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図面 (14)

課題・解決手段

本明細書には、関節リウマチ多発性硬化症炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病潰瘍性大腸炎)、視神経炎視神経脊髄炎シェーグレン症候群乾癬全身性強皮症強直性脊椎炎自己免疫性肝炎移植片対宿主病(GvHD)、および移植臓器拒絶を含む、自己免疫および同種免疫の疾患および疾病処置のための組成物および方法が提供される。

概要

背景

関節リウマチ並びに他の自己免疫および同種免疫媒介性の疾患および疾病処置のための化合物および方法が医療分野において必要とされている。

概要

本明細書には、関節リウマチ、多発性硬化症炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病潰瘍性大腸炎)、視神経炎視神経脊髄炎シェーグレン症候群乾癬全身性強皮症強直性脊椎炎自己免疫性肝炎移植片対宿主病(GvHD)、および移植臓器拒絶を含む、自己免疫および同種免疫の疾患および疾病の処置のための組成物および方法が提供される。

目的

別の実施形態は、R7とR8が両方ともメチルである、視神経脊髄炎(NMO)を処置する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

必要としている患者自己免疫または同種免疫の疾患を処置する方法であって、該方法は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルピペラジン−1−イルカルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。

請求項2

請求項3

自己免疫または同種免疫の疾患が、関節リウマチである、請求項1に記載の方法。

請求項4

関節リウマチが、リウマチ因子陽性血清陽性)RA、リウマチ因子陰性血清陰性)RA、または若年性RAである、請求項3に記載の方法。

請求項5

自己免疫または同種免疫の疾患が、多発性硬化症である、請求項1に記載の方法。

請求項6

多発性硬化症が、再発寛解型RR)多発性硬化症、二次性進行型(SP)多発性硬化症、一次性進行型(PP)多発性硬化症、進行性再発型多発性硬化症、臨床的脱髄した症候群CIS)、または放射線学的に脱髄した症候群(RIS)である、請求項5に記載の方法。

請求項7

自己免疫または同種免疫の疾患が、炎症性腸疾患である、請求項1に記載の方法。

請求項8

炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、または不確定大腸炎である、請求項7に記載の方法。

請求項9

自己免疫または同種免疫の疾患が、クローン病である、請求項1または7に記載の方法。

請求項10

自己免疫または同種免疫の疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項1または7に記載の方法。

請求項11

自己免疫または同種免疫の疾患が、視神経炎である、請求項1に記載の方法。

請求項12

視神経炎が、視神経乳頭炎または球後視神経炎である、請求項11に記載の方法。

請求項13

自己免疫または同種免疫の疾患が、視神経脊髄炎である、請求項1に記載の方法。

請求項14

自己免疫または同種免疫の疾患が、シェーグレン症候群である、請求項1に記載の方法。

請求項15

自己免疫または同種免疫の疾患が、乾癬である、請求項1に記載の方法。

請求項16

自己免疫または同種免疫の疾患が、全身性強皮症である、請求項1に記載の方法。

請求項17

自己免疫または同種免疫の疾患が、強直性脊椎炎である、請求項1に記載の方法。

請求項18

自己免疫または同種免疫の疾患が、自己免疫性肝炎である、請求項1に記載の方法。

請求項19

自己免疫または同種免疫の疾患が、移植片対宿主病である、請求項1に記載の方法。

請求項20

移植片対宿主病が、急性移植片対宿主病または慢性移植片対宿主病である、請求項19に記載の方法。

請求項21

自己免疫または同種免疫の疾患が、移植臓器拒絶である、請求項1に記載の方法。

技術分野

0001

相互参照
本出願は、2015年11月20日に出願された、米国仮特許出願第62/258,190の利益を主張するものであり、これはその全体が引用により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

関節リウマチ並びに他の自己免疫および同種免疫媒介性の疾患および疾病処置のための化合物および方法が医療分野において必要とされている。

0003

本明細書には、関節リウマチ、多発性硬化症炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病潰瘍性大腸炎)、視神経炎視神経脊髄炎シェーグレン症候群乾癬全身性強皮症強直性脊椎炎自己免疫性肝炎移植片対宿主病(GvHD)、および移植臓器拒絶を含む、自己免疫および同種免疫の疾患および疾病の処置のための組成物および方法が提供される。自己免疫疾患を処置するのに有用な前記組成物は、ピロロピラゾールPKC阻害剤を含む。

0004

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルピペラジン−1−イルカルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0005

一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0006

一実施形態は、必要としている被験体の炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0007

一実施形態は、必要としている被験体のクローン病を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0008

一実施形態は、必要としている被験体の潰瘍性大腸炎を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0009

一実施形態は、必要としている被験体の視神経炎を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0010

一実施形態は、必要としている被験体の視神経脊髄炎を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0011

一実施形態は、必要としている被験体のシェーグレン症候群を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0012

一実施形態は、必要としている被験体の乾癬を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0013

一実施形態は、必要としている被験体の全身性強皮症を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0014

一実施形態は、必要としている被験体の強直性脊椎炎を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0015

一実施形態は、必要としている被験体の自己免疫性肝炎を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0016

一実施形態は、必要としている被験体の移植片対宿主病(GVHD)を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0017

一実施形態は、必要としている被験体の移植臓器拒絶を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0018

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、視神経炎、視神経脊髄炎、シェーグレン症候群、乾癬、全身性強皮症、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、移植片対宿主病(GvHD)および移植臓器拒絶を含む、自己免疫および同種免疫の疾患および疾病を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

図面の簡単な説明

0019

図1は、関節リウマチのマウスモデルにおける17日目から35日目までのグラム体重変化を例示する。
図2は、関節リウマチのマウスモデルにおけるベースラインの17日目からの体重のパーセント変化を例示する。
図3は、関節リウマチのマウスモデルにおける試験の17日目からのグラムの体重変化を例示する。
図4は、関節リウマチのマウスモデルにおけるすべての足に対する臨床的関節炎スコアを例示する。
図5は、関節リウマチのマウスモデルにおけるすべての足に対するAUC計算での臨床的な関節炎スコアを例示する。
図6は、関節リウマチのマウスモデルにおける経時的なパーセント発症率を例示する。
図7は、MRL/lprループスモデルにおける尿スコアを低下させることの化合物Aの効能を例示する。
図8は、MRL/lprループスモデルにおけるリンパ節腫脹を低減させることの化合物Aの効能を例示する。
図9は、MRL/lprループスモデルにおける脾腫を低減させることの化合物Aの効能を例示する。
図10は、脾臓重量の増加の処置における化合物Aの効能を例示する。
図11は、脳炎ラットモデルにおける化合物Aの効能を例示する。
図12は、ラットのブドウ膜炎モデルにおける化合物Aの投与後の臨床的なスコアを例示する。
図13は、ラットのブドウ膜炎モデルにおける化合物Aの組織学的スコアを例示する。

0020

<引用による組み込み>
本明細書に言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、ここで特定される具体的な目的のために引用によって本明細書に組み込まれる。

0021

<特定の用語>
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な説明および次の詳細な説明が、単に典型的且つ例示的なものであり、請求される主題を限定するものでないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に他に明記されない限り、複数形を包含している。本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。本出願では、「または」の使用は、特に他に明記されない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「含むこと(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、限定されない。

0022

本明細書で使用されるように、範囲および量は、の特定の値または範囲の「約(about)」として表わされ得る。「約」はまた、正確な量を含む。したがって、「約5μg」は、「約5μg」と「5μg」も意味する。一般に、用語「約」は、実験誤差内にあると予測される量を含む。

0023

本明細書で使用されるように、用語「含むこと(comprising)」および「含むこと(including)」は、それらの開かれた(open)限定しない意味で使用される。本明細書で使用されるように、「C1−C8」または「C2−C8」という用語などは、それぞれ、1乃至8または2乃至8の炭素原子を有する部分を指す。

0024

本明細書に使用されるように、用語「アルキル」は、他に特に指示のない限り、直鎖または分枝鎖の部分を有する飽和した一価炭化水素ラジカルを含む。例示的なアルキル部分は、1乃至8の炭素原子、1乃至6の炭素原子または1乃至4の炭素原子の範囲の炭素原子を有する。

0025

用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルが上に定義される通りであり、アルケニル部分のEおよびZの異性体を含む。

0026

用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは上に定義される通りである。

0027

用語「アルコキシル」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、O−アルキル基を含み、ここでアルキルは上に定義される通りである。

0028

用語「ヒドロキシル」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、−OHを含む。

0029

用語「アミノ」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、−NH2ラジカル、およびN原子置換基も含むことを意味する。

0030

用語「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、塩素フッ素臭素またはヨウ素を表わす。

0031

用語「トリフルオロメチル」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、−CF3基を表わすように意図される。

0032

用語「ペルフルオロアルキル」は、本明細書で使用されるように、炭素に結合された水素がすべて、CF3、CF2−CF3、C(CF2)(CF2)などのフッ素と取り替えられたアルキル基を表わすように意図される。

0033

用語「トリフルオロメトキシ」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、−OCF3基を表わすように意図される。

0034

用語「シアノ」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、−CN基を表わすように意図される。

0035

用語「CH2Cl2」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、ジクロロメタンを表わすように意図される。

0036

用語「C3−C12シクロアルキル」または「C5−C8シクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、それぞれ、合計3乃至12の炭素原子、または5乃至8の環炭素原子を含有している、本明細書に言及される非芳香族の、飽和した又は部分的に飽和した、単環式または縮合した、スピロまたは縮合していない二環式または三環式の炭化水素を指す。例示的なシクロアルキルは、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、およびアダマンチルなどの、3−10の炭素原子を有する環を含む。シクロアルキルの実例は、限定されないが、以下のなどに由来する:

0037

0038

用語「アリール」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、フェニルまたはナフチルなどの、1つの水素の除去による芳香族炭化水素に由来する有機ラジカルを含む。

0039

用語「(3−15)員のヘテロシクリル」、「(3−7)員のヘテロシクリル」、「(6−10)員のヘテロシクリル」、または「(4−10)員のヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、それぞれO、SおよびNから選択される1乃至4のヘテロ原子を含有している芳香族および非芳香族の複素環基を含み、ここで各複素環基は、その環系に、それぞれ、3−15、3−7、6−10、または4−10の原子を有するが、これは前記複素環基の環が、2つの隣接したOまたはSの原子を含有していないことを前提とする。非芳香族複素環基は、それらの環系に3つの原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環基は、それらの環系に少なくとも5つの原子を有していなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。3員の複素環基の一例はアジリジンであり、4員の複素環基の一例は(アゼチジンに由来する)アゼチジニルである。5員の複素環基の一例はチアゾリルであり、7員環の一例はアゼピニルであり、および10員の複素環基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノモルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニルチエタニルホモピペリジニルオキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。複素環は、単環式および多環式芳香族環構造を含み、複素環であるこれらに関係する「(5−12)員のヘテロアリール」は、それらの環系に5乃至12の原子を有している。「(5−12)員のヘテロアリール」の例としては、ピリジニルイミダゾリルピリミジニルピラゾリルトリアゾリルピラジニルテトラゾリルフリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルイソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリルベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニルトリアジニルイソインドリル、プテリジニルプリニル、オキサジアゾリルチアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニルキノキサリニルナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。上にリストされる基に由来する、前述の基は、可能である場合にC結合またはN結合され得る。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N結合された)またはピロール−3−イル(C結合された)であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−1−イル(N結合された)またはイミダゾール−3−イル(C結合された)であり得る。前述の複素環基は、1つの環につき1−2のオキソによって、環炭素、硫黄、または窒素原子上で随意置換され得る。2つの環炭素原子がオキソ部分で置換される複素環基の一例は、1,1−ジオキソ−チオモルフォリニルである。4乃至10員の複素環の他の例示的な例は、限定されないが、以下などに由来する:

0040

0041

用語「(12−15)員のヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、部分的に縮合した又はスピロ環式の配置にある、並びにそれぞれO、SおよびNから選択される少なくとも1つのNおよび随意に追加の1乃至5のヘテロ原子を含有している、芳香族および非芳香族の複素環基を含み、ここで複素環基は、その系にそれぞれ12乃至15の原子を有するが、これは、前記複素環基の環が2つの隣接したOまたはSの原子を含有していないことを前提とする。複素環基は、三環式の縮合環およびスピロ環の系を含む。13員の三環式の複素環基の一例は、3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−a]ベンゾイミダゾールであり、15員のスピロ環の複素環基の一例は、3,4−ジヒドロ−1’H−スピロクロメンである。

0042

他に特に指示のない限り、用語「オキソ」は=Oを指す。

0043

溶媒和物」は、指定された化合物の生物学的効果を保持するそのような化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物の形態を意味するように意図される。溶媒和物の例は、水、イソプロパノールエタノールメタノールDMSO(ジメチルスルホキシド酢酸エチル酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物を含む。

0044

「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、式(A)または式(B)の化合物に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を含む。天然塩基性である式(A)または式(B)の化合物は、様々な無機および有機の酸で種々様々な塩を形成することができる。式(A)または式(B)のそのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒な酸付加塩、即ち、酢酸塩ベンゼンスルホナート安息香酸塩重炭酸塩重硫酸塩酒石酸水素塩ホウ酸塩ブロミドエデト酸カルシウムカンシラート炭酸塩塩酸塩クラブラン酸塩クエン酸塩二塩酸塩エデト酸塩、エジシ酸塩(edislyate)、エストレートエシレートエチルスクシナートフマル酸塩グルセプテートグルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩(mandelate)、メシル酸塩硫酸メチルムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パモ酸塩エンボネート(embonate))、パルミチン酸塩パントテン酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロ酸塩(polygalacturonate)、サリチル酸塩ステアリン酸塩塩基性酢酸塩コハク酸塩タンニン酸塩酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレートトリエチオドード(triethiodode)、および吉草酸塩の塩などの、薬理学的に許容可能なアニオンを含有している塩を形成する酸である。

0045

用語「処置(treating)すること」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、そのような用語が適用される障害または疾病、あるいはそのような障害または疾病の1つ以上の症状の進行を逆転させる、緩和する、阻害する、あるいはそれを予防することを意味する。用語「処置(treatment)」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、「処置」がすぐ上に定義されるように処置する行為を指す。

0046

句「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、研究者獣医師医師などによって求められている組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な反応を誘発する薬物または医薬品の量を指す。

0047

用語「置換(substituted)」は、指定された基または部分が1つ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換(unsubstituted)」は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。用語「随意に置換された(optionally substituted)」は、指定された基が1つ以上の置換基によって置換されるか又は置換されないことを意味する。

0048

慣習に従うと、本明細書の幾つかの構造式において、炭素原子およびそれらの結合された水素原子は、明確に描写されてない、例えば、

0049

メチル基を表わし、

0050

エチル基を表わし、

0051

はシクロペンチル基を表わす。さらに、環原子直接結合されていない単結合を有する環状の基(アリール、複素環、またはシクロアルキル)の描写、例えば、

0052

は、結合点が環状の基の利用可能な環原子上にあるかもしれないことを示している。

0053

式(A)または式(B)の特定の化合物は、不斉中心を有し、それ故、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。式(A)または式(B)の化合物、およびそれらの混合物光学異性体および立体異性体はすべて、本発明の範囲内にあると考えられる。式(A)または式(B)の化合物に関して、本発明は、ラセミ化合物、1つ以上のエナンチオマー形態、1つ以上のジアステレオマー形態、またはそれらの混合物の使用を含む。式(A)または式(B)の化合物は、互変異性体としても存在し得る。本発明は、すべてのそのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。

0054

本発明の化合物内に含有された特定の官能基は、生物学的等価性の基、即ち、親基に類似した空間的または電子的な要件を有しているが、物理化学的特性または他の特性の相違または改善を示す基に取って代わり得る。好適な例は、当業者に周知であり、限定されないが、Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147−3176および本明細書に引用される参考文献に記載される部分を含む。

0055

本発明はまた、1以上の原子が、一般的に自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、式(A)または式(B)に列挙される化合物と同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素酸素リン、フッ素、および塩素の同位体を含む。前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有している本発明の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、即ち、3H、および炭素−14、即ち14Cの同位体は、調製および検出性のそれらの容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、即ち、2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、幾つかの状況において好ましいかもしれない。本発明の式(A)または式(B)のその同位体的に標識された化合物は、一般に、容易に入手可能な非同位体的に標識された試薬を、非同位体的に標識された試薬に置換することによって、下記の模式図及び/又は実施例に開示される手順を実行することによって調製され得る。

0056

用語「mmol」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、ミリモルを意味するように意図される。用語「当量(equiv)」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、等価を意味するように意図される。用語「mL」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、ミリリットルを意味するように意図される。用語「U」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、単位を意味するように意図される。用語「mm」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、ミリメートルを意味するように意図される。用語「g」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、グラムを意味するように意図される。用語「kg」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、キログラムを意味するように意図される。用語「h」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、時間を意味するように意図される。用語「min」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、分を意味するように意図される。用語「μL」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、マイクロリットルを意味するように意図される。用語「μM」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、マイクロモルを意味するように意図される。用語「μm」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、マイクロメートルを意味するように意図される。用語「M」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、モルを意味するように意図される。用語「N」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、正常を意味するように意図される。用語「nm」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、ナノメートルを意味するように意図される。用語「nM」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、ナノモルを意味するように意図される。用語「amu」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、原子質量単位を意味するように意図される。用語「℃」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、摂氏を意味するように意図される。用語「m/z」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、質量/電荷比を意味するように意図される。用語「wt/wt」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、重量/重量を意味するように意図される。用語「v/v」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、量/量を意味するように意図される。用語「mL/min」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、ミリリットル/分を意味するように意図される。用語「UV」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、紫外線を意味するように意図される。用語「APCI−MS」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、大気圧化学イオン化質量分析を意味するように意図される。用語「HPLC」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、高速液体クロマトグラフを意味するように意図される。クロマトグラフィーは、他に特に指示のない限り、約20℃の温度で実行された。用語「LC」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、液体クロマトグラフを意味するように意図される。用語「LCMS」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、液体クロマトグラフィー質量分析を意味するように意図される。用語「TLC」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、薄層クロマトグラフィーを意味するように意図される。用語「SFC」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、超臨界流体クロマトグラフィーを意味するように意図される。用語「sat」は、本明細書で使用されるように,他に特に指示のない限り、飽和していることを意味するように意図される。用語「aq」は、本明細書で使用されるように、水性を意味するように意図される。用語「ELSD」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、蒸発光散乱検出を意味するように意図される。用語「MS」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、質量分析を意味するように意図される。用語「HRMS(ESI)」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、高分解能質量分析(エレクトロスプレーイオン化)を意味するように意図される。用語「Anal.」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、分析を意味するように意図される。用語「Calcd」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、計算されたことを意味するように意図される。用語「N/A」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、試験されなかったことを意味するように意図される。用語「RT」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、室温を意味するように意図される。用語「Mth.」は、他に特に指示のない限り、本明細書に使用されるように、方法を意味するように意図される。用語「Celite(登録商標)」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、Los Angeles, California USAにあるWorld Mineralsから市販で入手可能な白色固形物珪藻土濾過剤(white solid diatomite filter agent)を意味するように意図される。用語「Eg.」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、例を意味するように意図される。

0057

例えば、−(CR3R4)tまたは−(CR10R11)vなどの用語が使用され、R3、R4、R10およびR11は、1を超えるtまたはvの各反復に応じて様々であり得る。例えば、tまたはvが2である場合、用語−(CR3R4)vまたは−(CR10R11)tは、−CH2CH2−、または−CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)−、あるいはR3、R4、R10およびR11の定義の範囲内にある類似した部分の数に等しいかもしれない。

0058

用語「Ki」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、酵素阻害定数の値を意味するように意図される。用語「Ki app」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、見かけ上のKiを意味するように意図される。用語「IC50」は、本明細書で使用されるように、他に特に指示のない限り、少なくとも50%の酵素阻害に必要とされる濃度を意味するように意図される。

0059

本発明の他の態様、利点、および特徴は、以下の詳述から明白となる。

0060

プロテインキナーゼC
プロテインキナーゼC(PKC)として知られているキナーゼスーパーファミリーは、多くの細胞シグナル伝達経路において活性な、およびそれらにおいて制御因子として作用する、重要なキナーゼである(Newton, 2001, Chem. Rev. 101, 2353−2364)。PKCの具体的なアイソフォームは、高血糖症に対する反応(例えば、PKCβ(ベータ)Das Evcimen and King, 2007, Pharmacol Res,. 55(6): p. 498−510)並びにTおよびB細胞生存および機能(例えば、PKC(θ)(シータ):Sun, Z. 2012, Front Immunol 3, 225;PKCβ:Leitges, M. et al., 1996, Science 273, 788−791;PKCα(アルファ):Gruber, T. et al., 2009, Mol Immunol 46, 2071−2079)に関係してきた。

0061

Tリンパ球およびBリンパ球(T細胞およびB細胞)両方は、しばしば同時に、自己免疫疾患の一因となることが示されてきた(Wahren−Herlenius and Dorner T. 2013, Lancet. 382:819−31)。最近の科学報告書は、PKCの具体的なアイソフォームが、T細胞およびB細胞の正常機能に、および自己免疫疾患の原因において重大であることを明らかにした。

0062

3つのアイソフォーム、PKCθ、PKCα、およびPKCβは、リンパ球機能にとって最も重要であるように見える。PKCθは、T細胞機能に重要である(Sun, 2012, Front Immunol 3, 225)。具体的には、PKCθは、T細胞受容体複合体の下流にあり、T細胞の生存、機能および自己免疫刺激において重要な役割を果たす。自己免疫疾患のマウスモデルは、T細胞依存性自己免疫におけるPKCθ機能を例示するために使用されてきた(Marsland, B.J. and Kopf, M., 2008, TrendsImmunol, 29(4) 179−85)。PKCαは、T細胞活性化における非重複の役割を果たす(Gruber, T., et al, 2009, Mol Immunol 46, 2071−2079; Pfeifhofer, C., et al, 2006, J Immunol 176, 6004−6011; von Essen, M., et al, 2006, J Immunol 176, 7502−75)。およびPKCβは、自己免疫において見られるB細胞の生存、機能、および機能不全において重要な役割を果たす(Leitges, M., et al, 1996, Science 273, 788−791; Saijo, K., et al, 2002, J Exp Med 195, 1647−1652; Su, T.T., et al., 2002, Nat Immunol 3, 780−786)。最終的に、マウスにおいて、PKCδ(デルタ)の阻害が、B細胞において自己免疫疾患を誘発する可能性を有するようであることが示された。PKCδノックアウトマウス(PKCδ−/−)は、自己抗体を含む抗体産生を増加させてきており、実際に自己免疫表現型を表示する(Mecklenbrauker, I., et al, 2002, Nature 416, 860−865; Miyamoto, A., et al., 2002, Nature 416, 865−869)。

0063

<ピロロ−ピラゾール(PKC阻害剤)>
本明細書で使用されるピロロ−ピラゾールPKC阻害剤は、WO2008/096260およびWO2008/125945並びに関連特許および特許出願、例えば、US8,183,255、US8,877,761、US特許出願第14/506,470号、US8,114,871、US8,999,981において前に記載されており、それぞれ、それら各々は、それら全体が引用によって組み込まれる。本明細書で使用されるように、化合物A(またはcmpd A)という用語は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを指し、これは、WO2008/096260に開示され、以下の化学構造を有している:

0064

0065

<自己免疫疾患>
関節リウマチ
関節リウマチ(RA)は、身体の免疫系が、関節、および皮膚、眼、、および血管などの追加の臓器攻撃する、慢性自己免疫疾患である。幾つかの事例では、RAの症状は、疼痛、関節の膨脹及び/又は硬直リウマトイド結節赤血球減少、および肺と心臓のまわりの炎症を含む。

0066

幾つかの事例では、RAはさらに、リウマチ因子陽性血清陽性)RA、リウマチ因子陰性血清陰性)RA、および若年性RA(または若年性特発性関節炎)に分類される。
リウマチ因子(RF)は、IgGFc領域に対して向けられた自己抗体である。幾つかの場合では、リウマチ因子は、例えば、IgA、IgG、IgMIgE、またはIgDなどの、免疫グロブリンの1つ以上のアイソタイプを含む。幾つかの場合では、リウマチ因子はまた、正常体温より下の温度で沈殿する抗体である、クリオグロブリンを含む。リウマチ因子の存在または欠如(即ち、血清陽性または血清陰性)は、RAの存在および進行の評価の際の診断ツールの一部として使用される。若年性RAは、16未満の小児に影響を与え、ここで炎症の持続期間は6週間を超える。

0067

幾つかの実施形態では、Th17およびTh1両方は、RAの発達および進行に関係してきた。例えば、Th17細胞によるIL−17の過剰発現は、滑膜炎軟骨破壊、および骨侵食につながる。さらに、IL−17は、ヒト滑膜細胞が、IL−6、IL−8GMCSF、およびPGE2を産生する引き金となり、ヒト末梢血マクロファージにおけるTNF−α、IL−1β、IL−12、ストロメライシン、IL−10、およびIL−1Rアンタゴニストの産生を引き起こす。幾つかの事例では、Th17細胞はまた、末梢血においてTh1サイトカインFN−γを同時発現することが観察され、Th1細胞にTh17細胞の可塑性がもたらされたことを示唆している(Nistala, et al.,“Th17 plasticity in human autoimmune arthritis is driven by the inflammatory environment,”PNAS 107(33):14751−14756 (2010))。

0068

幾つかの場合では、PKC(例えばPKC−θ)は、Th−1依存性の反応の開始(mounting)に関係してきた。実際、PKC−θ欠損マウスは、mBS誘発性関節炎およびコラーゲン誘発性の関節炎(CIA)両方のマウスモデルにおける疾患重症度の低下、Agおよび低下したIL−2レベルに応じたPKC−θ欠損T細胞の増殖能の低下、T−betの発現の障害、およびIFN−γおよびIL−4のレベルの低下を示している。さらに、PKC−θ欠損は、疾患ピークの前およびその間のT細胞増殖の低減、Th1/Th2細胞分化、およびT細胞活性化に相関している(Healy, et al.,“PKC−θ−deficient mice are protected from Th1−dependent antigen−induced arthritis,”J Immunol 177:1886−1893 (2006))。

0069

幾つかの実施形態では、RAの処置には、メトトレキサートヒドロキシクロロキンスルファサラジンレフルノミドアバタセプト、またはアナキンラなどの、疾患修飾性抗リウマチ薬DMARD);腫瘍壊死因子アルファ遮断薬(例えば、インフリキシマブ)、インターロイキン1遮断薬(例えば、アナキンラ)、モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブトシリズマブ)、T細胞共刺激遮断薬(例えば、アバタセプト)などの、生物製剤非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ);グルココルチコイド;または手術が含まれる。

0070

<多発性硬化症>
散在性硬化症または脳脊髄炎disseminataとしても知られている、多発性硬化症(MS)は、ニューロン髄鞘、すなわち脳および脊髄において神経繊維囲み絶縁する脂肪が損傷される脱髄疾患である。幾つかの事例では、MSの症状は、身体の1つ以上の部分の麻痺または脱力、部分的または全体的な視力喪失、長期の複視刺痛または疼痛、レルミット徴候振せん不明瞭言語、疲労、めまい、および腸および膀胱の機能の障害を含む。

0071

幾つかの実施形態では、MSに関係する幾つかの表現型または疾患経過がある。幾つかの事例では、これらは、再発寛解型RR)、二次性進行型(SPMS)、一次性進行型(PPMS)、進行性再発型のMS、臨床的に脱髄した症候群(clinically isolated syndrome)(CIS)、および放射線学的に脱髄した症候群(radiologically isolated syndrome)(RIS)を含む。幾つかの場合では、再発寛解型のサブタイプは、臨床的に脱髄した症候群(CIS)から始まる。CISは、脱髄を暗示する発作であるが、MSの基準を満たしていない。二次性進行型(SP)MSは、寛解の一定期間のない急性発作間の進行性の神経学的低下を特徴とする。幾つかの事例では、再発寛解型MSを患う人の約65%は、SPMSを進行させる。一次性進行型(PP)MSは、寛解および改善のない又はそれらが時々生じる且つわずかなものである発症からの能力障害の進行を特徴とする。進行性再発型MSは、明確な重ねられた発作を伴う一定の神経学的低下を特徴とする。

0072

幾つかの実施形態では、B細胞およびT細胞両方は、MSの発達および進行における役割がある。例えば、Th1サイトカインIFNγなどの炎症促進性サイトカイン調節解除(deregulation)は、血液脳関門(BBB)の破壊につながる(Compston, A. and Coles, A.“Multiple sclerosis,”Lancet 372:1502−1517 (2008))。さらに、Th17細胞によるIL−17およびIL−22の分泌は、内皮タイトジャンクションの破壊によって、および内皮との相互作用によって、BBBの透過性を増加させ、CD4+サブセットのさらなる動員を可能にする(Hoglund, R.A., and Maghazachi, A.A.“Multiple sclerosis and the role of immune cells,”World J. Exp Med. 4(3):27−37 (2014))。 そのため、炎症促進性サイトカインの存在は、血管周囲腔および実質の周囲組織補体沈着およびオプソニン作用、脱髄を引き起こすミクログリアおよびマクロファージの局所的活性化、および神経細胞死につながる(Prineas, J.W., and Graham, J.S.“Multiple sclerosis: cappingof surface immunoglobulin G on macrophages engaged in myelin breakdown.”Ann Neurol. 10:149−158 (1981))。幾つかの事例では、B細胞はさらに、抗原提示細胞相互作用及び/又は形質細胞からの免疫グロブリンの産生を介するMSの病状の一因となる(Hestvik, A.L.“The double−edged sword of autoimmunity: lessons from multiple sclerosis,”Toxins 2:856−877 (2010))。

0073

幾つかの事例では、T細胞活性化は、CD28などの共刺激分子会合と平行したMHCペプチド複合体とのT細胞受容体(TCR)相互作用を必要とする。幾つかの場合では、PKC−θは、T細胞の活性化、増殖およびサイトカイン産生につながるTCRおよびCD28に特異的なシグナルに関係している。実際、試験は、PKC−θが、MSのマウスモデルである、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)におけるAgに特異的なTh1細胞の発達にとって重要であることを示した(Salek−Ardakani, et al.,“Protein kinase Cθ controls Th1 cells in experimental autoimmune encephalomyelitis,”J Immunol 175:7635−7641 (2005))。

0074

PKCシータは、Th1およびTh2両方のタイプの反応の調節に関係している。例えば、Th1ベースのモデルである、MSのMOG誘発性のEAEモデルにおいて、PKCシータが欠損したマウスは疾患の進行から保護された。さらに、IL−2およびIFNγなどのTh−1サイトカインは、PKCシータがない状態で減少することが観察された(Anderson, et al.,“Mice deficient in PKC theta demonstrate impaired in vivo T cell activation and protection from T cell−mediated inflammatory diseases,”Autoimmunity, 39(6): 469−478 (2006))。

0075

PKC−θは、自己免疫疾患の進行に不可欠の複数のT細胞機能の調節に関係している。PKC−θの切除は、Th1サイトカインIFNγの産生の減少をもたらす、IL−2またはIL−4の産生の減少をもたらさず、T細胞エフェクターサイトカインIL−17の産生の減少をもたらす。PKC−θの切除はさらに、T細胞の経内皮接着要因である、TCR活性化に応じたLFA−1発現のアップレギュレーションに失敗し、幾つかの事例では、LFA−1アップレギュレーションは、EAEの誘発に関係している(Tan, et al.,“Resistance to experimental autoimmune encephalomyelitis and impaired IL−17 production in protein kinase C {theta}−deficient mice,”J. Immunol. 176: 2872−2879 (2006))。

0076

PKC−θは、EAEにおけるAgに特異的なTh1細胞の発達および持続性にとって重要である。PKC−θ欠損は、MOGに対するマウスの末梢細胞応答に影響を与え、CNS組織における炎症細胞縮小Th1サイトカイン産生の減少につながり、結果として、EAE発症の遅延および疾患の最小の臨床徴候につながる(Salek−Ardakani, et al.,“Protein kinase C{theta} controls Th1 cells in experimental autoimmune encephalomyelitis,”J. Immunol. 175: 7635−7641 (2005))。

0077

<炎症性腸疾患>
炎症性腸疾患(IBD)は、消化管炎症疾患グループである。幾つかの事例では、IBDは、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎(diversion colitis)、ベーチェット病、および不確定大腸炎にさらに分類される。

0078

クローン症候群または限局性腸炎としても知られている、クローン病は、胃腸管に影響を与えるIBDである。クローン病の症状は、腹痛下痢、熱、および体重減少を含む。追加の合併症は、貧血皮疹、関節炎、眼の炎症、および疲労を含む。正確な原因は知られていないが、幾つかの事例では、環境因子、免疫および細菌の因子、および遺伝的素因の組み合わせは、この疾患の進行に関係してきた。幾つかの事例では、処置には、抗生物質、5−アミノサリチル酸酸(5−ASA)薬物、プレドニゾンなどのコルチコステロイドアザチオプリンおよびメトトレキサートなどの免疫調節薬、インフリキシマブ、アダリムマブセルトリズマブ、およびナタリズマブなどの生物製剤、および手術が含まれる。

0079

潰瘍性大腸炎(UC、または潰瘍性結腸炎)は、結腸における炎症および潰瘍を引き起こすIBDの形態である。潰瘍性大腸炎の症状は、幾つかの事例において血液および粘液と混合される下痢、体重減少、腹痛、および貧血を含む。幾つかの事例では、処置には、スルファサラジンおよびメサラジンなどの5−アミノサリチル酸酸(5−ASA)薬物、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、アザチオプリンなどの免疫抑制剤、およびインフリキシマブ、アダリムマブ、およびゴリムマブなどの生物製剤が含まれる。

0080

<視神経炎>
視神経炎は、視神経の炎症である。これは、乳頭炎および球後視神経炎にさらに分類される。乳頭炎は視神経乳頭の炎症を特徴とし、球後視神経炎は、神経の後部の炎症を特徴とする。幾つかの事例では、多発性硬化症は、視神経炎の最も一般的な病因の1つである。追加の原因は、感染(例えば梅毒ライム病帯状疱疹)、自己免疫疾患(例えばループス、神経サルコイドーシス、視神経脊髄炎)、炎症性腸疾患、薬物誘発性疾患(例えばクロラムフェニコールエタンブトールイソニアジドストレプトマイシンキニーネペニシラミン、アミノサリチル酸、フェノチアジンフェニルブタゾン)、血管炎、B12欠損症および糖尿病を含む。視神経炎の症状は、突然のかすみ目または霧視、眼球運動に関係する痛み、色覚障碍、および深径覚の障碍を含む。幾つかの事例では、処置にはコルチコステロイドが含まれる。

0081

<視神経脊髄炎>
視神経脊髄炎(デビック病、デビック症候群、またはNMOとしても知られている)は、視神経(視神経炎)および脊髄(脊髄炎)の同時の炎症および脱髄に関係するB細胞媒介性の疾患である。幾つかの事例では、症状は、視力損失、眼内の痛覚感覚障害、脱力、腕および脚のしびれ及び/又は麻痺、並びに膀胱および腸制御の損失を含む。疾患プロセスにおいて、末梢B細胞に由来する自己抗体NMO−IgGは、CNS星状細胞アクアポリン4(AQP4)を標的とし、結果として補体の活性化および炎症につながる。幾つかの事例では、炎症性病変は、多発性硬化症(MS)の病変に類似しているが、血管周囲の分布がMSとは異なる。視神経脊髄炎、自身の免疫系によって視神経および脊髄の星状細胞の攻撃につながるAQP4+NMOおよび(病因は未知である)AQP4−NMOの2つの変異体が存在する。

0082

幾つかの実施形態では、視神経脊髄炎は、視神経脊髄炎スペクトル障害(NMOSD)と名付けられた類似した疾患の集合に属する。幾つかの場合では、NMOSDに属する追加の疾患は、標準的なデビック病、限られた形態のデビック病、アジアの視神経脊髄型MS、縦方向広範囲な脊髄炎(longitudinally extensive myelitis)、または全身性自己免疫疾患、視神経炎またはNMO−IgG陰性のNMOに関係する視神経炎を含む。

0083

<シェーグレン症候群>
シェーグレン症候群は、慢性自己免疫疾患であり、ここで、唾液腺および涙腺などの外分泌腺は、白血球または白血球細胞によって破壊される。幾つかの事例では、腎臓、血管、肺、肝臓胆管系膵臓末梢神経系、および脳などの、皮膚および臓器も影響を受ける。幾つかの場合では、シェーグレン症候群は、原発性または二次性のシェーグレン症候群として分類される。症状は、口内乾燥(即ち口渇)、乾性角結膜炎(即ちドライアイ)、関節痛、膨脹した唾液腺、皮疹または乾燥皮膚膣乾燥、持続的な乾性咳嗽、および長期の疲労を含む。幾つかの場合では、処置には、セビメリンおよびピロカルピンなどの副交感神経作用アゴニスト(parasympathomimetic agonists)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、メトトレキサートなどの免疫抑制薬、ヒドロキシクロロキン、または手術が含まれる。

0084

<乾癬>
乾癬は、異常な皮膚の領域を特徴とする自己免疫疾患である。幾つかの事例では、乾癬は、プラーク(plaque)、滴状、逆(inverse)、膿疱性の乾癬、および乾癬性紅皮症にさらに分類される。プラーク乾癬または性乾癬は、合計症例の約90%を含む。これは、上部のホワイトスケール(white scales)での紅斑の存在を特徴とする。幾つかの場合では、プラーク乾癬は、前腕、および頭皮領域で生じる。滴状乾癬は、滴状病変を特徴とする。膿疱性乾癬は、小さな無感染膿疱を特徴とする。逆乾癬は、皮下脂肪領域の紅斑を特徴とする。乾癬性紅皮症は、身体の全体にわたる皮疹を特徴とし、幾つかの事例では、乾癬のサブタイプへとさらに進行する。幾つかの事例では、関節の炎症と組み合わさった乾癬は、乾癬性関節炎と呼ばれる。幾つかの実施形態では、乾癬の処置には、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);メトトレキサートなどの免疫抑制薬;フマル酸ジメチルなどのフマル酸塩;インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブ・ペゴルなどの、生物製剤;レチノイドビタミンDクリーム、または紫外線光などの光線療法が含まれる。

0085

<全身性強皮症>
全身性硬化症またはSScとしても知られている、全身性強皮症は、皮膚、血管、および内臓の硬化症または硬化、および関節および筋肉の炎症を特徴とする、結合組織疾患である。幾つかの事例では、全身性強皮症は、限局型皮膚強皮症(lcSSc)、びまん性皮膚強皮症(dcSSc)、および強皮症のない全身性硬化症(ssSSc)にさらに分類される。限局型皮膚強皮症は、顔、手および足に影響を与え、石灰沈着症レイノー現象食道機能不全、強指症、および毛細管拡張症を特徴とする。びまん性皮膚強皮症は、身体の全体にわたって皮膚に影響を与え、幾つかの事例では、腎臓、心臓、肺および胃腸管などの内臓に進行する。強皮症のない全身性硬化症は、皮膚硬化症がない状態の臓器線維症を特徴とする。幾つかの場合では、処置には、カルシウムチャネル遮断薬プロスタノイドタダラフィルボセンタン、コルチコステロイド、および免疫抑制薬が含まれる。

0086

<強直性脊椎炎>
強直性脊椎炎(ベクテレフ病、マリー−ストリュムペル病、またはASとしても知られている)は、中軸骨格慢性炎症性疾患である。強直性脊椎炎は、主として脊髄関節および骨盤仙腸関節に影響を与えるが、幾つかの事例において、末梢の関節および非関節の構造も関係する。幾つかの場合では、強直性脊椎炎は、椎間板線維輪の外側の繊維の骨形成を特徴とし、深刻な場合には脊椎完全融合を伴う。強直性脊椎炎の症状は、および殿部の痛みおよび硬直、脊椎可動性および胸郭拡大の段階的な減少、前方屈曲側方屈曲の限定、および腰椎伸長を含む。幾つかの事例では、処置には、イブプロフェン、フェニルブタゾン、ジクロフェナクインドメタシンナプロキセンおよびCOX−2阻害剤などの、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);オピオイド鎮痛薬、スルファサラジンなどの疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD);エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、およびアダリムマブなどの、腫瘍壊死因子アルファ遮断薬;トシリズマブおよびリツキシマブなどの、抗インターロイキン−6阻害剤が含まれる。

0087

<自己免疫性肝炎>
自己免疫性肝炎(AIH)またはルポイド肝炎は、肝臓の慢性炎症を特徴とする。幾つかの事例では、症状は、疲労、筋肉痛、熱、黄疸、および右上腹部痛を含む。幾つかの場合では、自己免疫性肝炎は、以下の4つのサブタイプにさらに分類される:高い免疫グロブリンGを特徴とする陽性の抗核抗体(ANA)および抗平滑筋抗体SMA);陽性の肝臓/腎臓のミクロソーム抗体(LKM−1、LKM−2、またはLKM−3);可溶性抗原に対する陽性の抗体;および自己抗体は検出されなかった。幾つかの場合では、処置には、ブデソニドおよびプレドニゾンなどのグルココルチコイド;およびアザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルシクロスポリンタクロリムス、メトトレキサートなどの、免疫抑制薬が含まれる。

0088

PKC−θは、肝炎を誘発するためにNKT細胞の活性化を調節する。例えば、PKC−θが欠損しているマウスは、コンカナバリンA(ConA)誘発性の肝炎に耐性があり、肝臓損傷の原因である炎症を媒介する、IFNγ、IL−6、およびTNFαなどのサイトカインのそのConA誘発性の産生は、PKC−θ欠損マウスにおいてより少なかった(Fang, et al.,“Ameliorated ConA−induced hepatitis in the absence of PKC−theta,”PLoS ONE, 7(2): e31174 (2012))。

0089

同種異系の疾病>
移植臓器拒絶
移植組織宿主の免疫系によって拒絶されるときに移植臓器拒絶が生じる。幾つかの事例では、移植臓器は、心臓、肺、腎臓、肝臓、、膵臓、または腸などの実質臓器を含む、または皮膚、心臓弁、脈または角膜などの実質臓器に由来する組織を含む。幾つかの場合では、移植臓器拒絶は、超急性拒絶反応急性拒絶および慢性拒絶の反応を特徴とする。移植組織が血管新生の損傷が原因で数分間または数時間以内に拒絶されるときに、超急性拒絶反応が生じる。急性拒絶反応は、移植の後に最初の6か月以内に生じ、急性細胞性拒絶反応および体液性拒絶反応をさらに含む。慢性拒絶反応は、移植の6か月後に生じる。

0090

幾つかの事例では、ドナー宿主ヒト白血球抗原HLA)のミスマッチが生じたときに、移植におけるアロ反応性が生じ、続くB細胞およびT細胞媒介性の反応につながる。例えば、B細胞媒介性の反応において、同種異系HLA抗原は、B細胞によって内部移行され(internalized)、続いてHLAクラスII分子上の提示のためにペプチドへと処理される。CD4+T細胞によるHLAクラスIIに提示されたHLA由来のエピトープの認識は、結果としてB細胞活性化およびIgMからIgGへのアイソタイプスイッチをもたらす。そのため、同種異系HLA分子を認識する、ドナーに特異的なIgG HLA同種異系抗体が産生され、移植臓器の拒絶反応につながる。T細胞媒介性の反応において、アロ反応性のT細胞は、無傷の同種異系HLA分子を直接認識するか、またはB細胞活性化およびIgGアイソタイプスイッチの調節による間接認識に関係する。

0091

幾つかの事例では、PKC(例えば、PKC−θ、PKC−α)は、活性化T細胞の生存に関係している。実際、試験は、PKC−θ欠損マウスへの同種異系細胞注入が、WTマウスと比較して、T細胞反応の減少を引き起こしたこと、およびアロ反応性のT細胞が、PKC−θがない状態でアポトーシスを経験することを示した(Sun, Z.“Intervention of PKC−θ as an immunosuppressive regimen,”Frontiers in Immunology 3(225):1−9 (2012);Anderson, et al.,“Mice deficient in PKC theta demonstrate impaired in vivo T cell activation and protection from T cell−mediated inflammatory diseases,”Autoimmunity 39:469−478 (2006); Manicassamy, et al.,“Protein kinase C−{theta}−mediated signals Enhance CD4+ T cell survival by up−regulating Bcl−xL,”J. Immunol. 176:6709−6716 (2006))。第2の試験は、PKC−θ/PKC−α欠損の組み合わせが、追加のT細胞反応欠損につながることを示している(Gruber, et al., “PKCθ cooperates with PKCα in alloimmune responses of T cells in vivo,”Molecular Immunology 46:2071−2079 (2009))。

0092

幾つかの実施形態では、急性拒絶反応のための幾つかの異なる処置オプションがある。例示的な処置オプションは、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド;シクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤;アザチオプリンおよびミコフェノール酸などの抗増殖薬シロリムスおよびエベロリムスなどのmTOR阻害剤モノクローナル抗IL−2Rα受容体抗体(例えば、バシリキシマブダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリンおよび抗リンパ球グロブリン)、およびモノクローナル抗CD20抗体(例えばリツキシマブ)などの、生物製剤を含む。超急性拒絶反応に関して、唯一の処置オプションは組織の除去であり、慢性拒絶反応に関しては、好ましいオプションとして再移植が提案される。

0093

PKC−θは、T細胞生存を増強し、炎症性のTh17細胞へのナイーブなT細胞の分化を促進する。さらに、PKC−θ活性の調節は、自己免疫および同種異系移植片拒絶反応の原因であるT細胞媒介性の免疫反応を制御するために、炎症性のエフェクターT細胞と抑制性Tregsとの間の比率シフトする。実際、PKC−θ欠損マウスは、幾つかのTh2およびTh17依存性の自己免疫疾患の進行に耐性があり、移植された同種異系移植片および移植片対宿主病の拒絶反応に必要とされる開始する同種免疫反応が欠損している(Sun, Z.“Intervention of PKC−θ as an immunosuppressive regiment,”Frontiers in Immunology, 3(225):1−9 (2012))。

0094

<移植片対宿主病>
移植片対宿主病(GvHD)は、同種異系幹細胞移植に続く合併症であり、小さな組織適合抗原のT細胞媒介性の認識を特徴とし、続いて、臓器特異的な血管増殖サイトカイン放出、および正常組織への直接的な細胞媒介性の攻撃が後続する。幾つかの場合では、幹細胞は、骨髄、末梢血、または臍帯血から得られる。幾つかの事例では、2つのタイプのGvHD、即ち、GvHDの急性または劇症性の形態(aGvHD)、およびGvHDの慢性形態(cGvHD)がある。急性のGvHDは移植の最初の100日以内に生じ、一方で慢性のGvHDは100日の時間枠後に生じる。幾つかの事例では、GvHDの処置には、シクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤;シロリムスなどのmTOR阻害剤;およびメトトレキサート、シクロホスファミド、およびミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖性薬剤が含まれる。

0095

PKC−θは、T細胞活性化のために必要とされる全体的なシグナル伝達閾値を低下させる重要な役割がある。それ故、PKC−θのない状態では、低レベルおよび低親和性のTCRアゴニストによってT細胞活性化が選択的に損なわれてしまう。そのため、同種異系の設定において、PKC−θの阻害は、BM移植後にウイルス感染に反応する及び移植片対白血病(GVL)効果を誘発する能力を維持しながら、GVHD誘発を防ぐことができる(Valenzuela, et al.,“PKCθ is required for alloreactivity and GVHD but not for immune responses toward leukemia and infection in mice,”The Journal of Clinical Investigation, 119(12): 3774−3786 (2009))。

0096

<処置の方法>
関節リウマチ
一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c] ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N2−シクロプロピル−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、
5−{[(8S)−6,8−ジメチル−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[(6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−2−カルボニトリル
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−プロピルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−イソプロピルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[4−エチル(2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、および
2−((5S)−4−{[3−{[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール。

0097

別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで関節リウマチは、リウマチ因子陽性(血清陽性)RA、リウマチ因子陰性(血清陰性)RA、および若年性RA(または若年性特発性関節炎)である。

0098

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0099

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N2−(シクロプロピルメチル)−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
2(S),5(S)−{[ジメチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
[3−(5−フルオロ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N−(5−フルオロ−2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N2−エチル−5−フルオロ−N4−{5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3S)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3R)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
4−[((2R,5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
2(S),5(S)−{[ジメチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
[3−(2−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−4イル−アミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−(R)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−メタノン;
5−{[(3S,8aS)−3,8a−ジメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(3S,8aS)−3−イソプロピルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
4−[((2R,5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;または
2−((5S)−4−{[3−{[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール。

0100

別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(3S,8aS)−3,8a−ジメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、4−[((2R,5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで化合物は、N2−(シクロプロピルメチル)−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。

0101

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N−(5−{[(8S)−6,8−ジメチル−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(5−((3S,8aS)−3−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミド
N−(5−((3S,8aS)−3−ベンジル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−メトキシベンズアミド
3,4−ジクロロ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピコリンアミド
N−(5−((3S,8aS)−3−(シクロヘキシルメチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
3−シアノ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド;
4,5−ジクロロ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)H−ピロロ[1,2−f]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(5−((2R,5S)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−1−プロピルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピコリンアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
N−(5−((+/−)−トランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
5−ブロモ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピコリンアミド;
N−(5−((+/−)−トランス−1−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((+/−)−トランス−1−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((3S,8aS)−3−イソプロピル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
2−ブロモ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((2R,5S)−1,2,5−トリメチルピペラジン−4−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−1−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−プロピルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−1−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−1−ブチル−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(7S)−5,7−ジメチル−5,8−ジアザスピロ[3.5]ノン−8−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−(2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド;
3−シクロプロピル−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)キノキサリン−2−カルボキサミド;
3−tert−ブチル−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
3−シクロプロピル−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−メチルベンズアミド
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンズアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−エチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)アセトアミド
5−シアノ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;および
5−シアノ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド。

0102

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含み:

0103

式中、
Xは、CまたはNであり;
R1は、アリールまたは、

0104

から選択され、式中、環Aは、Zを含有している5−6員のヘテロシクリルであり、Zは、結合点に隣接しているO、SまたはNのヘテロ原子であり、R1は随意に、0乃至3のR9基でさらに置換され、R9基のうちの2つは、随意に環化して、アリール、あるいはそれが結合されるアリールまたはヘテロシクリルに縮合されたNまたはSを含有している5−6員のヘテロシクリル環を形成し;
R2は、Hまたは随意に0乃至3のR9基でさらに置換されたC1−C6アルキルであり;
XがNであるときに、R3は、環上の炭素に結合されてもよく、H、C1−C6アルキル、ハロゲン化物、またはペルフルオロアルキルから選択され;
XがCであるときに、R3は、フルオロであり、Xに結合され;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、
−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択されるか、あるいはR4およびR5は、一緒に環化して、3乃至5員のスピロ−シクロアルキルを形成し;ここで、前記C3−C12シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれかは独立して、0乃至3のR9基によって随意にさらに置換され;
R6は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択されるか;あるいはR6は、R4と一緒に環化して、それらが結合されるピペラジン(piperazine)またはピペラジン(piperadine)に縮合された4乃至7員のヘテロシクリル環を形成し;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのいずれかは独立して、0乃至3のR9基でさらに置換され;
R7およびR8はそれぞれ独立して、C1−C2アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し;
R9はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリールまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−ハロゲン化物、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキルアミノ、CNまたはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、−(C1−C3アルキレン)m−(C3−C8シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)m−(C3−C8シクロアルケニル)、C2−C8アルキニル、−(C1−C3アルキレン)m−アリール、または−(C1−C3アルキレン)m−(3乃至8員のヘテロシクリル)から選択され、およびRa、RbおよびRcはそれぞれ独立して、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキルアミノから選択される0乃至3の基によって随意にさらに置換され;あるいはRaおよびRbは、同じ窒素に結合されたときに、随意に−(3−8員のヘテロシクリル)を形成し、前記3−8員のヘテロシクリルは随意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルまたはC1−C6アルキルアミノから選択される0乃至3の基によってさらに置換され;
RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)−、−(C2−C5アルケニレン)−、または−(C2−C5アルキニレン)−であり;
mはそれぞれ独立して、0または1であり;および
但し、X=Nの場合、R2、R3、R4およびR5がすべてHではないことを前提とする。

0105

別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR7およびR8は両方ともメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでXはNである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR1は、ピリジンまたはピペラジンである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR1は5員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR1は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイミダゾールから成る群から選択される。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR2またはR4はメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR6は−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR6は−(Rd)mテトラヒドロピランである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR6はテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR2は、(S)配置での−CH3である。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここでR6は−(Rd)m−ORaである。

0106

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−シクロブチル−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド;および
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド。

0107

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、式(A)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含み:

0108

式中、
Xは、C−R11またはNであり、ここでR11は、H、ハロ、OH、C1−C3アルキル、CF3、またはCNであり;
AおよびBは独立して、CまたはNであり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRb、または−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;ここでR2およびR3は、随意に一緒に環化して、それらが結合される6員のN含有ヘテロアリールに縮合された飽和または不飽和の3乃至7員のヘテロシクリルを形成し;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニルまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、0乃至3のR12基によって随意にさらに置換され;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、
−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリールまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、0乃至3のR12基によって随意にさらに置換され;
R6およびR7はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、
−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)−2Ra、−(Rd)
m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)−Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここでR6およびR7は、随意に一緒に環化して、C3−C7シクロアルキルを形成し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリールまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、0乃至3のR12基によって随意にさらに置換され;
R8は、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−((Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニル、または3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−F、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、またはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
R9およびR10はそれぞれ独立して、C1−C2アルキルであるか、あるいは一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し;
R12はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra(Re)、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニル、または3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−F、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシルまたはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、−(Rd)m−(C3−C8シクロアルキル)、−(Rd)m−(C3−C8シクロアルケニル)、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−フェニル、または−(Rd)m−(3乃至7員のヘテロシクリル)から選択され、およびRa、RbおよびRcはそれぞれ独立して、随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルおよびC1−C6アルキルアミノから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;あるいはRaおよびRbは、同じ窒素に結合されたときに、随意に3乃至7員のヘテロシクリルを一緒に形成し、これは随意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルまたはC1−C6アルキルアミノから選択される0乃至3の基によってさらに置換され;
RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)−、−(C2−C5アルケニレン)−、または−(C2−C5アルキニレン)−であり;およびmはそれぞれ独立して、0または1であり;
但し、XがNであるときに、R6およびR7は両方ともHではなく、XがC−R11であるときに、R6およびR7は両方ともHであることを前提とする。

0109

別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R9およびR10は両方ともメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、XはNであり、R6およびR7はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであるが、両方ともHではない。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、AはNであり、BはCである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、AはCであり、BはNである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R6およびR7は両方ともメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R6はHであり、R7はメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R4は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル,−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−−(Re)−ORbであり;ここで、前記Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリール、3乃至15員のヘテロシクリルは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換される。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R4はメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R1は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリール、前記3乃至15員のヘテロシクリルは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換される。

0110

別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R1は、−(Rd)m−ORa、C1−C8アルキル、または−(Rd)m−NRaRbである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R8は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物,−(Rd)m−CN、−(Rd)m−ORa)、または−(Rd)m−NRaRbである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)である。

0111

一実施形態は、必要としている被験体の関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、式(B)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含み:

0112

式中、
Xは、C−R11またはNであり、ここでR11は、H、ハロ、OH、C1−C3アルキル、CF3、またはCNであり;
AおよびBは独立して、CまたはNであり;
R1は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニルまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;ここでR2およびR3は、随意に一緒に環化して、それらが結合される6員のN含有ヘテロアリールに縮合された飽和または不飽和の3乃至7員のヘテロシクリルを形成し;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニルまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換され;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、 −(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、 −(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、 −(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、 −(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリールまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、0乃至3のR12基によって随意にさらに置換され;
R8は、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−((Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニル、または3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−F、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、またはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
R9およびR10はそれぞれ独立して、C1−C2アルキルであるか、あるいは一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し;
R12はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra(Re)、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニル、または3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−F、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシルまたはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、−(Rd)m−(C3−C8シクロアルキル)、−(Rd)m−(C3−C8シクロアルケニル)、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−フェニル、または−(Rd)m−(3乃至7員のヘテロシクリル)から選択され、およびRa、RbおよびRcはそれぞれ独立して、随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルおよびC1−C6アルキルアミノから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;あるいはRaおよびRbは、同じ窒素に結合されたときに、随意に3乃至7員のヘテロシクリルを一緒に形成し、これは随意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルまたはC1−C6アルキルアミノから選択される0乃至3の基によってさらに置換され;
RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)−、−(C2−C5アルケニレン)−、または−(C2−C5アルキニレン)−であり;および
mはそれぞれ独立して、0または1である。

0113

別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、AはNであり、BはCである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、R9およびR10は両方ともメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、R4は、−(Rd)m−ORa、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、R4はメチルである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、R1は、−(Rd)m−ORa、C1−C8アルキル、または−(Rd)m−NRaRbである。別の実施形態は、関節リウマチを処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)−である。

0114

<多発性硬化症>
一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N2−シクロプロピル−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、
5−{[(8S)−6,8−ジメチル−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[(6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−2−カルボニトリル、
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−プロピルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−イソプロピルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル})−6,6−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[4−エチル(2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル})−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
2−(5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、および
2−((5S)−4−{[3−{[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール。

0115

別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで多発性硬化症は、再発寛解型(RR)MS、二次性進行型(SP)MS、一次性進行型(PP)MS、進行性再発型MS、臨床的に脱髄した症候群(CIS)、または放射線学的に脱髄した症候群(RIS)である。

0116

一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0117

一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N2−(シクロプロピルメチル)−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
2(S),5(S)−{[ジメチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
[3−(5−フルオロ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N−(5−フルオロ−2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N2−エチル−5−フルオロ−N4−{5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3S)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3R)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
4−[((2R,5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
2(S),5(S)−{[ジメチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
[3−(2−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−4イル−アミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−(R)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−メタノン;
5−{[(3S,8aS)−3,8a−ジメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(3S,8aS)−3−イソプロピルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
4−[((2R,5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;または
2−((5S)−4−{[3−{[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール。

0118

別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(3S,8aS)−3,8a−ジメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N−(2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、4−[((2R,5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで該化合物は、N2−(シクロプロピルメチル)−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。

0119

一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N−(5−{[(8S)−6,8−ジメチル−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−((3S,8aS)−3−ベンジル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−(5−((3S,8aS)−3−ベンジル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−メトキシベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−4,6−ジメチルピコリンアミド;
N−(5−((3S,8aS)−3−(シクロヘキシルメチル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
3−シアノ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド;
4,5−ジクロロ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)H−ピロロ[1,2−f]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−(5−((2R,5S)−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−1−プロピルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピコリンアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド;
N−(5−((+/−)−トランス−1−アリル−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
5−ブロモ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピコリンアミド;
N−(5−((+/−)−トランス−1−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((+/−)−トランス−1−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((3S,8aS)−3−イソプロピル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
2−ブロモ−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((2R,5S)−1,2,5−トリメチルピペラジン−4−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−1−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−プロピルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−1−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−1−ブチル−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(7S)−5,7−ジメチル−5,8−ジアザスピロ[3.5]ノン−8−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−(2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−カルボキサミド;
3−シクロプロピル−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)キノキサリン−2−カルボキサミド;
3−tert−ブチル−N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
3−シクロプロピル−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−メチルベンズアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンズアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−エチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−メトキシピリジン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
5−シアノ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;および
5−シアノ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド。

0120

一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含み:

0121

式中、
Xは、CまたはNであり;
R1は、アリールまたは、

0122

から選択され、式中、環Aは、Zを含有している5−6員のヘテロシクリルであり、Zは、結合点に隣接しているO、SまたはNのヘテロ原子であり、R1は随意に、0乃至3のR9基でさらに置換され、R9基のうちの2つは、随意に環化して、アリール、あるいはそれが結合されるアリールまたはヘテロシクリルに縮合されたNまたはSを含有している5−6員のヘテロシクリル環を形成し;
R2は、Hまたは随意に0乃至3のR9基でさらに置換されたC1−C6アルキルであり;
XがNであるときに、R3は、環上の炭素に結合されてもよく、H、C1−C6アルキル、ハロゲン化物、またはペルフルオロアルキルから選択され;
XがCであるときに、R3は、フルオロであり、Xに結合され;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、
−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択されるか、あるいはR4およびR5は、一緒に環化して、3乃至5員のスピロ−シクロアルキルを形成し;ここで、前記C3−C12シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれかは独立して、0乃至3のR9基によって随意にさらに置換され;
R6は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択されるか;あるいはR6は、R4と一緒に環化して、それらが結合されるピペラジンまたはピペラジンに縮合された4乃至7員のヘテロシクリル環を形成し;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのいずれかは独立して、0乃至3のR9基でさらに置換され;
R7およびR8はそれぞれ独立して、C1−C2アルキルであるか、あるいはR7およびR8は、一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し;
R9はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリールまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−ハロゲン化物、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキルアミノ、CNまたはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、−(C1−C3アルキレン)m−(C3−C8シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)m−(C3−C8シクロアルケニル)、C2−C8アルキニル、−(C1−C3アルキレン)m−アリール、または−(C1−C3アルキレン)m−(3乃至8員のヘテロシクリル)から選択され、およびRa、RbおよびRcはそれぞれ独立して、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキルアミノから選択される0乃至3の基によって随意にさらに置換され;あるいはRaおよびRbは、同じ窒素に結合されたときに、随意に−(3−8員のヘテロシクリル)を形成し、前記3−8員のヘテロシクリルは随意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルまたはC1−C6アルキルアミノから選択される0乃至3の基によってさらに置換され;
RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)−、−(C2−C5アルケニレン)−、または−(C2−C5アルキニレン)−であり;
mはそれぞれ独立して、0または1であり;および
但し、X=Nの場合、R2、R3、R4およびR5がすべてHではないことを前提とする。

0123

別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR7およびR8は両方ともメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでXはNである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR1は、ピリジンまたはピペラジンである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR1は5員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR1は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイミダゾールから成る群から選択される。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR2またはR4はメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR6は−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR6は−(Rd)mテトラヒドロピランである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR6はテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR2は、(S)配置での−CH3である。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここでR6は−(Rd)m−ORaである。

0124

一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
1−シクロブチル−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド;および
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド。

0125

一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、式(A)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含み:

0126

式中、
Xは、C−R11またはNであり、ここでR11は、H、ハロ、OH、C1−C3アルキル、CF3、またはCNであり;
AおよびBは独立して、CまたはNであり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRb、または−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;ここでR2およびR3は、随意に一緒に環化して、それらが結合される6員のN含有ヘテロアリールに縮合された飽和または不飽和の3乃至7員のヘテロシクリルを形成し;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニルまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換され;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、 −(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、 −(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、 −(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、 −(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリールまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、0乃至3のR12基によって随意にさらに置換され;
R6およびR7はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)−2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)−Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここでR6およびR7は、随意に一緒に環化して、C3−C7シクロアルキルを形成し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリールまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、0乃至3のR12基によって随意にさらに置換され;
R8は、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−((Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニル、または3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−F、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、またはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
R9およびR10はそれぞれ独立して、C1−C2アルキルであるか、あるいは一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し;
R12はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra(Re)、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニル、または3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−F、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシルまたはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、−(Rd)m−(C3−C8シクロアルキル)、−(Rd)m−(C3−C8シクロアルケニル)、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−フェニル、または−(Rd)m−(3乃至7員のヘテロシクリル)から選択され、およびRa、RbおよびRcはそれぞれ独立して、随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルおよびC1−C6アルキルアミノから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;あるいはRaおよびRbは、同じ窒素に結合されたときに、随意に3乃至7員のヘテロシクリルを一緒に形成し、これは随意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルまたはC1−C6アルキルアミノから選択される0乃至3の基によってさらに置換され;
RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)−、−(C2−C5アルケニレン)−、または−(C2−C5アルキニレン)−であり;およびmはそれぞれ独立して、0または1であり;
但し、XがNであるときに、R6およびR7は両方ともHではなく、XがC−R11であるときに、R6およびR7は両方ともHであることを前提とする。

0127

別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R9およびR10は両方ともメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、XはNであり、R6およびR7はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであるが、両方ともHではない。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、AはNであり、BはCである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、AはCであり、BはNである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R6およびR7は両方ともメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R6はHであり、R7はメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R4は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル,−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−−(Re)−ORbであり;ここで、前記Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリール、3乃至15員のヘテロシクリルは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換される。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R4はメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R1は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−−(Re)−ORbであり;ここで、前記Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリール、前記3乃至15員のヘテロシクリルは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換される。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R1は、−(Rd)m−ORa、C1−C8アルキル、または−(Rd)m−NRaRbである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、R8は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物,−(Rd)m−CN、−(Rd)m−ORa)、または−(Rd)m−NRaRbである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(A)の化合物に関して、RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)である。

0128

一実施形態は、必要としている被験体の多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、式(B)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含み:

0129

式中、
Xは、C−R11またはNであり、ここでR11は、H、ハロ、OH、C1−C3アルキル、CF3、またはCNであり;
AおよびBは独立して、CまたはNであり;
R1は、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニルまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換され;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、 −(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、 −(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、 −(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され; ここでR2およびR3は、随意に一緒に環化して、それらが結合される6員のN含有ヘテロアリールに縮合された飽和または不飽和の3乃至7員のヘテロシクリルを形成し; ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニルまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に0乃至3のR12基によってさらに置換され;
R4およびR5はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、 −(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、 −(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、 −(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、 −(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、アリールまたは3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、0乃至3のR12基によって随意にさらに置換され;
R8は、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−((Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニル、または3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−F、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、またはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
R9およびR10はそれぞれ独立して、C1−C2アルキルであるか、あるいは一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し;
R12はそれぞれ独立して、H、Ra−O−Rb、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−(C3−C12シクロアルキル)、−(Rd)m−フェニル、−(Rd)m−(3乃至15員のヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1−C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra(Re)、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−−(Re)m−NRaRbまたは−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbであり;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3−C12シクロアルキル、フェニル、または3乃至15員のヘテロシクリルのいずれかは独立して、随意に−F、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシルまたはオキソから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、−(Rd)m−(C3−C8シクロアルキル)、−(Rd)m−(C3−C8シクロアルケニル)、C2−C8アルキニル、−(Rd)m−フェニル、または−(Rd)m−(3乃至7員のヘテロシクリル)から選択され、およびRa、RbおよびRcはそれぞれ独立して、随意にハロゲン化物、ヒドロキシル、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルおよびC1−C6アルキルアミノから選択される1乃至3の基によってさらに置換され;あるいはRaおよびRbは、同じ窒素に結合されたときに、随意に3乃至7員のヘテロシクリルを一緒に形成し、これは随意に、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシルまたはC1−C6アルキルアミノから選択される0乃至3の基によってさらに置換され;
RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)−、−(C2−C5アルケニレン)−、または−(C2−C5アルキニレン)−であり;およびmはそれぞれ独立して、0または1である。

0130

別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、AはNであり、BはCである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、R9およびR10は両方ともメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、R4は、−(Rd)m−ORa、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、R4はメチルである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、R1は、−(Rd)m−ORa、C1−C8アルキル、または−(Rd)m−NRaRbである。別の実施形態は、多発性硬化症を処置する方法を提供し、ここで式(B)の化合物に関して、RdおよびReはそれぞれ独立して、−(C1−C3アルキレン)−である。

0131

<炎症性腸疾患>
一実施形態は、必要としている被験体の炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N2−シクロプロピル−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、
5−{[(8S)−6,8−ジメチル−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[(6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−2−カルボニトリル、
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−プロピルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(5−フルオロ−2−イソプロピルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[4−エチル(2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
2−((5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール、
5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−N−[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、および
2−((5S)−4−{[3−{[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール。

0132

別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここでIBDは、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、または不確定大腸炎である。

0133

一実施形態は、必要としている被験体の炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、該方法は、式5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミンを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物を被験体に投与する工程を含む。

0134

一実施形態は、必要としている被験体の炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、該方法は、以下から成る群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む:
N2−(シクロプロピルメチル)−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
2(S),5(S)−{[ジメチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
[3−(5−フルオロ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
N4−(6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−N2−エチル−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
N−(5−フルオロ−2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N2−エチル−5−フルオロ−N4−{5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3S)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3R)−3−エチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
4−[((2R,5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
2(S),5(S)−{[ジメチル−4−メチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
[3−(2−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−4イル−アミノ)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−(R)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−メタノン;
5−{[(3S,8aS)−3,8a−ジメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(3R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−{[(3S,8aS)−3−イソプロピルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
4−[((2R,5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
2−((5S)−4−{[3−[(5−フルオロ−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;
N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−4−(3−メトキシプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン;または
2−((5S)−4−{[3−{[5−フルオロ−2−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニルル}−1,5−ジメチルピペラジン−2−イル)エタノール。

0135

別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(3S,8aS)−3,8a−ジメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−[5−フルオロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(2−エトキシピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(2−エチル−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N2−エチル−5−フルオロ−N4−(5−{[(2S,5R)−4−(2−メトキシエチル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(5−フルオロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−[(4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、4−[((2R,5S)−4−{[3−[(2−エトキシ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル]カルボニル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−[5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N−(5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−6,6−ジメチル−5−{[(2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−アミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態は、炎症性腸疾患(IBD)を処置する方法を提供し、ここで化合物は、N2−(シクロプロピルメチル)−N4−(6,6−ジメチル−5−{[(2S)−2,4,5,5−テトラメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン、またはその薬学的に許容可能な塩である。

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