図面 (/)

技術 ビアリールキナーゼ阻害剤

出願人 ブリストル-マイヤーズスクイブカンパニー
発明者 ジョアン・ジェイ・ブロンソンリン・チェンジョナサン・エル・ディッタキャロリン・ダイアン・ジアーバプラサダ・ラオ・ジャラガムグアンリン・ルオジョン・イー・マコータルン・クマール・メイシャルスシール・ジェタナンド・ナララムクマール・ラジャマニラメシュ・クマール・シストラスーダマニ・タンガベル
出願日 2016年9月29日 (4年8ヶ月経過) 出願番号 2018-516728
公開日 2018年10月11日 (2年8ヶ月経過) 公開番号 2018-529731
状態 特許登録済
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) 酵素・酵素の調製 Nおよび(O又はS)縮合複素環 複数複素環系化合物 ピリジン系化合物 O,S系縮合複素環 動物の育種及び生殖細胞操作による繁殖 化合物または医薬の治療活性 その他のN系縮合複素環2 1,3-ジアジン系化合物 1,2―ジアゾール系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 円筒形チャンバー 圧力定格 統合医療 振り回し 二元性 学術研究 観念的 フラッシュ処理
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年10月11日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (2)

課題・解決手段

本開示は、一般に、AAK1(アダプタアソシエーティッド・キナーゼ1)を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法を対象とする。

概要

背景

アダプタアソシエーティッド・キナーゼ1(AAK1)はセリントレオニンキナーゼのArk1/Prk1ファミリーメンバーである。AAK1mRNAは、ショートおよびロングと称される、2種のスプライス形態で存在する。ロング形態が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される(HendersonおよびConner、Mol. Biol. Cell. 2007、18、2698-2706)。AAK1はシナプトソーム調製物中豊富に存在し、培養細胞ではエンドサイトーシス構造物共局在化する。AAK1は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体介在のエンドサイトーシスにて重要である、クラスリンコートのエンドサイトーシス過程を調整する。AAK1は、積み荷受容体をクラスリンコートに連結するヘテロ四量体である、AP複合体と結合する。クラスリンのAAK1との結合はAAK1キナーゼ活性刺激する(Connerら、Traffic 2003、4、885-890;Jacksonら、J. Cell. Biol. 2003、163、231-236)。AAK1はAP−2のmu−2サブユニットリン酸化し、そのことはmu−2と積み荷受容体でのチロシン含有の仕分けモチーフとの結合を促進する(Ricottaら、J. Cell Bio. 2002、156、791-795;ConnerおよびSchmid、J. Cell Bio. 2002、156、921-929)。mu2のリン酸化は受容体摂取には必要とされないが、リン酸化は内在化の効率を強化する(Motelyら、Mol. Biol. Cell. 2006、17、5298-5308)。

AAK1は、PC12細胞におけるニューレグリン−1/ErbB4シグナル化阻害剤であることが、確かめられた。RNA干渉を介在する遺伝子サイレンシングあるいはキナーゼ阻害剤K252a(AAK1キナーゼ活性を阻害する)での処理を介するAAK1発現の喪失はニューレグリン−1誘発の神経突起派生物の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜内またはその付近でのErbB4の発現の強化およびErbB4の蓄積をもたらす(Kuaiら、Chemistry and Biology 2011、18、891-906)。NRG1およびErbB4は統合失調症感受性推定遺伝子である(Buonanno、Brain Res. Bull. 2010、83、122-131)。両遺伝子におけるSNPが統合失調症の複数のエンドフェノタイプと関連付けられた(Greenwoodら、Am. J. Psychiatry 2011、168、930-946)。ニューレグリン−1およびErbB4のKOマウス実験で、統合失調症に関連する形態的変化および行動的表現型が明らかとなった(Jaaro−Peledら、Schizophrenia Bulletin 2010、36、301-313;Wenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010、107、1211-1216)。さらに、AAK1遺伝子のイントロンにおける一塩基変異多型が、パーキンソン病発症年齢と結び付けられた(Latourelleら、BMCMed. Genet. 2009、10、98)。これらの結果は、AAK1活性の阻害が、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経因性疼痛双極性障害およびアルツハイマー病治療にて有用性のあり得ることを示唆する。

第1の態様において、本開示は、式(I):



[式中:
Aは



より選択され;ここで



はBとの結合点を示し;
Bは



より選択され;ここで、「*」はR5との結合点を示し、「**」は環Aとの結合点を示し;
R1は、水素アミノ、−CO2H、シクロプロピルジフルオロメチルエチルハロヒドロキシメチルメトキシメトキシメチルメチル、−NHC(O)CH3、−NHCO2CH3、トリフルオロメトキシトリフルオロメチル



より選択され;ここでRaは水素、ハロおよびメチルより選択され;
R2は、水素、シアノ、−CH2OH、ハロ、およびメチルより選択され;
R3は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−CH2N(CH3)2、ならびに窒素酸素、および硫黄より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員芳香族環より選択され;
R4は、水素、ハロ、およびメチルより選択され;
R5は、



より選択され;および
R6は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される;
ただし、Aが



である場合、その時にはBが



であるか;
R1が、シクロプロピル、メトキシメチル、



より選択されるか;または
R5が、



より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第1の態様の第1の実施態様において、本開示は、Aが



より選択されるところの、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第1の態様の第2の実施態様において、Bは



より選択される。

第1の態様の第3の実施態様において、本開示は、Aが



より選択されるところの、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第4の実施態様において、Bは



より選択される。

第2の態様において、本開示は、医薬的に許容される量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物を提供する。

第3の態様において、本開示は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ1(AAK1)活性を阻害する方法であって、AAK1を式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。

第4の態様において、本開示は、AAK1活性により介在される疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第4の態様の第1の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される。第2の実施態様において、疼痛は神経因性疼痛である。第3の実施態様において、神経因性疼痛は線維筋痛または末梢神経障害である。

本開示の他の態様として、本明細書に開示の実施態様の適当な組み合わせを挙げてもよい。

さらに別の態様および実施態様は、本明細書にて提供される記載において見出されうる。

概要

本開示は、一般に、AAK1(アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ1)を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法を対象とする。

目的

第1の態様において、本開示は、式(I):



[式中:
Aは



より選択され;ここで



はBとの結合点を示し;
Bは



より選択され;ここで、「*」はR5との結合点を示し、「**」は環Aとの結合点を示し;
R1は、水素、アミノ、−CO2H、シクロプロピル、ジフルオロメチル、エチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、−NHC(O)CH3、−NHCO2CH3、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、



より選択され;ここでRaは水素、ハロおよびメチルより選択され;
R2は、水素、シアノ、−CH2OH、ハロ、およびメチルより選択され;
R3は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−CH2N(CH3)2、ならびに窒素、酸素、および硫黄より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員芳香族環より選択され;
R4は、水素、ハロ、およびメチルより選択され;
R5は、



より選択され;および
R6は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される;
ただし、Aが



である場合、その時にはBが



であるか;
R1が、シクロプロピル、メトキシメチル、



より選択されるか;または
R5が、



より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(I):[式中:Aはより選択され;ここではBとの結合点を示し;Bはより選択され;ここで、「*」はR5との結合点を示し、「**」は環Aとの結合点を示し;R1は、水素アミノ、−CO2H、シクロプロピルジフルオロメチルエチルハロヒドロキシメチルメトキシメトキシメチルメチル、−NHC(O)CH3、−NHCO2CH3、トリフルオロメトキシトリフルオロメチル、より選択され;ここでRaは水素、ハロおよびメチルより選択され;R2は、水素、シアノ、−CH2OH、ハロ、およびメチルより選択され;R3は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−CH2N(CH3)2、ならびに窒素酸素および硫黄より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員芳香族環より選択され;R4は、水素、ハロ、およびメチルより選択され;R5は、より選択され;およびR6は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される;ただし、Aがである場合、その時にはBがであるか;R1が、シクロプロピル、メトキシメチル、より選択されるか;またはR5が、より選択される]で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。

請求項2

Aがより選択されるところの、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項3

Bがより選択されるところの、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項4

Aがより選択されるところの、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項5

Bがより選択されるところの、請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項6

(S)−1−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチルオキシ)−5−(2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)ベンゾニトリル;(S)−1−(2−フルオロ−4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル;(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド;(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−アミン;(R)−2,4−ジメチル−1−((3−メチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン;(R)−1−((3−クロロ−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(R)−1−((5−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−((7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−メチル(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)ピリジン−2−イル)カルバマート;(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−メチルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)ベンゾニトリル;(S)−1−((3−クロロ−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−((3−メチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−1−((2−(フルオロメチル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;2−アミノ−2−(((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)メチル)−4−メチルペンタン−1−オール;(S)−1−(4−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(4−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)ベンゾニトリル;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)ベンゾニトリル;(S)−1−(2−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−1−(4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル;(S)−2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−1−(4−(2−(メトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(4−(2−(メトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン;2−メチル−1−((2−メチル−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)プロパン−2−アミン;(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)−N−(3−フルオロシクロペンチル)ピリジン−2−アミン;(S)−1−(2−フルオロ−4−(2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−アミン;4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−アミン;4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−((7−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−((7−(2−メチルピリミジン−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン;4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリジン−2−アミン;4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリジン−2−アミン;1−(((3−メチル−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)シクロブタナミン;(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−(フルオロメチル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−(5−メチル−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イルオキシ)ペンタン−2−アミン;6−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;(S)−1−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;(S)−1−(2−フルオロ−4−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−N−シクロプロピルピリミジン−2−アミン;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−アミン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−シクロペンチルピリミジン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−((4−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)−4−メチルチアゾール−2−;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロペンタンカルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチルプロパナミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド;N−(4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロフラン−2−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)フラン−2−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−ブロモフラン−2−カルボキシアミド;(S)−2−アセトアミド−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルニコチンアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−メチルイソキサゾール−3−カルボキシアミド;(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアミド;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2−アミン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(フラン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ピリジン−2−アミン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(6−メチル−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−6−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−1−(2−フルオロ−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル;(S)−1−(4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;6−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン;6−(6−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−クロロピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−((2−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ベンゾニトリル ;(S)−1−(2−フルオロ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−N−(7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a] ピリミジン−5−イル)アセトアミド;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ベンゾニトリル;(S)−2−(2−アミノ−2,4−ジメチルペンチルオキシ)−5−(2−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル;(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−2−(2−アミノ−2,4−ジメチルペンチルオキシ)−5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル;(S)−4−(4−(2−アミノ−2,4−ジメチルペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−アミン;(S)−1−(4−(6,7−ジフルオロキナゾリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン4−(4−((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−アミン;4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−アミン;4−(4−(((S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−アミン;(S)−3−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル;(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(4−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ベンゾニトリル;(S)−5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)イソニコチノニトリル;(S)−2,4−ジメチル−1−((2−メチル−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−1−(2,5−ジフルオロ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−(((2−メチル−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)ベンゾニトリル;(S)−1−(4−(2−シクロプロピルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(6−クロロ−2−シクロプロピルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)ベンゾニトリル;(S)−1−(4−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(4−(6−クロロ−2−シクロプロピルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−フルオロ−4−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−シクロプロピルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)ベンゾニトリル;(S)−2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン;(S)−1−(4−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(S)−1−(2−クロロ−4−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン;(R)−2,4−ジメチル−1−((3−メチル−5−(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン;および(S)−6−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリミジン−4(3H)−オン;より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。

請求項7

医薬的に許容される量の請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物

請求項8

アダプタアソシエーティッド・キナーゼ1(AAK1)活性阻害する方法であって、AAK1を請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法。

請求項9

AAK1活性が介在する疾患または障害治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。

請求項10

疾患または障害が、アルツハイマー病双極性障害疼痛パーキンソン病、および統合失調症より選択されるところの、請求項9に記載の方法。

請求項11

疼痛が神経因性疼痛であるところの、請求項10に記載の方法。

請求項12

神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害であるところの、請求項11に記載の方法。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照
本願は、2015年10月1日付け出願のインド国仮出願番号3169/DEL/15の優先権を主張するものであり、そのすべての内容は出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。

0002

(発明の分野)
本発明は、一般に、アダプタアソシエーティッド・キナーゼ1(adaptor associated kinase 1)(AAK1)を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法を対象とする。

背景技術

0003

アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ1(AAK1)はセリントレオニンキナーゼのArk1/Prk1ファミリーメンバーである。AAK1mRNAは、ショートおよびロングと称される、2種のスプライス形態で存在する。ロング形態が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される(HendersonおよびConner、Mol. Biol. Cell. 2007、18、2698-2706)。AAK1はシナプトソーム調製物中豊富に存在し、培養細胞ではエンドサイトーシス構造物共局在化する。AAK1は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体介在のエンドサイトーシスにて重要である、クラスリンコートのエンドサイトーシス過程を調整する。AAK1は、積み荷受容体をクラスリンコートに連結するヘテロ四量体である、AP複合体と結合する。クラスリンのAAK1との結合はAAK1キナーゼ活性刺激する(Connerら、Traffic 2003、4、885-890;Jacksonら、J. Cell. Biol. 2003、163、231-236)。AAK1はAP−2のmu−2サブユニットリン酸化し、そのことはmu−2と積み荷受容体でのチロシン含有の仕分けモチーフとの結合を促進する(Ricottaら、J. Cell Bio. 2002、156、791-795;ConnerおよびSchmid、J. Cell Bio. 2002、156、921-929)。mu2のリン酸化は受容体摂取には必要とされないが、リン酸化は内在化の効率を強化する(Motelyら、Mol. Biol. Cell. 2006、17、5298-5308)。

0004

AAK1は、PC12細胞におけるニューレグリン−1/ErbB4シグナル化阻害剤であることが、確かめられた。RNA干渉を介在する遺伝子サイレンシングあるいはキナーゼ阻害剤K252a(AAK1キナーゼ活性を阻害する)での処理を介するAAK1発現の喪失はニューレグリン−1誘発の神経突起派生物の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜内またはその付近でのErbB4の発現の強化およびErbB4の蓄積をもたらす(Kuaiら、Chemistry and Biology 2011、18、891-906)。NRG1およびErbB4は統合失調症感受性推定遺伝子である(Buonanno、Brain Res. Bull. 2010、83、122-131)。両遺伝子におけるSNPが統合失調症の複数のエンドフェノタイプと関連付けられた(Greenwoodら、Am. J. Psychiatry 2011、168、930-946)。ニューレグリン−1およびErbB4のKOマウス実験で、統合失調症に関連する形態的変化および行動的表現型が明らかとなった(Jaaro−Peledら、Schizophrenia Bulletin 2010、36、301-313;Wenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010、107、1211-1216)。さらに、AAK1遺伝子のイントロンにおける一塩基変異多型が、パーキンソン病発症年齢と結び付けられた(Latourelleら、BMCMed. Genet. 2009、10、98)。これらの結果は、AAK1活性の阻害が、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経因性疼痛双極性障害およびアルツハイマー病治療にて有用性のあり得ることを示唆する。

0005

第1の態様において、本開示は、式(I):



[式中:
Aは



より選択され;ここで



はBとの結合点を示し;
Bは



より選択され;ここで、「*」はR5との結合点を示し、「**」は環Aとの結合点を示し;
R1は、水素アミノ、−CO2H、シクロプロピルジフルオロメチルエチルハロヒドロキシメチルメトキシメトキシメチルメチル、−NHC(O)CH3、−NHCO2CH3、トリフルオロメトキシトリフルオロメチル



より選択され;ここでRaは水素、ハロおよびメチルより選択され;
R2は、水素、シアノ、−CH2OH、ハロ、およびメチルより選択され;
R3は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−CH2N(CH3)2、ならびに窒素酸素、および硫黄より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員芳香族環より選択され;
R4は、水素、ハロ、およびメチルより選択され;
R5は、



より選択され;および
R6は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される;
ただし、Aが



である場合、その時にはBが



であるか;
R1が、シクロプロピル、メトキシメチル、



より選択されるか;または
R5が、



より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

0006

第1の態様の第1の実施態様において、本開示は、Aが



より選択されるところの、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

0007

第1の態様の第2の実施態様において、Bは



より選択される。

0008

第1の態様の第3の実施態様において、本開示は、Aが



より選択されるところの、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

0009

第4の実施態様において、Bは



より選択される。

0010

第2の態様において、本開示は、医薬的に許容される量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物を提供する。

0011

第3の態様において、本開示は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ1(AAK1)活性を阻害する方法であって、AAK1を式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。

0012

第4の態様において、本開示は、AAK1活性により介在される疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第4の態様の第1の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される。第2の実施態様において、疼痛は神経因性疼痛である。第3の実施態様において、神経因性疼痛は線維筋痛または末梢神経障害である。

0013

本開示の他の態様として、本明細書に開示の実施態様の適当な組み合わせを挙げてもよい。

0014

さらに別の態様および実施態様は、本明細書にて提供される記載において見出されうる。

図面の簡単な説明

0015

本開示の態様を、図1にて、AAK1ホモ接合性(−/−)ノックアウトマウスおよびその野生型(+/+)同腹子を用いて、ホルマリン疼痛モデルより得られた結果を示す図において説明する。AAK1ホモ接合性(−/−)ノックアウトマウスは、その野生型(+/+)同腹子と比べて、激痛および持続的疼痛の両方にて明らかな減少を示す。

実施例

0016

この開示は、一部には、AAK1ノックアウトマウスが疼痛に対して高い耐性を示すという知見に基づく。その知見により学術研究が刺激され、最終的に、AAK1阻害剤、該阻害剤を含む組成物、およびそれらの使用方法発見されるに至った。

0017

本明細書における本開示の記載は、化学結合法則および原理適合させて解釈する必要がある。ある場合には、所定のいずれかの位置に置換基を配置するのに水素原子を除去する必要があるかもしれない。

0018

本開示によって包含される化合物は、医薬として使用するのに適宜安定している化合物である、と認識すべきである。

0019

明細書中で使用される場合、次の用語はその指摘される意味を有する:

0020

明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、出典明示によりその内容のすべてを本明細書の一部とする。定義を含め、不一致のあった場合、本開示が優先するであろう。

0021

本明細書で使用される場合に、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈からそうでないと明示されない限り、複数形を包含する。

0022

ある場合には、特定の基における炭素原子の数がその基を列挙する前に示される。例えば、「C1−6アルキル」なる語は、1ないし6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの指定がある場合には、それらがその中に含まれる他の全ての定義に取って代わることとなる。

0023

本明細書で使用される場合に、「ハロ」なる語は、Br、Cl、Fおよび/またはIをいう。

0024

不斉中心が本開示の化合物にあってもよい。本開示は、AAK1の阻害能を有する、すべての立体化学的異性体またはその混合物を包含すると理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に調製されるか、または混合したエナンチオマー生成物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、つづいて分離または再結晶化クロマトグラフィー技法に付すか、あるいはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離してもよい。個々の立体化学形態出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の技法により製造かつ分割され得るかのいずれかである。

0025

本開示の特定の化合物はまた、分離することのできる、安定した異なる立体構造の形態で存在してもよい。非対称単結合の回りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能とするかもしれない。本開示はこれらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物を包含する。

0026

「本開示の化合物」なる語およびその同等の表現は、式(I)の化合物およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含するものとする。同様にして、中間体への言及はその文脈が許す場合にはそれらの塩も包含するものとする。

0027

本開示は、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体としては、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそのような原子が挙げられる。一般的な例示であり、限定されるものではないものとして、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。同位体で標識される本開示の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、あるいはそうでなければ利用される非標識試薬の代わりに同位体で標識される適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性があり、例えば生物学的活性の決定における標体および試薬として用いられる可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性がある。

0028

本開示の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される塩」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益/危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する、水または油に可溶的または分散的であり、その意図する使用に効果的である、本開示の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々に調製することができる。典型的な酸付加塩として、酢酸塩アジピン酸塩アルギン酸塩クエン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩酪酸塩カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩ジグルコン酸塩、ジ臭化水素酸塩ジ塩酸塩、ジヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ギ酸塩フマル酸塩塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩マレイン酸塩メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩シュウ酸塩パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩スクシン酸塩、酒石酸塩トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩リン酸塩グルタミン酸塩重炭酸塩パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用され得る酸の例として、塩酸臭化水素酸硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸マレイン酸コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。

0029

塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオン水酸化物炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一、第二また第三アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウムナトリウムカリウムカルシウムマグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性のアンモニウムテトラメチルアンモニウムテトラエチルアンモニウムメチルアミンジメチルアミントリメチルアミントリエチルアミンジエチルアミンエチルアミントリブチルアミンピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジンN−メチルモルホリンジシクロヘキシルアミンプロカインジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの四級アミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な典型的な他の有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミンジエタノールアミンピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。

0030

本開示の一の実施態様は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ1(AAK1)をインビトロおよびインビボの両方で阻害する方法であって、AAK1を式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を包含する。

0031

療法にて用いる場合に、治療上有効量の式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を原料化学物質として投与できる場合、活性成分医薬組成物として付与することも可能である。従って、本開示は、治療上有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1種または複数の医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。

0032

特記されない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する1または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な量である。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。

0033

本明細書中で使用される場合の「治療上有効量」なる語は、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する1または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療上有効量」は、治療剤を、単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理にて治療的利益を提供する量を意味する。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。個々の活性成分を単独で投与して適用される場合には、該用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで、その治療的効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式(I)の化合物およびその医薬的に許容塩は上記されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を1または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤調製方法も提供される。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益/危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいう。

0034

医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本発明に開示の化合物を1日に付き体重1キログラム当たり約0.01と約250ミリグラム(「mg/kg」)の間にある用量レベルで、好ましくは約0.05と約100mg/kg体重/日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約1ないし約5回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一剤形を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重篤度、投与間隔投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、ならびに患者の年齢性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、上記されるように、活性成分を日用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する製剤である。治療は、該化合物の最適用量よりも実質的に少ない、少量で開始する。その後で、該投与量を、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やしていく。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒副作用を生じさせることなく、一般にて効果的な結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。

0035

本開示の組成物が、本開示の化合物と、1または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせからなる場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単独療法計画にて一般に投与される投与量の約10〜150%の投与量レベルで、より好ましくは約10〜80%の投与量レベルで投与されるのが一般的である。

0036

本開示の化合物は、1または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能性のあるさらなる薬剤として、免疫抑制剤抗炎症剤および/または疼痛の治療に使用される他の薬剤が挙げられる。

0037

本開示の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、アミノプテリンアザチオプリンシクロスポリンA、D−ペニシルアミン金塩ヒドロキシクロロキンレフルノミドメトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシンスルファサラジンタクロリムス(FK506)、およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤がメトトレキサートである。

0038

免疫抑制剤のさらなる例として、アダリムマブセルトリズマブペゴル、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどの抗TNF抗体が挙げられる。他に、アナキンラなどのインターロイキン−1遮断剤が挙げられる。他はリツキシマブなどの抗B細胞(CD20)抗体を包含する。他はアバタセプトなどのT細胞活性化遮断剤を包含する。

0039

他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル(セルセプト登録商標))およびミコフェノール酸マイフォティック(登録商標))などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。

0040

本開示の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、グルココルチコイドおよびNSAIDが挙げられる。グルココルチコイドの例は、アルドステロンベクロメタゾンベタメタゾンコルチゾンデオキシコルチコステロンデキサメタゾンフルドロコルチゾンヒドロコルチゾンメチルプレドニゾロンプレドニゾロンプレドニゾントリアムシノロン、およびその医薬的に許容される塩を包含する。

0041

NSAIDの例として、サリチラート(例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウムジフルニサルファイスラミン(faislamine)、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、およびその医薬的に許容される塩)、アリールアルカン酸(例えば、ジクロフェナクアセクロフェナクアセメタシンブロムフェナクエトドラクインドメタシンナブメトンスリンダクトルメチン、およびその医薬的に許容される塩)、アリールプロピオン酸(例えば、イブプロフェンカルプロフェンフェンブフェンフェノプロフェンフルルビプロフェンケトプロフェンケトロラクロキソプロフェンナプロキセンオキサプロジンチアプロフェン酸スプロフェン、およびその医薬的に許容される塩)、アリールアントラニル酸(例えば、メクロフェナム酸メフェナム酸、およびその医薬的に許容される塩)、ピラゾリジン誘導体(例えば、アザプロパゾンメタミゾールオキシフェンブタゾンフェニルブタゾンスルフィンプラゾン、およびその医薬的に許容される塩)、オキシカム(例えば、ロルノキシカムメロキシカムピロキシカムテノキシカム、およびその医薬的に許容される塩)、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブエトリコキシブルミラコキシブパレコキシブロフェコキシブバルデコキシブ、およびその医薬的に許容される塩)、およびスルホンアニリド(例えば、ニメスリド、およびその医薬的に許容される塩)が挙げられる。

0042

疼痛(神経因性疼痛または炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない)の治療にて使用される他の薬剤は、プレガバリンリドカインデュロキセチンガバペンチンカルバマゼピンカプサイシン、および他のセロトニンノルエピネフリンドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤オキシコンチン、モルヒネおよびコデイン等)などの薬剤を含むが、これらに限定されない。

0043

糖尿病感染症(例えば、帯状ヘルペスまたはHIV感染症)またはがんなどの既知の疾患または症状により惹起される疼痛の治療にて、本開示の化合物は、その根幹をなす疾患または症状を対象とする1または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本発明に開示の化合物は、1または複数の抗糖尿病薬血糖降下薬抗高脂血症薬脂質低下薬抗肥満薬抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド(例、メトホルミンフェンホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例、アカルボースミグリトール)、インスリンインスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む)、メグリチニド(例、レパグリニド)、スルホニルウレア(例、グリメピリドグリブリドグリクラジドクロプロパミド、およびグリピジド)、ビグアニド/グリブリドの組み合わせ(例、グルコバンス)、チアゾリジンジオン(例、トログリタゾンロシグリタゾン、およびピオグリタゾン)、PPAR−アルファ作動剤、PPARRガンマ作動剤、PPAR−アルファ/ガンマ二元性作動剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤(aP2)、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)またはGLP−1受容体の他の作動剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤、およびナトリウム−グルコースのコトランスポーター2(SGLT2)阻害剤(例、ダパグリフロジンカナグリフロジン、およびLX−4211)が挙げられる。

0044

医薬製剤は、いずれか適切な経路による、例えば経口(バッカルまたは下を含む)、経直腸経鼻局所(バッカル、舌下、または経皮を含む)、経膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む)経路による投与用に適合させてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを連結させることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。

0045

経口投与に適合させる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤散剤または顆粒水性または非水性液溶液または懸濁液;可食性フォームまたはホイップ;または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提供されてもよい。

0046

例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性な薬物の成分を、エタノールグリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤保存剤分散剤または着色剤もまた配合され得る。

0047

カプセルは、上記されるように、粉末の混合物を調製し、次に成形されたゼラチンシース充填することにより製造される。コロイド状シリカタルクステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。

0048

その上、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料アカシアトラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトキサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製され、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤四級塩などの吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製されてもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒についての別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒に切断することもできる。ステアリン酸ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで、顆粒を滑沢処理に付し、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその滑沢処理に付した混合物を錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わされ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックシールコーティング剤、糖またはポリマー材料コーティング剤、またはワックスつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することもできる。

0049

液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量の中に所定量の化合物を含有するような、単位剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適宜香味付けした水溶液に溶かすことで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルを用いて調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。

0050

適切ならば、経口投与用投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えば、粒子状物質ポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。

0051

式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロールステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。

0052

式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子カップリングさせる個々の担体として用いることによってもデリバリーされ得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマーポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパリトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらには、該化合物を、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一連生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸ポリイプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸ポリオルトエステルポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲル架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。

0053

経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする個々のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986、3(6)、318において一般的に記載されるようにイオントホレシスにより、パッチからデリバリーされてもよい。

0054

局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲルスプレーエアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。

0055

経直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。

0056

経鼻投与に適合する医薬製剤(担体が固体である)は、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与される、粒径が、例えば20〜500ミクロンである一連の粉末を包含する。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤(担体が液体である)は活性成分の水性または油性溶液を包含する。

0057

吸入投与に適合する医薬製剤は、種々の型の計量した用量の加圧エアゾル噴霧器または注入器によって作り出される微粒子ダストまたはミストを包含する。

0058

経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリータンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。

0059

非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤緩衝剤静菌剤および溶質(該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質)を含有してもよい水性または非水滅菌注射溶液;および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを要件とする凍結して乾燥させる(凍結乾燥の)条件にて貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。

0060

上記に具体的に示される成分の他に、該製剤は目的とする製剤の型に関連する分野にて慣用的な他の薬剤を含んでもよいこと、例えば経口投与に適する製剤は矯味矯臭剤を含んでもよいことを理解すべきである。

0061

「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。

0062

特記しない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」なる語は、特定の疾患または障害に既に罹患している患者においてその疾患または障害の再発を防止すること、および/または疾患または障害に罹患している患者が緩解し続ける時間を長くすることを包含する。該用語は疾患または障害の閾値発展および持続期間を調整すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することを包含する。

0063

「治療する」なる語は、(i)疾患、障害および/または症状に罹りやすくなっているかもしれないが、今のところ罹患していると診断されていない患者において、該疾患、障害または症状の発症を防止すること;(ii)疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること;および(iii)疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害および/または症状の退行を惹起することをいう。

0064

本開示は、合成工程によって、あるいは代謝工程(ヒトまたは動物体内にて(インビボにて)生じる工程を含む)により、またはインビトロにて生じる工程によって調製される場合の式(I)の化合物を包含するものとする。

0065

実施例
本開示は、ここでは、特定の実施態様(その範囲を限定しないものとする)との関連で記載される。それどころか、本開示は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、以下の実施例(特定の実施態様を含む)は、本開示の一つの実施行為を説明するものであり、実施例は、その目的として、特定の実施態様を説明するものであり、最も有用であって、その操作および観念的態様の記載が容易に理解されると考えられることを提供するのに示されると理解される。

0066

本願(特に後記する具体的なスキームおよび実施例を含め)にて使用される略語は当業者に周知である。使用されてもよい略語のいくつかは次のとおりである:MeOHはメタノールについて;minは分について;EtOAcまたはETOACは酢酸エチルについて;hまたはhrは時間について;Ph3Pはトリフェニルホスフィンについて;DIADはジイソプロピルアゾジカルボキシラートについて;RTまたはrtまたはr.t.は室温または保持時間について(前後関係で決定する);tRは保持時間について;EtOHはエタノールについて;DMSOはジメチルスルホキシドについて;THFはテトラヒドロフランについて;dppfはジフェニルホスフィノフェロセンについて;TFAトリフルオロ酢酸について;NMPはN−メチルピロリジンについて;CBzまたはCbzはベンジルオキシカルボニルについて;DCMはジクロロメタンについて;IPAはイソプロピルアルコールについて;DMAPはN,N−ジメチルアミノピリジンについて;BOCまたはBocはtert−ブトキシカルボニルについて;(BOC)2Oはジ−tert−ブチルカーボナートについて;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドについて;OAcはアセタートについて;Cbzはカルボベンジルオキシについて;TMSトリメチルシランについて;LDAはリチウムジイソプロピルアミドについて;MOM−Clはクロロメチルメチルエーテルについて;KHMDSはカリウムヘキサメチルジシラジンについて;KOtBuはカリウムtert−ブトキシドについて;DASTジエチルアミノ硫黄トリフルオリドについて;BuOHはn−ブタノールについて;n−BuLiはn−ブチルリチウム;NBSN−ブロモスクシンイミド;LAH水素化アルミニウムリチウムについて;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドについて;dppfは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンについて;TosMICまたはTOSMICトシルメチルイソシアニドについて;TEAはトリエチルアミンについて;PMBはp−メトキシベンジルについて;Acはアセチルについて;DDQは2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンについて;およびAIBNは2,2’−アゾイソブチロニトリルについての略語である。

0067

本開示の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、変形を行うのに適する溶媒中でなされる。また、以下に記載の合成方法の記載において、提案されるすべての反応条件(溶媒の選択、反応温度、実験期間、および後処理操作を含む)は、その反応について標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に理解するものと解される。分子の様々な部分に存する官能基が提案される試薬および反応と適合しうるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。そのような反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者にとって明らかであり、その場合には別の方法を使用しなければならない。

0068

式Iaの化合物は、次の一般スキームIに従って合成され得る。2つの極めて重要な反応、スズキ(Suzuki)カップリング反応およびエーテル形成反応を、図示されるように、商業的に利用可能な出発材料に応じて交互に行うことができた。スズキカップリング基質ボロン酸ボロン酸エステルは、商業的に利用可能であるか、または種々の文献に記載の標準的条件を用いて対応するハロゲン中間体(Cl/Br/I)より調製されるかのいずれかであった。エーテル形成は、フッ素中間体(式IV)が利用可能である場合、SNARによって、OHが利用可能である場合(式III/V)、ミツノブ(Mitsunobu)反応または適切なアミノアルコールとのアルキル化反応により、Cl中間体(式III/V)が利用可能である場合、ブッフバルト(Buchwald)Pd触媒のエーテル形成反応により達成され得る。R5がHよりも大きい場合には、OHのアルキル化剤としてアミノアルコールの活性化された形態(式VII)が用いられた。時に、NH2およびOHは反応経路の間に保護および脱保護された。

0069

一般スキームI:

0070

以下の実施例において、プロトンNMRスペクトルは、ブルカー(Bruker)400または500MHzのいずれかのNMR分光計で記録された。化学シフトテトラメチルシランに対するδ値で報告する。液体クロマトグラフィー(LC)/質量スペクトルは、島津(Shimazu)LCをウォーターズマイクロマス(Waters Micromass)ZQに連結させ、以下の少なくとも1つの方法を用いて測定された。

0071

分取性LC/MS方法
方法A:
ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters Xbridge)C18、19x150mm、5μm;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5μm;移動相A=5:95アセトニトリル:水+10mM NH4OAc;移動相B=95:5 アセトニトリル:水+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって10−35%Bとし、つづいて35%Bで10分間保持し、100%Bで5分間保持する;流速:15mL/分

0072

方法B:
ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x150mm、5μm;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5μm;移動相A=5:95アセトニトリル:水+10mM NH4OAc;移動相B=95:5 アセトニトリル:水+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって10−40%Bとし、つづいて40%Bで10分間保持し、100%Bで5分間保持する;流速:15mL/分

0073

方法C:
ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x150mm、5μm;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5μm;移動相A=5:95メタノール:水+10mM NH4OAc;移動相B=95:5 メタノール:水+10mM NH4OAc;勾配:25分間にわたって10−40%Bとし、つづいて40%Bで10分間保持し、100%Bで5分間保持する;流速:15mL/分

0074

分析性LC/MS方法:
方法A1:
アスセンティス・エクスプレス(Ascentis Express)C18カラム(50x2.1mm−2.7μm);移動相:A=水/ACN(98:2)中10mM NH4OAc、B=水/ACN(2:98)中10mM NH4OAc;作業:1.7分で0−100%Bとし、ついで1.3分間にわたって100%Bとし、次に0.2分間にわたって100−0%Bとする;流速=1mL/分;λ=254nm

0075

方法A2:
フェノネックス(Phenomenex)C182x30mm(3μm)、A=10%MeOH−90%H20−0.1%TFA、B=90%MeOH−10%H20−0.1%TFA;勾配=2分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで1分間保持する;流速=1.0mL/分

0076

方法B:
カラム−アクイティ(ACQUITY)UPLC BEH C18(2.1x50mm)、1.7μm;移動相A=水中0.1%TFA;移動相B=アセトニトリル;勾配=%B:1.6分間にわたって0−98%Bとし、次に98%Bで0.65分間保持する;流速=1mL/分

0077

方法C:
カラム−アクイティUPLC BEH C18(2.1x50mm)、1.7μm;移動相A=水中0.1%NH4OAc;移動相B=アセトニトリル;勾配=%B:1.1分間にわたって5−95%Bとし、次に95%Bで1.4分間保持する;流速=1mL/分

0078

方法C1:
アスセンティス・エクスプレスC18カラム(50x4.6mm−2.7μm);移動相:A=5%ACN、95%水、10mM NH4OAc、B=95%ACN、5%水、10mM NH4OAc;作業:4分間にわたって0−100%Bとする;流速=4mL/分;オーブン温度=50℃;λ=254nm

0079

方法D:
アスセンティス・エクスプレスC18カラム(50x2.1mm−2.7μm);移動相:A=水中10mM NH4OAc、B=ACN;作業:1.7分で0−100%Bとし、次に2.3分間にわたって100%Bとする;流速=1mL/分

0080

方法E:
アスセンティス・エクスプレスC18カラム(50x2.1mm−2.7μm);移動相:A=95%水:5%アセトニトリル;0.1%TFA、B=5%水:95%アセトニトリル;0.1%TFA;作業:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bを1.2分間;流速=1.1mL/分;オーブン温度=50℃

0081

方法F:
アスセンティス・エクスプレスC18カラム(50x2.1mm−2.7μm);移動相:A=0.1%HCOOH/水:アセトニトリル;作業:1.7分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bを2.3分間;流速=1.0mL/分

0082

方法G:
カラム−キネテックス(Kinetex)XB−C18(75x3mm−2.6μm);移動相:A=水/ACN(98:2)中10mM NH4OAc、B=水/ACN(2:98)中10mM NH4OAc;作業:4.0分で20−100%Bとし、ついで0.6分間にわたって100%Bとし、次に0.1分間にわたって100−20%Bとする;流速=1mL/分

0083

方法H:
アスセンティス・エクスプレスC18カラム(50x2.1mm−2.7μm);移動相:A=95%水:5%アセトニトリル;10mM NH4OAc、B=5%水:95%アセトニトリル;10mM NH4OAc;作業:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bを1.2分間;流速=1.1mL/分;オーブン温度=50℃

0084

方法I:
アスセンティス・エクスプレスC18カラム(50x2.1mm−2.7μm);移動相:A=95%水:5%アセトニトリル;0.1%TFA、B=5%水:95%アセトニトリル;0.1%TFA;作業:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bを1.2分間;流速=1.1mL/分;オーブン温度=50℃

0085

方法J:
アスセンティス・エクスプレスC18カラム(50x4.6mm−2.7μm);移動相:A=95%水:5%アセトニトリル;0.1%TFA、B=5%水:95%アセトニトリル;0.1%TFA;作業:4.0分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bを1.1分間;流速=4.0mL/分;オーブン温度=50℃

0086

実施例251
(S)−1−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン

0087

パートA:4−メチル−5H−1,2,3−オキサチアゾール・2,2−ジオキシド

0088

工程1塩化スルファモイルの形成:1000mLの4つ口丸底フラスコ機械攪拌機および滴下漏斗を装着し、そこにDCM(400mL)およびクロロスルホニルイソシアナート(124mL、1430ミリモル)を充填した。この溶液を、N2下で0℃に冷却した。次にギ酸(53.9mL、1430ミリモル)をDCM(100mL)に加え、この溶液を滴下漏斗に移し、その溶液を激しく攪拌しながら反応混合物にゆっくりと添加した。徐々に粘度の高いスラリーを形成した。さらにドライアイスアセトン浴に添加されたため、ゆっくりとした発熱反応が観察された。温度が安定化されれば、ギ酸の添加を持続した。添加は約25分間においてなされた。混合物を室温までの加温に徐々に供し、一夜攪拌した。

0089

工程2:分離式の5Lの4つ口反応フラスコに、ヒドロキシアセトン(72.5mL、953ミリモル)、ピリジン(116mL、1430ミリモル)およびDCM(2000mL)を充填した。この溶液をN2下にて−5℃に冷却した。塩化スルファモイル溶液をテフロン(登録商標)管を通して10分間にわたってゆっくりと添加した。添加後に、該反応物を15分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温までの加温に供した。反応が進行するにつれて、ガム状材料が形成された。該材料をシリカゲルクロマトグラフィー(300gシリカゲル、DCMで溶出)に付して精製した。4−メチル−5H−1,2,3−オキサチアゾール・2,2−ジオキシド(72.4g、536ミリモル、56%収率)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 5.09(s,2H)、2.44(s,3H);LCMS(ESI) m/e 136.0[(M+H)+、C3H6NO3Sとしての計算値:136.0]

0090

パートB:2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,4−ジメチルペンタン酸4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン・2,2−ジオキシド

0091

4−メチル−5H−1,2,3−オキサチアゾール・2,2−ジオキシド(0.541g、4ミリモル)のメチルtert−ブチルエーテル(30mL)中懸濁液を/IPA浴を用いて0℃より下に冷却した。その冷却した溶液に、塩化(2−メチルアリル)マグネシウムの0.5M/THF(9.60mL、4.80ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜にわたって室温までの加温に供した。次にそれをNH4Cl飽和溶液(50mL)でクエンチさせ、EtOAc(20mL)を加えた。有機相を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,4−ジメチルペンタン酸4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン・2,2−ジオキシド(0.567g、2.96ミリモル、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 5.06(quin,J=1.5Hz,1H)、4.87(dd,J=1.7、0.8Hz,1H)、4.50(br.s,1H)、4.40(d,J=8.6Hz,1H)、4.29(d,J=8.7Hz,1H)、2.56(d,J=13.8Hz,1H)、2.40−2.30(m,1H)、1.86(br.s,3H)、1.49(s,3H);LCMS(ESI) m/e 192.1[(M+H)+、C7H14NO3Sとしての計算値:192.1]

0092

パートC:ベンジル4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド

0093

100mLの丸底フラスコをN2でフラッシュ処理に付し、それに4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン・2,2−ジオキシド(0.55g、2.88ミリモル)のTHF(10mL)中溶液を添加した。カリウムtert−ブトキシド(4.31mL、4.31ミリモル)のTHF中溶液を添加した。温度が27℃に上がり、溶液が懸濁液となった。その混合物を室温で1時間攪拌した。ベンジルカルボノクロリダート(1.026mL、7.19ミリモル)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に該反応混合物を水(50mL)でクエンチさせ、EtOAc(2x70mL)で抽出した。有機抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、ベンジル 4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(0.66g、2.028ミリモル、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.58−7.32(m,5H)、5.43−5.25(m,2H)、5.01(t,J=1.5Hz,1H)、4.81(d,J=0.9Hz,1H)、4.63(d,J=9.5Hz,1H)、4.21(d,J=9.5Hz,1H)、2.87(d,J=14.1Hz,1H)、2.56(d,J=14.1Hz,1H)、1.78(br.s,3H)、1.64(s,3H);LCMS(ESI) m/e 326.1[(M+H)+、C15H20NO5Sとしての計算値:326.1]

0094

ラセミ化合物キラル超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:OJ−H(3x25cm、5μm);移動相:CO2/MeOH(90/10))に付して分離し、2種のエナンチオマーを得た。

0095

分析用超臨界流体クロマトグラフィー条件:カラム:OJ−H(0.46x25cm、5μm);BPR圧:100バール;温度:35℃;流速:3.0mL/分;移動相:CO2/MeOH(90/10);検出器波長:UV 200−400nm

0096

エナンチオマー1:(S)−ベンジル4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド:HPLC保持時間=2.53分

0097

エナンチオマー2:(R)−ベンジル4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド:HPLC保持時間=2.97分

0098

パートD:(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン・2,2−ジオキシド

0099

(S)−ベンジル4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(800mg、2.459ミリモル)のMeOH(20mL)中の攪拌した溶液に、Pd/C(262mg、0.246ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を1atmの水素圧の下で16時間攪拌した。反応混合物を珪藻土パッドに通し、その珪藻土パッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン・2,2−ジオキシド(462mg、2.39ミリモル、97%収率、95%純度)を無色の油として得た。該材料をさらに精製することなく次に持ち越した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δppm 7.69(br,1H)、4.33(d,J=8.03Hz,1H)、4.17−4.26(m,1H)、1.68−1.81(m,1H)、1.53−1.63(m,1H)、1.43−1.51(m,1H)、1.34(s,3H)、0.81−1.00(m,6H)

0100

パートE:(S)−tert−ブチル4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド

0101

(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン・2,2−ジオキシド(7g、15.21ミリモル)のDCM(70mL)中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、そこにDMAP(1.858g、15.21ミリモル)および(BOC)2O(5.30mL、22.82ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水(20ml)含有の分離漏斗に移し、DCM(2x60ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/石油エーテル)に付して精製し、(S)−tert−ブチル4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(4.4g、14.70ミリモル、97%収率)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 4.45(d,J=9.0Hz,1H)、4.20(d,J=9.0Hz,1H)、2.07−1.98(m,J=8.0Hz,1H)、1.83−1.69(m,2H)、1.59(s,3H)、1.56(s,9H)、0.99(dd,J=8.0、6.5Hz,6H)

0102

パートF:(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0103

4−ブロモ−2−フルオロフェノール(0.651g、3.41ミリモル)のDMF(15mL)中溶液をCs2CO3(2.22g、6.82ミリモル)で処理した。混合物を室温で40分間攪拌した。(S)−tert−ブチル4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(1g、3.41ミリモル)を該溶液に加え、該混合物を80℃で一夜加熱した。それを濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5−20%EtOAc−ヘキサン)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (1−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(1.13g、94%収率)を無色の油として得た。LCMS(ESI) m/e 304.0[(M+H−Boc)+、C18H28BrFNO3としての計算値:404.1];LC/MS保持時間(方法D):tR=2.81分。Boc脱離の質量がLCMSにより検出された。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 7.1を1−7.28(m,2H)、6.84−6.93(m,1H)、3.96−4.18(m,2H)、1.75−1.85(m,2H)、1.49−1.55(m,1H)、1.39(s,3H)、1.31−1.38(m,9H)、0.91−1.01(m,6H)ppm

0104

パートG:(S)−tert−ブチル(1−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0105

3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(100mg、0.450ミリモル)、(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(182mg、0.450ミリモル)、およびXPhos第2世代プレ触媒(333mg、0.450ミリモル)のテトラヒドロフラン(8mL)中溶液に、アルゴンを5分間パージした。炭酸セシウム(293mg、0.901ミリモル)の水(1mL)中溶液を添加し、その反応混合物を70℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた。水(15mL)を添加し、該溶液をEtOAc(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性TLC(ヘキサン中30%EtOAc)に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、DCM(25mL)中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、該珪藻土パッドをDCM(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を集め、減圧下で濃縮して(S)−tert−ブチル (1−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(100mg、0.231ミリモル、51%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 420.2[(M+H)+、C23H35FN3O3としての計算値:420.3];LC/MS保持時間(方法A1):tR=2.59分

0106

パートH:(S)−1−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン

0107

(S)−tert−ブチル(1−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(100mg、0.231ミリモル)のDCM(2mL)中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、それにTFA(0.3mL、3.89ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、3時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油として得られた残渣を分取性LC/MS(方法A)に付して精製した。(S)−1−(4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(27mg、0.084ミリモル、36%収率)を淡黄色の固体として得た。

0108

1H NMR(300MHz、メタノール−d4) δ 7.24(s,1H)、7.09(s,2H)、4.12(d,J=15.1Hz,2H)、2.24(s,6H)、1.91−1.76(m,2H)、1.73−1.59(m,1H)、1.47(s,3H)、1.06(dd,J=6.6、7.4Hz,6H)ppm;19F NMR(300MHz、メタノール−d4) δ −135.4;LCMS(ESI) m/e 320.2[(M+H)+、C18H27FN3Oとしての計算値:320.2];LC/MS保持時間(方法H) tR=1.06分;LCMS(ESI) m/e 320.0[(M+H)+、C18H27FN3Oとしての計算値:320.2];LC/MS保持時間(方法E) tR=0.84分

0109

実施例252
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)ベンゾニトリル

0110

パートA:8−ブロモ−2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン

0111

ビアセチル(68.7mg、0.798ミリモル)および4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(150mg、0.798ミリモル)のエタノール(4mL)中の攪拌した溶液に窒素雰囲気下で酢酸(0.2mL)を添加した。該反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水(10mL)を加え、該溶液をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して8−ブロモ−2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン(125mg、0.525ミリモル、66%収率)を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.16(d,J=11.20Hz,1H)、7.74(d,J=11.60Hz,1H)、2.80(s,3H)、2.76(s,3H)ppm

0112

パートB:(S)−tert−ブチル(1−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0113

(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(0.57g、1.386ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.422g、1.663ミリモル)、PdCl2(dppf)(0.051g、0.069ミリモル)、酢酸カリウム(0.408g、4.16ミリモル)、およびジオキサン(5mL)を圧力定格のバイアルに充填した。該バイアルに酸素をパージし、該混合物を80℃の窒素下で一夜攪拌した。混合物を外界温度に冷却し、真空濾過に付し、減圧下で濃縮した。(S)−tert−ブチル (1−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(600mg、1.30ミリモル、100%の粗収率)を褐色の油として得、それをさらに精製することなく用いた。LCMS(ESI) m/e 481.1[(M+Na)+、C25H39BN2NaO5としての計算値:481.3];LC/MS保持時間(方法A2):tR=2.49分

0114

パートC:(S)−tert−ブチル(1−(2−シアノ−4−(2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0115

8−ブロモ−2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン(75mg、0.315ミリモル)、(S)−tert−ブチル(1−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(142mg、0.315ミリモル)およびXPhos第2世代プレ触媒(12.39mg、0.016ミリモル)のテトラヒドロフラン(8mL)中の攪拌した溶液に窒素を2分間パージした。この混合物に、炭酸セシウム(205mg、0.630ミリモル)の水(0.5mL)中溶液を添加し、該反応混合物を75℃の窒素雰囲気下で14時間攪拌した。水(30mL)を加え、該溶液をEtOAc(2x15mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性TLC(ヘキサン中50%EtOAcの移動相)に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、DCM(25mL)中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、その珪藻土床パッドをDCM(20mL)で洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮して((S)−tert−ブチル (1−(2−シアノ−4−(2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(106mg、0.149ミリモル、47%収率)を淡褐色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 490.2[(M+H)+、C28H36N5O3としての計算値:490.3];LC/MS保持時間(方法F):tR=2.38分

0116

パートD:(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)ベンゾニトリル

0117

(S)−tert−ブチル(1−(2−シアノ−4−(2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(100mg、0.141ミリモル)のDCM(5mL)中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、それにTFA(0.25mL、3.24ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、褐色の油を得た。その粗材料を分取性HPLCに付し、方法Bを用いて精製し、(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)ベンゾニトリル(22mg、39%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.71−8.60(m,2H)、8.56−8.46(m,1H)、8.40−8.32(m,1H)、7.49(d,J=9.0Hz,1H)、4.36(d,J=4.0Hz,2H)、2.86(s,3H)、2.83(s,3H)、2.02−1.86(m,2H)、1.80−1.71(m,1H)、1.58(s,3H)、1.10(m,6H);LCMS(ESI) m/e 390.0[(M+H)+、C23H27N5Oとしての計算値:390.2];LC/MS保持時間(方法E):tR=1.15分

0118

実施例253
(S)−1−(2−フルオロ−4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン

0119

パートA:8−ブロモピリド[2,3−b]ピラジン

0120

4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(100mg、0.532ミリモル)およびオキサルアルデヒド(30.9mg、0.532ミリモル)のEtOH(4mL)中の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で酢酸(0.4mL)を添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈した。その溶液をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して8−ブロモ−2,3−ジメチルピリド[2,3−b]ピラジン(125mg、0.525ミリモル、66%収率)を1H NMRに基づき高い純度で褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 9.08(d,J=1.8Hz,1H)、8.98(d,J=1.8Hz,1H)、8.32(d,J=8.7Hz,1H)、7.89(d,J=8.7Hz,1H)ppm

0121

パートB:(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0122

(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(1.751g、4.33ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.1g、4.33ミリモル)および酢酸カリウム(0.850g、8.66ミリモル)の1,4−ジオキサン(20mL)中混合物を90℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色がかった半固体を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%EtOAc−ヘキサン)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(1.7g、3.77ミリモル、87%収率)を無色の油として得た。LCMS(ESI) m/e 352.2[(M+H−Boc)+、C24H40BFNO5としての計算値:452.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.33分;Boc脱離の質量がLCMSによって検出された。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.45−7.49(m,2H)、6.94−6.98(m,1H)、4.60(bs,NH、1H)、4.16(m,1H)、4.00(m,1H)、1.82(m,2H)、1.60(m,1H)、1.59(s,3H)、1.39(s,9H)、1.24(s,12H)、0.92−0.99(m,6H)ppm

0123

パートC:(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0124

8−ブロモピリド[2,3−b]ピラジン(75mg、0.357ミリモル)、(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(161mg、0.357ミリモル)およびXPhos第2世代プレ触媒(14.05mg、0.018ミリモル)のテトラヒドロフラン(8mL)中の攪拌した溶液に窒素を2分間パージした。この混合物に、炭酸セシウム(233mg、0.714ミリモル)の水(0.5mL)中溶液を添加し、該反応混合物を75℃の窒素雰囲気下で14時間攪拌した。水(30mL)を加え、該溶液をEtOAc(2x15mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性TLC(ヘキサン中50%EtOAcの移動相)に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、DCM(25mL)中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、その珪藻土床パッドをDCM(20mL)で洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮して(S)−tert−ブチル (1−(2−フルオロ−4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(110mg、0.145ミリモル、41%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 455.2[(M+H)、C25H32FN4O3としての計算値:455.2];LC/MS保持時間(方法A1):tR=2.40分

0125

パートD:(S)−1−(2−フルオロ−4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン

0126

(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(100mg、0.220ミリモル)のDCM(5mL)中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、それにTFA(1mL、12.98ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、3時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、それを分取性HPLCに付し、方法Aを用いて精製した。その精製により、(S)−1−(2−フルオロ−4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(2.7mg、7.08マイクロモル、3%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 9.10(d,J=1.5Hz,1H)、9.00(d,J=2.0Hz,1H)、8.66−8.56(m,1H)、8.45(d,J=8.5Hz,1H)、8.22(dd,J=2.5、12.5Hz,1H)、8.15−8.12(m,1H)、7.35(t,J=8.5Hz,1H)、4.04−3.90(m,2H)、1.91−1.82(m,2H)、1.60(d,J=5.5Hz,1H)、1.34(s,3H)、1.04(m,6H);LCMS(ESI) m/e 355.0[(M+H)+、C20H24FN4Oとしての計算値:355.1;LC/MS保持時間(方法H):tR=1.09分

0127

実施例254
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル

0128

パートA:4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン

0129

4−ブロモ−2−ニトロピリジン−3−アミン(1g、4.59ミリモル)のEtOH(20mL)および水(5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、塩化スズ(IV)(3.00g、11.52ミリモル)を1分間にわたって添加した。反応混合物を90℃に加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)に注ぎ、DCM(2x100mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(460mg、2.446ミリモル、53%収率)を淡褐色の固体として得た。該化合物をさらに精製することなく次の工程に適用した。LCMS(ESI) m/e 187.9[(M+H)+、C5H7BrN3としての計算値:187.9];LC/MS保持時間(方法C) tR=0.52分

0130

パートB:(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0131

20mLのバイアルに、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(81mg、0.403ミリモル)、(S)−tert−ブチル4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(実施例251、パートA−Eの記載に従って調製した)(107.4mg、0.366ミリモル)およびK2CO3(152mg、1.098ミリモル)をDMF(1.2mL)中で添加し、白色の懸濁液を得た。そのバイアルを密封し、該混合物を80℃で17時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcとの間に分配した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(最大で40%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (1−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(115mg、0.278ミリモル、76%)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 10.43(s,1H)、7.89(d,J=2.6Hz,1H)、7.59(dd,J=8.9、2.6Hz,1H)、6.93(d,J=8.8Hz,1H)、4.58(s,1H)、4.29(d,J=8.8Hz,1H)、4.09(d,J=8.8Hz,1H)、1.94−1.74(m,2H)、1.48(dd,J=13.9、4.8Hz,1H)、1.39(s,3H)、1.37(s,9H)、0.98(dd,J=6.6、4.8Hz,6H);(ESI) m/e 314.0、316.0:Brパターン[(M−Boc+H)+、C14H21BrNO2としての計算値:414.1];LC/MS保持時間(方法A2):tR=2.39分

0132

パートC:(S)−tert−ブチル(1−(2−シアノ−4−(2,3−ジアミノピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0133

(S)−tert−ブチル(1−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(100mg、0.218ミリモル)、4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(41.0mg、0.218ミリモル)および炭酸セシウム(142mg、0.436ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、XPhos第2世代プレ触媒(17.16mg、0.022ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮し、水(20mL)を添加し、該溶液をEtOAc(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (1−(2−シアノ−4−(2,3−ジアミノピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(92mg、0.180ミリモル、83%収率)を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 384.2[(M+H)+、C24H34N5O3としての計算値:440.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.91分

0134

パートD:(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0135

(S)−tert−ブチル(1−(2−シアノ−4−(2,3−ジアミノピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(90mg、0.176ミリモル)のメタノール(10mL)および水(1mL)の混合液中の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で臭化シアン(24.25mg、0.229ミリモル)を添加し、該反応混合物を室温で12時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。水(15mL)を添加し、その溶液をEtOAc(2x25mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(20mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(S)−tert−ブチル (1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(83mg、0.168ミリモル、95%収率)を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 465.3[(M+H)+ C25H33N6O3としての計算値:465.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.93分

0136

パートE:(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル

0137

(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(82mg、0.166ミリモル)のCH2Cl2(6mL)中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、それにTFA(0.3mL、3.89ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌させた。その溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取性LC/MS(方法A)に付して精製し、(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル(19mg、0.052ミリモル、31%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.37−8.20(m,2H)、7.70−7.43(m,2H)、7.31(d,J=9.0Hz,1H)、4.16(d,J=3.5Hz,2H)、1.93−1.77(m,2H)、1.70−1.62(m,1H)、1.44(s,3H)、1.06(m,6H);LCMS(ESI) m/e 365.0[(M+H)+、C20H25N6Oとしての計算値:365.2];LC/MS保持時間(方法H):tR=0.95分;LCMS(ESI) m/e 365.0[(M+H)+、C20H25N6Oとしての計算値:365.2];LC/MS保持時間(方法E):tR=0.78分

0138

実施例255
(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン

0139

パートA:(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0140

4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(4g、16.60ミリモル)のDMF(50mL)中混合物を0℃に冷却し、それにK2CO3(6.88g、49.8ミリモル)を少しずつ加え、つづいて(S)−tert−ブチル4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(実施例251、パートA−Eの記載に従って調製した)(5.36g、18.26ミリモル)/DMF(10mL)をゆっくりと添加した。該反応混合物を室温までのゆっくりとした加温に供し、ついで80℃で12時間攪拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチさせた。該反応混合物を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗(S)−tert−ブチル (1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(6.5g、13.16ミリモル、79%収率)を無色の油として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.74−7.81(m,2H)、7.19(d,J=8.80Hz,1H)、6.52(s,1H)、4.02−4.24(m,2H)、1.69−1.80(m,2H)、1.41−1.50(m,1H)、1.40(s,9H)、1.25(s,3H)、0.83−0.96(m,6H)ppm

0141

パートB:(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート

0142

(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(6.5g、14.31ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.27g、28.6ミリモル)、酢酸カリウム(4.21g、42.9ミリモル)の1,4−ジオキサン(100mL)中溶液にアルゴンを5分間パージした。PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(1.168g、1.431ミリモル)を反応混合物にアルゴン下で添加し、84℃で14時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル(200mL)で洗浄した。有機層を水(100mL)で洗浄した。水層を再び酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗(S)−tert−ブチル (2,4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマートを得た。該粗生成物を50mLのDCMに溶かし、シリカゲル(60−120)に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0−15%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (2,4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(6.01g、11.99ミリモル、84%収率)をオフホワイトの半固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.87−7.90(m,1H)、7.80(s,1H)、7.21(d,J=8.40Hz,1H)、6.53(s,1H)、4.07−4.25(m,2H)、1.70−1.79(m,2H)、1.45−1.50(m,1H)、1.26−1.35(m,9H)、1.08−1.20(m,12H)、0.82−0.91(m,6H)ppm

0143

パートC:(S)−tert−ブチル(1−(4−(2,3−ジアミノピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0144

(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(100mg、0.199ミリモル)、4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(37.5mg、0.199ミリモル)および炭酸セシウム(130mg、0.399ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、XPhos第2世代プレ触媒(15.69mg、0.020ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水(20mL)を加え、該溶液をEtOAc(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (1−(4−(2,3−ジアミノピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(71mg、0.068ミリモル、34%収率)を褐色の油として得た。LCMS(ESI) m/e 483.2[(M+H)+、C24H34F3N4O3としての計算値:483.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.97分

0145

パートD:(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0146

(S)−tert−ブチル(1−(4−(2,3−ジアミノピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(70mg、0.145ミリモル)のMeOH(4mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、臭化シアン(23.05mg、0.218ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をジエチルエーテル(2x8mL)で洗浄し、該固体を真空濾過により集め、真空下の室温で乾燥させ、(S)−tert−ブチル (1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(83mg、0.082ミリモル、56%収率)を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 508.2[(M+H)+、C25H33F3N5O3としての計算値:508.2];LC/MS保持時間(方法F):tR=2.06分

0147

パートE:(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン

0148

(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(80mg、0.079ミリモル)のDCM(3mL)中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、それにTFA(0.25mL、3.24ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、2時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性LC/MSに付し、方法Aを用いて精製し、(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(5.9mg、0.014ミリモル、18%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.32(d,J=2.0Hz,1H)、8.27−8.18(m,1H)、7.59−7.45(m,2H)、7.33(d,J=9.0Hz,1H)、4.30−4.13(m,2H)、1.98−1.81(m,2H)、1.71(d,J=8.5Hz,1H)、1.51(s,3H)、1.06(m,6H)ppm;LCMS(ESI) m/e 408.2[(M+H)+、C20H25F3N5Oとしての計算値:408.2];LC/MS保持時間(方法H):tR=1.23分;LCMS(ESI) m/e 408.0[(M+H)+、C20H25F3N5Oとしての計算値:408.2];LC/MS保持時間(方法I):tR=0.91分

0149

実施例256
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン

0150

パートA:4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−アミン

0151

4−クロロピリジン−2−アミン(100mg、0.778ミリモル)および(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(171mg、0.778ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に窒素を2分間パージした。この混合物に、XPhos第2世代プレ触媒(61.2mg、0.078ミリモル)を窒素雰囲気下で添加し、該反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、水(15mL)を加え、その溶液をEtOAc(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)に付して精製し、4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−アミン(145mg、0.492ミリモル、63%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 269.1[(M+H)+、C13H12F3N2Oとしての計算値:269.0];LC/MS保持時間tR=0.70分

0152

パートB:N−((4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバチオイル)ベンズアミド

0153

4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−アミン(140mg、0.522ミリモル)のアセトン(30mL)中の攪拌した溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(94mg、0.574ミリモル)を窒素雰囲気下の室温で滴下して加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、50gの氷に注いだ。得られた固体を真空濾過により集めた。その固体を水(2x50mL)で洗浄し、次に真空下の室温で乾燥させ、N−((4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(220mg、0.408ミリモル、78%収率)を黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 430.0[(M−H)−、C21H15F3N3O2Sとしての計算値:430.1];LC/MS保持時間(方法A1):tR=3.20分

0154

パートC:1−(4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チオ尿素

0155

N−((4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(210mg、0.487ミリモル)のメタノール(25mL)中の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム(78mg、1.947ミリモル)の水(5mL)中溶液を室温にて添加し、その反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を40gの氷に注ぎ、該混合物をpHを(1.5NHCl水溶液を用いて)pH7に調整した。得られた固体を真空濾過で集め、真空下で乾燥させて1−(4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チオ尿素(169mg、0.454ミリモル、93%収率)を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 328.0[(M+H)+、C14H13F3N3OSとしての計算値:328.1];LC/MS保持時間(方法F):tR=2.18分

0156

パートD:N−(4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン

0157

1−(4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チオ尿素(167mg、0.449ミリモル)のEtOH(20mL)中の攪拌した溶液に、クロロアセトアルデヒド(水中50%溶液)(1.5mL、0.449ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。該混合物を20gの氷に加え、得られた固体を真空濾過で集めた。固体を水(2x10mL)で洗浄し、次に真空下で乾燥させ、N−(4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(162mg、0.424ミリモル、94%収率)をオフホワイトの固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。LCMS(ESI) m/e 352.0[(M+H)、C16H13F3N3OSとしての計算値:352.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.84分

0158

パートE:4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール

0159

N−(4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(160mg、0.419ミリモル)のジクロロメタン(6mL)中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、それにBBr3(DCM中1M))(1.2mL、1.200ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。該反応混合物を室温までの加温に供し、2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥MeOH(15mL)をゆっくりと添加した。次に該反応混合物を10分間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール(125mg、0.274ミリモル、66%収率)を淡黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 338.0[(M+H)+、C15H11F3N3OSとしての計算値:338.1];LC/MS保持時間(方法F):tR=1.99分

0160

パートF:(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート

0161

4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール(120mg、0.356ミリモル)および炭酸カリウム(49.2mg、0.356ミリモル)のDMF(10mL)中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で15分間攪拌した。(S)−tert−ブチル4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(実施例251、パートA−Eの記載に従って調製した)(104mg、0.356ミリモル)のDMF(1mL)中溶液を添加し、反応混合物を80℃で14時間加熱した。その溶液を減圧下で濃縮した。水(50mL)を添加し、該溶液をEtOAc(2x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(S)−tert−ブチル (2,4−ジメチル−1−(4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(110mg、0.086ミリモル、24%収率)を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LC/MS 方法L、LCMS(ESI) m/e 551.2[(M+H)+、C27H34F3N4O3Sとしての計算値:551.2];LC/MS保持時間tR=2.72分

0162

パートG:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン

0163

(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(108mg、0.196ミリモル)のジクロロメタン(3mL)中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、TFA(0.15mL、1.96ミリモル)を添加し、反応混合物を室温までの加温に供し、2時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性LC/MSに付し、方法Aを用いて精製し、(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(54.8mg、0.114ミリモル、58%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ=8.38(d,J=5.5Hz,1H)、8.04−7.93(m,2H)、7.41−7.31(m,2H)、7.29(d,J=1.0Hz,1H)、7.22(dd,J=1.5、5.5Hz,1H)、6.97−6.93(m,1H)、4.08−3.98(m,2H)、1.96−1.79(m,1H)、1.70−1.53(m,2H)、1.32(s,3H)、1.02(m,6H);LCMS(ESI) m/e 451.0[(M+H)+、C22H26F3N4OSとしての計算値:451.2];波長220nm、LC/MS保持時間(方法H):tR=2.04分;LCMS(ESI) m/e 451.0[(M+H)+、C22H26F3N4OSとしての計算値:451.2];波長 220nm、LC/MS保持時間(方法I):tR=1.18分

0164

実施例257
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン

0165

パートA:4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン

0166

4−クロロピリジン−2−アミン(1g、7.78ミリモル)および(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ボロン酸(1.450g、7.78ミリモル)の1,4−ジオキサン(15mL)および水(3mL)の混合液中の攪拌した溶液に窒素を2分間パージした。この混合物に、XPhos第2世代プレ触媒(0.612g、0.778ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水(100mL)を加え、該溶液をEtOAc(2x120mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(120mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)に付して精製し、4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン(1.62g、4.62ミリモル、59%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 235.0[(M+H)+、C12H12ClN2Oとしての計算値:235.1];LC/MS保持時間(方法A1):tR=2.70分

0167

パートB:N−((4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド

0168

4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン(1.5g、6.39ミリモル)のアセトン(30mL)中の攪拌した溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(1.147g、7.03ミリモル)を窒素雰囲気下の室温で滴下して加えた。反応混合物を65℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、50gの氷に注いだ。該固体を真空濾過で集め、水(2x50mL)で洗浄し、次に真空下の室温で乾燥させ、N−((4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(2.1g、2.217ミリモル、35%収率)を黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 398.0[(M+H)+、C20H17ClN3O2Sとしての計算値:398.1];LC/MS保持時間(方法F):tR=2.47分

0169

パートC:1−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)チオ尿素

0170

N−((4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド(2g、5.03ミリモル)のメタノール(25mL)中の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム(0.804g、20.11ミリモル)の水(5mL)中溶液を室温で添加した。反応混合物を65℃で2時間加熱した。該反応混合物を40gの氷に注ぎ、該混合物のpHを1.5NHCl水溶液で7に調整した。得られた固体を真空濾過により集め、真空下で乾燥させ、1−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)チオ尿素(700mg、1.692ミリモル、34%収率)を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 294.0[(M+H)、C13H13ClN3OSとしての計算値:294.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.87分

0171

パートD:N−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン

0172

1−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)チオ尿素(400mg、1.362ミリモル)のEtOH(20mL)中の攪拌した溶液に、クロロアセトアルデヒド(水中50%)(1.5mL、1.362ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ついで減圧下で濃縮した。この残渣に、20gの氷を加え、得られた固体を真空濾過により集めた。該固体を水(2x10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、N−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(210mg、0.476ミリモル、35%収率)をオフホワイトの固体として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。LCMS(ESI) m/e 318.0[(M+H)+、C15H13ClN3OSとしての計算値:318.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.79分

0173

パートE:2−クロロ−4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)フェノール

0174

N−(4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(200mg、0.453ミリモル)のDCM(10mL)中の攪拌した溶液を−10℃に冷却し、それにBBr3(1mL、10.58ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、10時間攪拌した。該反応混合物を−10℃に冷却し、乾燥MeOH(25mL)を滴下して加え、該溶液を10分間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。その黄色の固体をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。LCMS(ESI) m/e 304.0[(M+H)+、C14H11ClN3OSとしての計算値:304.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.68分

0175

パートF:(S)−tert−ブチル(1−(2−クロロ−4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0176

2−クロロ−4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)フェノール(120mg、0.261ミリモル)および炭酸カリウム(36.0mg、0.261ミリモル)のDMF(10mL)中溶液を窒素雰囲気下で15分間撹拌した。この混合物に、(S)−tert−ブチル4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(実施例251、パートA−Eの記載に従って調製した)(76mg、0.261ミリモル)のDMF(1mL)中溶液を添加し、該反応混合物を80℃で14時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水(50mL)を加え、該溶液をEtOAc(2x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中中EtOAc)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (1−(2−クロロ−4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(60mg、0.078ミリモル、30%収率)を無色の油として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 517.3[(M+H)+、C26H34ClN4O3Sとしての計算値:517.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.09分

0177

パートG:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン

0178

(S)−tert−ブチル(1−(2−クロロ−4−(2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(55mg、0.071ミリモル)のDCM中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、それにTFA(0.2mL、2.60ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、2時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性LC/MSに付し、方法Aを用いて精製し、(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン(7.2mg、0.017ミリモル、24%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ=8.39−8.31(m,1H)、7.86−7.77(m,1H)、7.73−7.67(m,1H)、7.37(s,1H)、7.28−7.23(m,2H)、7.21−7.17(m,1H)、6.95(s,1H)、4.07−3.98(m,2H)、1.91−1.82(m,1H)、1.78−1.68(m,1H)、1.65−1.56(m,1H)、1.37(s,3H)、1.03(m,6H)ppm;LCMS(ESI) m/e 417.0[(M+H)+、C21H26ClN4OSとしての計算値:417.1];LC/MS保持時間(方法H):tR=1.84分;LCMS(ESI) m/e 417.0[(M+H)+、C21H26ClN4OSとしての計算値:417.1];LC/MS保持時間(方法I):tR=1.12分

0179

実施例258
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド

0180

パートA:N−(4−クロロピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド

0181

4−クロロピリジン−2−アミン(200mg、1.556ミリモル)、チアゾール−2−カルボアルデヒド(197mg、1.742ミリモル)およびヨウ化銅(I)(89mg、0.467ミリモル)のDMF(3mL)中溶液を80℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水(30mL)を加え、該溶液をEtOAc(2x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空濾過で集め、真空下の室温で乾燥させ、N−(4−クロロピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド(240mg、0.861ミリモル、55%収率)を淡褐色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 240.0[(M+H)+、C9H7ClN3OSとしての計算値:239.9];LC/MS保持時間(方法F):tR=2.15分

0182

パートB:(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(4−(2−(チアゾール−2−カルボキシアミド)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート

0183

(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(105mg、0.209ミリモル)(実施例255、パートBの記載に従って調製した)、N−(4−クロロピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド(50mg、0.209ミリモル)、炭酸セシウム(136mg、0.417ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に窒素気体を通気した。XPhos第2世代プレ触媒(24.62mg、0.031ミリモル)を一度に添加し、該反応混合物を85℃で2時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水(30mL)を加え、その溶液をEtOAc(2x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (2,4−ジメチル−1−(4−(2−(チアゾール−2−カルボキシアミド)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(62mg、0.064ミリモル、31%収率)を黄色の油として得た。LCMS(ESI) m/e 579.2[(M+H)+、C28H34F3N4O4Sとしての計算値:579.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.22分

0184

パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド

0185

(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(4−(2−(チアゾール−2−カルボキシアミド)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(60mg、0.062ミリモル)のDCM(3mL)中の攪拌した溶液に、TFA(0.21mL、2.73ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。該反応混合物を室温で4時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取性LC/MSに付し、方法Aを用いて精製し、(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド(7.4mg、0.015ミリモル、24%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.55(s,1H)、8.44(d,J=6.0Hz,1H)、8.03−8.06(m,3H)、7.99(d,J=3.2Hz,1H)、7.5(d,J=1.6Hz,1H)、7.44(d,J=8.5Hz,1H)、4.26−4.15(m,2H)、1.94−1.77(m,2H)、1.74−1.63(m,1H)、1.48(s,3H)、1.05(m,6H)ppm;LCMS(ESI) m/e 479.0[(M+H)+、C23H26F3N4O2Sとしての計算値:479.2];LC/MS保持時間(方法H):tR=2.06分;LCMS(ESI) m/e 479.0[(M+H)+、C23H26F3N4O2Sとしての計算値:479.2];LC/MS保持時間(方法I):tR=1.45分

0186

実施例259
(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン

0187

パートA:(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0188

4−ブロモ−2−メチルフェノール(0.2g、1.069ミリモル)、K2CO3(0.443g、3.21ミリモル)および(S)−tert−ブチル4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシラート・2,2−ジオキシド(実施例251、パートA−Eの記載に従って調製した)(0.376g、1.283ミリモル)のDMF(5mL)中混合物を80℃で一夜加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して(S)−tert−ブチル (1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(0.3g、0.749ミリモル、70%収率)を得た。該材料をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 346.0[(M+H−tBu)+、C19H31BrNO3としての計算値:400.1];LC/MS保持時間(方法D):tR=3.27分

0189

パートB:(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート

0190

(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(0.3g、0.749ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.209g、0.824ミリモル)、酢酸カリウム(0.221g、2.248ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(0.031g、0.037ミリモル)の1,4−ジオキサン(25mL)中混合物を90℃で一夜加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を水(50mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2x50mL)で再抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗(S)−tert−ブチル (2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(0.2g、0.447ミリモル、60%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.61(t,J=14.40Hz,2H)、6.81(d,J=10.80Hz,1H)、4.61(bs,1H)、4.08(d,J=11.60Hz,1H)、3.94(d,J=11.60Hz,1H)、2.24(s,3H)、1.76−1.84(m,2H)、1.61−1.66(m,1H)、1.51(s,3H)、1.33−1.43(m,12H)、0.95−0.98(m,6H)ppm

0191

パートC:(S)−tert−ブチル(1−(4−(2,3−ジアミノピリジン−4−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0192

(S)−tert−ブチル(2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバマート(150mg、0.335ミリモル)、4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(63.0mg、0.335ミリモル)および炭酸セシウム(218mg、0.671ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、XPhos第2世代プレ触媒(26.4mg、0.034ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水(20mL)を加え、該溶液をEtOAc(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)に付して精製し、(S)−tert−ブチル (1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(0.3g、0.749ミリモル、70%収率)を淡黄色の半固体として得た。LCMS(ESI) m/e 429.2[(M+H)+、C24H37N4O3としての計算値:429.2];LC/MS保持時間(方法A2):tR=2.11分

0193

パートD:(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート

0194

(S)−tert−ブチル(1−(4−(2,3−ジアミノピリジン−4−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(70mg、0.101ミリモル)のMeOH(4mL)および水(0.5mL)の混合液中の攪拌した溶液に、臭化シアン(16.09mg、0.152ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をジエチルエーテル(2x8mL)で洗浄し、真空濾過により集め、真空下の室温で乾燥させ、(S)−tert−ブチル (1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(58mg、0.081ミリモル、80%収率)を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 454.4[(M+H)+、C25H36N5O3としての計算値:454.2]LC/MS保持時間(方法B):tR=0.97分

0195

パートE:(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン

0196

(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバマート(55mg、0.076ミリモル)のジクロロメタン(3mL)中の攪拌した溶液を0℃に冷却し、それにTFA(0.25mL、3.24ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、2時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性LC/MSに付し、方法Cを用いて精製し、(S)−7−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(6.9mg、0.019ミリモル、25%収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.87−7.71(m,2H)、7.58−7.47(m,1H)、7.45−7.36(m,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、4.19−3.99(m,2H)、2.40(s,3H)、1.89(d,J=11.0Hz,2H)、1.70(d,J=9.0Hz,1H)、1.51(s,3H)、1.07(m,6H)ppm;LCMS(ESI) m/e 354.0[(M+H)+、C20H28N5Oとしての計算値:354.2];LC/MS保持時間(方法H):tR=0.99分:LCMS(ESI) m/e 354.0[(M+H)+、C20H28N5Oとしての計算値:354.2];LC/MS保持時間(方法I):tR=0.85分

0197

実施例260
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキシアミド

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ