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技術 線維症の治療のためのセニクリビロック併用療法

出願人 トビラセラピューティクス,インコーポレイテッド
発明者 ルフェーヴル,エリック
出願日 2016年3月16日 (4年11ヶ月経過) 出願番号 2018-513847
公開日 2018年11月8日 (2年3ヶ月経過) 公開番号 2018-532720
状態 未査定
技術分野 ピロ-ル系化合物 医薬品製剤 ピラン系化合物 ステロイド系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 窒素含有縮合複素環(3) 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 糖類化合物 インドール系化合物 その他のN系縮合複素環2 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 非環式または炭素環式化合物含有医薬 複数複素環系化合物 プリン,テリジン系化合物 その他のN系縮合複素環1 生物学的材料の調査,分析 チアゾール系化合物 1,4-ジアジン系化合物 その他のIN系複素環式化合物
主要キーワード 含有量データ 分解表 中心周囲 参照パラメータ 局所分解 中空カプセル 音響放射力 易可溶性
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

セニクリロックCVC)は、C−Cケモカイン受容体5型CCR5)及びC−Cケモカイン受容体2型(CCR2)に結合するリガンド経口活性アンタゴニストである。CVCは、CCR5へのRANTESMIP−1α、及びMIP−1βの結合、ならびにCCR2へのMCP−1/CCL2の結合を遮断する。ケモカインアンタゴニスト、FXRアゴニスト高投与量ビタミンE(>400iU/d)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)アゴニスト、PPAR−γアゴニスト、及び/またはPPAR−δアゴニストとのCVCの共投与を含む線維症及び関連病態治療方法を本明細書で提供する。

概要

背景

セニクリロックCVCとしても知られる)は、(S,E)−8−(4−(2−ブトキシエトキシフェニル)−1−(2−メチルプロピル)−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イルメチルスルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミドの一般的な名称である。セニクリビロックメシル酸塩化学構造を図1に示す。セニクリビロックは、C−Cケモカイン受容体2型CCR2)及びC−Cケモカイン受容体5型(CCR5)受容体に結合して、その活性阻害する(24)。これらの受容体は、細胞内へのウイルス、例えばヒト免疫不全ウイルスHIV)などの侵入の一因となるだけでなく、損傷部位への免疫細胞リクルートメントにも重要である。この受容体の活性の阻害は抗炎症効果を有し得る。より最近では、線維症発症において炎症が果たす役割調査されている[30]。C−Cケモカイン受容体2型(CCR2)及びCCR5が肝線維症の一因になり得ると示されている[3、4、5、31、32]。

概要

セニクリビロック(CVC)は、C−Cケモカイン受容体5型(CCR5)及びC−Cケモカイン受容体2型(CCR2)に結合するリガンド経口活性アンタゴニストである。CVCは、CCR5へのRANTESMIP−1α、及びMIP−1βの結合、ならびにCCR2へのMCP−1/CCL2の結合を遮断する。ケモカインアンタゴニスト、FXRアゴニスト高投与量ビタミンE(>400iU/d)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)アゴニスト、PPAR−γアゴニスト、及び/またはPPAR−δアゴニストとのCVCの共投与を含む線維症及び関連病態治療方法を本明細書で提供する。

目的

本発明は、必要としている被検者における線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態の治療方法であって、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含む方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

必要としている被検者における線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態の治療方法であって、治療有効量のセニクリロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含む前記方法。

請求項2

前記追加の活性剤が、GLP−1受容体アゴニスト、SGLT阻害剤DPP−4阻害剤、Toll様受容体シグナル伝達の阻害剤、抗TGFβ抗体、チアゾリジンジオン、PPARサブタイプα及びγアゴニストファルネソイドX受容体アゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記追加の活性剤が、リラグルチドカナグリフロジン、アナグリプチン、TAK−242、1D11、MSDC−0602、ピオグリタゾン、オベチコール酸(OCA)、及びロシグリタゾンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。

請求項4

前記線維症または線維性疾患もしくは病態が肝線維症または腎線維症である、請求項1に記載の方法。

請求項5

前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化される、請求項1に記載の方法。

請求項6

前記肝線維症が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する、請求項4に記載の方法。

請求項7

前記肝線維症が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に関連する、請求項4に記載の方法。

請求項8

前記肝線維症が新規生肝硬変に関連する、請求項4に記載の方法。

請求項9

前記肝線維症が非肝硬変性肝線維症を含む、請求項4に記載の方法。

請求項10

前記被検者がヒト免疫不全ウイルスHIV)に感染している、請求項4に記載の方法。

請求項11

前記被検者が、アルコール性肝疾患、HIV及びHCV共感染症、ウイルス性肝炎(例えばHBVまたはHCV感染症など)、2型真性糖尿病(T2DM)、代謝症候群(MS)、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される疾患または病態を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。

請求項12

必要としている被検者におけるNASHの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記NASHが2型真性糖尿病(T2DM)に関連する前記方法。

請求項13

必要としている被検者におけるNASHの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記NASHが代謝症候群(MS)に関連する前記方法。

請求項14

必要としている被検者におけるNASHの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記NASHがHIV及びHCV共感染症に関連する前記方法。

請求項15

前記追加の活性剤が、GLP−1受容体アゴニスト、SGLT2阻害剤、DPP−4阻害剤、Toll様受容体4シグナル伝達の阻害剤、抗TGFβ抗体、チアゾリジンジオン、PPARサブタイプα及びγアゴニスト、ファルネソイドX受容体アゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される、請求項12、13、または14のいずれか1項に記載の方法。

請求項16

前記追加の活性剤が、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、TAK−242、1D11、MSDC−0602、ピオグリタゾン、オベチコール酸(OCA)、及びロシグリタゾンからなる群から選択される、請求項12、13、または14のいずれか1項に記載の方法。

請求項17

前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が経口組成物として製剤化される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。

請求項18

前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が1日1回または1日2回投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。

請求項19

前記共投与が、同時投与、逐次的投与、重複投与インターバル投与、連続投与、またはこれらの組合せを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。

請求項20

前記共投与が1治療サイクル以上の間行われる、請求項19に記載の方法。

請求項21

前記共投与が1〜24治療サイクルの間行われる、請求項20に記載の方法。

請求項22

前記治療サイクルのそれぞれが約7日以上を含む、請求項20に記載の方法。

請求項23

前記治療サイクルのそれぞれが約28日以上を含む、請求項20に記載の方法。

請求項24

前記共投与が、経口投与腸管外投与、またはこれらの組合せを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。

請求項25

前記腸管外投与が、静脈内投与動脈内投与、筋肉内投与皮下投与骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組合せを含む、請求項24に記載の方法。

請求項26

セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が経口投与され、前記追加の活性剤が経口または腸管外投与される、請求項24に記載の方法。

請求項27

前記共投与が1治療サイクル以上を含み、各治療サイクルが約28日を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。

請求項28

前記共投与が同時投与を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。

請求項29

セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及び前記追加の活性剤が約28日以上の間同時に共投与される、請求項28に記載の方法。

請求項30

線維症または前記線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている前記被検者における1つ以上の生体分子のレベルを検出すること、及び1つ以上の生体分子の前記レベルの増加または減少に基づいて治療レジメンを決定することを含み、前記生体分子が、リポ多糖LPS)、LP結合タンパク質(LBP)、16SrDNA、sCD14、腸管脂肪酸結合タンパク質(I−FABP)、ゾヌリン−1、コラーゲン1a1及び3a1、TGF−β、フィブロネクチン−1、hs−CRPIL−1β、IL−6、IL−33、フィブリノーゲンMCP−1、MIP−1α及び−1β、RANTES、sCD163、TGF−β、TNF−α、肝細胞アポトーシスバイオマーカー、例えばCK−18(カスパーゼ切断及び全長)など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。

請求項31

線維症または前記線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている前記被検者における1つ以上の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した1つ以上の生体分子の前記レベルの増加または減少が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態の治療効果予測するものであり、前記生体分子が、リポ多糖(LPS)、LPs結合タンパク質(LBP)、16SrDNA、sCD14、腸管型脂肪酸結合タンパク質(I−FABP)、ゾヌリン−1、コラーゲン1a1及び3a1、TGF−β、フィブロネクチン−1、hs−CRP、IL−1β、IL−6、IL−33、フィブリノーゲン、MCP−1、MIP−1α及び−1β、RANTES、sCD163、TGF−β、TNF−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばCK−18(カスパーゼ切断及び全長)など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。

請求項32

前記1つ以上の生体分子が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者由来生体サンプル中で測定される、請求項30または31に記載の方法。

請求項33

前記生体サンプルが、血液、皮膚、毛包唾液口腔粘液粘液、上皮組織、尿、精液、精液、精漿前立腺液、前射精液カウパー液)、排泄物生検腹水脳脊髄液リンパ、脳、及び組織抽出サンプルまたは生検サンプルから選択される、請求項34に記載の方法。

請求項34

治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を含む医薬組成物。

請求項35

1つ以上の医薬品として許容可能な添加物をさらに含む、請求項34に記載の医薬組成物。

請求項36

前記医薬品として許容可能な添加物がフマル酸を含む、請求項35に記載の医薬組成物。

請求項37

(a)少なくとも1つの個別の投与量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び(b)少なくとも1つの個別の投与量の1つ以上の追加の活性剤を含む併用パッケージ

請求項38

(a)及び(b)を共投与するためのプロトコールを提供する指示書をさらに含む、請求項37に記載の併用パッケージ。

請求項39

セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第1医薬組成物を、少なくとも1つ以上の活性剤を含む所定量の第2医薬組成物と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法。

請求項40

セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第1医薬組成物を、少なくとも1つ以上の活性剤を含む所定量の第2医薬組成物と共に前記第1医薬組成物を投与する指示と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法。

技術分野

0001

本開示は、セニクリロックを含有する医薬組成物、その調製方法、ならびに炎症及び結合組織疾患及び障害、例えばNASHをはじめとする線維症などの治療のための併用療法におけるその使用に関する。

背景技術

0002

セニクリビロック(CVCとしても知られる)は、(S,E)−8−(4−(2−ブトキシエトキシフェニル)−1−(2−メチルプロピル)−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イルメチルスルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミドの一般的な名称である。セニクリビロックメシル酸塩化学構造図1に示す。セニクリビロックは、C−Cケモカイン受容体2型CCR2)及びC−Cケモカイン受容体5型(CCR5)受容体に結合して、その活性阻害する(24)。これらの受容体は、細胞内へのウイルス、例えばヒト免疫不全ウイルスHIV)などの侵入の一因となるだけでなく、損傷部位への免疫細胞リクルートメントにも重要である。この受容体の活性の阻害は抗炎症効果を有し得る。より最近では、線維症の発症において炎症が果たす役割調査されている[30]。C−Cケモカイン受容体2型(CCR2)及びCCR5が肝線維症の一因になり得ると示されている[3、4、5、31、32]。

課題を解決するための手段

0003

一実施形態において、本発明は、必要としている被検者における線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態の治療方法であって、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、追加の活性剤は、GLP−1受容体アゴニスト、SGLT阻害剤DPP−4阻害剤、Toll様受容体シグナル伝達の阻害剤、抗TGFβ抗体、チアゾリジンジオン、PPARサブタイプα及びγアゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される。別のさらなる実施形態において、追加の活性剤は、リラグルチドカナグリフロジン、アナグリプチン、TAK−242、1D11、MSDC−0602、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾンからなる群から選択される。

0004

一実施形態において、線維症または線維性疾患もしくは病態は肝線維症または腎線維症である。さらなる実施形態において、肝線維症は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する。別の実施形態において、肝線維症は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に関連する。さらなる実施形態において、肝線維症は新規生肝硬変に関連する。別のさらなる実施形態において、肝線維症は非肝硬変性肝線維症を含む。一実施形態において、被検者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染している。別の実施形態において、被検者は、アルコール性肝疾患、HIV及びHCV共感染症、ウイルス性肝炎(例えばHBVまたはHCV感染症など)、2型真性糖尿病(T2DM)、代謝症候群(MS)、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される疾患または病態を有する。

0005

一実施形態において、本発明は、必要としている被検者におけるNASHの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含み、NASHが2型真性糖尿病(T2DM)に関連する方法を提供する。

0006

一実施形態において、本発明は、必要としている被検者におけるNASHの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含み、NASHが代謝症候群(MS)に関連する方法を提供する。

0007

一実施形態において、本発明は、必要としている被検者におけるNASHの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含み、NASHがHIV及びHCV共感染症に関連する方法を提供する。

0008

一実施形態において、追加の活性剤は、GLP−1受容体アゴニスト、SGLT2阻害剤、DPP−4阻害剤、Toll様受容体4シグナル伝達の阻害剤、抗TGFβ抗体、チアゾリジンジオン、PPARサブタイプα及びγアゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される。さらなる実施形態において、追加の活性剤は、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、TAK−242、1D11、MSDC−0602、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾンからなる群から選択される。

0009

一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化される。一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は経口組成物として製剤化される。一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は1日1回または1日2回投与される。別の実施形態において、共投与は、同時投与、逐次的投与、重複投与インターバル投与、連続投与、またはこれらの組合せを含む。さらなる実施形態において、共投与は1治療サイクル以上の間行われる。別の実施形態において、共投与は1〜24治療サイクルの間行われる。さらなる実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約7日以上を含む。またさらなる実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約28日以上を含む。別の実施形態において、共投与は1治療サイクル以上を含み、各治療サイクルは約28日を含む。

0010

一実施形態において、共投与は、経口投与腸管外投与、またはこれらの組合せを含む。さらなる実施形態において、腸管外投与は、静脈内投与動脈内投与、筋肉内投与皮下投与骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組合せを含む。一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は経口投与され、追加の活性剤は経口または腸管外投与される。

0011

一実施形態において、共投与は同時投与を含む。さらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及び追加の活性剤は約28日以上の間同時に共投与される。

0012

別の実施形態において、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている被検者における1つ以上の生体分子のレベルを検出すること、及び1つ以上の生体分子のレベルの増加または減少に基づいて治療レジメンを決定することをさらに含み、生体分子が、リポ多糖LPS)、LP結合タンパク質(LBP)、16S rDNA、sCD14、腸管脂肪酸結合タンパク質(I−FABP)、ゾヌリン−1、コラーゲン1a1及び3a1、TGF−β、フィブロネクチン−1、hs−CRPIL−1β、IL−6、IL−33、フィブリノーゲンMCP−1、MIP−1α及び−1β、RANTES、sCD163、TGF−β、TNF−α、肝細胞アポトーシスバイオマーカー、例えばCK−18(カスパーゼ切断及び全長)など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される方法を提供する。

0013

別の実施形態において、この方法はさらに、線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている被検者における1つ以上の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した1つ以上の生体分子のレベルの増加または減少は、線維症または線維性疾患もしくは病態の治療効果予測するものであり、生体分子は、リポ多糖(LPS)、LPS結合タンパク質(LBP)、16S rDNA、sCD14、腸管型脂肪酸結合タンパク質(I−FABP)、ゾヌリン−1、コラーゲン1a1及び3a1、TGF−β、フィブロネクチン−1、hs−CRP、IL−1β、IL−6、IL−33、フィブリノーゲン、MCP−1、MIP−1α及び−1β、RANTES、sCD163、TGF−β、TNF−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばCK−18(カスパーゼ切断及び全長)など、α2−マクログロブリンアポリポタンパク質A1、ハプトグロビンヒアルロン酸ヒドロキシプロリン、コラーゲンIII型N末端プロペプチドメタロプロテイナーゼ組織阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態において、1つ以上の生体分子は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者由来生体サンプル中で測定される。別の実施形態において、生体サンプルは、血液、皮膚、毛包唾液口腔粘液粘液、上皮組織、尿、精液、精液、精漿前立腺液、前射精液カウパー液)、排泄物生検腹水脳脊髄液リンパ、脳、及び組織抽出サンプルまたは生検サンプルから選択される。

0014

本発明は、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び1つ以上の追加の活性剤を含む医薬組成物も提供する。一実施形態において、医薬組成物は1つ以上の医薬品として許容可能な添加物をさらに含む。さらなる実施形態において、医薬品として許容可能な添加物はフマル酸を含む。

0015

一実施形態において、本発明は、
(a)少なくとも1つの個別の投与量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物;及び
(b)少なくとも1つの個別の投与量の1つ以上の追加の活性剤
を含む併用パッケージを提供する。
別の実施形態において、併用パッケージは、(a)及び(b)を共投与するためのプロトコールを提供する指示書をさらに含む。

0016

一実施形態において、本発明は、セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第1医薬組成物を、少なくとも1つ以上の活性剤を含む所定量の第2医薬組成物と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第1医薬組成物を、少なくとも1つ以上の活性剤を含む所定量の第2医薬組成物と共に第1医薬組成物を投与する指示と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法を提供する。

図面の簡単な説明

0017

セニクリビロックメシル酸塩の化学式である。
ビーグル犬における、経口液剤として配合されたセニクリビロックメシル酸塩の絶対生物学的利用能を、湿式造粒によって調製され、かつ様々な酸性可溶化剤添加物と混合されたセニクリビロックメシル酸塩のものと比較しているグラフである。
乾燥剤と共に包装した場合の、40℃及び相対湿度75%で加速安定性試験を行った異なるセニクリビロック製剤の全不純物及び分解物含有率のグラフである。
異なるセニクリビロック製剤の動的水蒸気吸着等温線である。
腎線維症のマウスUUOモデルにおけるCVCの評価の研究概略図を示す。溶媒対照及びCVCはBID投与;抗TGF−β1抗体、化合物1D11(陽性対照)はQD(1日1回)i.p.投与;CVC、セニクリビロック;ip、腹腔内;PBSリン酸緩衝生理食塩水;QD、1日1回;TGF、トランスフォーミング増殖因子;UUO、片側尿管閉塞
腎線維症のマウスUUOモデルの各治療群における体重の変化(5日目)を示す。
腎線維症のマウスUUOモデルの各治療群におけるコラーゲン体積分率(CVF;%面積スコアを示す。提示したデータは、CVC20mg/kg/日の群における動物からの異常値を1つ除外しており、それはその群のどの他の動物よりも高い>2標準偏差のCVF値を有していた。
偽手術腎臓皮質組織からのmRNA発現を示す。
偽手術の腎臓皮質組織からのmRNA発現を示す。
セニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物における9週目までの体重の変化を示す。
図10A〜Cは、セニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物における9週目までの肝臓重量及び体重の変化を示す。パネルAは体重の変化を示し、パネルBは肝臓重量の変化を示し、パネルCは肝臓重量対体重比の変化を示す。
図10A〜Cは、セニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物における9週目までの肝臓重量及び体重の変化を示す。パネルAは体重の変化を示し、パネルBは肝臓重量の変化を示し、パネルCは肝臓重量対体重比の変化を示す。
図10A〜Cは、セニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物における9週目までの肝臓重量及び体重の変化を示す。パネルAは体重の変化を示し、パネルBは肝臓重量の変化を示し、パネルCは肝臓重量対体重比の変化を示す。
図11A〜Fは、9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の全血及び生化学を示す。パネルAは全血グルコースを示し、パネルBは血漿ALTを示し、パネルCは血漿MCP−1を示し、パネルDは血漿MIP−1βを示し、パネルEは肝臓トリグリセリドを示し、パネルFは肝臓ヒドロキシプロリンを示す。
図11A〜Fは、9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の全血及び生化学を示す。パネルAは全血グルコースを示し、パネルBは血漿ALTを示し、パネルCは血漿MCP−1を示し、パネルDは血漿MIP−1βを示し、パネルEは肝臓トリグリセリドを示し、パネルFは肝臓ヒドロキシプロリンを示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のHE染色肝臓切片を示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のNAFLD活性スコアを示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のシリウスレッド染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のF4/80免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の炎症面積パーセンテージを示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のF4/80及びCD206二重免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のF4/80陽性細胞に対するF4/80及びCD206二重陽性細胞のパーセンテージを示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のF4/80及びCD16/32二重免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のF4/80陽性細胞に対するF4/80及びCD16/32二重陽性細胞のパーセンテージを示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のM1/M2比を示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のオイルレッド染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の脂肪沈着面積のパーセンテージを示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の肝臓中のTUNEL陽性細胞の代表的な顕微鏡写真を示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のTUNEL陽性細胞のパーセンテージを示す。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の定量RTPCRを示す。TNF−α、MCP−1、コラーゲン1型、及びTIMP−1のレベルを測定した。
9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の定量RT−PCRを示す。TNF−α、MCP−1、コラーゲン1型、及びTIMP−1のレベルを測定した。
図27A〜Fは、9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の定量RT−PCRの生データを示す。パネルAは36B4のレベルを示し、パネルBはTNF−αのレベルを示し、パネルCはTIMP−1のレベルを示し、パネルDはコラーゲン1型のレベルを示し、パネルEは36B4のレベルを示し、パネルfはMCP−1のレベルを示す。
図27A〜Fは、9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の定量RT−PCRの生データを示す。パネルAは36B4のレベルを示し、パネルBはTNF−αのレベルを示し、パネルCはTIMP−1のレベルを示し、パネルDはコラーゲン1型のレベルを示し、パネルEは36B4のレベルを示し、パネルfはMCP−1のレベルを示す。
図27A〜Fは、9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の定量RT−PCRの生データを示す。パネルAは36B4のレベルを示し、パネルBはTNF−αのレベルを示し、パネルCはTIMP−1のレベルを示し、パネルDはコラーゲン1型のレベルを示し、パネルEは36B4のレベルを示し、パネルfはMCP−1のレベルを示す。
図27A〜Fは、9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の定量RT−PCRの生データを示す。パネルAは36B4のレベルを示し、パネルBはTNF−αのレベルを示し、パネルCはTIMP−1のレベルを示し、パネルDはコラーゲン1型のレベルを示し、パネルEは36B4のレベルを示し、パネルfはMCP−1のレベルを示す。
図27A〜Fは、9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の定量RT−PCRの生データを示す。パネルAは36B4のレベルを示し、パネルBはTNF−αのレベルを示し、パネルCはTIMP−1のレベルを示し、パネルDはコラーゲン1型のレベルを示し、パネルEは36B4のレベルを示し、パネルfはMCP−1のレベルを示す。
図27A〜Fは、9週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の定量RT−PCRの生データを示す。パネルAは36B4のレベルを示し、パネルBはTNF−αのレベルを示し、パネルCはTIMP−1のレベルを示し、パネルDはコラーゲン1型のレベルを示し、パネルEは36B4のレベルを示し、パネルfはMCP−1のレベルを示す。
6〜18週のセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の体重変化を示す。
6〜18週のセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の生存曲線を示す。
図30A〜Cは、18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の体重及び肝臓重量を示す。パネルAは体重を示し、パネルBは肝臓重量を示し、パネルCは肝臓重量対体重比を示す。
図30A〜Cは、18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の体重及び肝臓重量を示す。パネルAは体重を示し、パネルBは肝臓重量を示し、パネルCは肝臓重量対体重比を示す。
図31A〜Cは、18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の肝臓の肉眼での外観を示す。パネルAは溶媒のみで治療した動物の肝臓を示し、パネルBは低投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示し、パネルCは高投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示す。
図31A〜Cは、18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の肝臓の肉眼での外観を示す。パネルAは溶媒のみで治療した動物の肝臓を示し、パネルBは低投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示し、パネルCは高投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示す。
図31A〜Cは、18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の肝臓の肉眼での外観を示す。パネルAは溶媒のみで治療した動物の肝臓を示し、パネルBは低投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示し、パネルCは高投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示す。
18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の視認可能な腫瘍結節の数を示す。
18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物の視認可能な腫瘍結節の最大直径を示す。
18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のHE染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のGS免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のCD31免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。
18週目におけるセニクリビロック(低または高投与量)で治療した動物のCD31陽性面積のパーセンテージを示す。
48週目までの経時的なHIV−1 RNA<50コピー/mLの被検者の割合である(Snapshot Algorithm−ITT−Study 202)。
48週目までの経時的なsCD14レベルのベースライン(106pg/mL)からのLS平均変化を示す(ITT)。
ベースライン、24週目、及び48週目における、APRI及びFIB−4線維指数スコアに従ってグループ化したCVC(プールデータ)及びEFV治療被検者を示す。
48週目におけるベースラインAPRIからの変化対ベースラインsCD14からの変化の散布図を示す(ITT)。
48週目におけるベースラインFIB−4からの変化対ベースラインsCD14からの変化の散布図を示す(ITT)。
CVC及び追加の治療薬を含む併用治療を研究するための研究デザインを示す。
CDAA NASHモデルにおける前臨床併用研究プロトコールを示す。予防的介入では、動物は、CDAA食及びCVCまたは標準的な固形飼料及びCVCを22週間与えられる。治療的介入では、動物は、CVCを単独でまたはOCAもしくはGFT505との併用で与えられる。
CDAA NASHモデルにおける別の前臨床併用研究プロトコールを示す。動物は、CDAA食のみ、治療的介入(例えば、リラグルチド、イプラグリフロジンもしくはカナグリフロジン、アログリプチン、もしくは化合物1D11)、または治療的介入と併せたCVCを与えられる。

0018

「a」、「an」、及び「the」などの単数形が本出願を通して便宜的に用いられるが、文脈または明示的な記載で別途示される場合を除いて、単数形は複数形を含むことが意図されていると理解されるべきである。さらに、本明細書において言及するすべての雑誌論文、特許、特許出願、刊行物などは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用されると理解されるべきである。すべての数値範囲は、その数値範囲内のありとあらゆる数値点を含むと理解されるべきであり、ありとあらゆる数値点を個々に列挙しているものと解釈されるべきである。同じ成分または特性に関するすべての範囲の終点包含されており、独立して組み合わせ可能であることが意図されている。

0019

定義:
下記で説明する用語を除いて、本出願において用いる用語はすべて、本発明の時点で当業者がその用語で認識するであろう意味を有することが意図される。

0020

「約」は、参照値と実質的に同じ効果を有するか、または実質的に同じ結果をもたらすすべての値を含む。したがって、用語「約」に包含される範囲は、この用語が用いられている文脈、例えば、参照値が関連するパラメータに応じて変化することになる。したがって、文脈に応じて、「約」は、例えば、±15%、±10%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、または±1%未満を意味し得る。重要なことに、用語「約」が前に付く参照値の列挙はすべて、参照値単独の列挙であることも意図されている。上記にも関わらず、本出願において、用語「約」は、薬物動態パラメータ、例えば、曲線下面積(AUC、AUCt、及びAUC∞を含む)、Cmax、Tmaxなどに関連して特別な意味を有する。薬物動態パラメータの値に関して用いる場合、用語「約」は、参照パラメータの80%〜125%を意味する。

0021

「セニクリビロック」は、化合物(S)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(以下に示す構造)のことをいう。セニクリビロックの組成物の詳細は、米国特許出願公開第2012/0232028号に開示されており、あらゆる目的のためにその全体を参照によりここに援用する。関連製剤の詳細は、米国出願第61/823,766号に開示されており、あらゆる目的のためにその全体を参照によりここに援用する。

0022

「本発明の化合物」または「本化合物」は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物のことをいう。

0023

「実質的に同様」は、組成物または製剤の素性及び量の両方がかなりの程度まで参照組成物または製剤と類似している組成物または製剤を意味する。

0024

「医薬品として許容可能」は、例えば、被検者への投与において、獣医学的目的を含め、医薬品または調剤に用いることのできる材料または方法のことをいう。

0025

「塩」及び「医薬品として許容可能な塩」には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。「酸付加塩」は、遊離塩基生物学的有効性及び特性を保持する塩のことをいい、生物学的または別様に望ましくないものではなく、無機酸及び有機酸と共に形成される。「塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩のことをいい、生物学的または別様に望ましくないものではなく、遊離酸への無機塩基及び有機塩基の付加から調製される。医薬品として許容可能な塩の例としては、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の無機もしくは有機酸付加塩;酸性残基のアルカリもしくは有機付加塩など、または上述の塩の1つ以上を含む組合せが挙げられる。医薬品として許容可能な塩には、活性剤の塩及び四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、酸性塩としては、塩酸臭化水素酸硫酸スルファミン酸リン酸硝酸などの無機酸に由来するものが挙げられ;他の許容可能な無機塩としては、ナトリウム塩カリウム塩セシウム塩などの金属塩;及びカルシウム塩マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、または上述の塩の1つ以上を含む組合せが挙げられる。医薬品として許容可能な有機塩としては、有機酸から調製される塩、例えば、酢酸プロピオン酸コハク酸グリコール酸ステアリン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸グルタミン酸安息香酸サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸メタンスルホン酸エタンジスルホン酸シュウ酸イセチオン酸、HOOC−(CH2)n−COOH(ここで、nは0〜4である)など;有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩トリエタノールアミン塩ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など;及びアミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩アスパルギネート(asparginate)、グルタミン酸塩など;または上述の塩の1つ以上を含む組合せが挙げられる。

0026

一実施形態において、セニクリビロックの酸付加塩はセニクリビロックメシル酸塩、例えば、(S)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミドモノメタンスルホノエート(monomethanesulfonoate)である。一実施形態において、セニクリビロックメシル酸塩は、結晶性物質、例えば、淡緑黄色の結晶性粉末などである。一実施形態において、セニクリビロックメシル酸塩は、氷酢酸メタノールベンジルアルコールジメチルスルホキシド、及びN,N−ジメチルホルムアミド中に易可溶性であり;ピリジン及び無水酢酸中に可溶性であり;かつ99.5%エタノール中にやや溶けにくく;アセトニトリル、1−オクタノール、及びテトラヒドロフラン中にわずかに可溶性であり;酢酸エチル及びジエチルエーテル中に実質的に不溶性である。一実施形態において、セニクリビロックメシル酸塩は、pH1〜2の水溶液中に易可溶性であり;pH3ではやや溶けにくく、pH4〜13及び水中には実質的に不溶性である。

0027

「溶媒和物」は、溶媒和によって形成される複合体(溶媒分子と本発明の活性剤の分子またはイオンとの組合せ)、または1つ以上の溶媒分子を伴う溶質イオンもしくは分子(本発明の活性剤)からなる凝集体を意味する。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。

0028

「医薬組成物」は、本開示の化合物、及び哺乳類、例えば、ヒトへの生物活性化合物の送達について当該技術分野で一般に許容される媒体の製剤のことをいう。そのような媒体としては、そのためのすべての医薬品として許容可能な担体希釈剤、または添加物が挙げられる。

0029

「治療」は、疾患もしくは病態の症例、または疾患もしくは病態の症状の寛解緩和、及び低減を含む。

0030

「投与」は、任意の投与様式、例えば、経口、皮下、下、経粘膜、腸管外、静脈内、動脈内、頬側、舌下、外用、膣、直腸、眼、吸入筋肉内、骨内、髄腔内、及び経皮、またはこれらの組合せなどを含む。「投与」は、特定の化合物を含む剤形の処方または処方箋の調剤も含むことができる。「投与」は、特定の化合物またはその化合物を含む剤形に関連する方法を実施するための指示を提供することも含むことができる。

0031

「治療有効量」は、疾患、障害、または他の望ましくない医学的状態を治療するために被検者に投与した場合に、その疾患、障害、または病態に関して有益な効果を及ぼすのに十分である活性物質の量を意味する。治療有効量は、活性物質の化学的素性及び製剤形態、疾患または病態及びその重症度、ならびに治療される患者年齢、体重、及び他の関連特性に応じて変化することになる。所与の活性物質の治療有効量の決定は、当該技術分野の通常の技能の範囲内であり、典型的には、定型的な実験以上のものを必要としない。

0032

線維症:
線維症は、修復または反応プロセスにある器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成である。これは、反応性良性、または病理学的状態であり得る。器官及び/または組織における結合組織沈着は、その下にある器官または組織の構造及び機能を消滅させ得る。線維症は、線維組織の過剰沈着、及び治癒中の結合組織沈着のプロセスのこうした病理学的状態である。

0033

線維症は、瘢痕化のプロセスに類似しており、両方とも、コラーゲン及びグリコサミノグリカンを含む結合組織を蓄積する刺激された細胞が関与する。多くの免疫及び炎症反応を媒介するサイトカインが線維症の発症の一因となる。脂肪蓄積ウイルス性作用物質、過剰なアルコール消費ヘパトキシンなどの要因に起因する肝細胞損傷が、炎症性免疫応答を必然的に誘発する。肝臓におけるサイトカイン及びケモカインの産生の増加は、炎症誘発性単球前駆細胞)のリクルートメントにつながり、その後、これが炎症誘発性マクロファージ成熟する。炎症誘発性マクロファージは、本質的に線維形成促進性であり、最終的に、細胞外マトリックス(ECM)の沈着を主に担う肝星細胞(HSC)の活性化をもたらす。

0034

様々な免疫細胞集団浸潤は、炎症をもたらし、急性及び慢性肝損傷の後の中心的な病原特徴である。慢性肝炎症は、線維症、肝硬変、ESLD、及びHCCにつながり得る連続的な肝細胞損傷をもたらす。肝臓内免疫細胞の間の相互作用は、クッパー細胞及びHSCの活性化及び遊走の増加につながり、肝線維症の発症に決定的な現象である。加えて、肝線維症の病因におけるCCR2及びCCR5の役割についての証拠が増えつつある[1〜7、9、31]。C−Cケモカインファミリーのこれらのメンバーは、炎症誘発性単球及びマクロファージ、クッパー細胞、ならびにHSCをはじめとする線維形成促進性細胞によって発現される[1〜4]。CCR2シグナル伝達は、骨髄由来線維芽細胞の調節を介して腎線維症の病因において重要な役割を果たす[8]。CCR2及びCCR5陽性単球、ならびにCCR5陽性Tリンパ球は、局所放出されたMCP−1及びRANTESに誘引され、腎臓における慢性間質性炎症に寄与し得る[10、11]。げっ歯類において、CVCは、腸肝軸とも記載される肝臓、腸間膜リンパ節、及び腸において高い分布を有する。腸管微生物相破壊及び腸肝軸に対するその下流作用は両方とも、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの代謝障害において重要な役割を果たす[16、23]。

0035

表1に肝細胞によって発現されるケモカインを記載する[30]。

0036

肝星細胞(HSC)の活性化は、肝線維症の病因において重要な役割を果たす。肝損傷の後に、肝星細胞(HSC)は活性化され、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)及びそれらの特異的組織阻害剤(TIMP)の組合せを発現する[32]。肝損傷の初期段階において、HSCはMMP−3、MMP−13、及びウロプラスミノーゲン活性化因子(uPA)を一過性発現し、マトリックス分解表現型を示す。細胞外マトリックスの分解はCCR2またはCCR5依存的ではないように思われる。

0037

活性化HSCは、単核及び多形核白血球の浸潤を誘導することによって炎症反応を増幅することができる。浸潤する単球及びマクロファージは、サイトカイン分泌の増加及び酸化ストレス関連生成物の生成をはじめとする複数の機序を介して線維症の発症に関与する。活性化HSCは、CCR2及びCCR5を発現し、MCP−1、MIP−1α、MIP−1β、及びRANTESを含むケモカインを産生することができる。CCR2はHSC走化性及び肝線維症の発症を促進する。ヒト肝疾患において、MCP−1の増加は、マクロファージのリクルートメントならびに肝線維症及び原発性胆汁性肝硬変の重症度に関連する。CCR5はHSCの遊走及び増殖を刺激する。

0038

肝損傷及びHSC活性化の後期段階では、パターンが変化し、細胞は、正常な肝臓マトリックスを分解する能力を有するMMPの組合せを発現すると同時に、肝線維症において蓄積する線維性コラーゲンの分解を阻害する。このパターンは、プロ−MMP−2及び膜1型(MT1)−MMP発現の組合せによって特徴づけられ、それらは、活性MMP−2の細胞周囲での生成及び正常な肝臓マトリックスの局所分解を誘導する。加えて、間質性コラゲナーゼ(MMP−1/MMP−13)による線維性肝臓コラーゲンの分解のより全体的な阻害をもたらすTIMP−1の発現が顕著に増加する。慢性アルコール性肝疾患に関連する肝損傷において、TNF−α、IL−1、IL−6、及びケモカインIL−8/CXCL8の産生が増加する。TNF−αも非アルコール性脂肪性肝疾患の重要な媒介物質である。これらの経路は肝線維症の進行において重要な役割を果たす。HSCの活性化の阻害及び活性化HSCのクリアランスの促進は、肝線維症の回復ための有効な戦略であり得る。

0039

ケモカインファミリーは炎症において重要な調節的役割を果たす。このファミリーのメンバーとしては、限定はしないが、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CXCR8、CXCR9、CXCR10、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、及びCXCL17をはじめとするCXC受容体及びリガンド;限定はしないが、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CCL10、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、及びCCR10をはじめとするCCケモカイン及び受容体;限定はしないが、XCL1、XCL2、及びXCR1をはじめとするCケモカイン;ならびに限定はしないが、CS3CL1及びCX3CR1をはじめとするCX3Cケモカインが挙げられるが、これらに限定されない。これらの分子は線維性器官または組織において上方調節され得る。さらなる実施形態において、これらの分子は線維性器官または組織において下方調節され得る。さらなる実施形態において、これらのケモカインのシグナル伝達経路における分子は、線維性器官または組織において上方調節され得る。さらなる実施形態において、これらのケモカインのシグナル伝達経路における分子は、線維性器官または組織において下方調節され得る。

0040

線維症は、限定はしないが、、肝臓、骨髄、関節、皮膚、消化管リンパ節、血管、または心臓をはじめとする体内の多くの組織で生じる可能性があり、典型的には炎症または損傷の結果である。線維症、または線維性疾患及び/または病態の非限定例としては、肺線維症特発性肺線維症嚢胞性線維症、肝硬変、心内膜心筋線維症、心筋梗塞心房線維症、縦隔線維症骨髄線維症後腹膜線維症進行性塊状線維症、塵肺症合併症腎性全身性線維症、クローン病ケロイド強皮症全身性硬化症関節線維症、ペイロニー病デュピュイトラン拘縮アテローム硬化症に関連する線維症、リンパ節線維症、新規発生肝硬変、非肝硬変性肝線維症、腎線維症、及び癒着性関節包炎が挙げられる。

0041

治療的有用性の実施形態:
本発明は、線維症及び/または線維性疾患及び/または病態を治療するための併用療法を提供する。動物研究におけるCVCの抗線維症効果は、肝損傷の発症時(TAA)またはその直後(TAA;HFD)にCVC治療が開始された場合には観察されたが、肝硬変が確立されると観察されなかった(TAA)。これは、肝線維症が確立され、疾患進行の大きなリスクにある集団において、CVCの抗線維症効果がより明白であり得ることを示唆している。これらには以下が含まれる:2型真性糖尿病(T2DM)及び代謝症候群(MS)に関連する非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、HIV及びHCV共感染症、またはHCV感染症、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎(例えばHBVまたはHCV感染症など)、新規発生肝硬変、非肝硬変性肝線維症、ならびにこれらの組合せ。

0042

NASH
本明細書において開示する併用療法は、米国人の2〜5パーセント罹患する一般的な肝疾患である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に起因する肝線維症を治療するために用いられ得る。NASHによる肝損傷はアルコール性肝疾患の特徴のいくつかを有するが、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人々において生じる。NASHの主な特徴は、炎症及び肝細胞損傷(風船化)を伴う肝臓内の脂肪である。NASHは、重度の場合があり、肝硬変につながる可能性もあり、その場合、肝臓は恒久的に損傷されて瘢痕化し、それ以上適切に機能することができなくなる。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肥満関連障害、例えば2型糖尿病及び代謝症候群などに関連する一般的な、多くの場合、「沈黙」の、肝疾患であり、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人々において生じ、肝臓内における脂肪の蓄積によって特徴づけられ、他に明らかな原因はない[32〜43]。NAFLDスペクトラムの初めは単純な脂肪症であり、肝臓内での脂肪の蓄積によって特徴づけられる。炎症を伴わない肝脂肪症は一般に良性であり、進行が遅いか、または非進行性である。NASHは、脂肪症に肝細胞損傷及び炎症が併発しているNAFLDのより進行した重度のサブタイプであり、線維症を伴う場合もあれば伴わない場合もある。

0043

肥満関連障害の有病率の上昇はNASHの有病率の急速な増加の一因になっている。NAFLDを有する被検者のおよそ10%〜20%がNASHに進行する[44]。

0044

NAFLDは慢性肝疾患の最も一般的な原因である[45]。ほとんどの米国の研究は10%〜35%のNAFLDの有病率を報告しているが、これらの割合は、研究集団及び診断の方法で変動する[46]。米国の人口のおよそ3分の1が肥満と考えられるので、米国の人口におけるNAFLDの有病率はおそらく約30%である[46]。ある研究では、NAFLDは米国人のおよそ27%〜34%、または推定86〜108百万人の患者が罹患していることが分かっている[44]。NAFLDは米国に特有のものではない。ブラジル、中国、インドイスラエル、イタリア、日本、韓国、スリランカ、及び台湾をはじめとする世界の他の国からの報告で、有病率は6%〜35%(20%の中央値)の範囲であることが示されている[46]。オーストラリア消化器病学会/オーストラリア肝臓学会による研究で、NAFLDは推定5.5百万人のオーストラリア人が罹患し、そのうち全成人の40%は50以上であることが分かっている[47]。オーストラリアでの重度の肥満患者の研究で、これらの患者の25%がNASHを有することが分かった[48]。

0045

NASHの確定診断を行うために肝臓生検が必要とされる。米国での中年者の研究において、組織学的に確認されたNASHの有病率は12.2%であった[49]。現在、NASH有病率は、米国でおよそ9〜15百万人(米国の人口の3%〜5%)と推定されており、EU及び中国での有病率も同様である[46、50]。肥満集団におけるNASHの有病率は、10%〜56%(33%の中央値)の範囲である[46]。カナダ出身の痩身者の一連剖検において、脂肪性肝炎及び線維症の有病率はそれぞれ3%及び7%であった[46]。NASHの有病率は、発展上地域においても増加しており、これは、これらの地域の人々が、体を動かすことのより少ないライフスタイルならびに脂肪及び糖/フルクトース含有量が高い加工食品からなる西洋化した食事[51]を取り入れ始めたことに起因する[52]。

0046

NASHは、肝細胞損傷を伴う肝脂肪症及び炎症の存在によって定義される深刻な慢性肝疾患であり、線維症を伴う場合もあれば伴わない場合もある[34]。慢性肝炎症は線維症の前兆であり、これは肝硬変、末期肝疾患及び肝細胞癌へと進行し得る。インスリン抵抗性に加えて、異常な脂質蓄積及び代謝、肝臓内でのコレステロールの蓄積、肝損傷の増加をもたらす酸化ストレス、ならびに腸内細菌叢の破壊(高フルクトース含有食に関連)に次ぐバクテリアトランスロケーション[34、53〜56]はすべて、NASHの進行に寄与する重要な補助因子として関係があるとされている[57〜60]。肥満及び糖尿病の流行が拡大しているために、NASHは、進行性肝疾患の最も一般的な原因及び肝移植の最も一般的な適応症になると予想されている[46、61〜63]。NASHの負荷は、承認された治療的介入が一切ないことと相まって、アンメットメディカルニーズを代表する。

0047

さらなる実施形態において、肝線維症は新規発生肝硬変に関連する。いくつかの実施形態において、肝硬変はアルコール損傷に関連する。さらなる実施形態において、肝硬変は、限定はしないが、B型肝炎及びC型肝炎感染症、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎HIV感染症、または脂肪性肝疾患をはじめとする肝炎感染症に関連する。いくつかの実施形態において、本発明は、肝線維症または肝硬変を発症するリスクにある被検者の治療方法を提供する。

0048

別の実施形態において、線維症は非肝硬変性肝線維症を含む。別のさらなる実施形態において、被検者はヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染している。またさらなる実施形態において、被検者は、限定はしないがHCV(C型肝炎ウイルス)をはじめとする肝炎ウイルスに感染している。さらなる実施形態において、被検者は糖尿病を有する。さらなる実施形態において、被検者は2型糖尿病を有する。さらなる実施形態において、被検者は1型糖尿病を有する。さらなる実施形態において、被検者は代謝症候群(MS)を有する。さらなる実施形態において、被検者はアルコール性肝疾患を有する。さらなる実施形態において、被検者はウイルス性肝炎を有する。一実施形態において、ウイルス性肝炎はHBV感染症に起因する。別の実施形態において、ウイルス性肝炎はHCV感染症に起因する。さらなる実施形態において、被検者はこれらの疾患または障害の1つ以上を有する。さらなる実施形態において、被検者はこれらの疾患の1つ以上を発症するリスクにある。さらなる実施形態において、被検者はインスリン抵抗性を有する。さらなる実施形態において、被検者は、血糖濃度が増加しているか、高血圧であるか、コレステロールレベルが上昇しているか、トリグリセリドレベルが上昇しているか、または肥満である。さらなる実施形態において、被検者は多嚢胞性卵巣症候群を有する。

0049

一実施形態において、本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が1つ以上の追加の活性剤と共投与される治療方法を提供する。さらなる実施形態において、追加の活性剤は抗炎症剤である。さらなる実施形態において、追加の活性剤はケモカイン受容体アンタゴニストである。さらなる実施形態において、追加の活性剤はケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する。さらなる実施形態において、追加の活性剤はCCR1へのリガンドの結合を阻害する。さらなる実施形態において、追加の活性剤はCCR1へのCCR5リガンドの結合を阻害する。さらなる実施形態において、1つ以上の追加の治療薬は、肝アポリポタンパク質CIII発現を抑制する、コレステロール7α−ヒドロキシラーゼ(CYP7A1)発現を抑制する、高密度リポタンパク質媒介経肝コレステロール流出を誘発する、胆汁うっ滞性肝損傷から保護する、肝炎症及び/または線維症を減衰させる、肝脂質蓄積を減少させる、及び/または炎症誘発性及び/または線維化促進性遺伝子発現を阻害することができる。一実施形態において、1つ以上の追加の治療薬は、限定はしないが、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)アゴニスト、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、高投与量ビタミンE(>400iU/d)、GLP−1受容体アゴニスト、SGLT2阻害剤、DPP−4阻害剤、Toll様受容体4シグナル伝達の阻害剤、抗TGFβ抗体、チアゾリジンジオン、PPARサブタイプα及びγアゴニスト、及び経口インスリン増感剤、オベチコール酸、3−[2−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−4−イソオキサゾリルメトキシ]フェニル]エテニル]安息香酸(GW4064)、2−メチル−2−[[4−[2−[[(シクロヘキシルアミノカルボニル](4−シクロヘキシルブチルアミノエチル]フェニル]チオ]−プロパン酸(GW7647)、及び2−[2,6ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−1(E)−プロペニルフェノキシル]−2−メチルプロパン酸(GFT505)、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1,1−ジメチルアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸1−メチルエチルエステル(WAY−36245)、胆汁酸誘導体(例えば、INT−767、INT−777)、アゼピノ[4,5−b]インドール、1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−α,α−ジメチル−5−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−プロパン酸(MK886)、N−((2S)−2−(((1Z)−1−メチル−3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−1−エニル)アミノ)−3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)エトキシ)フェニル)プロピル)プロパンアミド(GW6471)、2−[2,6ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−1(E)−プロペニル]フェノキシル]−2−メチルプロパン酸(GFT505)、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、TAK−242、1D11、MSDC−0602、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾン、またはこれらの組合せを含む群から選択される。

0050

ある実施形態は、本明細書に記載の本治療の治療効果を監視及び/または予測する方法を含む。そのような方法は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者(または被検者からの生体サンプル)における1つ以上の生体分子、例えば、バイオマーカーなどのレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した1つ以上の生体分子のレベルの増加または減少が、本治療の治療効果を示す、または予測する。

0051

一実施形態において、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者における1つ以上の生体分子のレベルを検出すること、及び1つ以上の生体分子のレベルの増加または減少に基づいて治療レジメンを決定することを含み、生体分子が、リポ多糖(LPS)、LPS結合タンパク質(LBP)、16S rDNA、sCD14、腸管型脂肪酸結合タンパク質(I−FABP)、ゾヌリン−1、コラーゲン1a1及び3a1、TGF−β、フィブロネクチン−1、hs−CRP、IL−1β、IL−6、IL−33、フィブリノーゲン、MCP−1、MIP−1α及び−1β、RANTES、sCD163、TGF−β、TNF−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばCK−18(カスパーゼ切断及び全長)など、もしくはバクテリアルトランスロケーションのバイオマーカー、例えばLPS、LBP、sCD14、及びI−FABPなど、α2−マクログロブリン、アポリポタンパク質A1、ハプトグロビン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロリン、コラーゲンIII型のN末端プロペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される治療方法を提供する。

0052

一実施形態において、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者における1つ以上の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した1つ以上の生体分子のレベルの増加または減少によって、線維症または線維性疾患もしくは病態の治療効果が予測される治療方法を提供する。

0053

さらなる実施形態において、1つ以上の生体分子は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者由来の生体サンプル中で測定される。またさらなる実施形態において、生体サンプルは、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙、上皮組織、尿、精液、精液、精漿、前立腺液、前射精液(カウパー液)、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出サンプルまたは生検サンプルから選択される。

0054

NASHのCDAAマウスモデル
コリン欠乏アミノ酸置換(CDAA)食は、NASHのげっ歯類モデルとして用いられており、脂肪症、炎症細胞浸潤及び線維症によって特徴づけられる(Nakae et al. (1995) Toxic. Pathol. 23(5):583−590)。NASHは肝細胞における脂肪酸酸化の阻害によって生じ得る。CDAA食を与えられたマウスは、体重が増加しないか、または末梢インスリン感受性が変化しない(Kodama et al (2009) Gastroenterology 137(4):1467−1477)。CDAAモデルは、MCDモデルと同様に、NASHスペクトラムの炎症及び線維症要素を研究するために用いることができる。

0055

併用療法:
本発明の化合物は、単独でまたは1つ以上の追加の活性剤と併用で投与され得る。1つ以上の追加の活性剤は、必要としている被検者に治療効果を及ぼすことのできる任意の化合物、分子、または物質であり得る。1つ以上の追加の活性剤は、別々の医薬組成物として、または単一の医薬組成物中に混合して、被検者に「共投与」、すなわち、協調する形で一緒に投与され得る。「共投与」では、1つ以上の追加の活性剤は、本化合物と同時に投与される場合もあれば、異なる時点及び異なる頻度を含め、本化合物とは別々に投与される場合もある。1つ以上の追加の活性剤は任意の公知の経路、例えば経口、静脈内、皮下、筋肉内、経鼻などによって投与されてよく、治療薬も任意の従来の経路によって投与されてよい。多くの実施形態において、1つ以上の追加の活性剤の少なくとも1つ及び任意により両方は経口投与され得る。

0056

こうした1つ以上の追加の活性剤としては、限定はしないが、肝アポリポタンパク質CIII発現を抑制する、コレステロール7α−ヒドロキシラーゼ(CYP7A1)発現を抑制する、高密度リポタンパク質媒介経肝コレステロール流出を誘発する、胆汁うっ滞性肝損傷から保護する、肝炎症及び/または線維症を減衰させる、肝脂質蓄積を減少させる、炎症誘発性及び/または線維化促進性遺伝子発現を阻害する薬剤、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、及び/またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α及びδ)アゴニスト、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、またはこれらの組合せが挙げられる。2つ以上の医薬品が併用される場合、各医薬品の投与量は一般に、その医薬品が独立して用いられる場合の投与量と同一であるが、ある医薬品が他の医薬品の代謝に干渉する場合、各医薬品の投与量は適切に調節される。各医薬品は同時にまたは12時間未満の時間間隔で別々に投与され得る。本明細書に記載の剤形、例えばカプセルなどは適切な間隔で投与することができる。例えば、1日1回、1日2回、1日3回など。特に、その剤形は1日1回または2回投与される。さらにより具体的には、その剤形は1日1回投与される。また、より具体的には、その剤形は1日2回投与される。

0057

一実施形態において、1つ以上の追加の治療薬としては、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、高投与量ビタミンE(>400iU/d)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)アゴニスト、PPAR−γアゴニスト、及びPPAR−δアゴニスト、オベチコール酸、ピオグリタゾン、3−[2−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−4−イソオキサゾリル]メトキシ]フェニル]エテニル]安息香酸(GW4064)、2−メチル−2−[[4−[2−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](4−シクロヘキシルブチル)アミノ]エチル]フェニル]チオ]−プロパン酸(GW7647)、及び2−[2,6ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−1(E)−プロペニル]フェノキシル]−2−メチルプロパン酸(GFT505)、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1,1−ジメチルアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸1−メチルエチルエステル(WAY−36245)、胆汁酸誘導体(例えば、INT−767、INT−777)、アゼピノ[4,5−b]インドール、1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−α,α−ジメチル−5−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−プロパン酸(MK886)、N−((2S)−2−(((1Z)−1−メチル−3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−1−エニル)アミノ)−3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)エトキシ)フェニル)プロピル)プロパンアミド(GW6471)、2−[2,6ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−1(E)−プロペニル]フェノキシル]−2−メチルプロパン酸(GFT505)、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0058

一実施形態において、追加の治療薬としては抗炎症剤が挙げられる。さらなる実施形態において、追加の活性剤はケモカイン受容体アンタゴニストである。さらなる実施形態において、追加の活性剤はケモカイン受容体へのケモカインリガンドの結合を阻害する。さらなる実施形態において、追加の活性剤はCCR1へのリガンドの結合を阻害する。さらなる実施形態において、追加の活性剤はCCR1へのCCR5リガンドの結合を阻害する。一実施形態において、ケモカインリガンドとしては、MCP−1(CCL2)、MIP−1α(CCL3)、RANTES(CCL5)、MIP−3β(CCL19)、SLC(CCL21)、Mig(CXCL9)、IP−10(CXCL10)、CSCL16、LEC(CCL16)、IL−8(CXCL8)、エオタキシン(CCL11)、MIP−1β(CCL4)、CX3CL1、KC(CXCL1)、MIP−2(CXCL2)、MIP−3α(CCL20)、CXCL16、TECK(CCL25)、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CCL10、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL17、及びCCL18またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、ケモカイン受容体としては、限定はしないが、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、及びCCR10が挙げられ;Cケモカインは、限定はしないが、XCL1、XCL2、及びXCR1が挙げられ;CX3Cケモカインは、限定はしないが、CS3CL1及びCX3CR1、またはこれらの組合せが挙げられる。一例示的実施形態において、追加の治療薬は、CCR1へのCCR5リガンド(例えば、MIP−1α、RANTES)の結合を阻害する。一実施形態において、追加の治療薬は、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロックケモカインペプチド誘導体、小分子阻害剤、抗体、Met−RANTES、AOP−RANTES、RANTES(3−68)、エオタキシン(3−74)、Met−Ckβ7、I−Tac/E0H1、CPWYFWPCペプチド、化合物J113863から誘導される小分子、化合物J113863の小分子トランス異性体、SB−328437(Glaxo−SmithKline)、RO116−9132−238(Roche Bioscience)、化合物25(Merck)、A−122058(Abbott Laboratories)、DPCA37818、DPC168、化合物115(Bristol−Myers Squibb)、ピペリジンアンタゴニスト、CP−481,715(Pfizer)、MLN3897(Millennium/Sanofi Aventis)、BX471(構造を以下に示す、Berlex/Scherring AG)、AZD−4818(Astra−Zeneca)、BMS−817399(Bristol−Myers Squibb)、CAM−3001(Medimmune)、CCX354−C(Chemo−Centryx)、CCx915/MK−0812、INCB8696(InCyte)、RO5234444、GW766994、JC1、BKT140、プロパゲルマニウムシコニン、BX471、及び/またはYM−344031である。

0059

一実施形態において、追加の治療薬としてはGLP−1受容体アゴニストが挙げられる。一実施形態において、GLP−1受容体アゴニストとしては、リラグルチド、エキセナチドリキシセナチドアルビグルチドデュラグルチド、セマグルチド、OG217SC、及び/またはタスポグルチドまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はリラグルチドである。

0060

一実施形態において、追加の治療薬としてはSGLT2阻害剤が挙げられる。一実施形態において、SGLT2阻害剤としては、イプラグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、及び/またはエンパグリフロジン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はイプラグリフロジンである。一例示的実施形態において、追加の治療薬はカナグリフロジンである。

0061

一実施形態において、追加の治療薬としてはDPP−4阻害剤が挙げられる。一実施形態において、DPP−4阻害剤としては、シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、ゲミグリプチン、デュトグリプチン、ベルベリントレラグリプチン、及び/またはルペオール、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はアナグリプチンである。

0062

一実施形態において、追加の治療薬としてはToll様受容体4シグナル伝達の阻害剤が挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬はToll様受容体4シグナル伝達の小分子阻害剤である。一実施形態において、Toll様受容体4シグナル伝達の阻害剤としては、TAK−242、エリトランアミトリプチリンシクロベンザプリンイブジラストイミプラミンケトチフェンミアンセリンナロキソンナルトレキソンプロペントフィリン、及び/またはLPS−RS、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はTAK−242である。

0063

一実施形態において、追加の治療薬としてはTGF−β阻害剤が挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬としては抗TGFβモノクローナル抗体が挙げられる。一実施形態において、抗TGFβモノクローナル抗体としては、1D11、CAT−192、フレソリムマブ(GC1008)またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬は1D11である。

0064

一実施形態において、追加の治療薬としてはチアゾリジンジオンが挙げられる。一実施形態において、チアゾリジンジオンはPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)を活性化する。一実施形態において、チアゾリジンジオンとしては、ピオグリタゾン及び/またはロシグリタゾン(rohsiglitazone)が挙げられるが、これらに限定されない。

0065

一実施形態において、追加の治療薬としてはPPARサブタイプα及びγアゴニストが挙げられる。一実施形態において、PPARサブタイプα及びγアゴニストとしては、サログリタザル、ロベグリタゾン、テサグリタザル、アレグリタザル、及び/またはムラグリタザルまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0066

一実施形態において、追加の治療薬としては経口インスリン増感剤が挙げられる。一実施形態において、経口インスリン増感剤はMSDC−0602である。

0067

一実施形態において、追加の治療薬としてはPPARαサブタイプアゴニストが挙げられる。一実施形態において、PPARαサブタイプアゴニストとしては、フィブラート薬両親媒性カルボン酸、クロフィブラートゲムフィブロジルシプロフィブラートベザフィブラートフェノフィブラート、及び/またはK877、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はK877である。

0068

一実施形態において、追加の治療薬としてはMetAP2阻害剤が挙げられる。一実施形態において、MetAP2阻害剤としては、ベロラニブ、ZGN−839、XMT1107、フマギリン、及び/またはTNP−470、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、MetAP2阻害剤は、ベロラニブ、ZGN−839、及び/またはXMT1107である。

0069

一実施形態において、追加の治療薬としてはメチル化キサンチン誘導体が挙げられる。一実施形態において、メチル化キサンチン誘導体としては、カフェインアミノフィリン、IBMX、パラキサンチンペントキシフィリンテオブロミン、及び/またはテオフィリン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、メチル化キサンチン誘導体はペントキシフィリンである。

0070

一実施形態において、追加の治療薬としてはペントラキシンファミリーのタンパク質のメンバーが挙げられる。一例示的実施形態において、ペントラキシンタンパク質はペントラキシン−2である。

0071

一実施形態において、追加の治療薬としてはNADPHオキシダーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、NADPHオキシダーゼ阻害剤としては、GKT136901、GKT137831、GKT−901、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリミジン誘導体、VAS2870、及び/またはVAS3947、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、NADPHオキシダーゼ阻害剤はGKT137831及び/またはGKT−901である。

0072

一実施形態において、追加の治療薬としてはカスパーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、カスパーゼ阻害剤は小分子カスパーゼ阻害剤である。一実施形態において、カスパーゼ阻害剤は汎カスパーゼ阻害剤である。一実施形態において、カスパーゼ阻害剤としては、VX−765、GS−9450、エムリカサンプラルナカサンスルホンアミドキノンエポキシキノン、エポキシキノール、及び/または一酸化窒素(NO)ドナーまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、カスパーゼ阻害剤はエムリカサンである。一例示的実施形態において、カスパーゼ阻害剤はGS−9450である。

0073

一実施形態において、追加の治療薬としてはASK−1阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ASK−1阻害剤としては、チオレドキシン、GS−4997、TC ASK 10、3H−ナフト[1,2,3−de]キノリン−2,7−ジオン、及び/または5−(5−フェニル−フラン−2−イルメチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オンまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、ASK−1阻害剤はGS−4997である。

0074

一実施形態において、追加の治療薬としてはリシルオキシダーゼ様2(LOXL−2)阻害剤が挙げられる。一実施形態において、リシルオキシダーゼ様2(LOXL−2)阻害剤としては、抗LOXL−2モノクローナル抗体、シムツズマブ、β−アミノプロプリオニトリル(aminoproprionitrile)、小分子阻害剤、及び/またはPXS−4728Aまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、リシルオキシダーゼ様2(LOXL−2)阻害剤はシムツズマブである。

0075

一実施形態において、追加の治療薬としては、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼSSAO)/血管接着タンパク質1(VAP−1)阻害剤が挙げられる。一実施形態において、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO)/血管接着タンパク質1(VAP−1)阻害剤としては、PXS4728A、PXS−4681A、SSAO/VAP−1の小分子阻害剤、及び/またはPXS−4159Aまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、SSAO/VAP−1阻害剤はPXS4728Aである。

0076

一実施形態において、追加の治療薬としては回腸胆汁酸トランスポーターが挙げられる。一実施形態において、回腸胆汁酸トランスポーターとしては、A3309、A4250、及び/またはエリオビキシバット(eliobixibat)またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、回腸胆汁酸トランスポーターはA4250またはエリオビキシバット(eliobixibat)である。

0077

一実施形態において、追加の治療薬としては頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターが挙げられる。一実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターとしては、SHP626、GSK−2330672、264W94、A4250、ベンゾチエピンアナログ、SC−435、及び/またはSC−635またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターはSHP626及び/またはGSK−2330672である。

0078

一実施形態において、追加の治療薬としてはチアゾリジンジオンのミトコンドリア標的(mToT)調節剤が挙げられる。一実施形態において、チアゾリジンジオンのミトコンドリア標的(mToT)の調節剤としては、mToT、MSDC−0160、及び/またはMSDC−0602またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、mToT調節剤はmToTである。

0079

一実施形態において、追加の治療薬としてはシステアミン酒石酸塩が挙げられる。一実施形態において、システアミン酒石酸塩としては、システアミン、RP103、及び/またはプロシスビまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、システアミン酒石酸塩はシステアミンである。

0080

一実施形態において、追加の治療薬としてはToll様受容体4アゴニストが挙げられる。一実施形態において、Toll様受容体4アゴニストとしては、LPS、PAMP、JKB−121、及び/またはVB201またはこれらの組合せを模倣する合成ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、Toll様受容体4アゴニストはJKB−121及び/またはVB201である。

0081

一実施形態において、追加の治療薬としてはアセチル−CoAカルボキシラーゼACC)阻害剤が挙げられる。一実施形態において、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤としては、ソラフェンA、小分子ACC阻害剤、5−(テトラデシクロキシ(tetradecycloxy))−2−フロ酸(TOFA)、アンドリミド、及び/またはNDI−010976またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、ACC阻害剤はNDI−010976である。

0082

一実施形態において、追加の治療薬としては線維芽細胞成長因子(FGF)19ホルモンが挙げられる。一実施形態において、FGF19ホルモンは組換えヒトFGF19ホルモンである。例示的実施形態において、FGF19ホルモンはNGM282である。

0083

一実施形態において、追加の治療薬としては脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート(FABAC)が挙げられる。一実施形態において、脂肪酸−胆汁酸コンジュゲートとしては、アラムコール及び/またはEBHU18またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、脂肪酸−胆汁酸コンジュゲートはアラムコールである。

0084

一実施形態において、追加の治療薬としてはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−1阻害剤(DGAT−1)が挙げられる。一実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−1阻害剤としては、AZD7687、プラジガスタット、XP620、及び/またはP7435またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−1阻害剤は、プラジガスタット、及び/またはP7435である。

0085

一実施形態において、追加の治療薬としてはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−2阻害剤(DGAT−2)が挙げられる。一実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−2阻害剤としては、H2−003、H2−005、ISIS−DGAT2Rx、及び/またはPF−06424439またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−2阻害剤はISIS−DGAT2Rx、及び/またはPF−06424439である。

0086

一実施形態において、追加の治療薬としてはP2Y13受容体アゴニストが挙げられる。一実施形態において、P2Y13受容体アゴニストとしては、AR−C69931MX、2MeSADP、Ap4A及び/またはCER−209またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−2阻害剤はCER−209である。

0087

一実施形態において、追加の治療薬としては抗炎症サイトカインが挙げられる。一実施形態において、抗炎症サイトカインとしては、IL−10、IL−4、IL−13、IL−35、TGF−β、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はIL−10である。

0088

一実施形態において、追加の治療薬としては、炎症性サイトカインを阻害する分子が挙げられる。一実施形態において、阻害することのできる炎症性サイトカインとしては、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−8、IFNγ、TGF−β、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、追加の治療薬はTNF−α阻害剤である。一実施形態において、TNF−α阻害剤は、ペントキシフィリン、サリドマイドピルフェニドン、抗TNF−α抗体、またはこれらの組合せである。一例示的実施形態において、追加の治療薬はペントキシフィリンである。別の例示的実施形態において、追加の治療薬はエタネルセプトである。

0089

一実施形態において、追加の治療薬としては抗ウイルス薬が挙げられる。一実施形態において、抗ウイルス薬としては、インターフェロン、IFN−α2b、ペグ化インターフェロン、PEG−IFN−α2b、IFN−γ1b、IFN−α2a、PEG−IFNα2a、IFN−αまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はIL−10である。

0090

一実施形態において、追加の治療薬としてはアンジオテンシンII受容体アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストとしては、ロサルタンテルミサルタンイルベサルタンアジルサルタンオルメサルタンバルサルタンフィサルタンカンデサルタン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はロサルタンである。別の例示的実施形態において、追加の治療薬はカンデサルタンである。

0091

一実施形態において、追加の治療薬としてはモノクローナル抗体が挙げられる。一実施形態において、モノクローナル抗体としては、抗LOXL2、GS−6624、抗CTGF、GF−3019、抗MCP1、抗CCL2、抗MCP1/CCL2、CNT0888、抗IL−13、QAX576、抗IL−4、抗Il−4/13、SAR156597、抗αVβ6、STX−100、抗IL−17A、抗IL−17R、フレソリムマブ、FG−3019、セクキヌマブ、イクセキズマブ、ブロダルマブ、RG4934、NI−1401、SCH 900117、ABT−122、MDS−1338、抗CXCR4、抗Mir21、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0092

一実施形態において、追加の治療薬としては栄養サプリメントが挙げられる。一実施形態において、栄養サプリメントとしては、トコフェロール、viusid、



グリチルリチン酸、ビタミンE、ビタミンCビタミンD、ビタミンD3、オメガ3脂肪酸、ドコサヘキサエン酸エイコサペンタエン酸、diamel、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0093

一実施形態において、追加の治療薬としては抗レトロウイルス療法が挙げられる。一実施形態において、抗レトロウイルス療法としては、HIV抗レトロウイルス療法、侵入阻害剤、NRTI、NtRTI、NNRTI、インテグラーゼ阻害剤プロテアーゼ阻害剤ラルテグラビルリトナビルブーストプロテアーゼ阻害剤、ラミブジンアデホビルジピボキシルテノホビルスプロキシルフメート(disproxil fumate)、エンテカビルまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0094

一実施形態において、追加の治療薬としては抗酸化剤が挙げられる。一実施形態において、抗酸化剤としては、サルビアノリン酸B、NAC、α−リポ酸、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0095

一実施形態において、追加の治療薬としては抗増殖剤が挙げられる。一実施形態において、抗増殖剤としては、オルチプラズテトラチオモリブデン酸塩ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、アザチオプリンシロリムス、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0096

一実施形態において、追加の治療薬としてはET1アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、ET1アンタゴニストとしては、ETIARアンタゴニスト、ET1BRアンタゴニスト、二重ET1AR及びET1BRアンタゴニスト、ボセンタンアンブリセンタン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0097

一実施形態において、追加の治療薬としてはキナーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、キナーゼ阻害剤としては、イマチニブ、アファニブアキシチニブボスチニブ、セツキシマブクリゾチニブダサチニブエルロチニブフォスタマチニブ、ゲフィチニブイブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブレンバチニブ、ムブリチニブ、ニテンダニブ(nitendanib)、ニロチニブパゾパニブ、ペガプタニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブスニチニブ、SU6656、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0098

一実施形態において、追加の治療薬としてはソマトスタチン模倣物が挙げられる。一実施形態において、ソマトスタチン模倣物としては、オクトレオチドランレオチド(INN)、ランレオチド酢酸塩、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0099

一実施形態において、追加の治療薬としてはJNK阻害剤が挙げられる。一例示的実施形態において、追加の治療薬はCC−930である。

0100

一実施形態において、追加の治療薬としてはCXCR2アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、CXCR2アンタゴニストとしては、SB656933、レパリキシンDF2162、AZ−10397767、SB332235、SB468477、SCH572123、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0101

一実施形態において、追加の治療薬としてはHMGR阻害剤が挙げられる。一実施形態において、HMGR阻害剤としては、シムバスタチンロバスタチンコンパクチンメバスタチン)、プレバスタチン(prevastatin)、セリバスタチン、ロスバスタチンスタチン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0102

一実施形態において、追加の治療薬としてはmTOR阻害剤が挙げられる。一実施形態において、mTOR阻害剤としては、エベロリムスラパマイシンテムシロリムスリダフォロリムスデフォロリムス、ATP競合性TORキナーゼ阻害剤、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0103

一実施形態において、追加の治療薬としてはコルチコステロイドが挙げられる。一実施形態において、コルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン酢酸コルチゾンピバル酸チキソコルトール、ペドニゾロン(pednisolone)、プレドニゾンメチルプレドニゾロントリアムシノロンアセトニドトリアムシノロンアルコール、モメタゾンアムシノニドブデソニドデソニド、フルオシノニンド(fluocinoninde)、フルシノロン(flucinolone)アセトニドハルシノニド、ベタメタゾム(betamethasome)、リン酸ベタメタゾンナトリウムデキサメタゾンリン酸デキサメタゾンナトリウム、フルコトロン(flucortolone)、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0104

一実施形態において、追加の治療薬としては免疫抑制剤が挙げられる。一実施形態において、免疫抑制剤としては、シクロスポリンAミコフェノール酸、アザチオプリン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0105

一実施形態において、追加の治療薬としてはリパーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、リパーゼ阻害剤としては、オルリスタット、Xenical(登録商標)、Alli(登録商標)、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0106

一実施形態において、追加の治療薬としてはレプチンアナログが挙げられる。一例示的実施形態において、追加の治療薬はメトレレプチンである。

0107

一実施形態において、追加の治療薬としては糖尿病治療薬が挙げられる。一例示的実施形態において、糖尿病治療薬としては、メトホルミンスルホニルウレアメグリチニド、チアゾリジンジオン、DPP−4阻害剤、GLP−1受容体アゴニスト、SGLT2阻害剤、インスリン療法、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0108

一実施形態において、追加の治療薬としては神経化学受容体アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、神経化学受容体アンタゴニストとしては、CBR1アンタゴニスト、LH−21、オピオイド受容体アンタゴニスト、ナルトレキソン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0109

一実施形態において、追加の治療薬としては神経化学受容体アゴニストが挙げられる。例示的な実施形態において、追加の治療薬はCB2Rアゴニストである。

0110

一実施形態において、追加の治療薬としてはHhまたはHh(R)(SMO)アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、HhまたはHh(R)(SMO)アンタゴニストとしては、ビスモデギブGDC−0449、Hh(R)遮断剤、LY2940680、SMOアンタゴニスト、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0111

一実施形態において、追加の治療薬としてはCCR5アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、CCR5アンタゴニストとしては、TBR−652、ビクリビロック、アプラビロック、マラビロック、INCB009471、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0112

一実施形態において、追加の治療薬としてはCXCR4アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、CXCR4アンタゴニストとしては、小分子阻害剤、モノクローナル抗体阻害剤、BKT140、TG−0054、プレリキサフォル、POL6326、MDX−1338、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0113

一実施形態において、追加の治療薬としてはCXCR3アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、CXCR3アンタゴニストとしては、小分子阻害剤、モノクローナル抗体阻害剤、SCH 546738、AMG487、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0114

一実施形態において、追加の治療薬としてはNOX阻害剤が挙げられる。一実施形態において、NOX阻害剤としては、小分子阻害剤、モノクローナル抗体阻害剤、GKT137831、VAS2870、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0115

一実施形態において、追加の治療薬としては免疫調節剤が挙げられる。例示的な実施形態において、追加の治療薬はコパキソンである。

0116

一実施形態において、追加の治療薬としてはNOX阻害剤が挙げられる。一実施形態において、NOX阻害剤としては、小分子阻害剤、モノクローナル抗体阻害剤、GKT137831、VAS2870、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0117

一実施形態において、追加の治療薬としてはAMPKアゴニストが挙げられる。一実施形態において、AMPKアゴニストとしては、メトホルミン、フェンホルミン、5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミドリボヌクレオチドAICAR)、2−デオキシ−D−グルコース(2DG)、サリチル酸塩、A−769662、アディポネクチン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0118

一実施形態において、追加の治療薬としてはTGF−β経路阻害剤が挙げられる。一実施形態において、TGF−β経路阻害剤としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、AP−12009、AP−11014、NovaRx、大分子阻害剤、レルデリムマブ、メテリムマブ、GC−1008、1D11、SR−2F、2G7、小分子阻害剤、LY−550410、Ly−580276、LY−364947、LY−2109761、LY−2157299、LY−573636、SB−431542、SD−208、SD−093、Ki−26894、Sm16、NPC−30345、A−83−01、SX−007、IN−1130、Trx−xFoxH1b、Trx−Lef1、アンチセンス形質移入腫瘍細胞、可溶性TGFβRII:Fc、lucanix、ベータグリカン/TGFβRIII、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0119

一実施形態において、追加の治療薬としては筋線維芽細胞リクルートメント阻害剤が挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬はAM152である。

0120

一実施形態において、追加の治療薬としては抗Th17 MMP誘発剤が挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬はハロフギノンである。

0121

一実施形態において、追加の治療薬としてはアデノシン受容体A2Aアンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬はZM241385である。

0122

一実施形態において、追加の治療薬としてはプレ−マイクロRNAが挙げられる。一実施形態において、プレ−マイクロRNAはmiR−29ファミリーのメンバーである。一実施形態において、追加の治療薬はAM152である。

0123

一実施形態において、追加の治療薬としては、マイクロRNAを阻害する薬剤が挙げられる。一実施形態において、マイクロRNAを阻害する薬剤はmiR−122を阻害する。例示的な実施形態において、追加の治療薬はミラビルセンである。

0124

一実施形態において、追加の治療薬としてはカンナビノイド受容体1アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、カンナビノイド受容体1アンタゴニストとしては、リモナバンもしくはそのアナログ、ジアリールピラゾール誘導体スリバン、AM251、イビピナバン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

0125

一実施形態において、追加の治療薬としては、Schuppan and Kim (2013) J. Clin. Invest. 123(5):1887−1901に列挙されているものが挙げられ、あらゆる目的のためにその内容全体を参照により援用する。一実施形態において、そこに列挙されている追加の治療薬の併用の1つ以上を、本出願に記載するような線維症または線維性疾患もしくは病態を治療するためにCVCと併せて用いることができる。

0126

一実施形態において、追加の治療薬としてはファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストが挙げられる。一実施形態において、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストとしては、カフェストールケノデオキシコール酸、オベチコール酸(OCA)、及び/またはフェキサラミンまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はオベチコール酸(OCA)である。

0127

共投与の方法
一態様において、本発明は、必要としている患者における線維症または線維性疾患もしくは病態の治療方法を提供する。この方法は、必要としている患者に、治療有効量の上で開示した少なくとも1つの追加の治療薬;ならびに上記のような少なくとも1つのCVCの化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを共投与することを含む。用語「患者」または「被検者」にはヒト及び動物、好ましくは哺乳類が含まれる。

0128

一実施形態において、この方法は、追加の治療薬を共投与することをさらに含む。すなわち、この方法は、必要としている患者に、治療有効量の少なくとも1つの追加の治療薬;ならびに上記のような少なくとも1つのCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを共投与することを含む。追加の活性剤は、生物活性または治療効果を有する任意の化合物、薬剤、分子、組成物、または医薬品とすることができる。追加の活性剤は、(1)ファルネソイドX受容体(FXR)を作動させ得る;(2)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)を作動させ得る;(3)肝アポリポタンパク質CIII発現を抑制し得る;(4)コレステロール7α−ヒドロキシラーゼ(CYP7A1)発現を抑制し得る;(5)高密度リポタンパク質媒介経肝コレステロール流出を誘発し得る;(6)胆汁うっ滞性肝損傷から保護し得る;(7)肝炎症及び/または線維症を減衰させ得る;(8)肝脂質蓄積を減少させ得る;(9)炎症誘発性及び/または線維化促進性遺伝子発現を阻害し得る;(10)抗炎症剤として機能し得る;及び/または(11)ケモカイン結合を阻害し得る。好ましくは、追加の活性剤は、ファルネソイドX受容体(FXR)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)アゴニスト、またはケモカインアンタゴニストである。本明細書で用いる場合、用語「ファルネソイドX受容体(FXR)」アゴニストは、ファルネソイドX受容体(FXR)を活性化する薬物または分子である。本明細書で用いる場合、用語「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)」は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)を活性化する薬物または分子である。本明細書で用いる場合、用語「ケモカインアンタゴニスト」は、ケモカインのそのコグネイト受容体の1つ以上への結合を阻害、減少、抑止、または遮断する薬物または分子である。FXR及びPPAR−αアゴニストの例としては、Px−102、フェキサラミン、ファルグリタザール、オベチコール酸、3−[2−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−4−イソオキサゾリル]メトキシ]フェニル]エテニル]安息香酸(GW4064)、2−メチル−2−[[4−[2−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](4−シクロヘキシルブチル)アミノ]エチル]フェニル]チオ]−プロパン酸(GW7647)、及び2−[2,6ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−1(E)−プロペニル]フェノキシル]−2−メチルプロパン酸(GFT505)、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−1,1−ジメチルアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸1−メチルエチルエステル(WAY−36245)、胆汁酸誘導体(例えば、INT−767、INT−777)、アゼピノ[4,5−b]インドール、1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−α,α−ジメチル−5−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−プロパン酸(MK886)、N−((2S)−2−(((1Z)−1−メチル−3−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ−1−エニル)アミノ)−3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)エトキシ)フェニル)プロピル)プロパンアミド(GW6471)、2−[2,6ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−1(E)−プロペニル]フェノキシル]−2−メチルプロパン酸(GFT505)、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。ケモカインアンタゴニストの例としては、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、Met−RANTES、AOP−RANTES、RANTES(3−68)、エオタキシン(3−74)、Met−Ckβ7、I−Tac/E0H1、CPWYFWPCペプチド、化合物J113863から誘導される小分子、化合物J113863の小分子トランス異性体、SB−328437(Glaxo−SmithKline)、RO116−9132−238(Roche Bioscience)、化合物25(Merck)、A−122058(Abbott Laboratories)、DPCA37818、DPC168、化合物115(Bristol−Myers Squibb)、ピペリジンアンタゴニスト、CP−481,715(Pfizer)、MLN3897(Millennium/Sanofi Aventis)、BX471(Berlex/Scherring AG)、AZD−4818(Astra−Zeneca)、BMS−817399(Bristol−Myers Squibb)、CAM−3001(Medimmune)、CCX354−C(Chemo−Centryx)、CCx915/MK−0812、INCB8696(InCyte)、RO5234444、GW766994、JC1、BKT140、プロパゲルマニウム、シコニン、BX471、及び/またはYM−344031が挙げられるが、これらに限定されない。

0129

用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、患者において1つ以上の意図した生物学的効果、例えば、被検者における線維症及び/または線維性疾患もしくは病態の状態、症状、及び/または作用の寛解、軽減、改善、または回復などをもたらすことのできる量を表す。この量は、(a)追加の治療薬ならびに(b)CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグの併せて与えられる量のことをいう。用語「治療有効量」は、(a)追加の治療薬、ならびに(b)CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグの併せて与えられる量のことをいう場合もある。治療有効量は、個々の患者の状態に応じて患者ごとに異なり得ることが当業者には理解されている。

0130

一実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは、約30mg/日〜約500mg/日の投与量で投与される。一実施形態において、追加の治療薬は、約5mg/m2〜約3g/m2の投与量で投与される。

0131

投与される投与量は、mg/m2/日の単位で表され得るが、ここで、患者の身長及び体重を用いた様々な利用可能な公式を用いて、患者の体表面積BSA)がm2で計算され得る。投与される投与量は、代替としてmg/日の単位で表され得るが、これは患者のBSAを考慮に入れない。患者の身長及び体重が与えられれば、一方の単位からもう一方への変換は容易である。

0132

用語「co−administration(共投与)」または「coadministration(共投与)」は、(a)追加の治療薬ならびに(b)CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを併せた協調する形での投与のことをいう。例えば、共投与は、同時投与、逐次的投与、重複投与、インターバル投与、連続投与、またはこれらの組合せとすることができる。

0133

一実施形態において、共投与は1治療サイクル以上の間行われる。「治療サイクル」とは、追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを共投与する所定の期間を意味する。典型的には、本併用療法の効果を評価するために、患者は各治療サイクルの最後に検査される。一実施形態において、共投与は1〜48治療サイクルの間行われる。別の実施形態において、共投与は1〜36治療サイクルの間行われる。別の実施形態において、共投与は1〜24治療サイクルの間行われる。

0134

一実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約3日以上を有する。別の実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約3日〜約60日を有する。別の実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約5日〜約50日を有する。別の実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約7日〜約28日を有する。別の実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約28日を有する。一実施形態において、治療サイクルは約29日を有する。別の実施形態において、治療サイクルは約30日を有する。別の実施形態において、治療サイクルは約31日を有する。別の実施形態において、治療サイクルは約1か月の治療サイクルを有する。別の実施形態において、治療サイクルは3週間〜6週間の任意の長さの期間である。別の実施形態において、治療サイクルは4週間〜6週間の任意の長さの期間である。さらに別の実施形態において、治療サイクルは4週間である。別の実施形態において、治療サイクルは1か月である。別の実施形態において、治療サイクルは5週間である。別の実施形態において、治療サイクルは6週間である。

0135

患者の状態及び意図する治療効果に応じて、追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグのそれぞれの投与頻度は、1日1回〜1日6回で変化し得る。すなわち、投与頻度は、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、または1日6回であり得る。

0136

治療サイクルに1日以上の休薬日がある場合もある。「休薬日」とは、追加の治療薬もCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグも投与しない日を意味する。言い換えれば、休薬日には追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグのいずれも投与されない。どの治療サイクルも少なくとも1日の非休薬日を有していなければならない。「非休薬日」とは、追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグの少なくとも1つが投与される日を意味する。

0137

「同時投与」とは、追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグが同じ日に投与されることを意味する。同時投与では、追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを同時にまたは1つずつ投与することができる。

0138

同時投与の一実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1〜4回で7〜28日間投与され、追加の治療薬は1日1〜4回で7〜28日間投与される。同時投与の別の実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1回で28日間投与され、追加の治療薬は1日1回で28日間投与される。

0139

「逐次的投与」とは、休薬日がない2日以上の連続的な共投与の期間中、任意の所与の日に追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグの1つのみが投与されることを意味する。

0140

逐次的投与の一実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1〜4回で7〜21日間投与され、追加の治療薬は1日1〜4回で7〜21日間投与される。逐次的投与の別の実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1〜4回で14日間投与され、追加の治療薬は1日1〜4回で14日間投与される。

0141

逐次的投与の1つの具体的な実施形態において、本方法は1つ以上の治療サイクルを含み、治療サイクルのそれぞれは28日を有し、追加の治療薬は1日1回で7日間投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1回で21日間投与される。追加の治療薬を投与する7日間、ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを投与する21日間は、独立して連続的であるか、または非連続的である。例えば、連続的な投与において、追加の治療薬を投与する7日間は治療サイクル中の1日目〜7日目とすることができ、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを投与する21日間は治療サイクル中の8日目〜28日目とすることができる。

0142

「重複投与」とは、休薬日がない2日以上の連続的な共投与の期間中、同時投与の日が少なくとも1日あり、追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグの一方のみが投与される日が少なくとも1日あることを意味する。

0143

重複投与の一実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1〜4回で28日間投与され、追加の治療薬は1日1〜4回で7〜14日間投与される。

0144

重複投与の1つの具体的な実施形態において、本方法は1つ以上の治療サイクルを含み、治療サイクルのそれぞれは28日を有し、追加の治療薬は1日1回で7日間投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1回で28日間投与される。追加の治療薬を投与する7日間は連続的または非連続的とすることができる。例えば、連続的な投与において、追加の治療薬を投与する7日間は治療サイクル中の1日目〜7日目とすることができる。

0145

「インターバル投与」とは、休薬日が少なくとも1日ある共投与の期間を意味する。「連続投与」とは、休薬日がない共投与の期間を意味する。連続投与は、上記のような同時、逐次的、または重複であり得る。

0146

インターバル投与の一実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1〜4回で7〜21日間投与され、追加の治療薬は1日1〜4回で7〜21日間投与され、治療サイクル中に1〜14日間の休薬日がある。

0147

インターバル投与の1つの具体的な実施形態において、本方法は1つ以上の治療サイクルを含み、治療サイクルのそれぞれは28日を有し、追加の治療薬は1日1回で7日間投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1回で7〜14日間投与され、治療サイクル中に7〜14日間の休薬日がある。例えば、追加の治療薬は1日1回で1日目から7日目まで投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日1回で15日目から28日目まで投与され、治療サイクル中の7日目から14日目は休薬日である。

0148

本方法において、共投与は、経口投与、腸管外投与、またはこれらの組合せを含む。腸管外投与の例としては、限定はしないが、静脈内(IV)投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組合せが挙げられる。追加の治療薬ならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは、独立して経口または腸管外投与することができる。一実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは経口投与され、追加の治療薬は腸管外投与される。腸管外投与は注入または点滴を介して行われ得る。

0149

本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬は高投与量ビタミンE(>400iU/d)を含む。本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPAR−α)アゴニストを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はPPAR−γアゴニストを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はPPAR−δアゴニストを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬は3−[2−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−4−イソオキサゾリル]メトキシ]フェニル]エテニル]安息香酸(GW4064)を含む。本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬は2−メチル−2−[[4−[2−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](4−シクロヘキシルブチル)アミノ]エチル]フェニル]チオ]−プロパン酸(GW7647)を含む。本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はピオグリタゾンを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はケモカインアンタゴニストを含む。

0150

一実施形態において、1治療サイクル中、追加の治療薬は連続する7日間に投与され、その後、連続する14日間でCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグが投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは連続する14日間に投与され、その後、連続する7日間で追加の治療薬が投与される。さらに別の実施形態において、1治療サイクル中、追加の治療薬は最初の連続する7日間に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは最初の連続する14日間に投与される。さらに別の実施形態において、1治療サイクル中、追加の治療薬は最初の連続する7日間に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは最初の連続する28日間に投与される。さらに別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは連続する28日間に投与され、追加の治療薬は、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグの投与と重複する連続する7日間に投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は、治療サイクルの1日目〜7日目に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日目〜14日目に投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は、治療サイクルの1日目〜7日目に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日目〜28日目に投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は、治療サイクルの1日目〜7日目に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは8日目〜21日目に投与される。さらに別の実施形態において、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは、治療サイクルの1日目〜14日目に投与され、追加の治療薬は15日目〜21日目に投与される。別の実施形態において、治療サイクルは28日間、29日間、30日間または31日間である。別の実施形態において、治療サイクルは4週間〜6週間の任意の長さの期間である。

0151

一実施形態において、追加の治療薬は24時間連続点滴によって毎日投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は1〜2時間にわたる静脈内点滴によって12時間ごとに投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は1日2回皮下投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、追加の治療薬は合計3日間の投与の間で1日おきに投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、追加の治療薬は合計4日間の投与の間で1日おきに投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、追加の治療薬は1、3及び5日目に投与される。さらに別の実施形態において、1治療サイクル中、追加の治療薬は1、3、5及び7日目に投与される。

0152

別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは最初の連続する14日間に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグの投与の完了後の連続する7日間に、第1の追加の治療薬が投与され、第1の追加の治療用化合物の投与と重複する3日間に、第2の追加の治療薬が投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは最初の連続する28日間に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグの投与が14日間完了した後の連続する7日間に、第1の追加の治療薬が投与され、第1の追加の治療薬の投与と重複する3日間に、第2の追加の治療薬が投与される。

0153

別の実施形態において、1治療サイクル中、第1の追加の治療薬が最初の連続する7日間に投与され、第1の追加の治療薬の投与と重複する連続した3日間に、第2の追加の治療薬が投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは最初の連続する28日間に投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、第1の追加の治療薬が最初の連続する7日間に投与され、第1の追加の治療薬の投与と重複する連続した3日間に、第2の追加の治療薬が投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは最初の連続する14日間に投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、第1の追加の治療薬が1日目〜7日目に投与され、第2の追加の治療薬が1日目〜3日目に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日目〜14日目に投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、第1の追加の治療薬が1日目〜7日目に投与され、第2の追加の治療薬が1日目〜3日目に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日目〜28日目に投与される。別の実施形態において、第1の追加の治療薬が1日目〜7日目に投与され、第2の追加の治療薬が1日目〜3日目に投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは1日目〜7日目及び15日目〜21日目に投与される。

0154

別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは200mg/日で1日目〜14日目に経口投与され、第1の追加の治療薬が100mg/m2/日で1日目〜7日目に静脈内投与され、第2の追加の治療薬が60mg/m2/日で1日目〜3日目に静脈内投与される。さらに別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは200mg/日で1日目〜7日目及び15日目〜21日目に経口投与され、第1の追加の治療薬が100mg/m2/日で1日目〜7日目に静脈内投与され、第2の追加の治療薬が60mg/m2/日で1日目〜3日目に静脈内投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは60mg/日で1日目〜14日目に経口投与され、第1の追加の治療薬が100mg/m2/日で1日目〜7日目に静脈内投与され、第2の追加の治療薬が60mg/m2/日で1日目〜3日目に静脈内投与される。別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは60mg/日で1日目〜28日目に経口投与され、第1の追加の治療薬が100mg/m2/日で1日目〜7日目に静脈内投与され、第2の追加の治療薬が60mg/m2/日で1日目〜3日目に静脈内投与される。さらに別の実施形態において、1治療サイクル中、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは60mg/日で1日目〜7日目及び15日目〜21日目に経口投与され、第1の追加の治療薬が100mg/m2/日で1日目〜7日目に静脈内投与され、第2の追加の治療薬が60mg/m2/日で1日目〜3日目に静脈内投与される。

0155

1つの具体的な実施形態において、1治療サイクル中、第1の追加の治療薬が100mg/m2/日で1日目〜7日目に静脈内投与され、第2の追加の治療薬が60mg/m2/日で1日目〜3日目に静脈内投与され、CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは200mg/日で8日目〜21日目に経口投与される。

0156

さらに別の実施形態において、併用レジメンファーストライン療法として施される(例えば、肝または腎線維症の標準治療適合しない患者に対する)。別の実施形態において、併用レジメンはセカンドライン療法として施される(例えば、既往療法を受けた後の肝または腎線維症を有する患者に対する)。

0157

医薬組成物、投与量及び投与:
一態様において、本発明は、線維症及び/または線維性疾患もしくは病態を治療するのに有用である医薬組成物及び併用パッケージを提供する。

0158

組成物は、限定はしないが経口、腸管外、経直腸、外用及び局所をはじめとする好適な経路で投与されることが意図されている。経口投与のために、カプセル及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体または固体形態であり、各投与経路に適するように製剤化される。

0159

一実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の(a)追加の治療薬;ならびに(b)CVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む。成分(a)及び(b)は薬学的活性成分である。医薬組成物は(a)及び(b)の他に追加の活性成分を含み得る。例えば、医薬組成物は上記のような追加の活性剤を含み得る。一実施形態において、追加の活性剤はFXRまたはPPAR−αアゴニストである。一実施形態において、追加の活性剤はケモカインアンタゴニストである。

0160

1つの具体的な実施形態において、医薬組成物は、FXRアゴニストならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む。別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、PPAR−αアゴニストならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む。1つの具体的な実施形態において、医薬組成物は、ケモカインアンタゴニストならびにCVC、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む。

0161

特定の被検者の投与量は、被検者の年齢、体重、全身健康状態性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度ならびにこれらの及び他の要因を考慮に入れて治療される特定の病状の程度に応じて決定することができる。

0162

本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が経口組成物として製剤化される治療方法を提供する。

0163

本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、例えば、1日1回または1日2回投与される治療方法を提供する。剤形は、線維性疾患または病態を治療するのに十分な時間の間投与することができる。

0164

経口投与の場合、1日投与量は、体重50kgの成人当たり活性成分として(すなわち、本発明の化合物として)約5〜1000mg、好ましくは約10〜600mg、より好ましくは約10〜300mg、最も好ましくは約15〜200mgの範囲であり、医薬品は、例えば1日1回、または2〜3回に分けて投与され得る。

0165

セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は経口または注入投与に適した任意の剤形に製剤化され得る。化合物が経口投与される場合、経口投与用固体剤形、例えば、錠剤、カプセル、丸薬顆粒などに製剤化することができる。経口投与用の液体剤形、例えば、経口液剤、経口懸濁液、シロップなどに製剤化することもできる。用語「錠剤」は、本明細書で用いる場合、経口投与用の一般的な錠剤では主に、円形または不規則形のトローチへと、化合物及び好適な補助材料を均一に混合して加圧することによって調製される固体調製物のことをいい、バッカル錠舌下錠バッカルウエハ、咀嚼錠分散錠、可溶錠、発泡錠徐放錠制御放出錠、腸溶性コーティング錠なども含まれる。用語「カプセル」は、本明細書で用いる場合、化合物を、または化合物を好適な補助材料と一緒に、中空カプセル内に充填するか、または軟カプセル材内に密封することによって調製される固体調製物のことをいう。溶解性及び放出特性に応じて、カプセルは、硬カプセル(通常のカプセル)、軟カプセル(ソフトシェルカプセル)、徐放カプセル、制御放出カプセル、腸溶性コーティングカプセルなどに分類することができる。用語「丸薬」は、本明細書で用いる場合、好適な方法で化合物及び好適な補助材料を混合することによって調製される球状またはほぼ球状の固体調製物のことをいい、滴下丸薬、ドラジェ小丸薬などが含まれる。用語「顆粒」は、本明細書で用いる場合、化合物及び好適な補助材料を混合することによって調製され、特定の粒径を有する乾燥顆粒調製物のことをいう。顆粒は、可溶性顆粒(一般に顆粒と呼ばれる)、懸濁顆粒、発泡顆粒腸溶性コーティング顆粒、徐放顆粒、制御放出顆粒などに分類することができる。用語「経口液剤」は、本明細書で用いる場合、化合物を経口投与用の好適な溶媒に溶解することによって調製される安定した液体調製物のことをいう。用語「経口懸濁液」は、本明細書で用いる場合、不溶性化合物液体賦形剤中に分散させることによって調製される経口投与用の懸濁液のことをいい、乾燥懸濁液または濃縮懸濁液も含まれる。用語「シロップ」は、本明細書で用いる場合、化合物を含有する濃縮スクロース水溶液のことをいう。注入用剤形は、製剤分野の従来の方法によって製造することができ、水性溶媒または非水性溶媒が選択され得る。最も一般的に用いられる水性溶媒は、注射用水、及び0.9%塩化ナトリウム溶液または他の好適な水溶液である。一般的に用いられる非水性溶媒は、注入用の植物油、主に大豆油、及びアルコール、プロピレングリコールポリエチレングリコールなどの他の水溶液である。

0166

一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、セニクリビロックまたはその塩はセニクリビロックメシル酸塩である。

0167

さらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩対フマル酸の重量比は約7:10〜約10:7、例えば、約8:10〜約10:8、約9:10〜約10:9、または約95:100〜約100:95などである。他のさらなる実施形態において、フマル酸は、組成物の重量基準で約15%〜約40%、例えば、約20%〜約30%、または約25%などの量で存在する。他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩は、組成物の重量基準で約15%〜約40%、例えば、約20%〜約30%、または約25%などの量で存在する。

0168

他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物は1つ以上の増量剤をさらに含む。より具体的な実施形態において、1つ以上の増量剤は、微結晶セルロース第二リン酸カルシウムセルロースラクトース、スクロース、マンニトールソルビトールデンプン、及び炭酸カルシウムから選択される。例えば、ある実施形態において、1つ以上の増量剤は微結晶セルロースである。特定の実施形態において、1つ以上の増量剤対セニクリビロックまたはその塩の重量比は、約25:10〜約10:8、例えば、約20:10〜約10:10、または約15:10などである。他の特定の実施形態において、1つ以上の増量剤は、組成物の重量基準で約25%〜約55%、例えば、約30%〜約50%または約40%などの量で存在する。他のさらなる実施形態において、組成物は1つ以上の崩壊剤をさらに含む。より具体的な実施形態において、1つ以上の崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。例えば、ある実施形態において、1つ以上の崩壊剤は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。特定の実施形態において、1つ以上の崩壊剤対セニクリビロックまたはその塩の重量比は約10:10〜約30:100、例えば約25:100などである。他の特定の実施形態において、1つ以上の崩壊剤は、組成物の重量基準で約2%〜約10%、例えば、約4%〜約8%、または約6%などの量で存在する。他のさらなる実施形態において、組成物は1つ以上の滑沢剤をさらに含む。より具体的な実施形態において、1つ以上の滑沢剤は、タルクシリカステアリンステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸から選択される。例えば、ある実施形態において、1つ以上の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態において、1つ以上の滑沢剤は、組成物の重量基準で約0.25%〜約5%、例えば、約0.75%〜約3%、または約1.25%などの量で存在する。

0169

他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物は表2のものと実質的に類似する。他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物は表3及び4のものと実質的に類似する。他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物のいずれかが、乾式造粒を伴うプロセスによって製造される。他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物のいずれかは、乾燥剤と共に包装した場合で、約40℃、約75%の相対湿度への6週間の曝露後に、約4重量%以下、例えば2重量%以下などの含水率を有する。他のさらなる実施形態において、上述の組成物のいずれかは、乾燥剤と共に包装した場合で、約40℃、75%の相対湿度への12週間の曝露後に、約2.5重量%以下、例えば1.5重量%以下などの全不純物レベルを有する。他のさらなる実施形態において、上述の組成物のいずれかのセニクリビロックまたはその塩は、経口投与後溶液中のセニクリビロックまたはその塩の生物学的利用能と実質的に類似する経口投与後の平均絶対生物学的利用能を有する。またさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩は、ビーグル犬において、約10%〜約50%、例えば約27%などの絶対生物学的利用能を有する。

0170

別の実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物を含む医薬製剤を提供する。さらなる実施形態において、製剤中の組成物は顆粒の形態とすることができる。他のさらなる実施形態において、製剤中の組成物はカプセルシェル内に入れられる。他のさらなる実施形態において、製剤の組成物はサッシェ内に入れられる。他のさらなる実施形態において、製剤の組成物は錠剤または錠剤の成分である。また他のさらなる実施形態において、製剤の組成物は多層錠剤の1層以上である。他のさらなる実施形態において、製剤は1つ以上の追加の薬学不活性成分を含む。他のさらなる実施形態において、製剤は表9のものと実質的に類似する。他のさらなる実施形態において、表9のものと実質的に類似する組成物を有する錠剤を提供する。他のさらなる実施形態において、上記の実施形態のいずれかはコーティング基材である。別の実施形態において、上述の実施形態のいずれかの調製方法を提供する。さらなる実施形態において、この方法は、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を混合して混合物を形成すること、ならびにその混合物を乾式造粒することを含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、1つ以上の増量剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、1つ以上の崩壊剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、1つ以上の滑沢剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、乾式造粒した混合物を錠剤に圧縮することをさらに含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、乾式造粒した混合物をカプセルに充填することを含む。

0171

さらに、本発明の化合物は、輸血用の血液または血液誘導体に含めるか、または併せて用いることができる。一実施形態において、本発明の化合物は、潜伏HIVリザーバー一掃する1つ以上の薬剤に含めるか、または併せて用いることができ、輸血用の血液または血液誘導体に添加することができる。通常、輸血用の血液または血液誘導体は、複数人から得られた血液を混合することによって製造され、場合によっては、HIVウイルスに感染した細胞が非感染細胞混入する。そのような場合、非感染細胞はHIVウイルスに感染する可能性が高い。潜伏HIVリザーバーを一掃する1つ以上の薬剤と共に本発明の化合物が輸血用の血液または血液誘導体に添加される場合、ウイルスの感染及び増殖を防止または制御することができる。特に、血液誘導体が保存される場合、ウイルスの感染及び増殖は、本発明の化合物の添加によって効果的に防止または制御される。さらに、HIVウイルスが混入した輸血用の血液または血液誘導体が人間に投与される場合、潜伏HIVリザーバーを一掃する1つ以上の薬剤と併せて本発明の化合物を血液または血液誘導体に添加することによって、その人間の体内でのウイルスの感染及び増殖を防止することができる。例えば、通常、経口投与による血液または血液誘導体使用時のHIV感染症の予防のために、投与量は、体重約60kgの成人当たりCCR5/CCR2アンタゴニストとして約0.02〜50mg/kg、好ましくは約0.05〜30mg/kg、より好ましくは約0.1〜10mg/kgの範囲であり、医薬品は1日1回または2〜3回投与され得る。当然のことながら、上記のように、1日投与量を分割するのに必要な単位投与量に基づいて、投与量範囲を制御することができるが、特定の被検者の投与量は、被検者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度ならびにこれらの及び他の要因を考慮に入れて治療される特定の病状の程度に応じて決定することができる。この場合、投与経路も適切に選択され、本発明のHIV感染症を予防する医薬品は、輸血または血液誘導体の使用の前に輸血用の血液または血液誘導体に直接添加され得る。そのような場合、望ましくは、本発明の医薬品は、輸血または血液誘導体の使用の直前〜24時間前、好ましくは直前〜12時間前、より好ましくは直前〜6時間前に血液または血液誘導体と混合される。

0172

輸血用の血液または血液誘導体の他に、本発明の組成物が輸血用の血液もしくは血液誘導体及び/または他の活性剤と一緒に投与される場合、医薬品は輸血または血液誘導体の使用と同時〜その1時間前に投与されることが好ましい。より好ましくは、例えば、医薬品は1日1回〜3回投与され、投与は4週間継続される。

0173

別の実施形態において、医薬組成物は医薬品として許容可能な添加物をさらに含む。医薬品として許容可能な添加物は、活性成分の投与の賦形剤、担体、または媒体として医薬組成物の調製に用いられる任意の不活性またはわずかに活性な物質とすることができる。一実施形態において、医薬品として許容可能な添加物は放出速度制御成分である。「放出速度制御成分」とは、活性成分の放出速度を制御することのできる成分を意味する。医薬品として許容可能な添加物を活性成分と共に用いて、好適な医薬調製物、例えば、経口投与用の、または腸管外投与用の滅菌溶液もしくは懸濁液、さらには経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入器における、溶液、懸濁液、錠剤、分散錠、丸薬、カプセル、粉末持続放出製剤またはエリキシルなどを製剤化することができる。典型的に、上記の活性成分は、当該技術分野において公知の技術及び手順を用いて医薬組成物に製剤化される。

0174

一実施形態において、併用パッケージは、(a)少なくとも1つの個別の投与量の追加の治療薬、ならびに(b)少なくとも1つの個別の投与量のCVCまたはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグを含む。別の実施形態において、併用パッケージは、(a)及び(b)を共投与するためのプロトコールを提供する指示書をさらに含む。

0175

典型的に、組成物は単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、(a)及び(b)の重量分画は、治療される病態が軽減または寛解するような有効濃度で、選択された賦形剤中に溶解、懸濁、分散または別様に混合される。本明細書で提供する(a)及び(b)の投与に適した医薬担体、賦形剤、または他の媒体としては、特定の投与様式に適していると当業者にとって公知の任意の担体が挙げられる。

0176

さらに、(a)及び(b)は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わされ得る。組織標的リポソーム、例えば腫瘍標的リポソームなどをはじめとするリポソーム懸濁液も医薬品として許容可能な担体として好適であり得る。これらは当業者に公知の方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤が当該技術分野において公知のように調製され得る。簡潔に述べると、フラスコの内側でホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(7:3モル比)を乾燥させることによって、多重膜ベシクル(MLV)などのリポソームが形成され得る。二価カチオン欠くリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書で提供する化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られたベシクル洗浄して未カプセル化化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、その後、PBS中に再懸濁する。

0177

活性成分は、治療される患者に対する望ましくない副作用が最小限または全くなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、医薬品として許容可能な添加物中に含まれる。医薬組成物中の活性成分の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排泄速度、化合物の物理化学的特性投与スケジュール、ならびに投与量、加えて当業者にとって公知の他の要因に依存することになる。

0178

典型的に、治療有効投与量は、活性成分の血清濃度が約0.1ng/mlから約50〜約100μg/mlまでとなるものにすべきである。医薬組成物は、典型的に、1日に体重1キログラム当たり化合物約0.001mg〜約2000mgの投与量となるべきである。医薬品投与単位形態は、必須活性成分または必須活性成分の組合せが投与単位形態当たり約1mg〜約1000mg、ある実施形態において、約10mg〜約500mg、約20mg〜約250mg、または約25mg〜約100mgとなるように調製される。ある実施形態において、医薬品投与単位形態は、必須活性成分が約1mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mgまたは2000mgとなるように調製される。ある実施形態において、医薬品投与単位形態は、必須活性成分が約50mgとなるように調製される。

0179

活性成分は一度に投与され得るか、または時間の間隔をあけて投与されるように複数のより少ない投与量に分割され得る。正確な投与量及び治療の期間は治療されている疾患に応じて変化し、公知の試験プロトコールを用いて実験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって決定され得ることが理解される。濃度及び投与量の値は、軽減しようとする病態の重症度、及び/または患者の年齢、体重、及び他の健康問題でも変化し得ることに留意すべきである。さらに、いかなる特定の患者に対しても、具体的な投与レジメンは、個々の要求及び組成物の投与を行っているか、または監督している者による専門家としての判断に従って、経時的に調節されるべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことが理解されるべきである。

0180

したがって、有効濃度または有効量の本明細書に記載の活性成分または医薬品として許容可能なその誘導体は、全身、外用または局所投与に適した医薬品担体、賦形剤、または他の媒体と混合されて医薬組成物が形成される。化合物は、線維症及び/または線維性疾患もしくは病態の1つ以上の症状を寛解させるのに、または線維症及び/または線維性疾患もしくは病態を治療もしくは予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、排泄速度、投与スケジュール、投与量、特定の製剤、及び当業者にとって公知の他の要因に依存することになる。

0181

腸管外、皮内、皮下、または外用適用に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分のいずれかを含むことができる:滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドまたは他の合成溶媒など;抗菌剤、例えばベンジルアルコール及びメチルパラベンなど;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなど;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸EDTA)など;バッファー、例えば酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩など;ならびに張度の調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。腸管外用調製物は、ガラスプラスチックまたは他の好適な材料でできたアンプル使い捨てシリンジまたは単回もしくは複数回投与バイアル中に封入することができる。

0182

活性成分が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化させる方法が用いられ得る。そのような方法は当業者にとって公知であり、共溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)などの使用、界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)などの使用、または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。

0183

活性成分を混合または添加して得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであり得る。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択された担体または賦形剤中の化合物の溶解性をはじめとする複数の要因に依存する。一実施形態において、有効濃度は、治療される疾患、障害または病態の症状を寛解させるのに十分であり、実験的に決定され得る。

0184

医薬組成物は、単位剤形、例えば、好適な量の化合物または医薬品として許容可能なその誘導体を含有する錠剤、カプセル、丸薬、粉末、滅菌腸管外用溶液または懸濁液、及び経口液剤または懸濁液、ならびに油−水乳濁液などで、ヒト及び動物への投与のために提供される。医薬品として治療上活性な化合物及びその誘導体は、典型的に単位剤形または複数回剤形で製剤化されて投与される。単位剤形は、本明細書で用いる場合、ヒト及び動物被検者に適しており、当該技術分野において公知のように個別に包装された物理的に別個の単位のことをいう。各単位投与量は、必要とされる医薬品担体、賦形剤、分散媒または希釈剤と併せて、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の治療活性化合物を含む。単位剤形の例としては、アンプル及びシリンジならびに個々に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単位剤形は分割して、またはその複数が投与され得る。複数回剤形は単一の容器内に入った複数の同一の単位剤形であり、単位剤形に分けて投与される。複数回剤形の例としては、錠剤もしくはカプセルのバイアルボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回剤形は、包装されている状態で分けられていない複数の単位投与量である。

0185

制御放出調製物も調製することができる。制御放出調製物の好適な例としては、本明細書で提供する活性成分を含有する固体疎水性ポリマー半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形された物品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。制御放出マトリックスとしては、ポリエステルヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L−グルタミン酸及びL−グルタミン酸エチルのコポリマー非分解性エチレンビニルアセテート分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸コポリマー及びロイプロリドアセテートで構成される注入用マイクロスフィア)など、及びポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−ビニルアセテート及び乳酸−グリコール酸などのポリマーは100日を超えて分子の放出を可能とするが、特定のヒドロゲルはより短い期間でタンパク質を放出する。カプセル化活性成分が体内に長時間残留する場合、37℃の水分への曝露の結果として変性または凝集し、その結果、生物活性の喪失及び構造の変化が起こり得る。関与している作用の機序に応じて、安定化のために合理的な戦略を考案することができる。例えば、凝集機序がチオ−ジスルフィド交換を介した分子間S−S結合形成であると分かれば、スルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、含水率の制御、適切な添加剤の使用、及び特定のポリマーマトリックス組成物の開発によって安定化が達成され得る。制御放出調製物の他の例としてはコーティングされた組成物が挙げられる。例えば、コーティングは、活性成分の放出速度を減少させるバリアとして機能し得るか、またはコーティングは、腸溶性、すなわち、酸性環境中では事実上不溶性であり、そのため、pH環境が中性または塩基性である下部胃腸管に組成物が到達するまで活性成分の放出を遅らせる。

0186

0.005%〜100%の範囲で活性成分を含有し、残りは非毒性添加物が占める剤形または組成物が調製され得る。経口投与では、医薬品として許容可能な非毒性組成物は、通常用いられる添加物、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカムセルロース誘導体クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどのいずれかの導入によって形成される。そのような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末及び持続放出製剤、例えば、限定はしないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達システム、ならびに生分解性生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテートポリ無水物ポリグリコール酸ポリオルトエステルポリ乳酸及び他のものなどが挙げられる。これらの組成物の調製方法は当業者にとって公知である。企図する組成物は、活性成分を約0.001%〜100%、ある実施形態において、約0.1〜85%、典型的には約75〜95%含有し得る。

0187

活性成分または医薬品として許容可能な誘導体は、徐放製剤またはコーティングなどのように、活性成分を体内からの急速な排泄から保護する担体で調製され得る。組成物は、特性の所望の組合せを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書で提供する活性成分、または本明細書に記載の医薬品として許容可能なその誘導体はまた、上述した疾患または医学的状態、例えば線維症及び/または線維性疾患もしくは病態などの1つ以上の治療に有益であると全般的な技術分野において知られている別の薬剤と一緒に、治療または予防目的で有利に投与され得る。そのような併用療法は、本明細書で提供する組成物及び治療方法のさらなる態様となることを理解すべきである。

0188

経口投与用の組成物
経口医薬品剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末である。経口錠剤の種類としては、圧縮咀嚼ロゼンジ、及び腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされ得る錠剤が挙げられる。カプセルは硬または軟ゼラチンカプセルであり得る一方で、顆粒及び粉末は、当業者にとって公知の他の成分と組み合わせて非発泡性または発泡性形態で提供され得る。

0189

ある実施形態において、製剤は固体剤形、例えばカプセルまたは錠剤などである。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含有することができる:結合剤;希釈剤;崩壊剤;滑沢剤;流動化剤甘味剤;及び着香剤

0190

結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントゴムグルコース溶液アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム石松子及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動化剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸トウモロコシデンプンジャガイモデンプンベントナイトメチルセルロース寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認された認定水溶性FD&C色素、その混合物;及びアルミナ水和物上で懸濁させた非水溶性FD&C色素のいずれかが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール及び人工甘味剤、例えばサッカリンなど、ならびに任意の数の噴霧乾燥香料が挙げられる。着香剤としては、植物、例えば果実などから抽出された天然香料、ならびに快感をもたらす化合物、例えば、限定はしないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどの合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレートソルビタンモノオレエートジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンウラル(laural)エーテルが挙げられる。腸陽性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックスシェラックアンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。

0191

経口投与が所望される場合、活性成分は、の酸性環境から活性成分を保護する組成物中で提供され得る。例えば、組成物は、胃の中で完全性を維持し、腸の中で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。この組成物は、制酸剤または他の類似の成分と組み合わせて調合してもよい。

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