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技術 貧血治療のための組成物及び方法

出願人 アケビアセラピューティクスインコーポレイテッド
発明者 アレクサンダースミスグルダットエイジェイチャンドルカルエネイクポングエッテブラッドリージョンマロニシャルロットスザンヌハートマンラミンファーゼネフ‐ファージュラカーンインリグ
出願日 2016年3月31日 (4年0ヶ月経過) 出願番号 2017-551039
公開日 2018年4月12日 (2年0ヶ月経過) 公開番号 2018-510178
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 連続パラメータ 地域施設 プレスクリーン 二値変数 ポストベース 標準製品 密封フォイル 交換品
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課題・解決手段

慢性腎疾患続発する若しくは関連する貧血、非透析依存性慢性腎疾患に続発する若しくは関連する貧血、化学療法と関連する若しくはそれから生じる貧血、又はAIDSと関連する貧血などの貧血の治療又は予防における、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の使用の具体的投与量、及び使用に関する投薬レジメンが本明細書に提供される。

概要

背景

(2 発明の背景
低酸素誘導因子(HIF)は、低酸素に対する反応の重要な調節因子である転写因子である。低酸素状態、すなわち細胞環境における低下した酸素レベルに反応して、HIFは、エリスロポエチンをコードしている遺伝子を含む、いくつかの標的遺伝子転写アップレギュレートする。HIFは、α及びβサブユニットを含むヘテロ二本鎖である。そのβサブユニットは通常過剰に存在し、酸素圧とは無関係であるが、HIF-αサブユニットは、低酸素状態下の細胞においてのみ検出可能である。これに関して、HIF-αの蓄積は主に、HIFプロリル水酸化酵素として公知のプロリル水酸化酵素ファミリーによる、2個のプロリン残基での水酸化により調節され、ここで一方又は両方のプロリン残基の水酸化は、HIF-αの急激な分解に繋がる。従ってHIFプロリル水酸化酵素の阻害は、HIF-αの安定化及び蓄積をもたらし(すなわち、HIF-αの分解が減少する)、これによりHIFヘテロ二量体の形成に利用可能なHIF-αの量の増加及びエリスロポエチン遺伝子などの標的遺伝子のアップレギュレーションに繋がる。反対に、HIFプロリル水酸化酵素の活性化は、HIF-αの不安定化をもたらし(すなわち、HIF-αの分解が増加する)、これによりHIFヘテロ二量体の形成に利用可能なHIF-αの量の減少及びVEGFなどの標的遺伝子のダウンレギュレーションに繋がる。

低酸素誘導因子のファミリーには、HIF-1-α、HIF-2-α、及びHIF-3-αがある。

プロリル水酸化酵素阻害剤新規クラス、並びに、低酸素誘導因子(HIF)プロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防するためのそれらの使用は、米国特許第7,811,595号に記載されており、この特許はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。そのようなプロリル水酸化酵素阻害剤の合成は、米国特許公開第2012/0309977号に記載されており、これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。そのような化合物は、HIFプロリル水酸化酵素を阻害し、それによりHIF-αを安定化する。HIF-αの安定化の結果、内因性エリスロポエチン(EPO)生成が増加される。全ての薬物と同様に、貧血などの疾患を有する患者を治療するための適切な投与量及び投薬レジメンは、有害作用又は好ましからざる副作用を伴わずに、望ましい又は最適な治療効果を達成するために不可欠である。実際に、多くの活性化合物が、有効且つ安全な投薬レジメンを見つけることができずに、臨床試験において失敗している。

プロリル水酸化酵素阻害剤の使用及び特定の投薬レジメンを利用する低酸素誘導因子(HIF)プロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患の治療又は予防のためのそれらの使用は、国際出願第WO/2014/200773号に記載されており、それは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。ベースライン血清鉄ベルに対して血清鉄レベルを著しく上昇させることなく、患者におけるベースライン総鉄結合能(TIBC)に対してTIBCを上昇させるようにEPOを調節する治療レジメン及びベースラインヘプシジン発現レベルに対してヘプシジン発現を著しく減少させることになく、患者におけるベースライン血清ヘモグロビンレベルに対して血清ヘモグロビンレベルを上昇させるようなプロリル水酸化酵素阻害剤の投与の方法もその中に記載されている。

概要

慢性腎疾患続発する若しくは関連する貧血、非透析依存性慢性腎疾患に続発する若しくは関連する貧血、化学療法と関連する若しくはそれから生じる貧血、又はAIDSと関連する貧血などの貧血の治療又は予防における、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の使用の具体的投与量、及び使用に関する投薬レジメンが本明細書に提供される。A

目的

本明細書において使用される用語「単位剤形」は、錠剤カプレット;軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤サシェカシェ剤トローチ剤舐剤分散剤散剤液剤ゲル剤懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤)、乳剤(例えば、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口又は経粘膜投与に適した液体剤形;並びに、患者への経口又は非経口的投与に適した液体剤形を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含む経口投与製剤であって、該粒内成分が、化合物1、不溶性希釈剤又は担体崩壊剤、及び希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、崩壊剤、流動促進剤、及び/又は滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が錠剤コーティングを含む、前記経口投与製剤。

請求項2

前記粒内成分が約50%〜約80重量%の化合物1、約10%〜約40重量%の不溶性希釈剤又は担体、約1.5%〜約4.5重量%の崩壊剤、及び約1%〜約5重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約1.5%〜約4.5重量%の崩壊剤、約0.1%〜約0.4重量%の流動促進剤、及び約0.15%〜約1.35重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項1記載の製剤。

請求項3

前記粒内成分が約55%〜約75重量%の化合物1、約15%〜約35重量%の不溶性希釈剤又は担体、約2.0%〜約4.0重量%の崩壊剤、及び約1.8%〜約3.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約2.0%〜約4.0重量%の崩壊剤、約0.15%〜約0.35重量%の流動促進剤、及び約0.35%〜約1.15重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項1記載の製剤。

請求項4

前記粒内成分が約60%〜約70重量%の化合物1、約20%〜約30重量%の不溶性希釈剤又は担体、約2.5%〜約3.5重量%の崩壊剤、及び約2.3%〜約3.3重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約2.5%〜約3.5重量%の崩壊剤、約0.2%〜約0.3重量%の流動促進剤、及び約0.55%〜約0.95重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項1記載の製剤。

請求項5

前記粒内成分が約60重量%の化合物1、約30重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項1記載の製剤。

請求項6

前記粒内成分が約65重量%の化合物1、約25重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項1記載の製剤。

請求項7

前記粒内成分が約70重量%の化合物1、約20重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項1記載の製剤。

請求項8

前記粒内成分が約75重量%の化合物1、約15重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項1記載の製剤。

請求項9

前記粒内成分が約80重量%の化合物1、約10重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項1記載の製剤。

請求項10

粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含む経口投与製剤であって、該粒内成分が、化合物1、微結晶性セルロースデンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該粒外成分が、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み、且つ該フィルムコーティング成分がOpadry(登録商標)を含む、前記経口投与製剤。

請求項11

前記粒内成分が約50%〜約80重量%の化合物1、約10%〜約40重量%の微結晶性セルロース、約1.5%〜約4.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約1%〜約5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約1.5%〜約4.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.1%〜約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.15%〜約1.35重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項10記載の製剤。

請求項12

前記粒内成分が約55%〜約75重量%の化合物1、約15%〜約35重量%の微結晶性セルロース、約2.0%〜約4.0重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約1.8%〜約3.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約2.0%〜約4.0重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.15%〜約0.35重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.35%〜約1.15重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項10記載の製剤。

請求項13

前記粒内成分が約60%〜約70重量%の化合物1、約20%〜約30重量%の微結晶性セルロース、約2.5%〜約3.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.3%〜約3.3重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約2.5%〜約3.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.2%〜約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.55%〜約0.95重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項10記載の製剤。

請求項14

前記粒内成分が約60重量%の化合物1、約30重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項10記載の製剤。

請求項15

前記粒内成分が約65重量%の化合物1、約25重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項10記載の製剤。

請求項16

前記粒内成分が約70重量%の化合物1、約20重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項10記載の製剤。

請求項17

前記粒内成分が約75重量%の化合物1、約15重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項10記載の製剤。

請求項18

前記粒内成分が約80重量%の化合物1、約10重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項10記載の製剤。

請求項19

貧血治療する方法であって、患者に、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含む製剤を投与することを含み、該粒内成分が、化合物1、不溶性希釈剤又は担体、崩壊剤、及び希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、崩壊剤、流動促進剤、及び/又は滑沢剤を含み、且つ、該フィルムコーティング成分が錠剤コーティングを含む、前記方法。

請求項20

前記粒内成分が約50%〜約80重量%の化合物1、約10%〜約40重量%の不溶性希釈剤又は担体、約1.5%〜約4.5重量%の崩壊剤、及び約1%〜約5重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約1.5%〜約4.5重量%の崩壊剤、約0.1%〜約0.4重量%の流動促進剤、及び約0.15%〜約1.35重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項19記載の方法。

請求項21

前記粒内成分が約55%〜約75重量%の化合物1、約15%〜約35重量%の不溶性希釈剤又は担体、約2.0%〜約4.0重量%の崩壊剤、及び約1.8%〜約3.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約2.0%〜約4.0重量%の崩壊剤、約0.15%〜約0.35重量%の流動促進剤、及び約0.35%〜約1.15重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項19記載の方法。

請求項22

前記粒内成分が約60%〜約70重量%の化合物1、約20%〜約30重量%の不溶性希釈剤又は担体、約2.5%〜約3.5重量%の崩壊剤、及び約2.3%〜約3.3重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約2.5%〜約3.5重量%の崩壊剤、約0.2%〜約0.3重量%の流動促進剤、及び約0.55%〜約0.95重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項19記載の方法。

請求項23

前記粒内成分が約60重量%の化合物1、約30重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項19記載の方法。

請求項24

前記粒内成分が約65重量%の化合物1、約25重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項19記載の方法。

請求項25

前記粒内成分が約70重量%の化合物1、約20重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項19記載の方法。

請求項26

前記粒内成分が約75重量%の化合物1、約15重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項19記載の方法。

請求項27

前記粒内成分が約80重量%の化合物1、約10重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;前記粒外成分が約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、及び約0.75重量%の滑沢剤を含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項19記載の方法。

請求項28

貧血を治療する方法であって、患者に、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含む製剤を投与することを含み、該粒内成分が、化合物1、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該粒外成分が、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み、且つ該フィルムコーティング成分がOpadry(登録商標)を含む、前記方法。

請求項29

前記粒内成分が約50%〜約80重量%の化合物1、約10%〜約40重量%の微結晶性セルロース、約1.5%〜約4.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約1%〜約5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約1.5%〜約4.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.1%〜約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.15%〜約1.35重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項28記載の方法。

請求項30

前記粒内成分が約55%〜約75重量%の化合物1、約15%〜約35重量%の微結晶性セルロース、約2.0%〜約4.0重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約1.8%〜約3.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約2.0%〜約4.0重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.15%〜約0.35重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.35%〜約1.15重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項28記載の方法。

請求項31

前記粒内成分が約60%〜約70重量%の化合物1、約20%〜約30重量%の微結晶性セルロース、約2.5%〜約3.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.3%〜約3.3重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約2.5%〜約3.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.2%〜約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.55%〜約0.95重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約1.0%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項28記載の方法。

請求項32

前記粒内成分が約60重量%の化合物1、約30重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項28記載の方法。

請求項33

前記粒内成分が約65重量%の化合物1、約25重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項28記載の方法。

請求項34

前記粒内成分が約70重量%の化合物1、約20重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項28記載の方法。

請求項35

前記粒内成分が約75重量%の化合物1、約15重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項28記載の方法。

請求項36

前記粒内成分が約80重量%の化合物1、約10重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;前記粒外成分が約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;前記フィルムコーティング成分が約2.0%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である、請求項28記載の方法。

請求項37

透析依存性慢性腎疾患続発する貧血を治療する方法であって、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に、有効量の{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含み、1日量が、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの該化合物を含む、前記方法。

請求項38

非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療する方法であって、充分な数の連続する投与量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に投与することを含み、該患者が、(i)60mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR)(ここで、該対象は、透析を受けておらず、治療の開始の3か月以内に透析を開始すると予期されていない)、(ii)治療開始前の10.0g/dL未満のヘモグロビンレベル、(iii)治療開始の4週間以内の100ng/mL以上のフェリチンベル、(iv)治療開始の4週間以内の20%以上のトランスフェリン飽和度(TSAT)レベル、(v)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上の葉酸塩測定値、(vi)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上のビタミンB12測定値、及び(vii)少なくとも18年齢のうち、少なくとも2、3、4、5つ、又は全てを有する、前記方法。

請求項39

非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療する方法であって、充分な数の連続する投与量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に投与することを含み、該患者が、(i)65mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR)(ここで、該対象は、透析を受けておらず、治療の開始の3か月以内に透析を開始すると予期されていない)、(ii)治療開始前の10.0g/dL未満のヘモグロビンレベル、(iii)治療開始の4週間以内の50ng/mL以上のフェリチンレベル、(iv)治療開始の4週間以内の15%以上のトランスフェリン飽和度(TSAT)レベル、(v)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上の葉酸塩測定値、(vi)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上のビタミンB12測定値、及び(vii)少なくとも18歳の年齢のうち、少なくとも2、3、4、5つ、又は全てを有する、前記方法。

請求項40

非透析依存性慢性腎疾患を有する患者における貧血を治療する方法であって:該患者に初期1日量の化合物1を投与すること;化合物1の初期1日量での4週間の毎日投与の後に、Hgbが、ベースライン値より0.5g/dLより多く増加しなかった場合、該1日量を150mg/日の化合物1だけ増加させ、Hgbが10.0g/dLを超えるまで4週ごとに、該1日量を150mg/日だけ増加させること;Hgbが治療の間迅速に上昇する場合、該1日量を150mg/日だけ減少させること;Hgbが10.0g/dL未満に低下する場合、該1日量を150mg/日だけ増加させること;Hgbレベルが11.0g/dLを超える場合、Hgbが10.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減らした1日量で毎日の投薬再開すること;及びHgbを所望のレベルに維持するために投与量調整が必要である場合、該1日量を150mg/日だけ調整することを含む、前記方法。

請求項41

非透析依存性慢性腎疾患を有する患者における貧血を治療する方法であって:該患者に初期1日量の化合物1を投与すること;化合物1の初期1日量での4週間の毎日投与の後に、Hgbがベースライン値より0.5g/dLより多く増加しなかった場合、該1日量を150mg/日の化合物1だけ増加させ、Hgbが10.0g/dLを超えるまで4週ごとに、該1日量を150mg/日だけ増加させること;Hgbが治療の間迅速に上昇する場合、該1日量を150mg/日だけ減少させること;Hgbが10.0g/dL未満に低下する場合、該1日量を150mg/日だけ増加させること;Hgbレベルが12.0g/dLを超える場合、該1日量を150mg/日だけ減少させ、Hgbレベルが13.0g/dLを超える場合、Hgbが12.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減らした1日量で毎日の投薬を再開すること;及びHgbを所望のレベルに維持するために投与量調整が必要である場合、該1日量を150mg/日だけ調整することを含む、前記方法。

請求項42

非透析依存性慢性腎疾患を有する患者における貧血を治療する方法であって:該患者に初期1日量の化合物1を投与すること;Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調整が必要である場合、該1日量を150mg/日だけ調整すること;Hgbが治療の間迅速に上昇する場合、該1日量を150mg/日だけ減少させること;Hgbが10.0g/dL未満に低下する場合、該1日量を150mg/日だけ増加させること;及びHgbレベルが11.0g/dLを超える場合、Hgbが10.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減らした1日量で投薬を再開することを含む、前記方法。

請求項43

非透析依存性慢性腎疾患を有する患者における貧血を治療する方法であって:該患者に初期1日量の化合物1を投与すること;Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調整が必要である場合、該1日量を150mg/日だけ調整すること;Hgbが治療の間迅速に上昇する場合、該1日量を150mg/日だけ減少させること;Hgbが10.0g/dL未満に低下する場合、該1日量を150mg/日だけ増加させること;及びHgbレベルが12.0g/dLを超える場合、該1日量を150mg/日だけ減少させ、Hgbレベルが13.0g/dLを超える場合、Hgbが12.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減らした1日量で投薬を再開することを含む、前記方法。

請求項44

前記ベースライン値が化合物1の第1の投与の直前に決定される、請求項40又は41記載の方法。

請求項45

Hgbが、任意の2週間の期間に1.0g/dLより多く上昇する場合、Hgbが迅速に上昇する、請求項40〜43のいずれか一項記載の方法。

請求項46

前記最大1日量が600mg/日である、請求項40〜43のいずれか一項記載の方法。

請求項47

前記1日量が、前記治療過程の間、4週ごとに1回よりも頻繁に増加されない、請求項40〜43のいずれか一項記載の方法。

請求項48

前記1日量が、前記治療過程の間4週ごとに1回より頻繁に減少される、請求項40〜43のいずれか一項記載の方法。

請求項49

前記初期1日量が300mg/日である、請求項40〜43のいずれか一項記載の方法。

請求項50

前記初期1日量が、それぞれ150mgの化合物1の2錠の形態で投与される、請求項49記載の方法。

請求項51

前記初期1日量が450mg/日である、請求項40〜43のいずれか一項記載の方法。

請求項52

前記初期1日量が、それぞれ150mgの化合物1の3錠の形態で投与される、請求項51記載の方法。

請求項53

前記初期1日量がに投与される、請求項50又は請求項52記載の方法。

請求項54

前記初期1日量が、午前7時〜午後2時に投与される、請求項50又は請求項52記載の方法。

請求項55

化合物1が製剤1の形態で投与される、請求項40〜54のいずれか一項記載の方法。

請求項56

化合物1が製剤2の形態で投与される、請求項40〜54のいずれか一項記載の方法。

技術分野

0001

本願は、2015年12月21日に出願された米国仮特許出願第62/270,168号及び2015年4月1日に出願された米国仮特許出願第62/141,420号の出願日の優先権及び恩恵を主張し、それらを全体として本明細書に組み込む。

0002

(1 発明の分野)
本開示は、慢性腎疾患、非透析依存性慢性腎疾患に続発若しくは関連する貧血化学療法に関連する若しくは化学療法から生じる貧血、又はAIDSに関連する貧血などの貧血の治療又は予防における、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の使用に関連している。更に本開示は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物及びその医薬として許容し得る塩、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物を含有する組成物、並びに末梢血管障害(PVD)、冠動脈疾患(CAD)、心不全虚血低酸素症、及び貧血などの疾患を治療又は予防する方法に関する。加えて本開示は、慢性腎疾患に続発若しくは関連する貧血、化学療法に関連する若しくは化学療法から生じる貧血、又はAIDSに関連する貧血などの貧血の治療又は予防における、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の使用の具体的投与量、及び該使用に関する投薬レジメンに関する。

背景技術

0003

(2 発明の背景
低酸素誘導因子(HIF)は、低酸素に対する反応の重要な調節因子である転写因子である。低酸素状態、すなわち細胞環境における低下した酸素レベルに反応して、HIFは、エリスロポエチンをコードしている遺伝子を含む、いくつかの標的遺伝子転写アップレギュレートする。HIFは、α及びβサブユニットを含むヘテロ二本鎖である。そのβサブユニットは通常過剰に存在し、酸素圧とは無関係であるが、HIF-αサブユニットは、低酸素状態下の細胞においてのみ検出可能である。これに関して、HIF-αの蓄積は主に、HIFプロリル水酸化酵素として公知のプロリル水酸化酵素ファミリーによる、2個のプロリン残基での水酸化により調節され、ここで一方又は両方のプロリン残基の水酸化は、HIF-αの急激な分解に繋がる。従ってHIFプロリル水酸化酵素の阻害は、HIF-αの安定化及び蓄積をもたらし(すなわち、HIF-αの分解が減少する)、これによりHIFヘテロ二量体の形成に利用可能なHIF-αの量の増加及びエリスロポエチン遺伝子などの標的遺伝子のアップレギュレーションに繋がる。反対に、HIFプロリル水酸化酵素の活性化は、HIF-αの不安定化をもたらし(すなわち、HIF-αの分解が増加する)、これによりHIFヘテロ二量体の形成に利用可能なHIF-αの量の減少及びVEGFなどの標的遺伝子のダウンレギュレーションに繋がる。

0004

低酸素誘導因子のファミリーには、HIF-1-α、HIF-2-α、及びHIF-3-αがある。

0005

プロリル水酸化酵素阻害剤の新規クラス、並びに、低酸素誘導因子(HIF)プロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防するためのそれらの使用は、米国特許第7,811,595号に記載されており、この特許はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。そのようなプロリル水酸化酵素阻害剤の合成は、米国特許公開第2012/0309977号に記載されており、これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。そのような化合物は、HIFプロリル水酸化酵素を阻害し、それによりHIF-αを安定化する。HIF-αの安定化の結果、内因性エリスロポエチン(EPO)生成が増加される。全ての薬物と同様に、貧血などの疾患を有する患者を治療するための適切な投与量及び投薬レジメンは、有害作用又は好ましからざる副作用を伴わずに、望ましい又は最適な治療効果を達成するために不可欠である。実際に、多くの活性化合物が、有効且つ安全な投薬レジメンを見つけることができずに、臨床試験において失敗している。

0006

プロリル水酸化酵素阻害剤の使用及び特定の投薬レジメンを利用する低酸素誘導因子(HIF)プロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患の治療又は予防のためのそれらの使用は、国際出願第WO/2014/200773号に記載されており、それは、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。ベースライン血清鉄ベルに対して血清鉄レベルを著しく上昇させることなく、患者におけるベースライン総鉄結合能(TIBC)に対してTIBCを上昇させるようにEPOを調節する治療レジメン及びベースラインヘプシジン発現レベルに対してヘプシジン発現を著しく減少させることになく、患者におけるベースライン血清ヘモグロビンレベルに対して血清ヘモグロビンレベルを上昇させるようなプロリル水酸化酵素阻害剤の投与の方法もその中に記載されている。

0007

(3 発明の概要
粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含む経口投与製剤(oral dosage formulation)であって、該粒内成分が、化合物1、不溶性希釈剤又は担体崩壊剤、及び希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、崩壊剤、流動促進剤、及び/又は滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が錠剤コーティングを含む経口投与製剤が本明細書に記載される。

0008

粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含む経口投与製剤であって、該粒内成分が、化合物1、微結晶性セルロースデンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該粒外成分が、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み、且つ該フィルムコーティング成分がOpadry(登録商標)を含む経口投与剤形が本明細書に記載される。

0009

粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含む製剤であって、該粒内成分が、化合物1、不溶性希釈剤又は担体、崩壊剤、及び希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、崩壊剤、流動促進剤、及び/又は滑沢剤を含み、且つ該フィルムコーティング成分が錠剤コーティングを含む製剤を患者に投与することを含む、貧血を治療する方法が本明細書に記載される。

0010

粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含む製剤であって、該粒内成分が、化合物1、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該粒外成分が、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み、且つ該フィルムコーティング成分がOpadry(登録商標)を含む製剤を患者に投与することを含む、貧血を治療する方法が本明細書に記載される。

0011

非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療する方法であって、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に、有効量の{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含み、1日量が、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの該化合物を含む方法が本明細書に記載される。

0012

非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療する方法であって、充分な数の連続する投与量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に投与することを含み、該患者が、(i)60mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR)(ここで、該対象は、透析を受けておらず、治療の開始の3か月以内に透析を開始すると予期されていない)、(ii)治療の開始前の10.0g/dL未満のヘモグロビンレベル、(iii)治療開始の4週間以内の100ng/mL以上のフェリチンレベル、(iv)治療開始の4週間以内の20%以上のトランスフェリン飽和度(TSAT)レベル、(v)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上の葉酸塩測定値、(vi)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上のビタミンB12測定値、及び(vii)少なくとも18年齢のうち、少なくとも2、3、4、5つ、又は全てを有する方法が本明細書に記載される。

0013

非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療する方法であって、充分な数の連続する投与量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に投与することを含み、該患者が、(i)65mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR)(ここで、該対象は、透析を受けておらず、治療の開始の3か月以内に透析を開始すると予期されていない)、(ii)治療開始前の10.0g/dL未満のヘモグロビンレベル、(iii)治療開始の4週間以内の50ng/mL以上のフェリチンレベル、(iv)治療開始の4週間以内の15%以上のトランスフェリン飽和度(TSAT)レベル、(v)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上の葉酸塩測定値、(vi)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上のビタミンB12測定値、及び(vii)少なくとも18歳の年齢のうち、少なくとも2、3、4、5つ、又は全てを有する方法が本明細書に記載される。

0014

非透析依存性慢性腎疾患を有する患者における貧血を治療する方法であって、(i)該患者に、初期1日量の化合物1を投与すること;(ii)化合物1の初期1日量での4週間の毎日投与の後に、Hgbがベースライン値より0.5g/dLより多く増加しなかった場合、該1日量を150mg/日の化合物1だけ増加させ、Hgbが10.0g/dLを超えるまで4週ごとに該1日量を150mg/日だけ増加させること;(iii)Hgbが治療中に迅速に上昇する場合、該1日量を150mg/日だけ減少させること;(iv)Hgbが10.0g/dL未満に低下する場合、該1日量を150mg/日だけ増加させること;(v)Hgbレベルが11.0g/dLを超える場合、Hgbが10.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減少させた1日量で投薬再開すること;及び(vi)Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調整が必要な場合、該1日量を150mg/日だけ調整することを含む方法が本明細書に記載される。

0015

非透析依存性慢性腎疾患を有する患者における貧血を治療する方法であって、(i)該患者に、初期1日量の化合物1を投与すること;(ii)化合物1の初期1日量での4週間の毎日投与の後に、Hgbがベースライン値より0.5g/dLより多く増加しなかった場合、該1日量を150mg/日の化合物1だけ増加させ、Hgbが10.0g/dLを超えるまで4週ごとに該1日量を150mg/日だけ増加させること;(iii)Hgbが治療中に迅速に上昇する場合、該1日量を150mg/日だけ減少させること;(iv)Hgbが10.0g/dL未満に低下する場合、該1日量を150mg/日だけ増加させること;(v)Hgbレベルが12.0g/dLを超える場合、該1日量を150mg/日だけ減少させ、Hgbレベルが13.0g/dLを超える場合、Hgbが12.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減少させた1日量で投薬を再開すること;及び(vi)Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調整が必要な場合、該1日量を150mg/日だけ調整することを含む方法が本明細書に記載される。

0016

非透析依存性慢性腎疾患を有する患者における貧血を治療する方法であって、(i)該患者に、初期1日量の化合物1を投与すること;(ii)Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調整が必要な場合、該1日量を150mg/日だけ調整すること;(iii)Hgbが治療の間迅速に上昇する場合、該1日量を150mg/日だけ減少させること;(iv)Hgbが10.0g/dL未満に低下する場合、該1日量を150mg/日だけ増加させること;及び(v)Hgbレベルが11.0g/dLを超える場合、Hgbが10.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減少させた1日量で投薬を再開することを含む方法が本明細書に記載される。

0017

非透析依存性慢性腎疾患を有する患者における貧血を治療する方法であって、(i)該患者に、初期1日量の化合物1を投与すること;(ii)Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調整が必要な場合、該1日量を150mg/日だけ調整すること;(iii)Hgbが治療の間迅速に上昇する場合、該1日量を150mg/日だけ減少させること;(iv)Hgbが10.0g/dL未満に低下する場合、該1日量を150mg/日だけ増加させること;及び(v)Hgbレベルが12.0g/dLを超える場合、該1日量を150mg/日だけ減少させ、Hgbレベルが13.0g/dLを超える場合、Hgbが12.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減少させた1日量で投薬を再開することを含む方法が本明細書に記載される。

0018

特定の実施態様において、該ベースライン値は、化合物1の最初の投与直前に決定される。

0019

特定の実施態様において、Hgbが任意の2週間の期間に1.0g/dLより多く上昇する場合に、Hgbは迅速に上昇する。

0020

特定の実施態様において、最大1日量は600mg/日である。

0021

特定の実施態様において、該1日量は、治療過程の間4週ごとに1回より頻繁に増加されない。

0022

特定のより具体的な実施態様において、1日量の減少は、治療過程の間4週ごとに1回よりも頻繁には起こり得ない。

0023

特定の実施態様において、初期1日量は300mg/日である。

0024

特定の実施態様において、初期1日量は、それぞれ150mgの化合物1の2つの錠剤の形態で投与される。

0025

特定の実施態様において、初期1日量は450mg/日である。

0026

特定の実施態様において、初期1日量は、それぞれ150mgの化合物1の3つの錠剤の形態で投与される。

0027

特定の実施態様において、初期1日量はに投与される。

0028

特定の実施態様において、初期1日量は、午前7時と午後2時の間に投与される。

0029

特定の実施態様において、化合物1は、製剤1の形態で投与される。

0030

特定の実施態様において、化合物1は、製剤2の形態で投与される。

図面の簡単な説明

0031

(4 図面の簡単な説明)
相対的バイオアベイラビリティ結果-セクション6.2に記載された錠剤製剤1及び製剤2として投与された化合物1の、線形プロットとして示された血漿濃度

0032

相対的バイオアベイラビリティ結果-セクション6.2に記載された錠剤製剤1及び製剤2として投与された化合物1の、片対数プロットとして示された血漿濃度。

0033

食品効果結果-摂食及び絶食状態での、セクション6.2に記載された錠剤製剤2として投与された化合物1の、線形プロットとして示された血漿濃度。

0034

食品効果結果-摂食及び絶食状態での、セクション6.2に記載された錠剤製剤2として投与された化合物1の、片対数プロットとして示された血漿濃度。

0035

(5 詳細な説明)
特定の実施態様において、患者の貧血を治療又は予防する方法であって、該患者に、医薬として有効な量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該患者は、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する。特定の実施態様において、医薬として有効な量は、a)EPO血清レベル日周パターン回復若しくは維持し;且つ/又はb)総鉄結合能を増加させ;且つ/又はc)全鉄レベルを著しく増加させることなく総鉄結合能を増加させ;且つ/又はd)ヘプシジンレベルを著しく減少させない一方で、ヘモグロビンのレベルを、患者のベースラインヘモグロビンレベルに対して少なくとも約0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dLだけ、少なくとも約0.6g/dLだけ、少なくとも約0.7g/dLだけ、少なくとも約0.8g/dLだけ、少なくとも約0.9g/dLだけ、少なくとも約1.0g/dLだけ、少なくとも約1.2g/dLだけ、又は少なくとも約1.5g/dLだけ増加させるのに好適である。

0036

治療の一般的な方法はセクション5.5に説明されている。本明細書に記載される化合物及び方法により治療可能な疾患はセクション5.6に説明されている。これらの化合物を使用する治療及び投薬レジメンはセクション5.7に説明されている。本明細書に記載される組成物を使用する併用療法はセクション5.8に説明されている。本明細書に記載される化合物及び方法により治療すべき具体的な患者集団はセクション5.4に説明されている。本明細書に記載される患者集団のための投薬レジメンに使用すべき具体的な製剤はセクション5.3に説明されている。

0037

(5.1 定義及び略語
いくつかの実施態様において、本明細書の説明及び請求項を通じて使用される単語「含む」、並びに「含んでいる」及び「含む」などのこの単語の他の形は、例えば、他の添加物、成分、整数、又は工程を、非限定的に含むことを意味し、且つこれらを排除することを意図しない。いくつかの実施態様において、本説明及び添付された請求項において使用される通り、単数形「ある(a、an及びthe)」は、文脈がそうでないことを明確に指摘しない限りは、複数の指示物を含む。従って、例えば、「ある組成物」への言及は、2種以上のそのような組成物の混合物を含む。いくつかの実施態様において、「任意の」又は「任意に」とは、後続に説明される事象又は状況が、起こることも起こらないこともあること、並びにこの説明が、その事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を含むことを意味する。

0038

本明細書に使用される「アルキル」基は、例えば、炭素原子1〜12個、炭素原子1〜9個、炭素原子1〜6個、炭素原子1〜4個、又は炭素原子2〜6個を有する、飽和の直鎖又は分岐した非環式炭化水素である。代表的アルキル基は、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルを含み;他方、分岐したアルキルは、-イソプロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル及び同様のものを含む。

0039

C1-6アルキル単位は、以下の非限定的例を含む:メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、iso-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、tert-ペンチル(C5)、neo-ペンチル(C5)、iso-ペンチル(C5)、sec-ペンチル(C5)、3-ペンチル(C5)、n-ヘキシル(C6)、iso-ヘキシル(C6)、neo-ヘキシル(C6)、3-メチルペンチル(C6)、4-メチルペンチル(C6)、3-メチルペンタン-2-イル(C6)、4-メチルペンタン-2-イル(C6)、2,3-ジメチルブチル(C6)、3,3-ジメチルブタン-2-イル(C6)、2,3-ジメチルブタン-2-イル(C6)、及び同様のもの。

0040

本明細書において使用される「アルケニル」基は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含み、且つ例えば、炭素原子1〜6個を有する、部分的に不飽和の直鎖又は分岐した非環式炭化水素である。代表的アルケニル基は、プロペニル及び同様のものを含む。

0041

本明細書において使用される「アルキニル」基は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含み、且つ例えば、炭素原子2〜6個を有する、部分的に不飽和の直鎖又は分岐した非環式炭化水素である。代表的アルキニル基は、プロピニルブチニル及び同様のものを含む。

0042

本明細書において使用される「アルコキシ」基は、アルキル基が本明細書に定義されている、アルキル-O-基である。代表的アルコキシ基は、メトキシエトキシ、n-プロポキシイソプロポキシ、及びn-ブトキシを含む。

0043

本明細書において使用される「シクロアルキル」基は、1つの環を有する、炭素原子3〜6個の飽和の環式アルキル基である。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。

0044

本明細書において使用される「シクロアルケニル」基は、1つの環を有する、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合及び炭素原子3〜6個を含む、部分的に不飽和の環式アルキル基である。代表的シクロアルケニル基は、シクロプロペニル及びシクロブテニルを含む。

0045

本明細書において使用される「シクロアルコキシ」基は、シクロアルキル基が本明細書に定義されている、シクロアルキル-O-基である。代表的シクロアルコキシ基は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシを含む。

0046

本明細書において使用される「ハロアルキル」基は、1個以上の(例えば1〜5個の)水素原子ハロゲン原子により置き換えられている、先に本明細書において定義されているアルキル基である。代表的ハロアルキル基は、CF3、CHF2、CH2F、CCl3、CF3CH2CH2、及びCF3CF2を含む。

0047

本明細書において使用される「ハロシクロアルキル」基は、1個以上の(例えば1〜5個の)水素原子がハロゲン原子により置き換えられている、先に本明細書において定義されているシクロアルキル基である。代表的ハロシクロアルキル基は、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,2-ジクロロシクロプロピル、2,2-ジブロモシクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、3,3-ジフルオロシクロブチル、及び2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチルを含む。

0048

本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」基は、1又は2個の環員が、O、S及びNR"からなる群から選択され、且つ残りの原子は炭素である、4〜7個の原子、好ましくは5又は6個の環原子飽和環である。環内に、隣接する酸素及び/又は硫黄原子は存在しない。代表的ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジルピロリジニルピペラジニルモルホリニルチオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニルオキサゾリニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルである。

0049

本明細書において使用される「アリール」基は、炭素原子6〜10個を含む、芳香族の単環又は多環の環系である。代表的アリール基は、フェニル及びナフチルを含む。

0050

本明細書において使用される「ヘテロアリール」は、環が隣接する酸素及び/又は硫黄原子を含まないことを条件とする、炭素原子2〜9個、並びにN、O及びSからなる群から独立して選択されるヘテロ原子1〜4個から構成される、5〜10個の原子の、単環式二環式、又はベンゾ縮合した複素環式芳香族基である。環窒素のN-酸化物も含まれる。代表的単環式ヘテロアリール基は、ピリジルオキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニルイミダゾリルピラゾリルテトラゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリルピラジニルピリミジルピリダジニル、及びトリアゾリルを含む。代表的二環式ヘテロアリール基は、ナフチリジル(例えば、1,5又は1,7)、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニル、及び7-アザインドリルである。代表的ベンゾ縮合ヘテロアリール基は、インドリルキノリルイソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル(すなわちチアフテニル)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びベンゾフラザニルを含む。例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルなどの、全ての位置異性体が、意図されている。

0051

本開示の目的に関して、用語「化合物」、「類縁体」及び「組成物」は、全ての鏡像異性体型、ジアステレオマー型、塩、互変異性体、及び同様のものを含む、本明細書記載のHIFプロリル水酸化酵素の阻害剤を同等によく表している。本明細書に開示された化合物は、全ての塩型、例えば、塩基性基、とりわけアミンの塩、並びに酸性基、とりわけカルボン酸の塩の両方を含む。以下は、塩基性基と医薬として許容し得る塩を形成し得る陰イオンの非限定的例である:塩化物イオン臭化物イオンヨウ化物イオン硫酸イオン硫酸水素イオン炭酸イオン炭酸水素イオンリン酸イオンギ酸イオン酢酸イオンプロピオン酸イオン酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオンシュウ酸イオンマロン酸イオン、マレイン酸イオンコハク酸イオン酒石酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、及び同様のもの。以下は、本明細書記載の化合物上の酸性置換基陰イオン型の医薬として許容し得る塩を形成し得る陽イオンの非限定的例である:ナトリウムリチウムカリウムカルシウムマグネシウム亜鉛ビスマス、及び同様のもの。以下は、本明細書記載の化合物上のフェノール系、アリールアルコール、又はヘテロアリールアルコール置換基の陰イオン型の医薬として許容し得る塩を形成し得る陽イオンの非限定的例である:ナトリウム、リチウム、及びカリウム。いくつかの実施態様において、用語「化合物」、「類縁体」、及び「組成物」は、本明細書を通じて互換的に使用される。

0052

描写された構造と、その構造に与えられた名称の間に矛盾がある場合、描写された構造により重みが置かれるものとすることに留意されたい。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線により示されない場合には、この構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含していると解釈されるべきである。

0053

本明細書において使用される用語「貧血」は、当該技術分野において認められており、以下のヘモグロビン閾値により規定されている:



貧血は、慢性(例えば、慢性腎疾患に続発する貧血、慢性心不全に続発する貧血、加齢特発性貧血、炎症性腸疾患若しくは関節リウマチなどの慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群骨髄線維症、及び他の無形成性若しくは異形成性貧血)、亜急性(例えば、癌、C型肝炎、又は骨髄生成を減少させる他の慢性疾患を治療するための化学療法などの化学療法が誘導した貧血)、急性(例えば、損傷又は手術時の失血)、栄養素関連(例えば、鉄欠乏症又はビタミンB12欠乏症)、或いは異常ヘモグロビン症(例えば、鎌状赤血球症サラセミアなど)、又は早熟に起因した貧血、若しくは自己献血に起因した貧血であり得る。

0054

本明細書において使用される用語「重症でない貧血」とは、ヘモグロビンが少なくとも9.0g/dLである貧血を有する患者をいう。いくつかのそのような実施態様において、重症でない貧血は、輸血を必要としないような患者における貧血をいう。

0055

本明細書において使用される用語「投与量」は、一度に投与すべき、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の量を意味する。投与量は、単一の単位剤形を含むことができるか、或いは2つ以上の単一単位剤形(例えば、単回投与量が2個の錠剤を含み得る)、又は1つ未満の単一単位剤形(例えば、単回投与量が錠剤の半分を含み得る)を含むことができる。従って、該化合物が、1日1回の450mgの1日量で投与される場合、化合物の投与量は、1日1回投与される、各々が化合物150mgを含有する3個の錠剤であり得る。

0056

本明細書において使用される用語「1日量」は、24時間の間に投与される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の量を意味する。従って、1日量は、一度に全て投与されてもよく(すなわち、1日1回投薬)、或いは1日の投薬は、化合物が1日2回、1日3回、又は更には1日4回投与されるように、分割されてよい。1日量が中断なく毎日投与される場合、この投薬は、「連続」投薬と称される。

0057

本明細書において使用される用語「単位剤形」は、錠剤;カプレット;軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤サシェカシェ剤トローチ剤舐剤分散剤散剤液剤ゲル剤懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤)、乳剤(例えば、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口又は経粘膜投与に適した液体剤形;並びに、患者への経口又は非経口的投与に適した液体剤形を提供するために再構成されることができる滅菌固形物(例えば、結晶性又は非晶質固形物)を含む。単位剤形は、必ずしも単回投与量として投与される必要はなく、単一単位剤形が、必ずしも投与量全体を構成しなくともよい。

0058

本明細書において使用される「有効量」とは、疾患の治療において治療的恩恵を提供するか、又は疾患に関連する症状を遅延若しくは最小化するのに十分な、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の量をいう。いくつかの好ましい有効量が、本明細書に説明されている。いくつかの実施態様において、化合物は、本明細書に開示された化合物である。

0059

本明細書において使用される用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、当該技術分野において認められており、並びに、局所再発(例えば疼痛)などの状態、癌などの疾患、心不全若しくは他の病態などの複合症候群に関連して使用される場合、当該技術分野において充分に理解されており、且つ該組成物を受け取っていない対象と比べ、対象における病態の症状の頻度を減少させるか、又は発症を遅延する、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、本明細書に開示されていない化合物である。いくつかの実施態様において、状態は、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、或いは貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、内因性ヘモグロビン生成欠損に関連した疾患又は状態である。

0060

本明細書において使用される用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、対象の状態を改善若しくは安定化する様式での、症状、臨床徴候、及び状態の基礎となる病理逆行、軽減、又は停止をいう。用語「治療する」及び「治療」はまた、疾患又はこの疾患に関連する症状の根絶又は改善もいう。いくつかの実施態様において、そのような用語は、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の、疾患を有する患者への投与の結果としての、そのような疾患の蔓延又は増悪の最小化をいう。

0061

本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、医薬として許容し得る無毒の酸又は塩基から調製される塩をいう。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択される化合物に関する好適な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマス、アンモニウム(アルキル置換されたアンモニウムを含む)、アミノ酸(例えば、リジンオルニチンアルギニン、又はグルタミン)、トロメタミン、及びメグルミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な無毒の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば酢酸、アルギン酸アントラニル酸ベンゼンスルホン酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸エタンスルホン酸ギ酸、フマル酸、フロ酸ガラクツロン酸グルコン酸グルクロン酸グルタミン酸グリコール酸臭化水素酸塩化水素酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸ムチン酸硝酸、パモ酸、パントテン酸フェニル酢酸リン酸、プロピオン酸、サリチル酸ステアリン酸コハク酸スルファニル酸硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の塩の例は、当該技術分野において周知であり、例えば「レミント製薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、第22版、Pharmaceutical Press社(2012)を参照されたい。

0062

いくつかの実施態様において、「医薬として許容し得る」とは、生物学的に又はその他の場合に望ましくないことはない物質を意味し、すなわち該物質は、臨床的に許容し難い生物学的効果を引き起こすことも、それが含まれる医薬組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することもなく、関連活性化合物と共に個体へ投与することができる。

0063

本明細書において使用される用語「水和物」は、非共有的分子間力により結合された化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含む、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩を意味する。

0064

本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、非共有的分子間力により結合された化学量論的又は非化学量論的な量の水以外の溶媒を更に含む、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩を意味する。

0065

別に指摘しない限りは、本明細書において使用される用語「約」又は「およそ」は、値がどのように測定又は決定されたかにより一部左右される、当業者により決定される特定の値に関する許容し得る誤差を意味する。いくつかの実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。いくつかの実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内を意味する。いくつかの実施態様において、範囲は、「約」一つの特定値から、及び/又は「約」別の特定値までとして本明細書において表現され得る。そのような範囲が表現される場合、別の態様は、一つの特定値から、及び/又は別の特定値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用により、値が近似値として表現される場合、その特定値が別の態様を形成することは理解されるであろう。各範囲の端点は、他方の端点に関連して、及び他方の端点とは無関係に両方において重要であることは、更に理解されるであろう。本明細書において開示される数多くの値が存在すること、及び各値はまた、その値それ自身に加え「約」その特定値として本明細書において開示されることも、理解される。例えば、値「10」が開示される場合、「約10」も開示される。値が開示される場合、当業者により適宜理解されるように、その値「以下」、その値「以上」、及び値間の可能な範囲も開示されることも理解される。例えば、値「10」が開示される場合、「10以下」に加え「10以上」も開示される。本願全体にわたり、データが、数多くの異なるフォーマットで提供されること、並びにこのデータが、データ点の任意の組合せの終点及び出発点及び範囲を表すことも、理解される。例えば、特定のデータ点「10」及び特定のデータ点「15」が開示される場合、10及び15より大きい、これ以上、これ未満、これ以下、及びこれに等しいに加え、10と15の間が開示されると考えられることが、理解される。2つの特定の単位量の間の各単位量も開示されることも理解される。例えば、10及び15が開示される場合、11、12、13、及び14も開示される。

0066

いくつかの実施態様において、用語対象又は患者は、ヒト、マウスイヌロバウマラットモルモット、又はサルなどの哺乳動物を指し得る。具体的実施態様において、対象又は患者は、ヒトの対象又は患者である。

0067

いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、下記構造を有する化合物1、すなわち{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である:



0068

いくつかの実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸であり得るが、他方いくつかの代替実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩であり得る。いくつかの代替実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物であり得る。いくつかの代替実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物であり得る。いくつかの好ましい実施態様において、本発明は、その親型の化合物(すなわち、塩、溶媒和物、又は水和物ではない)に関する。いくつかの代替の好ましい実施態様において、本発明は、該化合物又はその医薬として許容し得る塩に関する。

0069

特定の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、下記構造を有する化合物7、すなわち{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である



0070

特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸であり得るが、他方特定の代替実施態様において、該化合物は、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩であり得る。特定の代替実施態様において、該化合物は、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物であり得る。特定の代替実施態様において、該化合物は、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物であり得る。特定の好ましい実施態様において、本発明は、その親型の化合物(すなわち、塩、溶媒和物、又は水和物ではない)に関する。特定の代替好ましい実施態様において、本発明は、該化合物又はその医薬として許容し得る塩に関する。

0071

本明細書において使用される用語「HIFプロリル水酸化酵素」は、当該技術分野において認められており、且つ「PHD」と略すことができる。HIFプロリル水酸化酵素は、「PHD」として略すことができる「プロリル水酸化酵素ドメイン-含有タンパク質」としても公知である。これに関して、3種の異なるPHDアイソフォーム、PHD1、PHD2、及びPHD3があり、各々、EGLN2、EGLN1、及びEGLN3、又はHPH3、HPH2、及びHPH1と称される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素は、該酵素(例えば、HIF-1αプロリル水酸化酵素、HIF-2αプロリル水酸化酵素、及び/又はHIF-3αプロリル水酸化酵素)の特定の標的を指し得る。

0072

本明細書で使用される通り、「製剤1」及び「製剤2」は、セクション6.2に記載される化合物1の医薬製剤である。

0073

さらなる略語及び頭字語は、以下の表中に与えられる。

0074

(5.2化合物)
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法及び製剤で使用するための化合物は、HIFプロリル水酸化酵素の修飾物質である。より具体的実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、HIF-1-αプロリル水酸化酵素の修飾物質である。別のより具体的実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、HIF-2-αプロリル水酸化酵素の修飾物質である。いくつかの更により具体的実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、少なくとも10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、500%、750%、又は少なくとも1000%だけ、HIF-1-αプロリル水酸化酵素よりもHIF-2-αプロリル水酸化酵素に対して活性がある、HIF-2-αプロリル水酸化酵素の修飾物質である。従って、いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための本明細書で提供される化合物は、HIF-1-αよりもHIF-2-αを優先的に安定化する。HIF-1-αに対するHIF-2-αの優先的安定化を決定するために、試験化合物を伴う又は伴わずに対象におけるHIF-1-α及びHIF-2-αの濃度を、HIF-1-α及びHIF-2-αELISAキットを用い決定することができる。各キットの一次抗体が、他のHIFとは交差反応性ではないことに、注意しなければならない(すなわち、HIF-1-αに対する一次抗体は、HIF-1-αと免疫特異的に反応し、且つHIF-2-αとは交差反応せず;HIF-2-αに対する一次抗体は、HIF-2-αと免疫特異的に反応し、且つHIF-1-αとは交差反応しない)。

0075

特定の実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤である本発明の化合物は複素環式カルボキサミドである。特定のそのような実施態様において、該複素環式カルボキサミドは、ピリジルカルボキサミドキノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される。

0076

特定の実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)の構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である:



(式中、
R及びR1は、それぞれ独立に:
(i)水素
(ii)置換若しくは非置換のフェニル;又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール;であり
該置換は:
(i)C1-C4アルキル;
(ii)C3-C4シクロアルキル;
(iii)C1-C4アルコキシ;
(iv)C3-C4シクロアルコキシ;
(v)C1-C4ハロアルキル;
(vi)C3-C4ハロシクロアルキル;
(vii)ハロゲン;
(viii)シアノ;
(ix)NHC(O)R4;
(x)C(O)NR5aR5b;及び
(xi)ヘテロアリール;から選択されるか、或いは
(xii)2つの置換基は共に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し;
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立に:
(i)水素;
(ii)C1-C4アルキル;
(iii)C3-C4シクロアルキル;から選択されるか、或いは
(iv)R5a及びR5bは共に、3〜7個の原子を有する環を形成し;
R2は:
(i)OR6
(ii)NR7aR7b;から選択され、且つ
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され;
R7a及びR7bは、それぞれ独立に:
(i)水素;
(ii)C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキル;から選択されるか、或いは
(iii)R7a及びR7bは共に、3〜7個の原子を有する環を形成し;
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され;
Lは、-[C(R8aR8b)]n-の構造を有する連結単位であり
R8a及びR8bは、それぞれ独立に、水素、メチル、及びエチルから選択され;
nは、1〜3の整数であり;且つ
R9は、水素及びメチルから選択される)。

0077

特定の、より具体的な実施態様において、式(I)におけるR及びR1は、その両方が水素であるというわけではない。

0078

特定の実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(II)の構造を有するか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である:



(式中、
Aは、CR'、N、N+-O-及びN+(C1-C6アルキル)からなる群から選択され;
R'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、NH2、NHR''、N(R'')2、NHC(O)R''、NR''C(O)R''、F、Cl、Br、I、OH、OR''、SH、SR''、S(O)R''、S(O)2R''、S(O)NHR''、S(O)2NHR''、S(O)NR''2、S(O)2NR''2、C(O)R''、CO2H、CO2R''、C(O)NH2、C(O)NHR''、C(O)NR''2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3からなる群から選択され;且つ
R''は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール及びC5-C10ヘテロアリールからなる群から独立に選択され;且つ、ここで、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7ヘテロシクロアルキルは、オキソ、NH2、NHR''、N(R'')2、F、Cl、Br、I、OH、OR''、SH、SR''、S(O)R''、S(O)2R''、S(O)NHR''、S(O)2NHR''、S(O)NR''2、S(O)2NR''2、C(O)R''、CO2H、CO2R''、C(O)NH2、C(O)NHR''、C(O)NR''2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3により任意に置換されており;且つ、ここで、C6-C10アリール又はC5-C10ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C5-C6ヘテロアリール、NH2、NHR''、N(R'')2、NHC(O)R''、NR''C(O)R''、F、Cl、Br、I、OH、OR''、SH、SR''、S(O)R''、S(O)2R''、S(O)NHR''、S(O)2NHR''、S(O)NR''2、S(O)2NR''2、C(O)R''、CO2H、CO2R''、C(O)NH2、C(O)NHR''、C(O)NR''2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、又はC(CN)3により任意に置換されており;且つ、ここで、窒素上の2つのR''基は共に、2〜7個の炭素原子並びに該2個のR''基が結合している窒素原子を含む窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する環を形成でき;
R2は:
(i)OR6;
(ii)NR7aR7b;から選択され、且つ
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され;
R7a及びR7bは、それぞれ独立に:
(i)水素;
(ii)C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキル;から選択されるか、或いは
(iii)R7aとR7bは共に、3〜7個の原子を有する環を形成する)。

0079

特定の実施態様において、HIF安定剤は、式(III)の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



(式中、
Rは、
(i)-OR1;又は
(ii)-NR2R3;又は
(iii)-OM1;から選択され
R1は:
(i)水素;又は
(ii)C1-C6アルキル若しくはC3-C6シクロアルキル;であり
R2及びR3は、それぞれ独立に:
(i)水素;
(ii)C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキル;から選択されるか、或いは
(iii)R2とR3は共に、2〜7個の炭素原子並びにR2及びR3が結合している窒素原子を含む窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する環を形成でき;且つ
M1はカチオンであり;且つ
R4は:
(i)-OH;又は
(ii)-OM2;であり、且つ
M2はカチオンである)。

0080

特定の実施態様において、HIF安定剤は、式(IV)の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



(式中、
Rは、
(i)-OR1;又は
(ii)-NR2R3;又は
(iii)-OM1;から選択され
R1は:
(i)水素;又は
(ii)C1-C6アルキル若しくはC3-C6シクロアルキル;であり
R2及びR3は、それぞれ独立に:
(i)水素;
(ii)C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキル;から選択されるか、或いは
(iii)R2とR3は共に、2〜7個の炭素原子並びにR2及びR3が結合している窒素原子を含む窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する環を形成でき;且つ
M1はカチオンであり;且つ
R4は:
(i)-OH;又は
(ii)-OM2;であり、且つ
M2はカチオンである)。

0081

本明細書に記載されるHIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物は、下記式(V)に示された構造を有する、非置換又は置換の3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミド、並びにその医薬として許容し得る塩、及び互変異性体である(式中:Lは、C1-6アルキルであり;且つ、R1及びR2は、独立に、H又はC1-6アルキルである)



0082

特定の実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸(化合物1)、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である:



0083

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物2、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である:



0084

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物3、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



0085

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物4、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



0086

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物5、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



0087

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物6、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



0088

特定の実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、下記構造を有する化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である:



0089

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物8、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である:



0090

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物9、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



0091

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物10、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



0092

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物11、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



0093

特定の実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物12、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である



0094

特定の実施態様において、HIF安定剤は、名称N-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミドを有する下記構造を有する化合物13であり、その医薬として許容し得る塩及び互変異性体を含む




化合物13の互変異性体は、下記を含む:



0095

特定の実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、若しくは化合物13から選択された化合物の代謝物は、本明細書に提供される方法で使用することができる。特定のより具体的実施態様において、そのような代謝物は、フェノールグルクロニド又はアシルグルクロニドである。

0096

化合物13は、1987年4月8日に公開された、中国特許出願公開第CN 85107182 A号、及び1986年3月13日に公開された独国特許出願公開第DE 3530046 A1号に提供された方法を含む、当該技術分野において公知の試薬及び方法を使用して調製することができ、これらの各出願の全内容は引用により本明細書中に組み込まれている。

0097

(5.3 製剤)
(5.3.1化合物1製剤)
特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、化合物1、不溶性希釈剤又は担体、崩壊剤、及び希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、崩壊剤、流動促進剤、及び/又は滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が錠剤コーティングを含む製剤が本明細書に提供される。

0098

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分と粒外成分の総重量である重量で約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%の化合物1を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0099

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分と粒外成分の総重量である重量で約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、又は約50%の不溶性希釈剤又は担体を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0100

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分と粒外成分の総重量である重量で約1%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5.0%、約5.5%、約6.0%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9.0%、約9.5%、又は約10%の崩壊剤を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0101

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分と粒外成分の総重量である重量で約0.05%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、又は約0.8%の流動促進剤を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0102

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分と粒外成分の総重量である重量で、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、又は約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1.0%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、又は約1.5%の滑沢剤を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0103

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約50重量%〜約80重量%の化合物1、約10重量%〜約40重量%の不溶性希釈剤又は担体、約1.5重量%〜約4.5重量%の崩壊剤、及び約1重量%〜約5重量%の希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、約1.5重量%〜約4.5重量%の崩壊剤、約0.1重量%〜約0.4重量%の流動促進剤、及び約0.15重量%〜約1.35重量%の滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0104

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約55重量%〜約75重量%の化合物1、約15重量%〜約35重量%の不溶性希釈剤又は担体、約2.0重量%〜約4.0重量%の崩壊剤、及び約1.8重量%〜約3.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、約2.0重量%〜約4.0重量%の崩壊剤、約0.15重量%〜約0.35重量%の流動促進剤、及び約0.35重量%〜約1.15重量%の滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0105

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約60重量%〜約70重量%の化合物1、約20重量%〜約30重量%の不溶性希釈剤又は担体、約2.5重量%〜約3.5重量%の崩壊剤、及び約2.3重量%〜約3.3重量%の希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、約2.5重量%〜約3.5重量%の崩壊剤、約0.2重量%〜約0.3重量%の流動促進剤、約0.55重量%〜約0.95重量%の滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0106

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約65重量%の化合物1、約25重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、約0.75重量%の滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0107

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、化合物1、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該粒外成分が、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み;且つ、該フィルムコーティング成分がOpadry(登録商標)を含む製剤が本明細書に提供される。

0108

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約50重量%〜約80重量%の化合物1、約10重量%〜約40重量%の微結晶性セルロース、約1.5重量%〜約4.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約1重量%〜約5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約1.5重量%〜約4.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.1重量%〜約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.15重量%〜約1.35重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0109

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約55重量%〜約75重量%の化合物1、約15重量%〜約35重量%の微結晶性セルロース、約2.0重量%〜約4.0重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約1.8重量%〜約3.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約2.0重量%〜約4.0重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.15重量%〜約0.35重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.35重量%〜約1.15重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0110

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約60重量%〜約70重量%の化合物1、約20重量%〜約30重量%の微結晶性セルロース、約2.5重量%〜約3.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.3重量%〜約3.3重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約2.5重量%〜約3.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.2重量%〜約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.55重量%〜約0.95重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0111

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約60重量%の化合物1、約30重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0112

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約65重量%の化合物1、約25重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0113

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約70重量%の化合物1、約20重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0114

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約75重量%の化合物1、約15重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0115

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約80重量%の化合物1、約10重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0116

特定の他の実施態様において、約100mg〜約1,200mg、約200mg〜約1,000mg、約400mg〜約800mg、又は約450mg〜約600mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を含む単位剤形が本明細書に提供される。

0117

特定の他の実施態様において、約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150、又はさらには約1,200mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を含む単位剤形が本明細書に提供される。特定の実施態様において、単位剤形は、約40mg、約120mg、約150mg、約185mg、約200mg、約250mg、約300mg、又はさらには約315mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、又は代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を含む。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約40mg、約120mg、約185mg、約200mg、約200、約250mg、又はさらには約300mgの該化合物を含むカプセルである。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約150mgの該化合物を含む錠剤である。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約315mgの該化合物を含む錠剤である。

0118

(5.3.2化合物7製剤)
特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、化合物7、不溶性希釈剤又は担体、崩壊剤、及び希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、崩壊剤、流動促進剤、及び/又は滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が錠剤コーティングを含む製剤が本明細書に提供される。

0119

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分及び粒外成分の総重量である重量で約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%の化合物7を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0120

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分及び粒外成分の総重量である重量で約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、又は約50%の不溶性希釈剤又は担体を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0121

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分及び粒外成分の総重量である重量の約1%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5.0%、約5.5%、約6.0%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9.0%、約9.5%、又は約10%の崩壊剤を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0122

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分及び粒外成分の総重量である重量で約0.05%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、又は約0.8%の流動促進剤を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0123

特定の実施態様において、錠剤の全粒内成分及び粒外成分の総重量である重量で約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、又は約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1.0%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、又は約1.5%の滑沢剤を含む経口投与製剤が本明細書に提供される。

0124

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約50重量%〜約80重量%の化合物7、約10重量%〜約40重量%の不溶性希釈剤又は担体、約1.5重量%〜約4.5重量%の崩壊剤、及び約1重量%〜約5重量%の希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、約1.5重量%〜約4.5重量%の崩壊剤、約0.1重量%〜約0.4重量%の流動促進剤、及び約0.15重量%〜約1.35重量%の滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0125

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約55重量%〜約75重量%の化合物7、約15重量%〜約35重量%の不溶性希釈剤又は担体、約2.0重量%〜約4.0重量%の崩壊剤、及び約1.8重量%〜約3.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、約2.0重量%〜約4.0重量%の崩壊剤、約0.15重量%〜約0.35重量%の流動促進剤、及び約0.35重量%〜約1.15重量%の滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0126

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約60重量%〜約70重量%の化合物7、約20重量%〜約30重量%の不溶性希釈剤又は担体、約2.5重量%〜約3.5重量%の崩壊剤、及び約2.3重量%〜約3.3重量%の希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、約2.5重量%〜約3.5重量%の崩壊剤、約0.2重量%〜約0.3重量%の流動促進剤、約0.55重量%〜約0.95重量%の滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%の錠剤コーティングを含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0127

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約65重量%の化合物7、約25重量%の不溶性希釈剤又は担体、約3重量%の崩壊剤、及び約2.8重量%の希釈剤又は充填剤を含み;該粒外成分が、約3重量%の崩壊剤、約0.25重量%の流動促進剤、約0.75重量%の滑沢剤を含み;且つ、該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%の錠剤コーティングを含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0128

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、化合物7、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該粒外成分が、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み;且つ、該フィルムコーティング成分がOpadry(登録商標)を含む製剤が本明細書に提供される。

0129

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約50重量%〜約80重量%の化合物7、約10重量%〜約40重量%の微結晶性セルロース、約1.5重量%〜約4.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約1重量%〜約5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約1.5重量%〜約4.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.1重量%〜約0.4重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.15重量%〜約1.35重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0130

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約55重量%〜約75重量%の化合物7、約15重量%〜約35重量%の微結晶性セルロース、約2.0重量%〜約4.0重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約1.8重量%〜約3.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約2.0重量%〜約4.0重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.15重量%〜約0.35重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.35重量%〜約1.15重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0131

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約60重量%〜約70重量%の化合物7、約20重量%〜約30重量%の微結晶性セルロース、約2.5重量%〜約3.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.3重量%〜約3.3重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約2.5重量%〜約3.5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.2重量%〜約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.55重量%〜約0.95重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約1.0重量%〜約8重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0132

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約60重量%の化合物7、約30重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0133

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約65重量%の化合物7、約25重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0134

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約70重量%の化合物7、約20重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0135

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約75重量%の化合物7、約15重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0136

特定の実施態様において、粒内成分、粒外成分、及びフィルムコーティング成分を含み、該粒内成分が、約80重量%の化合物7、約10重量%の微結晶性セルロース、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、及び約2.8重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み;該粒外成分が、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25重量%のコロイド状二酸化ケイ素、及び約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;該フィルムコーティング成分が、約2.0重量%〜約6.0重量%のOpadry(登録商標)を含み;且つ、該重量が全粒内成分と粒外成分の総重量である製剤が本明細書に提供される。

0137

特定の他の実施態様において、約25mg〜約2000mg、約50mg〜約1500mg、約100mg〜約1,200mg、約200mg〜約1,000mg、約400mg〜約800mg、又は約450mg〜約600mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸)を含む単位剤形が本明細書に提供される。

0138

特定の他の実施態様において、約10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150、又はさらには約1,200mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸)を含む単位剤形が本明細書に提供される。特定の実施態様において、単位剤形は、約25mg、約40mg、約120mg、約150mg、約185mg、約200mg、約250mg、約300mg、又はさらには約315mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸)を含む。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約25mg、約40mg、約120mg、約185mg、約200mg、約200、約250mg、又はさらには約300mgの該化合物を含むカプセルである。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約150mgの該化合物を含む錠剤である。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約315mgの該化合物を含む錠剤である。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約25mgの該化合物を含む錠剤である。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約25mg、約40mg、約120mg、約185mg、約200mg、約200、約250mg、又はさらには約300mgの該化合物を含む、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態の遊離酸である。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約150mgの該化合物を含む、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態の遊離酸である。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約315mgの該化合物を含む、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態の遊離酸である。特定のそのような実施態様において、単位剤形は、約25mgの該化合物を含む、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態の遊離酸である。

0139

(5.3.3医薬組成物)
医薬組成物は、個別の単一の単位剤形の調製において使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(例えば、親化合物)を含有する。医薬組成物及び剤形は更に、1種以上の賦形剤を含有することができる。

0140

特定の実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含有する。好適な賦形剤は、調剤学分野の業者に周知であり、且つ好適な賦形剤の非限定的例は、本明細書に提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への混入に適しているかどうかは、非限定的に、その剤形が患者へ投与される方式を含む、当該技術分野において周知の様々な要因によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用には適していない賦形剤を含んでよい。特定の賦形剤の適合性は、その剤形中の具体的活性成分によっても左右され得る。例えば、いくつかの活性成分の分解は、乳糖などの一部の賦形剤により、又は水への曝露時に、加速されることがある。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速された分解を特に受けやすい。結果的に、もし含むとしても、乳糖、他の単糖又は二糖をごくわずかに含む医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書において使用される用語「乳糖-非含有」は、もし存在するとしても、存在する乳糖の量が、活性成分の分解速度を実質的に増大するのには不充分であることを意味する。

0141

乳糖-非含有組成物は、当該技術分野において周知であり、且つ例えば米国薬局方(USP)25 NF20 (2002)に収載されている賦形剤を含むことができる。概して、乳糖-非含有組成物は、活性成分、医薬として適合可能な量及び医薬として許容し得る量の結合剤/充填剤、及び滑沢剤を含有する。一実施態様において、乳糖-非含有剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。

0142

水は一部の化合物の分解を促進し得るので、無水の医薬組成物及び剤形もまた提供される。例えば、水の添加(例えば5%)は、貯蔵寿命又は経時的製剤の安定性などの特徴を決定するために、長期貯蔵シミュレーションする手段として、製薬分野において広範に受け容れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬剤安定性:原理実践(Drug Stability: Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水と熱は、一部の化合物の分解を加速する。従って、水分及び/又は湿度は、製剤の製造、取り扱い、包装貯蔵、出荷、及び使用の際には普通に遭遇するので、製剤に対する水の作用は、非常に重要であり得る。

0143

無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製され且つ貯蔵されなければならない。従って無水組成物は、一実施態様において、水への曝露を防ぐことが分かっている材料を使用し包装され、結果的にそれらは好適な処方キット中に含まれ得る。好適な包装の例は、密封フォイルプラスチック単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスター包装、及びストリップ包装を含むが、これらに限定されるものではない。

0144

同じく、活性成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含有する医薬組成物及び剤形も提供される。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されるものではない。

0145

賦形剤の量及び種類同様、剤形中の活性成分の量及び具体的種類も、非限定的に、それが患者へ投与される経路などの要因に応じて異なり得る。

0146

経口投与に適している医薬組成物は、非限定的に、錠剤(例えば咀嚼錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば香味付けシロップ剤)などの、個別の剤形として提供され得る。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有し、且つ当業者に周知の調剤方法により調製されることができる。一般に、「レミントン調剤の科学と実践(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)を参照されたい。

0147

本明細書において提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術に従い、少なくとも1種の賦形剤との緊密な混合物中で活性成分を組合せることにより調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製の形に応じ、広汎な形をとり得る。例えば、経口用液体又はエアロゾル剤形における使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール香味剤保存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない。固形経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)における使用に適した賦形剤の例は、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されるものではない。

0148

一実施態様において、経口剤形は錠剤又はカプセル剤であり、その場合固形賦形剤が使用される。別の実施態様において、錠剤は、標準の水性又は非水性技術により、コーティングされ得る。そのような剤形は、任意の調剤方法により調製され得る。概して、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体担体微細固形担体、又はそれら両方と均一且つ密接に混合し、必要な場合、その後の所望の外観製品造形して調製される。

0149

例えば、錠剤は、圧縮又は成形により調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒などの易流動性形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、好適な機械において圧縮することにより調製することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤により湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械中で成形することにより製造することができる。

0150

本明細書に提供される経口剤形において使用できる賦形剤の例は、不溶性希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、担体、及び滑沢剤を含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物及び剤形における使用に適した結合剤は、トウモロコシデンプンジャガイモデンプン、若しくは他のデンプン類ゼラチンアカシアゴムアルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネートトラガカント末、グアーガムなどの天然及び合成ゴムセルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース酢酸セルロースカルボキシメチルセルロースカルシウムカルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドンメチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、No.2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。

0151

本明細書に提供される医薬組成物及び剤形に使用するのに好適な不溶性希釈剤及び担体の例には、第二リン酸カルシウム及び微結晶性セルロースがあるが、これらに限定されない。微結晶性セルロースの好適な形は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、American Viscose Division、Avicel Sales(マルクスフック、PA)から入手可能)として販売される物質、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。具体的結合剤は、AVICEL RC-581として販売される、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤は、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMを含む。他の微結晶性セルロースの好適な形は、シリカ含有微結晶性セルロース、例えばPROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90 LMとして販売される物質、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。

0152

本明細書に提供される医薬組成物及び剤形に使用するのに好適な希釈剤/充填剤の例には、タルク炭酸カルシウム(例えば、顆粒剤又は散剤)、微結晶性セルロース、粉末セルロースデキストレートカオリンマンニトールケイ酸ソルビトールスターチアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Methocel E5 Premium LV)、及びそれらの混合物があるが、これらに限定されない。

0153

特定の実施態様において、充填剤は、エチレンオキシドプロピレンオキシドブロック共重合体を含み得るが、これらに限定されるものではない。そのようなブロック共重合体は、ポロキサマー又はプルロニックとして販売されており、ポロキサマー188 NF、ポロキサマー237 NF、ポロキサマー338 NF、ポロキサマー437 NF、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。

0154

いくつかの実施態様において、充填剤は、イソマルト、乳糖、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールエリトリトール、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。

0155

崩壊剤は、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を提供するために、組成物中で使用することができる。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵時に崩壊することがあるのに対し、少なすぎる崩壊剤を含有するものは、望ましい速度や望ましい条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出を有害に変更しないよう多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を、固形経口剤形を形成するために使用することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者は容易に識別できる。

0156

医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムポビドンクロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標))、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、他のスターチ、アルファ化デンプン、他のスターチ、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。

0157

医薬組成物及び剤形に使用できる流動促進剤には、ヒュームドシリカ炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素(例えば、Aerosil、Cab-O-Sil)、スターチ及びタルクがあるが、これらに限定されない。

0158

医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム(例えば、Hyqual(登録商標)5712)、ミネラルオイルライトミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油綿実油ひまわり油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油、及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛オレイン酸エチル、エチルラウレエート(ethyl laureate)、寒天、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。追加の滑沢剤は、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、W.R. Grace社(ボルチモア、MD)製造)、合成シリカ凝固エアロゾル(Degussa社(プラノ、TX)により市販)、CAB-O-SIL(Cabot社(ボストン、MA)により販売される発熱性コロイド状二酸化ケイ素製品)、及びそれらの混合物を含む。

0159

経口投与のための液体剤形は、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性成分に加え、例えば水又は他の溶媒などの、当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコールイソプロピルアルコール炭酸エチル酢酸エチルベンジルアルコール安息香酸ベンジルプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール油類(とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロールテトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含み得る。

0160

経口組成物は、不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤甘味料、香味剤、着色剤、香料及び保存剤などの補助剤も含むことができる。

0161

懸濁剤は、活性な阻害剤に加え、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコールポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウムベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物などの懸濁化剤を含んでよい。

0162

(5.4患者集団)
特定の実施態様において、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療及び/又は予防する方法であって、充分な数の連続する投与量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に投与することを含み、該患者が、(i)60mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR)(ここで、該対象は、透析を受けておらず、治療の開始の3か月以内に透析を開始すると予期されていない)、(ii)治療開始前の10.0g/dL未満のヘモグロビンレベル、(iii)治療開始の4週間以内の100ng/mL以上のフェリチンレベル、(iv)治療開始の4週間以内の20%以上のトランスフェリン飽和度(TSAT)レベル、(v)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上の葉酸塩測定値、(vi)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上のビタミンB12測定値、及び(vii)少なくとも18歳の年齢のうち、少なくとも2、3、4、5つ、又は全てを有する方法が本明細書に提供される。

0163

特定の実施態様において、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療及び/又は予防する方法であって、充分な数の連続する投与量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に投与することを含み、該患者が、(i)65mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR)(ここで、該対象は、透析を受けておらず、治療の開始の3か月以内に透析を開始すると予期されていない)、(ii)治療開始前の10.0g/dL未満のヘモグロビンレベル、(iii)治療開始の4週間以内の50ng/mL以上のフェリチンレベル、(iv)治療開始の4週間以内の15%以上のトランスフェリン飽和度(TSAT)レベル、(v)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上の葉酸塩測定値、(vi)治療開始の4週間以内の正常値の下限以上のビタミンB12測定値、及び(vii)少なくとも18歳の年齢のうち、少なくとも2、3、4、5つ、又は全てを有する方法が本明細書に提供される。

0164

特定の実施態様において、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療及び/又は予防する方法であって、充分な数の連続する投与量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に投与することを含み、該患者が、下記のいずれでもなく、下記のいずれも有さない方法が本明細書に提供される:(i)妊娠中若しくは授乳中女性、若しくは許容し得る避妊方法を使用できないか若しくは使用する意志のない女性、(ii)許容し得る避妊方法を使用できないか若しくは使用する意志のない精管切除していない男性、(iii)CKD以外の原因による貧血;例えば、鎌状赤血球症、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、血液系悪性腫瘍骨髄腫溶血性貧血、サラセミア、赤芽球ろう活動性出血、若しくは最近の失血、(iv)あらゆる治療の開始前4〜8週間以内の赤血球輸血、(v)治療開始前4〜8週間以内の鉄静注、(vi)あらゆる治療の開始前の8〜12週間以内のあらゆる赤血球生成(erythropoeisis)刺激剤(例えば、rHuEPO;プロクリット(登録商標)、エプレックス(登録商標)、ネオレコルモン(登録商標)、エポジェン(登録商標)、アラネスプ(商標)[ダルベポエチンアルファ])、(vii)急性感染症の現在受けている静脈抗生物質療法、(viii)あらゆる治療の開始前の8〜12週間以内の大手術(バスキュラーアクセス手術を含む)、(ix)あらゆる治療の開始の4週間前での肝機能不全証拠(AST若しくはALT>3.0×ULN、又は総ビリルビン>2.0×ULN)、(x)あらゆる治療の開始の4週間前での降圧不十分な高血圧(拡張期血圧>110mmHg又は収縮期血圧>180mmHg)、(xi)ニューヨーク心臓協会クラスIV鬱血性心不全、(xii)あらゆる治療の開始前の8〜12週間以内の心筋梗塞急性冠症候群、鬱血性心不全のための入院、若しくは脳卒中、(xiii)スクリーニングより前の2年間の活動性の悪性腫瘍の既往歴、但し、治癒切除された皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌子宮頸部上皮内癌、又は切除された良性結腸ポリープを除く、(xiv)スクリーニングより前の12週間以内の、積極的治療を要する最近の深静脈血栓症(DVT)若しくは肺動脈塞栓症の既往歴、(xv)ヘモジデローシス若しくはヘモクロマトーシスの既往歴、(xvi)以前の臓器移植の既往歴若しくは計画された臓器移植(腎臓移植待機リストは除外されない)、若しくは幹細胞若しくは骨髄移植(角膜移植は除外されない)、(xvii)あらゆる治療の開始の4週間前に先立つ(prior to the 4 weeks prior to)、30日若しくは治験薬の5半減期(いずれか長い方)以内の治験薬の使用若しくは治験への参加、(xviii)別の試験での該化合物の受け取り若しくは別の低酸素誘導因子プロリル-水酸化酵素阻害剤(HIF-PHI)による試験への以前の参加、又は(xix)治療にあたる医師意見において患者を治療に好適にさせないあらゆる他の理由。

0165

特定の実施態様において、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を治療及び/又は予防する方法であって、充分な数の連続する投与量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に投与することを含み、該患者が、下記のいずれでもなく、下記のいずれも有さない方法が本明細書に提供される:(i)妊娠中若しくは授乳中の女性若しくは許容し得る避妊方法を使用できないか若しくは使用する意志のない出産可能な女性、(ii)許容し得る避妊方法を使用できないか若しくは使用する意志のない精管切除していない男性、(iii)BMI>50.0kg/m2、(iv)溶血(溶血性貧血)、活動性出血、若しくは最近の失血など、慢性腎疾患以外の原因による貧血、(v)骨髄異形成症候群若しくは骨髄線維症の既往歴、(vi)治療開始前8週間以内の赤血球輸血、(vii)治療開始前4週間以内の鉄静注、(viii)治療開始前の10週間以内のあらゆる赤血球生成刺激剤(rHuEPO;プロクリット(登録商標)、エプレックス、ネオレコルモン、エポジェン、ダルベポエチン(アラネスプ)など)、(ix)該対象が治療に適切であると治療にあたる医師がみなさない限り、活動性感染症の証拠、(x)治療の開始4週間前での既知の慢性肝臓病の既往歴若しくは肝機能不全の証拠(AST若しくはALT>3.0×ULN、又は総ビリルビン>2.0×ULN)、(xi)治療の開始4週間前での降圧不十分な高血圧(拡張期血圧>110mmHg又は収縮期血圧>180mmHg)、(xii)治療の開始4週間前でのニューヨーク心臓協会クラスIV鬱血性心不全、(xiii)治療開始前の12週間以内の心筋梗塞、急性冠症候群、若しくは脳卒中、(xiv)治療開始前の2年以内の活動性の悪性腫瘍のあらゆる既往歴若しくは悪性腫瘍の治療、但し、治癒切除された皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、若しくは切除された良性結腸ポリープを除く、(xv)開始治療前の12週間以内の、積極的治療を要する最近の深静脈血栓症(DVT)若しくは肺動脈塞栓症の履歴、(xvi)ヘモジデローシスの既往歴、(xvii)以前の臓器移植の既往歴若しくは計画された臓器移植(腎臓移植待機リストは除外されない)、若しくは幹細胞若しくは骨髄移植(角膜移植は除外されない)、(xviii)治療の前の、45日若しくは治験薬の5半減期(いずれか長い方)以内の治験薬の使用若しくは治験への参加、(xix)本試験への以前の参加若しくは別の臨床試験における5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の以前の受け取り若しくは別の低酸素誘導因子プロリル-水酸化酵素阻害剤(HIF-PHI)の以前の受け取り、及び(xx)治療に関連する危険性を増加することがあり、医師の判断において該患者を治療に不適当にする、他の重症の急性若しくは慢性の医学的若しくは精神的な病態若しくは臨床検査値異常。

0166

特定の実施態様において、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が少なくとも18歳であり、少なくとも50歳であり、少なくとも60歳であり、少なくとも65歳であり、少なくとも70歳であり、又はさらには少なくとも80歳である方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該患者は高齢の患者である。特定の実施態様において、該患者は18歳未満である。特定の実施態様において、該患者は小児の患者である。特定の実施態様において、該患者は少なくとも18歳である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0167

特定の実施態様において、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、白人ヒスパニック系、黒人、及びアジア人から選択される亜集団一員である方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該患者は、男性及び女性から選択される亜集団の一員である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0168

特定の実施態様において、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、癌、AIDS、鬱血性心不全、左心室肥大糖尿病、高血圧、脂質異常症、慢性心不全、脳卒中、疲労、うつ病、及び認知機能障害、又はそのあらゆる組み合わせから選択される追加の疾患又は病態を有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0169

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者がエリスロポエチン模倣体などの赤血球生成刺激剤(「ESA」)による治療に対して不応性である方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、ESAは、エポエチンαエポエチンβ、ダルベポエチン、又はペギネサチドを含むがこれらに限定されないrhEPO製品である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0170

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、85未満、80未満、75未満、70未満、65未満、60未満、55未満、又は50mL/分/1.73m2未満の糸球体濾過量を有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0171

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、15%未満、10%未満、又はさらには少なくとも5%のヘモグロビンレベルを有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0172

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が正常値の下限以上の葉酸塩レベルを有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0173

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が正常値の下限以上のビタミンB12レベルを有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0174

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、少なくとも15%、少なくとも18%、又はさらには少なくとも20%のトランスフェリン飽和度(TSAT)を有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0175

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、少なくとも50ng/mL又はさらには少なくとも100ng/mLのフェリチンレベルを有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0176

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、少なくとも18%のトランスフェリン飽和度と共に少なくとも50ng/mLのフェリチンレベルを、又は少なくとも15%のトランスフェリン飽和度と共に少なくとも100ng/mLのフェリチンレベルを有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0177

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、42kg/m2未満、又は44kg/m2未満、又は50kg/m2未満のボディマス指数(BMI)を有する方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0178

特定の実施態様において、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って投与することを含み、該患者が、該化合物による治療の開始の11週間又は12週間以内に赤血球輸血を有した方法が本明細書に提供される。特定の代替実施態様において、該患者は、該化合物による治療の開始の11週間又は12週間以内に赤血球輸血を有さなかった。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。

0179

特定の実施態様において、慢性腎疾患に続発する非重症の貧血、鬱血性心不全に続発する非重症の貧血、及び加齢の特発性貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、1日量の化合物1などの本明細書に開示される化合物を投与することを含み、該化合物が連続的に且つ/又は無期限に投与される方法が本明細書に提供される。

0180

特定の実施態様において、患者における鉄過剰症を治療及び/又は予防する方法であって、該患者に、有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、前記投与工程は、セクション5.3及びセクション5.7において本明細書に記載される製剤並びに投与量及び/又は投薬レジメンに従って実施される。

0181

(5.5治療及び予防の方法)
特定の実施態様において、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血など、セクション5.4に記載された対象における貧血を治療及び/又は予防する方法であって、貧血を有する患者に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物など、有効量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を投与することを含み、1日量が、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの該化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物を含む方法が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。具体的には、そのような方法は、患者に、セクション5.3に記載される製剤を投与することを含む。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。特定の実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。

0182

特定の実施態様において、HIF-α安定剤のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤を、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの該化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物の1日量で投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法に使用するための、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などのHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が本明細書に提供される。特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。そのような1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与され得る。特定の実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒和物である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の水和物である。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。

0183

特定のそのような実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgの該化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物を含む。特定の実施態様において、1日量は、約150mgを含む。特定の実施態様において、1日量は、約300mgを含む。特定の実施態様において、1日量は、約450mgを含む。特定の実施態様において、1日量は、約600mgを含む。

0184

特定の実施態様において、慢性腎疾患は、ステージ3、4、又は5の慢性腎疾患である。特定のそのような実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。特定のそのような実施態様において、慢性腎疾患は、非透析依存性慢性腎疾患である。特定の実施態様において、患者は、以前に、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血の治療を受けていない。特定の代替実施態様において、患者は、以前に、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血の治療を受けた。特定の実施態様において、患者は、組換え型エリスロポエチンによる治療に対して不応性である。

0185

特定の実施態様において、1日量は連続的に投与される。特定の実施態様において、1日量は、連続して42日間より長く、又はさらには連続して90日間より長くなど、無期限に投与される。特定の代替実施態様において、1日量は、少なくとも1週間から最長連続30日間、最長連続35日間、又はさらには最長連続40日間投与される。特定の実施態様において、1日量は、1日1回経口投与される。特定の実施態様において、1日量は、1日2回投与される分割された投与量として経口投与される。特定の実施態様において、1日量は、特定の時刻に投与される。さらにより具体的な実施態様において、1日量は、昼過ぎに投与される。具体的な実施態様において、患者は慢性腎疾患を有し、且つ該化合物(セクション5.2参照)は、同じ時刻に、具体的には、昼前に、昼過ぎに、より具体的には、昼食直前に、昼食直後に、昼食と午後2時の間に、午前10時と午後2時の間に、午前10時に、午前11時に、午後12時に、午後1時に、又は午後2時に投与される。特定の実施態様において、投与量は、セクション5.3で記載された製剤で投与される。

0186

特定の実施態様において、1日量は、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、毎日、2週ごとに1回、3週ごとに1回、4週ごとに1回、又は2か月ごとに1回、又は3か月ごとに1回投与される。特定のそのような実施態様において、投与量は、セクション5.3で記載された製剤で投与される。

0187

特定の実施態様において、患者のヘモグロビンレベルは、8.0g/dL及び約13.0g/dL以下で、少なくとも約8.5g/dL及び13.0g/dL以下で、少なくとも約9.0g/dL及び13.0g/dL以下で、少なくとも約9.5g/dL及び13.0g/dL以下で、又は少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルに維持される。特定のそのような実施態様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも約11.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルに維持される。特定のそのような実施態様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも約11.0g/dL及び約12.0g/dL以下のレベルに維持される。特定の実施態様において、これらの値は、高度、患者の性別及び年齢で調整される。

0188

特定の実施態様において、セクション5.3に記載される製剤における本明細書に提供される化合物の投与は、ヘモグロビンのレベルの増加をもたらし、ベースラインヘモグロビンレベルに対して、少なくとも約0.1g/dLだけ、少なくとも約0.2g/dLだけ、少なくとも約0.3g/dLだけ、少なくとも約0.4g/dLだけ、少なくとも約0.5g/dLだけ、少なくとも約0.6g/dLだけ、少なくとも約0.7g/dLだけ、少なくとも約0.8g/dLだけ、少なくとも約0.9g/dLだけ、少なくとも約1.0g/dLだけ、少なくとも約1.1g/dLだけ、少なくとも約1.2g/dLだけ、少なくとも約1.3g/dLだけ、少なくとも約1.4g/dLだけ、又は少なくとも約1.5g/dLだけ増加する。

0189

特定の実施態様において、該化合物は、任意に、別の医薬と組み合わせて投与される。特定のそのような実施態様において、他の医薬は、硫酸第一鉄グルコン酸第一鉄、又はフマル酸第一鉄などの鉄補給剤であり、それは、該化合物の投与少なくとも2時間後に投与され得る。特定の実施態様において、該鉄補給剤は、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルに維持されるような量で投与される。特定の実施態様において、該鉄補給剤は、鉄元素の約50mgの1日量で経口投与される。特定の実施態様において、該鉄補給剤は必要に応じて投与され、その一方で、特定の代替実施態様において、該鉄補給剤は連続的に且つ/又は無期限に投与される。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。

0190

特定の実施態様において、他の医薬は、エリスロポエチン模倣体などの赤血球生成刺激剤(ESA)である。特定の実施態様において、他の医薬は、エポエチンα、エポエチンβ、ダルベポエチン、又はペギネサチドなどのrhEPO製品である。特定の実施態様において、ESAは救済療法として投与されるが、その一方で、特定の代替実施態様において、ESAは連続的に且つ/又は無期限に投与される。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。

0191

特定のそのような実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量は、治療過程の間に調整される。具体的には、治療は、例えば、血圧ヘマトクリット値、ヘモグロビンレベル、及び/又は赤血球数などの定型的な試験を利用してモニターされる。これらの試験の結果によって、1日量は調整され、すなわち増加又は減少される。より具体的な実施態様において、治療は、約50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mgの該化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量を利用して、又は約450mgの該化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量で開始される。特定の実施態様において、1日量は、その後に、約50mg、100mg、150mg、又は200mgだけ増加される。特定の実施態様において、1日量は、その後に、約50mg、100mg、150mg、又は200mgだけ減少される。特定の実施態様において、該化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。特定の実施態様において、該化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。特定の実施態様において、該投与量は、セクション5.7に記載される通り調整される。

0192

特定の実施態様において、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血など、セクション5.4に記載される対象における貧血を、セクション5.3に記載される製剤により治療する方法であって、貧血を有する患者に、1日量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与すること;該1日量の該化合物の投与後に、及びある期間の後に再度、該患者のヘモグロビンレベルを測定することであって、該患者の該ヘモグロビンレベルが約10.0g/dL未満であり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて約0.5g/dL未満だけ減少した場合;或いは、該患者の該ヘモグロビンレベルが約10.0g/dL未満であり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、最大約0.4g/dLだけ変化した場合;或いは、該患者の該ヘモグロビンレベルが約10.0〜約10.9g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約0.5g/dL未満だけ減少した場合;該1日量より150mg多い該化合物の調整された1日量を投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該期間は、約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間など、約1週間〜約8週間である。具体的な実施態様において、該化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的な実施態様において、該化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。

0193

特定の実施態様において、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血など、セクション5.4に記載される対象における貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、1日量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与すること;該1日量の該化合物の投与後に、及びある期間の後に再度、該患者のヘモグロビンレベルを測定することであって、該患者の該ヘモグロビンレベルが約10.0g/dL未満であり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.5g/dLより多く増加した場合;或いは、該患者の該ヘモグロビンレベルが約10.0〜約10.9g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.5g/dLより多く増加した場合;或いは、該ヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加した場合;或いは、該ヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、最大約0.4g/dLだけ減少したか、又は最大約0.4g/dLだけ増加した場合;或いは、該患者の該ヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約0.5〜約0.9g/dLだけ増加した場合;該1日量より150mg少ない、該化合物の調整された1日量を投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該化合物の該1日量は約450mgである。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒和物である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の水和物である。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。特定の実施態様において、該期間は、約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などの約1週間〜約8週間である。

0194

特定の実施態様において、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血など、セクション5.4に記載される対象における貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、1日量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与すること;該1日量の該化合物の投与後に、及びある期間の後に再度、該患者のヘモグロビンレベルを測定することであって、該患者の該ヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.5g/dLより多く増加した場合;或いは、該患者の該ヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加した場合;或いは、該患者の該ヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.5g/dLより多く増加した場合;或いは、該1日量より300mg少ない、該化合物の調整された1日量を投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該化合物の該1日量は約450mgである。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。特定の実施態様において、該化合物の該1日量は約450mgである。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒和物である。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。特定の実施態様において、該化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の水和物である。特定の実施態様において、該期間は、約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などの約1週間〜約8週間である。

0195

特定の実施態様において、本発明は、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血など、セクション5.4に記載される対象における貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、約450mgである1日量の、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。

0196

特定のそのような実施態様において、1日量は、該化合物の1日量が約600mgであるように約150mgだけ増加される。特定の実施態様において、1日量は、該化合物の1日量が約300mgであるように約150mgだけ減少される。特定の実施態様において、1日量は、該化合物の1日量が約150mgであるように約300mgだけ減少される。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。

0197

特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。特定の実施態様において、該化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。

0198

特定の実施態様において、慢性腎疾患は、ステージ3、4、又は5の慢性腎疾患である。特定のそのような実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。特定のそのような実施態様において、慢性腎疾患は、非透析依存性慢性腎疾患である。特定の実施態様において、患者は、以前に、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血の治療を受けていない。特定の代替実施態様において、患者は、以前に、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血の治療を受けた。

0199

特定の実施態様において、本発明は、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血など、セクション5.4に記載される対象における貧血を治療する方法であって、貧血を有する患者に、1日量の、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与すること;該1日量の該化合物の投与後に、及びある期間の後に再度、該患者のヘモグロビンレベルを測定することであって、該患者の該ヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.5g/dLより多く増加した場合;或いは、該患者の該ヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加した場合;或いは、該患者の該ヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、該ヘモグロビンのレベルが、該期間の前に測定されたレベルと比べて、約1.5g/dLより多く増加した場合;或いは、該1日量より300mg少ない、該化合物の調整された1日量を投与することを含む方法に関する。特定の実施態様において、該化合物の該1日量は約450mgである。特定の実施態様において、該化合物は、セクション5.3に記載される製剤で投与される。

0200

(5.6 HIFプロリル水酸化酵素調節と関連する疾患)
セクション5.3において本明細書に提供される製剤は、例えばセクション5.4に記載される患者における、とりわけ、末梢血管疾患(PVD);冠動脈疾患(CAD);心不全;虚血;貧血;創傷治癒;潰瘍;虚血性潰瘍;不適切血液供給;毛細血管循環不良;小動脈アテローム性動脈硬化;静脈鬱血;アテローム性動脈硬化病巣(例えば、冠動脈内);狭心症;心筋梗塞;糖尿病;高血圧;バージャー病;VEGF、GAPDH、及び/又はEPOの異常なレベルに関連する疾患;クローン病;潰瘍性大腸炎;乾癬;サルコイドーシス;関節リウマチ;血管腫;オスラー・ウェーバー血管炎疾患;遺伝性出血性毛細血管拡張症;固形腫瘍又は血液伝播性腫瘍及び後天性免疫不全症候群;心房性不整脈;心筋及び心室などの心臓組織骨格筋小脳など由来神経組織、腸、膵臓肝臓脾臓、及びなどの内臓;並びに手指及び足指などの遠位付属器官などの組織における虚血性組織損傷を治療及び/又は予防及び/又は制御する方法に使用できる。具体的には、とりわけ、末梢血管疾患(PVD);冠動脈疾患(CAD);心不全;虚血;貧血;創傷治癒;潰瘍;虚血性潰瘍;不適切な血液供給;毛細血管循環不良;小動脈のアテローム性動脈硬化;静脈鬱血;アテローム性動脈硬化病巣(例えば、冠動脈における);狭心症;心筋梗塞;糖尿病;高血圧;バージャー病;VEGF、GAPDH、及び/又はEPOの異常なレベルと関連する疾患;クローン病;潰瘍性大腸炎;乾癬;サルコイドーシス;関節リウマチ;血管腫;オスラー・ウェーバー血管炎疾患;遺伝性出血性毛細血管拡張症;固形腫瘍又は血液伝播性腫瘍及び後天性免疫不全症候群;心房性不整脈;心筋及び心室などの心臓組織、骨格筋、小脳など由来の神経組織、胃、腸、膵臓、肝臓、脾臓、及び肺などの内臓;並びに手指及び足指などの遠位付属器官などの組織における虚血性組織損傷を治療及び/又は予防及び/又は制御する方法であって、セクション5.3において本明細書に提供される製剤で医薬として有効な量のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤を投与することを含み、該医薬として有効な量が:
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復若しくは維持し;
b)総鉄結合能を増加させ;
c)全鉄レベルを著しく増加させることなく総鉄結合能を増加させ;且つ/又は
d)ヘプシジンレベルを著しく減少させない一方で、
これらの疾患の少なくとも1つの症状の重症度又は頻度を減少させるのに好適である方法が本明細書に提供される。

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