジスルホン酸;ナフタレン−2−スルホン酸;ニコチン酸オレイン酸シュウ酸パルミチン酸;パモ酸;リン酸;プロピオン酸ピログルタミン酸(−L);サリチル酸セバシン酸ステアリン酸コハク酸;硫酸;酒石酸(+L);チオシアン酸トルエンスルフォン酸(p);およびウンデシレン酸を含む。

0408

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩メシル酸塩マレイン酸塩クエン酸塩またはリン酸塩として調製される。

0409

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。

0410

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させられる。そのような状況では、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウムナトリウムカリウムマグネシウムカルシウム、またはアルミニウムイオン交換される。いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミントロメタミンメグルミンN−メチルグルカミンジシクロヘキシルアミントリス(ヒドロキシメチルメチルアミンなどの、有機塩基調和する(coordinate with)。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニンリジンなどのアミノ酸と塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム水酸化カルシウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム炭酸カリウム水酸化ナトリウム水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩カルシウム塩カリウム塩マグネシウム塩メグルミン塩、N−メチルグルカミン塩またはアンモニウム塩として調製される。

0411

薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離するまたは精製するプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。さらに、本明細書に提供される化合物は、随意に、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。

0412

本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のN−オキシド(適切であれば)、結晶形態多形体としても知られる)、または薬学的に許容可能な塩の使用の他に、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝産物の使用も含む。

0413

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル(例えば、アルキル基芳香環)上の部位は、様々な代謝反応に対して感受性である。有機ラジカル上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小するか、最小限にするか、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるかまたは排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジューテロアルキル基である。

0414

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、(例えば放射性同位体で)同位体標識されるか、あるいは限定されないが、発色団または蛍光の部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、別の他の手段によって標識される。

0415

1以上の原子が、一般的に自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式および構造で列挙されたものと同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clなどの、水素炭素窒素酸素フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の1つ以上の水素原子は、重水素と交換される。

0416

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、RまたはSの構成いずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマーエナンチオマーアトロプ異性体、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランスアンチ、entgegen(E)、およびzusammen(Z)の異性体の他に、それらの適切な混合物も含む。

0417

望まれれば、立体選択合成および/またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、個々の立体異性体が得られる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物光学的に活性な分割剤と反応させて1対のジアステレオマー化合物/塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離/分割の技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによってまたは形成するジアステレオマー塩、および再結晶、またはクロマトグラフィーによる分離、またはそれらの組み合わせによって実行される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen,”Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択合成によって得られる。

0418

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、トランスポーターに対する基質であり得る。さらにまたは代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大される。プロドラッグの限定しない例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、活性物質(active entity)を提供するために代謝的に加水分解される、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチドポリアミノ酸)である。特定の実施形態では、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、1つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。

0419

本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル炭酸塩チオ炭酸塩、N−アシル誘導体、N−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミン第四級誘導体、N−マンニッヒ塩基シッフ塩基アミノ酸抱合体リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elsevier, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309−396; Bundgaard, H.“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard−Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113−191; およびBundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1−38を参照し、これら各々は、引用によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、プロドラッグを形成するために、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基が使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステルアリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグであり、ここで、ヒドロキシルは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を使用して、エステルまたはアミド(即ちプロドラッグ)を提供し、これは、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。

0420

プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に明記されるような本明細書に記載される化合物が生成される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。

0421

追加のまたは更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要としている有機体への投与で代謝され、それにより代謝産物が生成され、これは、その後、望ましい治療効果を含む望ましい効果をもたらすために使用される。

0422

本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した(metabolized)」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス(限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む)の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール脂肪族アルコールカルボン酸アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。

0423

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、消化管からの吸収後に、FXRアゴニスト活性を大幅に低減した代謝産物へと急速に代謝される。

0424

追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、血漿において急速に代謝される。

0425

追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、腸によって急速に代謝される。

0426

追加のまたは更なる実施形態では、化合物は、肝臓によって急速に代謝される。

0427

<化合物の合成>
本明細書に記載される化合物は、標準の合成技術を使用して、または本明細書に記載された方法と組み合わせて当該技術分野において既知の方法を使用して合成される。

0428

特に他に指示のない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学生化学組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が利用される。

0429

例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc.に記載される技術などの、標準の有機化学技術を使用して、化合物が調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変更の他に、異なる化学試薬および他の反応条件などの、本明細書に記載される合成変換のための代替的な反応条件が利用されてもよい。出発物質は、商用源から入手可能であるか、または容易に調製される。

0430

本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製物について記載する記事への参照を提供する、適切な参考文献および論文は、例えば、“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House,“Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March,“Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley−Interscience, New York, 1992を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製物について記載する記事への参照を提供する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Fuhrhop, J. and Penzlin G.“Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3−527−29074−5; Hoffman, R.V.“Organic Chemistry, An Intermediate Text”(1996) Oxford University Press, ISBN 0−19−509618−5; Larock, R. C.“Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition (1999) Wiley−VCH, ISBN: 0−471−19031−4; March, J.“Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0−471−60180−2; Otera, J. (editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000) Wiley−VCH, ISBN: 3−527−29871−1; Patai, S.“Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992) Interscience ISBN: 0−471−93022−9; Solomons, T. W. G.“Organic Chemistry”7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0−471−19095−0; Stowell, J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition (1993) Wiley−Interscience, ISBN: 0−471−57456−2;“Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia”(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3−527−29645−X,8巻;“Organic Reactions”(1942−2000) John Wiley & Sons, 5巻以上;および“Chemistry of Functional Groups”John Wiley & Sons,73巻を含む。

0431

本明細書に記載される化合物は、以下の模式図1−12に記載される一般的な合成経路によって調製される。

0432

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図1で概説されるように調製される。

0433

0434

模式図1では、環A、B、およびCは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、R3はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、RCは−N(R10)2であり、pは1である。いくつかの実施形態では、R10はメチルである。いくつかの実施形態では、Z1は、模式図1に示されるような置換基である。いくつかの実施形態では、Z1は、ハロ、アリール、−O−アリール、−CH2(NH)(R)、CO2R、アルケニル、またはシクロアルキルであり;およびRは、Me、またはBocなどの、アルキルである。

0435

模式図1に示されるように、化合物I−3は、アルデヒドI−1およびアミンI−2を還元的アミノ化条件下にさらすことから得られる。いくつかの実施形態では、アルデヒドI−1およびアミンI−2は、最初に、約5分から約1時間の間の室温でのDCE中のAcOHなどの、酸性の条件下で処理され、その後、約15分から約1時間の間の室温などの適温での適切な時間の間、NaBH(OAc)3などの適切な還元剤が加えられる。いくつかの実施形態では、塩化アシルI−4でのアミノI−3のアシル化は、化合物I−5をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、約15分から約2時間の間約0℃などの、適切な時間および温度で、DCMなどの適切な溶媒中のTEAまたはピリジンを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約2時間から約10時間の間室温まで約0℃である。

0436

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図2で概説されるように調製される。

0437

0438

模式図2では、環A、B、およびCは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、R3はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、RCは−N(R10)2であり、pは1である。いくつかの実施形態では、R10はメチルである。

0439

模式図2に示されるように、化合物II−2は、いくつかの実施形態においてアミノII−1から調製され得る。いくつかの実施形態では、塩化アシルI−4でのアミノII−1のアシル化は、化合物II−2をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、適温で適切な時間の間、DCMまたはACNなどの、溶媒中のTEAまたはピリジンを含む。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約0℃での約1時間およびその後の室温での約11時間である。いくつかの実施形態では、適温は、約0℃から室温までである。いくつかの実施形態では、化合物II−4は、適切な時間の間適温で、ACN、THF、またはDMFなどの適切な塩基および適切な溶媒を有する臭化ベンジルII−3でのII−2のNアルキル化から調製される。適切な塩基は、限定されないが、Cs2CO3およびNaHを含む。いくつかの実施形態では、化合物II−2は、臭化ベンジルII−3を加える前に、約0℃で約0.5時間などの、適温での適切な時間の間、適切な塩基で前処理される。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約3時間から約12時間および約90℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約2.5時間および約0℃から室温までである。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約24時間および約80℃である。いくつかの実施形態では、化合物II−6は、ボロン酸II−5とのブロミドII−4のパラジウム触媒性のクロスカップリングから調製される。いくつかの実施形態では、RCが−N(R10)2であり、pが1であり、およびR10がメチルである場合、II−5は、遊離アミンまたはそれぞれの塩の形態である。クロスカップリングのための適切なパラジウム触媒は、限定されないが、適切な時間の間の適温での塩基を有する、DMF、ジオキサン/H2O、THF、およびEtOH/H2Oなどの適切な溶媒中の、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2を含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、Na2CO3、Cs2CO3、CsF、またはNaHCO3である。いくつかの実施形態では、適温は、約75℃、約80℃、約90℃、または約100℃である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約5時間、約12時間、または約24時間である。

0440

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図3で概説されるように調製される。

0441

0442

模式図3では、環A、B、およびCは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、R3はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、RCは−Fであり、pは1である。

0443

模式図3に示されるように、化合物III−3は、アルデヒドIII−2およびアミンIII−1を還元的アミノ化条件下にさらすことから得られる。いくつかの実施形態では、アルデヒドIII−2およびアミンIII−1は、約1時間の間室温などの、適温での適切な時間の間、最初にDCE中のAcOHなどの酸性条件下にさらされ、その後、NaBH(OAc)3などの適切な還元剤が加えられる。いくつかの実施形態では、塩化アシルI−4でのアミノIII−3のアシル化は、化合物III−4をもたらす。適切なアシル化条件は、限定されないが、約1時間の間約0℃などの、適温で適切な時間の間の、DCMなどの適切な溶媒中のTEAまたはピリジンを含む。 いくつかの実施形態では、化合物III−6は、ボロン酸III−5とのブロミドIII−4のパラジウム触媒性のクロスカップリングから調製される。クロスカップリングのための適切なパラジウム触媒は、限定されないが、適切な時間の間の適温での適切な塩基を有する、DMFなどの適切な溶媒中のPd(dppf)Cl2を含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基はCs2CO3である。いくつかの実施形態では、適温は約80である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約1時間である。

0444

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図4で概説されるように調製される。

0445

0446

模式図4では、環A、B、およびCは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、R3はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、RCは−N(R10)2であり、pは1である。いくつかの実施形態では、R10はメチルである。いくつかの実施形態では、RDは−OMeであり、qは1である。いくつかの実施形態では、Z6はn−プロピルである。いくつかの実施形態では、Xはブロモである。いくつかの実施形態では、Xはヨードである。いくつかの実施形態では、Xはクロロである。

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