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技術 置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法

出願人 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト
発明者 フンケ,クリスティアンハインリッヒ,イェンス・ディートマーパツエノク,セルギールイ,ノルベルト
出願日 2016年2月29日 (5年8ヶ月経過) 出願番号 2017-546112
公開日 2018年3月29日 (3年7ヶ月経過) 公開番号 2018-508520
状態 特許登録済
技術分野 N,O含有複素環式化合物
主要キーワード 有機非プロトン性溶媒 標準圧 環状付加 複合置換基 オキサゾリン誘導体 メチルマグネシウムクロライド ジクロロアセトン 運転温度
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課題・解決手段

本発明は、置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法に関する。

概要

背景

置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体は、農薬有功成分の製造において有用な中間体である(例えば、WO2008/013925、WO2009/094407、WO2010/123791参照)。

そのような置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の公知の製造方法が各種ある。

概要

本発明は、置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法に関する。

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請求項1

下記式(I)のフェニルイソオキサゾリン誘導体:[式中、R1は、メチルブロモメチルまたはクロロメチルであり;R2はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキルであり、R3はC1−C4−アルキルスルホニルオキシ、C1−C4−ハロアルキルスルホニルオキシである。]の製造方法であって、段階(i)において、下記式(II)のクロオキシム:[式中、R4はC1−C12−アルキルである。]を、下記式(III)のスチレン:[式中、R2およびR3は上記で定義の通りである。]と、無機塩基の存在下に有機非プロトン性溶媒中で反応させて、下記式(IV)の相当するフェニルイソオキサゾリン:[式中、R2、R3およびR4は上記で定義の通りである。]を得て、次に、段階(ii)で、後者を有機金属試薬および有機塩基と、有機非プロトン性溶媒中で反応させて、下記式(Ia)のケトン:[式中、R2およびR3は上記で定義の通りである。]を得て、次に、段階(iii)で、ハロゲン化剤の存在下に溶媒中、式(Ib)のハロケトン:[式中、R2およびR3は上記で定義の通りであり、Xは塩素または臭素である。]を形成することを特徴とする方法。

請求項2

R1がメチル、ブロモメチル、クロロメチルであり;R2が塩素または臭素であり;R3がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシであり;R4がC1−C4−アルキルであり;Xが塩素または臭素である、請求項1に記載の方法。

請求項3

R1がメチル、ブロモメチルであり;R2が塩素であり;R3がメチルスルホニルオキシであり;R4がメチル、エチルであり;Xが臭素である、請求項1に記載の方法。

請求項4

段階(ii)において、トリエチルアミン塩基として用い、メチルマグネシウムブロマイドまたはメチルマグネシウムクロライドを有機金属試薬として用いる、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。

請求項5

下記式(IV)の化合物。[式中、R2はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキルであり;R3はC1−C4−アルキルスルホニルオキシ、C1−C4−ハロアルキルスルホニルオキシであり;R4はC1−C12−アルキルである。]

請求項6

R2が塩素であり;R3がメチルスルホニルオキシであり;R4がメチル、エチルである、請求項5に記載の式(IV)の化合物。

請求項7

下記式(Ia)の化合物。[式中、R2はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキルであり;R3はC1−C4−アルキルスルホニルオキシ、C1−C4−ハロアルキルスルホニルオキシである。]

請求項8

R2が塩素であり、R3がメチルスルホニルオキシである、請求項7に記載の式(Ia)の化合物。

請求項9

下記式(Ib)の化合物。[式中、R2はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキルであり;R3はC1−C4−アルキルスルホニルオキシ、C1−C4−ハロアルキルスルホニルオキシであり;Xは塩素または臭素である。]

請求項10

R2が塩素であり;R3がメチルスルホニルオキシであり;Xが臭素である、請求項9に記載の式(Ib)の化合物。

請求項11

殺菌有功成分の製造のための、請求項7および8のいずれかに記載の式(Ia)の化合物の使用。

請求項12

殺菌有功成分の製造のための、請求項9および10のいずれかに記載の式(Ib)の化合物の使用。

技術分野

0001

本発明は、置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法に関する。

背景技術

0002

置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体は、農薬有功成分の製造において有用な中間体である(例えば、WO2008/013925、WO2009/094407、WO2010/123791参照)。

0003

そのような置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の公知の製造方法が各種ある。

先行技術

0004

WO2008/013925
WO2009/094407
WO2010/123791

発明が解決しようとする課題

0005

WO2011/085170には、例えば、クロオキシムスチレンとでの[3+2]環状付加ならびに下流のグリニャル付加およびハロゲン化によるこれらフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法が記載されている(図式1)。

0006

図式1:

0007

この方法の欠点は、グリニャル試薬直接反応できるさらなる官能基の使用が不可能であるという点である。

0008

WO2011/085170には、例えば、クロロオキシムとスチレンとでの[3+2]環状付加および下流のハロゲン化によるこれらのフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法が記載されている(図式2)。

0009

図式2:

0010

この方法の欠点は、示されているクロロオキシムの製造が技術的に複雑であるという点である。

0011

WO2011/072207には、必要なハロケトンを含むクロロオキシムとスチレンから進行する[3+2]環状付加が記載されている(図式3)。

0012

図式3:

0013

この方法の欠点は、示したクロロオキシムの製造が技術的に難しいこと、および大過剰が必要であることである。

0014

WO2008/013925には、ジクロロアセトン亜硝酸tert−ブチルとの反応およびそれに続くスチレンとの[3+2]環状付加が記載されている(図式4)。

0015

図式4:

0016

この方法の欠点は、ジクロロアセトンが工業的な量では入手できず、亜硝酸tert−ブチルとの反応が安全上の理由から困難なものとなるという点である。

0017

新規な農薬有功成分の合成のための構成単位としての置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の重要性のゆえに、取り扱われるべき問題は、工業的規模で安価に用いることができる方法を見出すことである。標的化合物が好ましくは、さらなる複雑であろう精製を行う必要がないような形で、高収率および高純度で特定のフェニルイソオキサゾリン誘導体を得ることも望ましい。

課題を解決するための手段

0018

この問題は、下記式(I)の置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体:

0019

[式中、
R1は、メチルブロモメチルまたはクロロメチルであり;
R2はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキルであり、
R3はC1−C4−アルキルスルホニルオキシ、C1−C4−ハロアルキルスルホニルオキシである。]の製造方法であって、
段階(i)において、下記式(II)のクロロオキシム:

0020

[式中、R4はC1−C12−アルキルである。]を、下記式(III)のスチレン:

0021

[式中、R2およびR3は上記で定義の通りである。]と、
無機塩基の存在下に有機非プロトン性溶媒中で反応させて、下記式(IV)の相当するフェニルイソオキサゾリン

0022

[式中、R2、R3およびR4は上記で定義の通りである。]を得て、
次に、段階(ii)で、後者を有機金属試薬および有機塩基と、有機非プロトン性溶媒中で反応させて、下記式(Ia)のケトン

0023

[式中、R2およびR3は上記で定義の通りである。]を得て、
次に、段階(iii)で、ハロゲン化剤の存在下に溶媒中、式(Ib)のハロケトン:

0024

[式中、
R2およびR3は上記で定義の通りであり、
Xは塩素または臭素である。]
を形成することを特徴とする方法によって解決された。

0025

好ましいものは、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)および(IV)の基の定義が次の通りである、すなわち
R1がメチル、ブロモメチル、クロロメチルであり;
R2が塩素または臭素であり;
R3がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシであり;
R4がC1−C4−アルキルであり;
Xが塩素または臭素である、本発明による方法である。

0026

特に好ましいものは、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)および(IV)の基の定義が次の通りである、すなわち
R1がメチル、ブロモメチルであり;
R2が塩素であり;
R3がメチルスルホニルオキシであり;
R4がメチル、エチルであり;
Xが臭素である、本発明による方法である。

0027

本発明のさらなる態様は、下記式(IV)の化合物である。

0028

式中、
R2はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキルであり;
R3はC1−C4−アルキルスルホニルオキシ、C1−C4−ハロアルキルスルホニルオキシであり;
R4はC1−C12−アルキルである。

0029

好ましいものは、
R2が塩素または臭素であり;
R3がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシであり;
R4がC1−C4−アルキルである式(IV)の化合物である。

0030

特に好ましいものは、
R2が塩素であり;
R3がメチルスルホニルオキシであり;
R4がメチル、エチルである式(IV)の化合物である。

0031

本発明の別の態様は、下記式(Ia)の化合物である。

0032

式中、
R2はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキルであり;
R3はC1−C4−アルキルスルホニルオキシ、C1−C4−ハロアルキルスルホニルオキシである。

0033

好ましいものは、
R2が塩素または臭素であり;
R3がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシである式(Ia)の化合物である。

0034

特に好ましいものは、
R2が塩素であり;
R3がメチルスルホニルオキシである式(Ia)の化合物である。

0035

本発明のさらなる態様は、下記式(Ib)の化合物である。

0036

式中、
R2はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルキルであり;
R3はC1−C4−アルキルスルホニルオキシ、C1−C4−ハロアルキルスルホニルオキシであり;
Xは塩素または臭素である。

0037

好ましいものは、
R2が塩素または臭素であり;
R3がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシであり;
Xが塩素または臭素である式(Ib)の化合物である。

0038

特に好ましいものは、
R2が塩素であり;
R3がメチルスルホニルオキシであり;
Xが臭素である式(Ib)の化合物である。

実施例

0039

一般的定義
上記式で提供の記号の定義において、下記の置換基を代表的するものである総称を用いた。

0040

ハロゲン:フッ素、塩素、臭素およびヨウ素;
アルキル:1から12個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐ヒドロカルビル基、例えば(限定されるものではないが)C1−C6−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチルペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピルヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピルおよび1−エチル−2−メチルプロピル;
アルキルスルホニル:1から4個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐のアルキルスルホニル基、例えば(限定されるものではないが)C1−C6−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、1−メチルエチルスルホニル、ブチルスルホニル、1−メチルプロピルスルホニル、2−メチルプロピルスルホニル、1,1−ジメチルエチルスルホニル;
ハロアルキル:基における水素原子の一部または全てが上記で記載のハロゲン原子によって置き換わっていても良い1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基(上記で記載)、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルフルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1−クロロエチル、1−ブロモエチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2−フルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチルペンタフルオロエチルおよび1,1,1−トリフルオロプロパ−2−イル
アルコキシ:1から4個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐のアルコキシ基、例えば(限定されるものではないが)メトキシエトキシプロポキシ、1−メチルエトキシブトキシ、1−メチルプロポキシ、2−メチルプロポキシ、1,1−ジメチルエトキシ。この定義は、他の箇所で定義されていない限り、複合置換基、例えばハロアルコキシアルキニルアルコキシなどの一部としてのアルコキシにも適用される。

0041

方法の説明
本発明による反応を図式5に示している。

0042

図式5:

0043

本発明による方法によって、良好な収率および高純度で所望の一般式(I)のフェニルイソオキサゾリン誘導体が得られる。

0044

本発明による方法は、原料を工業的規模で製造可能であり、その方法が驚くべきことに、塩基不安定なアルキルスルホニルオキシおよびハロアルキルスルホニルオキシ基と適合性であるという点で、上記の方法に勝る利点を有する。

0045

従って本願は、下記の段階を含む、一般式(II)の特定のフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法に関するものである。

0046

段階(i):
有機塩基および有機非プロトン性溶媒の存在下に式(II)のクロロオキシムを式(III)のスチレンと反応させることによる、相当する式(IV)のイソオキサゾリンの取得
本発明による方法に有用な溶媒は基本的に、その反応条件下で不活性である有機非プロトン性溶媒または溶媒混合物であり、例えばケトン類、例えばアセトンジエチルケトンメチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンニトリル類、例えばアセトニトリルおよびブチロニトリルエーテル類、例えばジメトキシエタンDME)、テトラヒドロフラン(THF)、2−メチル−THFおよび1,4−ジオキサン炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサンヘプタンシクロヘキサンメチルシクロヘキサントルエンオルトキシレンメタ−キシレン、パラ−キシレン、メシチレンクロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼンまたはニトロベンゼンエステル類、例えば酢酸メチル酢酸エチル酢酸n−プロピル酢酸イソプロピル酢酸n−ブチル酢酸イソブチル、酢酸sec−ブチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル酢酸2−エチルヘキシルである。好ましくは、その溶媒は、エステル類:酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸sec−ブチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸2−エチルヘキシルまたはこれらの溶媒の混合物またはニトリル類:アセトニトリル、ブチロニトリルの群から選択される。より好ましくは、酢酸エチルおよび酢酸イソブチルを用いる。

0047

好適な無機塩基には、炭酸塩(例えば炭酸リチウム炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム炭酸カリウムおよび炭酸カルシウム)、リン酸塩(例えばリン酸カリウムリン酸ナトリウムおよびリン酸リチウム)および水酸化物(例えば水酸化カリウム水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム)などがある。好ましくは、Na2CO3およびNaHCO3を用いる。

0048

本発明による方法での温度は、広い範囲内で変動可能である。一般的運転温度は、−10℃から60℃、好ましくは5℃から50℃である。より好ましくは、その反応は10℃から40℃の範囲内の温度で行う。

0049

本発明による方法は代表的には、標準圧で行う。その反応は減圧下にまたは高圧下で行うこともできる。

0050

式(II)の化合物の式(III)の化合物に対するモル比および無機塩基に対するモル比は、広い範囲で変動し得る。それらはいかなる制限も受けない。

0051

段階(i)において、式(II)の化合物の式(III)の化合物に対するモル比が0.9から3.0の範囲、好ましくは1.0から2.0の範囲である場合が有利である。より好ましくは、そのモル比は、約1.0から1.5の範囲である。式(II)の化合物の無機塩基に対するモル比が0.1から1.0の範囲、より好ましくは0.2から1.0の範囲であることが好ましい。より好ましくは、そのモル比は0.25から1.0の範囲である。

0052

式(II)のクロロオキシム類は文献から公知であり、一部は工業的な量で入手可能である(例えば、Tetrahedron Letters 2011, Volume 52, Issue 43, 5656−5658参照)。

0053

式(III)のスチレン類は、一般的合成方法によって製造することができ、例えば、Organic Synthesis 1928, 8, 84;Organic Synthesis 1948, 28, 31;Organic Synthesis 1953, 33, 62;Organic Synthesis 1966, 46, 89;Organic Synthesis 2006, 83, 45を参照する。

0054

その反応時間は短く、0.5から5時間の範囲である。反応時間がそれより長いことも可能であるが、それは経済的には無駄である。

0055

段階(ii):
有機非プロトン性溶媒中での式(IV)のフェニルイソオキサゾリンの有機金属試薬および有機塩基との反応による、式(Ia)のケトン取得
本発明による方法に有用な溶媒には基本的に、反応条件下で不活性である有機非プロトン性溶媒または溶媒混合物などがあり、例えばエーテル類、例えばジメトキシエタン(DME)、テトラヒドロフラン(THF)、2−メチル−THFおよび1,4−ジオキサン;炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼンまたはオルト−ジクロロベンゼンである。好ましくは、テトラヒドロフラン(THF)または2−メチル−THFを用いる。

0056

本発明による方法に有用な有機塩基の例には、次のもの:トリエチルアミンジエチルイソプロピルアミントリn−ブチルアミンピリジンピコリンルチジンおよびコリジンなどがある。好ましくは、トリエチルアミンを使用する。

0057

本発明による方法に有用な有機金属試薬には、メチルリチウム、メチルマグネシウムヨージドメチルマグネシウムブロミドおよびメチルマグネシウムクロライドなどがある。好ましくは、メチルマグネシウムブロマイドおよびメチルマグネシウムクロライドを使用する。

0058

本発明による方法における温度は、広い範囲内で変動し得る。一般的な運転温度は−10℃から20℃である。好ましくは、その反応は、−5℃から20℃の範囲の温度で行う。

0059

本発明による方法は代表的には、標準圧で行う。その反応を減圧下にまた高圧下に行うこともできる。

0060

本発明による方法の段階(ii)において、式(IV)の化合物の有機金属試薬に対するモル比および有機塩基に対するモル比は、広い範囲で変動し得る。それはいかなる制限も受けない。

0061

段階(ii)において、有機金属試薬の式(IV)の化合物に対するモル比が1.0から3.0の範囲、より好ましくは1.2から2.5の範囲である場合が好ましい。最も好ましくは、そのモル比は1.5から2.3の範囲である。さらに、有機金属試薬の有機塩基に対する比が0.8から1.5の範囲、より好ましくは0.9から1.1の範囲である場合が好ましい。

0062

反応時間は短く、約0.5から約5時間の範囲である。反応時間がそれより長いことも可能であるが、それは経済的には無駄である。

0063

有機塩基とともにグリニャル試薬を用いるエステルのケトンへの変換は、文献から公知である(例えば、Baraldi, Pier Giovani et al Tetrahedron 1987, 43(1), 235−42を参照する)。

0064

段階(iii):
溶媒中での式(Ia)の化合物のハロゲン化剤との反応によるハロケトン(Ib)の取得
本発明による方法に有用なハロゲン化剤には、塩素および臭素などがあり、好ましくは臭素である。

0065

本発明による方法に有用な溶媒には、次の溶媒または溶媒混合物:ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびブチロニトリル;エーテル類、例えばジメトキシエタン(DME)、テトラヒドロフラン(THF)、2−メチル−THFおよび1,4−ジオキサン;炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、メシチレン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼンまたはニトロベンゼン;エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸sec−ブチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸2−エチルヘキシル、有機酸(例えば酢酸)などがある。好ましくは、ジクロロメタン、酢酸またはジオキサンを用い、より好ましくはジオキサンまたは酢酸を用いる。

0066

本発明による方法における温度は、広い範囲内で変動可能である。一般的運転温度は、0℃から120℃、好ましくは20℃から100℃、より好ましくは20℃から40℃である。

0067

本発明による方法は代表的には、標準圧で行う。その反応は、減圧下にまたは高圧下で行うことも可能である。

0068

本発明による方法の段階(iii)において、式(Ia)の化合物のハロゲン化剤に対するモル比は広い範囲内で変動し得る。それらは、いかなる制限も受けない。

0069

段階(iii)において、式(Ia)の化合物のハロゲン化剤に対するモル比が1.5から0.9の範囲、より好ましくは1.3から1.1の範囲である場合が好ましい。最も好ましくは、そのモル比は1.1から1.0の範囲である。

0070

反応時間は短く、約0.5から約5時間の範囲である。反応時間がそれより長いことも可能であるが、それは経済的には無駄である。

0071

実施例
以下の実施例によって、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

0072

実施例1:エチル5−{2−クロロ−6−[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−3−カルボキシレート

0073

3−クロロ−2−ビニルフェニルメタンスルホネート含有率:96.7%)57.0g(237mmol)の酢酸エチル(50mL)中混合物に、酢酸エチル200mL中2−クロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル54.4g(355mmol)および炭酸水素ナトリウム125g(1.48mol)を加える。混合物を20から25℃で1.5時間撹拌させ、加熱して40℃としてさらに2時間経過させる。冷却して室温とした後、水500mLを加え、下層水相を除去する。有機相に1N塩酸水溶液100mLおよび飽和塩ナトリウム溶液100mLを加える。ロータリーエバポレータによって有機相から溶媒を除去し、残留物をヘキサンおよびtert−ブチルメチルエーテルから結晶化させる。これによって、含有率99.2%を有するエチル5−{2−クロロ−6−[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−3−カルボキシレート70.6gが無色固体の形態で得られる(収率:85%)。

0074

1H NMR(CD3CN):1.37(t、3H)、3.35(s、3H)、3.38(dd、1H)、3.59(dd、1H)、4.31(q、2H)、6.31(dd、1H)、7.45−7.49(m、3H)ppm。

0075

実施例2:2−(3−アセチル−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−5−イル)−3−クロロフェニルメタンスルホネート

0076

エチル5−{2−クロロ−6−[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−3−カルボキシレート100g(279mmol)(含有率:97.0%)のメチル−THF(500mL)中溶液を冷却して−5℃とし、トリエチルアミン62.1g(614mmol)を加える。次に、メチルマグネシウムブロマイド200mL(641mmol)(3.2Mメチル−THF中溶液)をこの温度で2時間以内に加える。その混合物を、塩酸氷水600mLに徐々に加える。混合物を、最初に酢酸エチル500mLで抽出し、次に酢酸エチル200mLで抽出する。合わせた有機相から、ロータリーエバポレータで溶媒を除去し、残留物をヘプタン500mLで結晶化させる。これによって、含有率91.5%の2−(3−アセチル−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−5−イル)−3−クロロフェニルメタンスルホネート87.8gを無色固体の形態で得られる(収率:91%)。

0077

1H NMR[(D6)−DMSO]:2.47(s、3H)、3.20(dd、1H)、3.52(dd、1H)、3.53(s、3H)、6.26(dd、1H)、7.50−7.58(m、3H)ppm。

0078

実施例3:2−[3−(ブロモアセチル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−5−イル]−3−クロロフェニルメタンスルホネート

0079

2−(3−アセチル−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−5−イル)−3−クロロフェニルメタンスルホネート5.00g(15.3mmol)(含有率:97.3%)のジオキサン(20mL)中溶液に、臭素2.2g(13.8mmol)を20から25℃で滴下する。2時間後、水10mLおよびジクロロメタン20mL2回を加える。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム溶液20mLで洗浄し、ロータリーエバポレータで有機相から溶媒を除去する。これによって、含有率80.6%を有する2−[3−(ブロモアセチル)−4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−5−イル]−3−クロロフェニルメタンスルホネート6.34gが橙赤色油状物の形態で得られる(収率:84%)。その生成物は、それ以上精製せずに次の反応に使用可能である。

0080

1H NMR(CD3CN):3.33(dd、1H)、3.35(s、3H)、3.59(dd、1H)、4,60(s、2H)、6.33(dd、1H)、7.44−7.47(m、3H)ppm。

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