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技術 心疾患の治療に対するCYP−エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体

出願人 オメイコスセラピューティクスゲーエムベーハーボードオブレジェンツ,ザユニバーシティオブテキサスシステムマックス-デルブリュック-セントラムフュアモレクラーレメディツィン
発明者 フィッシャー,ロベルトコンケル,アンネヴァッサー,ティムウェスファル,フィリプシュンク,ヴォルフ-ハーゲンウェスファル,クリスティーナファルケ,ヨハンリュッセル
出願日 2016年7月22日 (3年8ヶ月経過) 出願番号 2018-507726
公開日 2018年8月16日 (1年7ヶ月経過) 公開番号 2018-522937
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 縦棒グラフ 連結間隔 台形面 プリフィルター 共通機構 空気フロー 部品キット 標準名称
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図面 (12)

課題・解決手段

本発明は、オメガ-3多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)に由来する生物活性脂質メディエーターの代謝的にロバスト類縁体である、一般式(I)による化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物の1以上を含む組成物、及び心血管疾患治療又は予防に対するこれらの化合物又は組成物の使用に関する。

概要

背景

オメガ-6及びオメガ-3の多価不飽和脂肪酸(n-6及びn-3 PUFA)は、哺乳動物食餌必須構成要素である。生物学上最も重要なn-3PUFAは、エイコサペンタエン酸(EPA、20:5 n-3)及びドコサヘキサエン酸(DHA、22:6 n-3)である。食餌由来のn-3 PUFAは、血漿脂質ベルの調節、心血管機能及び免疫機能、炎症、インスリン作用、並びにニューロン発生及び視覚機能等の正常な健康状態及び慢性疾患に影響を与える多様な生理学的プロセスに対して効果を有する。

n-3 PUFAの摂取は、遺伝子発現調節と共に、膜組成及び機能、エイコサノイド合成、並びにシグナル伝達に対する効果を伴って、体内で実質的に全ての細胞へのそれらの分布をもたらす。

疫学的研究、臨床研究、及び実験研究は、魚油n-3 PUFA(EPA及びDHA)が心血管疾患を防ぐことを実証した。n-3 PUFAは、冠動脈性心疾患による死亡率及び心臓性突然死の割合を引き下げる。

心室性不整脈の防止は、心筋梗塞の後、及び心不全患者におけるn-3 PUFAによる心臓性突然死の予防を担う主な因子であると考えられる。また、心房細動に対するヒト研究においてn-3 PUFAの顕著な抗不整脈効果が観察された。n-3 PUFAによる可能性のある心臓の利益は、高い血漿レベルトリグリセリド及び炎症促進性サイトカイン等の一般的なリスク因子の減少に加えて、更には鬱血性心不全及びアテローム性動脈硬化の予防及び治療にまで及ぶ。

さらに、疫学的研究及び実験研究は、n-3 PUFA摂取が黄斑変性リスクの減少、並びに結腸癌乳癌前立腺癌、及び他の癌のより低い発生率と関連することを示した。黄斑変性及び癌の防止における主な共通機構は、病的血管新生阻害するn-3 PUFAの能力で構成される。EPA及びDHAは、血管透過性及び炎症を阻害する。血管新生は、n-6 PUFA及びn-6 PUFA由来の代謝産物によって促進されるが、n-3 PUFA及びn-3 PUFA由来の代謝産物によって阻害される、腫瘍成長及び転移において必須の段階である。

さらに、PUFAの最も重要な生物学的役割のうちの1つは、多くの機能を調節することができる生物学的活性脂肪酸代謝産物の産生のための前駆物質を供給することである。例えば、アラキドン酸(AA;20:4、n-6)は、シトクロムP450(CYP)酵素によって強力な生物学的活性を有する幾つかのクラスの酸化された代謝産物へと代謝される。主な代謝産物として、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20-HETE)、並びに一連位置異性体及び立体異性体エポキシエイコサトリエン酸(EET)が挙げられる。CYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、20-HETE、並びにCYP2C及びCYP2JのアイソフォームであるEETを生じる。

EPA(20:5、n-3)及びDHA(22:6、n-3)は、AAを代謝するCYPアイソフォームに対する代替基質としてはたらく場合があることが知られている(非特許文献1、非特許文献2)。AAをEETへとエポキシ化する(epoxidize)CYP2C及びCYP2Jのサブファミリーメンバーは、EPAをエポキシエイコサテトラエン酸(EEQ)へ、またDHAをエポキシドコサペンタエン酸(EDP)へと代謝する。EPA及びDHAをAAと区別するω-3二重結合は、ほとんどのエポキシゲナーゼによる好ましい攻撃部位であり、主な代謝産物として17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成をもたらす。AAを20-HETEへとヒドロキシル化するCYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、EPAを20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(20-HEPE)へ、またDHAを22-ヒドロキシドコサヘキサエン酸(22-HDHA)へと代謝する。AAを優占的に19-HETEへと転換するCYP1A1、CYP2E1及び他のアイソフォームは、EPA及びDHAとの明らかなω-3のエポキシゲナーゼ活性を示す。ヒトCYP1A1変異体は、差次的なエイコサペンタエン酸代謝産物パターンをもたらす。シトクロムP450依存性エイコサペンタエン酸代謝産物は、新規BKチャネル活性因子である。CYP依存性n-3PUFA代謝の注目すべき特徴は、EPA及びDHAをAAと区別する、n-3二重結合の好ましいエポキシ化(epoxidation)である。得られた代謝産物、すなわちEPAに由来する17,18-EEQ及びDHAに由来する19,20-EDPは、一連のAA産物にホモログを有しない点で独特である。CYPアイソフォームの基質特異性と一致して、食餌によるEPA/DHAの補充は、ラット、またおそらくはヒトにおける全ての主要な臓器及び組織におけるAAからEPA由来及びDHA由来のエポキシ代謝産物、及びω-ヒドロキシ代謝産物への重大なシフトを引き起こす。

EET及び20-HETEは、様々な心血管機能の調節において重要な役割を果たす(非特許文献3)。Ang II誘導性高血圧症は、AngII誘導性高血圧症及び終末器官損傷の二重トランスジニックラット(dTGR)モデルにおいて(非特許文献5)CYP依存性AA代謝の下方制御と関係することが示された(非特許文献4)。トランスジェニックラットは、ヒトのレニン及びアンジオテンシノーゲンの遺伝子を持ち、AngIIを局部的に産生して、顕著な高血圧症、心筋梗塞及びタンパク尿発症する。動物は、8週齢を前に心筋不全及び腎不全死亡する。該モデルは、Ang II誘導性炎症の重篤な特徴を示す。活性酸素種が生成され、転写因子であるNF-κB及びAP-1が活性化されて、これらの転写因子に対する結合部位を持つ遺伝子が活性化される。

最近、エイコサペンタエン酸(EPA)の補充がdTGRの死亡率を著しく引き下げたことが示された(非特許文献6)。さらに、dTGRはAng II誘導性の電気リモデリングに基づく心室性不整脈を発症することが示された(非特許文献7)。PPAR-α活性因子によるdTGRラットの治療は、CYP2C23依存性EET産生を強力に誘導し、高血圧症及び終末器官の損傷を防いだ(非特許文献8)。

純粋なEPAエチルエステルとDHAエチルエステルの混合物(ドイツ国ハノーバーのSolvay Arzneimittel製Omacor)によるdTGR(4週齢〜7週齢)の長期的な給餌は、アンジオテンシンII誘導性高血圧症のこのモデルにおける心臓の電気的リモデリングを改善した。特に、EPA及びDHAは、死亡率を引き下げ、心臓不整脈の誘導性を抑え、コネキシン43-ギャップジャンクションのリモデリングを防いだ(非特許文献9)。一般に、CYP依存性エイコサノイドは、二次メッセンジャーとして考慮する必要があり、細胞外シグナルが膜リン脂質からのAAの放出を(ホスホリパーゼA2によって)誘導した後に、EET及び20-HETEはCYP酵素によって産生され、イオン輸送細胞増殖及び炎症を調節するシグナル伝達経路に関してそれらの機能をはたらかせる。食餌によっては、n-3 PUFAが、リン脂質のsn2位で部分的にAAを置換し、したがって後のシグナル伝達経路における代替分子として関与するようになり得る。

心臓におけるCYP依存性エイコサノイドの生物学的活性に関する数少ない研究は、L型Ca2+並びに筋鞘及びミトコンドリアATP感受性カリウム(KATPチャネルの調節においてEET及び20-HETEに対する重要な役割を示す。心筋細胞では、L型Ca2+電流及び細胞短絡(cell shorting)はEET発生の阻害によって減少され、これらの効果を11,12-EETを添加することによって逆転することができる(非特許文献10)。また、EETは、心臓のKATPチャネルを活性化すると示された。この作用は高度に立体選択性であり、11,12-EETのS,R-エナンチオマーのみが有効であり、R,S-エナンチオマーは有効ではなかった(非特許文献11)。EETを生成するヒトCYP2J2の過剰発現は、KATPチャネルの活性化によってトランスジェニックマウス心臓の改善された虚血後機能回復をもたらした(非特許文献12)。20-HETEは、内因性KATPチャネル遮断薬としてはたらくことにより反対の役割を果たすように見える(非特許文献13、非特許文献14)。

EPA由来及びDHA由来のCYP代謝産物の現在知られている生物学的活性は、部分的には、それらのAA由来相当物のものに類似し、一部分特有に見えるか、又は更には反対の効果をもたらす場合がある(非特許文献15)。3つの全てのPUFAのエポキシ代謝産物は、血管拡張特性を共有し、EEQ及びEDPの効力は、幾つかの血管床においてEETのものに勝る場合がある(非特許文献16)。抗炎症効果は、11,12-EET及び14,15-EETに対して最初に明らかにされたが、17,18-EEQによって例示されるEPAエポキシドによっても与えられる(非特許文献17)。17,18-EEQ及び19,20-EDPは、新生児心筋細胞のCa2+誘導性及びイソプロテレノール誘導性の収縮性の増加を阻害し、上に記載されるEPA及びDHAの抗不整脈効果の内因性のメディエーターとしてこれらの代謝産物が作用する可能性を示す(非特許文献1)。化学合成された化合物は、最近、新生児の心筋細胞において17,18-EEQの抗不整脈特性を共有し、心筋梗塞のラットモデルにおける心室性頻脈不整脈を減少すると述べられた(非特許文献18、特許文献1、特許文献2としても公開される)。17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成は、さらにn-3 PUFAの抗血栓効果に寄与し得る。(非特許文献19)。さらに、上に記載される病的血管新生のプロセスにおいてn-6及びn-3のPUFAの反対の効果を媒介する際のCYP依存性エポキシ代謝産物の重要な役割に関する証拠があることから、AA由来のEETは腫瘍の血管新生及び転移を促進する(非特許文献20)。対照的に、19,20-EDP及び他の位置異性体DHAエポキシドは、癌発生においてこれらの重大な事象を阻害する(非特許文献21)。

17,18-EEQ及び19,20-EDP等のn-3 PUFA由来CYP代謝産物は、哺乳動物体内でn-3 PUFAの有益な効果を媒介する際に重要な役割を果たすが、化学的及び代謝的な不安定性と並んで、制限されたバイオアベイラビリティーのため、治療薬として使用されていない。n-3 PUFAのこれらのエポキシ代謝産物(epoxymetabolites)は、自己酸化しやすく、可溶性エポキシド加水分解酵素によって急速に不活性化されやすく、またβ酸化によって分解しやすい。最後に、増殖、病的血管新生、高血圧症、凝固、免疫機能、心不全及び心臓不整脈と関連する状態及び疾患の治療又は予防に対する新たな薬剤は、これらの状態が患者における相当数の死亡原因を占め、現在使用されている多くの薬物の投与が複雑な薬物相互作用及び多くの有害な副作用と関係することから、かなり着目を集めている。

概要

本発明は、オメガ-3多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)に由来する生物活性脂質メディエーターの代謝的にロバスト類縁体である、一般式(I)による化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物の1以上を含む組成物、及び心血管疾患の治療又は予防に対するこれらの化合物又は組成物の使用に関する。なし

目的

さらに、PUFAの最も重要な生物学的役割のうちの1つは、多くの機能を調節することができる生物学的活性脂肪酸代謝産物の産生のための前駆物質を供給することである

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

一般式(I):P-E-I(I)(式中、Pは一般式(II):-(CH2)n-O-(CH2)k-X(II)によって表される基であり、ここで、nは0又は3〜8の整数であり、kは0、1又は2であるが、但し、好ましくはnが0である場合、kは1であり、最も好ましくは、kは1であるものとし、Xは、CH2OH、CH2OAc、CH(O)、又は、 からなる群から選択される基を表し、好ましくは、Xは、であり、ここで、R及びR'は各々独立して水素原子;又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基によって置換されてもよいC1〜C6アルキル基を表し、R1はヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、-NHCN、-NH(C1〜C6アルキル)、-NH(C3〜C6シクロアルキル)、-NH(アリール)、又は-O(C1〜C6アルキルジイル)O(C=O)R11を表し、R11は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基であるか、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、R2は-NHR3;-NR20R21;-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10ヘテロシクリル;-(Xaa)O;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(O)に結合される、単糖若しくは二糖又はそれらの誘導体を表すか、又は、 からなる群から選択され、ここで、R3は(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);-C1〜C6アルカンジイル(CO2H);アリール基ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表し、前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、前記ヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、前記シクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、R30は、C1〜C6アルキル基又はアリール基であり、前記C1〜C6アルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子又はヒドロキシル基で任意に置換され、前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、R31は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、R32は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、R20及びR21は各々独立して水素原子;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1〜C6アルキル基;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C6シクロアルキル基;-C1〜C6アルキルジイル(CO2H)を表すか、又は1個以上のC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C10ヘテロシクロアルキルを共に形成し、R22は水素原子、C1〜C6アルキル基;又はC3〜C6シクロアルキル基であり、ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、--N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシ、アラルキル基ヘテロアルキル基、又はヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものであり、R23は、-OH、-O(C1〜C3)アルキル又は-N(C1〜C3)ジアルキルであり、iは1〜10の整数であり、R24、R25及びR26は各々独立して水素原子;-C(=O)C11〜C21アルキル;又は-C(=O)C11〜C21アルケニルを表し、R27は-OH;-O(CH2)2NH2、-OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]、-O(CH2)2N(CH3)3;又は、を表し、Xaaは、Gly、従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、非従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、又は2 mer〜10 merのペプチドを表し、アミド結合によって-C(=O)に結合され、oは1〜10の整数であり、R4は、からなる群から選択され、hは0、1、又は2であり、R5は水素原子;フッ素原子又は塩素原子;-CF3;-C(=O)OR51;-NHC(=O)R52;-C(=O)NR53R54;又は-S(O2)OHを表し、R51は水素原子;C1〜C6アルキル基;又はC3〜C6シクロアルキル基を表し、ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるものであり、R52、R53及びR54は、各々独立して1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基;又はC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるアリール基を表し、R6及びR7は、各々独立して、ヒドロキシル基;-O(C1〜C6)アルキル基、-O(C2〜C6)アルケニル基、-O(C1〜C6)アルキルジイルO(C=O)(C1〜C6)アルキル基、又は-O(C1〜C6)アルキルジイルO(C=O)(C2〜C6)アルケニル基を表し、ここで、前記C1〜C6アルキル基及び前記C2〜C6アルケニル基は、NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、又は1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されてもよく、又は、R6はヒドロキシル基を表し、R7は、の基を表し、R9はC1〜C6アルキル、又はアリールを表し、ここで、前記C1〜C6アルキルは-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルコキシで任意に置換され、前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、gは1又は2であり、X1は酸素原子硫黄原子;又はNHを表し、X2は酸素原子;硫黄原子;NH;又はN(CH3)を表し、X3は酸素原子;硫黄原子;窒素原子炭素原子;又はC-OHを表し、点線炭素−炭素結合又は炭素炭素二重結合を表し、Eは一般式(III)又は一般式(IV):によって表わされる基であり、ここで、R12及びR13は好ましくはシス配置にあり、式(III)において環Aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される、1個〜3個又は1個〜4個の置換基で置換されてもよい、芳香族炭素環又は複素環を含む、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員の炭素環又は複素環を表し、L及びTは、各々独立して環原子を表し、ここで、LとTとは互いに隣接し、R12及びR13は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルキル、又は-SO2(C1〜C6アルキル);又は-SO2アリールを表し、ここで、先述のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換され、又は、R12及びR13は共に5員環若しくは6員環を形成し、その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるものであり、Iは、-(CH2)m-Yであり、ここで、mは3〜6の整数であるが、但し、Eが一般式(III)による基である場合、mは3〜5の整数であるものとし、Yは-UV-W-(CH2)p-(CH3)qを表し、ここで、pは0〜6の整数であり、qは0又は1であり、Uは存在しないか、又はCH、CH2及びNR40からなる群から選択されるが、但し、UがV及びWと共にエポキシ基を形成する場合、UはCHのみであるものとし、Vは、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-、及び-S-からなる群から選択され、Wは、CH、CH2及びNR40からなる群から選択されるが、但し、WがU及びVと共にエポキシ基を形成する場合、WはCHのみであるものとし、又は、Yは、(oxamide:オキサミド) からなる群から選択される基を表し、ここで、R40、R41、R43、R44、R46、R48及びR49は、各々独立して、水素原子、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C1〜C6アルキルを表し、ここで、先述のC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、又は、R40及びR41若しくはR43及びR44は共に5員環又は6員環を形成し、その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、R42、R45、R47及びR50は各々独立して-C1〜C3アルキルを表し、ここで、前記C1〜C3アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C3)アルキル、-N(C1〜C3)ジアルキル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C3アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C3アルキルカルボニルチオ-、C1〜C3アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、又は、R40及びR41;R43及びR44;R49及びR50は共に5員環又は6員環を形成し、その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、fは0〜2の整数であるが、但し、Xが一般式(II)中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位カルボニル炭素を有する-C(=O)Oモチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドであり、好ましくは、Yは上に定義されるオキサミドであるものとする)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

請求項2

R12及びR13の各々が水素原子であり、Pが、-(CH2)3-O-(CH2)-X81;-(CH2)5-O-(CH2)-X81であり、ここで、X81が、 からなる群から選択される基を表し、R1'が上記R1として定義され、R2'が-NHR3';-OR22';-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、R2が、からなる群から選択され、ここで、R3'が(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);又は-C2〜C6アルカンジイル(CO2H)を表し、R22'が水素、又は-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、R23及びiが上に定義される通りであり、R24、R25、R26及びR27が上に定義される通りであり、R4'が上記のR4に定義される通りであり、hが上に定義される通りであり、R6'及びR7'が上記R6及びR7に定義される通りであり、R8''及びR8''が上記R8及びR8'に定義される通りであり、R9'が上記R9に定義される通りであり、R9''がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるアリールを表すが、但し、nが3、5、6、7又は8である場合、kが1であり、Eが一般式(III)又は一般式(IV)による基であるものとする、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Xが、であり、R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、R2が、からなる群から選択され、R23及びiが上に定義される通りであり、R22及びR23〜R27が請求項1に定義される通りである、請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩、好ましくは遊離カルボン酸である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

Xが、であり、R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、R2が、からなる群から選択され、R22、R23〜R27及びiが請求項1に定義される通りであり、Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜3及び5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

XがC(=O)OH、好ましくは遊離カルボン酸であり、Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

下記式(V): (式中、R55は-OH;-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表し、R22、R23及びiは請求項1に定義される通りであり、好ましくは、R22は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、iは好ましくは2〜4、より好ましくは3であり、Yは、(oxamide:オキサミド) からなる群から選択される基を表し、ここで、R40〜R50は請求項1に定義される通りであり、好ましくは、R40は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、R57及びR58は水素であるか、又はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個〜3個若しくは1個〜4個の置換基で任意に置換される、5員環若しくは6員環、好ましくは芳香環を共に形成し、sは0、1、又は2であるが、但し、R57及びR58が共に5員環又は6員環を形成する場合、sは0であるものとし、式(V)中の二重結合は、R57及びR58が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、この二重結合がR57及びR58によって共に形成された5員環又は6員環の一部である)を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項9

R55が-OH又は-(OCH2-CH2)i-R23を表し、iが2〜4、好ましくはiが3であり、R23が好ましくはOHであり、Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメート、好ましくはC1〜C6アルキルで置換されたオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、R57及びR58がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、好ましくは置換若しくは非置換のベンジル環を形成し、sが1であるか、又はR57及びR58が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である、請求項8に記載の化合物。

請求項10

からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

下記式(VI): を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

生理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物

請求項13

心血管疾患、好ましくは、心房細動心室性不整脈心不全冠動脈疾患心筋梗塞不適応性心臓肥大、並びに心室性期外収縮心室性頻脈悪性心室性頻脈、心房性頻脈心房粗動及び心房細動を含む心臓不整脈拡張型心筋症、並びに高血圧性心疾患からなる群から選択される、好ましくは心房細動、心房性頻脈、心室性不整脈、心不全からなる群から選択される、心血管疾患の治療における使用に対する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の医薬組成物。

請求項14

経口、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻腔内、好ましくは経口又は静脈内、より好ましくは経口で投与される、請求項12に記載の組成物又は請求項13に記載の使用に対する化合物。

請求項15

スプレーエアロゾルフォーム吸入剤粉末錠剤カプセル剤軟ゼラチンカプセル剤シロップ顆粒チュアブル錠軟膏クリームゲル坐剤口内錠リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形である、請求項13又は14に記載の使用に対する化合物又は組成物。

請求項16

有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその組成物を、それを必要とする被験体、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与する工程を含む、心血管疾患の治療方法

技術分野

0001

本発明は、オメガ-3多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)に由来する生物活性脂質メディエーターの代謝的にロバストな(metabolically robust)類縁体である、一般式(I)による化合物に関する。本発明は、更に、これらの化合物の1以上を含む組成物、及び心血管疾患治療又は予防に対するこれらの化合物又は組成物の使用に関する。

背景技術

0002

オメガ-6及びオメガ-3の多価不飽和脂肪酸(n-6及びn-3 PUFA)は、哺乳動物食餌必須構成要素である。生物学上最も重要なn-3PUFAは、エイコサペンタエン酸(EPA、20:5 n-3)及びドコサヘキサエン酸(DHA、22:6 n-3)である。食餌由来のn-3 PUFAは、血漿脂質ベルの調節、心血管機能及び免疫機能、炎症、インスリン作用、並びにニューロン発生及び視覚機能等の正常な健康状態及び慢性疾患に影響を与える多様な生理学的プロセスに対して効果を有する。

0003

n-3 PUFAの摂取は、遺伝子発現調節と共に、膜組成及び機能、エイコサノイド合成、並びにシグナル伝達に対する効果を伴って、体内で実質的に全ての細胞へのそれらの分布をもたらす。

0004

疫学的研究、臨床研究、及び実験研究は、魚油n-3 PUFA(EPA及びDHA)が心血管疾患を防ぐことを実証した。n-3 PUFAは、冠動脈性心疾患による死亡率及び心臓性突然死の割合を引き下げる。

0005

心室性不整脈の防止は、心筋梗塞の後、及び心不全患者におけるn-3 PUFAによる心臓性突然死の予防を担う主な因子であると考えられる。また、心房細動に対するヒト研究においてn-3 PUFAの顕著な抗不整脈効果が観察された。n-3 PUFAによる可能性のある心臓の利益は、高い血漿レベルトリグリセリド及び炎症促進性サイトカイン等の一般的なリスク因子の減少に加えて、更には鬱血性心不全及びアテローム性動脈硬化の予防及び治療にまで及ぶ。

0006

さらに、疫学的研究及び実験研究は、n-3 PUFA摂取が黄斑変性リスクの減少、並びに結腸癌乳癌前立腺癌、及び他の癌のより低い発生率と関連することを示した。黄斑変性及び癌の防止における主な共通機構は、病的血管新生阻害するn-3 PUFAの能力で構成される。EPA及びDHAは、血管透過性及び炎症を阻害する。血管新生は、n-6 PUFA及びn-6 PUFA由来の代謝産物によって促進されるが、n-3 PUFA及びn-3 PUFA由来の代謝産物によって阻害される、腫瘍成長及び転移において必須の段階である。

0007

さらに、PUFAの最も重要な生物学的役割のうちの1つは、多くの機能を調節することができる生物学的活性脂肪酸代謝産物の産生のための前駆物質を供給することである。例えば、アラキドン酸(AA;20:4、n-6)は、シトクロムP450(CYP)酵素によって強力な生物学的活性を有する幾つかのクラスの酸化された代謝産物へと代謝される。主な代謝産物として、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20-HETE)、並びに一連位置異性体及び立体異性体エポキシエイコサトリエン酸(EET)が挙げられる。CYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、20-HETE、並びにCYP2C及びCYP2JのアイソフォームであるEETを生じる。

0008

EPA(20:5、n-3)及びDHA(22:6、n-3)は、AAを代謝するCYPアイソフォームに対する代替基質としてはたらく場合があることが知られている(非特許文献1、非特許文献2)。AAをEETへとエポキシ化する(epoxidize)CYP2C及びCYP2Jのサブファミリーメンバーは、EPAをエポキシエイコサテトラエン酸(EEQ)へ、またDHAをエポキシドコサペンタエン酸(EDP)へと代謝する。EPA及びDHAをAAと区別するω-3二重結合は、ほとんどのエポキシゲナーゼによる好ましい攻撃部位であり、主な代謝産物として17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成をもたらす。AAを20-HETEへとヒドロキシル化するCYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、EPAを20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(20-HEPE)へ、またDHAを22-ヒドロキシドコサヘキサエン酸(22-HDHA)へと代謝する。AAを優占的に19-HETEへと転換するCYP1A1、CYP2E1及び他のアイソフォームは、EPA及びDHAとの明らかなω-3のエポキシゲナーゼ活性を示す。ヒトCYP1A1変異体は、差次的なエイコサペンタエン酸代謝産物パターンをもたらす。シトクロムP450依存性エイコサペンタエン酸代謝産物は、新規BKチャネル活性因子である。CYP依存性n-3PUFA代謝の注目すべき特徴は、EPA及びDHAをAAと区別する、n-3二重結合の好ましいエポキシ化(epoxidation)である。得られた代謝産物、すなわちEPAに由来する17,18-EEQ及びDHAに由来する19,20-EDPは、一連のAA産物にホモログを有しない点で独特である。CYPアイソフォームの基質特異性と一致して、食餌によるEPA/DHAの補充は、ラット、またおそらくはヒトにおける全ての主要な臓器及び組織におけるAAからEPA由来及びDHA由来のエポキシ代謝産物、及びω-ヒドロキシ代謝産物への重大なシフトを引き起こす。

0009

EET及び20-HETEは、様々な心血管機能の調節において重要な役割を果たす(非特許文献3)。Ang II誘導性高血圧症は、AngII誘導性高血圧症及び終末器官損傷の二重トランスジニックラット(dTGR)モデルにおいて(非特許文献5)CYP依存性AA代謝の下方制御と関係することが示された(非特許文献4)。トランスジェニックラットは、ヒトのレニン及びアンジオテンシノーゲンの遺伝子を持ち、AngIIを局部的に産生して、顕著な高血圧症、心筋梗塞及びタンパク尿発症する。動物は、8週齢を前に心筋不全及び腎不全死亡する。該モデルは、Ang II誘導性炎症の重篤な特徴を示す。活性酸素種が生成され、転写因子であるNF-κB及びAP-1が活性化されて、これらの転写因子に対する結合部位を持つ遺伝子が活性化される。

0010

最近、エイコサペンタエン酸(EPA)の補充がdTGRの死亡率を著しく引き下げたことが示された(非特許文献6)。さらに、dTGRはAng II誘導性の電気リモデリングに基づく心室性不整脈を発症することが示された(非特許文献7)。PPAR-α活性因子によるdTGRラットの治療は、CYP2C23依存性EET産生を強力に誘導し、高血圧症及び終末器官の損傷を防いだ(非特許文献8)。

0011

純粋なEPAエチルエステルとDHAエチルエステルの混合物(ドイツ国ハノーバーのSolvay Arzneimittel製Omacor)によるdTGR(4週齢〜7週齢)の長期的な給餌は、アンジオテンシンII誘導性高血圧症のこのモデルにおける心臓の電気的リモデリングを改善した。特に、EPA及びDHAは、死亡率を引き下げ、心臓不整脈の誘導性を抑え、コネキシン43-ギャップジャンクションのリモデリングを防いだ(非特許文献9)。一般に、CYP依存性エイコサノイドは、二次メッセンジャーとして考慮する必要があり、細胞外シグナルが膜リン脂質からのAAの放出を(ホスホリパーゼA2によって)誘導した後に、EET及び20-HETEはCYP酵素によって産生され、イオン輸送細胞増殖及び炎症を調節するシグナル伝達経路に関してそれらの機能をはたらかせる。食餌によっては、n-3 PUFAが、リン脂質のsn2位で部分的にAAを置換し、したがって後のシグナル伝達経路における代替分子として関与するようになり得る。

0012

心臓におけるCYP依存性エイコサノイドの生物学的活性に関する数少ない研究は、L型Ca2+並びに筋鞘及びミトコンドリアATP感受性カリウム(KATPチャネルの調節においてEET及び20-HETEに対する重要な役割を示す。心筋細胞では、L型Ca2+電流及び細胞短絡(cell shorting)はEET発生の阻害によって減少され、これらの効果を11,12-EETを添加することによって逆転することができる(非特許文献10)。また、EETは、心臓のKATPチャネルを活性化すると示された。この作用は高度に立体選択性であり、11,12-EETのS,R-エナンチオマーのみが有効であり、R,S-エナンチオマーは有効ではなかった(非特許文献11)。EETを生成するヒトCYP2J2の過剰発現は、KATPチャネルの活性化によってトランスジェニックマウス心臓の改善された虚血後機能回復をもたらした(非特許文献12)。20-HETEは、内因性KATPチャネル遮断薬としてはたらくことにより反対の役割を果たすように見える(非特許文献13、非特許文献14)。

0013

EPA由来及びDHA由来のCYP代謝産物の現在知られている生物学的活性は、部分的には、それらのAA由来相当物のものに類似し、一部分特有に見えるか、又は更には反対の効果をもたらす場合がある(非特許文献15)。3つの全てのPUFAのエポキシ代謝産物は、血管拡張特性を共有し、EEQ及びEDPの効力は、幾つかの血管床においてEETのものに勝る場合がある(非特許文献16)。抗炎症効果は、11,12-EET及び14,15-EETに対して最初に明らかにされたが、17,18-EEQによって例示されるEPAエポキシドによっても与えられる(非特許文献17)。17,18-EEQ及び19,20-EDPは、新生児心筋細胞のCa2+誘導性及びイソプロテレノール誘導性の収縮性の増加を阻害し、上に記載されるEPA及びDHAの抗不整脈効果の内因性のメディエーターとしてこれらの代謝産物が作用する可能性を示す(非特許文献1)。化学合成された化合物は、最近、新生児の心筋細胞において17,18-EEQの抗不整脈特性を共有し、心筋梗塞のラットモデルにおける心室性頻脈不整脈を減少すると述べられた(非特許文献18、特許文献1、特許文献2としても公開される)。17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成は、さらにn-3 PUFAの抗血栓効果に寄与し得る。(非特許文献19)。さらに、上に記載される病的血管新生のプロセスにおいてn-6及びn-3のPUFAの反対の効果を媒介する際のCYP依存性エポキシ代謝産物の重要な役割に関する証拠があることから、AA由来のEETは腫瘍の血管新生及び転移を促進する(非特許文献20)。対照的に、19,20-EDP及び他の位置異性体DHAエポキシドは、癌発生においてこれらの重大な事象を阻害する(非特許文献21)。

0014

17,18-EEQ及び19,20-EDP等のn-3 PUFA由来CYP代謝産物は、哺乳動物体内でn-3 PUFAの有益な効果を媒介する際に重要な役割を果たすが、化学的及び代謝的な不安定性と並んで、制限されたバイオアベイラビリティーのため、治療薬として使用されていない。n-3 PUFAのこれらのエポキシ代謝産物(epoxymetabolites)は、自己酸化しやすく、可溶性エポキシド加水分解酵素によって急速に不活性化されやすく、またβ酸化によって分解しやすい。最後に、増殖、病的血管新生、高血圧症、凝固、免疫機能、心不全及び心臓不整脈と関連する状態及び疾患の治療又は予防に対する新たな薬剤は、これらの状態が患者における相当数の死亡原因を占め、現在使用されている多くの薬物の投与が複雑な薬物相互作用及び多くの有害な副作用と関係することから、かなり着目を集めている。

0015

国際公開第2010/081683号
米国特許出願公開第2012/0122972号

先行技術

0016

Arnold C. et al., J Biol Chem. 2010 Oct 22; 285(43):32720-33
Fischer R. et al., J Lipid Res. 2014 Mar 16; 55(6):1150-1164
Roman RJ., Physiol Rev. 2002; 82:131-85
Kaergel et l., Hypertension. 2002; 40:273-9
Luft et al., Hypertension. 1999; 33:212-8
Theuer et al., Kidney Int. 2005; 67:248-58
Fischer et sl. Am J Physiol HeartCirc Physiol. 2007; 293:H1242-1253
Muller et al., Am J Pathol. 2004; 164:521-32
Fischer et al., Hypertension. 2008 Feb; 51(2):540-6
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Lu et al., Mol Pharmacol. 2002; 62:1076-83
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Gross et al., J Mol Cell Cardiol. 2004; 37:1245-9
Nithipatikom et al., Circ Res. 2004; 95:e65-71
Westphal et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011; 96:99-108
Lauterbach et al. Hypertension. 2002; 39:609-13
Morin et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2010; 43:564-575
Falck et al., J Med Chem. 2011 Jun 23; 54(12):4109-18
Jung et al., Clin Hemorheol Microcirc. 2012; 52(2-4):403-16
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Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110:6530-6535

発明が解決しようとする課題

0017

したがって、本発明の根本的な課題は、新たな化合物、好ましくはn-3 PUFA代謝産物の新たな改善された類縁体を提供することである。本発明の根本的な課題の一つは、エポキシド加水分解酵素による不活性化に対して安定であり、自己酸化しにくく、好ましくは抗心房細動、抗心室性不整脈、又は抗心不全を有する、改善された化合物の提供である。

課題を解決するための手段

0018

第1の態様では、上記課題が一般式(I):
P-E-I(I)
(式中、
Pは一般式(II):
-(CH2)n-O-(CH2)k-X(II)
によって表される基であり、
ここで、
nは0又は3〜8の整数であり、
kは0、1又は2であるが、但し、好ましくはnが0である場合、kは1であり、最も好ましくは、kは1であるものとし、
Xは、CH2OH、CH2OAc、CH(O)、又は、




からなる群から選択される基を表し、好ましくは、Xは、



であり、
ここで、
R及びR'は各々独立して水素原子;又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基によって置換されてもよいC1〜C6アルキル基を表し、
R1はヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、-NHCN、-NH(C1〜C6アルキル)、-NH(C3〜C6シクロアルキル)、-NH(アリール)、又は-O(C1〜C6アルキルジイル)O(C=O)R11を表し、
R11は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基であるか、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R2は-NHR3;-NR20R21;-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10ヘテロシクリル;-(Xaa)O;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、




からなる群から選択され、
ここで、
R3は(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);-C1〜C6アルカンジイル(CO2H);アリール基、好ましくはフェニルヘテロアリール基、好ましくは1つの環と5個又は6個の環原子とを含有するヘテロアリール基;シクロアルキル基、好ましくはC3〜C6シクロアルキル;又はヘテロシクロアルキル基、好ましくは1個以上の二環系、より好ましくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを含有するヘテロシクロアルキル基を表し、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R30は、C1〜C6アルキル基又はアリール基であり、
前記C1〜C6アルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子又はヒドロキシル基で任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R31は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R32は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R20及びR21は各々独立して水素原子;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1〜C6アルキル基;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C6シクロアルキル基;又は-C1〜C6アルキルジイル(CO2H)を表すか、又は1個以上のC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C10ヘテロシクロアルキル、好ましくはC5〜C6ヘテロシクロアルキルを共に形成し、
R22は水素原子、C1〜C6アルキル基;又はC3〜C6シクロアルキル基であり、
ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、--N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシ、アラルキル基ヘテロアルキル基、又はヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものであり、
R23は、-OH、-O(C1〜C3)アルキル又は-N(C1〜C3)ジアルキルであり、
iは1〜10の整数、すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、好ましくは2〜4であり、
R24、R25及びR26は各々独立して水素原子;-C(=O)C11〜C21アルキル;又は-C(=O)C11〜C21アルケニルを表し、
R27は-OH;-O(CH2)2NH2、-OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]、-O(CH2)2N(CH3)3;又は、



を表し、
Xaaは、Gly、従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、非従来の(non-conventional)D,L-、D-若しくはL-アミノ酸、又は2 mer〜10 merのペプチドを表し、アミド結合によって-C(=O)に結合され、
oは1〜10の整数、すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
R4は、




からなる群から選択され、
hは0、1、又は2であり、
R5は水素原子;フッ素原子又は塩素原子;-CF3;-C(=O)OR51;-NHC(=O)R52;-C(=O)NR53R54;又は-S(O2)OHを表し、
R51は水素原子;C1〜C6アルキル基;又はC3〜C6シクロアルキル基を表し、
ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるものであり、
R52、R53及びR54は、各々独立して1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基;又はC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるアリール基を表し、
R6及びR7は、各々独立して、ヒドロキシル基;-O(C1〜C6)アルキル基、-O(C2〜C6)アルケニル基、-O(C1〜C6)アルキルジイルO(C=O)(C1〜C6)アルキル基、又は-O(C1〜C6)アルキルジイルO(C=O)(C2〜C6)アルケニル基を表し、
ここで、前記C1〜C6アルキル基及び前記C2〜C6アルケニル基は、NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、又は1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されてもよく、又は、
R6はヒドロキシル基を表し、R7は、



の基を表し、
R9はC1〜C6アルキル、又はアリールを表し、
ここで、前記C1〜C6アルキルは-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルコキシで任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
gは1又は2であり、
X1は酸素原子硫黄原子;又はNHを表し、
X2は酸素原子;硫黄原子;NH;又はN(CH3)を表し、
X3は酸素原子;硫黄原子;窒素原子炭素原子;又はC-OHを表し、点線炭素−炭素結合又は炭素炭素二重結合を表し、
Eは一般式(III)又は一般式(IV):



によって表わされる基であり、
ここで、
R12及びR13は好ましくはシス配置にあり、
式(III)において環Aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される、1個〜3個又は1個〜4個の置換基で置換されてもよい、芳香族炭素環又は複素環を含む、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員の炭素環又は複素環を表し、
L及びTは、各々独立して環原子を表し、ここで、LとTとは互いに隣接し、
R12及びR13は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルキル、又は-SO2(C1〜C6アルキル);又は-SO2アリールを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換され、又は、
R12及びR13は共に5員環若しくは6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるものであり、
Iは、-(CH2)m-Yであり、
ここで、
mは3〜6の整数であるが、但し、Eが一般式(III)による基である場合、mは3〜5の整数であるものとし、
Yは-UV-W-(CH2)p-(CH3)qを表し、
ここで、
pは0〜6の整数であり、
qは0又は1であり、
Uは存在しないか、又はCH、CH2及びNR40からなる群から選択されるが、但し、UがV及びWと共にエポキシ基を形成する場合、UはCHのみであるものとし、
Vは、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-、及び-S-からなる群から選択され、
Wは、CH、CH2及びNR40からなる群から選択されるが、但し、WがU及びVと共にエポキシ基を形成する場合、WはCHのみであるものとし、
又は、
Yは、



(ozamide:オキサミド

からなる群から選択される基を表し、
ここで、
R40、R41、R43、R44、R46、R48及びR49は、各々独立して、水素原子、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C1〜C6アルキルを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、又は、
R40及びR41若しくはR43及びR44は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
R42、R45、R47及びR50は各々独立して-C1〜C3アルキルを表し、
ここで、
前記C1〜C3アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C3)アルキル、-N(C1〜C3)ジアルキル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C3アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C3アルキルカルボニルチオ-、C1〜C3アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、又は、
R40及びR41;R43及びR44;R49及びR50は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
fは0〜2の整数であるが、
但し、Xが一般式(II)中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位カルボニル炭素を有する-C(=O)Oモチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドであり、好ましくは、Yは上に定義されるオキサミドであるものとする)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の提供によって解決される。

0019

好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、R12及びR13の各々が水素原子であり、
Pが、
-(CH2)3-O-(CH2)-X81;-(CH2)5-O-(CH2)-X81
であり、
ここで、
X81が、




からなる群から選択される基を表し、
R1'が上記R1として定義され、
R2'が-NHR3';-OR22';-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、R2が、




からなる群から選択され、
ここで、
R3'が(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);又は-C2〜C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R22'が水素、又は-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R23及びiが上に定義される通りであり、
R24、R25、R26及びR27が上に定義される通りであり、
R4'が上記のR4に定義される通りであり、hが上に定義される通りであり、
R6'及びR7'が上記R6及びR7に定義される通りであり、
R8''及びR8''が上記R8及びR8'に定義される通りであり、
R9'が上記R9に定義される通りであり、
R9''がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるアリールを表すが、
但し、nが3、5、6、7又は8である場合、kが1であり、Eが一般式(III)又は一般式(IV)による基であるものとする、上記の化合物である。

0020

より好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、



であり、
R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、
R2が、




からなる群から選択され、
R23及びiが上に定義される通りであり、好ましいiは3であり、
R22及びR23〜R27が請求項1に定義される通りであり、好ましくはR22が水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子である化合物である。

0021

一実施の形態では、R3は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基ではない。

0022

一実施の形態では、R20及びR21は、C3〜C10-ヘテロシクロアルキルを共に形成しない。

0023

一実施の形態では、Xは、



ではない。

0024

一実施の形態では、R2は、-C3-C10-ヘテロシクリルではない。

0025

更に好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、



、より好ましくは、



である化合物である。この実施の形態では、Yは、上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。

0026

更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩、好ましくは遊離カルボン酸である化合物である。

0027

更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、



である化合物である。この実施の形態では、gは2であることが特に好ましい。この好ましい実施の形態の別の好ましい実施の形態は、R9がC1〜C6アルキル、すなわちメチルエチルプロピルブチルペンチル、又はヘキシル、好ましくはメチル、又はアリール、好ましくはフェニルを表す化合物であり、ここで、前記C1〜C6アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルコキシで任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される。この実施の形態では、kは、好ましくは1又は2であり、より好ましくは、kは1である。この場合、nは0であることが好ましい。この実施の形態では、Yは上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。

0028

更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが、



である化合物である。この実施の形態では、ヒドロキシ基は、パラ位メタ位、又はオルト位にあってもよく、好ましくはパラ位である。また、この実施の形態では、R5が水素であることが(it is)好ましい。この実施の形態では、Yが上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。

0029

別のより好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Yが上に定義されるオキサミドの1つである化合物である。

0030

本発明の化合物は、Xが、



であり、
ここで、
R2が、-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、
R2が、




からなる群から選択され、
R22、R23〜R27及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R22は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、好ましくはiが2〜4、好ましくは3であり、
Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物であることが更に好ましい。

0031

本発明の化合物は、Xが、



であり、
ここで、
R2が、ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10-ヘテロシクリルである化合物であることが更に好ましい。

0032

より好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、XがC(=O)OH、好ましくは遊離カルボン酸であり、Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物である。

0033

別のより好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、下記式(V):




(式中、
R55は-OH;-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表し、
R22、R23及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R22は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、
iは好ましくは2〜4、より好ましくは3であり、
Yは、




からなる群から選択される基を表し、
ここで、R40〜R50は上に定義される通りであり、好ましくは、R40は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、
R57及びR58は水素であるか、又はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個〜3個若しくは1個〜4個の置換基で任意に置換される、5員環若しくは6員環、好ましくは芳香環を共に形成し、
sは0、1、又は2であるが、但し、R57及びR58が共に5員環又は6員環を形成する場合、sは0であるものとし、
式(V)中の二重結合は、R57及びR58が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、
この二重結合がR57及びR58によって共に形成された5員環又は6員環の一部である)
を有する化合物である。

0034

更に最も好ましい実施の形態では、式(V)の化合物は、R55が-OH又は-(OCH2-CH2)i-R23を表し、
iが2〜4、好ましくはiが3であり、
R23が好ましくはOHであり、
Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメート、好ましくはC1〜C6アルキルで置換されたオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、
R57及びR58がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、好ましくは置換若しくは非置換のベンジル環を形成し、
sが1であるか、又はR57及びR58が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である化合物である。

0035

本発明の最も好ましい具体的な化合物は、






からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0036

これらの内、下記式(VI):




を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が最も好ましい。

発明の効果

0037

本発明の化合物は、実験セクションにおいて以下に実証されるように、心疾患の治療に有効であるという利点を有する。本発明の化合物は、同時に、薬学的製剤化及びそれを必要とする被験体への投与に対して代謝的にロバストである。

0038

添付の図及び実施例は、本発明を説明する役割を果たし、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

図面の簡単な説明

0039

本発明の実施例である化合物1〜化合物5(Comp-01〜Comp-05)、及び他の関連する構造(Comp-06〜Comp-13)を、それらのNRCM自発的な拍動を減少させる能力と共に示す縦棒グラフである(更なる詳細については下記実施例2を参照されたい)。
同上
同上
中程度の心肥大マウスモデルにおいてAF負荷(A)及び心房細動の重症度(B)を改善する、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物2(Comp-02)による治療を示す縦棒グラフである。
心筋梗塞のラットモデルにおいて心臓不整脈の持続時間(A)及び重症度(B)を改善する、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物3(Comp-03)による治療を示す縦棒グラフである。
単離され灌流されたマウス心臓の虚血後の機能的回復を向上させる、17,18-EEQの合成アゴニストである化合物3(Comp-03)による治療を示す縦棒グラフである。
関連する類縁体(Comp-07、Comp-08、及びComp-10)と比較した本発明の化合物(Comp-01〜Comp-03)による可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH)の阻害を示す縦棒グラフである。
Caco-2細胞において試験した本発明の各部分(all part of)のCYP-エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体(Comp-01〜Comp-04)の浸透能を示す縦棒グラフである。
本発明の化合物(Comp-02及びComp-04)及び他の関連する化合物の膜リン脂質への取り込みに関するデータをまとめた表である。
100 nMのComp-02の持続注入が何らの明らかな負の副作用も誘導しなかったことを示す図である。全虚血の後、対照の心臓(n=5)の収縮力は強く減少された。
図9Aは、Comp-02が初代心筋細胞においてOGD誘導性損傷を部分的に防いだことを示す図である。図9Bは、Comp-02が初代心筋細胞においてOGD誘導性損傷を部分的に防いだことを示す図である。図9Cは、Comp-02及び17,18-EEQによるLDH放出を示す図である。
同上

0040

本明細書に記載される化合物は、通常、標準名称法を使用して記載される。不斉中心を有する化合物について、別段の定めがない限り、全ての光学異性体及びそれらの混合物が包含されることが理解される。また、2個以上の非対称元素を有する化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在し得る。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z型及びE型で生じてもよく、別段の定めがない限り、本発明には、全ての異性体型の化合物が含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、列挙される化合物は、任意の1つの具体的な互変異性体に限定されず、全ての互変異性型を包含することが意図される。列挙される化合物は、1個以上の原子同位体、すなわち、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子で置換される化合物を包含することを更に意図する。一般例として、また限定を伴わずに、水素の同位体として、トリチウム及び重水素が挙げられ、また炭素の同位体として11C、13C及び14Cが挙げられる。

0041

1個以上の立体中心を有する本明細書で提供される式による化合物は、少なくとも50%の鏡像体過剰率を有する。例えば、かかる化合物は、少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%又は98%の鏡像体過剰率を有する場合がある。化合物の幾つかの実施形態は、少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。不斉合成光学的に純粋な前駆物質からの合成、例えば改変CYP102(CYP BM-3)を使用する生合成によって、又はラセミ化合物の分割、例えば酵素による分割、又は分割剤の存在下での結晶化、若しくは例えば、キラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の従来の方法による分割によって、単一の鏡像異性体光学活性型)を得ることができることは明らかであろう。

0042

例えば、P、E、I、R1〜R50、X〜X81及びY等の変数を含む一般式を使用して、特定の化合物が本明細書に記載される。別段の定めがない限り、かかる式中の変数は、各々任意の他の変数から独立して定義され、式中に2回以上生じるいかなる変数はいずれもそれぞれ独立して定義される。したがって、例えば、或る基が0個〜2個のR*で置換されることが示される場合、その基は非置換であってもよく、又は最大2個のR*で置換されてもよく、R*はそれぞれ独立して、R*の定義から独立して選択される。また、置換基及び/又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物、すなわち、単離可能であって特性評価が可能であり、生物学的活性に関して試験可能な化合物をもたらす場合のみ許容される。

0043

本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野において一般的に、過剰な毒性又は発癌性を伴わない、好ましくは刺激アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト又は動物の組織との接触における使用に適しているとされる酸性又は塩基性の塩である。かかる塩は、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩と共に、アミン等の塩基性残基鉱物塩及び有機酸塩を含む。

0044

好適な薬学的塩として、限定されないが、塩酸リン酸臭化水素酸リンゴ酸グリコール酸フマル酸硫酸スルファミン酸スルファニル酸ギ酸トルエンスルホン酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸安息香酸、2-アセトキシ安息香酸クエン酸酒石酸乳酸ステアリン酸サリチル酸グルタミン酸アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸フェニル酢酸酢酸、HOOC(CH2)n-COOH(式中、nは、0〜6の任意の整数、すなわち0、1、2、3、4、5又は6である)等のアルカノン酸といった酸の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容可能な陽イオンとして、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウムアルミニウムリチウム及びアンモニウムが挙げられる。当業者は、本明細書に提供される化合物について、更に薬学的に許容可能な塩を認識するであろう。一般に、薬学的に許容可能な酸又は塩基の塩を、任意の従来の化学的方法によって塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。簡潔には、かかる塩を、水中若しくは有機溶媒中、又は両方の混合物中において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物と、化学量の適切な塩基又は酸とを反応させることにより作製することができる。一般に、エーテル酢酸エチルエタノールイソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が好ましい。

0045

式(I)の各化合物は、水和物、溶媒和物又は非共有結合錯体として存在してもよいが、必ずしもそうでなくてもよいことが明らかであろう。さらに、本明細書で提供される式(I)の化合物のプロドラッグとして、様々な結晶形態及び多形体が本発明の範囲に含まれる。

0046

「プロドラッグ」は、本明細書に提供される化合物の構造上の要件を完全に満たさない場合があるが、被験体又は患者への投与の後にin vivoで改変されて本明細書で提供される式(I)の化合物を産生する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ基、カルボキシ基アミン基又はスルフヒドリル基が、哺乳動物の被験体に投与された場合に、遊離のヒドロキシ、カルボキシ、アミノ又はスルフヒドリル基へとそれぞれ切断する任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例として、限定されないが、アルコール、及び本明細書で提供される化合物内のアミン官能基酢酸エステルギ酸エステルリン酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体が挙げられる。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、修飾がin vivoで切断されて親化合物を生成するような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって作製され得る。

0047

本明細書で使用される「置換基」は、目的の分子内の原子に共有結合される分子の部分を指す。例えば、「環置換基」は、環の成員である原子、好ましくは炭素原子又は窒素原子に共有結合される、本明細書に記載されるハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は他の置換基等の部分であってもよい。本明細書で使用される「置換される」の用語は、指定の原子の正常な原子価超過しなければ、また、その置換が安定な化合物、すなわち、単離可能で特性評価が可能であり、生物学的活性について試験可能な化合物をもたらすのであれば、指定の原子上の任意の1個以上の水素が指示される置換基からの選択によって置換されることを意味する。置換基がオキソ、すなわち、=Oであれば、原子上の2個の水素が置換される。芳香族の炭素原子の置換基であるオキソ基は、-CH-から-C(=O)-への転換及び芳香性喪失をもたらす。例えば、オキソによって置換されたピリジル基ピリドンである。

0048

「任意に置換された」の表現は、1個、2個、3個又はそれより多い水素原子が各置換基によって互いに独立して置換されていてもよい基を指す。

0049

本明細書で使用される「アミノ酸」の用語は、1個以上のアミノ置換基を含む任意の有機酸、例えば、脂肪族カルボン酸のα-、β-又はγ-アミノ誘導体を指す。本明細書で使用されるポリペプチド表記、例えばXaa5、すなわち、Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5では、Xaa1〜Xaa5は、各々独立して、定義されるアミノ酸から選択され、標準的用法及び慣例に従って、左手方向はアミノ末端方向であり、右手方向はカルボキシ末端方向である。

0050

「従来のアミノ酸」の用語は、20個の天然起源のアミノ酸を指し、全てのステレオメトリック(stereometric)なアイソフォーム、すなわち、それらのD,L-、D-及びL-アミノ酸を包含する。また、本明細書では、これらの従来のアミノ酸を、従来の3文字又は1文字の略語で呼んでもよく、それらの略語は、従来の用法に従う(例えば、Immunology-A Synthesis, 2nd Edition, E.S. Golub and D.R.Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)を参照されたい)。

0051

「非従来のアミノ酸」の用語は、非天然アミノ酸又は化学アミノ酸類縁体、例えばα,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、ホモ−アミノ酸、デヒドロアミノ酸芳香族アミノ酸フェニルアラニンチロシン及びトリプトファン以外)及びオルト−、メタ−、又はパラ−アミノ安息香酸を指す。また、非従来のアミノ酸は、β-アラニンγ-アミノ酪酸、Freidingerラクタム二環式ジペプチドBTD)、アミノメチル安息香酸、及び当該技術分野でよく知られているその他のもの等の1,3又はより大きな置換パターンで分離されたアミン及びカルボキシル官能基を有する化合物を含む。また、スタチン等価体、ヒドロキシエチレン等価体、還元アミド結合等価体、チオアミド等価体、尿素等価体、カルバメート等価体、チオエーテル等価体、ビニル等価体、及び当該技術分野において知られている他のアミド結合等価体を使用してもよい。類縁体又は非従来のアミノ酸の使用は、それらが生理学的条件下での崩壊に対してより耐性であることから、付加されたペプチドの安定性及び生物学的半減期を改善し得る。当業者は、行われ得る類似する種類の置換に気づくであろう。ペプチド及びそれらの標準的な略語(括弧内)に対する好適な基本単位(building block)として使用され得る非従来のアミノ酸の非限定的な一覧は次の通りである:α-アミノ酪酸(Abu)、L-N-メチルアラニン(Nmala)、α-アミノ-α-メチルブチレート(Mgabu)、L-N-メチルアルギニン(Nmarg)、アミノシクロプロパン(Cpro)、L-N-メチルアスパラギン(Nmasn)、カルボキシレートL-N-メチルアスパラギン酸(Nmasp)、アミノイソ酪酸(Aib)、L-N-メチルシステイン(Nmcys)、アミノノルボルニル(Norb)、L-N-メチルグルタミン(Nmgln)、カルボキシレートL-N-メチルグルタミン酸(Nmglu)、シクロヘキシルアラニン(Chexa)、L-N-メチルヒスチジン(Nmhis)、シクロペンチルアラニン(Cpen)、L-N-メチルイソロイシン(Nmile)、L-N-メチルロイシン(Nmleu)、L-N-メチルリシン(Nmlys)、L-N-メチルメチオニン(Nmmet)、L-N-メチルノルロイシン(Nmnle)、L-N-メチルノルバリン(Nmnva)、L-N-メチルオルニチン(Nmorn)、L-N-メチルフェニルアラニン(Nmphe)、L-N-メチルプロリン(Nmpro)、L-N-メチルセリン(Nmser)、L-N-メチルトレオニン(Nmthr)、L-N-メチルトリプトファン(Nmtrp)、D-オルニチン(Dorn)、L-N-メチルチロシン(Nmtyr)、L-N-メチルバリン(Nmval)、L-N-メチルエチルグリシン(Nmetg)、L-N-メチル-t-ブチルグリシン(Nmtbug)、L-ノルロイシン(Nle)、L-ノルバリン(Nva)、α-メチル-アミノイソブチレート(Maib)、α-メチル-γ-アミノブチレート(Mgabu)、D-α-メチルアラニン(Dmala)、α-メチルシクロヘキシルアラニン(Mchexa)、D-α-メチルアルギニン(Dmarg)、α-メチルシクロペンチルアラニン(Mcpen)、D-α-メチルアスパラギン(Dmasn)、α-メチル-α-ナフチルアラニン(Manap)、D-α-メチルアスパルテート(Dmasp)、α-メチルペニシラミン(Mpen)、D-α-メチルシステイン(Dmcys)、N-(4-アミノブチル)グリシン(Nglu)、D-α-メチルグルタミン(Dmgln)、N-(2-アミノエチル)グリシン(Naeg)、D-α-メチルヒスチジン(Dmhis)、N-(3-アミノプロピル)グリシン(Norn)、D-α-メチルイソロイシン(Dmile)、N-アミノ-α-メチルブチレート(Nmaabu)、D-α-メチルロイシン(Dmleu)、α-ナフチルアラニン(Anap)、D-α-メチルリシン(Dmlys)、N-ベンジルグリシン(Nphe)、D-α-メチルメチオニン(Dmmet)、N-(2-カルバミルエチル)グリシン(Ngln)、D-α-メチルオルニチン(Dmorn)、N-(カルバミルメチル)グリシン(Nasn)、D-α-メチルフェニルアラニン(Dmphe)、N-(2-カルボキシエチル)グリシン(Nglu)、D-α-メチルプロリン(Dmpro)、N-(カルボキシメチル)グリシン(Nasp)、D-α-メチルセリン(Dmser)、N-シクロブチルグリシン(Ncbut)、D-α-メチルトレオニン(Dmthr)、N-シクロヘプチルグリシン(Nchep)、D-α-メチルトリプトファン(Dmtrp)、N-シクロヘキシルグリシン(Nchex)、D-α-メチルチロシン(Dmty)、N-シクロデシルグリシン(Ncdec)、D-α-メチルバリン(Dmval)、N-シクロドデシルグリシン(Ncdod)、D-N-メチルアラニン(Dnmala)、N-シクロオクチルグリシン(Ncoct)、D-N-メチルアルギニン(Dnmarg)、N-シクロプロピルグリシン(Ncpro)、D-N-メチルアスパラギン(Dnmasn)、N-シクロウンデシルグリシン(Ncund)、D-N-メチルアスパラギン酸(Dnmasp)、N-(2,2-ジフェニルエチル)グリシン(Nbhm)、D-N-メチルシステイン(Dnmcys)、N-(3,3-ジフェニルプロピル)グリシン(Nbhe)、D-N-メチルグルタミン(Dnmgln)、N-(3-グアニジノプロピル)グリシン(Narg)、D-N-メチルグルタメート(Dnmglu)、N-(1-ヒドロキシエチル)グリシン(Ntbx)、D-N-メチルヒスチジン(Dnmhis)、N-(ヒドロキシエチル))グリシン(Nser)、D-N-メチルイソロイシン(Dnmile)、N-(イミダゾリルエチル)グリシン(Nhis)、D-N-メチルロイシン(Dnmleu)、N-(3-インドリルエチル)グリシン(N-(3-indolylethyl)glycine)(Nhtrp)、D-N-メチルリシン(Dnnilys)、N-メチル-γ-アミノブチレート(Nmgabu)、N-メチルシクロヘキシルアラニン(Nmchexa)、D-N-メチルメチオニン(Dnmmet)、D-N-メチルオルニチン(Dnmorn)、N-メチルシクロペンチルアラニン(Nmcpen)、N-メチルグリシン(Nala)、D-N-メチルフェニルアラニン(Dnmphe)、N-メチルアミノイソブチレート(Nmaib)、D-N-メチルプロリン(Dnmpro)、N-(1-メチルプロピル)グリシン(Nile)、D-N-メチルセリン(Dnmser)、N-(2-メチルプロピル)グリシン(Nleu)、D-N-メチルトレオニン(Dnmthr)、D-N-メチルトリプトファン(Dnmtrp)、N-(1-メチルエチル)グリシン(Nval)、D-N-メチルチロシン(Dnmtyr)、N-メチル(methyl)-ナフチルアラニン(Nmanap)、D-N-メチルバリン(Dnmval)、N-メチルペニシラミン(Nmpen)、γ-アミノ酪酸(Gabu)、N-(p-ヒドロキシフェニル)グリシン(Nhtyr)、L-/-ブチルグリシン(Tbug)、N-(チオメチル)グリシン(Ncys)、L-エチルグリシン(Etg)、ペニシラミン(Pen)、L-ホモフェニルアラニン(Hphe)、L-α-メチルアラニン(Mala)、L-α-メチルアルギニン(Marg)、L-α-メチルアスパラギン(Masn)、L-α-メチルアスパルテート(Masp)、L-α-メチル-t-ブチルグリシン(Mtbug)、L-α-メチルシステイン(Mcys)、L-メチルエチルグリシン(Metg)、L-α-メチルグルタミン(Mgln)、L-α-メチルグルタメート(Mglu)、L-α-メチルヒスチジン(Mhis)、L-α-メチルホモフェニルアラニン(Mhphe)、L-α-メチルイソロイシン(Mile)、N-(2-メチルチオエチル)グリシン(Nmet)、L-α-メチルロイシン(Mleu)、L-α-メチルリシン(Mlys)、L-α-メチルメチオニン(Mmet)、L-α-メチルノルロイシン(Mnle)、L-α-メチルノルバリン(Mnva)、L-α-メチルオルニチン(Morn)、L-α-メチルフェニルアラニン(Mphe)、L-α-メチルプロリン(Mpro)、L-α-メチルセリン(Mser)、L-α-メチルトレオニン(Mthr)、L-α-メチルトリプトファン(Mtrp)、L-α-メチルチロシン(Mtyr)、L-α-メチルバリン(Mval)、L-N-メチルホモフェニルアラニン(Nmhphe)、N-(N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル)グリシン(Nnbhm)、N-(N-(3,3-ジフェニルプロピル)-カルバミルメチル)グリシン(Nnbhe)、1-カルボキシ-1-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)シクロプロパン(Nmbc)、L-O-メチルセリン(Omser)、L-O-メチルホモセリン(Omhser)。

0052

アルキルの表現は、飽和、直鎖又は分岐鎖の1個〜20個の炭素原子、好ましくは1個〜10個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばn-オクチル基、特に1個〜6個、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n-ブチルイソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ−ペンチル、n-ヘキシル又は2,2-ジメチルブチルを指す。

0053

アルケニルの表現は、少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐鎖の2個〜21個の炭素原子、好ましくは2個〜6個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個若しくは6個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、エテニル(ビニル)、プロペニルアリル)、イソ−プロペニル、ブテニルイソプレニル、又はヘキサ-2-エニル基、又は11個〜21個の炭素原子、すなわち11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個若しくは21個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばモノ不飽和脂肪酸に見られるような、1つの二重結合によって中断されたメチレン鎖を含む炭化水素基、又はメチレンが挿入された(methylene-interrupted)ポリエンを含む炭化水素基、例えば、多価不飽和脂肪酸に見られるような、2個以上の次の構造単位-[CH=CH-CH2]-を含む炭化水素基を指す。アルケニル基は、1個以上、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の二重結合を有する。

0054

アルキニルの表現は、2個〜20個の炭素原子、好ましくは2個〜10個の炭素原子、特に2個〜6個、すなわち、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えばエチニルプロピニルブチニル、アセチレニル、又はプロパルギル基を指す。アルキニル基は、1個又は2個(特に好ましくは1個)の三重結合を有することが好ましい。

0055

さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルの用語は、1個以上の水素原子が、例えば、ハロゲン原子、好ましくはF又はClによって置換された基、例えば2,2,2-トリクロロエチル基又はトリフルオロメチル基を指す。

0056

ヘテロアルキルの表現は、1個以上、好ましくは1個、2個又は3個の炭素原子が互いに独立して、酸素窒素リンホウ素、セレンケイ素又は硫黄の原子によって、好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルの基を指す。また、ヘテロアルキルの表現は、カルボン酸を指すか、又は例えば、アシル、アシルアキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアシルオキシアルキルカルボキシアルキルアミド若しくはアルコキシカルボニルオキシ等のカルボン酸に由来する基を指し得る。

0057

ヘテロアルキル基は、1個〜10個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄(特に酸素及び窒素)から選択される1個〜4個のヘテロ原子とを含むことが好ましい。ヘテロアルキル基は、1個〜6個、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子と、1個、2個又は3個、特に1個又は2個の酸素、窒素及び硫黄、特に酸素及び窒素から選択されたヘテロ原子とを含むことが特に好ましい。

0058

ヘテロアルキル基の例は、下記式:Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-
(式中、
Raは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rbは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rcは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rdは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Yaは直接結合、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンの基であり、
ヘテロアルキル基は、それぞれ少なくとも1個の炭素原子を含み、1個以上の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されてもよい)の基である。

0060

アルコキシの表現は、酸素に単結合(singular bonded)したアルキル基を指す。

0061

アルキルチオの表現は、硫黄に単結合したアルキル基を指す。

0062

シクロアルキル及び炭素環の表現は、1個以上、好ましくは1個又は2個)の環を含み、3個〜14個の環炭素原子、好ましくは3個〜10個、特に3個、4個、5個、6個、又は7個の環炭素原子を含む、炭化水素飽和環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニルテトラリン、又はシクロペンチルシクロヘキシルの基を指す。さらに、シクロアルキルの表現は、1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、又はOH基、=O基、SH基、NH2基、=NH基、N3基若しくはNO2基で置換された基、したがって、例えばシクロヘキサノン、2-シクロヘキセノン、又はシクロペンタノン等の環状ケトンを指す。シクロアルキル基の更なる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニルシクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、又はシクロヘキサ-2-エニルの基である。

0063

アリールの表現は、6個〜14個の環炭素原子、好ましくは6個〜10個、特に6個の環炭素原子を含む、1個以上の環を含む芳香族基を指す。

0064

ヘテロアリールの表現は、5個〜14個の環原子、好ましくは5個〜10個、特に5個又は6個の環原子を含む1個以上の環を含み、1個以上、好ましくは1個、2個、3個又は4個の酸素、窒素、リン又は硫黄の環原子、好ましくはO、S又はNを含む、芳香族基を指す。例は、ピリジル基(例えば4-ピリジル基)、イミダゾリル基(例えば2-イミダゾリル基)、フェニルピロリル基(例えば3-フェニルピロリル基)、チアゾリル基イソチアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基インダゾリル基テトラゾリル基ピラジニル基、ピリミジニル基ピリダジニル基オキサゾリル基イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基ベンズイソオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基カルバゾリル基アクリジニル基、ピリミジニル基、2,3'-ビフリル基ピラゾリル基(例えば3-ピラゾリル基)、及びイソキノリニル基である。ヘテロシクロアルキルの表現は、1個以上(好ましくは1個、2個又は3個)の環炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄の原子(好ましくは、酸素、硫黄、又は窒素の原子によって)置換された、上に定義されるシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、3個〜10個(特に3個、4個、5個、6個又は7個)の環原子(好ましくはC、O、N及びSから選択される)を含む1個又は2個の環を有することが好ましい。さらに、ヘテロシクロアルキルの表現は、1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子によって、又はOH基、=O基、SH基、=S基、NH2基、=NH基、N3基若しくはNO2基によって置換された基を指す。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニルモルホリニルウロトロピニル、ピロリジニルテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロフリル、又は2-ピラゾリニルの基、またラクタム、ラクトン環状イミド及び環状無水物である。

0065

アルキルシクロアルキルの表現は、シクロアルキルと、上の定義によるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基との両方を含む基、例えば、アルキルシクロアルキル基シクロアルキルアルキル基アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基、及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、3個〜10個(特に3個、4個、5個、6個又は7個)の環炭素原子を有する1個又は2個の環構造と、1個又は2個〜6個の炭素原子を有する1個又は2個のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基とを含む、シクロアルキル基とを含むことが好ましい。アラルキルの表現は、アリールと、また上の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び/又はシクロアルキル基との両方を含む基、例えばアリールアルキルアリールアルケニルアリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニルアルキルアリールシクロアルキル、及びアルキルアリールシクロアルケニル等の基を指す。アラルキルの具体例は、トルエンキシレンメシチレンスチレン塩化ベンジル、o-フルオロトルエン、1H-インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレンインダノン、フェニルシクロペンチル、クメンシクロヘキシルフェニルフルオレン、及びインダンである。アラルキル基は、6個〜10個の炭素原子を含む1個又は2個の芳香族環構造(1個又は2個の環)と、1個又は2個〜6個の炭素原子を含む1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、及び/又はアルキニル基、及び/又は5個又は6個の環炭素原子を含むシクロアルキル基とを含むことが好ましい。

0066

ヘテロアルキルシクロアルキルの表現は、1個以上、好ましくは1個、2個又は3個の炭素原子が互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄の原子によって(好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって)置換された上に定義されるアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、3個〜10個(特に3個、4個、5個、6個又は7個)の環原子を有する1個又は2個の環構造と、1個又は2個〜6個の炭素原子を有する1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はヘテロアルキル基とを含むことが好ましい。かかる基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は、飽和、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−不飽和である。

0067

複素環の表現は、上に定義されるヘテロアリール基に加えて、1個以上(好ましくは1個、2個又は3個)の環炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、又は硫黄の原子によって、好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって置換された上に定義されるシクロアルキル基又は炭素環を指す。複素環は、3個〜10個、特に3個、4個、5個、6個、又は7個の好ましくは、C、O、N及びSから選択される環原子を含む、1個又は2個の環を有することが好ましい。例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルチオラニル、ホスホラニル、シロラニル、アゾリルチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル(thiomorpholinyl)、チオキサニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ホモピペラジニル、又はウロトロピニルの基である。

0068

ヘテロアラルキルの表現は、1個以上(好ましくは1個、2個、3個又は4個)の炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素、又は硫黄の原子(好ましくは酸素、硫黄又は窒素)で置換された上に定義されるアラルキル基を指し、すなわち、それぞれアリール又はヘテロアリールと、また、上の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び/又はヘテロアルキル基、及び/又はシクロアルキル基、及び/又はヘテロシクロアルキル基との両方を含む基を指す。ヘテロアラルキル基は、5個又は6個〜10個の環炭素原子を含む1個又は2個の芳香族環構造(単環又は二環)と、1個又は2個〜6個の炭素原子を含む1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、及び/又はアルキニル基、及び/又は5個〜6個の環炭素原子を含み、これらの炭素原子の1個、2個、3個若しくは4個が酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子によって置換されているシクロアルキル基とを含むことが好ましい。

0069

例は、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基ヘテロアリールアルキル基ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基、及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環状基は、飽和、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、2-又は3-エチルインドリル基、4-メチルピリジノ基、2-、3-又は4-メトキシフェニル基、4-エトキシフェニル基、2-、3-又は4-カルボキシフェニルアルキル基である。

0070

すでに上に述べたように、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルの表現は、かかる基の1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子によって、又はOH基、=O基、SH基、=S基、NH2基、=NH基、N3基、若しくはNO2基によって互いに独立して置換された基も指す。

0071

本明細書で使用される総称である環は、別段の定義がない限り、シクロアルキル基又は炭素環、複素環、アリール基、及びヘテロアリール基を含む。

0072

本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハロゲン原子」の表現は、フッ素塩素臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び/又は塩素を意味する。

0073

本明細書で使用される単糖又は二糖、及びそれらの誘導体の表現は、炭水化物、又は単糖又は二糖の群に属する若しくはそれらに由来する糖を意味する。

0074

単糖、二糖及び誘導体の例として、グルコース、3-O-メチル-グルコース、1-デオキシ-グルコース、6-デオキシ-グルコース、ガラクトースマンノースフルクトースキシロースリボースセロビオースマルトースラクトースゲンチオビオースサッカローストレハロース及びマンニトールソルビトール及びリビトールが挙げられる。サッカライドは、D型サッカライド、例えばD-グルコース、3-O-メチル-D-グルコース、1-デオキシ-D-グルコース、又は6-デオキシ-D-グルコース、D-ガラクトース、D-マンノースが好ましい。

0075

本明細書で使用される、例えば、「1〜5」等の長さの範囲の限定を規定する言い回しは、1〜5の任意の整数、すなわち1、2、3、4、及び5を意味する。言いかえれば、明示的に言及される2つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限定を規定する任意の整数、及び前記範囲に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。

0076

「-C(=O)O-モチーフ」の表現は、(i)任意の炭素原子又はヘテロ原子、及び(ii)さらには水素又は任意の他の化学原子に付着し得る酸素に付着した、sp2混成されたカルボニル炭素を含む基を明確に定義するために本明細書で使用される。「カルボキシル基」の用語は、カルボン酸のみの記載として誤解される可能性があるため、「-C(=O)O-モチーフ」の記載に関しては避けている。

0077

「アルファ位」の用語は、直接隣接する位置を記載するために使用されるのに対し、「ベータ位」の用語は、1個の更なる原子又は基がAとBとの間に位置することを特徴とする、原子又は基Aと原子又は基Bの付近の位置を示す。

0078

本明細書で使用される、オキサミドの用語は、2個のカルボニル炭素と2個の窒素とを含む任意に置換された有機化合物を指し、該化合物は、任意のシュウ酸に由来する任意に置換されたジアミドである。

0079

当業者は、本発明の一般式(I)のn-3PUFA類縁体のうちの幾つかが、オメガ-3(n-3)多価不飽和脂肪酸(PUFA)からシトクロムP450(CYP)酵素によって産生された天然起原のエポキシ代謝産物の「生物学的等価体(bioisostere)」を表すことを容易に認識するであろう。生物学的等価体は、原子又は原子団の代替的な大まかに類似する原子又は原子団による交換により得られる化合物であるため、親化合物と同様の生物学的特性を有する新たな化合物を作り出す。生物学的等価性(Bioisosterism)は、例えば、毒性を減ずる、活性を改変する、化合物の薬物動態及び/又は代謝を変更するため、化合物の所望の生物学的又は物理的な特性の改善のため、医薬品化学者によって使用されてきた。例えば、化合物中の代謝性酸化の部位における水素原子のフッ素への置換は、かかる代謝が起こることを阻止する場合がある。フッ素は水素原子とサイズが類似することから、分子の全体的なトポロジーは、著しく影響を受けることはなく、所望の生物学的活性に影響を及ぼさない。しかしながら、代謝に対する経路遮断されることにより、上記化合物は、より長い半減期を有する場合がある。別の例は、カルボン酸基の生物学的等価置換であり、それはバイオアベイラビリティーの改善、血液脳関門浸透の増強、活性亢進、より良好な化学的安定性及び/又は標的に対する選択性を示す類縁体をもたらした(例えば、Camille Georges Wermuthによって編集されたテキストブック"Thepractice of medicinal chemistry", 3rd edition, Academic Press, 2008, 例えばp. 303-310;Ballatore C. et al. "CarboxylicAcid (Bio)Isosteres in Drug Design", ChemMedChem 8, 385-395 (2013)を参照されたい)。また、さらに生物学的等価性を使用して、化合物の「プロドラッグ」、すなわち、最初に不活性(又はより活性の低い)形態で被験体又は患者に投与された後、in vivoで変性されて身体の正常な代謝プロセスを通してその活性な形態となる化合物を提供することができる。例えば、化合物と脂質及び/又は糖の単位との複合化は、親化合物と比較して薬物送達の増大を示す類縁体(プロドラッグ)をもたらした(例えば、Wong A. and Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide BasedDelivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)を参照されたい)。

0080

本発明の一般式(I)のn-3PUFA類縁体は、有機合成の分野の当業者によく知られている多くの方法で作製することがきる。例えば、本発明の化合物を、有機合成化学の分野で知られている合成方法を使用する、以下に示される一般的な反応スキーム、又は該分野の当業者によって理解されるそれに対する変形形態に従って合成することができる。別段の定めがない限り、全ての変数、例えばn、k、R2(R2とも呼ばれる)、R6、R7、R8、R41、R42、R44及びR45は、上に定義される意味を有する。開始材料として、標準的な市販グレード試薬を更なる精製をせずに使用することができ、又は定型の方法によってかかる材料から容易に作製することができる。有機合成の分野の当業者は、開始材料及び反応条件は、本発明によって包含される化合物を産生するために使用される追加の工程を含めて、変更し得ることを認識するであろう。

0081

第2の態様では、本発明は、式(I)による化合物と生理学的に許容可能な賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物に関する。

0082

特に、任意の可能な方法において、式(I)の個々の総括的な基の好ましい実施形態を組み合わせることが好ましい。

0083

更なる態様では、本発明は、心血管疾患、好ましくは心房細動、心室性不整脈及び心不全からなる群から選択される心血管疾患の治療における使用に対する、式(I)の化合物、又は式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。

0084

更なる態様では、本発明は、心房細動、心室性不整脈、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、不適応性心臓肥大、並びに心室性期外収縮、心室性頻脈、悪性心室性頻脈、心房性頻脈心房粗動及び心房細動を含む心臓不整脈、拡張型心筋症、並びに高血圧性心疾患、好ましくは、心房細動、心房性頻脈、心室性不整脈、心不全からなる群から選択され、好ましくは、心房細動、心房性頻脈、心室性不整脈及び心不全からなる群から選択される心血管疾患の治療における使用に対する式(I)の化合物、又は式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。

0085

好ましい実施形態では、本発明による使用に対する化合物又は組成物が、経口、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内又は鼻腔内、好ましくは経口又は静脈内、より好ましくは経口で投与される。

0086

本発明による使用に対する化合物又は組成物が、スプレーエアロゾルフォーム吸入剤粉末錠剤カプセル剤軟ゼラチンカプセル剤シロップ顆粒チュアブル錠軟膏クリームゲル坐剤口内錠リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形であることが更に好ましい。

0087

本発明による医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物と、任意に1以上の担体物質、例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン等のシクロデキストリン、ミセル若しくはリポソーム、賦形剤及び/又はアジュバントとを含む。医薬組成物は、例えば、水、バッファー、例えば中性緩衝食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水等;エタノール;鉱物油植物油ジメチルスルホキシド;炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロース、又はデキストラン等;マンニトール;タンパク質;アジュバント;ポリペプチド又はアミノ酸、例えばグリシン;抗酸化剤キレート剤、例えばEDTA又はグルタチオン;及び/又は防腐剤の1種以上を更に含んでもよい。さらに、1以上の他の有効成分が本明細書で提供される医薬組成物に含まれてもよいが、必ずしもそうでなくてもよい。例えば、有利には、本発明の化合物を、抗生物質抗真菌薬抗ウイルス剤抗ヒスタミン剤非ステロイド系抗炎症薬疾患修飾抗リウマチ薬自己免疫疾患を治療する抗炎症薬細胞分裂阻害薬平滑筋の活動を調節する活性を有する薬物、抗高血圧薬ベータ遮断薬抗不整脈薬、心不全を治療する薬物、抗血栓薬血小板凝集阻害薬、又は前述のものの混合物と組み合わせて使用してもよい。

0088

好ましくは、本発明は、少なくとも1つの本発明による化合物と、抗高血圧薬、ベータ遮断剤、抗不整脈薬、心不全を治療する薬物、抗血栓薬、血小板凝集阻害剤、抗リウマチ薬、及び/又は、自己免疫疾患を治療する抗炎症薬を含む群からの少なくとも1つの薬物とを含む、調合剤(combination preparation)又は部品キットに関する。

0089

医薬組成物は、例えば、経皮的若しくは眼、経口、直腸等の局所投与、又は非経口投与を含む任意の適した投与経路に対して製剤化され得る。本明細書で使用される非経口の用語は、皮下、皮内、例えば静脈内等の血管内、筋肉内、脊髄頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内滑液嚢内及び腹腔内の注射、また同様に、任意の類似する注射又は点滴の技術を含む。特定の実施形態では、経口用途に適した形態の組成物が好ましい。かかる形態として、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、水性若しくは油性の懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤が挙げられる。更に他の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥体として製剤化されてもよい。局所投与に対する製剤は、例えば、熱傷又は痒み等の皮膚状態の治療等の特定の状態に対して好ましい場合がある。

0090

経口用途が意図される組成物は、好みに合った及び味の良い調剤を提供するために甘味料香料着色剤、及び/又は防腐剤等の1以上の成分を更に含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、生理学的に許容可能な賦形剤との混和剤中に有効成分を含む。かかる賦形剤として、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム等;造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸等;結着剤、例えばデンプンゼラチン、又はアカシア等;及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク等が挙げられる。錠剤は、被覆されてなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延するための既知の技術によって被覆されることによって長期に亘り持続した作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質(time delay material)を使用してもよい。かかる組成物を作製する方法は知られている(例えば、H. C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照されたい)。

0091

また、経口用途に対する製剤を、有効成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリン等の不活性な固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして提示してもよく、又は有効成分が水、若しくは例えばピーナッツ油流動パラフィン、若しくはオリーブ油等の油の媒質と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示してもよい。

0092

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和剤中に有効成分(複数の場合がある)を含む。かかる賦形剤として、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethylcellulose)、アルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドントラガカントガム、及びアラビアガム等(such as)の懸濁剤;並びに例えば、天然起源のリン脂質、例えばレシチンアルキレンオキシド脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートエチレンオキシド長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール;エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。また、水性懸濁液は、1以上の防腐剤、例えばエチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1以上の着色剤、1以上の香料、及び1以上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。

0093

油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油等;又は鉱物油、例えば流動パラフィンに有効成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、ミツロウ固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。上に述べられるもの等の甘味料、及び/又は香料を味の良い経口調剤を提供するために添加してもよい。かかる懸濁液は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。

0094

水の添加による水性懸濁液の作製に適した分散性の粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1以上の防腐剤との混和剤中に有効成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上に既に言及されるものにより例示される。また、甘味料、香料及び着色剤等の追加の賦形剤が存在してもよい。

0095

また、医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油等の植物油、例えば流動パラフィン等の鉱物油、又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤として、天然起源のガム、例えばアラビアガム又はトラガカントガム等;天然起源のリン脂質、例えばダイズレシチン等;並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート等;並びに脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等が挙げられる。また、エマルジョンは、1以上の甘味料及び/又は香料を含んでもよい。

0096

シロップ剤及びエリキシル剤を、グリセロールプロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味料と共に製剤化してもよい。また、かかる製剤は、1以上の粘滑剤、防腐剤、香料、及び/又は着色剤を含んでもよい。

0097

化合物は、皮膚、又は眼等の粘膜への局所塗布等の、局部(local)又は局所(topical)の投与に対して製剤化されてもよい。局所投与用製剤は、典型的には、追加の任意の成分と共に又はそれを含まずに、有効成分(複数の場合がある)と組み合わせた局所ビヒクルを含む。好適な局所ビヒクル及び追加の成分は、当該技術分野においてよく知られており、ビヒクルの選択は、特定の物理的形態及び送達様式に依存することが明らかであろう。局所ビヒクルとして、水;有機溶媒、例えばエタノール若しくはイソプロピルアルコール等のアルコール、又はグリセリン等;グリコール、例えばブチレンイソプレン、又はプロピレングリコール等;脂肪族アルコール、例えばラノリン等;水と有機溶媒との混合物、及びアルコールとグリセリン等の有機溶媒との混合物;脂質系材料、例えば脂肪酸;例えば鉱物油等の油を含むアシルグリセロール、並びに天然起源及び合成起源脂肪ホスホグリセリドスフィンゴ脂質、及びワックス等;タンパク質系材料、例えばコラーゲン及びゼラチン;不揮発性及び揮発性の両方のシリコーン系材料;並びに炭化水素系材料、例えばマイクロスポンジ及びポリマーマトリクスが挙げられる。組成物は、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透促進剤保湿剤及び徐放性材料等の適用される製剤の安定性又は有効性を改善するように適合された1以上の成分を更に含んでもよい。かかる成分の例は、Martindale--The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press, London 1993)及びMartin (ed.),Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載される。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンのマイクロカプセル等のマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフェアマイクロエマルジョンナノ粒子、又はナノカプセルを含んでもよい。

0098

局所製剤は、例えば、固体ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、エマルジョン、スプレー、点眼薬、及び皮膚パッチを含む様々な物理的形態で作製され得る。かかる形態の物理的な外観及び粘性を、製剤の中に存在する乳化剤(複数の場合がある)及び粘度調節剤(複数の場合がある)の存在及び量によって管理することができる。固体は、一般的には固く、非流動性であり、一般にバー若しくはスティックとして、又は特定の形状に製剤化され、固体は不透明又は透明であってもよく、任意に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤芳香剤染料/着色剤、防腐剤、及び最終製品効能を増大する又は増強する他の有効成分を含んでもよい。クリーム及びローションは、互いに類似することが多く、主にそれらの粘度において異なり、ローション及びクリームは、いずれも、不透明、半透明、又は透明であり、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分と共に、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を含むことが多い。ゲルは、濃い又は高粘度から薄い又は低粘度の粘度範囲で作製することができる。また、ローション及びクリームのようなこれらの製剤は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料/着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含んでもよい。液体は、クリーム、ローション又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液体局所製品は、しばしば、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含む。

0099

局所製剤における使用に適した乳化剤として、限定されないが、イオン乳化剤であるセテアリルアルコール非イオン乳化剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテル、PEG-40ステアレート、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-30、セテアレスアルコール、PEG-100ステアレート及びグリセリルステアレートが挙げられる。好適な粘度調節剤として、限定されないが、保護コロイド又は非イオンガム、例えばヒドロキシエチルセルロースキサンタンガムケイ酸アルミウニムマグネシウムシリカマイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、パラフィン、及びパルミチン酸セチル等が挙げられる。ゲル組成物は、ゲル化剤、例えばキトサン、メチルセルロース、エチルセルロースポリビニルアルコールポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、又はアンモニウム化グリチルリチン酸の添加によって形成され得る。好適な界面活性剤として、限定されないが、非イオン、両性イオン及び陰イオンの界面活性剤が挙げられる。例えば、ジメチコーンコポリオールポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA、コカミドDEA及びコカミドMEAオレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロリド及びアンモニウムラウレスサルフェートの1以上を局所製剤内で使用してもよい。

0100

好適な防腐剤として、限定されないが、抗菌剤、例えばメチルパラベンプロピルパラベンソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒド、また同様に、身体的安定剤及び抗酸化剤、例えばビタミンEアスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルが挙げられる。好適な保湿剤として、限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、並びにブチレングリコールが挙げられる。好適な皮膚軟化剤として、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体コレステロールワセリン、イソステアリルネオペンタノエート、及び鉱物油が挙げられる。好適な芳香剤及び着色剤として、限定されないが、FD&C 赤40番、及びFD&C黄色5番が挙げられる。局所製剤に含まれ得る他の好適な追加の成分として、限定されないが、研磨剤吸収剤固化防止剤消泡剤静電防止剤収斂剤(例えばアメリカマンサク(witch hazel)、アルコール、カモミール抽出物等のハーブエキス等)、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート剤、皮膜剤調湿剤、噴射剤乳白剤pH調節物質及び保護剤が挙げられる。

0101

ゲルの製剤に適した局所ビヒクルの例は次の通りである:ヒドロキシプロピルセルロース(2.1%);70/30イソプロピルアルコール/水(90.9%);プロピレングリコール(5.1%);及びポリソルベート80(1.9%)。フォームとしての製剤に適した局所ビヒクルの例は次の通りである:セチルアルコール(1.1%);ステアリルアルコール(0.5%);クオタニウム52(1.0%);プロピレングリコール(2.0%);エタノール95PGF3(61.05%);脱イオン水(30.05%);P75炭化水素噴射剤(4.30%)。いずれも重量パーセントである。

0102

局所組成物に対して典型的な送達様式として、指を使った塗布;布、ティッシュ綿球、スティック又はブラシ等の物理的アプリケータを使用する塗布;ミスト、エアロゾル、又はフォームの噴霧を含む噴霧;点滴アプリケーション散布;浸漬;及びリンス(rinsing)が挙げられる。また、制御放出ビヒクルを使用することができ、組成物を経皮パッチとして経皮投与に対して製剤化してもよい。

0103

医薬組成物を、スプレー、ミスト又はエアロゾルを含む、吸入製剤として製剤化してもよい。かかる製剤は、喘息又は他の呼吸器系の状態の治療に対して特に有用である。吸入製剤について、本明細書で提供される化合物を、当業者に知られている任意の吸入法によって送達してもよい。かかる吸入法及びデバイスとして、限定されないが、CFC若しくはHFA等の噴射剤、又は生理学的に及び環境上許容可能な噴射剤による定量噴霧式吸入器が挙げられる。他の好適なデバイスは、吸気動性吸入器複数回投与用(multidose)ドライパウダー吸入器及びエアロゾルネブライザーである。主題の方法で使用されるエアロゾル製剤は、典型的には噴射剤、界面活性剤及び共溶媒を含み、好適な調量弁によって閉じられる従来のエアロゾル容器充填されてもよい。

0104

吸入組成物は、噴霧化及び気管支内の使用に適した有効成分を含む液体の若しくは粉末化された組成物を含んでもよく、又は計量された投薬量投薬するエアロゾル単位によって投与されるエアロゾル組成物を含んでもよい。好適な液体組成物は、水性の薬学的に許容可能な吸入溶媒、例えば等張の生理食塩水又は静菌水中に有効成分を含む。ポンプ若しくは圧搾作動式(squeeze-actuated)噴霧スプレーディスペンサーを用いて、又は患者のへと吸入されるのに必要な投薬量の液体組成物をもたらす若しくはそれを可能とする任意の他の従来手段によって、溶液を投与する。例えば、鼻腔スプレー又は点鼻薬としての投与に適した、担体が液体である製剤は、有効成分の水性又は油性の溶液を含む。

0105

担体が固体である、経鼻投与に適した製剤又は組成物は、例えば20ミクロン〜500ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粉末を含み、嗅剤が投与される方法で、すなわち、鼻の近くで保持される粉末の容器から鼻腔を通る急速な吸入によって、投与される。好適な粉末組成物は、実例として、ラクトース又は気管支内投与に許容可能な他の不活性な粉末と完全に混合された有効成分の粉末調剤を含む。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサーによって投与され得るか、又はカプセル剤に穴を開けて吸入に適した一定の流れで粉末を噴出するデバイスに患者によって挿入され得る脆いカプセル剤に入れられてもよい。

0106

また、医薬組成物は、例えば、直腸投与等に対する坐剤の形態で作製されてもよい。かかる組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と共に薬物を混合することによって作製され得る。好適な添加剤として、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。

0107

医薬組成物は、徐放性製剤、すなわち、投与後にモジュレーターの遅い放出を作り出すカプセル等の製剤等として製剤化されてもよい。かかる製剤は、一般的には、よく知られている技術を使用して作製され、例えば経口、直腸若しくは皮下の埋め込みによって、又は所望の標的部位における埋め込みによって投与され得る。かかる製剤に使用される担体は生体適合性であり、また生分解性であってもよく、該製剤は、比較的一定レベルのモジュレーターの放出を提供することが好ましい。徐放性製剤に含まれるモジュレーターの量は、例えば、埋め込みの部位、放出速度及び放出の所要時間、並びに治療又は予防される状態の性質に依存する。

0108

心臓の損傷、特に心臓不整脈の治療に対し、本発明による生物学的に活性な化合物の投薬量は、幅広い範囲内で変化してもよく、個々の要件に対して調整され得る。本発明による活性な化合物は、一般的には、有効量、例えば治療的有効量で投与される。好ましい投薬量は、1日当たり体重1キログラム当たり約0.1mg〜約140 mg、1日当たり患者一人当たり約0.5 mg〜約7 gの範囲である。一日投薬量を単回又は複数回の投薬として投与してもよい。1つの剤形を生産するため担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。投薬単位形態は、一般的には約1 mg〜約500 mgの有効成分を含む。

0109

しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、及び排泄速度複合薬、すなわち患者を治療するために使用される他の薬物、並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろうことが理解される。

0110

本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。かかる特性として、限定されないが、上で考察される好ましい経口剤形が治療的有効レベルの化合物をin vivoで提供することができるような、経口バイオアベイラビリティーが挙げられる。

0111

心血管疾患と関連し、本発明による使用に対する化合物で治療され得る状態及び疾患の例として、心房細動、心室性不整脈、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、不適応性心臓肥大、並びに心室性期外収縮、心室性頻脈、悪性心室性頻脈、心房性頻脈、心房粗動及び心房細動を含む不整脈、拡張型心筋症、並びに高血圧性心疾患が挙げられ、好ましくは心房細動、心房性頻脈、心室性不整脈、心不全からなる群から選択される。

0112

本明細書で提供されるn-3PUFA誘導体は、好ましくは、例えばヒト等の患者に経口的に又は非経口的に投与され、患者の少なくとも1つの体液又は組織内に存在する。

0113

更なる態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物又は組成物を、それを必要とする被験体、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与する工程を含む、心血管疾患、好ましくは上に列挙される心血管疾患の治療方法に関する。

0114

本明細書で使用される、「治療」の用語は、任意のタイプの疾患修飾治療(disease-modifying treatment)を含み、また対症療法、すなわち、症状の発症後の治療も包含する。いずれの治療も予防的であってもよく、すなわち、疾患。しかしながら、疾患修飾治療は、発症後に症状を予防する、少なくとも症状を遅延する、又はその重症度を軽減するため、症状の発症前に投与することを含んでもよい、又は。また、疾患修飾治療は、治療的であってもよく、すなわち、症状の重症度及び/又は持続期間を減少するため、症状の発症後であってもよい。また、症状の発症後の治療は、単に疾患の進行を停止すること(安定している疾患)を含んでもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供されるn-3PUFA誘導体は、疾患及び/又は症状を実際に予防するため、予防的に、すなわち、疾患及び/又は症状の発症前に投与されるのが理想的であるが、必ずしもそうでなくてもよい。本発明の文脈において予防(prophylaxis)及び予防的(prophylactic)の用語は、単に、本発明の化合物(複数の場合がある)が症状の発症の前に投与されることを説明することが理解される。予防的投与は、本明細書で検討される疾患と明らかに関連する症状の発症前に投与されてもよく、本明細で提供されるn-3 PUFA誘導体は、例えば、被験体が、本発明のn-3 PUFA誘導体の1つで治療することが可能な状態又は疾患の1つを発症する傾向を示し得る特定の状態を呈する場合に、被験体に予防的に投与されてもよい。かかる示唆的な状態は、例えば高血圧又は糖尿病である。かかる予防療法は一次予防と呼ばれる。別の実施形態では、被験体が、以前に本発明のn-3 PUFA誘導体で治療することが可能な状態又は疾患を経験しているが、現在は何らの症状も示していない場合も、本明細書で提供されるn-3 PUFA誘導体を被験体に予防的に投与してもよい。かかる予防的治療は、二次予防と呼ばれる。一次予防又は二次予防の目的でn-3 PUFA誘導体を受ける患者は、かかる治療を必要としているとされる。患者として、限定されないが、本明細書に記載される投薬量で、哺乳動物、特にヒト、飼いならされたコンパニオンアニマル、例えばイヌネコウマ等、及び家畜、例えばウシブタヒツジ等が挙げられる。

0115

当業者が十分に理解するように、様々な状態及び疾患、なかでも最も顕著には心血管疾患が、本発明のn-3PUFA誘導体の投与から利益を得るであろう。

0116

本発明によるn-3PUFA類縁体の活性を、例えば、適切なin vitro及び/又はin vivoでのアッセイにおいて特定することができる。例えば、本発明によるn-3PUFA類縁体の生物学的活性は、当業者に知られているKang and Leaf(Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90.)の樹立された細胞モデルを使用して特定されてもよい。

0117

実施例1化合物の合成
以下に、選択した本発明の化合物の合成を説明する。

0118

化合物1(Comp-01)
化合物1(Comp-01)の合成は、化合物3(Comp-03)の合成と類似するが、特許文献1(実施例13)に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。

0119

化合物2(Comp-02)
合成の概要



eq.:当量
r.t.:室温
h:時間
2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン
toluene:トルエン
Comp:化合物

0120

基本方法
1H NMRに対してBrukerAvance 400MHz、13C NMRに対して100 MHzでNMRスペクトルを記録した。ES(+)イオン化モードで作動するShimadzuLCMS 2010(カラム:sepaxODS 50×2.0mm、5 μm)又はAgilent 1200HPLC,1956 MSD(カラム:Shim-pack XR-ODS 30×3.0 mm、2.2 μm)上の四重極質量分析計でLCMSを行った。クロマトグラフィー精製を、100メッシュ〜200メッシュのシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより行った。使用前に無水溶媒を3A MSカラムで予め処理した。別段の記載がない限り、全ての市販の試薬は手に入れた状態のまま使用した。

0121

化合物2の作製に対する基本手順



eq.:当量
r.t.:室温
h:時間

0122

0123

500 mLのTHF中のメタンアミン(64.29g、952.17 mmol、1.30当量)をEt3N(75 g、732.44 mmol)に添加し、該溶液を-10℃のTHF(1.5 L)中の化合物1(100.00g、732.44 mmol、1.00当量)、Et3N(111 g、1.1 mol)に添加した。さらに該混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、濾液を2 NのHCl(500 mL)で洗浄し、EA(300 mLで4回)で抽出し、濃縮し、シリカゲル(PE:EA=3:1→1:1)によって精製して黄色の油として、化合物2(70.00 g、533.82mmol、収率72.88%)を得た。

0124

TLC情報 (PE: EtOAc=2:1); Rf (Comp-02) = 0.39;LCMS: ET2662-1-P1A (M+H+):131.7; 1H NMR(CDCl3, 400MHz) 4.36~4.24 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.93~2.85 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.38~1.30 (t, J= 8 Hz, 3H)

0125

化合物4の作製に対する基本手順



eq.:当量
r.t.:室温
h:時間

0126

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0127

無水THF(50 mL)中の化合物3(47.50 g、484.00 mmol、1.00当量)及びDIAD(107.66 g、532.40mmol、1.10当量)の溶液を、無水THF(100 mL)中の化合物4(78.33g、532.40 mmol、1.10当量)及びPPh3(133.30 g、508.20 mmol、1.05当量)の0℃の溶液にカニューレによってゆっくりと添加した。十分な添加を保証するため、フラスコ及びカニューレを追加分の乾燥THF(30 mL)で洗浄した。該反応物(reaction)を徐々に25℃まで温め、18時間撹拌した。その後、H2O(1000 mL)を添加し、EA(500 mLで2回)で抽出し、濃縮してシリカゲル(PE:EA=0→10:1)によって精製し、白色の固体として化合物5(42.5 g、374.02 mmol、収率77.28%)を得た。

0128

TLC情報 (PE: EtOAc =5:1); Rf(Comp-03) = 0.2; Rf (Comp-05) = 0.5; 1H NMR(CDCl3,400MHz) 7.86~7.79 (m, 2H), 7.72~7.67 (m, 2H), 3.73~3.66 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.27~2.20 (m, 2H), 1.95~1.91 (t, J = 4 Hz, 1H), 1.85~1.75 (m, 2H),1.61~1.52 (m, 2H)

0129

化合物6の作製に対する基本手順



r.t.:室温
h:時間

0130

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0131

25℃の無水THF(1600 mL)中の化合物5(88.00 g、387.22mmol、1.00当量)及びAgNO3(16.44 g、96.81 mmol、0.25当量)の溶液に、NIS(130.68 g、580.83mmol、1.50当量)を一度に添加した。反応ヘッドスペースにN2を流し、該反応混合物アルミホイルで包んで光から保護し、16時間撹拌した。該混合物を水(1000 mL)に注ぎ、EA(600 mLで3回)で抽出し、濃縮してシリカ(PE:EA=10:1→2:1)によって精製し、白色の固体として化合物6(118.6 g、1.01 mol、収率86.78%)を得た。

0132

TLC情報 (PE: EtOAc =20:1); Rf (Comp-05) = 0.22; Rf (Cpd6) = 0.21; 1H NMR(CDCl3, 400MHz) 7.87~7.82 (m, 2H),7.74~7.69 (m, 2H), 3.74~3.67(t, J = 8 Hz, 2H),2.45~2.39 (t, J = 8Hz, 2H), 1.84~1.74 (m, 2H), 1.61~1.52 (m, 2H)

0133

化合物7の作製に対する基本手順

0134

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン

0135

THF(300 mL)中のBH3・Me2S(43.91 g、577.94 mmol、1.30当量)の0℃の溶液に2-メチルブタ-2-エン(87.30 g、1.24 mol、2.80当量)を30分間に亘って添加した。1時間後、該反応混合物を25℃まで温め、90分間撹拌した。0℃に再度冷却した後、THF(900 mL)中の化合物6(157.00 g、444.57 mmol、1.00当量)の溶液を1時間に亘りゆっくりと添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、反応混合物を25℃で撹拌した。2時間後、AcOH(260 mL)を30分間に亘りゆっくりと添加しながら(ガス発生注意)反応物を再び0℃に冷却し、25℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EA=10:1)は反応が完了したことを示し、該混合物を水(1 L)に注ぎ、EA(300 mLで2回)で抽出し、濃縮し、シリカゲル(PE:EA=0→10:1)で精製して黄色の油として化合物7(135 g、380.1 mmol、収率85.50%)を得た。

0136

TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); Rf (Cpd 6) = 0.5; Rf (Cpd7) = 0.55; 1H NMR: (CDCl3, 400MHz)7.88~7.80 (m, 2H), 7.75~7.67 (m, 2H),6.24~6.11 (m, 2H), 3.74~3.66 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.24~2.15 (q, J= 8 Hz, 2H), 1.78~1.67 (m, 2H), 1.55~1.44 (m, 2H)

0137

化合物8の作製に対する基本手順

0138

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0139

N2H4・H2O(97.25 g、1.94 mol、5.00当量)を、0℃の無水MeOH(2.00 L)中の化合物7(138.00 g、388.55 mmol、1.00当量)の溶液に添加し、25℃で18時間撹拌したところ、TLC(PE:EA=10:1)は反応が完了したことを示し、該反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(5000 mL)に注ぎ、30分間撹拌した。濾過し、濾過ケーキをDCM(1 Lで2回)で洗浄し、濾液を濃縮して黄色の油として化合物8(162.00 g、粗製)を得た。

0140

TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); Rf (Cpd 7) = 0.5; Rf (Cpd8) = 0; TLC情報 (DCM: MeOH =10:1); Rf (Cpd 7)= 1; Rf (Cpd 8) = 0.2; 1H NMR: (CDCl3, 400MHz)6.19~6.07 (m, 2H), 2.73~2.59 (m, 2H),2.20~2.05 (m, 2H), 1.75~1.55 (m, 2H), 1.51~1.36 (m, 4H)

0141

化合物9の作製に対する基本手順

0142

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0143

無水エタノール(1.5 L)中の化合物8(92.00 g、408.76 mmol、1.00当量)、化合物2(53.60 g、408.76 mmol、1.00当量)及びEt3N(49.64 g、490.51 mmol、1.20当量)を60℃で20時間加熱した。TLC(DCM:MeOH=10:1)は反応が完了したことを示し、該混合物を約300 mLまで濃縮した。濾過し、濃縮して白色の固体として化合物9(90 g、232.16 mmol、収率57%)を得た。

0144

TLC情報 (DCM: MeOH =10:1); Rf (Cpd 8) = 0.2; Rf (Cpd9) = 0.5; 1H NMR: (CDCl3, 400MHz)7.57~7.37 (s, 2H), 6.25~6.20 (d, J= 8 Hz, 1H),6.18~6.11 (q, J = 8Hz, 1H), 3.37-3.30 (q, J =8 Hz , 2H), 2.93~2.88 (d, J =4 Hz, 3H), 2.21~2.13 (m, 2H), 1.66~1.56 (m, 2H), 1.53~1.43 (m, 2H)

0145

化合物12の作製に対する基本手順

0146

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
toluene:トルエン

0147

トルエン(75 mL)中の化合物10(25.00 g、197.20 mmol、1.00当量)を、トルエン(275 mL)中の化合物11(27.02g、236.63 mmol、1.20当量)、In(OTf)3(22.09 g、39.44mmol、0.20当量)の溶液に20分間に亘って添加した。その後、該混合物を25℃で48時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル(PE:EA=20:1)によって精製して黄色の油としてエチル化合物12(35.00 g、139.81mmol、収率70.90%、純度80%)を得た。

0148

TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); Rf(Cpd 11) = 0.21; Rf (Cpd 12) = 0.55; 1H NMR: (CDCl3,400MHz) 5.86~5.72 (m, 1H), 5.03~5.86 (m,2H), 4.24~4.17 (q, J =8 Hz, 2H), 4.07~4.01 (s, 2H), 3.54~3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.09~1.98 (m, 2H), 1.68~1.55 (m, 2H),1.45~1.32 (m, 4H), 1.30~1.25 (t, J= 8 Hz, 3H)

0149

化合物13の作製に対する基本手順

0150

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0151

THF(540 mL)中の9-BBN(17.53 g、100.60 mmol、2.40当量)を含むオーブンで乾燥したフラスコにTHF(60 mL)中の化合物12(10.07 g、50.30 mmol、1.20当量)の0℃の溶液を添加した。25℃で16時間の撹拌の後、Na2CO3の水溶液アルゴン散布したH2Oから作製した200 mLの2M溶液)を添加した。2時間後、Pd(PPh3)2Cl2(1.47 g、2.10 mmol、0.05当量)を添加し、その後、THF(200 mL)に溶解した化合物9(13.00 g、41.92 mmol、1.00当量)を添加した。得られた赤色溶液を光から保護した。該反応物を50℃で5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示す。25℃まで冷却した後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル(PE:EA=10:1→3:1)によって精製して黄色の固体として化合物13(6.5 g、16.06 mmol、収率38.31%、純度95%)を得た。

0152

TLC情報 (PE: EtOAc =2:1); Rf (Cpd 12) = 0.3; Rf (Cpd13) = 0.3;LCMS: ET2662-38-P1D (M+H+): 385.1; 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.57~7.38 (s, 1H), 5.41~5.25 (m, 2H), 4.25~4.17 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.07~4.02(s, 2H), 3.54~3.47 (t, J =8 Hz, 2H), 3.34~3.26 (q, J =8 Hz, 2H), 2.92~2.87 (d, J =8 Hz, 3H), 2.08~1.94 (m, 4H), 1.65~1.51 (m, 4H), 1.43~1.23 (m, 13H)

0153

Comp-02の作製に対する基本手順

0154

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0155

THF(70.00 mL)中の化合物13(7.50 g、19.51 mmol、1.00当量)の溶液に0℃のH2O(40.00mL)中のLiOH(934.31 mg、39.02 mmol、2.00当量)を添加し、その後、該反応混合物を0℃〜25℃で1時間撹拌した。LCMSは該反応が完了したことを示す。その後、該反応混合物にH2O(60 mL)を添加し、水相を3 NのHCl(10 mL)でpH=3〜4まで処理し、EA(100 mLで3回)で抽出し、乾燥し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。残渣をゲル上のカラム(PE:EA=5:1→EA)によって精製し、Comp-02(4.00g、10.72 mmol、収率54.95%、純度95.51%)を得た。

0156

TLC情報 (DCM: MeOH=10:1); Rf (Cpd 13) = 0.9; Rf (Comp-02) = 0.4; MS: ET2662-43-P1C (M+Na+): 379.2; 1H NMR(CDCl3,400MHz) 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H),5.40~5.32 (m, 2H), 4.11 (s,2H), 3.59~3.55 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.35~3.32 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.92~2.91 (d, J =5.2 Hz, 3H), 2.07~2.00 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.42~1.32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 173.7, 160.7, 159.8, 130.5, 129.0, 72.0, 67.8, 39.7, 29.4, 29.3, 29.0,29.0, 28.6, 27.1, 26.8, 26.7, 25.8

0157

化合物3(Comp-03)
合成の概要



2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン
two steps:2段階
triethyleneglycol:トリエチレングリコール

0158

2-(ヘキサ-5-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(2)の合成:文献の先例1に従って、無水THF(30mL)中の5-ヘキシン-1-オール(1)(5 g、1当量)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、10.5 g、1.02当量)の溶液を、無水THF(50 mL)中のフタルイミド(7.5g、51 mmol)及びトリフェニルホスフィンTPP、13.4 g、1当量)の0℃の溶液にカニューレによってゆっくりと添加した。十分な添加を保証するため、フラスコ及びカニューレを追加分の乾燥THF(20 mL)で洗浄した。該反応物を室温まで一晩徐々に温めた。合計18時間後、全ての揮発物蒸発し、残渣をTeledyne Isco Combiflash(商標) RFクロマトグラフィックステムヘキサン、2分間;0%→20%のEtOAc/ヘキサン、12分間;20%のEtOAc/ヘキサン、6分間で溶出される80 gのSiO2カラム)を使用して精製し、スペクトル値報告されるもの2と同一の白色の固体として2(8.3 g、72%)を得た。

0159

2-(6-ヨードヘキサ-5-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(3)の合成:文献の先例3に従って、N-ヨードスクシンイミド(NIS、7.4 g、1.5当量)を、無水THF(120 mL)中のアルキン2(5.0 g、22 mmol)及びAgNO3(0.93 mg、0.25当量)の室温の溶液に一度に添加した。反応ヘッドスペースにアルゴンを流し、該反応混合物をアルミホイルで包んで光から保護した。4時間後、該反応混合物をH2O(200 mL)に注ぎ、Et2O(50 mLで2回)で抽出した。エーテル抽出物ブライン(60 mLで3回)で洗浄した(注:2相性の混合物が褐色になった)。合わせた水相をEt2O(50 mLで2回)で再抽出した。合わせたエーテル抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をTeledyne Isco Combiflash(商標) RFクロマトグラフィックシステム(ヘキサン、2分間;0%→40%のEtOAc/ヘキサン、8分間;40%のEtOAc/ヘキサン、10分間;40%→100%のEtOAc/ヘキサン、5分間;100%、EtOAc、3分間で溶出される80 gのSiO2カラム)を使用して精製し、融点132.5℃〜132.7℃の白色の固体として3(97%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.85 (ddd, J = 5.4, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 7.72 (ddd,J = 5.5, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 3.71(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H),1.61-1.51 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.62, 134.14, 132.30, 123.44, 94.04, 37.60, 27.91,25.89, 20.60, -6.27.

0160

2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン

2-(6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(4)の合成:文献の先例4に従って、純粋な(neat)2-メチル-2-ブテン(4.2 mL、2.8当量)を、THF(3 mL)中のBH3・Me2S(THF中2.0 M、9.2 mL、1.3当量)の0℃の溶液に5分間に亘って添加した。1時間後、該反応混合物を室温に温め、90分間撹拌した。0℃に再度冷却した後、THF(30 mL)中のヨードアルキン3(5 g、1当量)の溶液を5分間に亘り徐々に添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、該反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応物を再び0℃に冷却し、氷AcOH(8.5 mL)を5分間に亘って徐々に添加した(ガス発生に注意)。一晩(14時間)撹拌した後、反応混合物をH2O(20 mL)で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(40 mL)へ撹拌しながら注意深く注いだ。該2相性混合物をエーテル(40 mLで2回)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTeledyneIsco Combiflash(商標) RFカラムクロマトグラフィクシステム(0%→20%のEtOAc/ヘキサン、8分間;20%のEtOAc/ヘキサン、6分間で溶出される40gのSiO2カラム)を使用して精製し、4とボラン副生成物との混合物(4.52 g)を得た。次の工程まで更なる精製を延期した。

0161

2-steps:2段階

6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-アミン(5)の合成:文献の先例5に従って、H2O(15 mL)中の40重量%のMeNH2を、無水EtOH(20 mL)中の粗製4(4.52 g)の室温の溶液に添加した。一晩(18時間)撹拌した後、該反応混合物を氷水(100 mL)に注ぎ、Et2O(30 mLで2回)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を冷たい1 NのHCl溶液(20 mLで2回)で洗浄した。合わせた水性洗浄物希釈水性NaOHでpH 8に調整した。該溶液をEt2O(30 mLで2回)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、更に精製を行わずに次の工程で使用される褐色の油として粗製5(1.12 g)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 6.29 - 6.08 (m,2H), 2.71 (tt, J = 7.0, 1.8 Hz,2H), 2.16 (app q, J = 6.5 Hz,2H), 1.78 - 1.52 (m, 2H).

0162

N1-(6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-イル)-N2-メチルオキサルアミド(7)の合成:文献の先例6に従って、無水エタノール(10 mL)中のヨードアルケン5(1.12g、4.98 mmol)、エチル2-(メチルアミノ)-2-オキソアセテート(6)(0.62g、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.83 mL、1.2当量)の溶液を60℃で加熱した。20時間後、褐色の溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。Teledyne Isco Combiflash(商標) RFクロマトグラフィックシステム(0%→50%のEtOAc/ヘキサン、10分間;50%のEtOAc/ヘキサン、10分間で溶出される25 gのSiO2カラム)を使用する残渣の精製は、99.7℃〜99.8℃で白色の固体として7(0.93 g、60%)をもたらした。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.46 (br s, 2H),6.32 - 6.02 (m, 2H), 3.34 (app q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.3Hz, 3H), 2.18 (dt, J = 7.5, 7.0Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 160.47, 159.70,140.43, 83.07, 39.40, 34.11, 28.61, 26.15, 25.11.

0163

エチル2-(オクタ-7-エン-1-イルオキシ)アセテート(10)の合成:文献の先例7に従って、純粋な8(1.92g、1.2当量)を無水トルエン(20 mL)中のIn(OTf)3(1.57 g、20 mol%)の室温の懸濁液に添加した。ジアゾ酢酸エチル(9)(1.60 g、14 mmol)をアルゴン雰囲気下で5分間に亘ってゆっくりと添加し(発熱に注意)、黄色の溶液を得た。2日後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をTeledyne Isco Combiflash(商標) RFクロマトグラフィックシステム(0%→10%のEtOAc/ヘキサン、5分間;10%のEtOAc/ヘキサン、8分間で溶出される25 gのSiO2カラム)を使用して精製し、無色の油として10(2.72 g、97%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 -4.84 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz,2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (t, J =6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 4H),1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.70, 138.99, 114.48, 71.97, 68.48, 60.86, 33.84, 29.55, 28.84,25.63, 14.34.

0164

2-steps:2段階

エチル2-((13-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)トリデカ-8(Z)-エン-1-イル)オキシ)アセテート(11)の合成:エチル2-(オクタ-7-エン-1-イルオキシ)アセテート(10)(220 mg、1.2当量)を含むオーブンで乾燥したフラスコに、9-BBN(THF中0.5 M、2.4当量、4.40 mL)の溶液を添加した。室温で3時間撹拌した後、Na2CO3の水溶液(アルゴンを散布したH2Oから作製した1.5 mLの2M溶液)を添加した。5分後、Pd(PPh3)2Cl2(33 mg、5 mol%)に続いてTHF(4 mL)中に溶解した7(284 mg、0.92 mmol)を添加した。得られた赤色の溶液を光から保護しながら、更に水性Na2CO3(0.5 mLの2 M溶液)を添加した。該反応物を室温で一晩(14時間)、その後50℃で4時間続けた。室温まで冷却した後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をTeledyne Isco Combiflash(商標) RFクロマトグラフィックシステム(0%→40% EtOAc/ヘキサン、6分;40%EtOAc/ヘキサン、8分;40%→100%EtOAc/ヘキサン、4分で溶出される24 gのSiO2カラム)を使用して精製し、灰白色の固体としてエーテル11(330 mg、90%)を得た。分析試料分取TLCによって精製し、白色で低融点の固体として11を得た。

0165

TLC: 50% EtOAc/ヘキサン, Rf ~ 0.49. 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 - 5.26 (m, 2H),4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz,2H), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz,2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 3H),2.15 - 1.91 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 12H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 170.62, 160.55,159.66, 130.58, 128.86, 71.96, 68.64, 39.55, 29.61, 29.51, 29.30, 29.19, 27.20,26.83, 26.67, 26.15, 25.93, 14.21.

0166

2-((13-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)トリデカ-8(Z)-エン-1-イル)オキシ)酢酸(12)の合成:THF(44 mL)中の11(720 mg、1.87 mmol)の室温の溶液にLiOH(9 mLの1.0 M水溶液)を添加した。48時間後、該反応物を4℃まで冷却し、2 Nの水性HClを使用してpH 4に酸性化した。該混合物をH2O(10 mL)で希釈し、EtOAc(15mLで3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、フリット漏斗(fritted funnel)を通して濾過し、真空で濃縮した。粗材料をTeledyne IscoCombiflash(商標) RFクロマトグラフィックシステム(0%→80%のEtOAc/ヘキサン、15分;80%のEtOAc/ヘキサン、5分で溶出する12gのSiO2カラム)を使用して精製し、融点94.6℃〜94.7℃の白色の固体として12(232 mg、33%)を得た。

0167

1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.48 - 5.22 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (dt, J =7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J =5.2 Hz, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.71- 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 10H);13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 176.96, 160.32, 160.12, 130.65, 129.99, 72.51, 69.84, 39.45, 29.82,29.58, 29.15, 27.71, 27.38, 27.24, 27.08, 26.83, 25.84, 25.03.

0168

triethyleneglycol:トリエチレングリコール

Comp-03の合成:EDCI(275 mg、1.3当量)とトリエチレングリコール(1.5 mL、10当量)との混合物を高真空下で90分間乾燥した。反応フラスコにアルゴンを流し、CH2Cl2(20 mL)に溶解したDMAP(175mg、1.3当量)、アセトニトリル(50 mL)及び酸12(395 mg、1.1 mmol)を添加した。3日後、該反応混合物を真空で濃縮し、粗製残渣をEtOAc(20 mL)に溶解し、1 NのHCl(20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄した。水性洗浄液をEtOAc(20 mLで2回)で再度抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTeledyne Isco Combiflash(商標) RFクロマトグラフィックシステム(0%→80%のEtOAc/ヘキサン、8分;80%のEtOAc/ヘキサン、4分;80%→100%のEtOAc/ヘキサン、3分;100%のEtOAc、15分;10%のMeOH/CH2Cl2、5分で溶出される12 gのSiO2カラム)を使用して精製し、融点65.3℃〜65.8℃の白色の固体として類縁体13(174 mg、32%)を得た。

0169

1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.46 (s, 2H), 5.41- 5.27 (m, 2H), 4.33 (t, J =4.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 3.61 (appt, J = 4.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, OH), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.05(dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.00(dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.62- 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.21 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 170.86, 160.83, 159.95, 130.76, 129.12, 72.76, 72.21,70.77, 70.52, 69.19, 68.34, 63.84, 61.92, 39.78, 29.84, 29.73, 29.54, 29.42,29.02, 27.44, 27.09, 26.92, 26.42, 26.15.

0170

化合物4(Comp-04)
化合物4(Comp-04)の合成は化合物2(Comp-02)の合成と類似したが、特許文献1(実施例6)に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。

0171

化合物5(Comp-05)
合成の概要

0172

化合物4-2の作製に対する基本手順

0173

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0174

TEA(480 mL)中の化合物4-1(30.0 g、137 mmol、1.0当量)の混合物に、25℃、N2下で化合物1(13.4g、137 mmol、1.0当量)、CuI(522 mg、2.74 mmol、0.02当量)、Pd(PPh3)4(1.58 g、1.37 mmol、0.01当量)を添加し、25℃で16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1、Rf=0.5)は、反応が完了したことを示した。該溶液を水性NH4Cl(1.0 L)に注ぎ、DCM(200 mLで5回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル:EtOAc(10:1、1:1)で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油として化合物4-2(21.0 g、収率73%)を得た。

0175

1H NMR: ET5008-6-P1b1 400MHz CDCl3; 7.30-7.24 (m, 1H),7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 4.19 (br, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.54(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 1H).

0176

化合物4-3の作製に対する基本手順

0177

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0178

MeOH(500 mL)中の化合物4-2(21.0 g、111 mmol、1.0当量)の混合物にPd/C(500 mg)を添加し、50 psiのH2のもと25℃で16時間撹拌した。LC-MS(ET5008-10-P1A5、生成物:RT=1.10分)は反応が完了したことを示す。その後、溶液を濾過し、濃縮して黄色の油として化合物4-3(17.0 g、収率75%)を得た。

0179

1H NMR: ET5008-10-P1b1 400MHz CDCl3; 7.08-7.03 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 2H),3.69-3.62 (m, 4H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.47-1.42 (m,4H), 1.31-1.27 (m, 1H).

0180

化合物4-4の作製に対する基本手順

0181

ConH2SO4:濃H2SO4
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0182

濃H2SO4(30.2 g、308 mmol、3.5当量)を、0℃、N2のもとでH2O(500 mL)中の化合物4-3(17.0g、88.0 mmol、1.0当量)に添加した。H2O(30.0 mL)中のNaNO2(6.07 g、88.0 mmol、1.0当量)の溶液を0℃の上記溶液に添加し、0℃で15分間撹拌した。H2O(30.0 mL)中のKI(43.8 g、264 mmol、3.0当量)の溶液を0℃で添加し、得られた懸濁液を25℃まで温め、45分間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1、Rf=0.9)は、該反応が完了したことを示した。H2O(400 mL)を添加し、EtOAc(350 mLで3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル:EtOAc(100:1、10:1)で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油として化合物4-4(17.0 g、収率57%)を得た。

0183

1H NMR: ET5008-22-P1b1 400MHz CDCl3; 7.80 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.31-1.28(m, 1H).

0184

化合物4-5'の作製に対する基本手順

0185

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
toluene:トルエン

0186

トルエン(50.0 mL)中のBrCH2CO2tBu(7.70 g、39.5 mmol、1.2当量)と化合物4-4(10.0 g、32.9 mmol、1.0当量)との混合物に0℃のH2O(50.0mL)中のBu4NHSO4(5.58 g、16.4 mmol、0.50当量)、KOH(33.0 g、588 mmol、17.9当量)を添加した後、該混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、Rf=0.62)は40%のSMが残ったことを示した。H2O(200 mL)を添加し、DCM(200mLで2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル:EtOAc(40:1)で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油として化合物4-5'(5.40 g、収率37%)を得た。

0187

1H NMR: ET5008-26-P1b1 400MHz CDCl3; 7.82 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.97 (s, 2H),3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H),1.58-1.43 (m, 13H).

0188

化合物4-6の作製に対する基本手順

0189

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0190

Et3N(110 mL)中の化合物4-5'(5.40 g、12.9mmol、1.0当量)と化合物2(2.18 g、12.9 mmol、1.0当量)との混合物に、N2のもと25℃でCuI(49.2 mg、258 μmol、0.02当量)、PdCl2(PPh3)2(181 mg、258 μmol、0.02当量)を添加し、25℃で16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1、Rf=0.3)は反応が完了したことを示す。次いで、水性NH4Cl(200 mL)を添加し、EtOAc(200 mLで3回)で抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル:EtOAc(10:1、1:1)で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油として化合物4-6(3.00 g、収率48%)を得た。

0191

1H NMR: ET5008-32-P1b1 400MHz CDCl3; 7.41-7.34 (m, 1H),7.23-7.06 (m, 3H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H),3.43-3.33 (m, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (J = 8.0 Hz, 2H), 1.69-1.59(m, 4H), 1.55-1.43 (m, 22H).

0192

化合物4-7の作製に対する基本手順



時間

0193

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0194

MeOH(20.0 mL)中の化合物4-6(3.00 g、6.53 mmol、1.0当量)の混合物にPd/C(200 mg)を添加し、50 psiのH2のもと25℃で5時間に亘って撹拌した。LC-MS(ET5008-33-P1A4、生成物:RT=1.04分)は反応が完了したことを示す。その後、該溶液を濾過し、濃縮して黄色の油として化合物4-7(2.50 g、収率75%)を得た。

0195

1H NMR:ET5008-33-P1b1 400MHz CDCl3; δ7.13 (s, 4H), 4.54(s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.65-2.57(m, 4H), 1.75-1.54 (m, 10H), 1.53-1.37 (m, 20H).

0196

化合物4-10の作製に対する基本手順

0197

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0198

50℃のHCL/EtOAc(30.0mL)中の化合物4-7(1.00 g、2.16 mmol、1.0当量)の混合物を(was)50℃で0.5時間撹拌した。LC-MS(ET5008-34-P1A4、生成物:RT=0.698分)は、反応が完了したことを示す。該混合物を濃縮して、黄色の固体として粗製化合物4-10(800 mg)を得た。

0199

Comp-05の作製に対する基本手順

0200

Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率

0201

EtOH(40.0 mL)中の化合物4-10(800 mg、2.33 mmol、1.0当量)の混合物に、25℃のEt3N(2.36 g、23.3 mmol、10.0当量)及び化合物R1(611 mg、4.66 mmol、2.0当量)を添加した。その後、該溶液を60℃で20時間撹拌した。LC-MS(ET5008-35-P1A1、生成物:RT=0.81分)は、反応が完了したことを示す。該溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)によって精製し、白色の固体としてComp-05(370 mg、収率40%)を得た。

0202

HPLC分離法

0203

カラム:Luna C18 100*30 5u
条件:0.05%HCl-ACN
開始B:30
終了B:60
グラジエント時間:12 min
100%B保持時間:4 min
流速:25 mL /min
注入:12

0204

1H NMR: ET5008-35-P1b1 400MHz CDCl3; 10.46 (br, 1H), 8.35 (s,1H), 7.74 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H 2H),3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.65-2.57 (m, 4H),1.68-1.44 (m, 14H).

0205

Comp-14〜Comp-34の化合物の合成のため、一般的な基本単位を予め合成した。

0206

基本単位1(BB-1)
N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1:
PPh3(140 g)及びフタルイミド(82.5 g)を乾燥THF(500.0 mL)中に懸濁し、0℃に冷却した。その後、乾燥THF(100 mL)中の5-ヘキシン-1-オール(50.0 g)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(110 mL)の溶液を45分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で1時間、その後室温で一晩撹拌した。

0207

THFを可能な限り真空で除去した。残渣をPE/EtOAc=9:1(700 mL)に懸濁し、勢いよく(vigorously)撹拌した。沈澱したOPPh3から溶媒をデカントにより除去した。このプロセスの間、デカントした溶媒中に形成された白い針状体(生成物)を濾過により取り出し、取り置いた(F1)。

0208

その後、OPPh3沈澱物(precipitate)をPE/EtOAc=9:1で更に数回洗浄した。その後、全ての濾液を合わせ、真空で蒸発させた(F2)。F1に由来する針状体をEtOAc(200 mL)に溶解し、1 NのNaOH(75 mLで2回)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2のパッチ溶出液CH2Cl2)を通して濾過した。溶媒を真空で除去し、油性残渣を週末の間冷蔵庫に置き、その後、白色の針状体が形成された。該混合物をPEで希釈し、その後、生成物を濾過により取り出し、PEで洗浄して真空で乾燥させて白色の針状体としてF1を得た。母液をF2と合わせた。

0209

F2の黄色の油をEtOAc(400 mL)に溶解し、1 NのNaOH(150 mLで3回)及びブライン(50 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー(溶出液CH2Cl2)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。PEを黄色の油性残渣に添加し、その後、沈澱物が形成された。該混合物を0℃に冷却した後、固体を濾過により取り出し、PEで洗浄して、白色の固体としてF2を得た。母液を蒸発させた。PEを油性残渣に添加し、その後、沈澱物が形成された。該混合物を2時間冷蔵庫に置き、その後、沈澱物を濾過により取り出し、PEで洗浄し、真空で乾燥させて淡黄色の固体としてF3を得た。

0210

工程2:
2-(ヘキサ-5-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(46.3 g)、AgNO3(8.65 g)及びNIS(68.8 g)を1 Lのフラスコに入れた。乾燥THF(500mL)を添加し、フラスコにアルゴンを流し、光から反応物を保護するためにアルミホイルで包んだ。その後、該混合物をAr雰囲気下、室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。

0211

反応混合物を形成された沈澱物からデカントによって取り出し、水(400 mL)で希釈し、EtOAc(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を水(100 mL)、飽和Na2SO3(100 mLで3回)、及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶化させて白色の固体としてF1を得た。母液を蒸発させ、EtOHから再度、再結晶化させて黄色の固体としてF2を得た。

0212

工程3:
2-メチル-2-ブテン(29.4 mL)をBH3・SMe2(THF中2.00 M、64.4 mL)の0℃の冷たい溶液に滴加し、0℃で1時間、その後室温で1時間撹拌した。その後、該混合物を、THF(200 mL)中の2-(6-ヨードヘキサ-5-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(17.5 g)の0℃の冷たい懸濁液に滴加した。添加後、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC/MSによる対照は、出発原料の十分な消費を示した。該反応混合物を0℃に冷却した後、HOAc(30.0mL)を滴加し、0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。

0213

THFを真空で可能な限り除去した。その後、残渣(residue)をH2O(200 mL)中のNaOH(15.0 g)の溶液にゆっくりと注ぎ、CH2Cl2(100 mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。該残渣を更なる変換のためそのまま使用した。

0214

工程4:
2-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(17.6 g、粗製IK-0353/4)をMeOH(150 mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(6.00 mL)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。

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