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技術 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体

出願人 アッヴィ・インコーポレイテッド
発明者 チャウ,ジャクリーンチェン,ホイ-ジュイ・ジェイデゴイー,デイビッド・エイハートゥング,ジョンイデ,ネイサンカルソッド,ビクラムクリューガー,アラン・シークー,イー-インリー,トンメイランドルフ,ジョン・ティーワグナー,ロルフボイト,エリックハルボーセン,ジェフ・ティーマービン,クリストファー・シーブラウン,ブライアン・エスマルティネス,スティーブン・アールシュレスタ,アヌルパヘイマン,ハワード・アール
出願日 2016年9月1日 (4年2ヶ月経過) 出願番号 2018-511491
公開日 2018年10月11日 (2年1ヶ月経過) 公開番号 2018-529671
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 糖類化合物 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 費用分析 背圧レギュレータ デュワー瓶 非晶質型 ピーク対 治療経験 同位体効果 ピーク比
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は、C型肝炎ウィルス(「HCV」)ポリメラーゼに対する阻害において有効な化合物を特徴とする。本発明はさらに、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびHCV感染治療するためのそのような化合物の使用方法を特徴とする。

概要

背景

CVは、フラビ・ウィルス科のヘパシウィルス属に属するRNAウィルスである。エンベロープを持ったHCVビリオンは、単一の非中断読み取り枠に全ての既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含む。その読み取り枠は、約9500個のヌクレオチドを含み、約3000個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。そのポリタンパク質は、コアタンパク質外膜タンパク質E1およびE2、膜結合タンパク質p7および非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bを含む。

概要

本発明は、C型肝炎ウィルス(「HCV」)ポリメラーゼに対する阻害において有効な化合物を特徴とする。本発明はさらに、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびHCV感染治療するためのそのような化合物の使用方法を特徴とする。

目的

多くの他のプロドラッグ部分と比較して、式Aにおけるプロドラッグ部分は、ヒト肝細胞およびイヌ肝臓の両方で予想外に高い三リン酸活性レベルを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

(S)−イソプロピル2−(((S)−(((2R,3R,4S,5R)−4−ブロモ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシホスホリルアミノプロパノエート、または該化合物医薬として許容される塩。

請求項2

エチル2−(((((2R,3R,4R,5R)−4−ブロモ−4−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項3

エチル2−(((R)−(((2R,3R,4R,5R)−4−ブロモ−4−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項4

エチル2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−4−ブロモ−4−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項5

エチル2−(((S)−(((2R,3R,4S,5R)−4−ブロモ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。

請求項6

請求項1の化合物または塩をHCV患者投与することを含む、HCVの治療方法

請求項7

請求項2の化合物または塩をHCV患者に投与することを含む、HCVの治療方法。

請求項8

請求項3の化合物または塩をHCV患者に投与することを含む、HCVの治療方法。

請求項9

請求項4の化合物または塩をHCV患者に投与することを含む、HCVの治療方法。

請求項10

請求項5の化合物または塩をHCV患者に投与することを含む、HCVの治療方法。

請求項11

請求項1の化合物または塩を含む医薬組成物

請求項12

請求項2の化合物または塩を含む医薬組成物。

請求項13

請求項3の化合物または塩を含む医薬組成物。

請求項14

請求項4の化合物または塩を含む医薬組成物。

請求項15

請求項5の化合物または塩を含む医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、C型肝炎ウィルス(「HCV」)の複製を阻害する上で有効な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物ならびにHCV感染治療する上でのこれら化合物の使用方法に関するものでもある。

背景技術

0002

HCVは、フラビ・ウィルス科のヘパシウィルス属に属するRNAウィルスである。エンベロープを持ったHCVビリオンは、単一の非中断読み取り枠に全ての既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含む。その読み取り枠は、約9500個のヌクレオチドを含み、約3000個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。そのポリタンパク質は、コアタンパク質外膜タンパク質E1およびE2、膜結合タンパク質p7および非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bを含む。

発明が解決しようとする課題

0003

慢性HCV感染は、肝硬変および肝細胞癌などの進行性肝臓病変に関連するものである。慢性C型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロンアルファで治療することができる。多くの使用者副作用に苦しみ、身体からのウィルス排除が不完全であることが多いことから、効力および耐容性にはかなりの制限が未だに残っている。従って、HCV感染を治療する新たな療法が必要とされている。

課題を解決するための手段

0004

1態様において、本発明は、式Iを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0005

式中、式Iの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0006

0007

下記で示したように、表1中の各化合物番号は、同じX、R1、R2、R3、R4およびR5部分を有するが異なる式の化合物を表し得る。

0008

別の態様において、本発明は、式IIを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩、ならびにそれらのプロドラッグを特徴とする。

0009

0010

式IIの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0011

さらに別の態様において、本発明は、式IIIを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩、ならびにそれらのプロドラッグを特徴とする。

0012

式中、式IIIの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0013

さらに別の態様において、本発明は、式III′を有する化合物のホスホルアミデートプロドラッグを特徴とする。

0014

式中、式III′の各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0015

さらに別の態様において、本発明は、式IVを有する化合物を特徴とする。

0016

式中、式IVの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0017

さらに別の態様において、本発明は、式Vを有する化合物を特徴とする。

0018

式中、式Vの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0019

さらに別の態様において、本発明は、式VIを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0020

式中、式VIの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りであり、P1は(HO)2P(O)−O−P(O)(OH)−である。

0021

さらに別の態様において、本発明は、式VI′を有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0022

式中、式VI′の各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りであり、P1は(O−)2P(O)−O−P(O)(O−)−である。

0023

さらに別の態様において、本発明は、式VI″を有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0024

式中、式VI″の各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りであり、P1は保護されたモノリン酸プロドラッグ置換である。式VI″に好適なP1の非限定的な例は、表2から選択することができる。

0025

0026

本明細書で使用される場合、ある部分がリストまたは表から選択される場合、その部分は、そのリストまたは表中の部分のいずれか一つであってもよい。例えば、ある式中のある部分がA、BまたはCから選択される場合、その式中のその部分はAであってもよい。別の場合に、ある式中のある部分がA、BまたはCから選択される場合、その式中のその部分はBであってもよい。さらに別の場合に、ある式中のある部分がA、BまたはCから選択される場合、その式中のその部分はCであってもよい。

0027

別の態様において、本発明は、式VIIを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0028

式中、式VIIの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0029

別の態様において、本発明は、式VIIIを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0030

0031

式VIIIの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0032

別の態様において、本発明は、式IXを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0033

式中、式IXの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0034

別の態様において、本発明は、式Aを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0035

式中、式Aの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。多くの他のプロドラッグ部分と比較して、式Aにおけるプロドラッグ部分は、ヒト肝細胞およびイヌ肝臓の両方で予想外に高い三リン酸活性レベルを提供することができる。

0036

別の態様において、本発明は、式A′を有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0037

式中、式A′の各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。多くの他のプロドラッグ部分と比較して、式Aにおけるプロドラッグ部分は、ヒト肝細胞およびイヌ肝臓の両方で予想外に高い三リン酸活性レベルを提供することができる。

0038

別の態様において、本発明は、式A″を有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0039

式中、式A″の各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。多くの他のプロドラッグ部分と比較して、式Aにおけるプロドラッグ部分は、ヒト肝細胞およびイヌ肝臓の両方で予想外に高い三リン酸活性レベルを提供することができる。

0040

別の態様において、本発明は、式Bを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。

0041

式中、式Aの各化合物について、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りである。

0042

本発明はさらに、R1、R2、R3、R4またはR5での1個のClがBrで置き換わっており、または好ましくはR1またはR2での1個のClがBrで置き換わっている以外は、X、R1、R2、R3、R4およびR5部分が表1で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。

0043

本発明はさらに、R1、R2、R3、R4またはR5での2個のClがBrで置き換わっており、または好ましくはR1またはR2での2個のClがBrで置き換わっている以外は、X、R1、R2、R3、R4およびR5部分が表1で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。

0044

本発明はさらに、R1、R2、R3、R4またはR5での1個のFがBrで置き換わっており、または好ましくはR1またはR2での1個のFがBrで置き換わっている以外は、X、R1、R2、R3、R4およびR5部分が表1で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。

0045

本発明はさらに、R1、R2、R3、R4またはR5での2個のFがBrで置き換わっており、または好ましくはR1またはR2での2個のFがBrで置き換わっている以外は、X、R1、R2、R3、R4およびR5部分が表1で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。

0046

本発明はさらに、R3が

0047

である以外は、X、R1、R2、R3、R4およびR5部分が表1で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。

0048

本発明はさらに、R3が

0049

である以外は、X、R1、R2、R3、R4およびR5部分が表1で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。

0050

別の態様において、本発明は、化合物が式Iを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0051

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0052

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0053

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0054

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0055

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0056

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0057

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0058

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0059

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0060

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0061

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0062

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0063

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0064

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0065

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号52を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0066

別の態様において、本発明は、化合物が式Iを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0067

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0068

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0069

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0070

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0071

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0072

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0073

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0074

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0075

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0076

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0077

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0078

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0079

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0080

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0081

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号64を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0082

別の態様において、本発明は、化合物が式Iを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0083

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0084

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0085

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0086

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0087

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0088

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0089

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0090

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0091

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0092

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0093

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0094

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0095

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0096

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0097

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号40を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0098

別の態様において、本発明は、化合物が式Iを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0099

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0100

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0101

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0102

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0103

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0104

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0105

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0106

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0107

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0108

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0109

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0110

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0111

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0112

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0113

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号35を特徴とする。

0114

別の態様において、本発明は、化合物が式Iを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0115

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0116

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0117

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0118

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0119

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0120

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0121

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0122

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0123

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0124

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0125

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0126

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0127

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0128

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0129

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号43を特徴とする。

0130

別の態様において、本発明は、化合物が式Iを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0131

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0132

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0133

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0134

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0135

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0136

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0137

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0138

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0139

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0140

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0141

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0142

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0143

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0144

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0145

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号47を特徴とする。

0146

別の態様において、本発明は化合物が式Iを有する、表1による化合物番号59を特徴とする。

0147

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0148

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0149

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0150

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0151

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0152

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0153

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0154

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0155

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0156

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0157

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0158

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0159

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0160

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0161

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号59を特徴とする。

0162

別の態様において、本発明は、化合物が式Iを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0163

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0164

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0165

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0166

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0167

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0168

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0169

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0170

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0171

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0172

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0173

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0174

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0175

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0176

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0177

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号215を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0178

別の態様において、本発明は、化合物が式Iを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0179

別の態様において、本発明は、化合物が式IIを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0180

別の態様において、本発明は、化合物が式IIIを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0181

別の態様において、本発明は、化合物が式III′を有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0182

別の態様において、本発明は、化合物が式IVを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0183

別の態様において、本発明は、化合物が式Vを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0184

別の態様において、本発明は、化合物が式VIを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0185

別の態様において、本発明は、化合物が式VI′を有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0186

別の態様において、本発明は、化合物が式VI″を有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0187

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0188

別の態様において、本発明は、化合物が式VIIIを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0189

別の態様において、本発明は、化合物が式IXを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0190

別の態様において、本発明は、化合物が式Aを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0191

別の態様において、本発明は、化合物が式A′を有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0192

別の態様において、本発明は、化合物が式A″を有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0193

別の態様において、本発明は、化合物が式Bを有する表1による化合物番号216を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、BrがClで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。

0194

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号1を特徴とする。

0195

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号2を特徴とする。

0196

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号9を特徴とする。

0197

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号10を特徴とする。

0198

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号127を特徴とする。

0199

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号128を特徴とする。

0200

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号129を特徴とする。

0201

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号130を特徴とする。

0202

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号11を特徴とする。

0203

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号12を特徴とする。

0204

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号13を特徴とする。

0205

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号14を特徴とする。

0206

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号131を特徴とする。

0207

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号132を特徴とする。

0208

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号133を特徴とする。

0209

同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式I、II、III、III′、IV、V、VI、VI′、VI″、VII、VIII、IX、A、A′、A″またはBを有する表1による化合物番号134を特徴とする。

0210

さらに別の実施形態において、本発明は、表3から選択される化合物を特徴とする。表3中の化合物の一部は、実施例1の化合物と比較して、レプリコン洗い出し実験において、大幅に改善された細胞内三リン酸薬剤濃度を示した。レプリコン洗い出し実験については、細胞をプロドラッグとともに4時間インキュベートし、細胞中の三リン酸薬剤の濃度を24時間で測定した。

0211

0212

さらに別の実施形態において、本発明は、表4から選択される化合物を特徴とする。表4は、表3中の各化合物について、表4ではClおよびBrが、それぞれBrおよびFで置き換わっている以外は、表3と同じ化合物リストを有する。

0213

上記態様のいずれかによる化合物は、プロドラッグの形で製造および使用可能である。好適なプロドラッグは、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下で、インビボで医薬として活性な化合物となる。プロドラッグは、従来の方法で、化合物の官能基(例えば、アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基)の反応によって形成することができる。プロドラッグは多くの場合、より良好な代謝、効力、溶解度、組織適合性または哺乳動物での徐放という利点を提供する。プロドラッグには、当業者に公知である酸誘導体、例えば、親酸性化合物の好適なアルコールとの反応によって製造されるエステル、または親酸化合物の好適なアミンとの反応によって製造されるアミドなどがある。プロドラッグの例には、本発明の化合物に含まれるアルコールもしくはアミン官能基酢酸誘導体ギ酸誘導体安息香酸誘導体その他のアシル化誘導体などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、プロドラッグは、本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族もしくは芳香族エステルであってもよい。別の例については、プロドラッグは、本発明の化合物上のヒドロキシル基またはアミノ基の脂肪族もしくは芳香族エステルであってもよい。ヒドロキシル基のリン酸エステルプロドラッグが、好ましいプロドラッグである。好ましくは、本発明で使用されるプロドラッグは、ホスホルアミデート系プロドラッグである。好適なプロドラッグ部分の例が、上記で記載のように表2で提供されているが、それらに限定されるものではない。

0214

さらに別の態様において、本明細書に記載の態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物、塩またはプロドラッグは、いずれも、同位体によって置換されていてもよい。好ましい同位体置換には、重水素、13C、15Nまたは18Oなどの安定または非放射性同位体による置換などがある。水素の重水素による置換などの重原子の組み込みによって、薬剤の薬物動態を変える可能性がある同位体効果を生じさせることができる。1例において、本発明の化合物における少なくとも5moll%(例えば、少なくとも10mol%)の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも25mol%の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも50、60,70、80または90mol%の水素を重水素で置換する。重水素の天然存在度は約0.015%である。重水素による置換またはそれの濃縮は、プロトンの重水素による交換、または濃縮もしくは置換された原料を用いる分子の合成のいずれかによって行うことができるが、これらに限定されるものではない。当業界で公知の他の方法を、同位体置換に用いることもできる。

0215

別の態様において、本発明は、本明細書に記載の態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物/塩/プロドラッグ(例えば、実施例1、実施例3、実施例5、実施例6、実施例7もしくは実施例41の化合物、またはそれの医薬として許容される塩)を用いてHCV感染を治療する方法を特徴とする。そのような化合物、塩またはプロドラッグは、HCVポリメラーゼに対する阻害活性を有する。その方法は、有効量のそのような化合物、塩またはプロドラッグを、処置を必要とするHCV患者投与することを含む。1実施形態において、患者はHCV遺伝子型1に感染している。別の実施形態において、患者はHCV遺伝子型2に感染している。さらに別の実施形態において、患者はHCV遺伝子型3に感染している。さらに別の実施形態において、患者はHCV遺伝子型4に感染している。さらに別の実施形態において、患者はHCV遺伝子型5に感染している。さらに別の実施形態において、患者はHCV遺伝子型6に感染している。

0216

本発明の異なる化合物が異なる抗ウィルス活性および/または毒性/安全性プロファイルを有し得ることが想到される。抗ウィルス活性が相対的に低い化合物は、より多い回数でおよび/またはより多い量で投与することができる。相対的に高い抗ウィルス活性を有する化合物は、より少ない回数でおよび/またはより少ない量で投与することができる。さらに、商業的に望ましい毒性/安全性プロファイルを持たない化合物は、米国FDAが、当局による便益費用分析および/または他の特許に関係しない懸念のためにヒト治療用にそれを承認しない可能性があった場合でも、特許法下での抗ウィルス剤としてのそれの有用性を妨げるものではない。

0217

さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする対象者においてHCV感染を治療する方法を特徴とする。その方法は、12週以内の期間にわたり、または本明細書に記載の別の期間にわたり、対象者に、少なくとも2種類の直接作用性抗ウィルス剤(DAA)を投与することを含む。前記少なくとも2種類のDAAは、(1)本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物/塩/プロドラッグ(例えば、実施例1、3、6もしくは7の化合物、またはそれの医薬として許容される塩)、および(2)別のDAAを含む。前記他のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVNS5A阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のDAAはHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、またはHCVNS5A阻害剤である。より好ましくは、前記他のDAAは、HCVNS5A阻害剤、例えば米国特許出願公開第2010/0317568号および同2012/0004196号(いずれも、参照によってそれの全内容が本明細書に組み込まれる。)に記載のものである。非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2010/0317568号の実施例35の化合物である。さらに、非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2012/0004196号の実施例3.52の化合物である。1例において、治療期間は12週間である。治療期間は例えば、8週間以内であってもよい。好ましくは、2種類以上のDAAを、対象者において持続性ウィルス学的応答SVR)を提供するか、別の所望の有効性尺度を達成する上で有効な量で投与する。対象者には、治療法中はリバビリンは投与しない。対象者には、治療法中はインターフェロンも投与しない。言い換えれば、当該方法は、インターフェロンまたはリバビリンの対象者への投与を除外することで、インターフェロンおよびリバビリン関連の副作用を回避するものである。

0218

別の態様において、本発明は、HCV感染を有する対象者の群を治療する方法を特徴とする。その方法は、12週以下の期間にわたり少なくとも2種類のDAAを対象者に投与することを含む。前記少なくとも2種類のDAAは、(1)本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物/塩/プロドラッグ(例えば、実施例1、3、6もしくは7の化合物、またはそれの医薬として許容される塩)、および(2)別のDAAを含む。前記他のDAAは、例えば、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のDAAは、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、またはHCV NS5A阻害剤である。より好ましくは、前記他のDAAは、HCV NS5A阻害剤、例えば米国特許出願公開第2010/0317568号および同2012/0004196号(その両方が参照によって全内容が本明細書に組み込まれる。)に記載のものなどである。非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2010/0317568号の実施例35の化合物である。やはり、非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2012/0004196号の実施例3.52の化合物である。好ましくは、前記少なくとも2種類のDAAを、群の少なくとも約70%、好ましくは群の少なくとも約80%、より好ましくは群の少なくとも約90%でSVRまたは別の有効性の尺度を生じさせる上で有効な量で対象者に投与する。対象者には、治療法中にリバビリンを投与しない。対象者には、治療法中にインターフェロンも投与しない。言い換えると、当該方法は、インターフェロンまたはリバビリンの対象者への投与を除外することで、インターフェロンおよびリバビリン関連の副作用を回避するものである。

0219

前記他のDAAの例には、PSI−7977(ソホスブビル)、PSI−938、BMS−790052(ダクラタスビル)、BMS−650032(アスプレビル)、BMS−791325、GS−5885(レジパスビル)、GS−9451(テゴブビル)、GS−9190、GS−9256、BI−201335、BI−27127、テラプレビル、VX−222、TMC−435(シメプラビル)、MK−5172、MK−7009(バニプレビル)、ダノプレビル、パリタプレビル、オムビタスビル、ABT−493、およびR7128(メリシタビン)などがあるが、これらに限定されるものではない。

0220

本明細書に記載のいずれの方法でも、DAA類はいずれか有効な投与法および/または回数で投与することができ、例えばそれはそれぞれ1日1回投与することができる。各DAAは別個にまたは組み合わせて投与することができ、各DAAは、1日1回、1日2回または1日3回投与することができる。好ましくは、本明細書で用いられるDAAは、1日1回投与される。

0221

さらに別の態様において、本発明は、HCV感染を治療するのに使用される、本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物/塩/プロドラッグ(例えば、実施例1、3、6もしくは7の化合物、またはそれの医薬として許容される塩)および別のDAAの組み合わせを特徴とする。前記他のDAAは、例えば、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のDAAはHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、またはHCVNS5A阻害剤である。より好ましくは、前記他のDAAはHCV NS5A阻害剤、例えば米国特許出願公開第2010/0317568号および同2012/0004196号(その両方が参照によって全内容が本明細書に組み込まれる。)に記載のものである。非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2010/0317568号の実施例35の化合物である。やはり非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2012/0004196号の実施例3.52の化合物である。治療は、HCVに感染した対象者にDAA類を投与することを含む。治療法の期間は、12週間以内である(例えば、その期間は12週間であり;またはその期間は11、10、9、8、7、6、5、4または3週間である。)。好ましくは、治療法の期間は12週間である。治療期間は、例えば、8週間以内で続けることもできる(例えば、その期間は8週間であり;またはその期間は7、6、5、4、または3週間である。)。その治療はインターフェロンやリバビリンの投与を含まない。前記DAA類は、同時にまたは順次に投与することができる。好ましくは、前記DAA類は1日1回投与される。非限定的な例として、治療される患者はHCV遺伝子型1、例えば遺伝子型1aまたは1bに感染している。別の非限定的な例として、患者はHCV遺伝子型2に感染している。別の非限定的な例として、患者はHCV遺伝子型3に感染している。別の非限定的な例として、患者はHCV遺伝子型4に感染している。別の非限定的な例として、患者はHCV遺伝子型5に感染している。別の非限定的な例として、患者はHCV遺伝子型6に感染している。さらに別の非限定的例として、その患者は、HCV治療経験のない患者、HCV治療を経験したことのある患者、インターフェロン非応答者(例えば、無応答者)であるか、またはインターフェロン治療の候補ではない。本願で使用される場合、インターフェロン非応答者患者には、部分インターフェロン応答者およびインターフェロン反動性患者などがある。未経験、部分応答者再発応答者(すなわち、反動性)および無応答者患者の定義については、GUIDANCE FOR INDUSTRY − CRONICHEATITIS C VIRUSINFECTION:DEVELOPING DIRECT−ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA、2010年9月、指導案)を参照する。インターフェロン非応答者患者には、無応答者患者も含まれる。本発明のこの態様の1例において、治療は12週間続け、治療を受ける対象者は、HCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。別の例において、治療は11週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は10週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は9週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は8週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は7週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は6週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は5週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は4週間続、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は3週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は12週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型に感染した未経験の患者である。別の例において、治療は11週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるHCVに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は10週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるHCVに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は9週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるHCVに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は8週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は7週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は6週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は5週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は4週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は3週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5もしくは6から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は12週間続き、治療される対象者はHCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。別の例において、治療は11週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は10週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は9週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は8週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は7週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は6週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は5週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は4週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は3週間続き、治療される対象者は、HCV遺伝子型1に感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は12週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。別の例において、治療は11週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は10週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は9週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は8週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は7週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は6週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は5週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は4週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。さらに別の例において、治療は3週間続き、治療される対象者は、遺伝子型2、3、4、5または6から選択されるHCVに感染した非応答者(例えば、無応答者)である。

0222

本発明の治療法は通常、完全治療法を構成する。すなわちそれに続くインターフェロンを含む治療法は全く企図されない。従って、本明細書に記載の治療または使用は、概して、後のインターフェロンを含む治療を全く含まないものである。好ましくは、本明細書に記載の治療または使用は、後のリバビリンを含む治療を全く含まないものである。

0223

本発明の方法は、インターフェロンやリバビリンを用いることなく、比較的短期間で、例えばそして非限定的に、12週間以内、あるいは11週間以内、あるいは10週間以内、あるいは9週間以内、あるいは8週間以内、あるいは7週間以内、あるいは6週間以内、あるいは5週間以内、あるいは4週間以内、あるいは3週間以内の治療期間でHCV感染の有効な治療を提供することができる。

0224

1態様において、本発明は、インターフェロンおよびリバビリンの非存在下に、12週間以内の期間にわたり、あるいは8週間以内の期間にわたり、対象者に少なくとも2種類のDAAを投与することを含む、対象者におけるHCV感染の治療方法を特徴とする。言い換えると、当該方法は、インターフェロンおよびリバビリンを除外するものである。前記少なくとも2種類のDAAは、本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物/塩/プロドラッグ(例えば、実施例1、3、6もしくは7の化合物またはそれの医薬として許容される塩)、および別のDAAを含み、それらは同時投与することができるか、同一もしくは異なる投与回収で別個もしくは独立に投与することができる。好ましくは、前記少なくとも2種類のDAAは、1日1回投与される。それらは、例えば1日2回または1日3回投与することもできる。前記他のDAAは、例えば、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のDAAは、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、またはHCV NS5A阻害剤である。より好ましくは、前記他のDAAは、HCV NS5A阻害剤、例えば米国特許出願公開第2010/0317568号および同2012/0004196号に記載のものである。非常に好ましくは、前記他のDAAは米国特許出願公開第2010/0317568号の実施例35の化合物である。やはり非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2012/0004196号の実施例3.52の化合物である。

0225

各種尺度を用いて、本発明の方法の有効性を表現することができる。そのような尺度の一つがSVRであり、それは、本明細書で用いられる場合、治療法終了後および治療法終了から少なくとも8週間後(SVR8)にウィルスが検出不能であること;好ましくは、治療法終了後および治療法終了から少なくとも12週間後(SVR12)にウィルスが検出不能であること;より好ましくは、治療法終了後および治療法終了から少なくとも16週間後(SVR16)にウィルスが検出不能であること;非常に好ましくは、治療法終了後および治療法終了から少なくとも24週間後(SVR24)にウィルスが検出不能であることを意味する。SVR24は多くの場合、治癒の機能的定義と考えられ;治療後24週間未満でのSVR(例えば、SVR8またはSVR12)が高率であることは、SVR24が高率であることを予期させるものとなり得る。

0226

一部の実施形態において、本発明の治療法は、HCV感染を有する対象者の群(例えば、治療未経験対象者)を治療することを含み、その治療法は、12週以内の期間にわたって、または本明細書に開示の別の期間にわたって対象者に少なくとも2種類のDAAを投与することを含み、前記少なくとも2種類のDAAは、本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物/塩/プロドラッグ(例えば、実施例1、3、6もしくは7の化合物またはそれの医薬として許容される塩)および別のDAAを含み、その群の少なくとも約70%、あるいはその群の少なくとも約75%、あるいはその群の少なくとも約80%、あるいはその群の少なくとも約85%、あるいはその群の少なくとも約90%、あるいはその群の少なくとも約95%、あるいはその群の約100%でSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供するのに有効な量で対象者に投与される。前記他のDAAは、例えば、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のDAAは、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、またはHCV NS5A阻害剤である。より好ましくは、前記他のDAAは、HCVNS5A阻害剤、例えば米国特許出願公開第2010/0317568号および同2012/0004196号に記載のものである。非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2010/0317568号の実施例35の化合物である。やはり非常に好ましくは、前記他のDAAは、米国特許出願公開第2012/0004196号の実施例3.52の化合物である。

0227

一部の実施形態において、本発明の治療法は、HCV感染を有するIFN経験対象者(例えば、インターフェロン非応答者)の群を治療することを含み、当該方法は、少なくとも2種類のDAAを対象者に、12週間以内の期間にわたり、または本明細書に開示の別の期間にわたり投与することを含み、前記少なくとも2種類のDAAは、(1)本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物/塩/プロドラッグ(以下、「化合物1」であり、それは好ましくは実施例1もしくは実施例3もしくは実施例6もしくは実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。)、および別のDAA(以下、「化合物2」)を含み、群の少なくとも約50%、あるいは群の少なくとも約55%、あるいは群の少なくとも約60%、あるいは群の少なくとも約65%、あるいは群の少なくとも約70%、あるいは群の少なくとも約75%、あるいは群の少なくとも約80%、あるいは群の少なくとも約85%、あるいは群の少なくとも約90%、あるいは群の少なくとも約95%、またはあるいは群の約100%においてSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供する上で有効な量で対象者に投与される。

0228

本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいて、化合物2は、例えば、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、化合物2はHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、またはHCV NS5A阻害剤である。より好ましくは、化合物2は、HCVNS5A阻害剤、例えば米国特許出願公開第2010/0317568号および同2012/0004196号に記載のものである。非常に好ましくは、化合物2は、米国特許出願公開第2010/0317568号の実施例35の化合物である。やはり非常に好ましくは、化合物2は、米国特許出願公開第2012/0004196号の実施例3.52の化合物である。

0229

1態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は8週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0230

別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は7週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0231

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は6週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0232

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は5週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0233

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は4週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0234

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は3週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0235

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は24週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0236

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は13から23週間(例えば、治療期間は13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23週から選択される。)続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0237

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は12週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本願で使用される場合、HCVポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、または非ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤であることができる。

0238

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は11週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0239

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は10週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0240

さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも2種類のDAAの組み合わせを投与することを含むHCV感染の治療方法であって、前記少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む方法を特徴とする。その治療は9週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。DAA類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者;再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など(これらに限定されるものではない)の治療経験患者;またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、HCV遺伝子型1、例えばHCV遺伝子型1aもしくはHCV遺伝子型1b;またはHCV遺伝子型2もしくは3;またはHCV遺伝子型4、5もしくは6に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のHCV遺伝子型に対しても有効であり得る。そのDAA類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物1および化合物2に加えて、前記少なくとも2種類のDAAは、例えばHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤またはHCV NS5A阻害剤から選択される1以上の別のDAAも含むことができる。そのような別のDAAの例には、PSI−7977、PSI−938、TMC−435、BMS−790052、BMS−650032、GS−5885、GS−9190、GS−9451、BI−201335、BI−207127、テラプレビル、VX−222、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0241

本発明の方法を用いて、治療未経験患者または治療経験患者を治療することができる。治療経験患者には、インターフェロン非応答者(例えば、無応答者)、部分応答者および再発者などがある。本発明の方法を用いて、インターフェロン治療の候補者ではない患者を治療することもでくきる。インターフェロン治療の候補者ではない患者には、次の群のうちの1以上:インターフェロン不耐性患者、インターフェロン治療を受けることを拒絶する患者、インターフェロン服用から除外される医学的状態を有する患者、およびインターフェロン服用による副作用もしくは感染のリスクが高まる患者などがあるが、これらに限定されるものではない。

0242

本明細書に記載のいずれの方法においても、治療法において、化合物1および化合物2に加えて、1以上の別のDAAを用いても良い。これらの別のDAA類は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、HCV非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、HCV NS3B阻害剤、HCV NS4A阻害剤、HCV NS5A阻害剤、HCV NS5B阻害剤、HCV侵入阻害剤、シクロフィリン阻害剤、またはこれらの組み合わせであってもよい。

0243

この目的に好ましいHCVプロテアーゼ阻害剤には、テラプレビル(Vertex)、ボセプレビル(Merck)、BI−201335(Boehringer Ingelheim)、GS−9451(Gilead)、およびBMS−650032(BMS)などがあるが、これらに限定されるものではない。他の好適なプロテアーゼ阻害剤には、ACH−1095(Achillion)、ACH−1625(Achillion)、ACH−2684(Achillion)、AVL−181(Avila)、AVL−192(Avila)、BMS−650032(BMS)、ダノプレビル(RG7227/ITMN−191、Roche)、GS−9132(Gilead)、GS−9256(Gilead)、IDX−136(Idenix)、IDX−316(Idenix)、IDX−320(Idenix)、MK−5172(Merck)、ナルラプレビル(Schering−Plough Corp)、PHX−1766(Phenomix)、TMC−435(Tibotec)、バニプレビル(MK−7009、Merck)、VBY708(Virobay)、VX−500(Vertex)、VX−813(Vertex)、VX−985(Vertex)、またはこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0244

本発明での使用に好ましい非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤には、GS−9190(Gilead)、BI−207127(Boehringer Ingelheim)、およびVX−222(VCH−222)(Vertex & ViraChem)などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいヌクレオチドHCVポリメラーゼ阻害剤には、PSI−7977(Gilead)、およびPSI−938(Gilead)などがあるが、これらに限定されるものではない。好適なHCVポリメラーゼ阻害剤の他の好適かつ非限定的例には、ANA−598(Anadys)、BI−207127(Boehringer Ingelheim)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、BMS−791325(BMS)、フィリブビル、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS−9669(Gilead)、IDX−375(Idenix)、MK−3281(Merck)、テゴブビル、TMC−647055(Tibotec)、VCH−759(Vertex & ViraChem)、VCH−916(ViraChem)、VX−759(Vertex)、GS−6620(Gilead)、IDX−102(Idenix)、IDX−184(Idenix)、INX−189(Inhibitex)、MK−0608(Merck)、RG7128(Roche)、TMC64912(Medivir)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、BCX−4678(BioCryst)、ALS−2200(Alios BioPharma/Vertex)、ALS−2158(Alios BioPharma/Vertex)、またはこれらの組み合わせなどがある。ポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、例えばGS−6620(Gilead)、IDX−102(Idenix)、IDX−184(Idenix)、INX−189(Inhibitex)、MK−0608(Merck)、PSI−7977(Gilead)、PSI−938(Gilead)、RG7128(Roche)、TMC64912(Medivir)、ALS−2200(Alios BioPharma/Vertex)、ALS−2158(Alios BioPharma/Vertex)またはこれらの組み合わせであってもよい。ポリメラーゼ阻害剤は、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、例えばPF−00868554(Pfizer)、ANA−598(Anadys)、BI−207127(Boehringer Ingelheim)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、BMS−791325(BMS)、フィリブビル、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS−9669(Gilead)、IDX−375(Idenix)、MK−3281(Merck)、テゴブビル(Gilead)、TMC−647055(Tibotec)、VCH−759(Vertex & ViraChem)、VCH−916(ViraChem)、VX−222(VCH−222)(Vertex & ViraChem)、VX−759(Vertex)またはこれらの組み合わせであってもよい。

0245

好ましいNS5A阻害剤には、BMS−790052(BMS)およびGS−5885(Gilead)などがあるが、これらに限定されるものではない。好適なNS5A阻害剤の非限定的例には、GSK62336805(GlaxoSmithKline)、ACH−2928(Achillion)、AZD2836(Astra−Zeneca)、AZD7295(Astra−Zeneca)、BMS−790052(BMS)、BMS−824393(BMS)、GS−5885(Gilead)、PPI−1301(Presidio)、PPI−461(Presidio)A−831(Arrow Therapeutics)、A−689(Arrow Therapeutics)またはこれらの組み合わせなどがある。

0246

好適なシクロフィリン阻害剤の非限定的例には、アリスポロビル(alisporovir)(Novartis & Debiopharm)、NM−811(Novartis)、SCY−635(Scynexis)またはこれらの組み合わせなどがある。

0247

好適なHCV侵入阻害剤の非限定的例には、ITX−4520(iTherx)、ITX−5061(iTherx)またはこれらの組み合わせなどがある。

0248

本発明の方法に含まれるのに好適な他のDAA剤の具体例には、AP−H005、A−831(Arrow Therapeutics)(NS5A阻害剤)、A−689(Arrow Therapeutics)(NS5A阻害剤)、INX08189(Inhibitex)(ポリメラーゼ阻害剤)、ITMN−191(Intermune/Roche)(NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤)、VBY−376(プロテアーゼ阻害剤)(Virobay)、ACH−1625(Achillion、プロテアーゼ阻害剤)、IDX136(Idenix、プロテアーゼ阻害剤)、IDX316(Idenix、プロテアーゼ阻害剤)、VX−813(Vertex)、SCH900518(Schering−Plough)、TMC−435(Tibotec)、ITMN−191(Intermune、Roche)、MK−7009(Merck)、IDX−PI(Novartis)、R7128(Roche)、PF−868554(Pfizer)(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤)、PF−4878691(Pfizer)、IDX−184(Idenix)、IDX−375(Idenix、NS5Bポリメラーゼ阻害剤)、PPI−461(Presidio)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、GS−9190(Gilead)、BMS−790052(BMS)、CTS−1027(Conatus)、GS−9620(Gilead)、PF−4878691(Pfizer)、RO5303253(Roche)、ALS−2200(Alios BioPharma/Vertex)、ALS−2158(Alios BioPharma/Vertex)、GSK62336805(GlaxoSmithKline)またはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0249

一部の実施形態において、本発明は、HCV遺伝子型1、例えば1aもしくは1bに感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも2種類のDAAの組み合わせを、12週間以内(例えば、その期間は12週間である。)、例えば8週間以内(例えば、その期間は8週間である。)にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも2種類のDAAは化合物1および化合物2を含む。化合物1および化合物2は、治療完了後にSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、12週間以内であることができ、例えば11週間以内、10週間以内、9週間以内など(これらに限定されるものではない)であるが、好ましくは8週間以内、7週間以内、6週間以内、5週間以内、4週間以内、または3週間以内であり、例えばその期間は12週間であるか、その期間は8週間である。

0250

一部の実施形態において、本発明は、HCV遺伝子型2または3に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも2種類のDAAの組み合わせを、12週間以内(例えば、その期間は12週間である。)、例えば8週間以内(例えば、その期間は8週間である。)にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも2種類のDAAは化合物1および化合物2を含む。化合物1および化合物2は、治療完了後にSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、12週間以内であることができ、例えば11週間以内、10週間以内、9週間以内など(これらに限定されるものではない)であるが、好ましくは8週間以内、7週間以内、6週間以内、5週間以内、4週間以内、または3週間以内であり、例えばその期間は12週間であるか、その期間は8週間である。

0251

一部の実施形態において、本発明は、HCV遺伝子型2に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも2種類のDAAの組み合わせを、12週間以内(例えば、その期間は12週間である。)、例えば8週間以内(例えば、その期間は8週間である。)にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも2種類のDAAは化合物1および化合物2を含む。化合物1および化合物2は、治療完了後にSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、12週間以内であることができ、例えば11週間以内、10週間以内、9週間以内など(これらに限定されるものではない)であるが、好ましくは8週間以内、7週間以内、6週間以内、5週間以内、4週間以内、または3週間以内であり、例えばその期間は12週間であるか、その期間は8週間である。

0252

一部の実施形態において、本発明は、HCV遺伝子型3に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも2種類のDAAの組み合わせを、12週間以内(例えば、その期間は12週間である。)、例えば8週間以内(例えば、その期間は8週間である。)にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも2種類のDAAは化合物1および化合物2を含む。化合物1および化合物2は、治療完了後にSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、12週間以内であることができ、例えば11週間以内、10週間以内、9週間以内など(これらに限定されるものではない)であるが、好ましくは8週間以内、7週間以内、6週間以内、5週間以内、4週間以内、または3週間以内であり、例えばその期間は12週間であるか、その期間は8週間である。

0253

一部の実施形態において、本発明は、HCV遺伝子型4に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも2種類のDAAの組み合わせを、12週間以内(例えば、その期間は12週間である。)、例えば8週間以内(例えば、その期間は8週間である。)にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも2種類のDAAは化合物1および化合物2を含む。化合物1および化合物2は、治療完了後にSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、12週間以内であることができ、例えば11週間以内、10週間以内、9週間以内など(これらに限定されるものではない)であるが、好ましくは8週間以内、7週間以内、6週間以内、5週間以内、4週間以内、または3週間以内であり、例えばその期間は12週間であるか、その期間は8週間である。

0254

一部の実施形態において、本発明は、HCV遺伝子型5に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも2種類のDAAの組み合わせを、12週間以内(例えば、その期間は12週間である。)、例えば8週間以内(例えば、その期間は8週間である。)にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも2種類のDAAは化合物1および化合物2を含む。化合物1および化合物2は、治療完了後にSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、12週間以内であることができ、例えば11週間以内、10週間以内、9週間以内など(これらに限定されるものではない)であるが、好ましくは8週間以内、7週間以内、6週間以内、5週間以内、4週間以内、または3週間以内であり、例えばその期間は12週間であるか、その期間は8週間である。

0255

一部の実施形態において、本発明は、HCV遺伝子型6に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも2種類のDAAの組み合わせを、12週間以内(例えば、その期間は12週間である。)、例えば8週間以内(例えば、その期間は8週間である。)にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも2種類のDAAは化合物1および化合物2を含む。化合物1および化合物2は、治療完了後にSVR(例えば、SVR12またはSVR24)を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、12週間以内であることができ、例えば11週間以内、10週間以内、9週間以内など(これらに限定されるものではない)であるが、好ましくは8週間以内、7週間以内、6週間以内、5週間以内、4週間以内、または3週間以内であり、例えばその期間は12週間であるか、その期間は8週間である。

0256

少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、前記少なくとも2種類のDAAは好ましくは、化合物1および化合物2からなる。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0257

少なくとも2種類のDAAが化合物1および化合物2を含む本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、前記少なくとも2種類のDAAは好ましくは、化合物1、化合物2および第3のDAAからなる。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0258

特定の患者における具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物、年齢、体重、全身健康状態性別食事、投与時間、投与経路排泄速度併用薬剤および療法を受ける疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。

0259

本明細書に記載のいずれの方法においても、化合物1および化合物2は、単一剤形に共製剤することができる。好適な剤形の非限定的例には、液体または固体剤形などがある。好ましくは、化合物1および化合物2を、DAAのうちの少なくとも一つが非晶質型であるか、医薬として許容される水溶性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む基剤中に非常に好ましくは分子状態で分散している単一固体剤形で製剤する。前記他のDAAは、非晶質型であるか、基剤中に分子として分散しているか、異なる形(例えば、結晶型で)で製剤することもできる。より好ましくは、前記2種類のDAAのそれぞれが非晶質型であるか、医薬として許容される水溶性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む基剤中に非常に好ましくは分子状態で分散している。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0260

本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、治療未経験患者であってもよい。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0261

本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、インターフェロン非応答者であってもよい。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0262

本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、インターフェロン無応答者であってもよい。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0263

本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、肝硬変がない患者であってもよい。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0264

本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、肝硬変患者であってもよい。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0265

本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、代償性肝硬変患者であってもよい。好ましくは、化合物1は、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物1は、表3から選択される。やはり好ましくは、化合物1は、表4から選択される。

0266

本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物1は好ましくは、実施例3の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0267

本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物1は好ましくは、実施例5の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0268

本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物1は好ましくは、実施例6の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0269

本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物1は好ましくは、実施例7の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0270

本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物1は好ましくは、実施例41の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0271

本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物1は好ましくは、表3から選択される。

0272

本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物1は好ましくは、表4から選択される。

0273

本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物1は好ましくは、実施例1の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。

0274

本明細書に記載の式VII、VIII、IX、A、A′、A″およびBのあらゆる化合物、または式III′のあらゆる同様のホスホルアミデートプロドラッグは、

0275

0276

(以下、「ホスホルアミデートプロドラッグ部分化合物」)[式中、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りであり、R10およびR11はそれぞれ独立に、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり、Arはフェニルまたはナフチルであり、LGは、例えば下記の部分:

0277

のうちの一つ(これに限定されるものではない)から選択することができる脱離基であり、
LGは別の好適な脱離基であることもできる。]と反応させることで製造することができる。

0278

本明細書に記載の式VIIおよびVIIIのあらゆる化合物は、

0279

0280

[式中、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りであり、Arはフェニルであり、LGは、例えば下記の部分:

0281

のうちの一つ(これに限定されるものではない)から選択することができる脱離基であり、
LGは別の好適な脱離基であることもできる。]と反応させることで製造することができる。

0282

本明細書に記載の式VII、VIII、IX、A、A′、A″およびBのあらゆる化合物、または式III′のあらゆる同様のホスホルアミデートプロドラッグは、

0283

0284

[式中、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りであり、R10およびR11はそれぞれ独立に、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり、Arはフェニルまたはナフチルであり、LGは、例えば下記の部分:

0285

のうちの一つ(これに限定されるものではない)から選択することができる脱離基であり、
LGは別の好適な脱離基であることもできる。]と反応させることで製造することができる。

0286

本明細書に記載の式VIIおよびVIIIのあらゆる化合物は、

0287

0288

[式中、X、R1、R2、R3、R4およびR5は表1で定義の通りであり、Arはフェニルであり、LGは、例えば下記の部分:

0289

のうちの一つ(これに限定されるものではない)から選択することができる脱離基であり、
LGは別の好適な脱離基であることもできる。]と反応させることで製造することができる。

0290

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0291

は、113nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、140nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、284倍強であった。

0292

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0293

は、390nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、368nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、256倍強であった。

0294

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0295

は、56nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、87nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、576倍強であった。

0296

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0297

は、約3000nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、約2500nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、9倍であった。

0298

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0299

は、141nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、158nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、709倍であった。

0300

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0301

は、106nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、139nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、約360倍であった。

0302

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0303

は、181nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、226nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、551倍であった。

0304

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0305

は、98nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、127nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、149倍強であった。

0306

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0307

は、13nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、29nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、約2049倍であった。

0308

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0309

は、1200nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、977nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、82倍強であった。

0310

HCV遺伝子型1a−H77に対して調べた場合、

0311

は、480nMのEC50値を示した。HCV遺伝子型1b−Con1に対して調べた場合、同じ化合物は、522nMのEC50値を示した。1a−H77レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数(TD50/EC50)は、245倍強であった。

0312

理解すべき点として、上記の実施形態および下記の実施例は、説明のために提供されたものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内の各種の変更および改変は、本記述から当業者には明らかになろう。

0313

実施例1.(S)−イソプロピル2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−4−ブロモ−4−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシホスホリル)アミノ)プロパノエート

0314

0315

実施例1A.(4S,5R)−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチルジヒドロフラン−2(3H)−オン

0316

0317

500mL丸底フラスコに、2−デオキシ−D−リボース(10g、74.6mmol)および水(60mL)を入れ、次に臭素(59.6g、373mmol)を滴下した。内容物を室温で5日間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(200mLで3回)。水溶液層を、水溶液のpHが6に達するまで炭酸銀を加えることで中和した。得られた固体濾過によって除去し、濾液減圧下に濃縮して残留物を得て、それを酢酸エチル(200mL)に溶かし、次に硫酸マグネシウムを加えた。終夜攪拌後、固体を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物油状物として得た(7.72g、78%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.83(t、J=5.9Hz、1H)、2.13(d、J=4.3Hz、1H)、2.57(dd、J=18.1、4.0Hz、1H)、3.00(dd、J=18.0、7.2Hz、1H)、3.85(m、1H)、3.97(m、1H)、4.46(q、J=3.2Hz、1H)、4.65(m、1H)。

0318

実施例1B.(4S,5R)−4−((トリイソプロピルシリルオキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン

0319

0320

250mL丸底フラスコに、実施例1Aの生成物(7.5g、56.8mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を入れ、次にトリイソプロピルシリルクロライド(30.1mL、142mmol)および4−(ジメチルアミノピリジン(0.35g、2.84mmol)を加えた。内容物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物に、塩酸水溶液(0.5N、300mL)を加え、次に酢酸エチルで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、0%から25%酢酸エチル/ヘプタン溶離を行う220gシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物21.8g(86%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.04(m、42H)、2.47(dd、J=17.6、2.0Hz、1H)、2.92(dd、J=17.6、6.6Hz、1H)、3.91(dd、J=11.4、2.4Hz、1H)、3.96(dd、J=11.3、3.0Hz、1H)、4.44(m、1H)、4.69(m、1H)。

0321

実施例1C.(4R,5R)−3−クロロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン

0322

0323

乾燥(4R,5S)−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(実施例1B)(1.54g、3.46mmol)をトルエン(20mL)とともに2回共沸させ、濃縮して乾固させた。次に、その乾燥物ジクロロメタン(20mL)に溶かし、次にトリエチルアミン(2.90mL、20.77mmol)を加え、冷却して0℃とした。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.877mL、10.39mmol)を滴下し、0℃で30分間攪拌した。2−クロロ−1,3−ビスメトキシカルボニルグアニジン(Palau′Chlor)(0.878g、3.98mmol)をジクロロメタン12mLに溶かし、注射器によって15分かけて滴下して、淡黄色溶液を得た。徐々に、その反応によって、15から20分かけてより深い黄色となった。5%酢酸エチル/ヘプタン中で90分後の薄層クロマトグラフィー視覚化(PMA+)によって、ほとんどの原料が消費されて、ほとんど同時に溶出する二つのスポットがあることが示され、それらは相当するクロロアノマーである可能性が高い。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、攪拌しながら酢酸エチルで希釈した。不溶固体を濾去し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてさらに、1:1ジクロロメタン/ヘプタンで2回目の希釈を行い、不溶物を濾過し、同じ溶媒混合物で洗浄し、濾液を濃縮して、黄色−橙赤色油状物を得た。取得物を、0%から10%酢酸エチル/ヘプタンで溶離を行う80gシリカゲルカラムで精製した。所望の生成物を回収したら、それはほぼ20分に広いピークとして弱いUV発色(254nM)を示した(0.89g、53.6%)。MS(DCI(+)m/e496(M+NH4)。

0324

実施例1D.(3R,4R,5R)−3−ブロモ−3−クロロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン

0325

0326

乾燥(4R,5R)−3−クロロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(1.49g、3.11mmol)(実施例1C)を脱水テトラヒドロフラン(10mL、0.3M))に溶かし、次にN−ブロモコハク酸イミド(0.968g、5.44mmol)を加え、冷却して−78℃として、懸濁液を得た。リチウムビストリメチルシリル)アミド(5.44mL、5.44mmol、1M)を注射器によって10分間かけて加えて、粘稠黄色溶液を得た。得られた混合物を45分間−78℃に維持し、自由流動性は高くなったがまだ濁っていた。薄層クロマトグラフィー小分けサンプルメタノール反応停止し、それは原料のクロロケトンより高いRfの生成物を示し、原料は消費されていた。10%酢酸エチル/ヘプタンでの薄層クロマトグラフィーを、PMA染色で視覚化した。反応を1時間進行させ、次にメタノール1mLで反応停止し、次に飽和塩アンモニウムを加え、昇温させて室温とし、酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機層を貯め、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、0%から10%酢酸エチル/ヘプタンで溶離を行う40gシリカゲルカラムに負荷した。所望の生成物を回収し、濃縮して、やや黄色の粘稠油状物を得た(1.64g、2.64mmol、85%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.75(d、J=7.6Hz、1H)、4.24−4.10(m、2H)、3.99(dd、J=12.5、1.9Hz、1H)、1.32−0.97(m、42H)。MS(DCI(+)m/e576(M+NH4)。

0327

実施例1E.(3R,4R,5R)−3−ブロモ−3−クロロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オール

0328

0329

乾燥(3R,4R,5R)−3−ブロモ−3−クロロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(1.64g、2.94mmol)(実施例1D)をN2下にトルエン(25mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。水素化ジイソプロピルアルミニウムのトルエン中溶液(23.51mL、23.51mmol、1M)を注射器によってゆっくり加え、反応液を1時間撹拌し、その後、薄層クロマトグラフィー5%酢酸エチル/ヘプタンを行い、PMA+染色で視覚化して、主要スポットとしての相対的に極性の高いスポットといくつかの小スポット(これらはPMA染色でかすかであった。)を得た。次に、−78℃で飽和ロッシェル塩で反応停止し、次にゆっくり昇温させて環境温度とし、酢酸エチルを加えて、二相の濁った混合物を得て、それを終夜撹拌した。終夜攪拌後、反応液は透明二相混合物となり、それを分液漏斗に移し、有機層を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ、それを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、脱水して、やや黄色の油状物を所望の生成物として得た(1.65g、2.95mmol、収率95%)。NMRは、予想されたアノマー混合物を示し、それ以上は精製しなかった。MS(DCI(+)m/e578(M+NH4)。

0330

実施例1F.(3R,4R,5R)−3−ブロモ−3−クロロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−イルメタンスルホネート

0331

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