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技術 テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態、かかる形態の作製方法およびその薬学的組成物

出願人 アナベックスライフサイエンシズコーポレイション
発明者 デインツリー,リンダシャロンレッジャー,ダニエルマークレナード,ルーシーアンヨーク,ピーター
出願日 2016年7月19日 (4年6ヶ月経過) 出願番号 2017-564733
公開日 2018年8月30日 (2年5ヶ月経過) 公開番号 2018-524307
状態 未査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 フラン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 混合構成 板状形態 混合晶 近臨界流体 例示的実施 具体性 同時供給 熱重量分析法
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年8月30日)のものです。
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図面 (18)

課題・解決手段

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態およびテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の代謝産物が開示され、特徴付けられる。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態および代謝産物を含むアルツハイマー病処置のための組成物および方法。

概要

背景

背景
例えば、より良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す改善された薬物製剤一貫して求められているので、薬物分子のより完全に特徴付けられ、新たな、多形形態および誘導体形態の必要性が継続して存在する。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド、ならびにテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶多形および代謝産物の特徴付けが、本明細書でこの目的のために記載される。

概要

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態およびテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の代謝産物が開示され、特徴付けられる。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態および代謝産物を含むアルツハイマー病処置のための組成物および方法。

目的

本開示は、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられる、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶多形(形態I)を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

図1、図4、または図8に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド結晶形態

請求項2

図5または図9に示されるFTIRスペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態。

請求項3

図6または図10に示される1H−NMRスペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態。

請求項4

図2、図3、図7または図11に示される粒子形状によってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態。

請求項5

図2、図3、図7または図11に示される粒度によってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態。

請求項6

晶癖は、板状である、請求項1に記載の結晶形態。

請求項7

晶癖は、針状である、請求項1に記載の結晶形態。

請求項8

晶癖は、ラス状である、請求項1に記載の結晶形態。

請求項9

請求項1に記載の結晶形態を作製するための方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使用する、方法。

請求項10

請求項1に記載の結晶形態の治療神経保護的な量を含む、投与形態

請求項11

請求項1〜8のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病処置のための薬学的組成物

請求項12

被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項1〜8のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する方法。

請求項13

図1に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態I。

請求項14

図2に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶形態I。

請求項15

図3に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶形態I。

請求項16

図2に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶形態I。

請求項17

図3に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶形態I。

請求項18

晶癖は、板状である、請求項13に記載の結晶形態。

請求項19

請求項13〜18のいずれかに記載の結晶形態を作製するための方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使用する、方法。

請求項20

請求項13〜18のいずれかに記載の結晶形態の治療上神経保護的な量を含む投与形態。

請求項21

請求項13〜18のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。

請求項22

被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項13〜18のいずれかに記載の結晶形態の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。

請求項23

図4に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態II。

請求項24

図5に示されるFTIRスペクトルによって特徴付けられる、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態II。

請求項25

図6に示される1H−NMRスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態II。

請求項26

図7に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項23〜25のいずれかに記載の結晶形態II。

請求項27

図7に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項23〜25のいずれかに記載の結晶形態II。

請求項28

晶癖は、板状である、請求項23〜25のいずれかに記載の結晶形態II。

請求項29

請求項23〜28のいずれかに記載の結晶形態IIを作製するための方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使用する、方法。

請求項30

請求項23〜28のいずれかに記載の結晶形態IIの治療上神経保護的な量を含む投与形態。

請求項31

請求項23〜28のいずれかに記載の結晶形態IIの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。

請求項32

被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項23〜28のいずれかに記載の結晶形態IIの治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。

請求項33

図8に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態III。

請求項34

図9に示されるFTIRスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態III。

請求項35

図10に示される1H−NMRスペクトルによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態III。

請求項36

図11に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項33〜35のいずれかに記載の結晶形態III。

請求項37

図11に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項33〜35のいずれかに記載の結晶形態III。

請求項38

晶癖は、ラス状である、請求項33〜35のいずれかに記載の結晶形態III。

請求項39

請求項33〜38のいずれかに記載の結晶形態IIIを作製するための方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使用する、方法。

請求項40

請求項33〜38のいずれかに記載の結晶形態IIIの治療上神経保護的な量を含む投与形態。

請求項41

請求項33〜38のいずれかに記載の結晶形態IIIの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。

請求項42

被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項33〜38のいずれかに記載の結晶形態IIIの治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。

請求項43

図12に示されるPXRDパターンによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX19−144。

請求項44

図13に示されるDSC−TGAデータによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX19−144。

請求項45

図14に示されるFTIRスペクトルによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX19−144。

請求項46

図15に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項43〜45のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144。

請求項47

図15に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項43〜45のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144。

請求項48

晶癖は、針状である、請求項43〜45のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144。

請求項49

請求項43〜48のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144を作製するための方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使用する、方法。

請求項50

請求項43〜48のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上神経保護的な量を含む投与形態。

請求項51

請求項43〜48のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。

請求項52

被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であっては、請求項43〜48のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。

請求項53

図17に示されるPXRDパターンによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX19−144。

請求項54

図18に示されるDSC−TGAデータによって特徴付けられる、代謝産物ANAVEX19−144。

請求項55

図16に示されるとおりの粒子形状によって特徴付けられる、請求項53〜54のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144。

請求項56

図16に示されるとおりの粒度によって特徴付けられる、請求項53〜54のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144。

請求項57

請求項53〜56のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144を作製するための方法であって、超臨界流体(SCF)技術を使用する、方法。

請求項58

請求項53〜56のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上神経保護的な量を含む、投与形態。

請求項59

請求項53〜56のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物。

請求項60

被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項53〜56のいずれかに記載の代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。

技術分野

0001

分野
本開示は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド結晶形態、ならびにその組成物調製プロセスおよび使用に関する。

背景技術

0002

背景
例えば、より良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す改善された薬物製剤一貫して求められているので、薬物分子のより完全に特徴付けられ、新たな、多形形態および誘導体形態の必要性が継続して存在する。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド、ならびにテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶多形および代謝産物の特徴付けが、本明細書でこの目的のために記載される。

課題を解決するための手段

0003

本開示の要旨
本開示は、図1図4、または図8に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態を含む。上記結晶形態は、図5または図9に示されるFTIRスペクトルによってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図6または図10に示される1H−NMRスペクトルによってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図2図3図7または図11に示される粒子形状によってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、図2図3図7または図11に示される粒度によってさらに特徴付けられる。上記結晶形態は、板状晶癖を有し得る。上記結晶形態はまた、針状晶癖を有し得る。上記結晶形態は、ラス状(lath−like)晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使用して上記結晶形態を作製するための方法である。さらに包含されるのは、上記結晶形態の治療神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、上記結晶形態の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、上記結晶形態の治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。

0004

本開示はまた、図1に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態Iを含む。上記結晶形態Iは、応じて、図2に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる。上記結晶形態Iは、図3に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる。上記結晶形態Iは、図2に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。上記結晶形態Iは、図3に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。結晶形態Iは、板状晶癖によっても特徴付けられる。さらに包含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使用して結晶形態Iを作製するための方法である。さらに包含されるのは、結晶形態Iの治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、結晶形態Iの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、上記結晶形態Iの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。

0005

本開示はまた、図4に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態IIを含む。結晶形態IIは、図5に示されるFTIRスペクトルによっても特徴付けられる。結晶形態IIは、図6に示される1H−NMRスペクトルによっても特徴付けられる。結晶形態IIは、図7に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる。結晶形態IIは、図7に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。結晶形態IIはまた、板状晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使用して結晶形態IIを作製するための方法である。さらに包含されるのは、結晶形態IIの治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、結晶形態IIの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、結晶形態IIの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。

0006

本開示はまた、図8に示されるPXRDパターンによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態IIIを含む。結晶形態IIIは、図9に示されるFTIRスペクトルによっても特徴付けられる。結晶形態IIIは、図10に示される1H−NMRスペクトルによっても特徴付けられる。結晶形態IIIは、図11に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられる。結晶形態IIIは、図11に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられる。結晶形態IIIはまた、ラス状晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使用して結晶形態IIIを作製するための方法である。さらに包含されるのは、結晶形態IIIの治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、結晶形態IIIの治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、結晶形態IIIの治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。

0007

本開示はまた、図12に示されるPXRDパターンによって特徴付けられる代謝産物ANAVEX19−144を含む。代謝産物ANAVEX19−144は、図13に示されるDSC−TGAデータによっても特徴付けられる。代謝産物ANAVEX19−144は、図14に示されるFTIRスペクトルによっても特徴付けられる。代謝産物ANAVEX19−144は、図15に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられ得る。代謝産物ANAVEX19−144は、図15に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられ得る。代謝産物ANAVEX19−144はまた、針状晶癖を有し得る。さらに包含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使用して代謝産物ANAVEX19−144を作製するための方法である。さらに包含されるのは、代謝産物ANAVEX19−144の治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。

0008

本開示はまた、図17に示されるPXRDパターンによって特徴付けられる代謝産物ANAVEX19−144を含む。代謝産物ANAVEX19−144は、図18に示されるDSC−TGAデータによっても特徴付けられる。代謝産物ANAVEX19−144は、図16に示されるとおりの粒子形状によっても特徴付けられ得る。代謝産物ANAVEX19−144は、図16に示されるとおりの粒度によっても特徴付けられ得る。さらに包含されるのは、超臨界流体(SCF)技術を使用して代謝産物ANAVEX19−144を作製するための方法である。さらに包含されるのは、代謝産物ANAVEX19−144の治療上神経保護的な量を含む投与形態である。さらに包含されるのは、代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を含む、アルツハイマー病の処置のための薬学的組成物である。さらに包含されるのは、被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、代謝産物ANAVEX19−144の治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する方法である。

0009

本開示の利点および特徴が得られ得る様式を記載するために、添付の図面において図示されるそれらの実施形態に言及がなされる。これらの図面が本開示の例示的実施形態を示すに過ぎず、従ってその範囲の限定であると見做されるべきではないことを理解すれば、本明細書における原理は、添付の図面の使用を通じて、さらなる具体性と詳細をもって記載および説明される。

図面の簡単な説明

0010

図1は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態Iに特徴的な粉末X線回折(PXRD)パターンを示す;

0011

図2は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてアセトニトリルを使用して生成したテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態1の粒子のサイズおよび形態を示す走査型電子顕微鏡(SEM)の顕微鏡写真を示す;

0012

図3は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成したテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態1の粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0013

図4は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIに特徴的なPXRDパターンを示す;

0014

図5は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIに特徴的なフーリエ変換赤外分光(FTIR)スペクトルを示す;

0015

図6は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIに特徴的なプロトン核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルを示す;

0016

図7は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIの粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0017

図8は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIIに特徴的なPXRDパターンを示す;

0018

図9は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIIに特徴的なFTIRスペクトルを示す;

0019

図10は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIIに特徴的な1H−NMRスペクトルを示す;

0020

図11は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態IIIの粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0021

図12は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なPXRDパターンを示す;

0022

図13は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なDSC−TGAデータを示す;

0023

図14は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なFTIRスペクトルを示す;

0024

図15は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてエタノールを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144の粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0025

図16は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144の粒子のサイズおよび形態を示すSEMの顕微鏡写真を示す;

0026

図17は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なPXRDパターンを示す;そして

0027

図18は、超臨界流体プロセスにおいて溶媒としてジクロロメタンを使用して生成した代謝産物ANAVEX19−144に特徴的なDSC−TGAデータを示す。

実施例

0028

詳細な説明
本開示の種々の実施形態が、以下で詳細に考察される。具体的な実施が考察される一方で、これは例証目的で行われるに過ぎないことは理解されるべきである。関連分野の当業者は、他の構成要素および構成が、本開示の趣旨および範囲から離れることなく使用され得ることを認識する。

0029

最初に、1もしくはこれより多くの実施形態の例証的実施が以下で例証されるが、その開示される方法は、任意の数の技術を使用して実行され得ることは、理解されるべきである。本開示は、本明細書で例証される例示的実施、図面、および技術に決して限定されるべきではないが、添付の特許請求の範囲内で、それらの均等物の全範囲とともに改変され得る。

0030

以下の考察において、および特許請求の範囲において、用語「含む、包含する(including)」および「包含する、含む(comprising)」は、開放系の様式で使用され、従って、「…が挙げられるが、これらに限定されない」を意味すると解釈されるものとする。以下でより詳細に記載される種々の特徴は、本開示の助けを借りて、以下の詳細な説明を読めば、そして添付の図面を参照すれば当業者に容易に明らかである。

0031

本開示は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73ともいわれる)に関する:

0032

ANAVEX2−73は、マウスにおいてアミロイド毒性に対して神経保護的潜在能力を示すことが報告された。特に、ANAVEX2−73は、アミロイドβ25−35ペプチド(Aβ25−35)のオリゴマー調製物のi.c.v.注射の1週間後にマウスで観察された酸化的ストレスカスパーゼ誘導細胞喪失、ならびに学習障害および記憶障害を低減すると報告された。J. Psychopharmacol. 25(8), 1101−1117 (2011)を参照のこと。より近年では、ANAVEX2−73は、Aβ25−35誘導性P−Akt減少およびP−GSK−3β増大をブロックし、これがPI3K神経保護経路での活性化を示すことを報告した。Neuropsychopharmacology 38, 1706−1723 (2013)を参照のこと。試験した用量範囲では、ANAVEX2−73は、生理学上のエピトープ(AT−8抗体クローン)および病理学上のエピトープ(AT−100クローン)上のTauの過剰リン酸化を低減した。ANAVEX2−73はまた、Aβ25−35誘導性内因性β1−42シーディング(seeding)を低減すると報告された。

0033

米国特許公報第2014/0296211号(標題「ANAVEX2−73 AND CERAIN ANTICHOLINESTERASEINHIBITORS COMPOSITION AND METHODFOR NEUROPROTECTION」、Vamvakidesら、2013年7月12日出願); USSN 62/065,833(標題「A19−144, A2−73 AND CERTAIN ANTICHOLINESTERASE INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHOD FOR ANTI−SEIZURE THEAPY」、2014年10月20日出願);米国特許公報(標題「ANAVEX2−73 FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER’S DISEASE」およびこれと同日付で提出されたもの; 米国特許公報(標題「ENANTIOMERS OF A2−73, ANALOGUES, AND SIGMA AGONIST ACTIVITY」およびこれと同日付で提出されたもの)に言及がなされる。本明細書で引用されるこれらの出願および公報、ならびに全ての参考文献の教示は、それらの全体において参考として援用される。

0034

本開示は、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられる、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶多形(形態I)を提供する。

0035

本開示は、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられる、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの別の結晶多形(形態II)を提供する。

0036

本開示は、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられるテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの別の結晶多形(形態III)をさらに提供する。

0037

本開示はまた、本明細書で提供されるPXRDおよび他のデータによって特徴付けられ、以下の構造を有するテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの代謝産物(ANAVEX19−144ともいわれる)を提供する:

0038

本開示は、アルツハイマー病の処置における上記多形および代謝産物物質の使用をさらに提供する。

0039

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)は、図1〜15において詳述されるように、粉末X線回折法(PXRD)、熱重量分析法(TGA)、示差走査熱量測定法(DSC)、フーリエ変換赤外(FTIR)分光法、プロトン核磁気共鳴法(1H−NMR)および走査型電子顕微鏡(SEM)によって特徴付けられた。

0040

本開示は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の多形形態を調製するためのプロセスをさらに提供する。一実施形態において、その多形形態(本明細書で開示される)は、超臨界流体(SCF)貧溶媒プロセス(anti−solvent process)によって調製され得る。一実施形態において、貧溶媒は、超臨界流体であるが、いくつかの実施形態では、近臨界流体(near−critical fluid)も適切であり得る。「超臨界流体」は、同時にその臨界圧力(Pc)および臨界温度(Tc)にあるかまたはそれを上回っているときに流体である。実際には、その流体の圧力は、おそらく、その臨界圧力の1.01〜7.0倍の間の範囲にあり、その温度は、その臨界温度(ケルビン単位)の1.01〜4.0倍の間の範囲にある。しかし、いくつかの流体(例えば、ヘリウムおよびネオン)は、特に低い臨界圧力および臨界温度を有し(10倍)、そしてそれらの臨界値の大過剰(例えば、関連する臨界値の200倍まで)の操作条件下で使用される必要があり得る。用語「近臨界流体」とは、高圧液体(これは、それらの臨界圧力にあるかまたはこれを上回るが、それらの臨界温度を下回るときに(しかし好ましくはそれらの臨界温度に近い)流体である)および高密度蒸気(これは、それらの臨界15温度にあるかまたはこれを上回るが、それらの臨界圧力を下回るときに(しかし好ましくはそれらの臨界圧力に近い)流体である)流体の両方を包含する。例示すると、高圧液体は、そのPcの約1.01〜7倍の間の圧力およびそのTcの約0.5〜0.99倍の間の温度を有し得る。高密度の蒸気は、相応して、そのPcの約0.5〜0.99倍の間の圧力、およびそのTcの約1.01〜4倍の間の温度を有し得る。

0041

適切には、貧溶媒および溶液は、それぞれに出口を有するそれぞれの経路を介して沈殿チャンバへと導入され得、その出口は、第1の経路を通って導入される貧溶媒および第2の経路を通って導入される溶液がともに、実質的に同じ点(これは、実質的に貧溶媒および溶液が出会う点である)で沈殿チャンバに入るように、互いに対して配置されている。良好なレベルの混合および分散を提供するために、上記貧溶媒および上記溶液は、例えば、互いに隣接して終端をなす同軸経路を有するノズルを介して沈殿チャンバへと同時供給(co−feed)され得る。あるいは、上記貧溶媒の1もしくはこれより多くのストリームが、上記溶液のストリームに衝突して、良好なレベルの混合および分散を提供するように配置され得る。しかし、他の混合構成もまた、可能である。適切な装置の例は、とりわけ、WO−30 95/01221、WO−96/00610、WO−98/36825、WO−99/44733、WO−99/59710、WO−01/03821、およびWO−03/008082(これらは、本明細書に参考として援用される)から公知である。

0042

本開示によれば、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の新たな結晶形態を、超臨界流体(SCF)プロセスによって調製した。基本的なプロセスは、適切な溶媒(例えば、アセトニトリルまたはエタノール)中にテトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の溶液を調製する工程、およびその溶液を圧力容器中のSCF環境(代表的には、超臨界CO2)に導入する工程を包含した。その超臨界CO2は、強力な貧溶媒として作用し、粒子の急速な沈殿を可能にした。テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の異なる多形形態を、SCFプロセスパラメーター(使用される溶媒、流速、圧力、および温度が挙げられる)を操作することによって生成した。さらに、SCFプロセスパラメーターの操作は、SCFプロセスによって生成される結晶粒子のサイズ、形態、および晶癖を決定した。

0043

テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド(ANAVEX2−73)の3種の多形形態である形態I〜IIIを生成するために使用されるSCFプロセスパラメーターは、表1〜3に提供される。表1に示されるように、結晶形態Iを、アセトニトリルまたはエタノールの溶媒中にANAVEX2−73出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。その得られた粒子形状は、その溶媒に依存して異なった。アセトニトリル溶媒を使用して生成された結晶形態Iの粒子形状は、板状であった。本明細書で使用される場合、用語「板状」とは、類似の長さおよび幅の平らな粒子をいう。エタノール溶媒を使用して生成された結晶形態Iの粒子形状は、コングロメレート(conglomerate)であった。本明細書で使用される場合、用語「コングロメレート」とは、2もしくはこれより多くのタイプの粒子形状の混合物をいう。その得られた物質を、PXRDおよびSEMによって特徴付けた。ANAVEX2−73の結晶形態IのPXRDは、図1に示される。結晶形態Iの粒度および形態を示すSEMの顕微鏡写真は、図2〜3に示される。図2は、アセトニトリル溶媒を使用して生成された結晶形態Iの粒度および形態(板状形態)を示す。図3は、溶媒としてエタノールを使用して生成された結晶形態Iの粒度および形態(コングロメレート形態)を示す。

0044

表2に示されるように、結晶形態IIを、アセトニトリル、1:9 v/vトリフルオロエタノール+エタノール、1:1 v/vアセトン+エタノール、または3−メチル−1−ブタノールの溶媒中にANAVEX2−73出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。全ての場合に、結晶形態IIは、板状晶癖によって特徴付けられた。その得られた物質を、PXRDおよびSEMによって特徴付けた。ANAVEX2−73の結晶形態IIのPXRDは、図4に示される。結晶形態IIは、図5に示されるFTIRスペクトルおよび図6に示される1H−NMRによってさらに特徴付けられる。結晶形態IIの粒度および形態を示すSEMの顕微鏡写真は、図7に示される。

0045

表3に示されるように、結晶形態IIIを、エタノールまたは1:9 v/vトリフルオロエタノール+エタノールの溶媒中にANAVEX2−73出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。全ての場合に、結晶形態IIIは、ラス状晶癖によって特徴付けられた。本明細書で使用される場合、「ラス状」とは、長く、薄いブレード状の粒子をいう。その得られた物質を、PXRDおよびSEMによって特徴付けた。ANAVEX2−73の結晶形態IIIのPXRDは、図8に示される。結晶形態IIIは、図9に示されるFTIRスペクトルおよび図10によって示される1H−NMRによってさらに特徴付けられる。結晶形態IIIの粒度および形態を示すSEMの顕微鏡写真は、図11に示される。

0046

本開示はまた、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドの代謝産物であるANAVEX19−144を提供する。ANAVEX19−144は、ANAVEX2−73に類似の抗健忘および神経保護的潜在能力を立証した。例えば、J. of Psychopharmacol. 25(8), 1101−1117 (2011)を参照のこと。ANAVEX19−144の結晶形態を、エタノールまたはジクロロメタンの溶媒中にANAVEX19−144出発物質を入れることによって生成し、超臨界流体技術によって加工処理した。40mg/mLエタノール溶液、圧力200バール、温度80℃、流速20g/分を有する超臨界CO2溶液およびTS流0.4mL/分というプロセスパラメーター下での超臨界流体技術によって生成したANAVEX19−144の結晶形態を、図12〜15に示されるように、PXRD、FTIR、DSC、およびSEMによって特徴付けた。図15に示されるように、ANAVEX19−144の結晶形態は、針状結晶によって特徴付けられた。対照的に、溶媒ジクロロメタンを使用して類似のプロセスパラメーターによって生成されたANAVEX19−144の結晶形態は、図16に示されるように、針状およびラスタイプの粒子という混合晶癖を示した。ジクロロメタン超臨界流体技術を使用して生成したANAVEX19−144の結晶形態は、下流の加工処理のためにより良好な流れ特徴および改善された流れ特性を有する粉末を生じた。ANAVEX19−144の結晶形態を、図17〜18に示されるように、PXRDおよびDSCによってさらに特徴付けた。ANAVEX19−144の2種の結晶形態(エタノールまたはジクロロメタンにおける超臨界流体技術に従って生成)を、蓋をしていない容器中で1週間、75%相対湿度において40℃で貯蔵し、その後、PXRDによって特徴付けして、その2種の形態の安定性を決定した。1週間後、その2種の形態のPXRDは、いかなる差異も示さず、従って、その2種の形態が試験した条件下で安定であることを示した。

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