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課題・解決手段

本発明は、抗CD38抗体及び全トランス型レチノイン酸による併用療法に関する。

概要

背景

B細胞悪性疾患には、B細胞慢性リンパ性白血病マントル細胞リンパ腫バーキットリンパ腫濾胞性リンパ腫びまん性大細胞型B細胞リンパ腫多発性骨髄腫ホジキンリンパ腫有毛細胞白血病原発性滲出液リンパ腫、及びAIDS関連非ホジキンリンパ腫が含まれる。B細胞悪性疾患は、診断されたリンパ腫のうちの85%超を構成する。

多発性骨髄腫(MM)は、低い増殖指数及び延長された寿命を伴う、骨髄中の分泌形質細胞潜在性蓄積を特徴とする。この疾患は、最終的に骨及び骨髄を攻撃し、骨格系の至るところで多数の腫瘍及び病変部をもたらす。全ての癌のうちのおよそ1%及び全ての血液悪性疾患のうちの10%強が、多発性骨髄腫に起因し得る。多発性骨髄腫の発生率は、高齢人口において増加し、このうち診断時年齢中央値が約61である。

軽鎖アミロイドーシス(AL)(全身性アミロイドーシスとも呼ばれる)は、クローン性形質細胞疾患であり、この疾患では、誤って折り畳まれた免疫グロブリン軽鎖の断片が組織内に蓄積される。骨髄中の単クローン性形質細胞は、組織内に蓄積され、重要な臓器において、臓器不全及び死亡につながる毒性を引き起こす、誤って折り畳まれた免疫グロブリン軽鎖を生成する(Comenzo et al.,Leukemia 26:2317〜25,2012)。臨床像は、関係する臓器によって異なり、アミロイドーシスは、腎臓心臓、皮膚、神経系、及びなどの軟組織に高い頻度で現れ(Merlini and Belotti,NEJM,349:583〜596,2003)、アルブミン尿及び腎不全心不全不整脈、心臓突然死の危険、肝腫大膨満、早期満腹感覚異常症知覚不全起立性低血圧症便秘症、又は下痢をもたらす(Chaulagain and Comenzo;Curr Hematol Malig Rep 8:291〜8,2013)。

CD38は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有するとともに、そのエクト酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、NAD+からの環状ADPリボース(cADPR)の形成を触媒し、また、cADPRをADP−リボース(ADPR)へと加水分解するII型膜タンパク質である。CD38は、サイトカインの分泌並びにリンパ球活性化及び増殖を媒介し(Funaro et al.,J Immunology 145:2390〜6、1990、Guse et al.,Nature 398:70〜3、1999)、そのNADグリコヒドラーゼ活性を介して、調節性のT細胞区画を調節することに関与するとされている細胞外NAD+レベルを調節する(Adriouch et al.,14:1284〜92、2012、Chiarugi et al.,Nature Reviews 12:741〜52、2012)。

CD38は、多発性骨髄腫悪性形質細胞上で発現され、様々な血液悪性疾患に関与する。

概要

本発明は、抗CD38抗体及び全トランス型レチノイン酸による併用療法に関する。

目的

本発明は、CD38陽性血液悪性疾患を有する患者治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植(HSCT)を受けている患者に、CD38陽性血液悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

軽鎖アミロイドーシス(AL)を有する患者治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている前記患者に、ALを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法。

請求項2

前記患者が、プロテアソーム阻害剤シクロホスファミド、及び/又はコルチコステロイドを用いた治療に耐性がある、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記プロテアソーム阻害剤がVelcade(登録商標)(ボルテゾミブ)である、請求項2に記載の方法。

請求項4

前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項2に記載の方法。

請求項5

前記抗CD38抗体が、第2の治療薬と併用して投与される、請求項1に記載の方法。

請求項6

前記抗CD38抗体が、第2の治療薬と併用して投与される、請求項2に記載の方法。

請求項7

前記第2の治療薬が、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、又はコルチコステロイドである、請求項5に記載の方法。

請求項8

前記プロテアソーム阻害剤がVelcade(登録商標)(ボルテゾミブ)又はNINLARO(登録商標)(イキサゾミブ)である、請求項7に記載の方法。

請求項9

前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項7に記載の方法。

請求項10

前記第2の治療薬が、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、NINLARO(登録商標)(イキサゾミブ)、Kyprolis(登録商標)(カルフィルゾミブ)、Farydak(登録商標)(パノビスタット)、シクロホスファミド、Alkeran(登録商標)(メルファラン)、Thalomid(登録商標)(サリドマイド)、Revlimid(登録商標)(レナリドミド)、Pomalyst(登録商標)(ポマリドミド)、デキサメタゾン、又はインターフェロンαである、請求項5に記載の方法。

請求項11

前記抗CD38抗体が、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用して投与される、請求項1に記載の方法。

請求項12

前記プロテアソーム阻害剤がVelcade(登録商標)(ボルテゾミブ)である、請求項11に記載の方法。

請求項13

前記プロテアソーム阻害剤がNINLARO(登録商標)(イキサゾミブ)である、請求項11に記載の方法。

請求項14

前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項11に記載の方法。

請求項15

前記プロテアソーム阻害剤がVelcade(登録商標)(ボルテゾミブ)であり、前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項11に記載の方法。

請求項16

前記プロテアソーム阻害剤がNINLARO(登録商標)(イキサゾミブ)であり、前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項11に記載の方法。

請求項17

前記抗CD38抗体及び前記第2の治療薬が、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項5に記載の方法。

請求項18

前記プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及び前記コルチコステロイドが、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項11に記載の方法。

請求項19

ALが、心臓病期I、心臓病期II、心臓病期III、再発、又は難治性である、請求項1に記載の方法。

請求項20

前記患者が、造血幹細胞移植(HSCT)を受けている、請求項1に記載の方法。

請求項21

前記HSCTが、同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、請求項20に記載の方法。

請求項22

前記HSCTが、骨髄、血液、又は羊水由来血液幹細胞移植を含む、請求項21に記載の方法。

請求項23

前記抗CD38抗体が、HSCTの前、その最中、又はその後に投与される、請求項22に記載の方法。

請求項24

前記患者が、HSCTの前に化学療法及び/又は放射線療法を完了している、請求項23に記載の方法。

請求項25

前記患者が、放射線療法によって更に治療される、請求項1に記載の方法。

請求項26

前記抗CD38抗体が、補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD34陽性造血前駆細胞の殺傷を媒介しない、請求項1に記載の方法。

請求項27

前記抗CD38抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害ADCC)、抗体依存性細胞貧食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシス、又はCD38酵素活性の調節により、CD38陽性形質細胞の殺傷を誘発する、請求項1に記載の方法。

請求項28

前記抗CD38抗体が、CD38への結合に関して配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と競合する、請求項1に記載の方法。

請求項29

前記抗CD38抗体が、少なくともヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)、及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する、請求項28に記載の方法。

請求項30

前記抗CD38抗体が、それぞれ配列番号6、7、及び8の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、及びHCDR3のアミノ酸配列と、それぞれ配列番号9、10、及び11の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3のアミノ酸配列とを含む、請求項29に記載の方法。

請求項31

前記抗CD38抗体が、配列番号4のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号5のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項30に記載の方法。

請求項32

前記抗CD38抗体が、配列番号4のVH、及び配列番号5のVLを含む、請求項31に記載の方法。

請求項33

前記抗CD38抗体が、配列番号12のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号13のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項30に記載の方法。

請求項34

前記抗CD38抗体が、配列番号12の重鎖、及び配列番号13の軽鎖を含む、請求項33に記載の方法。

請求項35

前記抗CD38抗体が、a.配列番号14のVH及び配列番号15のVL;b.配列番号16のVH及び配列番号17のVL;c.配列番号18のVH及び配列番号19のVL;又はd.配列番号20のVH及び配列番号21のVLである、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2、及び前記LCDR3が、Kabat、Chothia、又はIMGTによって定義されている、請求項1に記載の方法。

請求項36

前記抗CD38抗体が、a.配列番号14のVH及び配列番号15のVL;b.配列番号16のVH及び配列番号17のVL;c.配列番号18のVH及び配列番号19のVL;又はd.配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、請求項35に記載の方法。

請求項37

前記抗CD38抗体が、ヒト化されている又はヒトである、請求項1に記載の方法。

請求項38

前記抗CD38抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプのものである、請求項37に記載の方法。

請求項39

前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプのものである、請求項38に記載の方法。

請求項40

前記抗CD38抗体が、ヒト化されている又はヒトである、請求項35に記載の方法。

請求項41

前記抗CD38抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプのものである、請求項40に記載の方法。

請求項42

前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプのものである、請求項41に記載の方法。

請求項43

前記抗CD38抗体が、静脈内に投与される、請求項1又は36に記載の方法。

請求項44

前記抗CD38抗体が、前記抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、請求項1に記載の方法。

請求項45

前記ヒアルロニダーゼが配列番号22のrHuPH20である、請求項44に記載の方法。

請求項46

前記抗CD38抗体が、前記抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、請求項36に記載の方法。

請求項47

前記ヒアルロニダーゼが配列番号22のrHuPH20である、請求項46に記載の方法。

請求項48

CD38陽性血液悪性疾患を有する患者を治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植(HSCT)を受けている患者に、前記CD38陽性血液悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法。

請求項49

前記抗CD38抗体が、配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と、CD38への結合に関して競合する、請求項48に記載の方法。

請求項50

前記CD38陽性血液悪性疾患が、軽鎖アミロイドーシス(AL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫BL)、濾胞性リンパ腫FL)、又はマントル細胞リンパ腫(MCL)である、請求項49に記載の方法。

請求項51

前記CD38陽性血液悪性疾患が形質細胞疾患である、請求項49に記載の方法。

請求項52

前記形質細胞疾患が、軽鎖アミロイドーシス(AL)、多発性骨髄腫(MM)、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項51に記載の方法。

請求項53

前記形質細胞疾患がALである、請求項52に記載の方法。

請求項54

前記形質細胞疾患がMMである、請求項52に記載の方法。

請求項55

前記形質細胞疾患が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項52に記載の方法。

請求項56

ALが、心臓病期I、心臓病期II、心臓病期III、再発、又は難治性である、請求項53に記載の方法。

請求項57

前記HSCTが、同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、請求項48に記載の方法。

請求項58

前記HSCTが、骨髄、血液、又は羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、請求項57に記載の方法。

請求項59

前記抗CD38抗体が、HSCTの前、その最中、又はその後に投与される、請求項58に記載の方法。

請求項60

前記患者が、HSCTの前に化学療法及び/又は放射線療法を完了している、請求項59に記載の方法。

請求項61

前記抗CD38抗体が、第2の治療薬と併用して投与される、請求項48に記載の方法。

請求項62

前記第2の治療薬が、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、パノビノスタット、シクロホスファミド、メルファラン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、又はインターフェロンαである、請求項61に記載の方法。

請求項63

前記抗CD38抗体及び前記第2の治療薬が、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項61に記載の方法。

請求項64

前記患者が、放射線療法によって更に治療される、請求項48に記載の方法。

請求項65

前記抗CD38抗体が、補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD34陽性造血前駆細胞の殺傷を媒介しない、請求項48に記載の方法。

請求項66

前記抗CD38抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貧食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシス、又はCD38酵素活性の調節により、CD38発現形質細胞の殺傷を誘発する、請求項48に記載の方法。

請求項67

前記抗CD38抗体が、配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と、CD38への結合に関して競合する、請求項48に記載の方法。

請求項68

前記抗CD38抗体が、少なくともヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)、及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する、請求項67に記載の方法。

請求項69

前記抗CD38抗体が、それぞれ配列番号6、7、及び8の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、及びHCDR3のアミノ酸配列と、それぞれ配列番号9、10、及び11の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3のアミノ酸配列とを含む、請求項68に記載の方法。

請求項70

前記抗CD38抗体が、配列番号4のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号5のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項69に記載の方法。

請求項71

前記抗CD38抗体が、配列番号4のVH、及び配列番号5のVLを含む、請求項70に記載の方法。

請求項72

前記抗CD38抗体が、配列番号12のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号13のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項69に記載の方法。

請求項73

前記抗CD38抗体が、配列番号12の重鎖、及び配列番号13の軽鎖を含む、請求項72に記載の方法。

請求項74

前記抗CD38抗体が、a.配列番号14のVH及び配列番号15のVL;b.配列番号16のVH及び配列番号17のVL;c.配列番号18のVH及び配列番号19のVL;又はd.配列番号20のVH及び配列番号21のVLのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、前記HCDR1、前記HCDR2、前記HCDR3、前記LCDR1、前記LCDR2、及び前記LCDR3が、Kabat、Chothia、又はIMGTによって定義されている、請求項48に記載の方法。

請求項75

前記抗CD38抗体が、a.配列番号14のVH及び配列番号15のVL;b.配列番号16のVH及び配列番号17のVL;c.配列番号18のVH及び配列番号19のVL;又はd.配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、請求項74に記載の方法。

請求項76

前記抗CD38抗体が、ヒト化されている又はヒトである、請求項48に記載の方法。

請求項77

前記抗CD38抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプのものである、請求項76に記載の方法。

請求項78

前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプのものである、請求項77に記載の方法。

請求項79

前記抗CD38抗体が、ヒト化されている又はヒトである、請求項74に記載の方法。

請求項80

前記抗CD38抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプのものである、請求項79に記載の方法。

請求項81

前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプのものである、請求項80に記載の方法。

請求項82

前記抗CD38抗体が、静脈内に投与される、請求項48又は75に記載の方法。

請求項83

前記抗CD38抗体が、前記抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、請求項48に記載の方法。

請求項84

前記ヒアルロニダーゼが配列番号22のrHuPH20である、請求項83に記載の方法。

請求項85

前記抗CD38抗体が、前記抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、請求項75に記載の方法。

請求項86

前記ヒアルロニダーゼが配列番号22のrHuPH20である、請求項85に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、軽鎖アミロイドーシス及びその他のCD38陽性血液悪性疾患治療方法に関する。

背景技術

0003

多発性骨髄腫(MM)は、低い増殖指数及び延長された寿命を伴う、骨髄中の分泌形質細胞潜在性蓄積を特徴とする。この疾患は、最終的に骨及び骨髄を攻撃し、骨格系の至るところで多数の腫瘍及び病変部をもたらす。全ての癌のうちのおよそ1%及び全ての血液悪性疾患のうちの10%強が、多発性骨髄腫に起因し得る。多発性骨髄腫の発生率は、高齢人口において増加し、このうち診断時年齢中央値が約61である。

0004

軽鎖アミロイドーシス(AL)(全身性アミロイドーシスとも呼ばれる)は、クローン性形質細胞疾患であり、この疾患では、誤って折り畳まれた免疫グロブリン軽鎖の断片が組織内に蓄積される。骨髄中の単クローン性形質細胞は、組織内に蓄積され、重要な臓器において、臓器不全及び死亡につながる毒性を引き起こす、誤って折り畳まれた免疫グロブリン軽鎖を生成する(Comenzo et al.,Leukemia 26:2317〜25,2012)。臨床像は、関係する臓器によって異なり、アミロイドーシスは、腎臓心臓、皮膚、神経系、及びなどの軟組織に高い頻度で現れ(Merlini and Belotti,NEJM,349:583〜596,2003)、アルブミン尿及び腎不全心不全不整脈、心臓突然死の危険、肝腫大膨満、早期満腹感覚異常症知覚不全起立性低血圧症便秘症、又は下痢をもたらす(Chaulagain and Comenzo;Curr Hematol Malig Rep 8:291〜8,2013)。

0005

CD38は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有するとともに、そのエクト酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、NAD+からの環状ADPリボース(cADPR)の形成を触媒し、また、cADPRをADP−リボース(ADPR)へと加水分解するII型膜タンパク質である。CD38は、サイトカインの分泌並びにリンパ球活性化及び増殖を媒介し(Funaro et al.,J Immunology 145:2390〜6、1990、Guse et al.,Nature 398:70〜3、1999)、そのNADグリコヒドラーゼ活性を介して、調節性のT細胞区画を調節することに関与するとされている細胞外NAD+レベルを調節する(Adriouch et al.,14:1284〜92、2012、Chiarugi et al.,Nature Reviews 12:741〜52、2012)。

0006

CD38は、多発性骨髄腫悪性形質細胞上で発現され、様々な血液悪性疾患に関与する。

発明が解決しようとする課題

0007

軽鎖アミロイドーシス及び多発性骨髄腫に対する現在の治療は、自己由来幹細胞移植あり又はなしの様々な化学療法剤を含む。ただし、どちらの疾患も主として不治のままである。したがって、多発性骨髄腫及び軽鎖アミロイドーシスには、付加的な治療の必要性がある。

課題を解決するための手段

0008

本発明は、CD38陽性血液悪性疾患を有する患者を治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植(HSCT)を受けている患者に、CD38陽性血液悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0009

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)を有する患者の治療方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者に、ALを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0010

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)を有する患者を治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植(HSCT)を受けている患者に、ALを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

図面の簡単な説明

0011

新たに診断されたAL患者のCD138+クローン性形質細胞の転写プロファイルにおける、CD38、CD32B、IL6R、gp130、及びCD16の相対発現を示している(n=16人のAL患者、GEO GSE24128)。LnQLE:発現の定量的濃度の自然対数
幹細胞移植(SCT)から3週間目のAL患者の末梢血における単核球NK細胞の割合(%)を示している。
CD38が、CD34+造血前駆細胞で発現されていることを示している。
DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)が、アイソタイプコントロールと比べて、500ng又は1000ng/mLのDARZALEX(商標)(ダラツムマブ)の存在下で同数コロニーを形成する前駆細胞能力によって評価される、解凍した凍結保存選別動員血液前駆細胞の増殖に効果がないことを示している。このアッセイでは、コロニー形成単位顆粒球マクロファージ(CFU−GM)は、DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)若しくはアイソタイプコントロールの存在下で、又は抗体コントロールなしで、メチルセルロースでの培養14日後に評価されたものであり、形成されたコロニーの%は、抗体コントロールなしに応じてプロットされたものである。*p<0.05、対のt試験全てのアッセイは、3通りに行われており、3つの独立した実験が、3人の患者の前駆細胞被検査物を用いて実施された。データは、平均+/−SDを示している。
DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)が、アイソタイプコントロールと比べて、500ng又は1000ng/mLのDARZALEX(商標)(ダラツムマブ)の存在下で、同数のコロニーを形成する前駆細胞の能力によって評価される、解凍した凍結保存未選別動員血液前駆細胞の増殖に効果がないことを示している。このアッセイでは、赤芽球バースト形成細胞(BFU−E)は、DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)若しくはアイソタイプコントロールの存在下で、又は抗体コントロールなしで、メチルセルロース中での増殖14日後に評価されたものであり、形成されたコロニーの%は、抗体コントロールなしに応じてプロットされたものである。全てのアッセイは、3通りに行われており、3つの独立した実験が、3人の患者の前駆細胞被検査物を用いて実施された。データは、平均+/−SDを示している。
DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)が、アイソタイプコントロールと比べて、500ng又は1000ng/mLのDARZALEX(商標)(ダラツムマブ)の存在下でメチルセルロース中の同数のコロニーを形成する能力によって評価される、新鮮な未選別動員血液前駆細胞の増殖に効果がないことを示している。コロニー形成は、CFU−GMとして14日目に測定されており、形成されたコロニーの%は、抗体コントロールなしに応じてプロットされたものである。全てのアッセイは、3通りに行われており、3つの独立した実験が、3人の患者の前駆細胞被検査物を用いて実施された。データは、平均+/−SDを示している。
DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)が、アイソタイプコントロールと比べて、500ng又は1000ng/mLのDARZALEX(商標)(ダラツムマブ)の存在下でメチルセルロース中の同数のコロニーを形成する能力によって評価される、新鮮な未選別動員血液前駆細胞の増殖に効果がないことを示している。コロニー形成は、BFU−Eとして14日目に測定されており、形成されたコロニーの%は、抗体コントロールなしに応じてプロットされたものである。全てのアッセイは、3通りに行われており、3つの独立した実験が、3人の患者の前駆細胞被検査物を用いて実施された。データは、平均+/−SDを示している。
DARZALEX(商標)が、細胞における高いCD38発現率にかかわらず、CDCによってCD34選別造血前駆細胞を殺傷(kill)しないことを示している。CD34+細胞は、抗体なし(CTL)の、又は500ng/mL DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)(Dara)若しくは500ng/mLアイソタイプコントロール(Iso)を伴う高保体血清を用いて、1時間インキュベートされ、その後、細胞は半固体培地プレーティングされた。コロニーの形成は、CD34選別細胞500個毎にCFU−GMとして14日目に測定された。結果は、MM患者1人及びAL患者2人の細胞を用いた3通りのアッセイによるものである。
DARZALEX(商標)が、セル上の高いCD38発現率にかかわらず、CDCによってCD34選別造血前駆細胞を殺傷しないことを示している。CD34+細胞は、抗体なし(CTL)の、又は500ng/mL DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)(Dara)若しくは500ng/mLアイソタイプコントロール(Iso)を伴う高保体の血清を用いて、1時間インキュベートされ、その後、細胞は半固体培地にプレーティングされた。コロニーの形成は、CD34選別細胞500個毎にBFU−Eとして14日目に測定された。統計的有意性に到達したDARZALEX(商標)(ダラツムマブ)を伴ってより多くのBFU−Eがプレート内に存在した。結果は、MM患者1人及びAL患者2人の細胞を用いた3通りのアッセイによるものである。(*p<0.01)。
DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)に、新鮮なCD34選別顆粒球単球性前駆細胞に対する有害効果がないことを示している。単離されたCD34+細胞は、示されているように、抗体なし(CTL;コントロール)か、又は500ng/mL若しくは1000ng/mLのDARZALEX(商標)(ダラツムマブ)(Dara)若しくはアイソタイプコントロール(Iso)を含む培地でインキュベートされた。細胞は、メチルセルロース中に置かれ、コロニー形成は、14日目にCD34選別細胞500個毎のCFU−GMとして測定された。結果は、MM患者1人及びAL患者2人の細胞を用いた3通りのアッセイによるものである。
DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)に、新鮮なCD34選別赤血球系前駆細胞に対する有害効果がないことを示している。単離されたCD34細胞は、抗体なし(CTL;コントロール)か、又は500ng/mL若しくは1000ng/mLのダラツムマブ若しくはアイソタイプコントロール(Iso)を含む培地でインキュベートされた。細胞は、メチルセルロース中に定置され、コロニー形成は、14日目にCD34選別細胞500個毎のBFU−Eとして測定された。結果は、MM患者2人及びAL患者1人の細胞を用いた3通りのアッセイによるものである。*p<0.02。
DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)で媒介されたADCCが、FCγRIIIa−158aa多型性による影響を受けたことを示している。158F/F(F/F)遺伝子型の患者と比較したときに158V/V(V/V)及び158F/V(F/V)遺伝子型の患者は、奏効率の増加を示した(垂直線は、それぞれの群に対する中央値である。P<0.05、Mann Whitney、両側検定)。

0012

「CD38」は、ヒトCD38タンパク質同義語:ADPリボシルシクラーゼ1、cADPrヒドロラーゼ1、環状ADPリボースヒドロラーゼ1)を指す。ヒトCD38は、GenBank受入れ番号NP 001766に、及び配列番号1に示されているアミノ酸配列を有する。CD38が、細胞質ドメインを表すアミノ酸配列1〜21と、膜貫通ドメインを表すアミノ酸配列22〜42と、CD38の細胞外ドメインを表す残基43〜300と、を有する単一パスタイプII膜タンパク質であることは周知である。(it is well known that)

0013

配列番号1
MANCEFSPVGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI

0014

本明細書で使用する場合、「抗体」は、広義で意図され、ネズミ、ヒト、ヒト適合性ヒト化、及びキメラ単クローン性抗体を含む単クローン性抗体、抗体断片二重特異性又は多重特異性抗体、二量体四量体、又は多量体抗体、及び一本鎖抗体を含む、免疫グロブリン分子を含む。

0015

免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて5つの主なクラス、即ち、IgAIgDIgEIgG及びIgM分類することができる。IgA及びIgGは、アイソタイプIgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4に更に下位分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて2つの明確に異なるタイプ、即ちカッパκ)及びラムダ(λ)のうちの一方に分類することができる。

0016

「抗体断片」とは、重鎖及び/又は軽鎖抗原結合部位、例えば、重鎖相補性決定領域(HCDR)1、2、及び3、軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、2、及び3、重鎖可変領域(VH)、又は軽鎖可変領域(VL)を保持する免疫グロブリン分子の一部を指す。抗体断片は、VL、VH、CL、及びCHIドメインからなる一価の断片であるFab断片と、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される2つのFab断片を含む二価の断片であるF(ab)2断片と、VH及びCHIドメインからなるFd断片と、抗体の一本のアームのVL及びVHドメインからなるFv断片と、VHドメインからなる、ドメイン抗体(dAb)断片(Ward et al.,Nature 341:544〜6,1989)と、を含む。VHドメイン及びVLドメインは、遺伝子操作を受け、合成リンカーを介して結合されて、様々な種類の一本鎖抗体設計を形成することができ、VH/VLドメインは、分子内で対合するか、又はVHドメイン及びVLドメインが別々の一本鎖抗体構築物によって発現される場合には分子間で対合して、一本鎖Fv(scFv)又はダイアボディなどの一価の抗原結合部位を形成する。これについては、例えば、国際特許公開第1998/44001号、同第1988/01649号、同第1994/13804号、及び同第1992/01047号に記載されている。これらの抗体断片は、当業者既知の技術を使用して得ることができ、これらの断片は全長抗体の場合と同一の方法で、有用性に関してスクリーニングされる。

0017

「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体又は抗体断片を指す(例えば、CD38に特異的に結合する単離された抗体は、ヒトCD38以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかし、ヒトCD38に特異的に結合する単離された抗体は、Macaca fascicularis(カニクイザル)CD38など、ヒトCD38のオルソログなどの他の抗原に対して交差反応性を有する場合がある。更に、単離された抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まない場合もある。

0018

抗体可変領域は、3つの「抗原結合部位」で隔てられた「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、様々な用語を用いて定義される:VH内に3つ(HCDR1、HCDR2、HCDR3)及びVL内に3つ(LCDR1、LCDR2、LCDR3)ある、相補性決定領域(CDR)は、配列可変性に基づく(Wu及びKabat、J Exp Med 132:211〜50、1970年、Kabatet al Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed、Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991)、VH内に3つ(H1、H2、H3)及びVL内に3つ(L1、L2、L3)ある、「超可変領域」、「HVR」、又は「HV」は、Chothia and Lesk(Chothia and Lesk,Mol Biol 196:901〜17,1987)によって定義されたような構造的に超可変である抗体可変ドメインの領域を指す。他の用語には、「IMGT−CDR」(Lefrancら、Dev.Comparat.Immunol.27:55〜77、2003年)及び「特異性決定残基使用」(SDRU)(Almagro、Mol.Recognit、17:132〜43、2004年)が含まれる。International ImMunoGeneTics(IMGT)データベース(http://www_imgt_org)は、抗原結合部位の標準化番号付け及び定義を提供する。CDR、HV、及びIMGTの表記間の対応関係については、Lefrancら、Dev.Comparat.Immunol.27:55〜77、2003年に記載されている。

0019

本明細書で使用する場合、「Chothia残基」は、Al−Lazikani(Al−Lazikani et al.,J Mol Biol 273:927〜48,1997)に準じて番号付けされた抗体VL残基及びVH残基である。

0020

「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、抗原結合部位として定義されたものを除く、可変領域の残りの配列である。抗原結合部位は上記のような様々な用語によって定義され得るため、フレームワークの正確なアミノ酸配列は抗原結合部位がどのように定義されるかによって決まる。

0021

ヒト化抗体」とは、抗原結合部位がヒト以外の種に由来し、可変領域フレームワークヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体はフレームワーク領域内に置換を含む可能性があることから、当該フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖細胞系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。

0022

「ヒト適応」抗体又は「ヒトフレームワーク適応(HFA)」抗体は、米国特許出願公開第2009/0118127号に記載される方法に準じて適応されたヒト化抗体を指す。ヒト適応抗体は、CDR1及びCDR2ループ並びに軽鎖CDR3ループの一部の、最大のCDR及びFR類似性、長さ適合性、及び配列類似性に基づいて、アクセプターヒトフレームワークを選択することによってヒト化される。

0023

ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。

0024

ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域を含む。そのような系は、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウス又はラットなど、トランスジェニックのヒト以外の動物を含む。「ヒト抗体」は、例えば天然に存在する体細胞突然変異、又はフレームワーク若しくは抗原結合部位における意図した置換の導入により、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較したとき、アミノ酸相違を含み得る。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一である。一部の場合では、「ヒト抗体」は、例えばKnappik et al.,J Mol Biol 296:57〜86,2000に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばShi et.,J Mol Biol 397:385〜96,2010及び国際特許出願公開第2009/085462号)に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成HCDR3を含有し得る。抗原結合部位がヒト以外の種に由来する抗体は、ヒト抗体の定義には含まれない。

0025

単離されたヒト化抗体は合成であり得る。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来するが、ファージ提示組み込み合成CDR及び/若しくは合成フレームワークなどの系を用いて生成され得るか、又は抗体特性を改善するためにインビトロ突然変異誘発を受けることができ、インビボのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない抗体をもたらす。

0026

組換え抗体」は、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニック若しくは染色体導入動物(例えば、マウス若しくはラット)又はそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリから単離された抗体、並びにヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のDNA配列スプライスすることを伴う任意の他の手段により調製、発現、作製、又は単離された抗体、あるいはFabアーム交換を用いてインビトロで生成される抗体、例えば二重特性抗体などの組換え手段により調製、発現、作製、又は単離される全ての抗体を含む。

0027

「単クローン性抗体」という用語は、単一分子組成抗体分子調製物を指す。単クローン性抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性単クローン性抗体の場合には、2つの別個のエピトープに対する二重結合特異性を示す。したがって、「単クローン性抗体」は、抗体重鎖からのC末端リシンの除去など、潜在的な周知の代替物を除き、それぞれの重鎖及びそれぞれの軽鎖において単一のアミノ酸組成物を伴う抗体集団を指す。単クローン性抗体は、抗体集団内に異種グリコシル化を有し得る。単クローン性抗体は、単特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。二価抗体は、単クローン性抗体という用語に含まれる。

0028

「エピトープ」は、抗体が特異的に結合する抗原の一部を指す。エピトープは通常、アミノ酸又は多糖類側鎖のような部位の化学的に活性な(極性非極性又は疎水性など)表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座空間単位を形成する隣接した及び/又は隣接していないアミノ酸からなり得る。隣接していないエピトープについて、抗原の直鎖配列の異なる部分からのアミノ酸は、タンパク質分子の折り畳みを通じて、三次元空間において近接する。

0029

変種」は、1つ又は2つ以上の修飾、例えば、置換、挿入、又は欠失によって、基準ポリペプチド又は基準ポリヌクレオチドとは異なる、ポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。

0030

「〜と併用して」は、2つ又は3つ以上の治療薬が、対象に混合物の状態で一緒に、それぞれ単独の薬剤として同時に、又はそれぞれ単独の薬剤として任意の順番で順次に投与できることを意味する。

0031

「治療する」又は「治療」は、その目的が、望ましくない生理学的変化又は疾患の進行を遅らせる(減らす)ことであったり、あるいは、治療の間に有益な又は望ましい臨床的結果を提供することであったりする、治療的処置を指す。有益な若しくは所望の臨床結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した(即ち、悪化しない)疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解(部分的であろうと又は全体的であろうと)が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を必要とする対象としては、望まれない生理的変化又は疾患を既に有している対象、並びに生理的変化又は疾患を有しやすい傾向がある対象が含まれる。

0032

「増殖を阻害する」(例えば、腫瘍細胞などの細胞に言及する場合)は、当業者に周知の適切な対照条件で増殖された同一の細胞の増殖と比較して、細胞が治療薬又は治療薬若しくは薬剤の併用と接触されるときのインビトロ又はインビボでの細胞増殖における測定可能な減少を指す。インビトロ又はインビボでの細胞の増殖の阻害は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%、又は100%であり得る。細胞増殖の阻害は、様々な機構によって、例えば、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貧食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシス壊死、又は細胞増殖の阻害によって起こり得る。

0033

「治療的に有効な量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な用量及び期間で、有効な量を指す。治療的に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって種々であってよい。有効な量の治療薬又は治療薬の併用を示す指標の例としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、及び/又は体内の他の場所への癌細胞転移不在が挙げられる。

0034

「患者」は、あらゆるヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、鶏、両生類爬虫類などの哺乳類及び非哺乳類を含む。用語「患者」及び「対象」は、本明細書では互換的に使用される。

0035

本発明は、細胞がCD38陽性でもある、移植組織内のCD34+造血幹細胞を殺傷しない(例えば、その殺傷を媒介しない)抗CD38抗体を用いた、造血幹細胞移植を受けている、CD38陽性血液悪性疾患を有する患者の治療方法を提供する。本発明はまた、軽鎖アミロイドーシスを有する患者の治療方法を提供する。本発明は、抗CD38抗体DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)が、AL形質細胞の殺傷に有効であるが、軽鎖アミロイドーシス又は多発性骨髄腫を有する患者から単離されたCD38+CD34+造血幹細胞を殺傷せず、DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)と造血幹細胞移植との併用治療を可能にする、という発見に、少なくとも部分的に基づいている。

0036

本発明の方法を用いて、任意の分類に属する動物被験体を治療することができる。このような動物の例としては、ヒト、齧歯類イヌネコ、及び家畜などの哺乳動物が挙げられる。

0037

本発明は、CD38陽性血液悪性疾患を有する患者を治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植(HSCT)を受けている患者に、CD38陽性血液悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0038

「CD38陽性血液悪性疾患」とは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び形質細胞疾患を含む、CD38を発現する腫瘍細胞の存在によって特徴付けられる血液悪性疾患を指す。CD38陽性血液悪性疾患の例は、前駆B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫及びB細胞非ホジキンリンパ腫、急性前骨髄球性白血病急性リンパ芽球性白血病並びに成熟B細胞腫瘍、例えばB細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、B細胞急性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ急性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)(鄭悪性度、中悪性度及び高悪性度FLを含む)、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫(MALT型、節性及び性型)、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫(BL)、形質細胞腫、多発性骨髄腫(MM)、形質細胞白血病、移植リンパ増殖性疾患、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞白血病及び未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、軽鎖アミロイドーシス(AL)を含む。

0039

本明細書で使用する場合、「形質細胞疾患」は、クローン性形質細胞によって特徴付けられる疾患を指し、多発性骨髄腫、軽鎖アミロイドーシス、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む。軽鎖アミロイドーシス及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症は、多発性骨髄腫とは無関係に発症し得る。これらはまた、多発性骨髄腫と同時に存在し、多発性骨髄腫の進行より前又はそれより後のいずれかに進行し得る。

0040

「CD38陽性血液悪性疾患」及び「形質細胞疾患」の定義はこのように、部分的に重なっている場合がある。

0041

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、軽鎖アミロイドーシス(AL)である。

0042

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、多発性骨髄腫(MM)である。

0043

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である。

0044

いくつかの変型形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、びまん性大B細胞型リンパ腫(DLBCD)である。

0045

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。

0046

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である。

0047

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、濾胞性リンパ腫(FL)である。

0048

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、バーキットリンパ腫(BL)である。

0049

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、マントル細胞リンパ腫(MCL)である。

0050

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、形質細胞疾患である。

0051

いくつかの実施形態では、CD38陽性血液悪性疾患は、軽鎖アミロイドーシス(AL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫(BL)、濾胞性リンパ腫(FL)、又はマントル細胞リンパ腫(MCL)である。

0052

例示的なB細胞非ホジキンリンパ腫は、リンパ腫様肉芽腫症、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、重鎖病(γ、μ、及びα病を含む)、免疫抑制剤による療法によって誘発されるリンパ腫、例えばシクロスポリン誘発性リンパ腫及びメトトレキサート誘発性リンパ腫である。

0053

いくつかの実施形態では、CD38を発現する細胞に関与する疾患は、ホジキンリンパ腫である。

0054

CD38を発現する細胞に関与する疾患の他の例としては、成熟T細胞及びNK細胞腫瘍を含むT及びNK細胞に由来する悪性疾患、例えば、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒リンパ性白血病アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫型、78腸管症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫セザリー症候群、原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖性疾患(原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫C−ALCL、リンパ腫様丘疹症境界病変)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、非特定型末梢性T細胞リンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫が挙げられる。

0055

骨髄系細胞に由来する悪性疾患の例としては、急性前骨髄球性白血病を含む急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病を含む慢性骨髄増殖性疾患が挙げられる。

0056

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)を有する患者を治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者に、ALを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0057

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシスを有する患者の治療方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植(HSCT)を受けている患者に、軽鎖アミロイドーシスを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0058

本発明はまた、多発性骨髄腫を有する患者の治療方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植(HSCT)を受けている患者に、多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0059

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と、CD38への結合に関して競合する。

0060

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)、及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に少なくとも結合する。

0061

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、それぞれ配列番号6、7、及び8の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、HCDR2、及びHCDR3を含む。

0062

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、それぞれ配列番号9、10、及び11の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、LCDR2、及びLCDR3を含む。

0063

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、それぞれ配列番号6、7、及び8のHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれ配列番号9、10、及び11のLCDR1、LCDR2、及びLCDR3と、を含む。

0064

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、配列番号4のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一である重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列、及び配列番号5のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一である軽鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列を含む。

0065

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、配列番号4のVH、及び配列番号5のVLを含む。

0066

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、配列番号12のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号13のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0067

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体が、配列番号12の重鎖、及び配列番号13の軽鎖を含む。

0068

抗体のエピトープは、配列番号2又は配列番号3に示されている配列を有する残基のいくつか又は全てを含む。いくつかの実施形態では、抗体エピトープは、ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)における少なくとも1つのアミノ酸と、領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)における少なくとも1つのアミノ酸とを含む。いくつかの実施形態では、抗体エピトープは、ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)における少なくとも2つのアミノ酸と、領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)における少なくとも2つのアミノ酸とを含む。いくつかの実施形態では、抗体エピトープは、ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)における少なくとも3つのアミノ酸と、領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)における少なくとも3つのアミノ酸とを含む。

0069

ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)、及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する、例示的な抗体は、DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)である。

0070

本発明の方法で使用され得る例示的な抗CD38抗体は、DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)である。DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)は、それぞれ配列番号4及び5に示される重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列、それぞれ配列番号6、7及び8の重鎖CDRHCDR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号9、10及び11の軽鎖CDR LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、ダラツムマブはIgG1/κサブタイプのものであり、米国特許第7,829,693号に記載されている。DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)重鎖のアミノ酸配列は、配列番号12に示され、軽鎖のアミノ酸最列は、配列番号13に示されている。

0071

抗体は、周知のインビトロ方法を用いて、CD38への結合に関して、例えば、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを有するDARZALEX(商標)(DARZALEX(商標)(ダラツムマブ))とのそれらの競合について評価され得る。例示的な方法において、CD38を組換え的に発現するCHO細胞が、非参照抗体と4℃にて15分間インキュベートされ、その後、過剰の蛍光標識された試験抗体と、4℃にて45分間インキュベートされ得る。PBSBSA中での洗浄後に、標準的な方法を用いて、フローサイトメトリーによって、蛍光を測定し得る。別の例示的な方法においては、CD38の細胞外ドメインが、ELISAプレートの表面に被覆され得る。過剰の非標識参照抗体を、約15分間添加することができ、その後ビオチン化試験抗体を添加することができる。PBS/Tween中で洗浄後、ビオチン化試験抗体の結合を、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)結合ストレプトアビジンと、標準的な方法を用いて検出されたシグナルとを用いて検出し得る。競合アッセイにおいて、参照抗体が標識され、試験抗体が標識されない場合があるということは、容易に明らかである。参照抗体が試験抗体の結合を阻害する、又は試験抗体が、CD38への参照抗体の結合を少なくとも80%、例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%、阻害するときに、試験抗体は参照抗体と競合する。試験抗体のエピトープは、例えば、ペプチドマッピングにより、又は既知の方法を用いる水素重水素保護アッセイにより、又は結晶構造判定により、更に定義され得る。

0072

ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する抗体は、例えば、標準方法を用いてかつ本明細書に記載される通りに、マウスを、配列番号2及び3に示したアミノ酸配列を有するペプチドで免疫化し、例えば、ELISA又は突然変異誘発研究を用いてペプチドに結合するために得た抗体を特徴付けることによって、生成することができる。

0073

配列番号2
SKRNIQFSCKNIYR

0074

配列番号3
EKVQTLEAWVIHGG

0075

配列番号4
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS

0076

配列番号5
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK

0077

配列番号6
SFAMS

0078

配列番号7
AISGSGGGTYYADSVKG

0079

配列番号8
DKILWFGEPVFDY

0080

配列番号9
RASQSVSSYLA

0081

配列番号10
DASNRAT

0082

配列番号11
QQRSNWPPTF

0083

配列番号12
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

0084

配列番号13
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

0085

本発明の方法で使用され得る他の例示的な抗CD38抗体は、
米国特許第7,829,693号に記載される、それぞれ配列番号14及び15のVH配列及びVL配列を含むmAb003である。mAb003のVH及びVLは、IgG1/κとして表現され得る。

0086

配列番号14
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAY
MDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS

0087

配列番号15
DIQMTSPSSSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP
EDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK;
米国特許第7,829,693号に記載される、それぞれ配列番号16及び17のVH配列及びVL配列を含むmAb024。mAb024のVH及びVLは、IgG1/κとして表現され得る。

0088

配列番号16
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAY
LQWSSLKASDAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS

0089

配列番号17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEP
EDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK;
米国特許第8,088,896号に記載される、それぞれ配列番号18及び19のVH配列及びVL配列を含むMOR−202(MOR−03087)。MOR−202のVH及びVLは、IgG1/κとして表現され得る。

0090

配列番号18
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLY
LQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS

0091

配列番号19
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAE
DEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ;
米国特許第8,153,765号に記載される、それぞれ配列番号X及びXのVH配列及びVL配列を含むイサツキシマブ。イサツキシマブのVH及びVLは、IgG1/κとして表現され得る。

0092

配列番号20:
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGT
IYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARG
YYGSNSLDYWGQGTSVTVSS

0093

配列番号21
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYS
ASYRYIGPDRTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGG
GTKLEIK

0094

本発明の方法において使用することができる他の例示的な抗CD38抗体例としては、国際特許出願公開第05/103083号、同第06/125640号、同第07/042309号、同第08/047242号、又は同第14/178820号に記載されているものが挙げられる。

0095

いくつかの実施形態では、ALは、心臓病期(cardiac stage)I、心臓病期II、又は心臓病期IIIである。

0096

いくつかの実施形態では、ALは、再発又は難治性である。

0097

AL診断は、例えば、National Comprehensive Cancer Network(http://_www_nccn.org/_professionals/_physician_gls/_f_guidelines_asp#site)で入手可能な指針に従い、医師によって実施される。AL患者は、臓器障害及び死をもたらす、重要な臓器のアミロイド線維として軽鎖及びそれらの誤って折り畳まれた中間生成物の蓄積により、様々な臓器系の損傷を示す。患者は、診断時に影響を受ける複数の臓器系を有し得、患者の約3分の1は、診断で影響を受ける3つを超える組織を有する(Chaulagain and Comenzo Curr Hematol Malig Rep 8:291〜8,2013)。患者が無症候性であっても、診断で全てのAL患者に心臓障害が存在するように見えることから、AL予後は心臓病期分類に関与する(Palladini et al.,Blood 116:3426〜30,2010;Kristen et al.,Blood 116:2455〜61,2010)。脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT−proBNP)及びトロポニンTの1つ、2つ、又は両方の心臓バイオマーカN末端プロホルモンの存在に基づいて、AL患者は、心臓病期I、II、又はIIIに分類され得る(例えば、Comenzo et al.,Leukemia 26:2317〜25,2012を参照のこと)。

0098

ALに対する現在の治療オプションは、軽鎖免疫グロブリンを分泌する形質細胞の殺傷に向けられており、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、Cytoxan(登録商標)若しくはNeosar(登録商標)などのシクロホスファミド、Alkeran(登録商標)(メルファラン)、Thalomid(登録商標)(サリドマイド)、Revlimid(登録商標)(レナリドミド)、又はPomalyst(登録商標)(ポマリドミド)などの薬剤の併用に加えて、ステロイドデキサメタゾン)、インターフェロンα(IFN−α)、及び幹細胞移植を含む。高用量のAlkeran(登録商標)(メルファラン)は、幹細胞移植と併用され得る(例えば、Anderson et al.,Systemic light chain amyloidosis,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version I.2015,NCCN.org.2014)を参照のこと)。プロテアソーム阻害剤、NINLARO(登録商標)(イキサゾミブ)は、ALの治療に関して評価されている。ALアミロイドプロテインを標的にした単クローン性抗体、NEOD001は、ALの治療に関して評価されている。

0099

いくつかの実施形態では、MMは、再発又は難治性である。

0100

現在MMに使用可能な療法としては、化学療法、幹細胞移植、Thalomid(登録商標)(サリドマイド)、Revlimid(登録商標)(レナリドミド)、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、Kyprolis(登録商標)(カルフィルゾミブ)、Farydak(登録商標)(パノビスタット)、Aredia(登録商標)(パミドロネート)、及びZometa(登録商標)(ゾレドロン酸)が挙げられる。Oncovin(登録商標)(ビンクリスチン)、BiCNU(登録商標)(BCNU、カルムスチン)、Alkeran(登録商標)(メルファラン)、シクロホスファミド、Adriamycin(登録商標)(ドキソルビシン)、及びプレドニゾン又はデキサメタゾンなどの化学療法剤の併用を含む現行治療プロトコルは、わずか約5%の完全寛解率をもたらすに過ぎない。生存期間中央値は、診断時からおよそ36〜48か月である。更に、治験薬イキサゾミブは、再発した多発性骨髄腫患者における主要な臨床治験による陽性結果を達成した。高用量の化学療法、その後の自家骨髄移植又は末梢血単核球移植を用いる近年の進歩は、完全緩解率及び寛解持続期間を増加させたが、全生存期間は、わずかに延長されただけで、治癒証拠は得られていない。最終的には、インターフェロンアルファ(IFN−α)単独又はステロイドとの併用による維持療法下でも、全MM患者が再発する。

0101

様々な定性的及び/又は定量的方法が、疾患の再発又は難治性を決定するために使用され得る。再発又は耐性に関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、血液悪性疾患に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び/又は1つの場所から他の臓器、組織若しくは細胞への体内の癌性細胞拡がりである。血液悪性疾患に関連する症状は、癌の種類に応じて様々であり得る。例えば、ALに関連する症状としては、疲労感の増大、紫斑、舌肥大、下痢若しくは浮腫蛋白尿、又は血漿遊離軽鎖の増大が挙げられ得る。

0102

いくつかの実施形態では、HSCTは同種異系の、自己由来の、又は同系間のものであり、即ち、ドナー双胎児である。自己由来のHSCTは、対象からのHSCの抽出と、採取したHSCの凍結とを含む。骨髄除去後、保存された対象のHSCが、対象に移植される。同種異系間のHSCTは、対象と適合するHLA型を有する同種異系のHSCドナーから得られたHSCを伴う。

0103

本明細書で使用する場合、「造血幹細胞移植」は、骨髄(このケースでは骨髄移植として周知である)、血液(例えば、末梢血及び臍帯血)、又は、羊水(amniotic fluid)由来の、末梢血幹細胞の移植である。

0104

本明細書で使用する場合、「造血幹細胞移植を受けること」は、患者が既にHSCTを受けたか、受けつつあるか、又は受ける予定であることを意味する。

0105

いくつかの実施形態では、患者は、HSCTに先立って化学療法及び/又は放射線療法を完了している。

0106

患者は、HSCTに先立って、化学療法及び/又は放射線療法で治療されて(いわゆる、移植前準備)、移植に先立って、患者の造血細胞の一部又は全部を根絶してもよい。同種異系のHSCTの場合に、患者はまた、免疫抑制薬によっても治療され得る。移植前準備療法の一例としては、高用量のメルファランを用いるもの(例えば、Skinnerらによる、Ann Intern Med 140:85〜93、2004年;Gertzらによる、骨髄移植34:1025〜31、2004年;Perfettiらによる、Haematologica 91:1635〜43、2006年参照)がある。移植前療法において用いられ得る放射線療法は、この分野で一般に知られているプロトコルに従って実行され得る。放射線療法はまた、抗CD38抗体と同時、順次、又は別々に提供され得る。

0107

DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)は、移植組織内のCD38+CD34+幹細胞の殺傷を媒介し得ず、したがって、HSCTと併用するのに好適な療法である。ダラツムマブと競合する抗体、及び/又はDARZALEX(商標)(ダラツムマブ)と同じエピトープを結合する抗体も、CD38+CD34+幹細胞を殺傷し得ない。

0108

本明細書に開示されている本発明の方法で使用され得る、他の例示の抗体は、移植組織内のCD38+CD34+幹細胞を殺傷し得ず、したがって、HSCTと併用するのに好適な療法である。移植組織内のCD38+CD34+幹細胞を抗体が殺傷できないことは、本明細書に記載の方法を使用して評価され得る。

0109

本発明の方法で使用される抗CD38抗体は、例えば、ファージ提示ライブラリから新たに選択されてもよく、このファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部(例えば、Fab、一本鎖抗体(scFv)、又は対をなさない若しくは対をなす抗体可変領域)を発現するよう遺伝子操作を受けている(Knappik et al.,J Mol Biol 296:57〜86,2000;Krebs et al.,J Immunol Meth 254:67〜84,2001、Vaughan et al.,Nature Biotechnology 14:309〜314,1996、Sheets et al.,PITAS(USA)95:6157〜6162,1998、Hoogenboom及びWinter、J Mol Biol 227:381,1991、Marks et al.,J Mol Biol 222:581,1991)。CD38結合可変ドメインは、例えば、Shi et al.,J.Mol Biol.397:385〜96,2010及び国際特許出願公開第09/085462号)に記載されるバクテリオファージpIX被覆タンパク質との融合タンパク質として抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージ提示ライブラリから単離され得る。抗体ライブラリをヒトCD38細胞外ドメインへの結合についてスクリーニングして、得られた陽性クローンの特徴付けを更に行い、Fabはクローンライセートから単離され、その後全長抗体としてクローンされる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージ提示法は、当技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第5,223,409号、米国特許第5,403,484号、及び米国特許第5,571,698号、米国特許第5,427,908号、米国特許第5,580,717号、米国特許第5,969,108号、米国特許第6,172,197号、米国特許第5,885,793号、米国特許第6,521,404号、米国特許第6,544,731号、米国特許第6,555,313号、米国特許第6,582,915号、及び米国特許第6,593,081号を参照されたい。

0110

本明細書に記載のいくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD34陽性造血前駆細胞の殺傷を媒介しない。

0111

「殺傷しない」又は「の殺傷を媒介しない」は、抗CD38抗体が、アイソタイプコントロールなどの適切なコントロールと比べて、細胞殺傷を誘発できないことを指す。DARZALEX(商標)(ダラツムマブ)の存在下で測定された細胞殺傷が、アイソタイプコントロールの存在下での細胞殺傷と比べて統計的に有意ではない場合、抗CD38抗体は「殺傷しない」。アイソタイプコントロールは、周知の用語である。

0112

CDCによるCD34陽性造血前駆細胞の殺傷は、補体及び500ng/mLの抗CD38抗体を有する10%の血清中に細胞をインキュベートし、その後、既知の方法によって半固体の培地にプレーティングされた細胞のコロニー形成の程度を分析することによって、新鮮な又は凍結状態の単離されたCD34+細胞で測定され得る。例えば、BFU−E及びCFU−GMの形成は、Stem Cell TechnologiesのMethoCult(商標)など、商用の試薬を使用した培養14日後に評価され得る。

0113

抗体のFc部分は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貪食作用(ADCP)、又は補体依存性細胞傷害(CDC)などの抗体のエフェクター機能を媒介することができる。このような機能は、FCエフェクタードメイン複数可)の貪食活性若しくは溶解活性を有する免疫細胞上のFc受容体への結合によって又はFcエフェクタードメイン(複数可)の補体系の成分への結合によって、媒介され得る。通常、Fc結合細胞又は補体成分によって媒介される作用(複数可)は、標的細胞、例えばCD38発現細胞の阻害及び/又は枯渇をもたらす。ヒトIgGアイソタイプである、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4は、エフェクター機能に関して特異的な能力を呈する。ADCCは、IgG1及びIgG3によって媒介され、ADCPは、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4によって媒介され、CDCは、IgG1及びIgG3によって媒介され得る。

0114

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプである。

0115

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貧食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシス、又はCD38酵素活性のインビトロでの調節により、インビトロでのCD38発現形質細胞の殺傷を誘発する。

0116

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、ADCC、ADCP、又はCDCによるインビトロでのCD38発現細胞の殺傷を誘発する。

0117

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、ADCCによるインビトロでのCD38発現細胞の殺傷を誘発する。

0118

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、ADCPによるインビトロでのCD38発現細胞の殺傷を誘発する。

0119

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、CDCによるインビトロでのCD38発現細胞の殺傷を誘発する。

0120

抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞媒介細胞傷害」、又は「ADCC」は、エフェクター細胞で発現されるFcガンマ受容体(FcγR)を介しての、抗体被覆標的細胞の、ナチュラルキラー細胞、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフェクター細胞との相互作用に依存する、細胞死を誘発するための機構である。例えば、NK細胞はFcγRIIIaを発現し、一方単球はFcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIaを発現する。CD38発現細胞などの抗体被覆標的細胞の死滅は、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を通してのエフェクター細胞活性の結果として生じる。抗CD38抗体のADCC活性を評価するために、抗体は、免疫エフェクター細胞と組み合わせて、CD38発現細胞に添加され得るが、これらが抗原抗体複合体によって活性化されると、標的細胞の細胞溶解をもたらし得る。細胞溶解は、通常、溶解した細胞からの標識(例えば、放射性基質蛍光染料、又は天然細胞内タンパク質)の放出によって検出される。そのようなアッセイ用のエフェクター細胞としては、末梢血単核球(PBMC)及びNK細胞が挙げられる。例示的な標的細胞には、CD38を発現している、Daudi細胞(ATCC(登録商標)CCL−213(商標))、B細胞性白血病、又はリンパ腫瘍細胞が挙げられる。例示的なアッセイにおいて、標的細胞は、20μキュリーの51Crによって2時間にわたり標識化され、広範囲で洗浄される。標的細胞の細胞濃度は、1×106個のセル/mLに調整され得るが、抗CD38抗体は様々な濃度で添加される。アッセイは、エフェクター対標的細胞の比40:1でDaudi細胞を添加することにより開始される。37℃で3時間にわたるインキュベーション後、アッセイは遠心分離により停止され、溶解した細胞からの51Crの放出を、シンチレーション計数管内で測定する。細胞傷害性パーセンテージは、3%の過塩素酸を標的細胞に添加することにより誘発され得る最大溶解パーセントとして計算され得る。本発明の方法において用いられる抗CD38抗体は、ADCCを対照の約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%又は100%まで誘発することができる(3%の過塩素酸により誘発された細胞溶解)。

0121

「抗体依存性細胞貪食作用」(「ADCP」)とは、例えばマクロファージ又は樹状細胞のような貪食細胞による細胞内移行を通じた抗体被覆標的細胞の殺減のメカニズムを指す。ADCPは、エフェクター細胞として、単球由来マクロファージを、またGFP又はその他の標的分子を発現するように遺伝子操作された標的細胞として、CD38を発現している、Daudi細胞(ATCC(登録商標)CCL−213(商標))、B細胞性白血病、又はリンパ腫瘍細胞を用いて、評価され得る。エフェクター対標的細胞の比は、例えば4:1であり得る。エフェクター細胞は、標的細胞とともに4時間にわたり、抗CD38抗体とともに又はそれなしでインキュベートされ得る。インキュベーション後、細胞は、Accutaseを用いて剥離され得る。マクロファージは、蛍光標識に結合した抗CD11b抗体及び抗CD14抗体により識別され得るが、貪食作用パーセントは、標準的な方法を用いて、CD11+及びCD14+マクロファージ中のパーセントGFP蛍光に基づいて決定され得る。本発明の方法において用いられる抗CD38抗体は、ADCPを約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%又は100%まで誘発することができる。

0122

「補体依存性細胞傷害」又は「CDC」は、標的結合抗体のFcエフェクタードメインが補体成分C1qに結合してこれを活性化し、補体成分C1qが次に補体カスケードを活性化して、標的細胞の死滅をもたらす、細胞死を誘発するためのメカニズムを指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面上の補体成分の沈着をもたらすことができ、これが白血球への補体受容体(例えば、CR3)の結合によって、ADCCを容易にする。CD38発現細胞のCDCは、例えば、次のようにして測定し得る:Daudi細胞を、RPMI−B(1%のBSAを補給されたRPMI)にウェル1つにつき1×105個の細胞(50μL/ウェル)にてプレーティングし、次に50μLの抗CD38抗体をウェルに、0〜100μg/mLの最終的な濃度にて添加し、反応物を室温で15分間インキュベートし、11μLのプールしたヒト血清をウェルに添加し、更に反応物を37℃で45分間インキュベートする。溶解した細胞の割合(%)は、標準の方法を使用して、FACSアッセイ内のヨウ化プロピジウム染色細胞の%として検出され得る。本発明の方法において用いられる抗CD38抗体は、CDCを約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%まで誘発することができる。

0123

ADCCを誘引するモノクローナル抗体の能力は、そのオリゴ糖成分を操作することにより向上され得る。ヒトIgG1又はIgG3は、Asn297において、N−グリコシル化される。ここで、グリカンの大部分は、周知の二分岐G0、G0F、G1、G1F、G2、又はG2Fの形態にある。遺伝子操作されていないCHO細胞により生成される抗体は、典型的には、少なくとも約85%のグリカンフコース含量を有する。Fc領域に結合した二分岐の複合体型オリゴ糖からのコアフコースの除去は、抗原結合又はCDC活性を変更することなく、改善されたFcγRIIIa結合を介して抗体のADCCを増強する。このようなmAbsは、培地のオスモル濃度の制御(Konno et al.,Cytotechnology 64:249〜65,2012)、変異体CHO系Lec13の宿主細胞系としての適用(Shieldset al.,J Biol Chem 277:26733〜40,2002)、変異体CHO系EB66の宿主細胞系としての適用(Olivier et al.,MAbs 2(4),2010、印刷に先立って電子公開、PMID:20562582)、ラットハイブリドーマ細胞系YB2/0の宿主細胞系としての適用(Shinkawa et al.,J Biol Chem 278:3466〜73,2003)、α1,6−フコシルトランスフェラーゼ(FUT8)遺伝子に対して特異的な低分子干渉RNAの導入(Mori et al.,Biotechnol Bioeng 88:901〜8,2004)、あるいはβ−1,4−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII及びゴルジα−マンノシダーゼII又は強力なアルファ−マンノシダーゼI阻害物質キフネンシン共発現(Ferrara et al.,J Biol Chem 281:5032〜6,2006、Ferrara et al.,Biotechnol Bioeng 93:851〜861,2006、Ferrara et al.,Biotechnol Bioeng 93:851〜61,2006年)、Xhou et al.,Biotechnol Bioeng 99;652〜65,2008)などのFcオリゴ糖の二分岐の複合型を保有する脱フコシル化抗体の比較的高い発現をもたらすことが報告されている、様々な方法を用いて達成されてもよい。本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの1つ1つのいくつかの実施形態において用いられる抗CD38抗体によって誘発されるADCCはまた、抗体Fcにおけるある特定の置換によって増強されてもよい。例示的な置換は、例えば、米国特許第6,737,056号に記載されたように、アミノ酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378、又は430(EUインデックスに従った残基ナンバリング)における置換である。本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの1つ1つのいくつかの実施形態において用いられる抗CD38抗体によって誘発されるCDCはまた、抗体Fcにおけるある特定の置換によって増強されてもよい。例示的な置換は、例えば、Moore et al.,Mabs 2:181〜9,2010に記載されるように、アミノ酸423、268、267、及び/又は113位(残基の番号付けは、EUインデックスに準じる)における置換である。

0124

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、抗体Fcにおける置換を含む。

0125

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、抗体Fcにおいて、アミノ酸256、290、298、312、356、330、333、334、360、378、及び/又は430位における置換を含む(残基の番号付けは、EUインデックスに準じる)。

0126

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、抗体Fcにおいて、アミノ酸113、267、268、及び/又は423位における置換を含む(残基の番号付けは、EUインデックスに準じる)。

0127

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、約0%〜約15%の、例えば、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、又は0%のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を含む。(comprises has)。

0128

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、約50%、40%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、又は0%のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を含む。

0129

Fc中の置換及び減少したフコース含量は、抗CD38抗体のADCC活性を増強することができる。

0130

「フコース含量」とは、Asn297における糖鎖内のフコース単糖類の量を意味する。フコースの相対量は、全糖構造に対するフコース含有構造の割合である。これらの糖構造は、複数の方法、例えば、1)国際特許出願公開第2008/077546号に記載されるように、N−グリコシダーゼ処理試料のMALDI−TOF(例えば、複合体、ハイブリッド、及びオリゴ−並びに高マンノース構造)の使用、2)Asn297グリカンの酵素放出、その後の誘導体化及び蛍光検出を備えたHPLC(UPLC)及び/又はHPLC−MS(UPLC−MS)による検出/定量、3)第1及び第2のGlcNAc単糖類間を切断し、フコースを第1のGlcNAcに結合させる、Endo S又は他の酵素によるAsn297のグリカンの処理を伴うか又はこの処理なしでの、天然又は還元mAbのインタクトプロテイン分析、4)酵素を用いた消化(例えば、トリプシン又はエンドペプチダーゼLys−C)による、mAbの成分ペプチドへの消化後、HPLC−MS(UPLC−MC)による分離、検出、及び定量化、又は5)Asn297で、PNGase Fを用いた酵素による特異的脱グリコシル化を通じた、mAbオリゴ糖のmAbタンパク質からの分離、により特徴付けられ、定量化され得る。放出されるオリゴ糖は、フルオロフォアで標識化され、グリカン構造の細かな特性評価を可能にする様々な補足的技術によって分離かつ特定することが可能であり、これらは、実験的質量の理論的質量との比較によるマトリックス支援レーザ脱離イオン化(MALDI)質量分析イオン交換HPLC(GlycoSep C)によるシアル化の程度の決定、順相HPLC(GlycoSep N)による親水性の基準に準拠するオリゴ糖型の分離及び定量、並びに高性能キャピラリー電気泳動レーザ誘起蛍光(HPCE−LIF)によるオリゴ糖の分離及び定量による。

0131

本出願で使用される「低フコース」又は「低フコース含量」は、抗体が約0%〜15%のフコース含量を有することを指す。

0132

本明細書で使用する場合、「正常なフコース」又は「正常なフコース含有量」とは、抗体が約50%を超える、通常約60%、70%、80%を超える、又は85%を超えるフコース含有量を有することを指す。

0133

本発明の方法で使用される抗CD38抗体は、インビトロのアポトーシスによるCD38発現細胞の殺傷を誘発し得る。アポトーシスを評価するための方法は周知であり、例えば、標準的な方法を用いたアネキシンIVによる染色が挙げられる。本発明の方法における抗CD38抗体は、細胞の、約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%にアポトーシスを誘発し得る。

0134

本発明の方法で使用される抗CD38抗体は、CD38酵素活性の調節によるCD38発現細胞のインビトロでの殺傷を誘発し得る。CD38は、ADP−リボシルシクラーゼ1活性を有し、環状ADPリボース(cADPR)とADPRとをNAD+から形成するのを触媒する、多官能性細胞外酵素であり、また、NAD+及びcADPRをADPRへと加水分解するように機能する。CD38はまた、酸性条件下で、NADP+のニコチンアミド基のニコチン酸との交換を触媒して、NAADP+(ニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸)を生成する。本発明の方法において用いられる、抗CD38抗体によるヒトCD38の酵素活性の調節は、Graeff et al.,J.Biol.Chem.269:30260〜7,1994に記載のアッセイにより測定し得る。例えば、基質NGD+は、CD38とともにインキュベートされてよく、環状GDPリボース(cGDPR)の生成の調節は、様々な濃度で抗体を添加した後、異なる時点で、340nMで励起し、410nMで発光させる分光光度法によりモニターし得る。cADPRの合成阻害は、Munshi et al.,J.Biol.Chem.275:21566〜71,2000に記載のHPLC法により決定し得る。本発明の方法において用いられる抗CD38抗体は、CD38酵素活性を少なくとも約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%だけ阻害することができる。

0135

配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗体と実質的に同一である抗体は、本発明の方法において用いられ得る。「実質的に同一の」という用語は、比較される抗体VH又はVLのアミノ酸配列が同一であるか、又は「実体のない差異」を有するということを意味する。実体のない差異とは、抗体の特性に悪影響を及ぼさない抗体VL及び/又はVLにおける1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸の置換である。同一性パーセントは、例えば、VectorNTI v.9.0.0(Invitrogen、Carlsbad、CA)のAlignXモジュール初期設定を使用するペアワイズアライメントによって決定することができる。本発明のタンパク質配列問い合わせ配列として用いて、公共又は特許データベースに対する検索を実行して、例えば、関連配列を特定してもよい。かかる検索を実行するために使用されるプログラム例は、初期設定を使用する、XBLAST若しくはBLASTPプログラム(http_//www_ncbi_nlm/nih_gov)、又はGenomeQuest(商標)(GenomeQuest、Westborough、MA)スイートである。本発明の方法において用いられるCD38を特異的に結合する抗体に対して行われ得る例示的な置換は、例えば、同様な電荷、疎水性、立体化学特性を有するアミノ酸を用いる保存的置換である。保存的置換はまた、例えば安定性又は親和性といった抗体の特性を向上させるために、又は抗体エフェクターの機能を改善するためにも行われ得る。1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個のアミノ酸置換が、例えば、抗CD38のVH及び/又はVLに対して行われ得る。更に、アラニンスキャニング変異導入法についてこれまでに述べられているように(MacLennan et al.,Acta Physiol.Scand.Suppl.643、55〜67,1998;Sasaki et al.,Adv.Biophys.35:1〜24,1998)重鎖又は軽鎖内の任意の天然残基をアラニンで置換することもできる。所望のアミノ酸置換は、そのような置換が望まれる時点で当業者が決定し得る。アミノ酸置換は、例えば、PCR突然変異誘発(米国特許第4,683,195号)によって行うことができる。変異体のライブラリは、周知の方法を用いて、例えば、ランダムコドン(NNK)又は非ランダムコドン、例えば11個のアミノ酸(Ala、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp)をコードするDVKコドンを用い、そして所望の特性を有する変異体を求めてのライブラリをスクリーニングすることで生成されてもよい。生成された変異体は、インビトロでのCD38へのそれらの結合、ADCC、ADCP、若しくはアポトーシスを誘発する又はCD38酵素活性を調節するそれらの能力に関して、本明細書に記載される方法を用いて試験することができる。

0136

保存的修飾」は、アミノ酸配列を含む抗体の結合特性に有意に影響しない又は変更しないアミノ酸修飾を指す。保存的修飾は、アミノ酸置換、添加、及び欠失を含む。保存的置換は、アミノ酸が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、明確に定義されており、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸グルタミン酸)、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニンヒスチジン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリンロイシンイソロイシンプロリンフェニルアラニンメチオニン)、非荷電極性側鎖(例えば、グリシンアスパラギングルタミンシステインセリンスレオニンチロシントリプトファン)、芳香族側鎖(例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、チロシン)、脂肪族側鎖(例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン)、アミド(例えば、アスパラギン、グルタミン)、ベータ分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)、及び含硫黄側鎖(システイン、メチオニン)を有する、アミノ酸を含む。更に、アラニン・スキャニング変異導入法についてこれまでに述べられているように、ポリペプチド内の任意の天然残基をアラニンで置換することもできる(MacLennan et al.,(1988)Acta Physiol Scand Suppl 643:55〜67;Sasaki et al.,(1988)Adv Biophys 35:1〜24)。本発明の抗体へのアミノ酸置換は、例えば、PCR突然変異誘発(米国特許番号第4,683,195号)による既知の方法によって行われ得る。あるいは、変異体のライブラリは、例えば、ランダムコドン(NNK)又は非ランダムコドン、例えば11個のアミノ酸(Ala、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp)をコードするDVKコドンを用いて生成されてもよい。結果として生じる抗体変異体は、それらの特性に関して、本明細書に記載のアッセイを用いて試験することができる。

0137

いくつかの実施形態では、抗体は、当業者によって実施される、表面プラズモン共鳴又はKinexa法によって決定されるように、約1×10−7M、1×10−8M、1×10−9M、1×10−10M、1×10−11M、1×10−12M、1×10−13M、1×10−14M、又は1×10−15未満の解離定数(KD)を有するCD38を結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体は、約1×10−8M未満のKDを有するヒトCD38を結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約1×10−9M未満のKDを有するヒトCD38を結合する。

0138

当業者には周知であるKinExA計測、ELISA、又は競合的結合アッセイ。特定の抗体/CD38相互作用の測定された親和性は、異なる条件(例えば、容量オスモル濃度、pH)下で測定される場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の結合パラメータ(例えば、KD、Kon、Koff)の測定は、典型的に、標準的な条件及び本明細書に記載される緩衝液などの標準化緩衝液を用いて行われる。例えばBiacore 3000又はProteOnを用いた親和性測定での内部エラー標準偏差(SD)として測定されるもの)は典型的に、典型的な検出範囲内で測定した場合、5〜33%の範囲内であり得ることが当業者には分かるであろう。したがって、KDの文脈における用語「約」は、アッセイにおける典型的な標準偏差を表す。例えば、KDが1×10−9Mの場合の典型的なSDは、±0.33×10−9M以下である。

0139

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、二重特異性抗体である。既存の抗CD38抗体のVL及び/又はVH領域又は上述された新たに特定されたVL及びVH領域は、遺伝子操作を受けて二重特異性の全長抗体にされてもよい。このような二重特異性抗体は、以下に記載のような技術を用いて、二重特異性抗体を形成するように、単特異性抗体重鎖間のCH3相互作用を調節することによって製造され得る:米国特許第7,695,936号、国際特許出願公開第04/111233号、米国特許出願公開第2010/0015133号、米国特許出願公開第2007/0287170号、国際特許出願公開第2008/119353号、米国特許出願公開第2009/0182127号、米国特許出願公開第2010/0286374号、米国特許出願公開第2011/0123532号、国際特許出願公開第2011/131746号、国際特許出願公開第2011/143545号、又は米国特許出願公開第2012/0149876号。本発明の抗体のVL及び/又はVH領域が組み込まれ得る付加的な二重特異性構造は、例えば、二重可変ドメイン免疫グロブリン(国際特許出願公開第2009/134776号)であるか、又はロイシンジッパー若しくはコラーゲン二量化ドメインなど、特異性を有する2つの抗体アームを結合するために様々な二量化ドメインを含む構造(国際特許出願公開第2012/022811号、米国特許第5,932,448号、米国特許第6,833,441号)である。

0140

例えば、二重特異性抗体は、国際特許出願公開第2011/131746号に記載の方法に従って、セルフリー環境でのインビトロにおいて、2つの単特異性ホモ二量体抗体のCH3領域中に非対称な変異を導入し、ジスルフィド結合異性化させる還元条件下において、2つの親単特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテロ二量体抗体を形成することにより生成されてもよい。この方法においては、第1の単特異性二価抗体(例えば、抗CD38抗体)及び第2の単特異性二価抗体は、ヘテロ二量体の安定性を促進するCH3ドメインにおける特定の置換を有するように遺伝子操作されるが、これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合異性化を受けるのに十分な還元条件下においてともにインキュベートされ、これにより、Fabアーム交換による二重特異性抗体が生成される。インキュベーション条件は、最適には、非還元条件に戻されてもよい。使用され得る例示的な還元剤は、2−メルカプトエチルアミン(2−MEA)、ジチオスレイトール(DTT)、ジチオエリスリトールDTE)、グルタチオントリス(2−カルボキシエチルホスフィン(TCEP)、L−システイン、及びベータ−メルカプトエタノール、好ましくは、2−メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば、少なくとも20℃の温度において、少なくとも25mMの2−MEAの存在下又は少なくとも0.5mMのジチオスレイトールの存在下で、pH5〜8、例えば、pH7.0又はpH7.4において、少なくとも90分のインキュベーションが使用されてもよい。

0141

二重特異性抗体の第1の重鎖及び第2の重鎖に使用され得る例示的なCH3の変異は、K409R及び/又はF405Lである。

0142

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、毒素接合される。接合方法及び好適な毒素は、周知のものである。

0143

いくつかの実施形態では、ALを有する対象は、CD16の158位でフェニルアラニンに対して同型接合(FcγRIIIa−158F/F遺伝子系)であるか、又は、CD16の158位でバリン及びフェニルアラニンに対して異型接合(FcγRIIIa−158F/V遺伝子型)である。CD16は、Fcガンマ受容体IIIa(FcγRIIIa)又は低親和性免疫グロブリンガンマFc領域受容体III−Aアイソフォームとしても知られている。FcγRIIIaタンパク質残基の158位におけるバリン/フェニルアラニン(V/F)多型性は、ヒトIgGに対するFcγRIIIa親和性に影響を及ぼすことが示されている。FcγRIIIaー158F/F又はFcγRIIIa−158F/V多型性を有する受容体は、FcγRIIIa−158V/Vと比較するとき、Fc結合の低減を示し、したがってADCCの低減を示す。ヒトN結合オリゴ糖状のフコースの欠如又は低量のフコースは、抗体のヒトFcγRIIIa(CD16)への結合の改善に起因して、抗体のADCCを誘発する能力を改善する(Shieldsら、J Biol Chem 277:26733〜40、2002年)。日常的方法を用いて、患者をFcγRIIIa多型性について分析することができる。

0144

本発明はまた、ALを有する対象を治療する方法であって、ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する抗CD38抗体を必要とする患者への投与を含み、抗CD38抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貧食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシス、又はCD38酵素活性のインビトロでの調節により、CD38発現病原性形質細胞のインビトロでの殺傷を誘発し、対象が、CD16の158位でバリンに対して同型接合である、方法を提供する。

0145

本発明はまた、ALを有する対象を治療する方法であって、ヒトCD38(配列番号1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)及び領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する抗CD38抗体を必要とする患者への投与を含み、抗CD38抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貧食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシス、又はCD38酵素活性のインビトロでの調節により、CD38発現病原性形質細胞のインビトロでの殺傷を誘発し、対象が、CD16の158位でフェニルアラニンに対して同型接合であるか、又はCD16の158位でバリン及びフェニルアラニンに対して異型接合である、方法を提供する。

0146

本発明はまた、ALを有する対象を治療する方法であって、CD38hの結合に関して配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と結合する、抗CD38抗体を必要とする患者への投与を含み、抗CD38抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貧食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシス、又はCD38酵素活性のインビトロでの調節により、CD38陽性病原性形質細胞のインビトロでの殺傷を誘発し、患者が、CD16の158位でバリンに対して同型接合である、方法を提供する。

0147

本発明はまた、ALを有する対象を治療する方法であって、CD38hの結合に関して配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と結合する、抗CD38抗体を必要とする患者への投与を含み、抗CD38抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞貧食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシス、又はCD38酵素活性のインビトロでの調節により、CD38陽性病原性形質細胞のインビトロでの殺傷を誘発し、患者が、CD16の158位でフェニルアラニン対して同型接合であるか、又はCD16の158位でバリン及びフェニルアラニンに対して異型接合である、方法を提供する。

0148

本発明はまた、ALを有する患者を治療する方法であって、
患者が、CD16の158位でバリンに対して同型接合であるか、又は異型接合であるかを決定することと、
抗CD38抗体であって、
配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と、CD38への結合に関して競合し、
それぞれ配列番号6、7、及び8の重鎖相補性決定領域(HCDR)1(HCDR1)、2(HCDR2)、及び3(HCDR3)配列と、それぞれ配列番号9、10、及び11の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1(LCDR1)、2(LCDR2)、及び3(LCDR3)配列とを含む、又は
配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む、抗CD38抗体を、
患者を治療するのに十分な時間にわたって患者に投与することと、を含む、方法を提供する。

0149

いくつかの実施形態では、患者が、CD16の158位でバリンに対して同型接合であるか、又は異型接合であるかを決定することは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)及び配列決定によって行われる。

0150

投与/医薬組成物
本発明の方法では、抗CD38抗体は、抗CD38抗体と医薬的に許容される担体とを含む好適な医薬組成物中で提供され得る。担体は、抗CD38抗体と一緒に投与される希釈剤補助剤賦形剤、又はビヒクルであってよい。そのようなビヒクルは、落花生油大豆油鉱物油ゴマ油などの、石油、動物、植物、又は合成物起源のものを含む、水及び油などの液体であってよい。例えば、0.4%生理食塩水及び0.3%グリシンを用いることができる。これらの溶液滅菌され、一般には粒子状物質を含まない。これらは、通常の周知の滅菌技術(例えば、濾過)によって滅菌することができる。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容される補助物質、例えばpH調整剤及び緩衝剤安定化剤増粘剤潤滑剤及び着色剤などを含有することができる。そのような医薬製剤中の抗CD38抗体の濃度は幅広く異なってもよく、即ち約0.5重量%未満から、通常は少なくとも約1重量%まで、最大で15又は20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、又は50重量%までであってよく、また、選択される特定の投与方法に従って、必要とされる用量、流体体積、粘度などに主に基づいて選択される。好適なビヒクル及び製剤(他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む)は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Troy,D.B.ed.,Lipincott Williams and Wilkins,Philadelphia,PA 2006,Part 5,Pharmaceutical Manufacturing pp 691〜1092に記載され、特にpp.958〜989を参照されたい。

0151

抗CD38抗体の投与方法は、当該技術分野において周知であるように、非経口投与、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下、肺内、経粘膜(経口、鼻腔内、内、直腸)若しくは当業者に理解される他の手段などの任意の好適な経路であり得る。

0152

本発明の方法における抗CD38抗体は、任意の好適な経路によって、例えば、静脈内(i.v.)注入若しくはボーラス注射、筋肉内又は皮下あるいは腹腔内によって非経口で患者に投与されてもよい。静脈内注入は、例えば、15、30、60、90、120、180、若しくは240分にわたって、又は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、若しくは12時間にわたって実施されてもよい。

0153

患者に与えられる抗CD38抗体の用量は、治療される疾患を緩和するか又は少なくとも部分的に停止するのに十分(「治療的に有効な量」)であり、時には、0.005mg〜約100mg/kg、例えば、約0.05mg〜約30mg/kg、又は約5mg〜約25mg/kg、若しくは約4mg/kg、約8mg/kg、約16mg/kg、若しくは約24mg/kg、又は、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10mg/kgであってもよいが、更により高い量、例えば、約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、40、50、60、70、80、90、若しくは100mg/kgであってもよい。

0154

例えば、50、100、200、500、又は1000mgの固定単位用量が与えられるか、又は患者の表面積に基づいて例えば、500、400、300、250、200、若しくは100mg/m2の用量で与えられてもよい。通常、1〜8の用量(例えば、1、2、3、4、5、6、7、又は8)がALを治療するために投与され得るが、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、又はそれよりも高い用量を投与することが可能である。

0155

本発明の方法における抗CD38抗体の投与は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、5週間、6週間、7週間、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月以上後に繰り返すことができる。治療過程を繰り返すことも可能であり、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であるか、又は異なる用量であってよい。例えば、抗CD38抗体は、8mg/kg又は16mg/kgで1週間間隔で8週間にわたり投与され、8mg/kg又は16mg/kgで2週間毎に更に16週間の投与が続き、その後、4週間毎に8mg/kg又は16mg/kgの静脈内注入による投与を続けて行うことができる。

0156

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、16mg/kgを週1回、8週間にわたり投与され、その後、16mg/kgを2週間毎に1回、16週間にわたり投与され、その後、16mg/kgを4週間毎に1回、中断するまで投与される。

0157

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、8mg/kgで週1回、8週間にわたり投与され、その後、8mg/kgを2週間毎に1回、16週間にわたり投与され、その後、8mg/kgを4週間毎に1回、中断するまで投与される。

0158

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、16mg/kgで週1回、4週間にわたり投与され、16mg/kgを2週間毎に1回、16週間にわたり投与され、その後、16mg/kgを4週間毎に1回、中断するまで投与される。

0159

いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、8mg/kgを週11回、4週間にわたり投与され、その後、8mg/kgを2週間毎に1回、16週間にわたり投与され、その後、8mg/kgを4週間毎に1回、中断するまで投与される。

0160

抗CD38抗体は、例えば、6ケ月以上の期間に週1回など、維持療法として投与されてもよい。

0161

例えば、抗CD38抗体は、24、12、8、6、4、又は2時間毎単回投与又は分割投与を用いて、若しくはこれらの併用を用いて、約0.1〜100mg/kgの量の1日用量として、例えば、1日当たり0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90又は100mg/kgで、治療開始後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、又は40日目のうちの少なくとも1日に、あるいは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20週目のうちの少なくとも1週に、あるいはこれらの組み合わせで提供されてもよい。

0162

抗CD38抗体はまた、癌の進行リスクを低下させ、癌の進行におけるイベントの発生の開始を遅延させ、かつ/又は癌が緩解した際の再発リスクを低下させるために、予防的に投与されてもよい。これは、他の生物学的要因のために、存在することが知られている腫瘍の位置を特定することが難しい患者において特に有用であり得る。

0163

抗CD38抗体は、保存のために凍結乾燥させ、使用前に好適な担体に溶解させることができる。この技術は、通常のタンパク調製物に関して有効であることが示されており、周知の凍結乾燥法及び再構成技術を用いることができる。

0164

CD38及びヒアルロニダーゼを特異的に結合する抗体を含む医薬組成物の皮下投与
抗CD38抗体は、抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物として皮下に投与され得る。

0165

皮下に投与される医薬組成物内の抗CD38抗体の濃度は、約20mg/mLであってよい。

0166

皮下に投与される医薬組成物は、抗CD38抗体の約1,200mg〜1,800gmを含んでよい。

0167

皮下に投与される医薬組成物は、抗CD38抗体の約1,200mgを含んでよい。

0168

皮下に投与される医薬組成物は、抗CD38抗体の約1,600mgを含んでよい。

0169

皮下に投与される医薬組成物は、抗CD38抗体の約1,800mgを含んでよい。

0170

皮下に投与される医薬組成物は、ヒアルロニダーゼの約30,000U〜45,000Uを含んでよい。

0171

皮下に投与される医薬組成物は、抗CD38抗体約1,200mgと、ヒアルロニダーゼ約30,000Uとを含んでよい。

0172

皮下に投与される医薬組成物は、抗CD38抗体の約1,800mgと、ヒアルロニダーゼの約45,000Uを含んでよい。

0173

皮下に投与される医薬組成物は、抗CD38抗体約1,600mgと、ヒアルロニダーゼ約30,000Uとを含んでよい。

0174

皮下に投与される医薬組成物は、抗CD38抗体約1,600mgと、ヒアルロニダーゼ約45,000Uとを含んでよい。

0175

皮下に投与される医薬組成物は、配列番号22のアミノ酸配列を有するヒアルロニダーゼrHuPH20を含んでよい。

0176

rHuPH20は、組換えヒアルロニダーゼ(HYLENEX(登録商標)組換え)であり、国際特許公開第2004/078140号に記載されている。

0177

ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸(EC3.2.1.35)を分解し、細胞外基質内のヒアルロナンの粘度を低下させ、それによって組織の透過性を高める。

0178

配列番号22
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL

0179

抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物の投与は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月以上後に繰り返すことができる。治療過程を繰り返すことも可能であり、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であるか、又は異なる用量であってよい。例えば、抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、週1回を8週間、続けて2週間に1回を16週間、続けて4週間に1回投与されてよい。投与される医薬組成物は、抗CD38抗体約1,200mgと、ヒアルロニダーゼ約30,000Uとを含んでよく、医薬組成物内でCD38を特異的に結合する抗体の濃度は、約20mg/mLである。投与される医薬組成物は、抗CD38抗体約1,800mgと、ヒアルロニダーゼ約45,000Uとを含んでよい。投与される医薬組成物は、抗CD38抗体約1,600mgと、ヒアルロニダーゼ約30,000Uとを含んでよい。投与される医薬組成物は、抗CD38抗体約1,600mgと、ヒアルロニダーゼ約45,000Uとを含んでよい。

0180

抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、腹部へ皮下に投与され得る。

0181

抗CD38抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、合計容量約80mL、90mL、100mL、110mL、又は120mLで投与され得る。

0182

投与のため、25mM酢酸ナトリウム、60mM塩化ナトリウム、140mM D−マンニトール、0.04%ポリソルビン酸20、pH5.5の抗CD38抗体20mg/mLを、対象への混合物の投与に先立って、10mM L−ヒスチジン、130mM NaCl、10mM L−メチオニン、0.02%ポリソルビン酸80、pH6.5中のrHuPH20、1.0mg/mL(75〜150kU/mL)と混合させることができる。

0183

併用療法
抗CD38抗体は、第2の治療薬と併用して投与され得る。

0184

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)を治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者に、ALを治療するのに十分な時間にわたって、プロテアソーム阻害剤と併用して投与することを含む、方法を提供する。

0185

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)を治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者に、ALを治療するのに十分な時間にわたって、プロテアソーム阻害剤及びコルチコステロイドと併用して投与することを含む、方法を提供する。

0186

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)を治療する方法であって、抗CD38抗体を、それを必要としている患者に、ALを治療するのに十分な時間にわたって、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、及びシクロホスファミドと併用して投与することを含む、方法を提供する。

0187

いくつかの実施形態では、第2の治療薬はプロテアソーム阻害剤である。

0188

いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)又は例えばビンクリスチンなどのビンカアルカロイド、又はドキソルビシンなどのアントラサイクリンである。

0189

いくつかの実施形態では、第2の治療薬はコルチコステロイドである。

0190

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはデキサメタゾンである。

0191

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはプレドニゾンである。

0192

いくつかの実施形態では、第2の治療薬はシクロホスファミドである。

0193

いくつかの実施形態では、第2の治療薬はグルタミン酸誘導体である。

0194

いくつかの実施形態では、グルタミン酸誘導体は、Thalomid(登録商標)(サリドマイド)、Revlimid(登録商標)(レナリドミド)、Actimid(登録商標)(CC4047)である。

0195

いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、Cytoxan(登録商標)若しくはNeosar(登録商標)などのシクロホスファミド、Alkeran(登録商標)(メルファラン)、Thalomid(登録商標)(サリドマイド)、Revlimid(登録商標)(レナリドミド)、又はPomalyst(登録商標)(ポマリドミド)、コルチコステロイド(デキサメタゾン)、インターフェロンα(IFN−α)、幹細胞移植、Ninlaro(登録商標)(イキサゾミブ)、又はNEOD001である。

0196

ボルテゾミブは、週2回又は週1回、1.3mg/m2 SQで投与され得る。

0197

シクロホスファミドは、IV(断続的療法):40〜50mg/kg(400〜1800mg/m2)を2〜5日にわたって分割;2〜4週間隔で繰り返し可能;IV(継続的毎日療法):60〜120mg/m2/日(1〜2.5mg/kg/日);
PO(断続的療法):400〜1000mg/m2を4〜5日にわたって分割、又は
PO(継続的毎日療法):50〜100mg/m2/日又は1〜5mg/kg/日、で投与され得る。

0198

デキサメタゾンは、40mg/週、又は抗CD38抗体の投与前及び投与後に20mg投与され得る。

0199

メルファランは、9mg/m2を最大でサイクル9までそれぞれのサイクルの1〜4日目に1日1回経口投与され得る。

0200

サリドマイドは、200mgを1日1回経口投与され得る。

0201

レナリドミドは、25mg/日をそれぞれのサイクルの1〜21日目に経口投与され得る。

0202

ポマリドミドは、繰り返される28日サイクルの1〜21日目に4mgを経口投与され得る。

0203

イキサゾミブは、24mg/kgのIVで28日毎に投与され得る。

0204

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0205

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びシクロホスファミドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0206

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0207

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0208

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0209

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0210

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、メルファランと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0211

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びメルファランと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0212

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、メルファラン、及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0213

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、メルファラン、及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0214

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、IFN−αと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0215

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、IFN−α及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0216

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、IFN−α及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0217

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド(lenalinomide)と併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0218

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド及びシクロホスファミドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0219

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0220

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0221

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミド(pomalinomide)と併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0222

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミド及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0223

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミド及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0224

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0225

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイド及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0226

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイド及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0227

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、それぞれの配列番号が6、7、及び8であるHCDR1、HCDR2、及びHCDR3と、それぞれの配列番号が9、10、及び11であるLCDR1、LCDR3、及びLCDR3を含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、イキサゾミブと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0228

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブと併用して軽鎖アミロイドーシス(AL)を治療するのに十分な時間にわたって、ALの治療に十分な時間にわたって、(for a time sufficient to treat light chain amyloidosis (AL) for a time sufficient to treat AL.)投与することを含む、方法を提供する。

0229

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びシクロホスファミドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0230

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0231

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0232

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0233

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0234

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、メルファランと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0235

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びメルファランと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0236

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、メルファラン、及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0237

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、メルファラン、及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0238

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、IFN−αと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0239

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、IFN−α及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0240

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、IFN−α及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0241

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0242

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド及びシクロホスファミドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0243

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

0244

本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス(AL)の治療方法であって、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンと併用してALの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。

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