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技術 RORcモジュレーターとしてのピリダジン誘導体

出願人 エフ.ホフマン-ラロシュアーゲー
発明者 ファウバー,ベンジャミンクロウフォード,ジェームズ・ジェイブロナー,サラ・エムボーディル・ヴァン・ニール,モニククライドランド,アンドリューガンチア,エマヌエラハーリー,クリストファーキレン,ジョナサンワード,スチュアート
出願日 2016年5月4日 (3年10ヶ月経過) 出願番号 2017-557366
公開日 2018年7月12日 (1年8ヶ月経過) 公開番号 2018-518468
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード UVダイオード 表皮厚 二重チャネル 初期溶媒 粘液物質 内部表 イソプロパノラート 吸入性アレルゲン
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

式Iで示される化合物:又はその薬学的な塩(式中、m、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書中で定義されるとおりである)。また、該化合物の製造方法、及び関節炎等の炎症性疾患処置するための該化合物の使用方法も開示する。

概要

背景

ヘルパー17細胞(Th17)は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ過敏性腸疾患乾癬乾癬性関節炎及び脊椎関節炎(spondyloarthridities))の病態形成に関与するインターロイキンIL)−17分泌CD4+T細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ(RORγ、即ちRORc)は、Th17細胞の分化に必須の転写因子として理解されている。RORcは、RORα(RORa)及びRORβ(RORb)を含む核内ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。RORcは、単量体としてDNAに結合することにより、遺伝子の転写を制御する。RORcの選択的な調節は、Th17細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されている。

概要

式Iで示される化合物:又はその薬学的な塩(式中、m、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書中で定義されるとおりである)。また、該化合物の製造方法、及び関節炎等の炎症性疾患処置するための該化合物の使用方法も開示する。

目的

本発明は、式I:




で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
(式中:
Aは:
以下:オキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリルトリアゾリル;ピロリル;ピラゾリルイミダゾリルテトラゾリルピリジニルピリミジニルピラジニルピリダジニル;及びトリアジニルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール
以下:インドリルインダゾリルイソインドリル;ベンゾオキサニルベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリルベンゾイミダゾリル;ベンゾトリアジニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル;及びキナゾリニルから選択される二環式ヘテロアリール
以下:オキセタニルアゼチジニル;アゼピニル;ピロリジニルピペリジニルピペラジニル;イミダゾリジニル;テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル;1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエニル;モルホリニルチオモルホリニル;及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される5員若しくは6員のヘテロシクリル
フェニル;又は
C3−6シクロアルキルであり;
Xは:−C(O)−又は−SO2−であり;
Yは:
結合;
C1−6アルキレン;又は
ハロ−C1−6アルキレンであり;
Zは:
結合;
C1−6アルキレン;
ハロ−C1−6アルキレン;
ヒドロキシ−C1−6アルキレン;
−O−C1−6アルキレン;又は
−NH−C1−6アルキレンであり;
mは:0;1;又は2であり;
R1は:
ハロであり;
R2は:
水素;又は
ハロであり;
R3は:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロであり;
R4は:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
シアノ−C1−6アルキル;
−C1−6アルキレン−C(O)Rc;
−C1−6アルキレン−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは、それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリルである)、
非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;或いは
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(式中、C3−6シクロアルキルは、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい)であるか;或いは
R5は:
C1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ
ハロ;
ヒドロキシル
ヒドロキシル−C1−6アルキル;
オキソ
シアノ;
シアノ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル
C1−6アルキルスルホニルアミノ
C3−6シクロアルキルスルホニル
C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ
C1−6アルキルスルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニルアミノ;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノ;
アミノカルボニル
アミノスルホニル
C1−6アルキルカルボニル
C1−6アルキルカルボニルアミノ
アミノカルボニルアミノ
C1−6アルキルオキシカルボニル
C1−6アルキルアミノスルホニル
非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよいフェニル;
以下:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいヘテロアリール;
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい);
ヘテロアリール−C1−6アルコキシ(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい);
以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよい、モルホリニル;ピロリジニル;オキセタニル;及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルであり;
Raは:
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシル−C1−6アルキル;又は
オキソであり;
Rbは:
C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシル−C1−6アルキル;又は
オキソであり;そして、
Rcは:
ヒドロキシル;
C1−6アルコキシ;又は
アミノである)
を提供する

効果

実績

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- 件
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請求項1

式Iで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩(式中:Aは:以下:オキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリルトリアゾリル;ピロリル;ピラゾリルイミダゾリルテトラゾリルピリジニルピリミジニルピラジニルピリダジニル;及びトリアジニルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール;以下:インドリルインダゾリルイソインドリル;ベンゾオキサニルベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリルベンゾイミダゾリル;ベンゾトリアジニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル;及びキナゾリニルから選択される二環式ヘテロアリール以下:オキセタニルアゼチジニル;アゼピニル;ピロリジニルピペリジニルピペラジニル;イミダゾリジニル;テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル;1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエニル;モルホリニルチオモルホリニル;及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される5員若しくは6員のヘテロシクリルフェニル;又はC3−6シクロアルキルであり;Xは:−C(O)−又は−SO2−であり;Yは:結合;C1−6アルキレン;又はハロ−C1−6アルキレンであり;Zは:結合;C1−6アルキレン;ハロ−C1−6アルキレン;ヒドロキシ−C1−6アルキレン;−O−C1−6アルキレン;又は−NH−C1−6アルキレンであり;mは:0;1;又は2であり;R1は:ハロであり;R2は:水素;又はハロであり;R3は:水素;C1−6アルキル;又はハロであり;R4は:水素;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ−C1−6アルキル;−C1−6アルキレン−C(O)Rc;−C1−6アルキレン−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは、それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリルである)、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;或いはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(式中、C3−6シクロアルキルは、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい)であるか;或いはR5は:C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ハロ;ヒドロキシル;ヒドロキシル−C1−6アルキル;オキソ;シアノ;シアノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルホニルアミノ;C3−6シクロアルキルスルホニル;C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ;C1−6アルキルスルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニルアミノ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;アミノ;アミノカルボニルアミノスルホニル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルカルボニルアミノアミノカルボニルアミノ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルアミノスルホニル;非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよいフェニル;以下:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいヘテロアリール;ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい);ヘテロアリール−C1−6アルコキシ(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい);以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよい、モルホリニル;ピロリジニル;オキセタニル;及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルであり;Raは:C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ;ヒドロキシル;ヒドロキシル−C1−6アルキル;又はオキソであり;Rbは:C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ;ヒドロキシル;ヒドロキシル−C1−6アルキル;又はオキソであり;そして、Rcは:ヒドロキシル;C1−6アルコキシ;又はアミノである);ただし、該化合物は、N−(((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8−イルメチル)−N−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドではない。

請求項2

以下:オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;及びトリアジニルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール;又はフェニルである、請求項1記載の化合物。

請求項3

Aが、以下:オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択される5員又は6員のヘテロアリールである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。

請求項4

Xが、−C(O)−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。

請求項5

Xが、−SO2−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。

請求項6

Yが、結合である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。

請求項7

Yが、C1−6アルキレンである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。

請求項8

Yが、メチレンである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。

請求項9

Zが、結合である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。

請求項10

Zが、C1−6アルキレンである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。

請求項11

Zが、メチレンである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。

請求項12

mが、0又は1である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。

請求項13

R1及びR2が、ハロである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。

請求項14

R1及びR2が、フルオロである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。

請求項15

R3が、水素である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。

請求項16

R4が、C1−6アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。

請求項17

式IIで示される請求項1記載の化合物。

請求項18

式IIIで示される請求項1記載の化合物。

請求項19

(a)薬学的に許容し得る担体;及び(b)請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を含む組成物

請求項20

関節リウマチ変形性関節炎乾癬性関節炎敗血症性関節炎脊椎関節炎痛風性関節炎若年性関節炎慢性閉塞性肺疾患COPD)、喘息気管支痙攣過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬胆石仙痛腎仙痛下痢優性のIBS、多発性硬化症(muscular sclerosis)、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症から選択される疾患を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

請求項21

治療活性物質として用いるための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。

請求項22

関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のIBS、多発性硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症を処置又は予防するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。

請求項23

関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のIBS、多発性硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症を処置又は予防するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。

請求項24

関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、胆石仙痛、腎仙痛、下痢優性のIBS、多発性硬化症、シェーグレン病、ループス、及び肺線維症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。

請求項25

明細書中に上述される発明。

技術分野

0001

本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体RORc(RORγ)の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患処置するためのそのような化合物の使用に関する。

背景技術

0002

ヘルパー17細胞(Th17)は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ過敏性腸疾患乾癬乾癬性関節炎及び脊椎関節炎(spondyloarthridities))の病態形成に関与するインターロイキンIL)−17分泌CD4+T細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ(RORγ、即ちRORc)は、Th17細胞の分化に必須の転写因子として理解されている。RORcは、RORα(RORa)及びRORβ(RORb)を含む核内ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。RORcは、単量体としてDNAに結合することにより、遺伝子の転写を制御する。RORcの選択的な調節は、Th17細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されている。

発明が解決しようとする課題

0003

したがって、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎)の処置において使用するためのRORcを阻害する化合物に対する必要性が存在する。

課題を解決するための手段

0004

本発明は、式I:




で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
(式中:
Aは:
以下:オキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリルトリアゾリル;ピロリル;ピラゾリルイミダゾリルテトラゾリルピリジニルピリミジニルピラジニルピリダジニル;及びトリアジニルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール
以下:インドリルインダゾリルイソインドリル;ベンゾオキサニルベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリルベンゾイミダゾリル;ベンゾトリアジニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル;及びキナゾリニルから選択される二環式ヘテロアリール
以下:オキセタニルアゼチジニル;アゼピニル;ピロリジニルピペリジニルピペラジニル;イミダゾリジニル;テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル;1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエニル;モルホリニルチオモルホリニル;及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される5員若しくは6員のヘテロシクリル
フェニル;又は
C3−6シクロアルキルであり;
Xは:−C(O)−又は−SO2−であり;
Yは:
結合;
C1−6アルキレン;又は
ハロ−C1−6アルキレンであり;
Zは:
結合;
C1−6アルキレン;
ハロ−C1−6アルキレン;
ヒドロキシ−C1−6アルキレン;
−O−C1−6アルキレン;又は
−NH−C1−6アルキレンであり;
mは:0;1;又は2であり;
R1は:
ハロであり;
R2は:
水素;又は
ハロであり;
R3は:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロであり;
R4は:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
シアノ−C1−6アルキル;
−C1−6アルキレン−C(O)Rc;
−C1−6アルキレン−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは、それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリルである)、
非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;或いは
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(式中、C3−6シクロアルキルは、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい)であるか;或いは
R5は:
C1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ
ハロ;
ヒドロキシル
ヒドロキシル−C1−6アルキル;
オキソ
シアノ;
シアノ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル
C1−6アルキルスルホニルアミノ
C3−6シクロアルキルスルホニル
C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ
C1−6アルキルスルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニルアミノ;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノ;
アミノカルボニル
アミノスルホニル
C1−6アルキルカルボニル
C1−6アルキルカルボニルアミノ
アミノカルボニルアミノ
C1−6アルキルオキシカルボニル
C1−6アルキルアミノスルホニル
非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよいフェニル;
以下:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいヘテロアリール;
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい);
ヘテロアリール−C1−6アルコキシ(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい);
以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよい、モルホリニル;ピロリジニル;オキセタニル;及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルであり;
Raは:
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシル−C1−6アルキル;又は
オキソであり;
Rbは:
C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシル−C1−6アルキル;又は
オキソであり;そして、
Rcは:
ヒドロキシル;
C1−6アルコキシ;又は
アミノである)
を提供するが;
ただし、該化合物は、N−(((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8−イルメチル)−N−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドではない。

0005

本発明は、また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の使用方法、及び該化合物の調製方法を提供する。

0006

定義
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において用いられる以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書中及び添付の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうではないこと明確に述べていなければ、複数の指示対象包含することが留意されなければならない。幾つかの場合において、ダッシュ(「−」)が定義の範囲内で互換可能に使用され得る(例えば、「アルコキシアルキル」は、同意義の用語「アルコキシ−アルキル」でみられるダッシュを省略している)。

0007

「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の、直鎖の又は分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基(即ち、C1−C6アルキル)を示す。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピルイソプロピルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシルオクチル、ドデシルなどを含む。

0008

アルケニル」は、少なくとも1個の2重結合を含有する、2〜6個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐の一価の炭化水素基(例えば、エテニルプロペニルなど)を意味する。

0009

アルキニル」は、少なくとも1個の3重結合を含有する、2〜6個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐の一価の炭化水素基(例えば、エチニルプロピニルなど)を意味する。

0010

「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子の直鎖の飽和二価の炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分岐の飽和の二価の炭化水素基(例えば、メチレンエチレン、2,2−ジメチルエレンプロピレン、2−メチルプロピレンブチレン、ペンチレンなど)を意味する。

0011

「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」(これらは互換可能に用いられ得る)は、式−OR(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキル部分である)の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、限定されるものではないが、メトキシエトキシイソプロポキシなどを含む。

0012

「アルコキシアルキル」は、式Ra−O−Rb−(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Raはアルキルであり、Rbはアルキレンである)の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例えば、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、1−メチル−2−メトキシエチル、1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピル、及び1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピルを含む。

0013

アルコキシアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルコキシである)の基を意味する。

0014

「アルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の部分を意味する。

0015

アルコキシカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルコキシである)の基を意味する。

0016

「アルキルカルボニルアミノ」は、式−R−C(O)−NR’−(式中、Rはアルキルであり、R’は水素又はアルキルである)の基を意味する。

0017

「アルキルカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルキルである)の基を意味する。

0018

「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルコキシである)の部分を意味する。

0019

アルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルコキシである)の基を意味する。

0020

アルコキシカルボニルアミノ」は、式R−C(O)−NR’−(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルコキシであり、R’は水素又はアルキルである)の部分を意味する。

0021

「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式R−C(O)−NR’−R’’−(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルコキシであり、R’は水素又はアルキルであり、そしてR’’はアルキレンである)の部分を意味する。

0022

アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルコキシである)の基を意味する。

0023

ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである)の基を意味する。

0024

アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NHR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルキルである)の基を意味する。

0025

ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NR’R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’及びR’’はアルキルである)の基を意味する。

0026

アルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NHR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルキルである)の基を意味する。

0027

ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NR’R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’及びR’’はアルキルである)の基を意味する。

0028

「アルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の部分を意味する。

0029

アルキルスルホニルアルキル」は、式−R’−SO2−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R’はアルキレンであり、R’’はアルキルである)の部分を意味する。

0030

「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−O−R−SO2−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルキルである)の基を意味する。

0031

「アミノ」は、式−NRR’(式中、R及びR’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ(ここで、RとR’のうちの1つがアルキルであり、その他は水素である)」、及び「ジアルキルアミノ(ここで、RとR’は共にアルキルである)」を含む。

0032

「アミノカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアミノである)の基を意味する。

0033

「N−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−OH(式中、Rは、水素又は本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

0034

「N−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、R’はアルコキシである)の基を意味する。

0035

「アミノカルボニルアミノアルキル」は、式R2N−C(O)−NR’−R’’−(式中、本明細書中で定義されるとおりの、各Rは、独立して、水素又はアルキルであり、R’は、水素又はアルキルであり、そしてR’’は、アルキレンである)の基を意味する。

0036

「N−アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NH−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

0037

「N−ヒドロキシ−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり、R’はヒドロキシである)の基を意味する。

0038

「N−アルコキシ−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルであり、R’はアルコキシである)の基を意味する。

0039

「N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’(式中、R及びR’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

0040

「アミノスルホニル」は、式−SO2−NH2の基を意味する。

0041

「N−アルキルアミノスルホニル」は、式−SO2−NHR(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

0042

「N,N−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−SO2−NRR’(式中、R及びR’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

0043

「アルキルスルホニルアミノ」は、式−NR’−SO2−R(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキルであり、R’は水素又はアルキルである)の基を意味する。

0044

「N−(アルキルスルホニル)−アミノアルキル」は、式−R−NH−SO2−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルキルである)の基を意味する。

0045

「N−(アルキルスルホニル)アミノカルボニル」は、式−C(O)−NH−SO2−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

0046

「N−(アルキルスルホニル)−N−アルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−SO2−R’(式中、R及びR’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の基を意味する。

0047

「N−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’−OR’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、R’はアルキレンであり、そして、R’’はアルキルである)の基を意味する。

0048

「N−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NR−R’−OH’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、R’はアルキレンである)の基を意味する。

0049

「アルコキシアミノ」は、式−NR−OR’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、R’はアルキルである)の部分を意味する。

0050

アルキルスルファニル」は、式−SR(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキルである)の部分を意味する。

0051

「アミノアルキル」は、基−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R’はアミノであり、Rはアルキレンである)を意味する。

0052

「アミノアルキル」は、アミノメチルアミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで1回又は2回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチルメチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチルジメチルアミノエチルジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチルなどを含む。

0053

アミノアルコキシ」は、基−OR−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R’はアミノであり、Rはアルキレンである)を意味する。

0054

「アルキルスルホニルアミド」は、式−NR’SO2−R(式中、Rはアルキルであり、R’は水素又はアルキルである)の部分を意味する。

0055

アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−R−O−C(O)−NR’R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’、R’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。

0056

「アルキニルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアルキニルである)の基を意味する。

0057

アリール」は、単環式、二環式又は三環芳香族環からなる、一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中で定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチルフェナントリルフルオレニルインデニルペンタレニル、アズレニルオキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル(benzopiperadinyl)、ベンゾピペラジニル(benzopiperazinyl)、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニルエチレンジオキシフェニルなどを含み、これらは、本明細書中で定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。

0058

アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換可能に使用され得、基RaRb(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Raはアルキレン基であり、そして、Rbはアリール基である)を意味し;例えば、ベンジルフェニルエチル、3−(3−クロロフェニル)−2−メチルペンチルなどのフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。

0059

アリールスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアリールである)の基を意味する。

0060

アリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアリールである)の基を意味する。

0061

アラルキルオキシ」は、式−O−R−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はアリールである)の基を意味する。

0062

カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」(これらは互換可能に用いられ得る)は、式−C(O)−OHの基を意味する。

0063

「シアノアキル」は、式−R’−R’’(式中、R’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、R’’はシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。

0064

「シクロアルキル」は、単環式又は二環式からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。別段の定義がない限り、シクロアルキルは、1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルなど(これらの部分不飽和シクロアルケニル誘導体を含む)を含む。

0065

「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合又は不飽和を含む、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニルシクロペンテニルシクロブテニルなどを含む。

0066

シクロアルキルアルキル」は、式−R’−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、R’はアルキレンであり、R’’はシクロアルキルである)の部分を意味する。

0067

「シクロアルキルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はシクロアルキルである)の基を意味する。

0068

シクロアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルである)の部分を意味する。

0069

「C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルアルキルである)の部分を意味する。

0070

「シアノアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、R’は、シアノ又はニトリルである)の部分を意味する。

0071

「N−シアノ−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NHR(式中、Rはシアノ又はニトリルである)の部分を意味する。

0072

「N−シアノ−N−アルキル−アミノカルボニル」は、式−C(O)−NRR’−R(式中、R’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり、そして、Rは、シアノ又はニトリルである)の部分を意味する。

0073

「シクロアルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルである)の基を意味する。

0074

「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルアルキルである)の基を意味する。

0075

ホルミル」は、式−C(O)−Hの部分を意味する。

0076

「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基結合点芳香環上であると理解されるとともに、N、O若しくはSから選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がCである少なくとも1個の芳香環を有する、5〜12個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジルキノリニルイソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニルプリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニルプテリジニルカルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど(それぞれが、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい)を含む。

0077

ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−R−R’(式中、Rは、アルキレンであり、R’は、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。

0078

ヘテロアリールスルホニル」は、式−SO2−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。

0079

ヘテロアリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。

0080

ヘテロアリールカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである)の基を意味する。

0081

「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−O−R−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はヘテロアリールである)の基を意味する。

0082

用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」(これらは互換可能に用いられ得る)は、置換基である、フルオロクロロ、ブロモ又はヨードを示す。

0083

「ハロアルキル」は、1個以上の水素が、同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−CH2Cl、−CH2CF3、−CH2CCl3、パーフルオロアルキル(例えば、−CF3)などを含む。

0084

ハロアルコキシ」は、式−OR(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのハロアルキル部分である)の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。

0085

ヘテロシクロアミノ」は、飽和環(ここで、少なくとも1個の環原子は、N、NH又はN−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する)を意味する。

0086

「ヘテロシクリル」は、1、2若しくは3又は4個のヘテロ原子(窒素酸素又はイオウから選択される)が組み入れられた、1〜3個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含む。このようなヘテロシクリルは、本明細書中で定義されるとおり場合により置換されていてもよい。

0087

ヘテロシクリルアルキル」は、式−R−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はヘテロシクリルである)の部分を意味する。

0088

ヘテロシクリルオキシ」は、式−OR(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロシクリルである)の部分を意味する。

0089

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−OR−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’はヘテロシクリルである)の部分を意味する。

0090

ヒドロキシアルコキシ」は、式−OR(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。

0091

ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−NR−R’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rは水素又はアルキルであり、R’はヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。

0092

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−R−NR’−R’’(式中、本明細書中で定義されるとおりの、Rはアルキレンであり、R’は水素又はアルキルであり、R’’はヒドロキシアルキルである)の部分を意味する。

0093

「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−R−(CO)−OH(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである)の基を意味する。

0094

「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである)の基を意味する。

0095

ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−C(O)−R−R’(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、R’はヒドロキシである)の基を意味する。

0096

ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−O−R−OH(式中、各Rはアルキレンであり、同一であってもよいか又は異なっていてもよい)の基を意味する。

0097

「ヒドロキシアルキル」は、1個以上(例えば、1、2又は3個)のヒドロキシ基で置換された(但し、同一の炭素原子は、1個超のヒドロキシ基を保持しない)、本明細書中で定義されるとおりのアルキル部分を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル、及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルを含む

0098

「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキル部分(式中、シクロアルキル基中の1、2又は3個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置き換えられている)を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、2−、3−又は4−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含む。

0099

「オキソ」は、式=O(即ち、2重結合を有する酸素)の基を意味する。したがって、例えば、1−オキソ−エチル基は、アセチル基である。

0100

「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」(これらは互換可能に用いられ得る)は、少なくとも1回ヒドロキシで置換され、少なくとも1回アルコキシで置換されている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。

0101

したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパン−1−イルなどを包含する。

0102

尿素」又は「ウレイド」は、式−NR’−C(O)−NR’’R’’’(式中、R’、R’’及びR’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。

0103

カルバマート」は、式−O−C(O)−NR’R’’(式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。

0104

「カルボキシ」は、式−O−C(O)−OHの基を意味する。

0105

スルホンアミド」は、式−SO2−NR’R’’(式中、R’、R’’及びR’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである)の基を意味する。

0106

「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して用いられる場合、そのような部分が置換されていなくてもよいか(即ち、空いている原子価(open valencies)の全てが水素原子により占められている)、又は本明細書中に関連する具体的な基で置換されていてもよいことを意味する。

0107

脱離基」は、合成有機化学において、これと通常関連する意味を有する基(即ち、置換反応条件下で代わることのできる原子又は基)を意味する。脱離基の例は、限定されるものではないが、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシエタンスルホニルオキシチオメチルベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ)、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシイソプロピルオキシアシルオキシなどを含む。

0108

モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用物質は、限定されるものではないが、本明細書中で定義されるとおりの、アゴニストアンタゴニストなどを含む。

0109

「場合の」又は「場合により」は、その後に記載されるイベント又は状況が生じてもよいが生じる必要もなく、該記載が、イベント又は状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。

0110

「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は兆候を意味する。

0111

不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、関連して記載された反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼントルエンアセトニトリルテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドクロロホルム塩化メチレン(即ち、ジクロロメタン)、ジクロロエタンジエチルエーテル酢酸エチルアセトンメチルエチルケトンメタノールエタノールプロパノールイソプロパノール、tert−ブタノールジオキサンピリジンなどを含む。そうではないと特定されなければ、本発明の反応において用いられる溶媒は、不活性溶媒である。

0112

「薬学的に許容し得る」は、それが、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも、その他の面でも非所望ではない、医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、それが、獣医学的使用並びにヒトの医薬的使用に許容可能であるものを含む。

0113

化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、薬学的に許容し得て(本明細書中で定義されるとおり)、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。

0114

薬学的に許容し得る塩への全ての言及が、同一の酸付加塩の、本明細書中で定義される溶媒付加形態溶媒和物)又は結晶形態多形)を含むことが理解されるべきである。

0115

保護基(protective group)」又は「保護基(protecting group)」は、合成化学においてこれと従来から関連付けられている意味において、別の保護されていない反応性部位化学反応を選択的に行うことができるような、多官能性化合物における1個の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応物中に存在する反応性窒素原子及び/又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書中において互換可能に用いられ、合成手順中に非所望の反応に対して窒素原子を保護することが意図されたこれら有機基を示す。例示的な窒素保護基は、限定されるものではないが、トリフルオロアセチルアセタミド、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニルカルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)などを含む。当業者は、除去の容易さについて、及びその後の反応に耐える能力について、どのように基を選択するかを知る。

0116

「溶媒和物」は、化学量又は非化学量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固形状態における固定モル比溶媒分子トラップし、これにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の1個以上の分子と、物質の1個との組み合わせ(ここで、水は、その分子状態をH2Oとして保持し、そのような組み合わせが1つ又はそれ以上の水和物を形成することを可能にする)により形成される。

0117

関節炎」は、身体の関節に対して損傷を引き起こし、そのような関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む。

0118

呼吸障害」は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患COPD)、喘息気管支痙攣などを示す。

0119

「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、限定されるものではないが、ヒト;非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー及び他の類人猿、並びにサル種);家畜(例えば、ウシウマヒツジヤギ及びブタ);飼育動物(例えば、ウサギイヌ及びネコ);げっ歯類(例えば、ラットマウス及びモルモット)を含む実験動物;などを含む、哺乳類の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、これらに限定されるものではないが、トリなどを含む。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。

0120

治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置をもたらすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、重症度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医師の判断、並びに他の要素に依存して変わる。

0121

用語「上で定義されるもの」、及び「本明細書中で定義されるもの」は、変数(variable)に言及する場合、変数の広義の定義、並びにもしあれば特定の定義を参照により援用するものである。

0122

疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」は、とりわけ、疾患状態の阻害(即ち、疾患状態又はその臨床症状の発症の阻止)、及び/又は疾患状態の緩和(即ち、疾患状態若しくはその臨床症状の一時的な又は永続的な退行)を引き起こすことを含む。

0123

化学反応に言及する場合、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、目的の及び/又は所望の生成物を製造するために、2つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合することを意味する。目的の及び/又は所望の生成物を製造する反応が必ずしも、最初に加えられた2つの試薬の混合に直接的に由来しなくてもよいこと(即ち、最終的に目的の及び/又は所望の生成物の形成につながる、混合物中に製造された1個以上の中間体が存在してもよいこと)が理解されるべきである。

0124

命名法及び構造
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。構造中の炭素、酸素イオウ又は窒素原子上に現れる任意の空いている原子価は、本明細書中において、別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有のヘテロアリール環が、窒素原子上の空いている原子価と共に示され、変数(例えば、Ra、Rb又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、窒素の空いている原子価に結合又は連結し得る。キラル中心が構造中に存在するが、具体的な立体化学がキラル中心について示されていない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、該構造により包含される。本明細書中に示される構造が多数の互変異性の形態で存在し得る場合、そのような互変異性体の全てが、該構造により包含される。本明細書中で、構造中に表される原子は、そのような原子の天然に生じている全てのアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書中において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことを意味し、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことを意味する。本発明の化合物の1個以上の炭素原子は、ケイ素原子により置き換えられていてもよく、本発明の化合物の1個以上の酸素原子は、イオウ又はセレン原子により置き換えられていてもよいことが考慮される。

0125

本発明の化合物
本発明は、式I:




で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
(式中:
Aは:
以下:オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;及びトリアジニルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール;
以下:インドリル;インダゾリル;イソインドリル;ベンゾオキサジニル;ベンゾオキサゾリル;ベンゾチアゾリル;ベンゾイミダゾリル;ベンゾトリアジニル;ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル;及びキナゾリニルから選択される二環式ヘテロアリール
以下:オキセタニル;アゼチジニル;アゼピニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;イミダゾリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル;1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエニル;モルホリニル;チオモルホリニル;及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される5員若しくは6員のヘテロシクリル;
フェニル;又は
C3−6シクロアルキルであり;
Xは:−C(O)−又は−SO2−であり;
Yは:
結合;
C1−6アルキレン;又は
ハロ−C1−6アルキレンであり;
Zは:
結合;
C1−6アルキレン;
ハロ−C1−6アルキレン;
ヒドロキシ−C1−6アルキレン;
−O−C1−6アルキレン;又は
−NH−C1−6アルキレンであり;
mは:0;1;又は2であり;
R1は:
ハロであり;
R2は:
水素;又は
ハロであり;
R3は:
水素;
C1−6アルキル;又は
ハロであり;
R4は:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
シアノ−C1−6アルキル;
−C1−6アルキレン−C(O)Rc;
−C1−6アルキレン−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは、それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリルである)、
非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;或いは
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(式中、C3−6シクロアルキルは、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい)であるか;或いは
R5は:
C1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシル−C1−6アルキル;
オキソ;
シアノ;
シアノ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルホニルアミノ;
C3−6シクロアルキルスルホニル;
C3−6シクロアルキルスルホニルアミノ;
C1−6アルキルスルホニル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニルアミノ;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノ;
アミノカルボニル;
アミノスルホニル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルカルボニルアミノ;
アミノカルボニルアミノ;
C1−6アルキルオキシカルボニル;
C1−6アルキルアミノスルホニル;
非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよいフェニル;
以下:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいヘテロアリール;
ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい);
ヘテロアリール−C1−6アルコキシ(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい);
以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよい、モルホリニル;ピロリジニル;オキセタニル;及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルであり;
Raは:
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシル−C1−6アルキル;又は
オキソであり;
Rbは:
C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ;
ヒドロキシル;
ヒドロキシル−C1−6アルキル;又は
オキソであり;そして、
Rcは:
ヒドロキシル;
C1−6アルコキシ;又は
アミノである)
を提供するが;
ただし、該化合物は、N−(((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8−イル)メチル)−N−エチル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドではない。

0126

ある実施態様では、対象化合物は、式Iで示される化合物であるが、ただし、Xが−C(O)−であり、Yがメチレンであり、Zが結合であり、R1及びR2がフルオロであり、R3が水素であり、R4がエチルである場合、Aは、5位にメチルを有するオキサゾール−3−イルではない。

0127

ある実施態様では、Aは:
以下:オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;及びトリアジニルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール;
以下:オキセタニル;アゼチジニル;アゼピニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;イミダゾリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル;1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエニル;モルホリニル;チオモルホリニル;及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される5員若しくは6員のヘテロシクリル;又は
フェニルである;

0128

ある実施態様では、Aは:
以下:オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;及びトリアジニルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール;又は
フェニル
である。

0129

ある実施態様では、Aは、以下:オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;及びトリアジニルから選択される5員又は6員のヘテロアリールである。

0130

ある実施態様では、Aは、以下:インドリル;インダゾリル;イソインドリル;ベンゾオキサジニル;ベンゾオキサゾリル;ベンゾチアゾリル;ベンゾイミダゾリル;ベンゾトリアジニル;ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル;3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル;及びキナゾリニルから選択される二環式ヘテロアリールである。

0131

ある実施態様では、Aは、以下:オキセタニル;アゼチジニル;アゼピニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;イミダゾリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル;1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエニル;モルホリニル;チオモルホリニル;及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される5員又は6員のヘテロシクリルである。

0132

ある実施態様では、Aは、フェニルである。

0133

ある実施態様では、Aは、C3−6シクロアルキルである。

0134

ある実施態様では、Aは、以下:オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;及びピリダジニルから選択される5員又は6員のヘテロアリールである。

0135

ある実施態様では、Aは、以下:オキセタニル;アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル;1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエニル;及びモルホリニルから選択される5員又は6員のヘテロシクリルである。

0136

ある実施態様では、Aは、オキサゾリルである。

0137

ある実施態様では、Aは、イソオキサゾリルである。

0138

ある実施態様では、Aは、オキサジアゾリルである。

0139

ある実施態様では、Aは、チアゾリルである。

0140

ある実施態様では、Aは、イソチアゾリルである。

0141

ある実施態様では、Aは、チアジアゾリルである。

0142

ある実施態様では、Aは、トリアゾリルである。

0143

ある実施態様では、Aは、ピロリルである。

0144

ある実施態様では、Aは、ピラゾリルである。

0145

ある実施態様では、Aは、イミダゾリルである。

0146

ある実施態様では、Aは、テトラゾリルである。

0147

ある実施態様では、Aは、ピリジニルである。

0148

ある実施態様では、Aは、ピリミジニルである。

0149

ある実施態様では、Aは、ピラジニルである。

0150

ある実施態様では、Aは、ピリダジニルである。

0151

ある実施態様では、Aは、トリアジニルである。

0152

ある実施態様では、Aは、インドリルである。

0153

ある実施態様では、Aは、インダゾリルである。

0154

ある実施態様では、Aは、イソインドリルである。

0155

ある実施態様では、Aは、ベンゾオキサジニルである。

0156

ある実施態様では、Aは、ベンゾオキサゾリルである。

0157

ある実施態様では、Aは、ベンゾチアゾリルである。

0158

ある実施態様では、Aは、ベンゾイミダゾリルである。

0159

ある実施態様では、Aは、ベンゾトリアジニルである。

0160

ある実施態様では、Aは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルである。

0161

ある実施態様では、Aは、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニルである。

0162

ある実施態様では、Aは、キナゾリニルである。

0163

ある実施態様では、Aは、オキセタニルである。

0164

ある実施態様では、Aは、アゼチジニルである。

0165

ある実施態様では、Aは、アゼピニルである。

0166

ある実施態様では、Aは、ピロリジニルである。

0167

ある実施態様では、Aは、ピペラジニルである。

0168

ある実施態様では、Aは、ピペラジニルである。

0169

ある実施態様では、Aは、イミダゾリジニルである。

0170

ある実施態様では、Aは、テトラヒドロフラニルである。

0171

ある実施態様では、Aは、テトラヒドロピラニルである。

0172

ある実施態様では、Aは、テトラヒドロチエニルである。

0173

ある実施態様では、Aは、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエニルである。

0174

ある実施態様では、Aは、モルホリニルである。

0175

ある実施態様では、Aは、チオモルホリニルである。

0176

ある実施態様では、Aは、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。

0177

ある実施態様では、Xは、−C(O)−である。

0178

ある実施態様では、Xは、−SO2−である。

0179

ある実施態様では、Yは、結合である。

0180

ある実施態様では、Yは、C1−6アルキレンである。

0181

ある実施態様では、Yは、ハロ−C1−6アルキレンである。

0182

ある実施態様では、Yは、メチレンである。

0183

ある実施態様では、Yは、−CH2−である。

0184

ある実施態様では、Zは、結合である。

0185

ある実施態様では、Zは、C1−6アルキレンである。

0186

ある実施態様では、Zは、ハロ−C1−6アルキレンである。

0187

ある実施態様では、Zは、ヒドロキシ−C1−6アルキレンである;

0188

ある実施態様では、Zは、−O−C1−6アルキレンである。

0189

ある実施態様では、Zは、−NH−C1−6アルキレンである。

0190

ある実施態様では、Zは、メチレンである。

0191

ある実施態様では、mは、0である。

0192

ある実施態様では、mは、1である。

0193

ある実施態様では、mは、2である。

0194

ある実施態様では、mは、0又は1である。

0195

ある実施態様では、R1は、フルオロである。

0196

ある実施態様では、R2は、水素である。

0197

ある実施態様では、R2は、ハロである。

0198

ある実施態様では、R2は、フルオロである。

0199

ある実施態様では、R3は、水素である。

0200

ある実施態様では、R3は、ハロである。

0201

ある実施態様では、R3は、C1−6アルキルである。

0202

ある実施態様では、R4は:
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
シアノ−C1−6アルキル;或いは
非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキルである。

0203

ある実施態様では、R4は、水素である;

0204

ある実施態様では、R4は、C1−6アルキルである;

0205

ある実施態様では、R4は、ハロ−C1−6アルキルである;

0206

ある実施態様では、R4は、ヒドロキシ−C1−6アルキルである;

0207

ある実施態様では、R4は、シアノ−C1−6アルキルである;

0208

ある実施態様では、R4は、−C1−6アルキレン−C(O)Rcである;

0209

ある実施態様では、R4は、−C1−6アルキレン−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは、それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回置換されていてもよい、オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;トリアゾリル;ピロリル;ピラゾリル;イミダゾリル;テトラゾリルである)である。

0210

ある実施態様では、R4は、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいC3−6シクロアルキルである。

0211

ある実施態様では、R4は、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(式中、C3−6シクロアルキルは、非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい)である。

0212

ある実施態様では、R4は、エチルである。

0213

ある実施態様では、R4は、ジフルオロエチルである。

0214

ある実施態様では、R4は、シアノエチルである。

0215

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルである;

0216

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルオキシである;

0217

ある実施態様では、R5は、ハロ−C1−6アルキルである;

0218

ある実施態様では、R5は、ハロ−C1−6アルコキシ5である

0219

ある実施態様では、R5は、ハロである。

0220

ある実施態様では、R5は、ヒドロキシルである。

0221

ある実施態様では、R5は、オキソである。

0222

ある実施態様では、R5は、シアノである。

0223

ある実施態様では、R5は、シアノ−C1−6アルキルである。

0224

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルスルホニルである。

0225

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルスルホニルアミノである。

0226

ある実施態様では、R5は、C3−6シクロアルキルスルホニルである。

0227

ある実施態様では、R5は、C3−6シクロアルキルスルホニルアミノである。

0228

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルスルホニルである。

0229

ある実施態様では、R5は、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニルアミノである。

0230

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキルである。

0231

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキルである。

0232

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキルである。

0233

ある実施態様では、R5は、アミノである。

0234

ある実施態様では、R5は、アミノカルボニルである。

0235

ある実施態様では、R5は、アミノスルホニルである。

0236

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルカルボニルである。

0237

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルカルボニルアミノである。

0238

ある実施態様では、R5は、アミノカルボニルアミノである。

0239

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルオキシカルボニルである。

0240

ある実施態様では、R5は、C1−6アルキルアミノスルホニルである。

0241

ある実施態様では、R5は、非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよいフェニルである;

0242

ある実施態様では、R5は、以下:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;オキサジアゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよいヘテロアリールである。

0243

ある実施態様では、R5は、ヘテロアリール−C1−6アルキル(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニルトリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい)である。

0244

ある実施態様では、R5は、ヘテロアリール−C1−6アルコキシ(式中、ヘテロアリールは:ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピラゾリル;イミダゾリル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;イソオキサゾリル;及びテトラゾリルから選択され;それぞれ非置換であってもよいか又はRaで1回若しくは2回置換されていてもよい)である。

0245

ある実施態様では、R5は、以下:それぞれ非置換であってもよいか又はRbで1回若しくは2回置換されていてもよい、モルホリニル;ピロリジニル;オキセタニル;及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルである。

0246

ある実施態様では、Raは、C1−6アルキルである。

0247

ある実施態様では、Raは、C3−6シクロアルキルである。

0248

ある実施態様では、Raは、ハロ−C1−6アルキルである。

0249

ある実施態様では、Raは、ハロである。

0250

ある実施態様では、Raは、ヒドロキシルである。

0251

ある実施態様では、Raは、ヒドロキシル−C1−6アルキルである。又は

0252

ある実施態様では、Raは、オキソである。

0253

ある実施態様では、Rbは、C1−6アルキルである。

0254

ある実施態様では、Rbは、C1−6アルキルカルボニルである。

0255

ある実施態様では、Rbは、C1−6アルキルスルホニルである。

0256

ある実施態様では、Rbは、ハロ−C1−6アルキルである。

0257

ある実施態様では、Rbは、ハロである。

0258

ある実施態様では、Rbは、ヒドロキシルである。

0259

ある実施態様では、Rbは、ヒドロキシル−C1−6アルキルである。又は

0260

ある実施態様では、Rbは、オキソである。

0261

ある実施態様では、Rcは、ヒドロキシルである。

0262

ある実施態様では、Rcは、C1−6アルコキシである。

0263

ある実施態様では、Rbは、アミノである。

0264

ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ia又はIb




(式中、m、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書中で定義されるとおりである)
で示され得る。

0265

ある実施態様では、本発明の化合物は、式Iaで示される。

0266

ある実施態様では、本発明の化合物は、式Ibで示される。

0267

ある実施態様では、本発明の化合物は、式II




(式中、m、A、R1、R2、R4及びR5は、本明細書中で定義されるとおりである)
で示される。

0268

ある実施態様では、本発明の化合物は、式IIa又はIIb




(式中、m、A、R1、R2、R4及びR5は、本明細書中で定義されるとおりである)
で示され得る。

0269

ある実施態様では、本発明の化合物は、式IIaで示される。

0270

ある実施態様では、本発明の化合物は、式IIbで示される。

0271

ある実施態様では、本発明の化合物は、式III




(式中、m、A、R1、R2、R4及びR5は、本明細書中で定義されるとおりである)
で示される。

0272

ある実施態様では、本発明の化合物は、式IIIa又はIIIb




(式中、m、A、R1、R2、R4及びR5は、本明細書中で定義されるとおりである)
で示され得る。

0273

ある実施態様では、本発明の化合物は、式IIIaで示される。

0274

ある実施態様では、本発明の化合物は、式IIIbで示される。

0275

方法
本発明はまた、RORc受容体により仲介されるか若しくはそうでなければRORc受容体に関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

0276

疾患は、関節炎(例えば、関節リウマチ又は変形性関節炎)であり得る。

0277

疾患は、喘息又はCOPDであり得る。

0278

疾患は、乾癬であり得る。

0279

疾患は、筋ジストロフィーであり得る。

0280

前記化合物は、ガンを処置し及び腫瘍成長を阻害する(前立腺ガン及び去勢抵抗性前立腺ガンを含む)ために用いられ得る。

0281

本発明の方法に基づく代表的な化合物は、後述の実施例に示される。

0282

合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される、説明的な合成反応スキームにおいて記載される様々な方法により製造され得る。

0283

これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、販売業者(例えば、Aldrich Chemical Co.)から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得る幾つかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対する様々な改変は、行われ得るし、本出願に含まれる開示を参照した当業者によって示唆される。

0284

合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望であれば、従来技術(限定されるものではないが、濾過蒸留結晶化、クロマトグラフィーなどを含む)を用いて、単離され、精製され得る。そのような材料は、従来の手段(物理定数及びスペクトルデータを含む)を用いて特徴付けることができる。

0285

反対に特定されていなければ、本明細書中に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−78℃〜約150℃の反応温度の範囲(例えば、約0℃〜約125℃、又は好都合には、およそ室温(即ち、周囲温度)(例えば、約20℃))で行われ得る。

0286

以下のスキームAは、式Iで示される具体的な化合物(式中、Rは、低級アルキルであり、そして、m、n、A、R1、R2、R4及びR5は、本明細書中で定義されるとおりである)を調製するために使用可能な1つの合成手順を説明する。




スキームAの工程1において、ベンゾフェノン化合物aの酸化を経て、ベンズアルデヒド化合物bを得る。この酸化は、例えば、極性プロトン性溶媒条件下で二酸化セレンを用いて達成され得る。工程2において、ベンズアルデヒド化合物bをカンファーカルボン酸エステルcと反応させて、カンファーケトフェニル化合物dを得る。次いで、工程3で化合物dをヒドラジンと反応させて、環化反応を起こし、そして、シンノリンカルボン酸エステル化合物eを得る。次いで、工程4でエステル化合物eの加水分解を経て、対応するカルボキシシンノリン化合物fを得る。工程5では、カルボキシシンノリン化合物fの還元を経て、対応するアルコール化合物gを得る。工程6で化合物gをトリフルオロメタンスルホニルクロリドで処理して、化合物hにトリフラート脱離基を導入する。工程7でトリフラート化した化合物hをアミンiと反応させて、アミノシンノリン化合物jを得る。次いで、工程8でアミノシンノリンjを酸ハライド化合物kと反応させて、カルボキサミド化合物mを得てもよいか、又は代替的に工程9で酸ハライドnと反応させてスルホンアミド化合物oを得てもよい。シンノリン化合物m及びoは、本発明による式Iで示される化合物である。

0287

スキームAの手順には多くの変形が可能であり、そして、それらが当業者に提案される。工程8では、例えば、酸ハライドを対応するカルボン酸又はカルボン酸塩に置き換えてもよく、そして、HATU又は同様のアミド形成試薬の使用を介してアミド形成を促進してもよい。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細を後述の実施例に記載する。

0288

投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬理学的に許容し得る担体並びに場合により他の治療的な及び/又は予防的な成分と共に含有する、医薬組成物を含む。

0289

一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与の方法により投与される。適切な用量範囲は、処置されようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康度、使用する化合物の効力投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに関与する医師の選択及び経験のような、数多くの要因に応じて、典型的には、1日当たり1〜500mg(例えば、1日当たり1〜100mg、最も好ましくは、1日当たり1〜30mg)である。そのような疾患を処置する当技術分野における通常の技術のうちの一つにより、必要以上に試験を行うことなく、そして、個人的な知識及び本出願の開示に基づいて、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。

0290

本発明の化合物は、経口(口腔及び下を含む)、直腸内、鼻腔内、局所、経経膣若しくは非経口筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む)投与に適切なものを含む医薬製剤として投与してもよいか、又は吸入若しくはガス注入(insufflation)による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与の方法は、一般的に、苦痛の程度により調整できる、簡便な1日用レジメンを使用する経口である。

0291

本発明の化合物の一つ又は複数を、通常の補助剤、担体又は希釈剤の一つ以上と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態中に入れることができる。医薬組成物及び単位用量形態は、従来の割合の従来成分を、追加の活性化合物若しくは成分と共にか又はなしで含むことができ、単位用量形態は、使用されようとする意図された1日用量の範囲に釣り合う有効成分の任意の適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、固形剤(例えば、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤粉末剤持続性放出製剤)として、又は液剤(例えば、溶液剤、懸濁剤乳剤エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤)として;或いは、直腸内若しくは内投与用の坐剤の形態;又は非経口的使用の滅菌注射用液剤の形態で使用され得る。したがって、活性成分を1錠当たり約1mg(より広くは、約0.01〜約100mg)含有する製剤が、適切で代表的な単位用量形態である。

0292

本発明の化合物は、多種多様経口投与用用量形態で製剤化され得る。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、一つ若しくは複数の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであってもよい。固体形態調製物は、粉末剤、錠剤、丸剤カプセル剤カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤可溶化剤滑沢剤懸濁化剤結合剤保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る一つ以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約1〜約70%含有してもよい。適切な担体は、限定されるものではないが、炭酸マグネシウムステアリン酸マグネシウムタルク、糖、乳糖ペクチンデキストリンデンプンゼラチントラガカントメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム低融点ロウココアバターなどを含む。用語「調製物」は、担体としてカプセル化材料(活性成分(担体を有するか又は有さない)がこれに伴う担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する)を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってもよい。

0293

経口投与に適切な他の形態は、液体形態の調製物(乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性の溶液剤、水性の懸濁剤を含む)、又は使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物を含む。乳剤は、溶液(例えば、プロピレングリコール水溶液)中で調製され得るか、又は乳化剤(例えば、レシチンモノオレイン酸ソルビタン若しくはアラビアゴムのような)を含有し得る。水性の溶液剤は、活性成分を水中に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性の懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性材料(例えば、天然の又は合成のガム樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤)と共に水中に分散することにより調製することができる。固体形態の調製物は、溶液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定化剤、緩衝剤人工の及び天然の甘味料分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。

0294

本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射(例えば、ボーラス注射又は持続注入)による)のために製剤化され得、添加した保存剤と共に、アンプルプレフィルドシリンジ、小容量注入容器中に、又は多用量容器中に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性の又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤(例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤)のような形態をとり得る。油性の又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコールポリエチレングリコール植物油(例えば、オリーブ油)及び注射用の有機エステル類(例えば、オレイン酸エチル)を含み、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤のような製剤化剤(formulatory agents)を含有してもよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、適切なビヒクル(例えば、滅菌した発熱物質フリーの水)を用いて使用前に組成化するための粉末形態であってもよい。

0295

本発明の化合物を、軟膏剤クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮局所投与するために製剤化してもよい。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び/若しくはゲル化剤を加えた水性の又は油性の基剤を用いて製剤化し得る。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、また一般的に、一つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤(通常、スクロース及び、アラビアゴム又はトラガカント)中に活性剤を含むトローチ剤;不活性基剤(例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム)中に活性成分を含むパステル剤;並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

0296

本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化され得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点のロウを、最初に溶融して、活性成分を均質に分散する(例えば、撹拌により)。次に、均質な溶融混合物を、好都合な大きさの型に注ぎ、冷却するにまかせ、凝固するにまかせる。

0297

本発明の化合物は膣内投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて当技術分野で公知であるそのような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤ペースト剤フォーム剤又はスプレー剤が適切である。

0298

対象化合物は、経鼻投与用に製剤化され得る。溶液剤又は懸濁剤を、通常の方法(例えば、点眼器ピペット又はスプレー)を用いて直接鼻腔に適用する。製剤を、単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の(点眼器又はピペットの)場合、適切で所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を患者が投与することで、これを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によりこれを達成し得る。

0299

本発明の化合物は、特に、気道(そして、鼻内投与を含む)へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。化合物は、一般的に、例えば、5ミクロンオーダー又はそれ未満の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の方法(例えば、微粉砕)により得られ得る。活性成分は、適切な噴射剤(例えば、クロロフルオロカーボン(CFC)(例えば、ジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン)又は二酸化炭素、或いは他の適切なガス)を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤も好都合には含有し得る。薬剤の用量は、計量弁により制御され得る。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態で(例えば、適切な粉末基剤(例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)及びポリビニルピロリジンPVP))中の化合物の粉末混合物)で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で提供されてもよく、粉末剤がそれらから吸入の手段により投与され得る。

0300

所望であれば、製剤を、活性成分の持続的な又は制御的な放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物を、経皮の又は皮下の薬物送達装置に製剤化できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要である場合、及び患者コンプライアンスと共に処置レジメンが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着性の固体支持体に加えられている。目的の化合物は、また、透過増進剤(例えば、アゾン(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン))と組み合わせることができる。持続的な放出送達系は、手術又は注入により皮下層皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜(例えば、シリコーンゴム又は生物分解性ポリマー(例えば、ポリ乳酸))中に化合物を包み込む

0301

医薬調製物は、単位用量形態であってもよい。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされている。単位用量形態は、パッケージ化された調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物を別個の分量で含有する。また、単位用量形態は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤であり得るか、又はそれはパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であり得る。

0302

他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、後述する。

0303

有用性
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節炎(関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む)を処置するために用いられ得る。

0304

化合物は、呼吸障害(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣など)を処置するために用いられ得る。

0305

化合物は、胃腸障害(「GI障害」)(例えば、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆道疝痛及び他の胆汁性障害、疝痛、下痢優性のIBS、GI膨満と関連する疼痛など)を処置するために用いられ得る。

0306

化合物は、疼痛状態(例えば、炎症性疼痛;関節炎疼痛、術後疼痛内臓疼痛;歯痛月経前疼痛;中枢性疼痛;火傷に起因する疼痛;片頭痛若しくは群発性頭痛神経損傷神経炎神経痛中毒虚血性障害間質性膀胱炎;ガン性疼痛;ウイルス寄生虫若しくは細菌の感染;外傷後損傷;又は過敏性腸症候群と関連する疼痛)を処置するために用いられ得る。

0307

化合物は、多発性硬化症(muscular sclerosis)、シェーグレン病、ループス及び肺線維症を処置するために用いられ得る。

0308

一般的な実験
LCMS方法:
保持時間(RT)及び関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)実験を、以下の方法のうちの1つを用いて実施した:

0309

方法A:以下の条件を用いて化合物を分析した:UVダイオードアレイ検出器及び100ポジションオートサンプラーを有するHewlettPackard HP1100 LCシステムに連結されたWatersZMシングル四重極質量分析計において実験を実施した。分光計は、陽性の及び陰性イオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、周囲温度及び2.0mL/分の流速で、Phenomenex Luna 3μm C18(2)30×4.6mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の0.5分間について、0.1%ギ酸を含有する95%水(溶媒A)及び0.1%ギ酸を含有する5%アセトニトリル(溶媒B)であり、その後、次の4分間で5%溶媒A及び95%溶媒Bになるまで勾配をつけた。これを1分間維持した後、次の0.5分間で95%溶媒A及び5%溶媒Bに戻した。合計の稼働時間は、6分間であった。

0310

方法B:以下の条件を用いて化合物を分析した:PDAUV検出器を有するWaters Acquity UPLCシステムに連結されたWaters Micromass ZQ2000四重極質量分析計において実験を実施した。分光計は、陽性の及び陰性のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、40℃で維持されたAcquity BEH C18 1.7μm 100×2.1mmカラム、又は40℃及び0.4mL/分の流速で維持されたAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の0.4分間について、0.1%ギ酸を含有する95%水(溶媒A)及び0.1%ギ酸を含有する5%アセトニトリル(溶媒B)であり、その後、次の5.6分間で5%溶媒A及び95%溶媒Bになるまで勾配をつけた。これを0.8分間維持した後、次の1.2分間で95%溶媒A及び5%溶媒Bに戻した。合計の稼働時間は、8分間であった。

0311

MR方法:
1HNMRスペクトルは、以下の機械のうちの1つを用いて、周囲温度で又は指示された場合は80℃で記録した:三重共鳴5mmプローブを有するVarian Unity Inova(400MHz)分光計、三重共鳴5mmプローブを有するBruker Avance DRX 400(400MHz)分光計、1H及び13Cを検出するための標準5mm二重周波数プローブを備えるBruker AvanceDPX 300(300MHz)、標準5mm 1H/13Cプローブを備えるBruker Fourier 300MHzシステム、BBI Broad Band Inverse 5mmプローブを用いるBrukerAVIII(400MHz)、又はQNP(Quad Nucleus detect)5mmプローブを用いるBruker AVIII(500MHz)。化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン(ppm=0.00)に対してppmで表す。以下の略記を用いている:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、td=トリプレットダブレット、dddd=ダブレットダブレットダブレットダブレット、q=カルテット、m=マルチプレット、又はそれらの任意の組合せ。

0312

マイクロ波反応器
反応の規模に適したバイアル内にて、そして、実験の詳細に記載されている温度及び時間で、Biotage(登録商標)Initiator(登録商標)を用いてマイクロ波反応を実施した。

0313

精製装置
TeledyneISCOCombiFlash(登録商標)若しくはBiotage(登録商標)Isolera Four(登録商標)のプレパックシリカゲルカートリッジを用いて、又は外部圧力を適用するために圧縮空気を用いてのいずれかで、精製を実施した。実験の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。

0314

指示された場合、逆相高速液体クロマトグラフィーHPLC)を用いて化合物を精製した。固定相としてPhenomenex Gemini C18カラム(250×21.2mm、5μm)における勾配溶出を用い、そして、指示された移動相を用いる、Gilson UV/Vis−155二重チャネル検出器及びGilson GX−271自動化液体ハンドラーを用いて18mL/分の流速で作動する、分離。

0315

相分離カートリッジは、Isolute(登録商標)相分離カートリッジとしてBiotage(登録商標)によって供給されている。

0316

略語の一覧
AcOH酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル
Atm.気圧
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CrO3酸化クロム(VI)
CDCl3 重クロロホルム
CCl4四塩化炭素
DavePhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
DCMジクロロメタン/塩化メチレン
DMAN,N−ジメチルアセトアミド
DIADアゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEAジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン
ESエレクトロスプレー
Et2Oジエチルエーテル
Et3Nトリエチルアミン
EtOHエタノール/エチルアルコール
EtOAc酢酸エチル
H2O 水
H2SO4硫酸
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート
HCO2Hギ酸
HCl塩酸
HOBT1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
RP HPLC逆相高速液体クロマトグラフィー
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
IM工業用メタノール変性アルコール(methylated spirit)
KOH水酸化カリウム
K2CO3炭酸カリウム
LDAリチウムジイソプロピルアミド
i−PrOHイソプロパノール/イソプロピルアルコール/プロパン−2−オール
i−PrOAc酢酸イソプロピル
LCMS液体クロマトグラフ質量分析法
LiOH水酸化リチウム
MgSO4硫酸マグネシウム
MeOHメタノール/メチルアルコール
MWマイクロ波
NaH水素化ナトリウム
NaCl塩化ナトリウム
NaOH水酸化ナトリウム
Na2SO4硫酸ナトリウム
Na2CO3炭酸ナトリウム
NaHCO3重炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム
NBSN−ブロモスクシンイミド
NH4Cl塩化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
POCl3オキシ塩化リン
PhCH3トルエン
Pd2(dba)3トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PSIポンド平方インチ
RT室温
sat.飽和
SCX−2化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するプレパックドIsolute(登録商標)シリカベース吸着剤
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
FAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TIPSトリイソプロピルシリル
TLC薄層クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン

0317

中間体A:(1R)−5−(2,6−フルオロフェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−カルボン酸

0318

工程1:2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒド
55℃で、二酸化セレン(111g、1000mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(500mL/20mL)中混合物を、30分間撹拌し、次に、1−(2,6−ジフルオロフェニル)エタノン(156g、1000mmol)を加えた。混合物を20時間還流した。反応物を室温まで冷やし、濾過した。濾液減圧下で濃縮した。残留物を、減圧下(約1mm 水銀)、90〜94℃の間で画分を集めた分別蒸留で精製して、標題化合物(98.5g)を黄色の油状物として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ 9.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H);MS(ESI):[M+H]+ 171。

0319

工程2:(1R)−3−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチリデン]−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル及び(1R)−3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル
窒素下、−78℃で、(1R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(19.6g、100mmol)の無水THF(100mL)中溶液に、LDA(75mL、THF中 2M)を滴下して加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に、THF(50mL)中の2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒド(20.4g、120mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温まで温めるにまかせた。反応混合物を1NHCl水溶液クエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(1:30石油エーテル中のEtOAc)で精製して、標題化合物を黄色の固体として得た:(1R)−3−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチリデン]−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(2.12g)、1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.07 (s, 3 H), 1.03 (s, 3H);MS(ESI):[M+H]+ 349.1;(1R)−3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(5.51g)、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.58 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.89 (s, 3 H), 0.99 (s, 3H);MS(ESI):[M+H]+ 367.1。

0320

工程3:(1R)−5−(2,6−フルオロフェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−カルボン酸メチル
(1R)−3−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチリデン]−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(2.09g、6.0mmol)とヒドラジン塩酸塩(4.08g、60mmol)のブタン−1−オール(100mL)中混合物を、135℃で20時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O中に溶解し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(3:1石油エーテル−EtOAc)で精製して、標題化合物(1.78g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):[M+H]+ 345.1。

0321

上述の手順に従い、(1R)−3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(5.49g、15mmol)を用いて出発して、標題化合物(4.39g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):[M+H]+ 345.1。

0322

工程4:(1R)−5−(2,6−フルオロフェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−カルボン酸
工程3からの生成物(5.16g、15mmol)とLiOH一水和物(0.84g、63.5mmol)のTHF/H2O(50mL/5mL)中混合物を、30℃で20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をH2O中に溶解し、pH3に達するまで1NHCl水溶液をゆっくりと加えた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮して、標題化合物(4.21g)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H ), 7.65-7.59 (m, 1H ), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, overlap, 4H), 0.79 (s, 3H);MS(ESI):[M+H]+ 331.1。

0323

中間体B:[(1R,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザトリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イル]−メタノール




クロロギ酸イソブチル(55mg、0.4mmol)を、(1R)−5−(2,6−フルオロフェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−カルボン酸(110mg、0.33mmol)及びトリエチルアミン(51mg、0.5mmol)のTHF中の氷冷した撹拌溶液に加え、15分間撹拌し、その後、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をEtOH(5mL)中に溶解し、撹拌しながら及び中で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.5mmol)を加えた。1時間後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc及びH2O中に溶解し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(101mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):[M+H]+ 317.0。

0324

中間体C:(1S,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザトリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イルアミン




[(1S,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザ−トリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(598mg、1.37mmol)を、臭化水素の33%溶液(酢酸中)(3mL)中に溶解した。室温で45分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をトルエンで共沸した。得られた固体をシクロヘキサンと水の間で分配した。水層を分離し、炭酸カリウムで塩基性化し、次に、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(371mg、1.23mmol)をオフホワイトの固体として得た。LCMSRT=2.31分、[M+H]+ 302.3。

0325

中間体D:2−(メチルスルホニルメチル)オキサゾール−4−カルボン酸

0326

工程1:2−(ブロモメチル)オキサゾール−4−カルボン酸メチル。
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸メチル(5.00g、35.4mmol)のCCl4(177mL)中溶液に、AIBN(297mg、1.77mmol)及びNBS(6.31g、35.4mmol)を加えた。得られた溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜100%ヘプタン−i−PrOAc)による精製で、生成物(3.38g、15.4mmol)を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.25 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H);MS(ESI):m/z=221.9 [M+H]+。

0327

工程2:2−(メチルスルホニルメチル)オキサゾール−4−カルボン酸メチル。
工程2からの生成物(3.38g、15.4mmol)のDMF(77mL)中溶液に、メタンスルホン酸ナトリウム(2.61mg、23mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜100%ヘプタン−i−PrOAc)による精製で、生成物を得、これを次の反応において用いた。1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.30 (s, 1H), 4.50 (q, J = 0.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (d, J = 0.9 Hz, 3H);MS(ESI):m/z=220.0 [M+H]+。

0328

工程3:2−(メチルスルホニルメチル)オキサゾール−4−カルボン酸
工程3からの生成物の水(79mL)及びTHF(79mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.33g、31.5mmol)を加えた。得られた溶液を45℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、次に、1NでpH=2まで酸性化した。混合物を、DCM中の10% MeOHで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(1.45g、7.07mmol)を得た。1H NMR(CD3OD400MHz, 6/7 H):δ 8.30 (s, 1H), 4.50 (q, J = 0.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (d, J = 0.9 Hz, 3H) δ 8.57 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.15 (s, 3H)。

0329

実施例1:3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[(1S,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザ−トリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イルメチル]−エチル−アミド:

0330

工程1:トリフルオロ−メタンスルホン酸(1R,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザ−トリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イルメチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.12g、7.50mmol)を、[(1R,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザトリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イル]−メタノール(1.58g、5.00mmol)及びピリジン(2.0mL)のCH2Cl2中の撹拌した溶液に0℃で滴下して加えた。次に、冷却浴を取り外し、混合物を更に30分間撹拌した。次に、混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通して濾過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc−シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(2.19g)を淡い色の固体として得た。MS(ESI):[M+H]+ 449.2。

0331

工程2:[(1S,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザ−トリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イルメチル]−エチル−アミン
工程1からの生成物(2.19g、4.89mmol)及びエチルアミン(15mL、30mmol、THF中 2M)のCH3CN(15mL)中溶液を、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をH2OとEtOAcの間で分配した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.64g)を褐色の油状物として得た。MS(ESI):[M+H]+ 344。

0332

工程3:3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[(1S,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザ−トリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イルメチル]−エチル−アミド
工程2からの生成物(57mg、0.17mmol)及び5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(23mg、0.18mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(38mg、0.20mmol)及びHOBT・H2O(2.5mg、0.017mmol)を加え、溶液を室温で20時間撹拌した。5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(23mg、0.18mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)カルボジイミド塩酸塩(38mg、0.20mmol)を加え、溶液を室温で3日間撹拌した。水(2mL)を加え、次に水性物(aqueous)をCH2Cl2(2mL)で抽出した。合わせた有機物疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、無色の残留物が残った。フラッシュクロマトグラフィー(10〜45% EtOAc−シクロヘキサン)で、清澄ガム状物(62mg)を得た。アセトニトリル−水(1:1、3mL)から凍結乾燥して、白色の固体(56mg)が残った。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 〜3:1の比率回転異性体:1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.42 - 7.35 (2H, m), 7.03 (2H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 6.56 (1H, s), 4.47 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.21 - 3.91 (3H, m), 2.97 (1H, d, J=4.0 Hz), 2.36 - 2.34 (6H, m), 1.37 - 1.23 (7H, m), 0.70 (3H, s);MS(ESI):[M+H]+ 453.2。

0333

実施例2:(1S,8R)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザ−トリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イルアミン

0334

工程1:[(1S,8S)−5−(2,6−ジフェニル−11,11−ジメチル−3,4−ジアザ−トリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル
(1S,8S)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−11,11−ジメチル−3,4−ジアザ−トリシクロ[6.2.1.0*2,7*]ウンデカ−2(7),3,5−トリエン−1−カルボン酸(0.66g、2mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(diphenylphoshoryl azide)(0.605g、2.2mmol)及びトリエチルアミン(0.242g、2.4mmol)のトルエン(6mL)中混合物を撹拌し、90℃で1時間加熱し、次に冷却し、そしてベンジルアルコール(0.259g、2.4mmol)を加えた。得られた溶液を4時間、90℃まで温め、次に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィー(0〜40% EtOAc−シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(0.601g)を黄色のガム状物として得た。1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ7.30-7.45 (m, 7H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.18 (br. s. 1H), 5.17 (s, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.30-1.57 (m, 2H), 0.65 (s, 3H);LCMSES+ 436.3 [M+1]+。

0335

実施例3:N−((R)−1−((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エチル)−N−エチルオキサゾール−2−カルボキサミド及びN−((S)−1−((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エチル)−N−エチルオキサゾール−2−カルボキサミド

0336

工程1:(5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N,9,9−トリメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−カルボキサミド。
(5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−カルボン酸(11.0g、33.3mmol)のDCM中溶液に、オキサリルジクロリド(4.20mL、50.0mmol)及びDMF(0.200mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物をDCM中に再溶解し、Et3N(9.30mL、66.6mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.25g、43.3mmol)を何回かに分けて加えた。混合物を室温まで温めるにまかせ、40分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題化合物(12.1g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=374.2 [M+H]+。

0337

工程2:1−((5R,8R)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エタン−1−オン。
窒素雰囲気下、工程1からの生成物(12.1g、32.4mmol)の乾燥THF(100mL)中溶液に、メチルマグネシウムブロミド(Et2O中 3M、16.2mL、48.6mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後飽和NH4Cl水溶液(150mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜37% EtOAc−石油エーテル)で精製して、標題化合物(8.4g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=329.2 [M+H]+。

0338

工程3:1−((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)−N−エチルエタン−1−アミン。
0℃で、工程2からの生成物(7.00g、21.3mmol)のCH2Cl2(150mL)中溶液に、エタンアミン(THF中 2M、32.0mL、63.9mmol)及びチタニウムテトライソプロパノラート(titanium tetraisopropanolate)(18.2g、63.9mmol)を加え、反応物を25℃で3時間撹拌した。MeOH及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4g、63.9mmol)を反応物に加え、そして混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(2×80mL)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH−DCM)で精製して、標題化合物(3.1g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):m/z=358.2 [M+H]+。

0339

工程4:N−((R)−1−((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エチル)−N−エチルオキサゾール−2−カルボキサミド及びN−((S)−1−((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エチル)−N−エチルオキサゾール−2−カルボキサミド。
工程3からの生成物(200mg、0.560mmol)、ナトリウムオキサゾール−2−カルボニラート(sodium oxazole-2-carbonylate)(151mg、1.10mmol)及びDIPEA(206mg、1.68mmol)のDMF(5mL)中溶液に、HATU(212mg、0.56mmol)を25℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後DCM(100mL)で希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH−DCM)による精製で、生成物(220mg)をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーの混合物を、キラル分離SFC:CO2/MeOH{0.5%アンモニア(7Mメタノール)}=65/35)で精製して、N−((R)−1−((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エチル)−N−エチルオキサゾール−2−カルボキサミド(98mg)を白色の固体として、及びN−((S)−1−((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8(5H)−イル)エチル)−N−エチルオキサゾール−2−カルボキサミド(49.9mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=453.0 [M+H]+。

0340

実施例4:N−(((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8−イル)メチル)−N−エチル−2−((メチルスルホニル)メチル)オキサゾール−4−カルボキサミド

0341

上記実施例3の工程4の手順を用いたが、ナトリウムオキサゾール−2−カルボニラートを2−メチルスルホニルメチル)オキサゾール−4−カルボン酸に代えて、N−(((5R,8S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−9,9−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン−8−イル)メチル)−N−エチル−2−((メチルスルホニル)メチル)オキサゾール−4−カルボキサミドを調製した。

0342

上記化合物を、上記の手順を用いて製造した更なる化合物と共に、以下の表1に、後述のアッセイを用いて決定された、選択された化合物についてのRORc IC50(マイクロモル)データと共に、示す。

0343

選択された化合物についてのプロトンNMRデータを、表1中の番号付けに対応している下記の化合物番号と共に、以下に示す:
化合物1:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.42 - 7.35 (2H, m), 7.03 (2H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 6.56 (1H, s), 4.47 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.21 - 3.91 (3H, m), 2.97 (1H, d, J=4.0 Hz), 2.36 - 2.34 (6H, m), 1.37 - 1.23 (7H, m), 0.70 (3H, s)。
化合物2:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.45 (m, 7H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.18 (br. s. 1H), 5.17 (s, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.30-1.57 (m, 2H), 0.65 (s, 3H)。
化合物9:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.03 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.90 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 6H), 0.70 (s, 2H)。
化合物28:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 13.20 (br. s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.97 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
化合物29:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70 (dd, J= 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.90 (dd, J= 7.0, 4.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.97 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 1.22 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物38:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 - 11.30 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.26 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.05 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 6H), 0.62 (s, 3H)。
化合物39:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.66 - 7.53 (2H, m), 7.26 (2H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.83 (2H, s), 4.32 (1H, d, J=14.5 Hz), 3.97 - 3.77 (3H, m), 3.05 - 3.00 (1H, m), 2.31 - 2.20 (2H, m), 1.29 - 1.22 (2H, m), 1.18 - 1.09 (6H, m), 0.60 (3H, s)。
化合物41:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 13.21 (br. s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.36 (tt, J=55.3, 3.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 1H), 0.61 (s, 3H)。
化合物49:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 5.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.00 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物112:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.74 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.33 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.07 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.22 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 0.63 (s, 3H)。
化合物114:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 14.28 (br. s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 5.62 br. (s, 1H), 4.59 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.34 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.64 (s, 3H)。
化合物121:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 4H), 3.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 1.08 (s, 3H), 0.49 (s, 3H)。
化合物124:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.56 (m, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.17 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 1.08 - 0.94 (m, 3H), 0.60 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
化合物145:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.50 (m, 4H), 3.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.10 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 1.09 (s, 2H), 0.51 (s, 3H)。
化合物154:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12.32 (br. s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.24 (br. s, 1H), 4.18 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.04 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.56 (s, 3H)。
化合物162:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11.17 (br. s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.18 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 3H), 3.56 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.57 (s, 3H)。
化合物163:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12.82 (br. s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.82 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.07 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.56 (s, 3H)。
化合物164:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz,): δ 8.34 (s, 0.6 H), 8.31 (s, 0.4 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65-6.57 (m, 1 H), 7.49 (s, 0.6 H), 7.46 (s, 0.4 H), 7.33-7.27 (m, 2 H), 5.42-5.38 (m, 0.4 H), 5.00-4.95 (m, 0.6 H), 4.39-4.19 (m, 1.4 H), 3.90-3.85 (m, 0.6 H), 3.05-3.04 (d, J = 3.6 Hz, 0.4 H), 3.01-3.00 (d, J = 4.0 Hz, 0.6 H), 2.18-2.15 (m, 1.4 H), 2.01-1.98 (m, 0.6 H), 1.72-1.70 (d, J = 6.8 Hz, 1.8 H), 1.68-1.66 (d, J = 7.2 Hz, 1.2 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 1.8 H), 1.18 (s, 1.2 H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 1.2 H), 1.31-1.03 (m, 2 H), 0.77 (s, 1.8 H), 0.70 (s, 1.2 H), 0.58 (s, 1.8 H)。
化合物181:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz,): δ 8.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 15.0, 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 55.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 4.79 (dd, J = 24.4, 14.9 Hz, 1H), 4.65 - 3.76 (m, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 4H), 2.31 - 1.93 (m, 2H), 1.27 (q, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 0.84 (s, 1H), 0.55 (d, J = 50.0 Hz, 3H)。
化合物182:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz,): δ 8.62 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.07 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (s, 1H), 0.61 (s, 2H), 0.44 (s, 1H)。
化合物183:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz,): δ 8.67 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.7, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.9, 7.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 5H), 0.84 - 0.08 (m, 8H)。
化合物184:1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz, 27 / 28 H): δ 8.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 1.40 (td, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.15 (s, 4H), 0.89 - 0.57 (m, 7H)。

0344

実施例5インビトロRORcリガンド結合アッセイ
このアッセイを用いてKiapp、IC50又は%阻害値を求めることによって、RORcの活性阻害における化合物の能力を決定した。この実施例で用いた消耗品を以下の表2に示す。

0345

フィルタープレートの調製
アッセイの日、0.05%CHAPS(脱イオン水中) 100uLをGFB Unifilterプレートの全てのウェルに添加し、そして、1時間浸漬するにまかせた。フィルタープレートを洗浄するために、50mMHEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl2の洗浄バッファーを調製した。アッセイバッファーを調製するために、0.01%に達するようにBSAを洗浄バッファーに添加し、そして、1mMに達するようにDTTを添加した。

0346

化合物
IC50モードのために、DMSO中での20×必要最終濃度を得られるように、DMSOを用いて、10mM 化合物ストックをDMSO中に段階希釈した(化合物 15uL+DMSO 30uL)。25% DMSO中での5×最終試験濃度に達するように、アッセイバッファーを用いて、20×化合物ストックをDMSO中に4倍希釈した(化合物 10uL+アッセイバッファー 30uL)。体積50uLに設定したピペットを用いて数回吸引することによって、溶液を混合した。アッセイのために、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液10uLを、デュプリケートでアッセイプレートに添加した。

0347

2点スクリーニングについては、10mM化合物ストック溶液をDMSO中で希釈して、200uM(20×高試験濃度)を得、次いで、20uM(20×低試験濃度)に達するように更に10倍希釈した。5×試験濃度(50uM及び5uM)に達するように、20×化合物ストックをアッセイバッファーで4倍希釈し(化合物 10uL+アッセイバッファー 30uL)、そして、デュプリケートウェルのために、10uLを2枚のアッセイプレートに添加した。2枚のプレートで試験される各濃度と共に、80の化合物の各セットに、4枚のアッセイプレートを用いた(1uM及び10uM、n=2で)。

0348

非特異的結合(NSB)サンプル、総結合(TB)サンプル、及び受容体なし(No R)サンプル
NSBシグナルのレベルを求めるために用いた25−ヒドロキシコレステロール(1uM)を、上記化合物と同様にDMSO中で調製し、次いで、アッセイバッファーで希釈して、5uMの最終濃度を得る。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の25−ヒドロキシコレステロールについて;NSBサンプルに対して10uL/ウェルを用いた。総結合サンプル及び受容体なしサンプルを測定するためのウェルは、25% DMSO/75%アッセイバッファー 10uL/ウェルを含有していた。

0349

放射性リガンド(25−[3H]ヒドロキシコレステロール)の調製
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファーで希釈して、15nMを得、そして、ボルテックスして混合した。アッセイにおいて6nMの最終濃度に達するように、全てのウェルに20uL添加した。

0350

受容体の調製
RORc受容体に最適な濃度は、0.6ug/mLであることが見出された。受容体ストック溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中 1.5ug/mLを得た。全てのウェルに20uL添加した。受容体なしサンプルについては、アッセイバッファー 20uLを受容体溶液の代わりとした。

0351

プレートへのサンプル添加及びインキュベート
アッセイプレートは、96ウェルポリプロピレン底プレートであった。25%DMSO/75%アッセイバッファー中の5×化合物10uLを試験ウェルに添加した。25% DMSO/75%アッセイバッファー 10uLを総結合又は受容体なしのウェルに添加した。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5uM 25−ヒドロキシコレステロール10uLをNSBウェルに添加した。アッセイバッファー中で調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール 20uLを全てのウェルに添加した。1.5ug/mL RORc受容体 20uLをウェルに(又はアッセイバッファー 40uLを受容体なしウェルに)添加した。ウェルに添加した後、プレートを25℃で3時間インキュベートした。

0352

濾過
Packard Filtermate Harvesterを用いて、インキュベートしたサンプルを移した後、フィルタープレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾式濾過した(50℃で2時間又は室温で一晩)。50uLのMicroscint 0を全てのウェルに添加し、そして、Topcount protocol Inverted上で読み取った。

0353

最終濃度
最終濃度は、以下のとおりであった:50mMHEPESバッファー(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01%BSA;5%DMSO;0.6ug/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1uM 25−ヒドロキシコレステロールも存在していた。

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