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技術 新規の化合物

出願人 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド
発明者 カシラス,リンダ,エヌ.ハーリング,ジョン,デヴィッドミア,アフジャル,フセインラッカム,マーク,デヴィッドスミス,イアン,エドワード,デヴィッド
出願日 2016年4月20日 (4年0ヶ月経過) 出願番号 2017-555322
公開日 2018年5月31日 (1年11ヶ月経過) 公開番号 2018-513867
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 赤外線シグナル AP化合物 実施順序 用法指示 テトラオキサトリデカン アルキリン 液体特性 骨格関節
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は、化合物、前記化合物を含有する、組成物、組み合わせ、及び医薬、並びにそれらの製造法に関する。本発明はまた、前記化合物、組み合わせ、組成物、及び医薬の使用、例えばRIP2キナーゼの分解などのRIP2キナーゼの活性阻害剤としての使用、特に炎症性疾患又は状態の処置のための、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置にも関する。

概要

背景

受容体相互作用タンパク質-2(RIP2)キナーゼは、CARD3、RICK、CARDIAK、又はRIPK2とも称され、自然免疫シグナル伝達関与する、TKLファミリーセリン/トレオニンタンパク質キナーゼである。RIP2キナーゼは、中間(IM)領域を介して連結したN末端キナーゼドメイン及びC末端カスパーゼ動員ドメイン(CARD)から構成される((1998年) J Biol. Chem. 273巻、12296〜12300頁、(1998年) Current Biology 8,885〜889頁、及び(1998年) J Biol Chem. 273巻、16968〜16975頁)。RIP2キナーゼのCARDドメインは、他のCARD含有タンパク質、例えばNODI及びNOD2との相互作用仲介する((2000年) J Biol Chem. 275巻、27823〜27831頁、及び(2001年)EMBO reports 2,736〜742頁)。NODI及びNOD2は、自然免疫監視において重要な役割を担う細胞質受容体である。これらは、グラム陽性及びグラム陰性の両方の病原性細菌を認識し、特有ペプチドグリカンモチーフであるジアミノピメリン酸(すなわち、DAP)及びムラミルジペプチド(MDP)によってそれぞれ活性化される((2007年) J Immunol 178巻、2380〜2386頁)。

活性化後、RIP2キナーゼは、NODI又はNOD2と会合し、NF-κB及びマイトジェン活性タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ(TAKl、IKKα/β/γ)をまとめる、分子足場として主に機能すると思われる((2006年) Nature Reviews Immunology 6巻、9〜20号)。RIP2キナーゼは、リジン-209でK63結合型ポリユビキチン化を受け、これがTAKIの動員を促進する((2008年)EMBO Journal 27巻、373〜383頁)。この翻訳後修飾は、この残基の突然変異がNOD 1/2介在NF-kB活性化を妨げることから、シグナル伝達に必要である。また、RIP2キナーゼは、セリン-176で、またおそらくは他の残基でも自己リン酸化を受ける((2006年) Cellular Signalling 18巻、2223〜2229頁)。キナーゼデッド変異体(K47A)及び非選択的小分子阻害剤を用いた研究では、RIP2キナーゼ活性が、シグナル伝達及びRIP2キナーゼ発現の安定性の調節に重要であることが示された((2007年) Biochem J 404巻、179〜190頁、及び(2009年) J Bioi. Chem. 284巻、19183〜19188頁)。

RIP2依存性シグナル伝達の調節不全は、自己炎症性疾患と関連付けられている。NOD2のNACHTドメインにおける機能獲得型変異は、ブドウ膜炎皮膚炎、及び関節炎を特徴とする、ブラウ症候群若年発症サルコイドーシス小児肉芽腫性疾患を引き起こす((2001年) Nature Genetics 29巻、19〜20頁、(2005年) Journal of Rheumatology 32巻、373〜375頁、(2005年) Current Rheumatology Reports 7巻、427〜433頁、(2005年) Blood 105巻、1195〜1197頁、(2005年) European Journal of Human Genetics 13巻、742〜747頁、(2006年) American Journal of Ophthalmology 142巻、1089〜1092頁、(2006年) Arthritis & Rheumatism 54巻、3337〜3344頁、(2009年) Arthritis & Rheumatism 60巻、1797〜1803頁、及び(2010年) Rheumatology 49巻、194〜196頁)。NOD2のLRRドメインにおける変異は、クローン病への感受性と強く関連付けられている((2002年) Am. J Hum. Genet. 70巻、845〜857頁、(2004年) European Journal of Human Genetics 12巻、206〜212頁、(2008年) Mucosal Immunology (2008年) 1巻(Suppl 1)、S5〜S9.1、S5〜S9、(2008年) Inflammatory Bowel Diseases 14巻、295〜302頁、(2008年) Experimental Dermatology 17巻、1057〜1058頁、(2008年) British Medical Bulletin 87巻、17-30頁、(2009年) Inflammatory Bowel Diseases 15巻、1145〜1154頁、及び(2009年) Microbes and Infection 11巻、912〜918頁)。NODIにおける変異は、喘息((2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、935〜941頁)、並びに早期発症型及び腸管外炎症性腸疾患((2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、1245〜1250頁)と関連付けられている。遺伝学的研究及び機能的研究もまた、他の様々な肉芽腫性障害、例えばサルコイドーシス((2009年) Journal of Clinical Immunology 29巻、78〜89頁、及び(2006年) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23巻、23〜29頁)及びウェゲナー肉芽腫症((2009年) Diagnostic Pathology 4巻、23頁)におけるRIP2依存性シグナル伝達の役割を示唆している。

RIP2キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、RIP2依存性炎症誘発性シグナル伝達を遮断し、それによってRIP2キナーゼ活性の亢進及び/又は調節不全を特徴とする自己炎症性疾患において治療利益をもたらすことになる。

RIP2キナーゼに拮抗するための他の手法を研究することは望ましいと予想される。

1つのアプローチは、転写レベル又はタンパク質レベルのいずれかでRIP2発現を低下させる、選択的RIP2キナーゼダウンレギュレーター又はディグレーダー(分解剤)を開発することと予想される。

タンパク質レベルの操作のためのいくつかの方法が利用可能であり、これには特異的なE3ユビキチンリガーゼに結合したリガンドに連結する標的タンパク質を認識するリガンドを含有する、タンパク質分解誘導キメラ分子(Protacs)がある。RIP2キナーゼ及びE3ユビキチンリガーゼを同時に結合することができ、またRIP2キナーゼのユビキチン化を促進し、プロテオソームによるその分解をもたらす小分子を有することは望ましいと予想される。1つの適切なE3ユビキチンリガーゼは、フォンヒッペル-リンダウ腫瘍抑制因子(VHL)であり、例えば、WO2013/106643を参照されたい。

PROTAC分子に組み込むための更なるユビキチンリガーゼ結合分子を特定することが望ましいと予想される。

アポトーシス阻害剤(IAP)が提案されてきたが、成功は限定的である(例えば、Okuhiraら、Cell Death and Disease、2014年、5巻、e1513を参照)。それ自体が抗腫瘍薬として役立ち得ることが現在知られているIAP阻害剤は、例えば、L. Baiら/Pharmacology & Therapeutics 144巻(2014年) 82〜95頁を参照されたい。アポトーシスは、プログラム細胞死の一形態であり、損傷した細胞又は不要な細胞を排除するために多細胞生物が利用する正常な細胞プロセスである。アポトーシスは、厳密に調節されたプロセスであり、アポトーシスの調節不良は、癌、自己免疫疾患、炎症、及び神経発生を含め、多くのヒトの疾患に関与している(Lowe S.W及びLin 2000年 Carcinogenesis 21巻(3号)、485〜495頁、Nicholson D.W. 2000年、Nature 407巻(6805号) 810〜816頁、Reed J.C. 2002年 Nat Rev Drug Discovery 1巻(2号) 111〜121頁)。

IAP阻害剤は、WO2014031487、WO2014047024に開示されており、連結した二量体化合物について記載されている。WO2014055461は、二価化合物について記載し、WO2008128171は、IAP阻害剤について記載しているが、全てアポトーシスに伴う障害、特に癌の処置を目的としている。

概要

本発明は、化合物、前記化合物を含有する、組成物、組み合わせ、及び医薬、並びにそれらの製造法に関する。本発明はまた、前記化合物、組み合わせ、組成物、及び医薬の使用、例えばRIP2キナーゼの分解などのRIP2キナーゼの活性阻害剤としての使用、特に炎症性疾患又は状態の処置のための、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置にも関する。なし

目的

本発明は、RIP2キナーゼ活性を調節する(その分解を含む)、以下の下位構造を有するRIP2キナーゼ阻害剤を含むProtac化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

式(I):[式中、Xは、N又はCHを示し、Lは、最短で4〜16原子の長さを含む連結基であり、R1は、H、-SO2(C1〜C4)アルキル、-CO(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルキルであり、R2は、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、又は-SO2NRbRcであり、ここで、Raは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルアリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、及び(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-からなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、前記(C3〜C7)シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、Rbは、(C1〜C6)アルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記5〜6員ヘテロアリール又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、Rcは、H、(C1〜C4)アルコキシ又は(C1〜C6)アルキルであり、或いはRb及びRcは、それらが結合している窒素原子一緒になって、窒素及び酸素からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の追加の環ヘテロ原子を場合により含有する、3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、-CO2H、及び-CO(C1〜C4)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、Zは、フェニル又はアリール(C1〜C4)アルキル-であり、ここで、フェニル基又はアリール(C1〜C4)アルキル-基のアリール部分は、R4、R5、R6、及びR7で置換されており、ここで、R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシ-のフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、R5、R6、及びR7のそれぞれは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群から独立して選択され、或いは、Zは、R8、R9、及びR10で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここで、R8及びR9は、隣接する原子に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員環を形成しており、この5員環は、R11で置換されており、ここで、R10又はR11のうちの一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、R10又はR11のうちの他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルコキシであり、或いは、Zは、式:(式中、R12は、H、メチル、又はヒドロキシメチルであり、R13は、メチル、トリフルオロメチル、又はヒドロキシメチルであり、R14は、H、OH、又は(C1〜C3)アルキルであり、或いは、R12及びR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15及びR16で置換された6員環を形成しており、ここで、6員環は、1個の窒素原子を場合により含有し、ここで、R15及びR16は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及びアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)を有するピラゾリルである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項2

式(II)、(III)、又は(IV):[式中、特に、式(II)及び(III)の化合物中のRIP2阻害剤部分におけるR1、Z、X、及びR2の定義は、請求項1に記載された通りであり、リンカーは、請求項1について定義された通りであり、IAP結合部分に関して、式(II)及び(III)において、R1及びR2は、独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールであり、或いは、R1及びR2は、独立して、場合により置換されたチオアルキルであり、ここで、チオアルキルのS原子に結合している置換基は、場合により置換されたアルキル、場合により置換された分岐アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22、又は-CH2R23であり、ここで、v=1〜3であり、R20及びR22は、OH、NR24R25、又はOR26から独立して選択され、R21は、NR24R25であり、R23は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、ここで任意の置換基には、アルキル及びハロゲンが含まれ、R24は、水素又は場合により置換されたアルキルであり、R25は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された分岐アルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、又はポリアミン鎖であり、R26は、場合により置換されたアルキルであり、w=1〜8であり、ここで任意の置換基は、OH、ハロゲン、又はNH2であり、R3及びR4は、独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、又は場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基はアルキル、ハロゲン、又はOHであり、R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、又は場合により置換されたシクロアルキルであり、R9は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、又はCOアルキルである][式中、特に、式(IV)の化合物中のRIP2阻害剤部分におけるR1、Z、X、及びR2の定義は、請求項1に記載された通りであり、リンカーは、請求項1に定義された通りであり、IAP結合部分に関して、式(IV)において、Rは、ここで、環Aは、C4〜8脂肪族環である、からなる群から選択され、ここで、B環は、アリール又は窒素原子含有ヘテロアリールであり、B環は、場合により置換されている]の化合物である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項3

式IV中の環Bがフェニル、ナフチルピリジニルピラゾニル、又はピリミジニルである、請求項2に記載の化合物。

請求項4

リンカーが、炭素原子4〜20個の直鎖アルキリン基であり、ここで、1つ以上の炭素原子が、-O-、-NH-、-N(CH3)、-CO-、ピペリジンピペラジンピリミジンピリジン、フェニルからそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている、請求項3に記載の化合物。

請求項5

リンカーが、RIP2キナーゼ阻害剤-IAP阻害剤の方向で、-O(CH2CH2O)3-4-O(ch2ch2)4OCH2CONH[式中、Xは、O(CH2CH2)0-4であり、Yは、CONH、O、又はCOである]である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

リンカーが、1つのリンカー、RIP2キナーゼ阻害剤-IAP阻害剤で、-(OCH2CH2)4O--(OCH2CH2)3O--(OCH2CH2)4OCH2CONHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-3-メチルブタン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-N-((R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1-フェニルプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、5-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-((3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-((3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、(S)-7-((6-(4-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(S)-7-((6-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-((2-(4-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、(5S,8S,10aR)-N-ベンズヒドリル-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソデカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、(5S,8S,10aR)-3-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、である、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

請求項8

治療に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項9

RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項10

請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体希釈剤、及び賦形剤のうちの1つ以上を含む、医薬組成物

請求項11

治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、対象においてRIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法。

請求項12

RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

請求項13

請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。

請求項14

治療に使用するため、特にRIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。

請求項15

RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。

請求項16

RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせを、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法。

請求項17

RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせの使用。

請求項18

RIP2キナーゼを分解する方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法。

技術分野

0001

本発明は、化合物、前記化合物を含有する組成物、組み合わせ、及び医薬、並びにそれらの製造法に関する。本発明はまた、前記化合物、組み合わせ、組成物、及び医薬の使用、例えばRIP2キナーゼの分解などのRIP2キナーゼの活性阻害剤としての使用、特に炎症性疾患又は状態の処置のための、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置にも関する。

背景技術

0002

受容体相互作用タンパク質-2(RIP2)キナーゼは、CARD3、RICK、CARDIAK、又はRIPK2とも称され、自然免疫シグナル伝達関与する、TKLファミリーセリン/トレオニンタンパク質キナーゼである。RIP2キナーゼは、中間(IM)領域を介して連結したN末端キナーゼドメイン及びC末端カスパーゼ動員ドメイン(CARD)から構成される((1998年) J Biol. Chem. 273巻、12296〜12300頁、(1998年) Current Biology 8,885〜889頁、及び(1998年) J Biol Chem. 273巻、16968〜16975頁)。RIP2キナーゼのCARDドメインは、他のCARD含有タンパク質、例えばNODI及びNOD2との相互作用仲介する((2000年) J Biol Chem. 275巻、27823〜27831頁、及び(2001年)EMBO reports 2,736〜742頁)。NODI及びNOD2は、自然免疫監視において重要な役割を担う細胞質受容体である。これらは、グラム陽性及びグラム陰性の両方の病原性細菌を認識し、特有ペプチドグリカンモチーフであるジアミノピメリン酸(すなわち、DAP)及びムラミルジペプチド(MDP)によってそれぞれ活性化される((2007年) J Immunol 178巻、2380〜2386頁)。

0003

活性化後、RIP2キナーゼは、NODI又はNOD2と会合し、NF-κB及びマイトジェン活性タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ(TAKl、IKKα/β/γ)をまとめる、分子足場として主に機能すると思われる((2006年) Nature Reviews Immunology 6巻、9〜20号)。RIP2キナーゼは、リジン-209でK63結合型ポリユビキチン化を受け、これがTAKIの動員を促進する((2008年)EMBO Journal 27巻、373〜383頁)。この翻訳後修飾は、この残基の突然変異がNOD 1/2介在NF-kB活性化を妨げることから、シグナル伝達に必要である。また、RIP2キナーゼは、セリン-176で、またおそらくは他の残基でも自己リン酸化を受ける((2006年) Cellular Signalling 18巻、2223〜2229頁)。キナーゼデッド変異体(K47A)及び非選択的小分子阻害剤を用いた研究では、RIP2キナーゼ活性が、シグナル伝達及びRIP2キナーゼ発現の安定性の調節に重要であることが示された((2007年) Biochem J 404巻、179〜190頁、及び(2009年) J Bioi. Chem. 284巻、19183〜19188頁)。

0004

RIP2依存性シグナル伝達の調節不全は、自己炎症性疾患と関連付けられている。NOD2のNACHTドメインにおける機能獲得型変異は、ブドウ膜炎皮膚炎、及び関節炎を特徴とする、ブラウ症候群若年発症サルコイドーシス小児肉芽腫性疾患を引き起こす((2001年) Nature Genetics 29巻、19〜20頁、(2005年) Journal of Rheumatology 32巻、373〜375頁、(2005年) Current Rheumatology Reports 7巻、427〜433頁、(2005年) Blood 105巻、1195〜1197頁、(2005年) European Journal of Human Genetics 13巻、742〜747頁、(2006年) American Journal of Ophthalmology 142巻、1089〜1092頁、(2006年) Arthritis & Rheumatism 54巻、3337〜3344頁、(2009年) Arthritis & Rheumatism 60巻、1797〜1803頁、及び(2010年) Rheumatology 49巻、194〜196頁)。NOD2のLRRドメインにおける変異は、クローン病への感受性と強く関連付けられている((2002年) Am. J Hum. Genet. 70巻、845〜857頁、(2004年) European Journal of Human Genetics 12巻、206〜212頁、(2008年) Mucosal Immunology (2008年) 1巻(Suppl 1)、S5〜S9.1、S5〜S9、(2008年) Inflammatory Bowel Diseases 14巻、295〜302頁、(2008年) Experimental Dermatology 17巻、1057〜1058頁、(2008年) British Medical Bulletin 87巻、17-30頁、(2009年) Inflammatory Bowel Diseases 15巻、1145〜1154頁、及び(2009年) Microbes and Infection 11巻、912〜918頁)。NODIにおける変異は、喘息((2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、935〜941頁)、並びに早期発症型及び腸管外炎症性腸疾患((2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、1245〜1250頁)と関連付けられている。遺伝学的研究及び機能的研究もまた、他の様々な肉芽腫性障害、例えばサルコイドーシス((2009年) Journal of Clinical Immunology 29巻、78〜89頁、及び(2006年) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23巻、23〜29頁)及びウェゲナー肉芽腫症((2009年) Diagnostic Pathology 4巻、23頁)におけるRIP2依存性シグナル伝達の役割を示唆している。

0005

RIP2キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、RIP2依存性炎症誘発性シグナル伝達を遮断し、それによってRIP2キナーゼ活性の亢進及び/又は調節不全を特徴とする自己炎症性疾患において治療利益をもたらすことになる。

0006

RIP2キナーゼに拮抗するための他の手法を研究することは望ましいと予想される。

0007

1つのアプローチは、転写レベル又はタンパク質レベルのいずれかでRIP2発現を低下させる、選択的RIP2キナーゼダウンレギュレーター又はディグレーダー(分解剤)を開発することと予想される。

0008

タンパク質レベルの操作のためのいくつかの方法が利用可能であり、これには特異的なE3ユビキチンリガーゼに結合したリガンドに連結する標的タンパク質を認識するリガンドを含有する、タンパク質分解誘導キメラ分子(Protacs)がある。RIP2キナーゼ及びE3ユビキチンリガーゼを同時に結合することができ、またRIP2キナーゼのユビキチン化を促進し、プロテオソームによるその分解をもたらす小分子を有することは望ましいと予想される。1つの適切なE3ユビキチンリガーゼは、フォンヒッペル-リンダウ腫瘍抑制因子(VHL)であり、例えば、WO2013/106643を参照されたい。

0009

PROTAC分子に組み込むための更なるユビキチンリガーゼ結合分子を特定することが望ましいと予想される。

0010

アポトーシス阻害剤(IAP)が提案されてきたが、成功は限定的である(例えば、Okuhiraら、Cell Death and Disease、2014年、5巻、e1513を参照)。それ自体が抗腫瘍薬として役立ち得ることが現在知られているIAP阻害剤は、例えば、L. Baiら/Pharmacology & Therapeutics 144巻(2014年) 82〜95頁を参照されたい。アポトーシスは、プログラム細胞死の一形態であり、損傷した細胞又は不要な細胞を排除するために多細胞生物が利用する正常な細胞プロセスである。アポトーシスは、厳密に調節されたプロセスであり、アポトーシスの調節不良は、癌、自己免疫疾患、炎症、及び神経発生を含め、多くのヒトの疾患に関与している(Lowe S.W及びLin 2000年 Carcinogenesis 21巻(3号)、485〜495頁、Nicholson D.W. 2000年、Nature 407巻(6805号) 810〜816頁、Reed J.C. 2002年 Nat Rev Drug Discovery 1巻(2号) 111〜121頁)。

0011

IAP阻害剤は、WO2014031487、WO2014047024に開示されており、連結した二量体化合物について記載されている。WO2014055461は、二価化合物について記載し、WO2008128171は、IAP阻害剤について記載しているが、全てアポトーシスに伴う障害、特に癌の処置を目的としている。

0012

WO2013/106643
WO2014031487
WO2014047024
WO2014055461
WO2008128171

先行技術

0013

(1998年) J Biol. Chem. 273巻、12296〜12300頁
(1998年) Current Biology 8,885〜889頁
(1998年) J Biol Chem. 273巻、16968〜16975頁
(2000年) J Biol Chem. 275巻、27823〜27831頁
(2001年)EMBO reports 2,736〜742頁
(2007年) J Immunol 178巻、2380〜2386頁
(2006年) Nature Reviews Immunology 6巻、9〜20号
(2008年) EMBO Journal 27巻、373〜383頁
(2006年) Cellular Signalling 18巻、2223〜2229頁
(2007年) Biochem J 404巻、179〜190頁
(2009年) J Bioi. Chem. 284巻、19183〜19188頁
(2001年) Nature Genetics 29巻、19〜20頁
(2005年) Journal of Rheumatology 32巻、373〜375頁
(2005年) Current Rheumatology Reports 7巻、427〜433頁
(2005年) Blood 105巻、1195〜1197頁
(2005年) European Journal of Human Genetics 13巻、742〜747頁
(2006年) American Journal of Ophthalmology 142巻、1089〜1092頁
(2006年) Arthritis & Rheumatism 54巻、3337〜3344頁
(2009年) Arthritis & Rheumatism 60巻、1797〜1803頁
(2010年) Rheumatology 49巻、194〜196頁
(2002年) Am. J Hum. Genet. 70巻、845〜857頁
(2004年) European Journal of Human Genetics 12巻、206〜212頁
(2008年) Mucosal Immunology (2008年) 1巻(Suppl 1)、S5〜S9.1、S5〜S9
(2008年) Inflammatory Bowel Diseases 14巻、295〜302頁
(2008年) Experimental Dermatology 17巻、1057〜1058頁
(2008年) British Medical Bulletin 87巻、17-30頁
(2009年) Inflammatory Bowel Diseases 15巻、1145〜1154頁
(2009年) Microbes and Infection 11巻、912〜918頁
(2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、935〜941頁
(2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、1245〜1250頁
(2009年) Journal of Clinical Immunology 29巻、78〜89頁
(2006年) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23巻、23〜29頁
(2009年) Diagnostic Pathology 4巻、23頁
Okuhiraら、Cell Death and Disease、2014年、5巻、e1513
L. Baiら/Pharmacology & Therapeutics 144巻(2014年) 82〜95頁
Lowe S.W及びLin 2000年 Carcinogenesis 21巻(3号)、485〜495頁
Nicholson D.W. 2000年、Nature 407巻(6805号) 810〜816頁
Reed J.C. 2002年 Nat Rev Drug Discovery 1巻(2号) 111〜121頁

発明が解決しようとする課題

0014

本発明者らは、RIP2キナーゼを標的とするPROTACsに組み込んだときに標的分解を促進することができる、IAP化合物を特定した。

課題を解決するための手段

0015

本発明は、RIP2キナーゼ活性を調節する(その分解を含む)、以下の下位構造を有するRIP2キナーゼ阻害剤を含むProtac化合物を提供する。

0016

[式中、Xは、N又は-CHを示す。]

0017

この下位構造を有するRIP2阻害剤は、WO2014/128622、WO20140/43437、WO2013/025958、WO2012/122011、WO2012/021580、及びWO2011140442に開示されている。これらの出願は、示されるRIP2結合部分における、Z、R1、及びR2に相当する位置の適切な置換について記載している。

0018

第1の態様では、本発明は、式(I):

0019

[式中、
Xは、N又はCHを示し、
Lは、最短で4〜20原子の長さを含む連結基であり、
R1は、H、-SO2(C1〜C4)アルキル、-CO(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルキルであり、
R2は、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、又は-SO2NRbRcであり、ここで、Raは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルアリール、又はヘテロアリールであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、及び(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-からなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記(C3〜C7)シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rbは、(C1〜C6)アルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記5〜6員ヘテロアリール又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rcは、H、(C1〜C4)アルコキシ、又は(C1〜C6)アルキルであり、
或いはRb及びRcは、それらが結合している窒素原子一緒になって、窒素及び酸素からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の追加の環ヘテロ原子を場合により含有する、3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、-CO2H、及び-CO(C1〜C4)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Zは、フェニル又はアリール(C1〜C4)アルキル-であり、ここで、フェニル基又はアリール(C1〜C4)アルキル-基のアリール部分は、R4、R5、R6、及びR7で置換されており、ここで、
R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシ-のフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R5、R6、及びR7のそれぞれは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群から独立して選択され、或いは、
Zは、R8、R9、及びR10で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここで、
R8及びR9は、隣接する原子に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員環を形成しており、この5員環は、R11で置換されており、
ここで、R10又はR11のうちの一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R10又はR11のうちの他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルコキシであり、或いは、
Zは、式:

0020

(式中、
R12は、H、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
R13は、メチル、トリフルオロメチル、又はヒドロキシメチルであり、
R14は、H、OH、又は(C1〜C3)アルキルであり、或いは、
R12及びR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15及びR16で置換された6員環を形成しており、ここで、6員環は、1個の窒素原子を場合により含有し、
ここで、R15及びR16は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及びアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)
を有するピラゾリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0021

本発明の更なる態様では、治療に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

0022

更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

0023

本発明の更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体希釈剤、及び賦形剤のうちの1つ以上を含む、医薬組成物が提供される。

0024

本発明の更なる態様では、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、対象においてRIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法が提供される。

0025

本発明の更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

0026

更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0027

更なる態様では、治療に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0028

本発明の更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤のうちの1つ以上を含む、医薬組成物が提供される。

0029

本発明の更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0030

更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせを、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法が提供される。

0031

更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせの使用が提供される。

0032

更なる態様では、RIP2キナーゼを分解する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法が提供される。

0033

本明細書において使用する際、「本発明の化合物」は、式(I)の化合物及びその塩の全ての溶媒和物錯体多形体、放射標識誘導体立体異性体、及び光学異性体を含む。

0034

本明細書において使用する際、「有効量」という用語は、例えば研究者又は臨床医により求められる、組織、系、動物、又はヒトの生物学的若しくは医学的反応を引き出す薬物又は医薬品の量を意味する。更に、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の処置、治癒、予防(防止)、若しくは改善の向上、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲に、正常な生理機能を増強するのに有効な量も含む。

0035

本明細書において使用する際、「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、妥当な利益/リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適した化合物、材料、組成物、及び剤形を指す。

0036

本発明の化合物は、固体又は液体の形態で存在し得る。固体の形態では、本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の一連固体状態で存在してもよい。「非晶質」という用語は、物質分子レベル長距離秩序に欠き、温度に応じて固体又は液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、そのような物質は、特徴的なX線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは状態の変化、典型的には二次変化(「ガラス転移」)を特徴とする。「結晶性」という用語は、物質が、分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なX線回折パターンを示す固相を指す。そのような物質は、十分に加熱したときに液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化(「融点」)を特徴とする。

0037

式(I)の化合物は、溶媒和及び非溶媒和の形態で存在し得る。本明細書において使用する際、「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では、式(I)の化合物又は塩)及び溶媒によって形成される可変化学量複合体を指す。そのような溶媒は、本発明の目的で、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。当業者であれば、結晶性化合物の場合、結晶化の最中に溶媒分子結晶格子に組み込まれる、薬学的に許容される溶媒和物を形成していてもよいことを理解すると予想される。組み込まれる溶媒分子は、水分子、又はエタノールイソプロパノールDMSO、酢酸エタノールアミン、及び酢酸エチルの分子等の非水分子であってよい。水分子が組み込まれた結晶格子は、典型的には、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、及び可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明は、そのような溶媒和物を全て含む。

0038

本発明の化合物は、2つ以上の形態で結晶化する能力(多形性として知られる特徴)を有し得、そのような多形形態(「多形体」)が本発明の範囲に含まれることは理解されよう。多形性は、一般に、温度若しくは圧力、又はその両方の変化に対する反応として生じ得、また結晶化プロセスの違いに起因する場合もある。多形体は、当技術分野で公知の様々な物理的特徴、例えば、X線回折パターン、溶解性、及び融点によって識別することができる。

0039

また、式(I)の化合物が互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。本発明の化合物の互変異性体及び互変異性体の混合物が、本発明の化合物の範囲に含まれることは理解されよう。

0040

式(I)の化合物は、RIPキナーゼを標的とするProtacであり、ここで、RIP2キナーゼ阻害剤は、リンカー(Linker)を介してIAPバインダーに連結されている。

0041

一実施形態では、本発明は、式(II)、(III)、又は(IV)の化合物であるRIP2キナーゼを標的とするProtacを提供する。

0042

0043

IAP結合部分の相当する位置の置換基は、WO2014/047024及びWO2014/055461の記載に見出すことができる。

0044

特に、式(II)及び(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩におけるRIP2阻害剤部分のR1、Z、X、及びR2の定義は、上記の式(I)において定義した通りである。

0045

リンカーは、上記の式(I)において定義した通りである。

0046

IAP結合部分に関して、式(II)及び(III)において、
R1及びR2は、独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールであり、或いは、
R1及びR2は、独立して、場合により置換されたチオアルキルであり、ここで、チオアルキルのS原子に結合している置換基は、場合により置換されたアルキル、場合により置換された分岐アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22、又は-CH2R23であり、
ここで、
v=1〜3(v-1-3)であり、
R20及びR22は、OH、NR24R25、又はOR26から独立して選択され、
R21は、NR24R25であり、
R23は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、ここで任意の置換基には、アルキル及びハロゲンが含まれ、
R24は、水素又は場合により置換されたアルキルであり、
R25は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された分岐アルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、又はポリアミン鎖であり、
R26は、場合により置換されたアルキルであり、
wは、1〜8であり、
ここで任意の置換基は、OH、ハロゲン、又はNH2であり、
R3及びR4は、独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、又は場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基はアルキル、ハロゲン、又はOHであり、
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、又は場合により置換されたシクロアルキルであり、
R9は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、又はCOアルキルである。

0047

0048

特に、式(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩のRIP2阻害剤部分におけるR1、Z、X、及びR2の定義は、上記の式(I)において定義した通りである。

0049

リンカーは、上記の式(I)において定義した通りである。

0050

IAP結合部分に関して、式(IV)において、
Rは、

0051

ここで、環Aは、C4〜8脂肪族環である、

0052

からなる群から選択され、
ここで、B環は、アリール又は窒素原子含有ヘテロアリールであり、B環は、場合により置換されている。

0053

一態様では、環Bは、フェニル、ナフチルピリジニルピラジニル、又はピリミジニルである。

0054

一態様では、リンカーは、炭素原子4〜20個の直鎖アルキリン(alkyline)基であり、ここで、1つ以上の炭素原子が、-O-、-NH-、-N(CH3)、-CO-、ピペリジンピペラジンピリミジンピリジン、フェニルからそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている。

0055

一態様では、式(I)、(II)、(III)、及び(IV)の化合物において、リンカー基は、炭素原子4〜16個の直鎖アルキレン基であり、ここで、1つ以上の炭素原子が、
-O-、-NH-、-N(CH3)-、CO、

0056

からそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている。

0057

一態様では、リンカーは、(RIP2キナーゼ阻害剤-IAP阻害剤の方向で):
-O(CH2CH2O)3-4
-O(Ch2Ch2)4OCH2CONH

0058

[式中、Xは、-O(CH2CH2)0-4-であり、
Yは、-CONH-、-O-、又は-CO-である]である。

0059

リンカーの例としては、
-(OCH2CH2)4O-
-(OCH2CH2)3O-
-(OCH2CH2)4OCH2CONH

0060

が挙げられる。

0061

式(I)の化合物は、
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-3-メチルブタン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-N-((R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1-フェニルプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
5-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、
5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-((3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-((3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
(S)-7-((6-(4-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(S)-7-((6-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-N-ベンズヒドリル-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソデカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩を含む。

0062

式(I)の化合物は、塩の形態であってもよい。

0063

典型的には、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。適切な塩の概説は、Bergeら、J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、1〜19頁を参照されたい。

0064

適切な薬学的に許容される塩は、酸付加塩であってもよい。

0065

薬学的に許容される酸付加塩は、場合により適切な溶媒、例えば有機溶媒中での、式(I)の化合物と適切な無機酸又は有機酸(例えば、臭化水素酸塩酸硫酸硝酸リン酸p-トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸ナフタレンスルホン酸、例えば2-ナフタレンスルホン酸)との塩を生じる反応によって形成することができ、この塩は通常は例えば結晶化及び濾過によって単離される。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩)を含んでも、又はそれらであってもよい。

0066

一態様では、塩は、塩酸塩である。

0067

他の薬学的に許容されない塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲に含まれる。

0068

本発明は、その範囲に、式(I)の化合物の全ての可能な化学量論形態及び非化学量論形態を含む。

0069

治療における使用の場合、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であるが、医薬組成物として、活性成分としての本発明の化合物を与えることも可能である。そのような組成物は、製薬技術分野において周知の方法で製造することができ、少なくとも1つの活性化合物を含む。したがって、本発明は、本発明の化合物及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。賦形剤(1つ又は複数)は、組成物の他の成分と適合し、またそのレシピエントにとって有害でないという意味で、許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によると、該薬剤又はその薬学的に許容される塩を1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物の製造法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの状態の処置及び/又は予防に使用するためのものであってもよい。

0070

一般に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置すべき状態、選択された投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度等を含めた関連状況を踏まえて、医師によって決定されることになる。

0071

医薬組成物は、単位用量につき既定の量の活性成分を含有する、単位用量形態で与えてもよい。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物にとって単一投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な医薬賦形剤ビヒクル、又は担体と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された既定の分量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形としては、予め充填され、予め計量された液体組成物アンプル若しくはシリンジ、又は固体組成物の場合には丸剤錠剤カプセル剤等が挙げられる。

0072

好適な単位投薬量組成物は、1日用量若しくは下位用量の活性成分、又はその適当な一部を含有するものである。そのような単位用量は、したがって、1日1回又は2回以上投与してもよい。そのような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法で製造してもよい。

0073

医薬組成物は、任意の適当な経路による投与、例えば、経口(頬側又は下を含む)、直腸内、吸入経鼻局所(頬側、舌下、又は経皮を含む)、内、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む)の経路による投与に適合させてもよい。そのような組成物は、製薬技術分野で公知の任意の方法によって、例えば活性成分を担体(1つ又は複数)又は賦形剤(1つ又は複数)と混合させることによって、製造してもよい。

0074

経口投与に適合させた医薬組成物は、分離した単位として、例えば、カプセル剤又は錠剤、粉剤又は顆粒剤水性若しくは非水性液体中の溶液剤又は懸濁剤、可食フォーム剤又はホイップ剤、或いは水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして与えてもよい。

0075

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分経口用で非毒性の薬学的に許容される不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を適切な微細度まで粉砕して、同様に準備した医薬賦形剤、例えば、可食炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールと混合することによって製造する。また、香味剤保存剤分散剤、及び着色剤も存在してもよい。

0076

カプセル剤は、上述のように粉末混合物を製造し、成形したゼラチンシースに充填することによって作成する。滑剤及び滑沢剤、例えば、コロイド状シリカタルクステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールを含めた賦形剤を、充填作業の前に粉末混合物に添加してもよい。また、崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムを添加して、カプセル剤を服用したときの薬剤の有効性を改善してもよい。

0077

更に、所望する場合、又は必要な場合には、適切なバインダー(結合剤)、滑剤、滑沢剤、甘味剤香料、崩壊剤、及び着色剤を含めた賦形剤も混合物に組み込んでよい。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばブドウ糖又はβ-乳糖コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシアトラガント、又はアルギン酸ナトリウムカルボキシメチルセルロースポリエチレングリコールワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウムステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム酢酸ナトリウム塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトキサンタンガム等が挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、造粒又はスラッグ打錠を行い、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、圧縮して錠剤にすることによって製剤化される。粉末混合物は、適切に細かく砕いた化合物を上述のような希釈剤又は基剤、及び場合により、バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン、溶液遅延剤、例えばパラフィン吸収促進剤、例えば四級塩、及び/又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン、又はリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。粉末混合物は、バインダ−、例えば、シロップデンプン糊、アカシア粘液、又はセルロース系材料若しくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、スクリーンから押し出すことによって造粒することができる。造粒の代替法として、粉末混合物を錠剤機にかけてもよく、その結果は、不完全に形成されたスラッグが砕かれて顆粒になったものである。ステアリン酸ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油の添加によって、顆粒を滑沢化して、錠剤成形型にくっつくのを防止してもよい。滑沢化した混合物を次いで圧縮して錠剤にする。また、本発明の化合物を自由流動性不活性担体と混合し、造粒工程又はスラッグ打錠工程を経ずに、直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックシーリングコート、糖若しくはポリマー材料のコーティング、及びワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明の保護コーティングを施してもよい。異なる単位投薬量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加してもよい。

0078

経口液、例えば、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤は、所与の分量が既定の量の化合物を含有するように、単位剤形として製造してもよい。シロップ剤は、適切に香味付けした水溶液に化合物を溶解させることによって製造することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを使用して製造することができる。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。また、可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばハッカ油、又は天然甘味料、又はサッカリン若しくは他の人工甘味料等を添加してもよい。

0079

適当な場合には、経口投与用投薬量単位組成物は、マイクロカプセル化してもよい。
また、例えば、粒子材料ポリマー、ワックス等でコーティングするか、又はそれらに埋め込むことによって、放出を延長又は持続させるように組成物を製造してもよい。

0080

本発明の化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、及びマルチラメラ小胞の形態で投与してもよい。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロールステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成することができる。

0081

経皮投与に適合させた医薬組成物は、レシピエントの表皮との密接な接触を長期間維持することを目的とした、分離した貼付剤として与えてもよい。

0082

局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏剤クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、溶液剤、ペースト剤ゲル剤スプレー剤エアロゾル剤、又は油剤として製剤化してもよい。

0083

眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置の場合、組成物を、好ましくは、局所用軟膏剤又はクリーム剤として塗布する。軟膏剤として製剤化する場合、活性成分をパラフィン軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いてもよい。或いは、水中油クリーム基剤又は油中水基剤を用いて、活性成分をクリーム剤として製剤化してもよい。

0084

眼への局所投与に適合させた医薬組成物としては、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤が挙げられる。

0085

口内への局所投与に適合させた医薬組成物としては、ロゼンジトローチ、及び洗口剤が挙げられる。

0086

直腸内投与に適合させた医薬組成物は、坐剤注腸フォーム、注腸ゲル、又は浣腸剤として与えてもよい。

0087

経鼻又は吸入投与用の剤形は、好都合には、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁剤、滴剤、ゲル剤、又はドライパウダー剤として製剤化してもよい。

0088

膣内投与用に適合させた医薬組成物は、膣坐剤タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として与えてもよい。

0089

非経口投与用に適合させた医薬組成物としては、酸化防止剤緩衝剤静菌剤、及び組成物を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌注射液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単回又は多回投与容器、例えば、密封アンプル及びバイアルとして与えてもよく、使用直前滅菌液体担体、例えば注射剤用の水の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で保管してもよい。即席注射液及び懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤、及び錠剤から製造することができる。

0090

上記で特に言及した成分に加え、組成物に、当該製剤の種類を考慮して、当技術分野で常用の他の薬剤を含めてもよい(例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含めてもよい)ことは理解すべきである。

0091

一態様では、医薬組成物は、胃腸管への非全身若しくは局所送達のための経口若しくは直腸内投与に適しているか、又は皮下送達のために製剤化される。

0092

該薬剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢及び体重、処置を要する詳細な状態及びその重症度、製剤の性質、及び投与経路を含めた、複数の要因に左右されることになり、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量によることになる。特に、処置を受ける対象は、哺乳動物、特にヒトである。

0093

該薬剤は、一日用量で投与してもよい。この量は、1日ごとに単回用量で与えてもよく、又はより普通には、合計一日用量が同じになるように、1日ごとに複数回(2回、3回、4回、5回、又は6回等)の下位用量で与えてもよい。

0094

適切には、本発明において投与される本発明の化合物の量は、1日あたり0.01mg〜1gから選択された量(遊離化合物又は塩ではない化合物として計算する)となる。

0095

式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で使用しても、又は他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩と他の薬学的に活性な薬剤(1つ又は複数)とは、一緒に投与しても、又は別々に投与してもよく、別々に投与する場合は、同時に投与しても、又は任意の順序で順次投与してもよく、これは別々の医薬組成物又は組み合わされた医薬組成物として任意の便利な経路で投与してよい。

0096

式(I)の化合物(1つ又は複数)又はその薬学的に許容される塩(1つ又は複数)及び他の薬学的に活性な薬剤(1つ又は複数)の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の複合治療効果を達成するように選択することになる。本発明の化合物及び更なる治療薬(1つ又は複数)は、両化合物を含む単一の医薬組成物として同時に投与することによって、組み合わせて用いてもよい。或いは、それぞれが化合物のうちの一方を含む別個の医薬組成物として、組み合わせを別々に順次投与してもよい(例えば、本発明の化合物を最初に投与して、他方を2番目に投与するか、その逆であってもよい)。そのような順次投与は、時間的に接近していてもよく(例えば、同時)、又は時間的に離れていてもよい。更に、化合物を同じ剤形で投与するかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。適切には、両化合物は経口投与される。

0097

組み合わせは、組み合わせキットとして与えてもよい。「組み合わせキット」又は「パーツキット」という用語は、本明細書において使用する際、本発明による組み合わせを投与するために使用される1つ又は複数の医薬組成物を意味する。両化合物を同時投与する場合、組み合わせキットは、両化合物を単一の医薬組成物、例えば錠剤中に含有してもよく、又は別個の医薬組成物中に含有してもよい。化合物を同時投与しない場合、組み合わせキットは、単一のパッケージ中の別個の医薬組成物中に、又は別個のパッケージ中の別個の医薬組成物中に、それぞれの化合物を含有することになる。

0098

組み合わせキットは、指示、例えば用量及び用法指示によって提供してもよい。そのような用量及び用法指示は、例えば薬物製品ベルによって、医師に提供される種類のものであってもよく、又はこれらは、患者への指示等、医師によって提供される種類のものであってもよい。

0099

一方を最初に投与し、他方を二番目に投与するか、又はその逆で、組み合わせを別個に順次投与する場合、そのような順次投与は、時間的に接近していても、又は時間的に離れていてもよい。例えば、第1の薬剤の投与の数分から数十分後の他方の薬剤の投与、及び第1の薬剤の投与の数時間から数日後の他方の薬剤の投与が含まれ、ここで時間の経過は限定されない。例えば、一方の薬剤を1日1回投与し、他方の薬剤を1日2回又は3回投与してもよく、或いは一方の薬剤を週1回投与して、他方の薬剤を1日1回等投与してもよい。

0100

当業者には、適切な場合には、他の治療成分(1つ又は複数)を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用して、その治療成分の活性、及び/又は安定性、及び/又は物理的特徴、例えば溶解性を最適化してもよいことは明らかであり得る。また、適切な場合には、治療成分を光学的に純粋な形態で使用してよいことも明らかであり得る。

0101

同じ組成物中で組み合わせる場合、2つの化合物は、安定であり、互いに、且つ組成物の他の成分と適合しなければならず、またこの2つの化合物を投与のために製剤化してよいことが理解され得る。別々に製剤化する場合、好都合には、そのような化合物に関して当分野で公知の方法で、任意の便利な組成物として提供してよい。

0102

式(I)の化合物を同じ疾患、状態、又は障害に対して活性を有する第2の治療薬と組み合わせて使用する場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合の用量とは異なってもよい。適当な用量は、当業者には容易に理解され得る。

0103

一実施形態では、本発明の方法及び使用における哺乳動物は、ヒトである。

0104

本発明の化合物は、RIP2キナーゼ介在疾患又は障害、特に炎症性障害の処置に特に有用となり得る。

0105

一態様では、疾患又は状態は炎症である。本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物又はその塩、特にその薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、具体的には、RIP2キナーゼ介在疾患又は障害、例えば本明細書において列挙する疾患又は障害の処置における、活性治療物質としての式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、より具体的には、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置における使用を提供する。

0106

本発明はまた、RIP2キナーゼ介在疾患又は障害、例えば本明細書において列挙する疾患又は障害の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその塩、特にその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

0107

更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0108

更なる態様では、治療に使用するための、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0109

更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置に使用するための、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0110

更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置のための医薬の製造における、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせの使用が提供される。

0111

更なる態様では、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患を処置する方法であって、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせを、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法が提供される。

0112

更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせ、並びに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

0113

炎症は、外傷に対する血管反応、細胞反応、及び神経学的反応の群である。炎症は、炎症細胞、例えば、単球好中球、及び顆粒球の組織内への移動として特徴付けることができる。これは、通常は、内皮バリア機能の低下及び組織内への浮腫を伴う。炎症は、急性又は慢性のいずれかに分類することができる。急性炎症は、有害刺激に対する身体の初期反応であり、血漿及び白血球の血液から損傷組織内への移動の増加によってもたらされる。生化学的事象カスケードは、損傷組織内の局所血管系、免疫系、及び様々な細胞が関与する、炎症性反応を伝播し、成熟させる。慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症部位に存在する細胞の種類の進行性の変化につながり炎症プロセスによる組織の破壊修復が同時に行われることを特徴とする。

0114

感染症に対する免疫反応一環として、又は外傷に対する急性期反応として生じる場合、炎症は、有益となり得、普通は自己限定的である。しかしながら、炎症は、様々な条件下で有害となり得る。これには感染因子に反応した過度の炎症の発生があり、これは深刻な臓器障害及び死亡につながり得る(例えば、敗血症の場合)。更に、慢性炎症は、一般に有害であり、多くの慢性疾患の根底にあって、組織への重度且つ不可逆的な損傷を引き起こす。そのような状況では、免疫反応は、しばしば自己組織に向けられるが(自己免疫)、異物に対する慢性反応は、自己組織のバイスタンダー損傷にもつながり得る。

0115

抗炎症治療の目的は、したがって、この炎症を軽減し、自己免疫が存在する場合には抑制し、生理的プロセスを可能にする、又は治癒及び組織修復増進させることである。

0116

式(I)の化合物は、筋骨格の炎症、血管の炎症、神経の炎症、消化器系の炎症、眼の炎症、生殖器系の炎症、及び下記に例示するような他の炎症を含め、身体のどの組織及び器官の炎症の処置にも使用できる。

0117

筋骨格の炎症とは、筋骨格系のあらゆる炎症性状態、特に、手、手首、肩、脊椎、首、股関節部足首、及び足の関節を含めた骨格関節に影響を及ぼす状態、及び筋肉を骨に結び付けている組織、例えばに影響を及ぼす状態を指す。式(I)の化合物で処置することができる筋骨格の炎症の例としては、関節炎(例えば、変形性関節症関節リウマチ乾癬性関節炎強直性脊椎炎、急性又は慢性感染性関節炎痛風及び偽痛風に伴う関節炎、及び若年性特発性関節炎を含む)、腱炎滑膜炎腱鞘炎滑液包炎結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎筋炎、及び骨炎(例えば、パジェット病恥骨骨炎、及び嚢胞性線維性骨炎を含む)が挙げられる。

0118

眼の炎症とは、眼瞼を含めた眼のあらゆる構造の炎症を指す。式(I)の化合物で処置することができる眼の炎症の例としては、眼瞼炎眼瞼皮膚弛緩症結膜炎涙腺炎角膜炎乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎睫毛乱生症、及びブドウ膜炎が挙げられる。

0119

式(I)の化合物で処置することができる神経系の炎症の例としては、脳炎ギランバレー症候群髄膜炎神経性筋強直症ナルコレプシー多発性硬化症脊髄炎、及び統合失調症が挙げられる。

0120

式(I)の化合物で処置することができる血管系又はリンパ系の炎症の例としては、関節硬化症、関節炎、静脈炎血管炎、及びリンパ管炎が挙げられる。

0121

式(I)の化合物で処置することができる消化器系炎症性状態の例としては、胆管炎胆のう炎、腸炎全腸炎胃炎胃腸炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、回腸炎、及び直腸炎が挙げられる。

0122

式(I)の化合物で処置することができる生殖器系の炎症性状態の例としては、子宮頸管炎、絨毛羊膜炎子宮内膜炎精巣上体炎臍炎卵巣炎精巣炎、卵管炎卵管卵巣膿瘍尿道炎膣炎外陰炎、及び外陰部痛が挙げられる。

0123

式(I)の化合物は、炎症性要素を有する自己免疫状態の処置に使用できる。そのような状態としては、急性播種性全身脱毛症ベーチェット病シャーガス病慢性疲労症候群自律神経障害脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血化膿性汗腺炎自己免疫性肝炎、自己免疫卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病巨細胞性動脈炎グッドパスチャー症候群グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病川崎病紅斑性狼瘡顕微鏡大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎天疱瘡結節性多発動脈炎多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群シェーグレン症候群側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血間質性膀胱炎ライム病モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、及び白斑が挙げられる。

0124

式(I)の化合物は、炎症性要素を有するT細胞介在過敏性疾患の処置に使用できる。そのような状態としては、接触過敏症接触性皮膚炎(ツタウルシに起因するものを含む)、じん麻疹皮膚アレルギー呼吸アレルギー(枯草熱アレルギー性鼻炎)、及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)が挙げられる。

0125

該薬剤で処置できる他の炎症性状態としては、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎心内膜炎、結合織炎、歯肉炎舌炎肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎喉頭炎乳腺炎心筋炎腎炎耳炎膵炎耳下腺炎心膜炎腹膜炎咽頭炎胸膜炎間質性肺炎前立腺炎腎盂腎炎、及び口内炎移植片拒絶(器官、例えば、腎臓肝臓心臓膵臓(例えば、島細胞)、骨髄角膜小腸皮膚移植片、皮膚同種移植片、及び心臓弁異種移植片血清病、及び移植片対宿主病に関与する)、急性膵炎慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群セザリー症候群先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱ヘルペス状皮膚炎(bullous dermatitis herpetiformis)、重度の多形性紅斑剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎季節性又は通年性アレルギー性鼻炎気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性又は播種性肺結核化学療法成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症後天性(自己免疫性)溶血性貧血、成人白血病及びリンパ腫、小児急性白血病限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患実質臓器移植拒絶反応敗血性が挙げられる。好適な処置としては、移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、及び感染性の状態を伴う炎症(例えば、敗血性)の処置が挙げられる。

0126

RIP2キナーゼ介在疾患又は障害の処置、又はより広義には、アレルギー性疾患、自己免疫疾患を含むがそれらに限定されない免疫介在疾患の処置、移植拒絶反応の防止(予防)等は、単剤治療として、又は1つ以上の他の治療薬、例えばNSAIDS、副腎皮質ステロイド、COX-2阻害剤、サイトカイン阻害剤、抗TNF剤、オンコスタチンM阻害剤、抗マラリア薬免疫抑制剤、及び細胞増殖抑制剤から選択されたものとの、又はそれらを含む、二剤若しくは多剤組み合わせ治療で、本発明の化合物を使用して達成し得る。

0127

本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物又はその塩、特にその薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、具体的には、RIP2キナーゼ介在疾患又は障害、例えば本明細書において列挙する疾患及び障害の処置における、活性治療物質としての式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、より具体的には、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置における使用を提供する。

0128

本発明はまた、RIP2キナーゼ介在疾患又は障害、例えば本明細書において列挙する疾患又は障害の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその塩、特にその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

0129

更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0130

更なる態様では、治療に使用するための、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0131

更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置に使用するための、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。

0132

更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置のための医薬の製造における、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせの使用が提供される。

0133

更なる態様では、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患を処置する方法であって、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせを、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法が提供される。

0134

更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせ、並びに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

0135

一般的合成法
一般式(I)の化合物は、有機合成の技術分野で公知の方法によって製造することができる。全ての方法において、化学の一般原理に従って、必要な場合には、感受性基又は反応性基保護基を用いてもよいことは十分に理解されよう。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Green及びP. G. M. Wuts (1999年) Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者が容易に理解する方法を使用して、化合物合成の便利な段階で除去される。方法の選択、並びに反応条件及びその実施順序は、式(I)の化合物の製造と一致するものとする。

0136

特に、本発明に含まれるIAP化合物を製造する方法は、WO2014/047024、WO2014/055461、WO2014/031487、及びWO2008/128171に見出すことができる。

0137

本発明に含まれるRIP2阻害剤を製造する方法は、WO2014/128622、WO2014/043437、WO2013/025958、WO2012/122011、WO2012/021580、及びWO2011/140442に見出すことができる。

0139

LCMS方法A:
明記しない限り、分析には方法Aを使用した。

0140

分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填剤径1.7μm)を用いて40℃で実施した。

0141

以下の溶媒を用いた。
A=0.1% v/vのギ酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのギ酸溶液

0142

以下の勾配(グラジエント)を用いた。

0143

0144

UV検出は、波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。

0145

LCMS方法B:
分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填剤径1.7μm)を用いて40℃で実施した。

0146

以下の溶媒を用いた。
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル

0147

以下の勾配を用いた。

0148

0149

UV検出は、波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。

0150

LCMS方法C:
分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填剤径1.7μm)を用いて40℃で実施した。

0151

以下の溶媒を用いた。
A=0.1% v/vのトリフルオロ酢酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのトリフルオロ酢酸溶液

0152

以下の勾配を用いた。

0153

0154

UV検出は、波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。

0155

質量分析自動分取HPLC(mass-directed autopreparative HPLC)による化合物の精製時に使用した移動相及び勾配を以下に示す。

0156

質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。

0157

以下の溶媒を用いた。
A=0.1% v/vのギ酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのギ酸溶液

0158

質量分析-自動分取HPLC(トリフルオロ酢酸修飾剤)
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。

0159

以下の溶媒を用いた。
A=0.1% v/vのトリフルオロ酢酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのトリフルオロ酢酸溶液

0160

質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)
HPLC分析は、XBridge C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。

0161

以下の溶媒を用いた。
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル

0162

それぞれの質量分析-自動分取精製について、用いた勾配は、使用した修飾剤にかかわらず、分析LCMSで記録された通りの精製する個々の化合物の保持時間に応じたものであり、その勾配は以下の通りとした。

0163

分析LCMSでの保持時間が0.6分未満の化合物には、以下の勾配を使用した。

0164

分析LCMSでの保持時間が0.6分から0.9分の間の化合物には、以下の勾配を使用した。

0165

分析LCMSでの保持時間が0.9分から1.2分の間の化合物には、以下の勾配を使用した。

0166

分析LCMSでの保持時間が1.2分から1.4分の間の化合物には、以下の勾配を使用した。

0167

分析LCMSでの保持時間が1.4分を上回る(LCMS方法A)、又は3.6分を上回る(LCMS方法B)化合物には、以下の勾配を使用した。

0168

0169

UV検出は、波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。

0170

化学名は、CambridgeSoft社製のChemBioDraw Ultra v12を使用して生成した。

0171

(S)-Tert-ブチル7-ヒドロキシ-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート

0172

DMF(4mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(例えば、Fluorochem社から市販されている)(1g、3.41mmol)及び(R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(例えば、Aldrich社から市販されている)(0.552g、3.8mmol)の混合物をDIPEA(1.8mL、10.2mmol)で処理し、次いでHATU(1.56g、4.1mmol)で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(60mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、及び水(10mL)で処理し、疎水性フリットを通して分離した。有機相を乾燥するまで蒸発させ、シクロヘキサン中酢酸エチル0%〜100%の勾配溶離を用い、シリカクロマトグラフィーによってこの生成物を精製して、表題化合物を得た(1.18g、2.8mmol、収率82%)。LCMSRT=1.10分、ES+ve 423。

0173

(S)-7-ヒドロキシ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩

0174

テトラヒドロフラン(10mL)中の(S)-tert-ブチル7-ヒドロキシ-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.18g、2.8mmol)の溶液を塩酸(1,4-ジオキサン中4M)(10mL、40mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一晩静置した。真空中でこの混合物から溶媒を除去して、表題化合物を得た(943mg、2.6mmol、収率94%)。LCMSRT=0.58分、ES+ve 323。

0175

Tert-ブチル((S)-1-((S)-7-ヒドロキシ-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート

0176

DMF(10mL)中の(S)-7-ヒドロキシ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩(933mg、2.6mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(631mg、2.7mmol)の混合物を、DIPEA(1.82mL、10.4mmol)で処理し、次いでHATU(1.19g、3.12mmol)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(80mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、及び水(10mL)で処理し、疎水性フリットを通して分離した。有機相を乾燥するまで蒸発させ、シクロヘキサン中酢酸エチル0%〜100%の勾配溶離を用い、シリカクロマトグラフィーによってこの生成物を精製して、表題化合物を得た(923mg、1.72mmol、収率66%)。LCMSRT=1.27分、ES+ve 536。

0177

(S)-2-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-7-ヒドロキシ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩

0178

テトラヒドロフラン(4mL)中のtert-ブチル((S)-1-((S)-7-ヒドロキシ-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(915mg、1.71mmol)の溶液を塩酸(1,4-ジオキサン中4M)(5mL、20mmol)で処理し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(780mg、1.65mmol、収率97%)。LCMSRT=0.69分、ES+ve 436。

0179

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-ヒドロキシ-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0180

DMF(4mL)中の(S)-2-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-7-ヒドロキシ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド,塩酸塩(770mg、1.63mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(332mg、1.63mmol)の混合物をDIPEA(1.14mL、6.5mmol)で処理し、次いでHATU(744mg、2.0mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。シクロヘキサン中酢酸エチル0%〜100%の勾配溶離を用い、シリカクロマトグラフィーによってこの生成物を精製して、表題化合物を得た(780mg、1.26mmol、収率77%)。LCMSRT=1.29分、ES+ve 621。

0181

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0182

DMF(4mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-ヒドロキシ-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(200mg、0.32mmol)の溶液を1-クロロ-2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン(例えば、Aldrich社から市販されている)(298mg、1.3mmol)及び炭酸カリウム(134mg、1.0mmol)で処理し、80℃で一晩加熱した。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)によって直接精製して、表題化合物を得た(165mg、0.20mmol、収率63%)。LCMSRT=1.44分、ES+ve 816。

0183

5-(((4-ブロモ-3-メトキシフェニル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン

0184

トリメチルオルトホルメート(50mL、450mmol)中の2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(8.5g、58mmol)を105℃で1時間還流した。次いで4-ブロモ-3-メトキシアニリン(例えば、Aldrich社から市販されている)(10.5g、50mmol)を添加してから、還流を更に1時間継続した。この懸濁液を濾過し、固体をメタノール洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を得た(17.0g、49mmol、収率96%)。LCMSRT=1.10分、ES+ve 356,358。

0185

6-ブロモ-7-メトキシキノリン-4-オール

0186

230℃のジフェニルエーテル(68mL、420mmol)に、5-({[4-ブロモ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}メチリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(15g、42mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷ましてからヘキサン注入した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。この色の固体を真空下で一晩乾燥させて、表題化合物を得た(10.0g、33mmol、収率79%)。LCMSRT=0.63分、ES+ve 254,256。

0187

6-ブロモ-4-クロロ-7-メトキシキノリン

0188

オキシ塩化リン(8mL、82mmol)中の6-ブロモ-7-(メチルオキシ)-4-キノリノール(4.17g、16.4mmol)を110℃で1時間撹拌した。この反応混合物を冷まし、撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム水溶液慎重に注入した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、一晩真空乾燥して、表題化合物を得た(4.6g、16mmol、収率97%)。LCMSRT=1.18分、ES+ve 272,274。

0189

6-(Tert-ブチルチオ)-4-クロロ-7-メトキシキノリン

0190

6-ブロモ-4-クロロ-7-メトキシキノリン(50g、183mmol)、Pd(PPh3)4(5.30g、4.59mmol)、炭酸ナトリウム(48.6g、459mmol)、及び1,4-ジオキサン(895mL)の混合物を窒素で10分間パージした。2-メチル-2-プロパンチオール(22.8mL、202mmol)を添加し、反応物を70℃で4日間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、溶離液として100% EtOAcを使用し、予めEtOAcで湿潤させておいたシリカゲルプラグを通してフラッシングした。生成物含有画分を合わせ、MeOHと共に粉砕(倍散)して、表題化合物を得た(37.5g、128mmol、収率70%)。LCMSRT=1.31分、ES+ve 282。

0191

6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-クロロ-7-メトキシキノリン

0192

酢酸エチル(315mL)及び水(315mL)中の(Tert-ブチルチオ)-4-クロロ-7-メトキシキノリン(18.5g、63mmol)をOxone(登録商標)(44.6g、72.5mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。この混合物を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥するまで濃縮した。この残留物最低量の10%メタノール/ジクロロメタン中に溶解させ、340gの充填済みシリカカートリッジにロードし、カラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中メタノール0〜20%)により精製した。生成物含有画分を乾燥するまで蒸発させ、EtOAcと共に粉砕して、表題化合物を得た(15.2g、48mmol、収率77%)。LCMSRT=0.97分、ES+ve 314。

0193

N-(6-(Tert-ブチルスルホニル)-7-メトキシキノリン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン

0194

エタノール(10mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-4-クロロ-7-メトキシキノリン(2g、6.4mmol)及びベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(0.957g、6.4mmol)の混合物を150℃で15分間マイクロ波照射した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせたEtOAc層を硫酸マグネシウム脱水し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル0〜75%/シクロヘキサンの勾配溶離を用いて、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100gの充填済みシリカカートリッジ)により精製して、表題化合物を得た(2.11g、4.9mmol、収率77%)。LCMSRT=0.58分、ES+ve 428。

0195

4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-オール

0196

DMF(50mL)中のN-(6-(tert-ブチルスルホニル)-7-メトキシキノリン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン塩酸塩(5.35g、11.5mmol)の溶液に、ナトリウムプロパン-2-チオレート(5.66g、58mmol)を添加した。次いで、この反応物を150℃で1時間加熱した。これを室温まで冷まし、真空下で濃縮した。この残留物をエタノール(70mL)で処理し、60℃で15分間撹拌し、氷中で冷却してから、黄色の沈殿生成物濾別し、最小限のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た(4.55g、11mmol、収率95%)。LCMSRT=0.57分、ES+ve 414。

0197

Tert-ブチル14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート

0198

DMF(2.5mL)中のtert-ブチル14-(トシルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート(1.35g、2.9mmol)の溶液を、DMF(2.5mL)中の4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-オール(802mg、1.94mmol)及び炭酸セシウム(948mg、2.91mmol)の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を50℃で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物をEtOAc(150mL)と水(150mL)に分配した。有機層を分離し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。ギ酸0.1%を含む、水中アセトニトリル5〜95%の勾配溶離を用い、C18-シリカカラム(120g)を使用して試料を精製して、表題化合物を得た。LCMSRT=0.80分、ES+ve 704。

0199

14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸

0200

トリフルオロ酢酸(0.49mL、6.4mmol)をTHF(1mL)中のtert-ブチル14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート(90mg、0.13mmol)の溶液に添加し、6時間撹拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、減圧下で3回濃縮したあと、溶媒としてトルエンを使用して繰り返し、表題化合物を得た(78mg、0.12mmol、収率94%)。LCMSRT=0.62分、ES+ve 648。

0201

(2S,4S)-1-Tert-ブチル2-メチル4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

0202

HATU(678mg、1.78mmol)を14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイック酸(1.05g、1.62mmol)、(2S,4S)-1-tert-ブチル2-メチル4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート,塩酸塩(592mg、2.1mmol)、DIPEA(0.85mL、4.9mmol)、及びDMF(10mL)の混合物に添加した。この反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)を使用して抽出した。次いで、この有機溶液を50%ブライン溶液(50mL)で1回、ブライン(50mL)で1回洗浄した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、ギ酸修飾剤0.1%を含む、水中アセトニトリル10〜95%の勾配を用いる、120gのC18/シリカカラムを使用して精製し、表題化合物を得た(759mg、0.87mmol、収率54%)。LCMSRT=0.79分、ES+ve 874。

0203

(2S,4S)-メチル4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)ピロリジン-2-カルボキシレート,塩酸塩

0204

塩酸(ジオキサン中4M)(0.65mL、2.6mmol)をDCM(0.5mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(76mg、0.087mmol)に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をDCM(3×20mL)、続いてトルエン(20mL)と共に再蒸発させて、表題生成物を得た(72mg、0.089mmol、収率100%)。LCMSRT=0.49分、ES+ve 774。

0205

(2S,4S)-メチル4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート

0206

HATU(351mg、0.92mmol)を(2S,4S)-メチル4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)ピロリジン-2-カルボキシレート(650mg、0.84mmol)、(S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタン酸(345mg、1.1mmol)、DIPEA(0.44mL、2.5mmol)、及びDMF(10mL)の混合物に添加した。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を水(50mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。この有機画分をまず50%ブライン溶液(75mL)で、次いでブライン(75mL)で洗浄した。この溶液を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。水中アセトニトリル10〜95%及びギ酸修飾剤0.1%の勾配溶離を用い、120gのC18-シリカカラムを使用して試料を精製して、表題化合物を得た(517mg、0.48mmol、収率57%)。LCMSRT=0.89分、ES+ve 537。

0207

(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸

0208

THF(2.5mL)中の(2S,4S)-メチル4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(517mg、0.48mmol)の溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.4mL、4.8mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。0.1Mの塩酸溶液を使用して、この溶液のpHを約2に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)に分配した。水層を追加分量の酢酸エチル(50mL)で1回洗浄し、次いで2つの有機画分を合わせて、まず50%ブライン溶液(75mL)で、次いでブライン(75mL)で洗浄した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物得た(503mg、0.48mmol、収率99%)。LCMSRT=0.93分、ES+ve 1059。

0209

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-2-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0210

HATU(17.4mg、0.046mmol)を、DMF(1mL)中の(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸(44mg、0.042mmol)、(R)-3-メチルブタン-2-アミン(6.3μl、0.054mmol)、DIPEA(0.022mL、0.13mmol)の混合物に添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌してから、30gのC18-シリカカラムに直接ロードし、ギ酸修飾剤0.1%を含む、水中アセトニトリル10〜95%の勾配を用いて精製して、表題化合物を得た(20.4mg、0.018mmol、収率44%)。LCMSRT=1.33分、ES+ve 1127。

0211

以下の化合物は、tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-2-(((R)-3-メチルブタン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメートの方法と類似する方法で製造した。

0212

0213

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0214

ピリジン(5mL)中の(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸(50mg、0.047mmol)及び2,6-ジフルオロアニリン(6.1μl、0.057mmol)の0℃の溶液に、三塩化ホスホリル(7μl、0.071mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、水(30mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空下で濃縮した。質量分析-自動分取HPLCを用いてこの粗物質を精製して、表題化合物を得た(27mg、0.023mmol、収率49%)。LCMSRT=1.26分、ES+ve 1169。

0215

6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-7-メトキシキノリン-4-アミン

0216

6-(tert-ブチルスルホニル)-4-クロロ-7-メトキシキノリン(200mg、0.64mmol)及び5-フルオロ-1H-インダゾール-3-アミン(106mg、0.70mmol)の混合物をエタノール(3mL)中に溶解し、濃塩酸3滴を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOH(1%のNH4OHを含む)0〜10%の勾配溶離)で精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た(240mg、0.56mmol、収率88%)。LCMSRT=0.60分、ES+ve 429。

0217

6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-オール

0218

DMF(30mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-7-メトキシキノリン-4-アミン(2g、4.7mmol)の溶液に、ナトリウム2-メチルプロパン-2-チオレート(2.62g、23.3mmol)を添加した。次いで、この反応物を1時間150℃で加熱した。次にこれを室温まで冷まし、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%のNH4OHを含むMeOH 0−>15%)によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-オールを得た(1.22g、2.9mmol、収率63%)。LCMSRT=0.61分、ES+ve 415。

0219

6-(Tert-ブチルスルホニル)-7-(2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)キノリン-4-アミン

0220

N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(1.0mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-オール(100mg、0.24mmol)の溶液に、1-クロロ-2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン(167mg、0.72mmol)、ヨウ化ナトリウム(3.6mg、0.024mmol)、及び炭酸カリウム(100mg、0.72mmol)を添加し、反応混合物を密封し、Biotageマイクロ波装置中、95℃で1時間撹拌した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30gの充填済みC-18SNAPカートリッジで、水(10mMの重炭酸アンモニウム)中アセトニトリル(0.1%のアンモニアを含む)30%〜85%の勾配を用いる)によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮して、表題化合物を得た(90mg、0.15mmol、収率62%)。LCMS方法BRT=1.08分、ES+ve 609。

0221

(S)-メチル2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノエート

0222

THF(160mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(2.8g、13.8mmol)及び(S)-メチル2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート,塩酸塩(2.52g、13.9mmol)の混合物を1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(5.28g、27.6mmol)及びHOBt(2.38g、15.6mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で18時間撹拌してから、水(50mL)及び酢酸エチル(75mL)で処理した。有機相を1M HCl(70mL×2)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)、及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(4.11g、12.4mmol、収率90%)。LCMSRT=1.13分、ES+ve 331。

0223

(S)-2-((S)-2-((Tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタン酸

0224

THF(40mL)、メタノール(20mL)、及び水(40mL)の混合物中の(S)-メチル2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノエート(4.11g、12.4mmol)の溶液を水(30mL)中の水酸化リチウム(1.19g、50mmol)の溶液で処理してから、周囲温度で18時間撹拌した。この混合物を1M HCl(150mL)で処理し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、ブライン(80mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(3.32g、10.5mmol、収率84%)。LCMSRT=0.98分、ES+ve 317。

0225

(2S,4S)-1-Tert-ブチル2-メチル4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

0226

(2S,4S)-1-Tert-ブチル2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(0.8g、3.26mmol)を窒素下で無水THF(20mL)中に溶解させた。この溶液を-10℃に冷却してから、水素化ナトリウム(鉱油中60% w/w)(0.196g、4.9mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、THF(5mL)中の1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル4-メチルベンゼンスルホネート(1.29g、2.9mmol)の溶液をこの反応混合物に5分間かけて滴下添加した。この反応混合物を0℃に温めて4時間撹拌し、次いで室温で更に48時間撹拌した。この溶液を0℃に再び冷却し、飽和塩アンモニウム水溶液(50mL)を用いて慎重にクエンチした。次いで、酢酸エチル(2×50mL)を用いてこの生成物を抽出し、ブライン(80mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサン中酢酸エチル0%〜100%の勾配溶離を用い、シリカクロマトグラフィーによってこの生成物を精製して、表題化合物を得た(1.41g、2.8mmol、収率84%)。LCMSRT=1.17分、ES+ve 512。

0227

(2S,4S)-メチル4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキシレート,塩酸塩

0228

メタノール(1mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(580mg、1.24mmol)の溶液を塩酸(ジオキサン中4M)(4mL、16mmol)で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(1.22g、2.7mmol、収率99%)。LCMSRT=0.59分、ES+ve 412。

0229

(2S,4S)-メチル1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキシレート

0230

DMF(10mL)の(2S,4S)-メチル4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキシレート,塩酸塩(1.3g、2.9mmol)及び(S)-2-((S)-2-((tertブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタン酸(1.102g、3.5mmol)の混合物をDIPEA(2mL、11.6mmol)で処理し、次いでHATU(1.324g、3.5mmol)で処理してから、周囲温度で24時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(40mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で処理し、分離した。有機相を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタン中酢酸エチル0%〜50%の勾配溶離を用い、シリカクロマトグラフィーによってこの生成物を精製して、表題化合物を得た(1.34g、1.9mmol、収率65%)。LCMSRT=1.28分、ES+ve 710。

0231

(2S,4S)-1-((S)-2-((S)-2-((Tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸

0232

THF(10mL)、メタノール(5mL)、及び水(15mL)中の(2S,4S)-メチル1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキシレート(400mg、0.56mmol)の溶液を水酸化リチウム(27mg、1.13mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)及び1MのHCl水溶液(20mL)で処理した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(288mg、0.41mmol、収率74%)。LCMSRT=1.18分、ES+ve 696。

0233

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-3,3-ジメチル-1-オキソ-1-((2S,4S)-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0234

DMF(5mL)中の(2S,4S)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(370mg、0.53mmol)及び(R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(86mg、0.59mmol)の混合物をDIPEA(0.37mL、2.13mmol)で処理し、次いでHATU(243mg、0.64mmol)で処理してから、周囲温度1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(10mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)に分配した。有機相を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル中メタノール0%〜5%の勾配溶離を用い、シリカクロマトグラフィーによってこの生成物を精製して、表題化合物を得た(375mg、0.46mmol、収率85%)。LCMSRT=1.43分、ES+ve 825。

0235

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0236

エタノール(10mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((S)-3,3-ジメチル-1-オキソ-1-((2S,4S)-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(410mg、0.50mmol)の溶液を、不活性雰囲気中、10%パラジウム炭素(degussaタイプ、100mg)に添加してから、水素雰囲気中、2時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(314mg、0.43mmol、収率86%)。LCMSRT=1.17分、ES+ve 735。

0237

2-(2-(2-(2-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((Tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネート

0238

ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(300mg、0.41mmol)の氷冷溶液をDIPEA(0.107mL、0.61mmol)で処理し、次いでメタンスルホニルクロリド(0.038mL、0.49mmol)で処理し、混合物を0℃で30分間、室温で更に30分間撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタン(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で処理し、分離した。有機画分を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(315mg、0.39mmol、収率95%)。LCMSRT=1.25分、ES+ve 813。

0239

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0240

6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-オール(61.3mg、0.148mmol)、炭酸カリウム(51mg、0.37mmol)、及びヨウ化ナトリウム(18.4mg、0.12mmol)の混合物をDMF(2mL)中の2-(2-(2-(2-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネート(100mg、0.12mmol)の溶液で処理し、混合物を80℃で4時間加熱した。冷ました混合物を濾過し、質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(46mg、0.04mmol、収率33%)。LCMSRT=1.04分、ES+ve 516([M+2H]2+)。

0241

Tert-ブチル14-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート

0242

DMF(2mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-オール(140mg、0.37mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)の溶液に、tert-ブチル14-(トシルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート(259mg、0.56mmol、Nature Chemical Biology、2015年、11巻、611頁に記載の通りに製造したもの)、炭酸カリウム(155mg、1.1mmol)、及びヨウ化ナトリウム(56mg、0.37mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間撹拌した。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(35mg、0.046mmol、収率12%)。LCMSRT=0.83分、ES+ve 666。

0243

2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エタノール

0244

エチレングリコール(923μl、16.6mmol)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロキナゾリン-4-アミン(250mg、0.66mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)の溶液に、水素化ナトリウム(79mg、3.3mmol)を添加し、反応混合物を密封し、Biotageマイクロ波装置中、100℃で105分間撹拌した。この混合物を室温に冷まし、フラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)5%〜30%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(200mg、0.48mmol、収率72%)。LCMSRT=0.54分、ES+ve 420。

0245

6-(Tert-ブチルスルホニル)-7-(2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)エトキシ)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-アミン

0246

THF(5mL)中の2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エタノール(247mg、0.59mmol)の溶液に、2-クロロピリミジン-5-オール(85mg、0.65mmol)、トリフェニルホスフィン(232mg、0.88mmol)、及びDIAD(0.172mL、0.88mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で42時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)5%〜30%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(167mg、0.31mmol、収率53%)。LCMSRT=0.73分、ES+ve 532。

0247

6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン

0248

窒素下、ジオキサン(5mL)及びNMP(1.5mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロキナゾリン-4-アミン(300mg、0.795mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)及びピペリジン-4-オール(402mg、4.0mmol)の混合物を水素化ナトリウム(鉱油中60%、57mg、2.4mmol)で処理し、10分間撹拌した。次いで、この混合物を80℃で4時間加熱し、冷まし、酢酸(0.5mL)で処理し、約1.5mLまで濃縮した。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)で精製して、表題化合物を得た(270mg、0.59mmol、収率74%)。LCMSRT=0.46分、ES+ve 459。

0249

6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミン

0250

窒素下、1,4-ジオキサン(5mL)及びNMP(1.5mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロキナゾリン-4-アミン(300mg、0.795mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)及びピペリジン-4-イルメタノール(275mg、2.39mmol)の混合物を水素化ナトリウム(191mg、4.8mmol)で処理し、10分間撹拌した。次いで、この混合物を80℃で4時間加熱し、冷ました。この混合物を酢酸(0.5mL)で処理し、約1.5mLになるまで蒸発させた。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)で精製して、表題化合物を得た(298mg、0.63mmol、収率79%)。LCMSRT=0.44分、ES+ve 473。

0251

Tert-ブチル4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート

0252

1,4-ジオキサン(15mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60% w/w、1.59g、40mmol)の氷冷懸濁液を1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(9.15g、40mmol)溶液で滴下処理した。この混合物を20分間撹拌してから、6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロキナゾリン-4-アミン(3g、8.0mmol)で処理した。この反応混合物を30分間撹拌してから、100℃に加熱し、更に1時間激しく撹拌した。次いで、この混合物を冷まし、HCl水溶液(2M)でpH7まで酸性化してから、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100gの充填済みシリカカートリッジ:tert-ブチルメチルエーテル中メタノール0〜50%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(1.31g、2.2mmol、収率27%)。LCMS方法BRT=1.04分、ES+ve 588。

0253

6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-アミン

0254

窒素下のTHF(5mL)及びメタノール(10mL)中のtert-ブチル4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.3g、2.2mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(5mL、20mmol)を添加した。この混合物を室温で6時間撹拌してから、真空下で濾過して、表題化合物を得た(1.25g、2.10mmol、収率95%)。LCMS方法BRT=0.74分、ES+ve 488。

0255

メチル6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチネート

0256

NMP(2mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-アミン,3塩酸塩(400mg、0.67mmol)の溶液に、DIPEA(0.585mL、3.4mmol)及びメチル6-クロロニコチネート(138mg、0.80mmol)を添加し、次いで密封してBiotageマイクロ波装置中、120℃で3時間加熱した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18SNAPカートリッジ:水(ギ酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)30〜85%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(261mg、0.42mmol、収率63%)。LCMS方法BRT=1.00分、ES+ve 623。

0257

6-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸

0258

メタノール(2mL)中のメチル6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチネート(261mg、0.42mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1M水溶液、2.24mL)を添加し、反応混合物を40℃で25時間撹拌した。この混合物をHCl(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)で中和し、乾燥するまで蒸発させて表題化合物を得て、それを更に精製せずに使用した(291mg、0.41mmol、収率97%)。LCMSRT=0.52分、ES+ve 609。

0259

以下の化合物を6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸の方法と類似する一連の方法で製造した。

0260

0261

Tert-ブチル4-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート

0262

THF(5mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(561mg、2.8mmol)の溶液に、2-クロロピリミジン-5-オール(200mg、1.53mmol)、トリフェニルホスフィン(548mg、2.09mmol)、及びDIAD(0.406mL、2.09mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、20℃で72時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18SNAPカートリッジで、水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)35〜90%の勾配溶離を用いる)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(430mg、1.1mmol、収率77%)。LCMSRT=1.12分、ES+ve 258(M+H-tBu)。

0263

Tert-ブチル4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート

0264

NMP(2mL)中のtert-ブチル4-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(259mg、0.83mmol)の溶液に、DIPEA(0.6mL、3.4mmol)及び6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミン,3塩酸塩(400mg、0.69mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、140℃で42時間撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18SNAPカートリッジで、水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)50〜95%の勾配溶離を用いる)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(240mg、0.32mmol、収率47%)。LCMSRT=1.09分、ES+ve 750。

0265

6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((1-(5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン-4-アミン

0266

DCM(2.0mL)中のtert-ブチル4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、0.32mmol)に、TFA(1.23mL、16mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、室温で30分間撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(350mg、0.32mmol、収率99%)。LCMSRT=0.57分、ES+ve 650。

0267

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0268

DMF(1.5mL)中の4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-オール(61mg、0.15mmol)、tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(80mg、0.098mmol)、及び炭酸カリウム(41mg、0.29mmol)の混合物を105℃で8時間加熱した。この粗生成物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(78mg、0.065mmol、収率67%)。LCMSRT=1.11分、ES+ve 1193。

0269

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0270

DMF(1.5mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(800mg、0.98mmol)、6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-オール(442mg、1.18mmol)、炭酸カリウム(41mg、0.29mmol)、及びヨウ化ナトリウム(147mg、0.98mmol)の混合物を105℃で8時間加熱した。冷ました生成混合物を濾過し、質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(355mg、0.31mmol、収率31%)。LCMSRT=1.21分、ES+ve 1154。

0271

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0272

DMF(7mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-ヒドロキシ-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(300mg、0.48mmol)の溶液を4,6-ジクロロピリミジン(76mg、0.51mmol)及び炭酸カリウム(147mg、1.06mmol)で処理してから、室温で一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタン(30mL)及び水(10mL)で処理した。有機相を乾燥するまで蒸発させ、シクロヘキサン中酢酸エチル0%〜100%の勾配溶離を用い、シリカクロマトグラフィーによってこの生成物を精製して、表題化合物を得た(302mg、0.41mmol、収率85%)。LCMSRT=1.46分、ES+ve 733。

0273

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-(4-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0274

DMF(2mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン(69mg、0.15mmol)及びtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(100mg、0.14mmol)の混合物を重炭酸ナトリウム(46mg、0.55mmol)で処理し、100℃で一晩撹拌した。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(92mg、0.08mmol、収率58%。LCMSRT=1.25分、ES+ve 578([M+2H]2+)。

0275

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0276

表題化合物をtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-(4-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-3-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメートの方法と類似する方法で製造した。収率42%。LCMSRT=1.25分、ES+ve 585([M+2H]2+)。

0277

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0278

窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(15mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(600mg、1.0mmol)、2-クロロピリミジン-5-オール(161mg、1.2mmol)、及びトリフェニルホスフィン(404mg、1.5mmol)の混合物の氷冷溶液をDIAD(0.3mL、1.5mmol)で1分間かけて滴下処理した。次いで、この混合物を室温で6時間撹拌し、続いてジクロロメタン(40mL)及び水(10mL)で処理した。有機相を乾燥するまで蒸発させ、シクロヘキサン中酢酸エチル0〜100%、続いて酢酸エチル中メタノール0〜5%の勾配溶離を用い、シリカクロマトグラフィーによってこの生成物を精製して、表題化合物を得た(525mg、0.75mmol、収率73%)。LCMSRT=1.38分、ES+ve 697。

0279

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0280

N-メチル-2-ピロリドン(1mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミン(41mg、0.086mmol)の溶液に、tert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(60mg、0.086mmol)及び重炭酸ナトリウム(29mg、0.34mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で18時間加熱してから、生成物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(43mg、0.04mmol、収率44%)。LCMSRT=1.27分、ES+ve 567([M+2H]2+)。

0281

以下の化合物をtert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメートの方法と類似する方法で製造した。

0282

0283

6-(Tert-ブチルスルホニル)-7-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン

0284

DMSO(0.8mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-オール(50mg、0.13mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)の溶液に、1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン(38.1mg、0.266mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.0mg、0.013mmol)、及び炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)を添加し、反応混合物を密封し、Biotageマイクロ波装置中、80℃で3時間撹拌した。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(27mg、0.06mmol、収率42%)。LCMSRT=0.72分、ES+ve 482。

0285

Tert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-(5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート

0286

HATU(92mg、0.241mmol)をDMF(0.55mL)中のDIPEA(0.1mL、0.57mmol)、5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(70mg、0.115mmol)、及びtert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-アミノ-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(78mg、0.13mmol、WO2014090709A1に記載の通りに得たもの)の混合物に添加した。この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(74mg、0.06mmol、収率55%)。LCMS方法BRT=1.32分、ES+ve 1175。

0287

以下の化合物をtert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-(5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメートの方法と類似する方法で製造した。

0288

0289

Tert-ブチル4-((S)-1-((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-オキソ-2-((S)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

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