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技術 テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミン(ANAVEX2−73)のエナンチオマーならびにシグマ1レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用

出願人 アナベックスライフサイエンシズコーポレイション
発明者 ネリア,ジェルヴェ
出願日 2016年7月19日 (4年6ヶ月経過) 出願番号 2017-564725
公開日 2018年8月30日 (2年5ヶ月経過) 公開番号 2018-524306
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 酵素、微生物を含む測定、試験 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 精神力 曲線あてはめ 追跡画像 収縮振幅 医療用薬剤 救急処置室 標準操作手順 取扱者
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課題・解決手段

化合物(−)−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド((−)−ANAVEX2−73、(−)A2−73、(−)AE37)は、シグマ−1(σ1)レセプターに対する選択性およびムスカリン性M1アセチルコリンレセプターにおいて上記化合物の(+)エナンチオマーより強いアゴニスト活性を示すことが見出された。(−)エナンチオマーを含む薬学的組成物が開示され、σ1レセプターと関連する障害処置およびアルツハイマー病の処置において上記(−)エナンチオマーを使用するための方法もまた同様に開示される。(−)エナンチオマーを使用して、σレセプタータイプに関して細胞分類するための方法もまた、開示される。

概要

背景

発明の背景
2種のσレセプターサブタイプが、それらの薬理学プロフィールに基づいて同定されてきた。シグマ−1(σ−1)レセプターは、クローニングされた(Hannerら, 1996)。シグマ−2レセプターは、別個分子実体として報告された(Langaら, 2003)。σ−1レセプターは、ベゾモルファス(bezomorphas)(例えば、(+)−ペンタゾシンおよび(+)−SKF−10,047)の陽性アイソマーに対して高い親和性を有すると報告された。σ−2レセプターは、イボガインに対して高い親和性を有すると報告された(Vilner and Bowen, 2000)。特に、σ1レセプターアゴニストはまた、抗うつ効果を有すると報告された。この点において、σ1レセプターリガンドは、いくつかの動物モデルにおいて明らかな抗うつ効果を示す。例示すると、選択的σ1レセプターアゴニストである(+)−ペンタゾシン、(+)−SKF−10,047、イグメシン、OPC14523、DTGまたはSA4503は、強制水泳試験において無動時間を短縮するか、または尾懸垂試験において活発である(Ukaiら 1998、Matsunoら, 1996、Tottoriら 1997、Kinsoraら 1998)。米国特許第5,034,419号は、N−シクロアルキルアルキルアミン(これも、報告上σ1レセプターアゴニストである)を記載する。

σ−1レセプター(1996年に最初に報告されクローニングされた)は、223アミノ酸を含む単一のポリペプチド膜貫通型タンパク質である。それは、小胞体膜上に主に位置する。σ−1レセプターは、眼の組織角膜水晶体および網膜を含む)において発現されることが報告されている。それは、細胞生存において役割を果たすこともまた報告された(Wangら, Exp Cell Research, Vol. 312(8):1439−1446, 2006); Hayashiら, Cell, Vol. 131(3):596−610, November 2007; Jiangら, IOVS, Vol. 47(12):5576−5582, 2006)。

σレセプターリガンドは、神経保護的であると報告された。σレセプターリガンドであるオピプラモールは、アレチネズミにおいて虚血に対して保護的であると報告された。さらに他のσリガンド(BMY−14802、カラミフェン、およびハロペリドールが挙げられる)は、インビボモデルにおいて保護効果と一致する特性を示した(Pontecorvoら, Brain Research Bulletin, Vol. 26:461−465, 1991)。いくつかのσリガンドは、インビトロでの海馬スライス調製物からの虚血誘導性グルタミン酸放出を阻害することが報告された(Lobnerら, Neuroscience Letters, Vol. 117:169−174, 1990)。σ−1レセプターアゴニストである(+)−ペンタゾシンがストレスに対して網膜細胞を保護し得ることもまた、報告された(Dunら, IOVS, Vol. 48(10):4785−4794, 2007; Smithら, IOVS, Vol. 49(9):4154−4161, 2008)。

Iniguezらは、シグマ−2(σ−2)アゴニストでのJurkat T細胞の処理が、用量依存性様式によって活性化T細胞によるインターロイキンIL)−2、腫瘍壊死因子(TNF)−α、およびシクロオキシゲナーゼ(COX)−2の発現の誘導を低減したことを報告している(「Inhibitory effects of σ−2 receptor agonists on T lymphocyte activation」, Front. Pharmacol, 13 March 2013 | doi: 10.3389/fphar.2013.00023.)。報告された効果は、転写レベルで起こる。なぜならσ−2アゴニストであるBD−737およびCB−184は、それら遺伝子のプロモーター活性を減少させたからである。それらの免疫抑制効果は、転写因子活性化への干渉に帰する可能性があり得る。核因子(NF)−κBまたは活性化T細胞の核因子(Nuclear Factor of Activated T cells)(NFAT)によって媒介される、誘導された転写は、σ−2アゴニストによって阻害された。その著者らは、これらの効果がσ−2アゴニストに対して特異的であることを示唆した。なぜならσ−1リガンドPRE−084[2−(4−モルホリノエチル) 1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート)(2−(4−Morpholinethyl)1 Phenylcyclohexanecarboxylate)]およびBD−1063によるT細胞活性化に対する有意な効果は、全く見出されなかったからである。非限定的例によれば、報告されたσ−2アゴニストは、CB−64D、CB−184、BD−737、およびハロペリドールを含む。

レセプターアンタゴニストは、レセプターへの結合の際に生物学的応答自体を誘発することよりむしろ、アゴニスト媒介性の応答ブロックまたは低下させるレセプターリガンドまたは薬物のタイプである。薬理学において、アンタゴニストは、それらのコグネイトレセプターに対して親和性を有するが、効力は有さず、結合は、その相互作用を妨害し、レセプターでのアゴニストまたはインバースアゴニストの機能を阻害する。アンタゴニストは、レセプター上の活性部位オルソステリック=正しい場所)またはアロステリック部位(=他の場所)への結合によってそれらの効果を媒介するか、またはそれらは、そのレセプターの活性の生物学的調節に通常は関与しない特有結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−レセプター複合体寿命に依存して、可逆的であっても不可逆的であってもよく、それは翻って、アンタゴニスト−レセプター結合の性質に依存する。薬物アンタゴニストのうちの大部分は、それらの有効性を、レセプター上の構造的に規定された結合部位において内因性リガンドまたは基質競合することによって達成する。

アゴニストまたはアンタゴニストに関して競合的(克服できる(surmountable)としても公知)は、そのアゴニストまたはアンタゴニストを、レセプターへと、内因性リガンドまたはアゴニスト/アンタゴニストと同じ結合部位(活性部位)において可逆的に結合するが、レセプターを活性化することはない。アゴニストおよびアンタゴニストは、レセプター上で同じ結合部位に関して「競合」する。一旦結合した後、アンタゴニストは、反対に機能する分子を結合からブロックする。レセプターの活性のレベルは、上記部位に対する各分子の相対的親和性およびそれらの相対的濃度によって決定される。競合性のアゴニストまたはアンタゴニストが高濃度であると、その分子が占めるレセプターの割合が増大し、その分子がより高濃度であることが、結合部位占有の同程度を得るために必要とされる。競合的アンタゴニストを使用する機能的アッセイにおいて、最大応答の変化を全く伴わないアゴニスト用量−応答曲線右方向への平行シフトが観察される。

用語「非競合的」(時折、克服できないアンタゴニストといわれる)は、2つの別個の現象:アゴニストまたはアンタゴニストがレセプターの活性部位に結合する現象およびアゴニスト/アンタゴニストがレセプターのアロステリック部位に結合する現象、を記載するために使用され得る。それらの機構は、これら現象の両方において異なっている一方で、それらはともに、「非競合的」であるといわれる、なぜなら各々の結末は、機能的に非常に類似であるからである。最大応答を達成するために必要なアゴニストまたはアンタゴニストの量に影響を及ぼすが、その最大応答の規模に影響を及ぼさない競合的とは異なって、非競合的アゴニストまたはアンタゴニストは、アゴニストまたはアンタゴニストの任意の量によって獲得され得る最大応答の規模を低減する。

シグマ1−−いかなる特定の理論によっても拘束されないが、シグマ1レセプターが、NMDAレセプターを介して神経伝達を、ならびにドパミンおよびアセチルコリンのような神経伝達物質の放出を調節すると考えられている。従って、σ1レセプターは、学習および記憶において、ならびにある種の神経精神障害において役割を果たすことが提唱されている。

アンタゴニスト−シグマ1アンタゴニストは、感情鈍麻快感消失意欲低下またはアパシー、および失語(alogia)という統合失調症関連症状処置するにあたって有用であると考えられている。σ1アンタゴニストはまた、向精神薬副作用として関連する口腔顔面ジスキネジアおよびジストニア反応を和らげるにあたって有用であると考えられている。σ1アンタゴニストはまた、癌の抗増殖剤(cancer anti−proliferative)として有用であると考えられている。

アゴニスト− σ1アゴニストは、抗鬱薬として有用である。虚血性脳/神経損傷(例えば、限局性虚血に由来する)を処置するにあたって、低いσ2親和性を有するσ1アゴニストの有用性が特に言及される。σ1アゴニストはまた、神経伝達物質機能障害(impaired neurotransmitter function)(例えば、アセチルコリン)、ならびに老年性認知機能障害(age associated cognitive impairment)、および不安関連機能障害(anxiety associated impairment)(子の学習障害をもたらす妊娠ストレスが挙げられる)とともに示されるような認知機能障害を改善するにあたって有用であると考えられている。

σ2−−σ2レセプターは、運動機能および癌処置の標的として有用であると考えられている。σ2レセプターは、急速に増殖しているがん細胞において高密度で発現される。

アンタゴニスト− σ2アンタゴニストは、定型抗精神病薬長期投与後に報告されるもののような不可逆的な運動副作用の処置において有用である。
Sigma Receptors: Chemistry, Cell Biology and Clinical Implications, Matsumotoら編, Springer; 2007年版(2014年11月16日)が参照される。この刊行物および本明細書で引用される全ての参考文献の教示は、それらの全体において本明細書に参考として援用される。さらに以下が参照される:
Nguyenら, 「Role of sigma−1 receptors in neurodegenerative diseases」, J Pharmacol Sci. 2015 Jan;127(1):17−29;
Guoら, 「Sigma−2 receptor ligands: neurobiological effects」, Curr Med Chem. 2015;22(8):989−1003;
SSN 62/065,833(標題「A19−144, A2−73 and Certain Anticholinesterase Inhibitor Compositions and Method for Anti−Seizure Therapy」、2014年10月20日出願);
Crawfordら, 「Sigma−2 Receptor Agonists Activate a Novel Apoptotic Pathway and Potentiate Antineoplastic Drugs in Breast Tumor Cell Lines」, Cancer Research, 62, 313−322, January 1, 2002;
Rossiら, 「A step forward in the sigma enigma: a role for chirality in the sigma1 receptor−ligand interaction?」 Medicinal Chemistry Communication (Impact Factor: 2.63). 09/2014; 6(1);
米国公報第20110206780(標題「Morphinan modulators of nmda receptors, sigma1 receptors, sigma2 receptors, and/or a3b4 nicotinic receptors」,(Gantら、優先日:2010年1月6日)
WO2013008044(Vamvakidesら、標題「SYNHESIS OF (+) AND (−) 1−(5,5−DIPHENYLTETRAHYDROFURAN−3−YL)−N,N−DIMETHYLMETHANAMINE, (+) AND (−) 1−(2,2−DIPHENYLTETRAHYDROFURAN−3−YL)−N,N−DIMETHYLMETHANAMINE AND (+) AND (−) 1−(2,2−DFFHENYLTETRAHYDROFURAN−3−YL)−N−METIHYLMETHANAMINE」は、キラル分離方法論を示す。)
米国特許出願(標題「ANAVEX2−73 FOR THE TREATMNTOF ALZHEIMER’S DISEASE」およびこれまでに提出されたもの)
米国特許出願(標題「CRYSTAL FORMS OF tetrahydro−N,N−dimethyl−2,2−diphenyl−3−furanmethaneamine hydrochloride, PROCESSESOF MAKING SUCH FORMS, AND THEIRPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS」およびこれまでに提出されたもの)。

概要

化合物(−)−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリド((−)−ANAVEX2−73、(−)A2−73、(−)AE37)は、シグマ−1(σ1)レセプターに対する選択性およびムスカリン性M1アセチルコリンレセプターにおいて上記化合物の(+)エナンチオマーより強いアゴニスト活性を示すことが見出された。(−)エナンチオマーを含む薬学的組成物が開示され、σ1レセプターと関連する障害の処置およびアルツハイマー病の処置において上記(−)エナンチオマーを使用するための方法もまた同様に開示される。(−)エナンチオマーを使用して、σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法もまた、開示される。

目的

効果

実績

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請求項1

を実質的に含まないの薬学的投与形態

請求項2

約0.5〜約100mgのを含む、請求項1に記載の薬学的投与形態。

請求項3

約1〜約20mgのを含む、請求項2に記載の薬学的投与形態。

請求項4

σ1レセプターの増強された刺激の必要性のある被験体治療的処置のための方法であって、該方法は、を実質的に含まないを含む治療上有効な用量の薬学的調製物投与する工程を包含する方法。

請求項5

前記治療上有効な量は、約0.5〜約100mgのを含む、請求項4に記載の方法。

請求項6

前記治療上有効な量は、約1〜約20mgのを含む、請求項5に記載の方法。

請求項7

アルツハイマー病処置する必要性のある被験体においてアルツハイマーを処置するための方法であって、該方法は、を実質的に含まない治療上有効な量のを投与する方法による方法。

請求項8

前記治療上有効な量は、約0.5〜約100mgのを含む、請求項7に記載の方法。

請求項9

前記治療上有効な量は、約1〜約20mgのを含む、請求項8に記載の方法。

請求項10

σレセプタータイプに関して細胞分類するための方法であって、該方法は、該細胞を、を実質的に含まない検出可能な量のに曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による方法。

技術分野

0001

発明の分野



を実質的に含まない



を含む薬学的調製物。本発明は、



を実質的に含まない治療上有効な量の



投与する方法による、アルツハイマー病処置の必要な被験体においてアルツハイマー病を処置するための方法をさらに包含する。

0002

本発明はなお、σレセプタータイプに関して細胞分類するための方法であって、上記細胞を、



を実質的に含まない検出可能な量の



に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による方法をさらに包含する。

背景技術

0003

発明の背景
2種のσレセプターサブタイプが、それらの薬理学プロフィールに基づいて同定されてきた。シグマ−1(σ−1)レセプターは、クローニングされた(Hannerら, 1996)。シグマ−2レセプターは、別個分子実体として報告された(Langaら, 2003)。σ−1レセプターは、ベゾモルファス(bezomorphas)(例えば、(+)−ペンタゾシンおよび(+)−SKF−10,047)の陽性アイソマーに対して高い親和性を有すると報告された。σ−2レセプターは、イボガインに対して高い親和性を有すると報告された(Vilner and Bowen, 2000)。特に、σ1レセプターアゴニストはまた、抗うつ効果を有すると報告された。この点において、σ1レセプターリガンドは、いくつかの動物モデルにおいて明らかな抗うつ効果を示す。例示すると、選択的σ1レセプターアゴニストである(+)−ペンタゾシン、(+)−SKF−10,047、イグメシン、OPC14523、DTGまたはSA4503は、強制水泳試験において無動時間を短縮するか、または尾懸垂試験において活発である(Ukaiら 1998、Matsunoら, 1996、Tottoriら 1997、Kinsoraら 1998)。米国特許第5,034,419号は、N−シクロアルキルアルキルアミン(これも、報告上σ1レセプターアゴニストである)を記載する。

0004

σ−1レセプター(1996年に最初に報告されクローニングされた)は、223アミノ酸を含む単一のポリペプチド膜貫通型タンパク質である。それは、小胞体膜上に主に位置する。σ−1レセプターは、眼の組織角膜水晶体および網膜を含む)において発現されることが報告されている。それは、細胞生存において役割を果たすこともまた報告された(Wangら, Exp Cell Research, Vol. 312(8):1439−1446, 2006); Hayashiら, Cell, Vol. 131(3):596−610, November 2007; Jiangら, IOVS, Vol. 47(12):5576−5582, 2006)。

0005

σレセプターリガンドは、神経保護的であると報告された。σレセプターリガンドであるオピプラモールは、アレチネズミにおいて虚血に対して保護的であると報告された。さらに他のσリガンド(BMY−14802、カラミフェン、およびハロペリドールが挙げられる)は、インビボモデルにおいて保護効果と一致する特性を示した(Pontecorvoら, Brain Research Bulletin, Vol. 26:461−465, 1991)。いくつかのσリガンドは、インビトロでの海馬スライス調製物からの虚血誘導性グルタミン酸放出を阻害することが報告された(Lobnerら, Neuroscience Letters, Vol. 117:169−174, 1990)。σ−1レセプターアゴニストである(+)−ペンタゾシンがストレスに対して網膜細胞を保護し得ることもまた、報告された(Dunら, IOVS, Vol. 48(10):4785−4794, 2007; Smithら, IOVS, Vol. 49(9):4154−4161, 2008)。

0006

Iniguezらは、シグマ−2(σ−2)アゴニストでのJurkat T細胞の処理が、用量依存性様式によって活性化T細胞によるインターロイキンIL)−2、腫瘍壊死因子(TNF)−α、およびシクロオキシゲナーゼ(COX)−2の発現の誘導を低減したことを報告している(「Inhibitory effects of σ−2 receptor agonists on T lymphocyte activation」, Front. Pharmacol, 13 March 2013 | doi: 10.3389/fphar.2013.00023.)。報告された効果は、転写レベルで起こる。なぜならσ−2アゴニストであるBD−737およびCB−184は、それら遺伝子のプロモーター活性を減少させたからである。それらの免疫抑制効果は、転写因子活性化への干渉に帰する可能性があり得る。核因子(NF)−κBまたは活性化T細胞の核因子(Nuclear Factor of Activated T cells)(NFAT)によって媒介される、誘導された転写は、σ−2アゴニストによって阻害された。その著者らは、これらの効果がσ−2アゴニストに対して特異的であることを示唆した。なぜならσ−1リガンドPRE−084[2−(4−モルホリノエチル) 1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート)(2−(4−Morpholinethyl)1 Phenylcyclohexanecarboxylate)]およびBD−1063によるT細胞活性化に対する有意な効果は、全く見出されなかったからである。非限定的例によれば、報告されたσ−2アゴニストは、CB−64D、CB−184、BD−737、およびハロペリドールを含む。

0007

レセプターアンタゴニストは、レセプターへの結合の際に生物学的応答自体を誘発することよりむしろ、アゴニスト媒介性の応答ブロックまたは低下させるレセプターリガンドまたは薬物のタイプである。薬理学において、アンタゴニストは、それらのコグネイトレセプターに対して親和性を有するが、効力は有さず、結合は、その相互作用を妨害し、レセプターでのアゴニストまたはインバースアゴニストの機能を阻害する。アンタゴニストは、レセプター上の活性部位オルソステリック=正しい場所)またはアロステリック部位(=他の場所)への結合によってそれらの効果を媒介するか、またはそれらは、そのレセプターの活性の生物学的調節に通常は関与しない特有結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−レセプター複合体寿命に依存して、可逆的であっても不可逆的であってもよく、それは翻って、アンタゴニスト−レセプター結合の性質に依存する。薬物アンタゴニストのうちの大部分は、それらの有効性を、レセプター上の構造的に規定された結合部位において内因性リガンドまたは基質競合することによって達成する。

0008

アゴニストまたはアンタゴニストに関して競合的(克服できる(surmountable)としても公知)は、そのアゴニストまたはアンタゴニストを、レセプターへと、内因性リガンドまたはアゴニスト/アンタゴニストと同じ結合部位(活性部位)において可逆的に結合するが、レセプターを活性化することはない。アゴニストおよびアンタゴニストは、レセプター上で同じ結合部位に関して「競合」する。一旦結合した後、アンタゴニストは、反対に機能する分子を結合からブロックする。レセプターの活性のレベルは、上記部位に対する各分子の相対的親和性およびそれらの相対的濃度によって決定される。競合性のアゴニストまたはアンタゴニストが高濃度であると、その分子が占めるレセプターの割合が増大し、その分子がより高濃度であることが、結合部位占有の同程度を得るために必要とされる。競合的アンタゴニストを使用する機能的アッセイにおいて、最大応答の変化を全く伴わないアゴニスト用量−応答曲線右方向への平行シフトが観察される。

0009

用語「非競合的」(時折、克服できないアンタゴニストといわれる)は、2つの別個の現象:アゴニストまたはアンタゴニストがレセプターの活性部位に結合する現象およびアゴニスト/アンタゴニストがレセプターのアロステリック部位に結合する現象、を記載するために使用され得る。それらの機構は、これら現象の両方において異なっている一方で、それらはともに、「非競合的」であるといわれる、なぜなら各々の結末は、機能的に非常に類似であるからである。最大応答を達成するために必要なアゴニストまたはアンタゴニストの量に影響を及ぼすが、その最大応答の規模に影響を及ぼさない競合的とは異なって、非競合的アゴニストまたはアンタゴニストは、アゴニストまたはアンタゴニストの任意の量によって獲得され得る最大応答の規模を低減する。

0010

シグマ1−−いかなる特定の理論によっても拘束されないが、シグマ1レセプターが、NMDAレセプターを介して神経伝達を、ならびにドパミンおよびアセチルコリンのような神経伝達物質の放出を調節すると考えられている。従って、σ1レセプターは、学習および記憶において、ならびにある種の神経精神障害において役割を果たすことが提唱されている。

0011

アンタゴニスト−シグマ1アンタゴニストは、感情鈍麻快感消失意欲低下またはアパシー、および失語(alogia)という統合失調症関連症状を処置するにあたって有用であると考えられている。σ1アンタゴニストはまた、向精神薬副作用として関連する口腔顔面ジスキネジアおよびジストニア反応を和らげるにあたって有用であると考えられている。σ1アンタゴニストはまた、癌の抗増殖剤(cancer anti−proliferative)として有用であると考えられている。

0012

アゴニスト− σ1アゴニストは、抗鬱薬として有用である。虚血性脳/神経損傷(例えば、限局性虚血に由来する)を処置するにあたって、低いσ2親和性を有するσ1アゴニストの有用性が特に言及される。σ1アゴニストはまた、神経伝達物質機能障害(impaired neurotransmitter function)(例えば、アセチルコリン)、ならびに老年性認知機能障害(age associated cognitive impairment)、および不安関連機能障害(anxiety associated impairment)(子の学習障害をもたらす妊娠ストレスが挙げられる)とともに示されるような認知機能障害を改善するにあたって有用であると考えられている。

0013

σ2−−σ2レセプターは、運動機能および癌処置の標的として有用であると考えられている。σ2レセプターは、急速に増殖しているがん細胞において高密度で発現される。

0014

アンタゴニスト− σ2アンタゴニストは、定型抗精神病薬長期投与後に報告されるもののような不可逆的な運動副作用の処置において有用である。
Sigma Receptors: Chemistry, Cell Biology and Clinical Implications, Matsumotoら編, Springer; 2007年版(2014年11月16日)が参照される。この刊行物および本明細書で引用される全ての参考文献の教示は、それらの全体において本明細書に参考として援用される。さらに以下が参照される:
Nguyenら, 「Role of sigma−1 receptors in neurodegenerative diseases」, J Pharmacol Sci. 2015 Jan;127(1):17−29;
Guoら, 「Sigma−2 receptor ligands: neurobiological effects」, Curr Med Chem. 2015;22(8):989−1003;
SSN 62/065,833(標題「A19−144, A2−73 and Certain Anticholinesterase Inhibitor Compositions and Method for Anti−Seizure Therapy」、2014年10月20日出願);
Crawfordら, 「Sigma−2 Receptor Agonists Activate a Novel Apoptotic Pathway and Potentiate Antineoplastic Drugs in Breast Tumor Cell Lines」, Cancer Research, 62, 313−322, January 1, 2002;
Rossiら, 「A step forward in the sigma enigma: a role for chirality in the sigma1 receptor−ligand interaction?」 Medicinal Chemistry Communication (Impact Factor: 2.63). 09/2014; 6(1);
米国公報第20110206780(標題「Morphinan modulators of nmda receptors, sigma1 receptors, sigma2 receptors, and/or a3b4 nicotinic receptors」,(Gantら、優先日:2010年1月6日)
WO2013008044(Vamvakidesら、標題「SYNHESIS OF (+) AND (−) 1−(5,5−DIPHENYLTETRAHYDROFURAN−3−YL)−N,N−DIMETHYLMETHANAMINE, (+) AND (−) 1−(2,2−DIPHENYLTETRAHYDROFURAN−3−YL)−N,N−DIMETHYLMETHANAMINE AND (+) AND (−) 1−(2,2−DFFHENYLTETRAHYDROFURAN−3−YL)−N−METIHYLMETHANAMINE」は、キラル分離方法論を示す。)
米国特許出願(標題「ANAVEX2−73 FOR THE TREATMNTOF ALZHEIMER’S DISEASE」およびこれまでに提出されたもの)
米国特許出願(標題「CRYSTAL FORMS OF tetrahydro−N,N−dimethyl−2,2−diphenyl−3−furanmethaneamine hydrochloride, PROCESSESOF MAKING SUCH FORMS, AND THEIRPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS」およびこれまでに提出されたもの)。

先行技術

0015

Hannerら, 1996
Langaら, 2003
Vilner and Bowen, 2000
Ukaiら 1998、Matsunoら, 1996
Tottoriら 1997、Kinsoraら 1998

課題を解決するための手段

0016

(発明の要旨)



を実質的に含まない



を含む薬学的調製物。

0017

本発明は、



を実質的に含まない



を含む治療上有効な用量の薬学的調製物を投与することによる、σ1レセプターの増強された刺激を必要とする被験体の治療的処置の方法をさらに包含する。約0.5〜約100mg



(および特に、1〜20mg)の、



を実質的に含まない



の薬学的調製物が、特に言及される。

0018

を実質的に含まない治療上有効な量の



を投与する方法による、アルツハイマー病を処置する必要性のある被験体において、アルツハイマー病を処置するための方法。

0019

σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法であって、上記細胞を



を実質的に含まない検出可能な量の



に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による、方法がさらに言及される。

0020

(発明の詳細な説明)
本発明は、以下の定義に言及してよりよく理解される:
A. ANAVEX2−73、またはA2−73は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。これは、試験データのうちのいくつかでは、AE37として列挙される。A2−73は、低いマイクロモル範囲の親和性でムスカリン性アセチルコリンおよびσ−1レセプターに結合すると考えられている化合物である。
B. ANAVEX19−144またはA19−144は、1−(2,2−ジフェニルテトラヒドロフラン−3−イル)−N−メチルメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。A19−144は、低いマイクロモル範囲の親和性でムスカリン性アセチルコリンおよびσ−1レセプターに結合すると考えられている化合物である。
C. ANAVEX1−41またはA1−41は、テトラヒドロ−N,N−ジメチル−5,5−ジフェニル−3−フランメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。これは、試験データのうちのいくつかでは、AE 14として列挙される。A1−41は、Villardら, 「Antiamnesic and Neuroprotective Effects of the Aminotetrahydrofuran Derivative ANAVEX1−41 Against Amyloid b25−35−Induced Toxicity in Mice」, Neuropsychopharmacology, 1−15 (2008)において報告される。
D. 用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」とは、ある分子をそのマイナーイメージの上に重ね合わせることができず、よって、光学的に活性であって、ここでエナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、そのマイナーイメージが偏光面を反対側に回転させる分子をいう。
E.



形態のない



形態、または



形態のない



形態のエナンチオマーを規定することに関して「実質的に含まない」とは、除かれた形態が約2%(w/w)未満、および好ましくは、約1%未満、およびより好ましくは、約0.5%未満、および場合によっては、約0.1%未満であることを意味するものとする。
F. σ1またはσ2レセプター集団に関して細胞を「分類する」とは、所定の細胞集団において細胞表面上のσ1またはσ2いずれかのレセプターの存在および/または密度を決定することを意味するものとする。分類することは、生体マーカーとして使用されるσレセプターの差次的集団を利用する。バイオマーカーは、細胞集団の傾向(例えば、乳がんに関して増殖の見込み)を定義する手段として有用である。試験方法論は、以下でより十分に示される:
Hashimotoら, 「Sigma receotor ligands: possible application as therapeutic drugs and as radiopharmaceuticals」, Curr Pharm Des. 2006;12(30):3857−76;
Mach RHら, 「Sigma 2 receptors as potential biomarkers of proliferation in breast cancer」, Cancer Res 1997; 57: 156−61;
Al−Nabulsi, Iら, 「Effect of ploidy, recruitment, environmental factors, and tamoxifen treatment on the expression of σ−2 receptors in proliferating and quiescent tumour cells」, Br J Cancer 1999; 81: 925−33;および
Wheeler KTら, 「Sigma−2 receptors as a biomarker of proliferation in solid tumours」, Br J Cancer 2000; 82: 1223−32。



は、σ1レセプターの選択的非競合的アゴニストおよび



より顕著に強力なアゴニストである。

0021

本発明の薬理学的に活性な組成物は、被験体、例えば、ヒトを含む哺乳動物への投与のための医療用薬剤を生成するために、Galenic pharmacyの従来の方法に従って加工処理され得る。

0022

種々のインビトロレセプター結合および単離器官アッセイにおいていくつかの化合物の効果に関して、研究を行った。
1.材料および方法
1.1. インビトロ薬理学:結合アッセイ
1.1.1.一般的手順



1.1.2. 実験条件

0023

一般的陳述として、50%より高い阻害(または基底条件でのアッセイ実行に関しては刺激)を示すインビトロ結果は、試験化合物の有意な効果を表すと見做される。50%は、さらなる調査の最も一般的なカットオフ値である(濃度応答曲線からのIC50値またはEC50値の決定)。

0024

20%〜50%の間の阻害(または刺激)を示す結果は、弱〜中程度の効果を示す(いくつかのアッセイでは、それらは更なる試験によって確認され得る。なぜならそれらは、より実験変動性が起こり得る範囲内にあるからである)。

0025

20%未満の阻害(または刺激)を示す結果は、有意とは見做されず、大部分はコントロールレベルあたりのシグナルの変動性に帰し得る。

0026

低〜中程度の負の値は、事実上の意味がなく、コントロールレベルあたりのシグナルの変動性に帰し得る。高濃度の試験化合物でときおり得られる高い負の値(≧50%)は、一般に、そのアッセイにおいて試験化合物の非特異的効果に帰し得る。

0027

1.1.3. 結果の分析および表現
レセプターへの特異的リガンド結合は、過剰の非標識リガンドの存在下で決定される全結合と非特異的結合との間の差異として定義される。

0028

その結果は、試験化合物の存在下で得られるコントロール特異的結合パーセントとして、およびコントロール特異的結合の%阻害として表される。個々の値および平均値は、結果の節で示される。

0029

IC50値(コントロール特異的結合の最大阻害半値を引き起こす濃度)およびHill係数(nH)を、Hillの式の曲線あてはめを使用して、競合曲線非線形回帰分析によって決定した。阻害定数(Ki)を、Cheng Prusoffの式(Ki=IC50/(1+(L/KD))(ここでL=アッセイ中の放射性リガンドの濃度であり、KD=レセプターに対する放射性リガンドの親和性である)から計算した。

0030

1.2.インビトロ薬理学:単離器官バイオアッセイ
1.2.1. 一般的手順

0031

1.2.2.実験条件
ウサギ輸精管前立腺セグメントを、酸素化し(95% O2および5% CO2)かつ予め温めておいた(30℃)、以下の組成(mM単位)の生理食塩水溶液:NaCl 118.0、KCl 4.7、MgSO4 0.6、CaCl2 2.5、KH2PO4 1.2、NaHCO3 25およびグルコース11.0(pH7.4)、を含む20ml器官バス中に吊り下げた。

0032

ヨヒンビン(1μM)およびナロキソン(1μM)もまた、それぞれ、α2−アドレナリン作動性レセプターおよびオピオイドレセプターをブロックするために、実験の全体を通じて存在した。

0033

その組織を、等尺性張力記録のための力変換器(force transducer)に接続した。それらを1gの静止張力へと引っ張り、次いで、60分間平衡を保った。その時間の間に、それらを反復して洗浄し、張力を再調節した。その後、それらを、定電流刺激装置によって送達される矩形波パルス(最大でない強度(submaximal intensity)、1m秒継続時間、0.1Hz)で電気刺激した。

0034

実験を、マルチチャネルデータ獲得で、8個の器官バスを有する半自動化単離器官システムを使用して行った。

0035

1.2.3.実験プロトコル
アゴニスト活性の試験
組織を、最大でない濃度の参照アゴニストMcN−A−343(1μM)に曝して、応答を検証し、コントロール応答を得た。洗浄および最初の攣縮(twitch contraction)の回復の後に、その組織を試験化合物または同じアゴニストに曝し、これらを、安定な応答が得られるまで、または最大で15分間、組織と接触した状態にした。

0036

アゴニスト様応答(攣縮の阻害)を得た場合、参照アンタゴニストであるピレンゼピン(0.1μM)を試験化合物に対して試験して、この応答におけるM1レセプターの関与を確認した。

0037

アンタゴニスト活性に関する試験
組織を、最大でない濃度の参照アゴニストであるMcN−A−343(1μM)に曝して、コントロール応答を得た

0038

McN−A−343誘導性応答の安定化後、その組織を、試験化合物または参照アンタゴニストであるピレンゼピンに曝し、それらを安定な応答が得られるまでまたは最大15分間、組織と接触したままにした。起こった場合、試験化合物による攣縮振幅の回復は、M1レセプターにおいてアンタゴニスト活性を示した。

0039

1.2.4. 結果の分析および表現
測定したパラメーターは、化合物によって誘導される電気的に誘発された収縮振幅の最大変化であった。

0040

結果を、McN−A−343に対するコントロール応答の%(平均値)として表す。

0041

化合物
1.3.試験化合物
製造:EURO GENET Lab A.E.






F.W.:式量
* :単離器官バイオアッセイについて

0042

結果
1.4.インビトロ薬理学:結合アッセイ
試験化合物の効果に関する平均値を、表1−1にまとめる。試験化合物で得られた個々のデータを、表1−2中で報告する。

0043

参照化合物に関するIC50およびKi値を、表1−3に示す。各々は、歴史的平均(historic average)±0.5対数単位の許容される限界内である。

0044

1.5.参照化合物
各実験において、それぞれの参照化合物を、アッセイ適性を評価するために、試験化合物と同時に試験した。それをいくつかの濃度で試験し、データを歴史的値(historical value)と比較した。相当する標準操作手順に従って適性基準を満たした場合、アッセイを有効にした。

0045

1.6.インビトロ薬理学:単離器官バイオアッセイ
ウサギ輸精管のムスカリン性M1レセプターでのアゴニストおよびアンタゴニスト活性に関して調査した(+)A1−41、(−)A1−41および(−)A2−73の効果を、表2−1に示す。この表では、参照化合物の効果もまた報告する。

0046

電界刺激したウサギ輸精管において、M1レセプターアゴニストであるMcN−A−343は、攣縮振幅の濃度依存性減少を誘導した。この減少は、濃度依存性様式において、アンタゴニストであるピレンゼピンによって逆になった。

0047

非処理組織において、(+)A1−41、(−)A1−41および(−)A2−73は、攣縮振幅を減少させなかったが、僅かから中程度までの増大を引き起こした。

0048

McN−A−343で予め低下させた組織において、(+)A1−41、(−)A1−41および(−)A2−73は、攣縮振幅の濃度依存性のおよびほぼ完全な回復が生じた。

0049

これらの結果は、(+)A1−41、(−)A1−41および(−)A2−73がM1レセプターにおいてアンタゴニストとして振る舞うことを示す。

0050

0051

結果を、McN−A−343に対するコントロール応答の%(攣縮振幅の減少)として表す(平均値;n=2)

0052

実施例1
βアミロイドに対する神経保護
早期のアルツハイマー型認知症診断された67齢の男性を、3年間1週間に1回、



を実質的に含まない10mgの



で処置する。彼の精神機能を年に4回試験し、その期間にわたって低下しない。剖検時に、彼の脳は、老人斑を含むが、アミロイドペプチドオリゴマー含有量が非常に低いことが見出される。

0053

実施例2
酸化的ストレスに対する神経保護
低酸素ストレス予期する29歳齢の女性気球乗りに、気球で上昇する前に5日間毎日



を実質的に含まない10mgの
経口



経口投与する。その気球乗りは、酸素補助なしで6,000メートルまで上昇し、低酸素損傷を全く被らない。

0054

実施例3
神経毒性に対する神経保護
危険物取扱者で、神経毒ストレスを予期している37歳齢の男性に、破傷風毒素に曝される前に5日間毎日、



を実質的に含まない1mgの



を経口投与する。その取扱者は、0.1ng/kgの上記神経毒に曝され、損傷を全く被らない。

0055

実施例4
脳卒中患者における神経保護
57歳齢の男性は救急処置室入り中大脳動脈が関わる虚血事象と診断され、徴候の開始は、1時間未満である。直ぐに、患者に、制限された領域への血液供給を回復させる間に、



を実質的に含まない1mgの



のi.v.補充を投与する。認知系および運動系の毎日の試験は、体力または精神力の障害を全く示さない。さらに、CT/MRI画像化は、回復直後に罹患領域における病変化の徴候を全く示さず、これは、追跡画像化および行動試験によって維持および確認された。

0056

実施例5
アミロイドに対する神経保護
80歳齢の女性患者は、ADと診断され、3年間毎日、



を実質的に含まない10mgの



で処置される。その患者の認知スコアは安定化し、その後の月にわたって、ゆっくりと定期的に増大する。

0057

投与情報投与形態



を実質的に含まない



に関して、約.01〜100mg/日、好ましくは、0.5〜10mg/日、より好ましくは、0.5〜2mg/日の投与量が言及される。2日ごとに1回(1週間に3回)の投与は、言及される。ADは、慢性疾患であるので、速やかに診断を受けて処置を開始することが好ましい。

0058

を実質的に含まない



の投与を含む本発明の方法に特に注意が向けられる。場合によっては、治療的処置は、少なくとも1回の協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビタードネペジルガランタミンリバスチグミン、またはメマンチン)の投与を含み、ここでいずれかの上記治療上有効な量または協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビターの用量のうちの少なくとも一方は、単独で使用される場合の活性な用量と比較して、治療量以下(sub−MAD)である。



を実質的に含まない



または協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビターのいずれかが、使用される。この点に関して、USSN 13/940,352(Vamvakidesら、標題「ANAVEX2−73 AND CERAIN ANTICHOLINESTERASEINHIBITORS COMPOSITION AND METHODFOR NEUROPROTECTION」、その教示は、本明細書に参考として援用される)が言及される。

0059

本発明の組成物は、個々にまたは組み合わせにおいて、活性な組成物と有害に反応しない、非経口経腸(例えば、経口もしくは吸入)または局所適用に適した従来の賦形剤(すなわち、薬学的に受容可能な有機キャリア物質もしくは無機キャリア物質)と混合して使用される。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、塩溶液アルコールアラビアガム植物性油ベンジルアルコールポリエチレングリコールゼラチン炭水化物(例えば、ラクトースアミロースもしくはデンプン)、ステアリン酸マグネシウムタルク二酸化チタンケイ酸粘性パラフィン(viscous paraffin)、香油(perfume oil)、脂肪酸エステルヒドロキシメチルセルロースポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的調製物は、滅菌され得、望ましい場合には、活性な組成物と有害に反応しない、補助剤(例えば、滑沢剤保存剤安定化剤湿潤剤乳化剤浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液着色剤矯味矯臭剤および/または芳香物質などと混合され得る。それらはまた、望ましい場合、他の活性な薬剤(例えば、ビタミン)と合わせられ得る。

0060

本発明のいくつかの実施形態において、投与形態は、このような組成物の使用のための説明書を含む。

0061

非経口適用に関しては、特に適しているのは、注射用滅菌溶液、好ましくは、油性もしくは水性溶液、ならびに懸濁物エマルジョン、または埋め込み物(坐剤を含む)である。アンプルバイアル、および注射器カートリッジは、便利な単位投与量である。

0062

単位投与形態」とは、単一の薬物投与実体を意味するものとする。例示すると、単一の錠剤カプセル剤糖衣錠、またはトローチ、坐剤、またはシリンジ

0063

また、非経口適用に関しては、特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体滴剤、坐剤、またはカプセル剤である。シロップ剤エリキシル剤などは、甘味付けされたビヒクルが使用される場合に使用され得る。下形態および口内形態がまた、特に言及される。

実施例

0064

徐放性組成物または指向性放出組成物が、製剤化され得る(例えば、リポソームまたは活性な構成要素が、例えば、微小被包化、多重コーティングなどによって、差次的に分解可能なコーティングで保護されるもの)。新たな組成物を凍結乾燥し、例えば、注射用生成物の調製のために得られたその凍結乾燥物を使用することも、可能である。

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