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課題・解決手段

本発明は、式Iの化合物に関し、式中A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、ArおよびQはそれぞれ、本明細書に定義する通りである。本発明の化合物はオートタキシン(ATX)酵素活性阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらを含む医薬組成物、ならびにATX活性関与している、がんなどの増殖性障害および他の疾患または状態(例えば、線維症)の処置におけるこれらの使用にも関する。

化1】

概要

背景

エクトヌクレオチドピロホスファターゼホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ENPP2)としても知られるオートタキシン(ATX)は、リゾホスファチジルコリンLPC)からコリンを切断し、リゾホスファチジン酸(LPA)を産生する分泌型リゾホスホリパーゼD(lysoPLD)であり、癌(Liu et al., 2009)(Houben and Moolenaar, 2011)(Leblanc and Peyruchaud, 2014)の病態生理および血管発生リンパ球ホーミング、炎症など他の多くの生物学的プロセス(例えば、Van Meeteren et al., 2007を参照のこと)(Moolenaar et al., 2013)(Knowlden and Georas, 2014)に関与している強力なマイトジェンおよび運動性因子である。LPAは、単一の脂肪アシル鎖グリセロール骨格および遊離リン酸基からなる。LPAの細胞作用および生物学的作用が多種多様であるのは、公知の6つのLPA受容体が広範な組織発現を示し、異なる少なくとも6つのGプロテインカップリングすることができ、複数のエフェクター系に送り込まれるということによって説明される(Choi et al., 2010)。

ATXは古典的な搬出経路に沿って処理され、触媒活性を示す糖タンパク質として分泌される。ATXの主要な脂質基質であるLPCは肝臓によって分泌され、血漿および間質液中に豊富に存在している。

先に述べたように、ATXは癌および他の多数の病状に関与している。癌および他の様々な病状におけるATXの役割を以下にまとめる。

ATXと癌
ATXは広範に発現しており、最も高いmRNAベルリンパ節、脳、腎臓精巣膵臓および肝臓において検出されている。一般的ないくつかのヒト癌においては、ATXの過剰発現が見られ、多くの樹立腫瘍細胞株ではATXが様々なレベルに発現されている(上記の参考文献を参照のこと)。発現は、マクロファージ線維芽細胞および内皮細胞を含めて、ストローマ細胞においても検出されている。

ATXは細胞外で作用し、転移カスケードを複数のレベルで刺激するので、癌の処置魅力的な標的である。さらに、ATXは、リンパ球ホーミングを調節することによって炎症過程に関与している(Kanda et al, 2008; Zhang et al, 2012; Knowlden and Georas, 2014)。

ATXはオートクリンパラクリン様式で作用して、すなわち、悪性細胞浸潤性および血管新生性微小環境を提供することによって、腫瘍進行を助長すると考えられる。ATX−LPA軸と癌の因果関係は増え続ける研究によって裏付けられている(再検討には、Van Meeteren et al., 2007; Houben AJ, Moolenaar WH (2011). Cancer Metastasis Rev. 30:557−65を参照のこと)(Leblanc and Peyruchaud, 2015)。

ATXの過剰発現は、マウスにおいて腫瘍攻撃性、転移および血管新生を助長する(Liu et al., 2009)。

ATXは、膠芽腫、肺および乳癌腎細胞癌およびホジキンリンパ腫を含めて、様々なヒト癌において過剰発現している。さらに、ATXは、癌患者由来のストローマ細胞において上方調節されている(例えば、Zhao et al., 2007を参照のこと)。

ATXはホジキンリンパ腫細胞のEBV誘導性増殖および生存を媒介し、ATXノックダウンリンパ腫細胞増殖および生存率を低減する(例えば、Baumforth et al., 2005を参照のこと)。

乳癌細胞におけるLPA1受容体の誘導性過剰発現は腫瘍増殖および骨転移を助長し、LPA1ノックダウンは腫瘍進行を低減する(Bouchabara et al. 2006)。

ATXおよびLPA受容体は、インビトロにおいてもマウスにおいても形質転換能を示す(例えば、Taghavi et al., 2008. Liu et al.(2009) Cancer Cell. 15:539−50を参照のこと)。

LPA1受容体の阻害は、乳癌において転移および転移の休眠を低減する(Marshall et al., 2012)。

B細胞新生物、特に濾胞性リンパ腫FL)の患者血清中ATXレベルは、健常者のレベルより高い(例えば、Masuda et al., 2008を参照のこと)。FL患者の血清中ATXは腫瘍量と関連付けられ、患者の臨床経過と同時に変化した。FL患者血漿中のLPAレベルはATXレベルとよく関連していた。FL患者由来腫瘍細胞がATXを発現していたので、リンパ腫細胞由来の分泌されたATXはおそらく血清中ATXの増加を引き起こす。したがって、血清中ATXはFLの有望なマーカーである。

ATX/リゾPLD活性は、卵巣癌患者由来の悪性浸出液においても著しく高められる。さらに、血清中ATX活性は前立腺癌手術後に低下し、術後損傷または栄養状態を反映している可能性がある。例えば、Nakamura et al., 2007を参照のこと。

ATXおよび汎LPA受容体の二重阻害剤は乳癌細胞の遊走および浸潤を阻害し、乳癌の異種移植モデルにおいて腫瘍退縮をもたらす(例えば、Zhang et al., 2009を参照のこと)。

乳癌の上皮におけるATXまたはLPA受容体の過剰発現によって、晩発性乳癌が高頻度に発生する(例えば、Liu et al., 2009を参照のこと)。

LPA2ノックアウトマウスにおいては、化学物質誘発性結腸癌発生率が低下した(例えば、Lin et al., 2009を参照のこと)。

ATXと炎症
ATXの高発現がリンパ器官の高内皮細静脈HEV)および慢性炎症部位の細静脈においてみられ、炎症時に内皮壁を通過するT細胞のトラフィッキングにおいてある役割を果たすことがある。(例えば、Kanda et al., 2008を参照のこと)。酵素的不活性型のATXの静脈注射は、T細胞のリンパ組織へのホーミングをおそらく内在性ATXとの競合を介して減弱した。これらの結果は、ATXが抗炎症療法の潜在的な標的であることを示唆する。

同様な方針で、最近、日本の研究者らがATXに対する中和モノクローナル抗体をマウスに注射すると、血漿中LPAレベルがゼロに低下することを示した(例えば、Nakasaki et al., 2008を参照のこと)。ATXを標的とすることによって、血漿中LPAを枯渇させることができると思われる。これらの結果は、ATXが抗炎症療法の潜在的な標的であるということを示唆する。

ATXと糖尿病
ATX発現は、インスリン抵抗性耐糖能異常を両方示す患者由来の脂肪組織において著しく上方調節されている(例えば、Boucher et al., 2005を参照のこと)。これは、ATXが肥満に関連する2型糖尿病において治療標的として機能する可能性があることを示唆する(Nishimura S, et al.(2014). ENPP2 Contributes to Adipose Tissue Expansion and Insulin Resistance in Diet−Induced Obesity. Diabetes 63:4154−64)。

ATXと高血圧症アテローム性動脈硬化症および血栓症
LPAはヒトアテローム性動脈硬化性プラーク脂質コア内に蓄積し、プラークの主要な血小板活性化脂質成分である(例えば、Siess et al., 1999を参照のこと)。さらに、LPAは血管平滑筋細胞の増殖を刺激する能力を有するため、高血圧症とアテローム性動脈硬化症の両方の発生において重要な役割を果たす可能性がある(例えば、Siess et al., 2004を参照のこと)。最新証拠で、血漿中ATXが凝集時に血小板と結合し、動脈血栓に集中することが明らかである。(例えば、Pamuklar et al., 2009を参照のこと)。したがって、LPAの恒常性バランス崩れていることは、血栓症の潜在的な危険因子である。したがって、LPAを低下させるATX阻害剤は、高血圧症とアテローム性動脈硬化症の両方の処置において有用であるとわかる可能性がある。

ATXと線維症
LPA1受容体を欠損したマウスは、肺線維症および死亡から明らかに保護されている(例えば、Tager et al., 2008を参照のこと)。LPA1が存在していないことによって、線維芽細胞の動員および血管の漏出が低減され、傷害修復より線維症を導くとき、2つの応答は過剰である。したがって、ATX−LPA軸は、傷害に対する異常な応答が特発性肺線維症ならびに間質性線維症(例えば、Pradere et al., 2007を参照のこと)、肝線維症および皮膚線維症などの線維症の一因となる疾患の治療標的を表す。

ATXと疼痛
LPA1受容体を欠損したマウスは、傷害によって誘導された神経因性疼痛および関連行動からも保護されている(例えば、Inoue et al., 2004を参照のこと)。ヘテロ接合体Enpp2(+/−)マウスは野生型マウスと比較して50%のATXタンパク質を有し、神経傷害によって誘導された神経因性疼痛の回復率が約50%である(例えば、Inoue et al., 2008を参照のこと)。したがって、ATX(およびその下流のLPAシグナル伝達経路)を標的とすることは、神経傷害によって誘導された神経因性疼痛を予防する新しい方法を意味する。

ATXと尿道閉塞性疾患
平滑筋収縮はリゾホスファチジン酸によって助長されることが知られており、ATXを阻害すると、尿道括約筋弛緩を伴って尿道内圧が下がることがわかった(例えば、Saga et al., 2014を参照のこと)。したがって、ATX(およびその下流のLPAシグナル伝達経路)を標的とすることは、良性前立腺肥大症などの尿道閉塞性疾患の有用な処置方法を意味する。

ATXと掻痒症
血清中ATXレベルは、胆汁うっ滞の掻痒症と相関すると報告されている(Kremer et al., 2012)。血清中ATXレベルは、アトピー性皮膚炎患者における掻痒症と相関することも明らかになっている(Nakao et al., 2014)。これは、ATX(およびその下流のLPAシグナル伝達経路)を標的とすることが掻痒症の有用な処置方法を意味することを示唆する。

ATXとC型およびB型肝炎ヒト肝細胞
血清中ATX活性および血漿中LPAレベルは、肝線維症と関連したC型慢性肝炎(HCV)で増大する(Watanabe et al, 2007)。ATXおよびATXシグナル伝達経路と関係付けられた遺伝子は、HCVと同時感染したヒト肝細胞癌(HCC)患者において上方調節された(Wu et al, 2010)。最近、腫瘍細胞におけるATX発現はHCVと特に関連付けられること、ATXがHCV複製において重要な役割を果たすことが報告された(Reynoldset al, 2014)。最新の研究によって、ATX−LPAシグナル伝達軸がB型慢性肝炎(HBV)とC型慢性肝炎(HCV)の両方の生活環において本質的な役割を果たすことも報告された(国際公開第2015193669号)。したがって、ATX−LPAは、B型肝炎およびC型肝炎の処置の潜在的な治療標的でもある。

ATX阻害剤
現在、強力かつ選択的なATX阻害剤が、目標とされる抗ATX療法の開発の出発点として必要とされている。LPA受容体を直接標的とすることは、異なる少なくとも6つのLPA受容体が存在し、重複する活性を示すので、魅力的な戦略ではないと思われる(Choi et al.(2010)を参照のこと)。ATXはLPAおよびスフィンゴシン−1−リン酸(S1P)による生成物阻害を受けると報告されたので(例えば、van Meeteren et al., 2005を参照のこと)、様々な合成リン脂質およびホスホナート脂質がATX阻害剤として探索された(例えば、Gajewiak et al., 2008; Cui et al, 2007; Jiang et al., 2007; Ferry et al., 2008; Zhang et al., 2009; Cui et al., 2008を参照のこと)。しかし、これらの阻害剤は下流のLPA/S1P受容体不注意に活性化する固有な危険を伴い、それによって所期の効果の反対の効果が誘導される。さらに、脂質には、化学的多様化の方法が比較的少なく、通常薬物動態特性があまりよくない。

最近、非脂質ATX阻害剤が同定された。それらの一部については、国際公開第2009046841号、同第2009046804号、同第2009046842号、同第2010115491号、同第2010060532号、同第2010063352号、同第2010112116号、同第2010112124号、米国特許出願公開第2010/0016258号、国際公開第201040080号、同第2011006569号、同第2011044978号、同第2011116867号、同第2011053597号、同第2011002918号、同第2012166415号、同第2012005227号、同第2012127885号、米国特許第8268891号、国際公開第2012100018号、同第2013061297号、同第2013054185号、同第2014018881号、同第2014018887号、同第2014081756号、同第2014152725号、同第2014110000号、同第2014168824号、同第2014018891号、同第2014025708号、同第2014025709号、同第2014081752号、同第2014139882号、同第2014143583号、同第2014097151号、同第2014048865号、同第2014139978号、同第2014133112号の特許に記載されている。

概要

本発明は、式Iの化合物に関し、式中A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、ArおよびQはそれぞれ、本明細書に定義する通りである。本発明の化合物はオートタキシン(ATX)酵素活性の阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらを含む医薬組成物、ならびにATX活性が関与している、がんなどの増殖性障害および他の疾患または状態(例えば、線維症)の処置におけるこれらの使用にも関する。

目的

ATXはオートクリン/パラクリン様式で作用して、すなわち、悪性細胞に浸潤性および血管新生性の微小環境を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

以下に示す構造式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物[式中、R1およびR2は独立して、H、(1〜2C)アルキルハロシアノ、ニトロ、ヒドロキシルアミノメルカプト、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)フルオロアルコキシから選択され、A1はNまたはC−Rdであり、式中Rdは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)ハロアルコキシから選択され、A2はNまたはC−Reであり、式中Reは、H、F、Clまたは(1〜2C)アルキルから選択され、A3はNまたはCRfであり、式中Rfは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシ、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rh)Rg、N(Rh)C(O)Rg、S(O)yRg(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rh)Rg、N(Rh)SO2Rgまたは(CH2)zNRhRg(ここで、zは1、2または3である)から選択され、式中RgおよびRhはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、Lは、(1〜2C)アルキルまたはオキソ任意選択的に置換されているメチレンであり、Arは、H、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ハロアルキル、OCF3、(1〜4C)アルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルで任意選択的に置換されている5員もしくは6員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、式中、RaおよびRa’は独立して、H、フルオロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2C)アルコキシまたは(1〜2C)フルオロアルコキシから選択され、RbおよびRb’は独立して、H、フルオロ、クロロ、(1〜2C)アルキル、(1〜2Cフルオロアルコキシまたは(1〜2C)アルコキシから選択され、Rcは、H、(1〜4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Rj)Ri、N(Rj)C(O)Ri、S(O)yRi(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rj)Ri、N(Rj)SO2Riまたは(CH2)zNRjRi(ここで、zは1、2または3である)から選択され、式中RiおよびRjはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、あるいはRcは次式の基であり、−L1−B式中、L1は(1〜2C)アルキレンまたは−O−(1〜2C)アルキレンであり、これらのそれぞれは、(1〜2C)アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されており、Bは、ハロまたは(1〜2C)アルキルで任意選択的に置換されているフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、Qは次式の基であり、−CHRx−Rk−式中、RkはCH2、NRlまたはOであり、式中RlはHまたは(1〜2C)アルキルから選択され、RxはHまたは(1〜2C)アルキルであり、あるいはQは次式の基であり、−Rm−CHRy−式中、Rmは、O、S、SO、SO2またはSO(NH)であり、RyはHまたは(1〜2C)アルキルであり、R3は、H、またはハロ、トリフルオロメチルトリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシルカルバモイルスルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRnRo、ORn、C(O)Rn、C(O)ORn、OC(O)Rn、C(O)N(Ro)Rn、N(Ro)C(O)Rn、S(O)yRn(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Ro)Rn、N(Ro)SO2Rnもしくは(CH2)zNRoRn(ここで、zは1、2または3である)から選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている(1〜6C)アルキルから選択され、式中RnおよびRoはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、R4は、H、(1〜4C)アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミドウレイド、(3〜4C)シクロアルキル、(3〜4C)シクロアルキル(1〜4C)アルキルであり、前記(1〜4C)アルキル、(3〜4C)シクロアルキルまたは(3〜4C)シクロアルキル(1〜4C)アルキルは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rq)Rp、N(Rq)C(O)Rp、S(O)yRp(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rq)Rp、N(Rq)SO2Rpまたは(CH2)zNRqRp(ここで、zは1、2または3である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中RpおよびRqはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、R5は、水素または次式の基から選択され、−L5−W−Z式中、L5は存在しないか、または(1〜2C)アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、Wは存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rr)から選択され、式中Rrは水素または(1〜2C)アルキルから選択され、Zは、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRsRt、ORs、C(O)Rs、C(O)ORs、OC(O)Rs、C(O)N(Rt)Rs、N(Rt)C(O)Rs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rt)Rs、N(Rt)SO2Rsまたは(CH2)zNRsRt(ここで、zは1、2または3である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリールヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいはZは次式の基で任意選択的に置換されており、−V−L6−Y式中、Vは存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)OもしくはOC(O)から選択され、式中Ruは水素または(1〜2C)アルキルであり、L6は存在しないか、または(1〜2C)アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキレンであり、Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、NRaaRbb、OCF3または(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、アミノ、(1〜6C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子一緒になって、(i)単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、(ii)単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、(iii)単環式もしくは二環式アリール環、または(iv)フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリル環と縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、これらのそれぞれは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、NRvRw、C(O)Rv、C(O)ORv、OC(O)Rv、C(O)N(Rw)Rv、N(Rw)C(O)Rv、S(O)yRv(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rw)Rv、N(Rw)SO2Rvまたは(CH2)zNRvRw(ここで、zは1、2または3である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中RvおよびRwはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、R6はHまたは(1〜2C)アルキルから選択される、ただし、(i)A1、A2およびA3のうち1個または2個に限ってNであってよく、(ii)A1およびA2は同時にはCHとすることができず、(iii)R1およびR2がHであり、A1がCHであり、A2がNであり、A3がNであり、Qがエチレンであり、R3がHであり、R4がHであり、R6がHであり、Lがメチレンであり、R5がフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−エトキシベンジル、2,5−ジメトキシフェニル、4−メチルスルファニル−フェニル、4−フルオロフェニル、2−フラニル、5−(4−モルホリニルメチル)−2−フラニル、ベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルスルファニルベンジル、2−ピリジル、3−ピリジル、1,3−ベンゾジオキシル−5−イル、または1−[(3−クロロフェニル)メチル]−4−ピペリジニルであるとき、Arはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもなく、(iv)R4およびR6がHであり、R5がフラニルであり、Arがフェニルであるとき、RmはSでないことを条件とする]。

請求項2

前記化合物が請求項1に記載の前記構造式Iを有する、ただし、R1およびR2がHであり、A1がCHであり、A2がNであり、A3がNであり、Qがエチレンであり、R3がHであり、R4がHであり、R6がHであり、Lがメチレンであるとき、Arはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件とする、請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記化合物が請求項1に記載の前記構造式Iを有する、ただし、R4およびR6がHであるとき、Arはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件とする、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

Lがメチレンである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

RaおよびRa’がHである、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

Arが、H、フルオロ、メチル、CF3、OCF3、OMeで任意選択的に置換されている5員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、式中Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは請求項1から5のいずれか1項に記載されている通りである、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

前記化合物が以下に示す構造(Ib)を有し、式中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rb’およびRcは請求項1から6のいずれか1項に記載されている通りである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項8

A1がNまたはC−Raであり、式中RaはH、ハロ、(1〜2C)アルキル、CF3、OMeまたはOCF3から選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

A2がNまたはC−Rbであり、式中RbはHまたはFから選択される、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。

請求項10

A3がNまたはCHである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

RbおよびRb’がH、フルオロ、メチル、OCF3またはメトキシから独立して選択される、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

Rcが、H、ハロ、ヒドロキシル、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)フルオロアルコキシから選択され、またはRcが次式の基であり、−L1−B式中、L1は、メチルまたはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンまたは−O−(1〜2C)アルキレンであり、Bは、フルオロまたはメチルで任意選択的に置換されているフェニルである、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。

請求項13

Qが次式の基であり、−CH2−Rk−式中、RkはCH2、NRlまたはOであり、式中RlはHまたはメチルから選択され、あるいはQは次式の基であり、−Rm−CHRy−式中、Rmは、O、S、SOまたはSO2であり、RyはHまたはメチルである、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項14

R1およびR2が独立して、H、(1〜2C)アルキル、ハロ、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)アルコキシまたは(1〜2C)フルオロアルコキシから選択される、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

R1およびR2がH、メチルまたはフルオロである、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項16

R3が、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される、請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物。

請求項17

R4が、H、(1〜4C)アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、前記(1〜4C)アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルは、ハロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシまたは(1〜4C)フルオロアルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物。

請求項18

R4が(1〜4C)アルキル、カルボキシルであり、前記(1〜4C)アルキルは、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1から17のいずれか1項に記載の化合物。

請求項19

R5が水素または次式の基から選択され、−L5−Z式中、L5は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、Zは、ハロ、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)フルオロアルコキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいはZは次式の基で任意選択的に置換されており、−V−L6−Y式中、Vは存在しないか、またはOもしくはN(Ro)から選択され、式中Roは水素またはメチルであり、L6は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキレンであり、Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、NRaaRbb、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、OCF3または(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されているフェニル、5員ヘテロアリール、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたはメチルから選択され、あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、(ii)単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、(iii)単環式もしくは二環式アリール環、または(iv)フェニルと縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、これらのそれぞれは、フルオロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜2C)アルキル、CF3、OMeまたはOCF3から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。

請求項20

R5が水素または次式の基から選択され、−L5−Z式中、L5は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、Zは、ハロ、CF3、(1〜2C)アルコキシ、OCF3、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜2C)アルキル、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいはZは次式の基で任意選択的に置換されており、−V−L6−Y式中、Vは存在しないか、またはOもしくはN(Ro)から選択され、式中Roは水素またはメチルであり、L6は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキレンであり、Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、NRaaRbb、CF3、OCF3またはOMeから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたはメチルから選択され、あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)単環式ヘテロアリール環、(ii)単環式ヘテロシクリル環、または(iii)フェニルと縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、これらのそれぞれは、ヒドロキシル、メチル、CF3、またはOCF3から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。

請求項21

R6がHまたはメチルである、請求項1から20のいずれか1項に記載の化合物。

請求項22

3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−チオフェン−2−イルメチル−プロピオンアミド;3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(2−メチル−ベンジル)−プロピオンアミド;N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3−[3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−ベンジル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−ブロモ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンジル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−ブロモ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(S)−インダン−1−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;N−((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−(1−ピリジン−4−イル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−シクロヘキシルメチル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;4−(1−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−(3−チオフェン−2−イルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−プロピオンアミド;N−[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−プロピオンアミド;4−({3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;(S)−3−({3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(S)−インダン−1−イル−プロピオンアミド;N−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;N−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−プロピオンアミド;N−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[6−ブロモ−3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−クロロ−プロピオンイミド)];N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;(R)−3−({3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−プロピオンアミド;N−チアゾール−2−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[6−ブロモ−3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−クロロ−プロピオンイミド)];N−シクロヘキシルメチル−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−プロピオンアミド;N−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−ピリジン−2−イルメチル−プロピオンアミド;3−[3−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−オキサゾール−2−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−ピリジン−4−イルメチル−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−p−トリル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−p−トリル−エチル)−プロピオンアミド;3−[7−フルオロ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド;N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−メチル−1−フェニル−ブチル)−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;3−[6−フルオロ−3−(2−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(3−メチル−ベンジル)−プロピオンアミド;N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(4−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−メチル−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(2−メチル−ベンジル)−プロピオンアミド;N−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(2−p−トリル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;3−[3−(3−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−シクロヘキシルメチル−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((R)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;N−イソプロピル−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(2−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(3−メチル−ベンジル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−(3−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(3−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−メチル−プロピオンアミド;N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3−[3−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド;N−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−p−トリル−エチル)−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−ブチル)−プロピオンアミド;4−({3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[5−フルオロ−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド3−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;3−[1−(4−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−アセトアミド;2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アセトアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−アセトアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−アセトアミド;2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アセトアミド;2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エチル]−アセトアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−スルフィニル]−アセトアミド(ジアステレオマー1);N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−スルフィニル]−アセトアミド(ジアステレオマー2);N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−スルホニル]−アセトアミド;N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ]−アセトアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ]−アセトアミド;2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アセトアミド;N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−イソブトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;1−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−尿素;1−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−尿素;1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−尿素;1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−尿素;1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−((S)−1−フェニル−エチル)−尿素;1−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−尿素;1−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エチル]−尿素;[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−カルバミン酸(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルエステル;1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−[(S)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−尿素;[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチルエステル;N−{(S)−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イル−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−((cis)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−((S)−3−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−アゼパン−1−イル−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−(3−トリフルオロメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イル−フェニル)−エチル]−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−{(S)−1−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;(R)−シクロヘキシル−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−酢酸;(R)−3−フェニル−2−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;(R)−3−フェニル−2−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;(R)−2−{3−[3−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸;(R)−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸;(S)−3−フェニル−2−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;(S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;(R)−2−(3−{3−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;(R)−3−フェニル−2−[3−(3−チオフェン−2−イルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸;N−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−エチル]−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;N−((R)−2−メルカプト−1−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−((R)−2−アミノ−1−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;N−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミドのいずれか1つから選択される化合物。

請求項23

請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合して含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない薬学的組成物

請求項24

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、治療における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項25

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、増殖性障害処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項26

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、良性増殖性障害の処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項27

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、がんの処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項28

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、線維症の処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項29

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、の(例えば、肺)線維症の処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項30

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、腎線維症の処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項31

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、肝線維症の処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項32

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、皮膚線維症の処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項33

請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない、炎症、疼痛糖尿病高血圧症アテローム性動脈硬化症血栓症尿道閉塞性疾患、B型およびC型肝炎ならびに/または掻痒症の処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

請求項34

増殖性障害の処置を必要とする患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項35

がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項36

良性増殖性障害の処置を必要とする患者における良性増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項37

線維症の処置を必要とする患者における線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項38

肺の(例えば、肺)線維症の処置を必要とする患者における肺の(例えば、肺)線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項39

腎線維症の処置を必要とする患者における腎線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項40

肝線維症の処置を必要とする患者における肝線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項41

皮膚線維症の処置を必要とする患者における皮膚線維症を処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項42

炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、B型およびC型肝炎および/または掻痒症の処置を必要とする患者における炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、B型およびC型肝炎および/または掻痒症を処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含み、請求項1に記載の化合物が条件(iii)によって限定されない方法。

請求項43

がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に請求項1から22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量と1種または複数の追加の治療との組合せを投与することを含み、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない方法。

請求項44

がん、炎症、疼痛、糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、尿道閉塞性疾患、線維症、B型およびC型肝炎ならびに/または掻痒症の処置における使用のための請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と1種または複数の追加の治療剤との組合せであって、請求項1に記載の化合物が請求項1に記載の条件(iii)によって限定されない組合せ。

技術分野

0001

本発明は、オートタキシン(ATX)酵素活性阻害剤として機能するいくつかの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらを含む医薬組成物、ならびにATX活性関与している、癌などの増殖性障害および他の疾患または状態(例えば、線維症)の処置におけるこれらの使用にも関する。

背景技術

0002

エクトヌクレオチドピロホスファターゼホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ENPP2)としても知られるオートタキシン(ATX)は、リゾホスファチジルコリンLPC)からコリンを切断し、リゾホスファチジン酸(LPA)を産生する分泌型リゾホスホリパーゼD(lysoPLD)であり、癌(Liu et al., 2009)(Houben and Moolenaar, 2011)(Leblanc and Peyruchaud, 2014)の病態生理および血管発生リンパ球ホーミング、炎症など他の多くの生物学的プロセス(例えば、Van Meeteren et al., 2007を参照のこと)(Moolenaar et al., 2013)(Knowlden and Georas, 2014)に関与している強力なマイトジェンおよび運動性因子である。LPAは、単一の脂肪アシル鎖グリセロール骨格および遊離リン酸基からなる。LPAの細胞作用および生物学的作用が多種多様であるのは、公知の6つのLPA受容体が広範な組織発現を示し、異なる少なくとも6つのGプロテインカップリングすることができ、複数のエフェクター系に送り込まれるということによって説明される(Choi et al., 2010)。

0003

ATXは古典的な搬出経路に沿って処理され、触媒活性を示す糖タンパク質として分泌される。ATXの主要な脂質基質であるLPCは肝臓によって分泌され、血漿および間質液中に豊富に存在している。

0004

先に述べたように、ATXは癌および他の多数の病状に関与している。癌および他の様々な病状におけるATXの役割を以下にまとめる。

0005

ATXと癌
ATXは広範に発現しており、最も高いmRNAベルリンパ節、脳、腎臓精巣膵臓および肝臓において検出されている。一般的ないくつかのヒト癌においては、ATXの過剰発現が見られ、多くの樹立腫瘍細胞株ではATXが様々なレベルに発現されている(上記の参考文献を参照のこと)。発現は、マクロファージ線維芽細胞および内皮細胞を含めて、ストローマ細胞においても検出されている。

0006

ATXは細胞外で作用し、転移カスケードを複数のレベルで刺激するので、癌の処置の魅力的な標的である。さらに、ATXは、リンパ球ホーミングを調節することによって炎症過程に関与している(Kanda et al, 2008; Zhang et al, 2012; Knowlden and Georas, 2014)。

0007

ATXはオートクリンパラクリン様式で作用して、すなわち、悪性細胞浸潤性および血管新生性微小環境を提供することによって、腫瘍進行を助長すると考えられる。ATX−LPA軸と癌の因果関係は増え続ける研究によって裏付けられている(再検討には、Van Meeteren et al., 2007; Houben AJ, Moolenaar WH (2011). Cancer Metastasis Rev. 30:557−65を参照のこと)(Leblanc and Peyruchaud, 2015)。

0008

ATXの過剰発現は、マウスにおいて腫瘍攻撃性、転移および血管新生を助長する(Liu et al., 2009)。

0009

ATXは、膠芽腫、肺および乳癌腎細胞癌およびホジキンリンパ腫を含めて、様々なヒト癌において過剰発現している。さらに、ATXは、癌患者由来のストローマ細胞において上方調節されている(例えば、Zhao et al., 2007を参照のこと)。

0010

ATXはホジキンリンパ腫細胞のEBV誘導性増殖および生存を媒介し、ATXノックダウンリンパ腫細胞増殖および生存率を低減する(例えば、Baumforth et al., 2005を参照のこと)。

0011

乳癌細胞におけるLPA1受容体の誘導性過剰発現は腫瘍増殖および骨転移を助長し、LPA1ノックダウンは腫瘍進行を低減する(Bouchabara et al. 2006)。

0012

ATXおよびLPA受容体は、インビトロにおいてもマウスにおいても形質転換能を示す(例えば、Taghavi et al., 2008. Liu et al.(2009) Cancer Cell. 15:539−50を参照のこと)。

0013

LPA1受容体の阻害は、乳癌において転移および転移の休眠を低減する(Marshall et al., 2012)。

0014

B細胞新生物、特に濾胞性リンパ腫FL)の患者血清中ATXレベルは、健常者のレベルより高い(例えば、Masuda et al., 2008を参照のこと)。FL患者の血清中ATXは腫瘍量と関連付けられ、患者の臨床経過と同時に変化した。FL患者血漿中のLPAレベルはATXレベルとよく関連していた。FL患者由来腫瘍細胞がATXを発現していたので、リンパ腫細胞由来の分泌されたATXはおそらく血清中ATXの増加を引き起こす。したがって、血清中ATXはFLの有望なマーカーである。

0015

ATX/リゾPLD活性は、卵巣癌患者由来の悪性浸出液においても著しく高められる。さらに、血清中ATX活性は前立腺癌手術後に低下し、術後損傷または栄養状態を反映している可能性がある。例えば、Nakamura et al., 2007を参照のこと。

0016

ATXおよび汎LPA受容体の二重阻害剤は乳癌細胞の遊走および浸潤を阻害し、乳癌の異種移植モデルにおいて腫瘍退縮をもたらす(例えば、Zhang et al., 2009を参照のこと)。

0017

乳癌の上皮におけるATXまたはLPA受容体の過剰発現によって、晩発性乳癌が高頻度に発生する(例えば、Liu et al., 2009を参照のこと)。

0018

LPA2ノックアウトマウスにおいては、化学物質誘発性結腸癌発生率が低下した(例えば、Lin et al., 2009を参照のこと)。

0019

ATXと炎症
ATXの高発現がリンパ器官の高内皮細静脈HEV)および慢性炎症部位の細静脈においてみられ、炎症時に内皮壁を通過するT細胞のトラフィッキングにおいてある役割を果たすことがある。(例えば、Kanda et al., 2008を参照のこと)。酵素的不活性型のATXの静脈注射は、T細胞のリンパ組織へのホーミングをおそらく内在性ATXとの競合を介して減弱した。これらの結果は、ATXが抗炎症療法の潜在的な標的であることを示唆する。

0020

同様な方針で、最近、日本の研究者らがATXに対する中和モノクローナル抗体をマウスに注射すると、血漿中LPAレベルがゼロに低下することを示した(例えば、Nakasaki et al., 2008を参照のこと)。ATXを標的とすることによって、血漿中LPAを枯渇させることができると思われる。これらの結果は、ATXが抗炎症療法の潜在的な標的であるということを示唆する。

0021

ATXと糖尿病
ATX発現は、インスリン抵抗性耐糖能異常を両方示す患者由来の脂肪組織において著しく上方調節されている(例えば、Boucher et al., 2005を参照のこと)。これは、ATXが肥満に関連する2型糖尿病において治療標的として機能する可能性があることを示唆する(Nishimura S, et al.(2014). ENPP2 Contributes to Adipose Tissue Expansion and Insulin Resistance in Diet−Induced Obesity. Diabetes 63:4154−64)。

0022

ATXと高血圧症アテローム性動脈硬化症および血栓症
LPAはヒトアテローム性動脈硬化性プラーク脂質コア内に蓄積し、プラークの主要な血小板活性化脂質成分である(例えば、Siess et al., 1999を参照のこと)。さらに、LPAは血管平滑筋細胞の増殖を刺激する能力を有するため、高血圧症とアテローム性動脈硬化症の両方の発生において重要な役割を果たす可能性がある(例えば、Siess et al., 2004を参照のこと)。最新証拠で、血漿中ATXが凝集時に血小板と結合し、動脈血栓に集中することが明らかである。(例えば、Pamuklar et al., 2009を参照のこと)。したがって、LPAの恒常性バランス崩れていることは、血栓症の潜在的な危険因子である。したがって、LPAを低下させるATX阻害剤は、高血圧症とアテローム性動脈硬化症の両方の処置において有用であるとわかる可能性がある。

0023

ATXと線維症
LPA1受容体を欠損したマウスは、肺線維症および死亡から明らかに保護されている(例えば、Tager et al., 2008を参照のこと)。LPA1が存在していないことによって、線維芽細胞の動員および血管の漏出が低減され、傷害修復より線維症を導くとき、2つの応答は過剰である。したがって、ATX−LPA軸は、傷害に対する異常な応答が特発性肺線維症ならびに間質性線維症(例えば、Pradere et al., 2007を参照のこと)、肝線維症および皮膚線維症などの線維症の一因となる疾患の治療標的を表す。

0024

ATXと疼痛
LPA1受容体を欠損したマウスは、傷害によって誘導された神経因性疼痛および関連行動からも保護されている(例えば、Inoue et al., 2004を参照のこと)。ヘテロ接合体Enpp2(+/−)マウスは野生型マウスと比較して50%のATXタンパク質を有し、神経傷害によって誘導された神経因性疼痛の回復率が約50%である(例えば、Inoue et al., 2008を参照のこと)。したがって、ATX(およびその下流のLPAシグナル伝達経路)を標的とすることは、神経傷害によって誘導された神経因性疼痛を予防する新しい方法を意味する。

0025

ATXと尿道閉塞性疾患
平滑筋収縮はリゾホスファチジン酸によって助長されることが知られており、ATXを阻害すると、尿道括約筋弛緩を伴って尿道内圧が下がることがわかった(例えば、Saga et al., 2014を参照のこと)。したがって、ATX(およびその下流のLPAシグナル伝達経路)を標的とすることは、良性前立腺肥大症などの尿道閉塞性疾患の有用な処置方法を意味する。

0026

ATXと掻痒症
血清中ATXレベルは、胆汁うっ滞の掻痒症と相関すると報告されている(Kremer et al., 2012)。血清中ATXレベルは、アトピー性皮膚炎患者における掻痒症と相関することも明らかになっている(Nakao et al., 2014)。これは、ATX(およびその下流のLPAシグナル伝達経路)を標的とすることが掻痒症の有用な処置方法を意味することを示唆する。

0027

ATXとC型およびB型肝炎ヒト肝細胞
血清中ATX活性および血漿中LPAレベルは、肝線維症と関連したC型慢性肝炎(HCV)で増大する(Watanabe et al, 2007)。ATXおよびATXシグナル伝達経路と関係付けられた遺伝子は、HCVと同時感染したヒト肝細胞癌(HCC)患者において上方調節された(Wu et al, 2010)。最近、腫瘍細胞におけるATX発現はHCVと特に関連付けられること、ATXがHCV複製において重要な役割を果たすことが報告された(Reynoldset al, 2014)。最新の研究によって、ATX−LPAシグナル伝達軸がB型慢性肝炎(HBV)とC型慢性肝炎(HCV)の両方の生活環において本質的な役割を果たすことも報告された(国際公開第2015193669号)。したがって、ATX−LPAは、B型肝炎およびC型肝炎の処置の潜在的な治療標的でもある。

0028

ATX阻害剤
現在、強力かつ選択的なATX阻害剤が、目標とされる抗ATX療法の開発の出発点として必要とされている。LPA受容体を直接標的とすることは、異なる少なくとも6つのLPA受容体が存在し、重複する活性を示すので、魅力的な戦略ではないと思われる(Choi et al.(2010)を参照のこと)。ATXはLPAおよびスフィンゴシン−1−リン酸(S1P)による生成物阻害を受けると報告されたので(例えば、van Meeteren et al., 2005を参照のこと)、様々な合成リン脂質およびホスホナート脂質がATX阻害剤として探索された(例えば、Gajewiak et al., 2008; Cui et al, 2007; Jiang et al., 2007; Ferry et al., 2008; Zhang et al., 2009; Cui et al., 2008を参照のこと)。しかし、これらの阻害剤は下流のLPA/S1P受容体不注意に活性化する固有な危険を伴い、それによって所期の効果の反対の効果が誘導される。さらに、脂質には、化学的多様化の方法が比較的少なく、通常薬物動態特性があまりよくない。

0029

最近、非脂質ATX阻害剤が同定された。それらの一部については、国際公開第2009046841号、同第2009046804号、同第2009046842号、同第2010115491号、同第2010060532号、同第2010063352号、同第2010112116号、同第2010112124号、米国特許出願公開第2010/0016258号、国際公開第201040080号、同第2011006569号、同第2011044978号、同第2011116867号、同第2011053597号、同第2011002918号、同第2012166415号、同第2012005227号、同第2012127885号、米国特許第8268891号、国際公開第2012100018号、同第2013061297号、同第2013054185号、同第2014018881号、同第2014018887号、同第2014081756号、同第2014152725号、同第2014110000号、同第2014168824号、同第2014018891号、同第2014025708号、同第2014025709号、同第2014081752号、同第2014139882号、同第2014143583号、同第2014097151号、同第2014048865号、同第2014139978号、同第2014133112号の特許に記載されている。

0030

一態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

0031

別の態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および1種もしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0032

別の態様において、本発明は、治療における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0033

別の態様において、本発明は、増殖性状態の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0034

別の態様において、本発明は、癌の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。

0035

別の態様において、本発明は、炎症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0036

別の態様において、本発明は、糖尿病の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0037

別の態様において、本発明は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または血栓症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0038

別の態様において、本発明は、疼痛の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。

0039

別の態様において、本発明は、尿道閉塞性疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、尿道閉塞性疾患は良性前立腺肥大症である。

0040

別の態様において、本発明は、掻痒症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0041

別の態様において、本発明は、B型および/またはC型肝炎の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0042

別の態様において、本発明は、肺線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症を含めて、線維症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0043

別の態様において、本発明は、ATX阻害効果の生成における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0044

別の態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、増殖性状態の処置における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。

0045

別の態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、癌の処置における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。好適には、医薬品はヒト癌の処置における使用のための医薬品である。

0046

別の態様において、本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、ATX阻害効果の生成における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。

0047

別の態様において、本発明は、ATXをインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。

0048

別の態様において、本発明は、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。

0049

別の態様において、本発明は、増殖性障害の処置を必要とする患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

0050

別の態様において、本発明は、癌の処置を必要とする患者における癌を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

0051

別の態様において、本発明は、線維症の処置を必要とする患者における線維症を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。好適には、方法は肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症の処置のための方法である。

0052

本発明は、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法をさらに提供する。

0053

別の態様において、本発明は、本明細書に定義される合成方法で得ることができる、または得られた、または直接得られた、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

0054

別の態様において、本発明は、本明細書に記載される合成法のいずれか1つにおける使用に適した本明細書に定義される新規中間体を提供する。

0055

本発明の特定のいずれかの一態様の好ましく、好適なオプションの特徴は、いずれか他の態様の好ましく、好適なオプションの特徴でもある。

実施例

0056

定義
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。

0057

「処置すること」または「処置」への言及は状態の確立した症状の予防および軽減を包含するということが認識されるべきである。したがって、状況、障害または状態の「処置すること」または「処置」は、(1)状況、障害もしくは状態に苦しむまたはかかりやすい素因をもっている可能性があるが、状況、障害もしくは状態の臨床症状または準臨床症状をまだ発症していないまたは示していないヒトにおいて発生している状況、障害もしくは状態の臨床症状の出現を予防または遅延させること、(2)状況、障害または状態を抑制する、すなわち、疾患の発生またはその再燃(維持期処置の場合)または少なくとも1つのその臨床症状もしくは準臨床症状を阻止、低減、または遅延させること、あるいは(3)疾患を軽減または減弱する、すなわち、状況、障害もしくは状態またはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも1つの退行をもたらすことを包含する。

0058

「治療上有効量」とは、疾患を処置するために哺乳類に投与されたとき、疾患に対するそのような処置をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置対象の哺乳類の年齢、体重などにより異なる。

0059

本明細書では「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基分枝鎖アルキル基も包含する。「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖アルキル基だけに特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖アルキル基のみに特定する。例えば、「(1〜6C)アルキル」は(1〜4C)アルキル、(1−3C)アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルを包含する。同様の慣習は他の基にも適用され、例えば「フェニル(1〜6C)アルキル」はフェニル(1〜4C)アルキル、ベンジル、1−フェニルエチルおよび2−フェニルエチルを包含する。

0060

単独でまたは接頭辞として使用される「(m〜nC)」または「(m〜nC)基」という用語は、m〜n個の炭素原子を有する任意の基を指す。

0061

アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基は、他の2個の化学基の間に位置し、それらを接続する働きをするアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。したがって、「(1〜6C)アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する2価の線状飽和炭化水素基または3〜6個の炭素原子を有する2価の分枝状飽和炭化水素基、例えばメチレンエチレンプロピレン、2−メチルプロピレンペンチレンなどを意味する。

0062

「(2〜6C)アルケニレン」は、例えばエテニレン、2,4−ペンタジエニレンなどの場合のように、少なくとも1個の二重結合を含む、2〜6個の炭素原子を有する2価の線状炭化水素基または3〜6個の炭素原子を有する2価の分枝状炭化水素基を意味する。

0063

「(2〜6C)アルキニレン」は、例えばエチニレンプロピニレン、およびブチニレンなどの場合のように、少なくとも1個の三重結合を含む、2〜6個の炭素原子を有する2価の線状炭化水素基または3〜6個の炭素原子を有する2価の分枝状炭化水素基を意味する。

0064

「(3〜8C)シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を含む炭化水素環、例えばシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプチルを意味する。

0065

「(3〜8C)シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を含む炭化水素環、例えばシクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニルもしくは3−シクロヘキセン−1−イルなどのシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを意味する。

0066

「(3〜8C)シクロアルキル−(1〜6C)アルキレン」は、(1〜6C)アルキレン基共有結合している(3〜8C)シクロアルキル基(それらの基は両方とも本明細書に定義されている)を意味する。

0067

ハロ」または「ハロゲノ」という用語は、フルオロクロロ、ブロモおよびヨードを指す。

0068

ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式の」または「ヘテロ環」という用語は、非芳香族飽和または部分飽和単環式縮合架橋、またはスピロ二環式ヘテロ環式環系単数または複数)を意味する。単環式ヘテロ環式環は約3〜12(好適には3〜7)個の環原子を含み、環中窒素酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を1〜5(好適には1、2または3)個含む。二環式ヘテロ環は、環中に7〜17員の原子、好適には7〜12員の原子を含む。二環式のヘテロ環式(単数または複数)環は、縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。ヘテロ環基の例としては、オキシラニルオキセタニルテトラヒドロフラニルジオキサニルなどの環式エーテル、および置換環エーテルが挙げられる。窒素含有ヘテロ環としては、例えばアゼチジニルピロリジニルピペリジニルピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどが挙げられる。典型的な硫黄含有ヘテロ環としては、テトラヒドロチエニルジヒドロ−1,3−ジチオール、テトラヒドロ−2H−チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他のヘテロ環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニルジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄含有ヘテロ環には、SOまたはSO2基を含む酸化硫黄ヘテロ環も含まれる。例としては、テトラヒドロチエン1,1−ジオキシドやチオモルホリニル1,1−ジオキシドなどのテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形が挙げられる。1個もしくは2個のオキソ(=O)またはチオキソ(=S)置換基を有するヘテロシクリル基にとって好適な値は、例えば2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を1、2または3個含む飽和単環式3〜7員ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル1,1−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者であれば理解するように、ヘテロ環はいずれも、炭素または窒素原子など好適な任意の原子を介して別の基に連結していてもよい。しかし、本明細書ではピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して連結しているピペリジン−1−イルまたはモルホリン−4−イル環を指す。

0069

「架橋環系」は、2個の環が2個を超える原子を共有している環系を意味する。例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131−133, 1992を参照のこと。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンおよびキヌクリジンが挙げられる。

0070

「スピロ二環式環系」は、2個の環系が1個の共通のスピロ炭素原子を共有すること、すなわちヘテロ環式環が単一の共通のスピロ炭素原子を経て別の炭素環式環またはヘテロ環式環に連結していることを意味する。スピロ環系の例としては、6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン、6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンおよび2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナンが挙げられる。

0071

「ヘテロシクリル(1〜6C)アルキル」は、(1〜6C)アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基(それらの基は両方とも本明細書に定義されている)を意味する。

0072

ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を1個または複数(例えば、1〜4個、特に1、2または3個)含む、芳香族単環式、二環式、または多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語は1価の種も2価の種も包含する。ヘテロアリール基の例は、5〜12個の環員、さらに通常は5〜10個の環員を含む単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単環式環、または9員もしくは10員二環式環、例えば縮合している5員環と6員環または縮合している2個の6員環から形成された二環式構造とすることができる。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子を約4個まで含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、3個まで、さらに通常は2個までのヘテロ原子、例えば1個だけのヘテロ原子を含む。一実施形態において、ヘテロアリール環は少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般に、環のどのアミノ基置換基も含めて、ヘテロアリール基中に存在している塩基性窒素原子の数は5個未満である。

0073

ヘテロアリールの例としては、フリルピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルピリジルピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリルイソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルプリニル、ベンゾフラザニル、キノリルイソキノリル、キナゾリニルキノキサリニルシンノリニル、プテリジニルナフチリジニルカルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニルピリドピラジニル、チエノ[2,3−b]フラニル、2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環が芳香族環であり、他の環(単数または複数)の1個または複数が非芳香族飽和または部分飽和環である、部分芳香族の二環式または多環式環系も包含する。ただし、少なくとも1個の環が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を1個または複数含むことを条件とする。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,2−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチエニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジニルおよび3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニルが挙げられる。

0074

員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0075

6員ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0076

二環式ヘテロアリール基は、例えば、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているベンゼン環、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているピリジン環、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているピリミジン環、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているピロール環、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているピラゾール環、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているピラジン環、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているイミダゾール環、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているオキサゾール環、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているイソオキサゾール環、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているチアゾール環、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているイソチアゾール環、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているチオフェン環、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合しているフラン環、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロ芳香族環に縮合しているシクロヘキシル環、および1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロ芳香族環に縮合しているシクロペンチル環から選択される基とすることができる。

0077

6員環が5員環に縮合している二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニニル、グアニニル)、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0078

2個の6員環が縮合している二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0079

「ヘテロアリール(1〜6C)アルキル」は、(1〜6C)アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基(それらの基は両方とも本明細書に定義されている)を意味する。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−3−イルメチル、3−(ベンゾフラン−2−イル)プロピルなどが挙げられる。

0080

アリール」という用語は、5〜12個の炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。アリールという用語は1価の種も2価の種も包含する。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニルナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。

0081

「アリール(1〜6C)アルキル」という用語は、(1〜6C)アルキレン基に共有結合しているアリール基(それらの基は両方とも本明細書に定義されている)を意味する。アリール−(1〜6C)アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられる。

0082

本明細書では、1つを超える官能基を含む基を記述するのにいくつかの複合語用語も使用する。そのような用語は当業者によって理解される。例えば、ヘテロシクリル(m〜nC)アルキルは、ヘテロシクリルで置換された(m〜nC)アルキルを含む。

0083

任意選択的に置換されている」という用語は、置換されている基、構造、または分子と置換されていない基、構造、または分子のいずれかを指す。「式中、R1基内のいずれかのCH、CH2、CH3基またはヘテロ原子(すなわち、NH)が任意選択的に置換されている」という用語は、好適には、R1基の水素基の(いずれかの)1個が明記された適切な基で置換されていることを意味する。

0084

任意選択の置換基が「1個または複数の」基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が指定された基の1個から選択されること、または置換基が指定された基の2個以上から選択されることを包含すると理解されるものとする。

0085

「本発明の化合物」という語句は、総称的にも特定的にも本明細書に開示される化合物を意味する。

0086

本発明の化合物
一態様において、本発明は、以下に示す構造式Iを有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、



式中、
R1およびR2は独立して、H、(1〜2C)アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシまたは(1〜2C)フルオロアルコキシから選択され、
A1はNまたはC−Rdであり、式中Rdは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)ハロアルコキシから選択され、
A2はNまたはC−Reであり、式中Reは、H、F、Clまたは(1〜2C)アルキルから選択され、
A3はNまたはCRfであり、式中Rfは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシ、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rh)Rg、N(Rh)C(O)Rg、S(O)yRg(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rh)Rg、N(Rh)SO2Rgまたは(CH2)zNRhRg(ここで、zは1、2または3である)から選択され、式中RgおよびRhはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、
Lは、(1〜2C)アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されているメチレンであり、
Arは、H、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ハロアルキル、OCF3、(1〜4C)アルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルで任意選択的に置換されている5員もしくは6員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、



式中、
RaおよびRa’は独立して、H、フルオロ、(1〜2C)アルキル(1〜2C)アルコキシまたは(1〜2C)フルオロアルコキシから選択され、
RbおよびRb’は独立して、H、フルオロ、クロロ、(1〜2C)アルキル、(1−2Cフルオロアルコキシまたは(1〜2C)アルコキシから選択され、
Rcは、H、(1〜4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Rj)Ri、N(Rj)C(O)Ri、S(O)yRi(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rj)Ri、N(Rj)SO2Riまたは(CH2)zNRjRi(ここで、zは1、2または3である)から選択され、式中RiおよびRjはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、あるいは
Rcは次式の基であり、
−L1−B
式中、
L1は(1〜2C)アルキレンまたは−O−(1〜2C)アルキレンであり、これらのそれぞれは、(1〜2C)アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されており、
Bは、ハロまたは(1〜2C)アルキルで任意選択的に置換されているフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
Qは次式の基であり、
−CHRx−Rk−
式中、
RkはCH2、NRlまたはOであり、式中RlはHまたは(1〜2C)アルキルから選択され、
RxはHまたは(1〜2C)アルキルであり、
あるいはQは次式の基であり、
−Rm−CHRy−
式中、
Rmは、O、S、SO、SO2またはSO(NH)であり、
RyはHまたは(1〜2C)アルキルであり、
R3は、H、またはハロ、トリフルオロメチルトリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシルカルバモイルスルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRnRo、ORn、C(O)Rn、C(O)ORn、OC(O)Rn、C(O)N(Ro)Rn、N(Ro)C(O)Rn、S(O)yRn(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Ro)Rn、N(Ro)SO2Rnもしくは(CH2)zNRoRn(ここで、zは1、2または3である)から選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている(1〜6C)アルキルから選択され、式中RnおよびRoはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、
R4は、H、(1〜4C)アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミドウレイド、(3〜4C)シクロアルキル、(3〜4C)シクロアルキル(1〜4C)アルキルであり、前記(1〜4C)アルキル、(3〜4C)シクロアルキルまたは(3〜4C)シクロアルキル(1〜4C)アルキルは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、NRpRq、ORi、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rq)Rp、N(Rq)C(O)Rp、S(O)yRp(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rq)Rp、N(Rq)SO2Rpまたは(CH2)zNRqRp(ここで、zは1、2または3である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中RpおよびRqはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、
R5は、水素または次式の基から選択され、
−L5−W−Z
式中、
L5は存在しないか、または(1〜2C)アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、
Wは存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rr)から選択され、式中Rrは水素または(1〜2C)アルキルから選択され、
Zは、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRsRt、ORs、C(O)Rs、C(O)ORs、OC(O)Rs、C(O)N(Rt)Rs、N(Rt)C(O)Rs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rt)Rs、N(Rt)SO2Rsまたは(CH2)zNRsRt(ここで、zは1、2または3である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいは
Zは次式の基で任意選択的に置換されており、
−V−L6−Y
式中、
Vは存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)OもしくはOC(O)から選択され、式中Ruは水素または(1〜2C)アルキルであり、
L6は存在しないか、または(1〜2C)アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキレンであり、
Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、NRaaRbb、OCF3または(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、アミノ、(1〜6C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、
あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、(ii)単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、(iii)単環式もしくは二環式アリール環、または(iv)フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリル環と縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、NRvRw、C(O)Rv、C(O)ORv、OC(O)Rv、C(O)N(Rw)Rv、N(Rw)C(O)Rv、S(O)yRv(ここで、yは0、1または2である)、SO2N(Rw)Rv、N(Rw)SO2Rvまたは(CH2)zNRvRw(ここで、zは1、2または3である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中RvおよびRwはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、
R6はHまたは(1〜2C)アルキルから選択される、
ただし、
(i)A1、A2およびA3のうち1個または2個に限ってNであってよく、
(ii)A1およびA2は同時にはCHとすることができず、
(iii)R1およびR2がHであり、A1がCHであり、A2がNであり、A3がNであり、Qがエチレンであり、R3がHであり、R4がHであり、R6がHであり、Lがメチレンであり、R5がフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−エトキシベンジル、2,5−ジメトキシフェニル、4−メチルスルファニル−フェニル、4−フルオロフェニル、2−フラニル、5−(4−モルホリニルメチル)−2−フラニル、ベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルスルファニルベンジル、2−ピリジル、3−ピリジル、1,3−ベンゾジオキシル−5−イル、または1−[(3−クロロフェニル)メチル]−4−ピペリジニルであるとき、Arはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもなく、
(iv)R4およびR6がHであり、R5がフラニルであり、Arがフェニルであるとき、RmはSでない
ことを条件とする。

0087

本発明の実施形態において、本明細書に定義される式Iの化合物は、(ただし書き(iii))R1およびR2がHであり、A1がCHであり、A2がNであり、A3がNであり、Qがエチレンであり、R3がHであり、R4がHであり、R6がHであり、Lがメチレンであるとき、Arはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件として、以上に定義の通りである。

0088

本発明の別の実施形態において、本明細書に定義される式Iの化合物は、(ただし書き(iii))R4およびR6がHであるとき、Arはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件として、以上に定義の通りである。

0089

本発明の別の実施形態において、本明細書に定義される式Iの化合物は、(ただし書き(iii))R4がHであるとき、Arはフェニル、フラニル、チオフェニルまたはパラメトキシフェニルのいずれでもないことを条件として、以上に定義の通りである。

0090

本発明の特定の化合物としては、例えば式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩および/もしくは溶媒和物が挙げられ、式中、別段の記載がない限り、A1、A2、A3、L、Ar、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rcおよび附随する任意の置換基のそれぞれは、以上に定義された意味または以下の段落(1)〜(72)のいずれかに定義された意味のいずれかを有する。
(1)A1はNまたはC−Rdであり、式中Rdは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、または(1〜2C)フルオロアルコキシから選択される、
(2)A1はNまたはC−Rdであり、式中Rdは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、CF3、(1〜2C)アルコキシまたはOCF3から選択される、
(3)A1はNまたはC−Rdであり、式中Rdは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、CF3、OMeまたはOCF3から選択される、
(4)A1はNまたはC−Rdであり、式中Rdは、H、フルオロまたはメチルから選択される、
(5)A1はNまたはC−Rdであり、式中RdはHまたはメチルから選択される、
(6)A1はNまたはCHである、
(7)A1はCHである、
(8)A2はNまたはC−Reであり、式中Reは、H、Fまたはメチルから選択される、
(9)A2はNまたはC−Reであり、式中ReはHまたはFから選択される、
(10)A2はNまたはCHである、
(11)A2はNである、
(12)A3はNまたはCRfであり、式中Rfは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシ、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rh)Rg、N(Rh)C(O)Rg、S(O)yRg(ここで、yは0、1または2である)から選択され、式中RgおよびRhはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される、
(13)A3はNまたはCRfであり、式中Rfは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)ハロアルコキシ、NRgRh、C(O)Rgから選択され、式中RgおよびRhはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される、
(14)A3はNまたはCRfであり、式中Rfは、H、ハロ、(1〜2C)アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)フルオロアルコキシから選択される、
(15)A3はNまたはCRfであり、式中Rfは、H、ハロ、メチル、CF3、OMe、OCF3から選択される、
(16)A3はNまたはCRfであり、式中Rfは、H、フルオロ、メチル、CF3から選択される、
(17)A3はNまたはCHである、
(18)A3はNである、
(19)Lはメチルまたはオキソで任意選択的に置換されているメチレンである、
(20)Lはメチルで任意選択的に置換されているメチレンである、
(21)Lはメチレンである、
(22)Arは、H、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、OCF3、(1〜4C)アルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキルで任意選択的に置換されている5員もしくは6員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、



式中、
Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは以上に記載されている通りであり、または段落(28)〜(36)に記載されている通りである、
(23)Arは、H、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、OCF3、(1〜4C)アルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、シクロプロピル、シクロブチルで任意選択的に置換されている5員もしくは6員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、



式中、
Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは以上に記載されている通りであり、または段落(28)〜(36)に記載されている通りである、
(24)Arは、H、ハロ、(1〜4C)アルキル、CF3、OCF3、(1〜2C)アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチルで任意選択的に置換されている5員もしくは6員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、



式中、
Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは以上に記載されている通りであり、または段落(28)〜(36)に記載されている通りである、
(25)Arは、H、ハロ、メチル、CF3、OCF3、OMeで任意選択的に置換されている5員もしくは6員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、



式中、
Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは以上に記載されている通りであり、または段落(28)〜(36)に記載されている通りである、
(26)Arは、H、フルオロ、メチル、CF3、OCF3、OMeで任意選択的に置換されている5員ヘテロアリール、または次式の基のいずれかであり、



式中、
Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは以上に記載されている通りであり、または段落(28)〜(36)に記載されている通りである、
(27)Arは5員ヘテロアリールまたは次式の基のいずれかであり、



式中、
Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは以上に記載されている通りであり、または段落(28)〜(36)に記載されている通りである、
(28)Arは次式の基であり、



式中、
Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは以上に記載されている通りであり、または段落(28)〜(36)に記載されている通りである、
(29)RaおよびRa’は独立して、H、フルオロ、メチル、メトキシ、またはOCF3から選択される、
(30)RaおよびRa’は独立して、H、メチル、メトキシ、またはOCF3から選択される、
(31)RaおよびRa’はHである、
(32)RbおよびRb’は独立して、H、フルオロ、メチル、OCF3またはメトキシから選択される、
(33)RbおよびRb’はHである、
(34)Rcは、H、(1〜4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜6C)シクロアルキル(1〜2C)アルキル、NRiRj、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Riから選択され、式中RiおよびRjはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、あるいは
Rcは次式の基であり、
−L1−B
式中、
L1は、(1〜2C)アルキレン、または(1〜2C)アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている−O−(1〜2C)アルキレンであり、
Bは、ハロまたは(1〜2C)アルキルで任意選択的に置換されているフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールである、
(35)Rcは、H、(1〜4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)フルオロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、NRiRj、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Riから選択され、式中RiおよびRjはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、あるいは
Rcは次式の基であり、
−L1−B
式中、
L1は(1〜2C)アルキレンまたは−O−(1〜2C)アルキレンであり、これらのそれぞれは、(1〜2C)アルキルまたはオキソで任意選択的に置換されており、
Bは、ハロまたは(1〜2C)アルキルで任意選択的に置換されているフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールである、
(36)Rcは、H、(1〜2C)アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)フルオロアルコキシから選択され、あるいは
Rcは次式の基であり、
−L1−B
式中、
L1は、メチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレン、または−O−(1〜2C)アルキレンであり、
Bは、フルオロまたはメチルで任意選択的に置換されているフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールである、
(37)Rcは、H、ハロ、ヒドロキシル、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜2C)フルオロアルコキシから選択され、あるいは
Rcは次式の基であり、
−L1−B
式中、
L1は、メチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレン、または−O−(1〜2C)アルキレンであり、
Bは、フルオロまたはメチルで任意選択的に置換されているフェニルである、
(38)Rcは、H、F、Cl、Br、OMe、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)フルオロアルコキシから選択され、または
Rcは次式の基であり、
−L1−B
式中、
L1は、オキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレン、または−O−(1C)アルキレンであり、
Bはフェニルである、
(39)Rcは、H、F、Cl、Br、OMe、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)フルオロアルコキシから選択される、
(40)Rcは(1〜2C)フルオロアルキルまたは(1〜2C)フルオロアルコキシから選択される、
(41)Rcは(1〜2C)フルオロアルコキシである、
(42)Qは次式の基であり、
−CHRx−Rk−
式中、
Rkは、CH2、NRlまたはOであり、式中RlはHまたはメチルから選択され、
RxはHまたはメチルであり、
あるいはQは次式の基であり、
−Rm−CHRy−
式中、
Rmは、O、S、SO、SO2またはSO(NH)であり、
RyはHまたはメチルである、
(43)Qは次式の基であり、
−CH2−Rk−
式中、
Rkは、CH2、NRlまたはOであり、式中RlはHまたはメチルから選択され、
あるいはQは次式の基であり、
−Rm−CHRy−
式中、
Rmは、O、S、SOまたはSO2であり、
RyはHまたはメチルである、
(44)Qは次式の基であり、
−CH2−Rk−
式中、
Rkは、CH2、NRlまたはOであり、式中RlはHまたはメチルから選択され、
あるいはQは次式の基であり、
−Rm−CHRy−
式中、
Rmは、O、SOまたはSO2であり、
RyはHまたはメチルである、
(45)Qは−CH2CH2−である、
(46)R1およびR2は独立して、H、(1〜2C)アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)アルコキシまたは(1〜2C)フルオロアルコキシから選択される、
(47)R1およびR2は独立して、H、(1〜2C)アルキル、ハロ、(1〜2C)フルオロアルキル、(1〜2C)アルコキシまたは(1〜2C)フルオロアルコキシから選択される、
(48)R1およびR2は独立して、H、(1〜2C)アルキル、ハロ、CF3、OMeまたはOCF3から選択される、
(49)R1およびR2は独立して、H、(1〜2C)アルキルまたはハロから選択される、
(50)R1およびR2は独立して、H、メチルまたはフルオロから選択される、
(51)R3は、H、またはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキルもしくはNRnRoから選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている(1〜6C)アルキルから選択され、式中RnおよびRoはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択される、
(52)R3は、H、またはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイルまたは(1〜2C)アルキルから選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている(1〜6C)アルキルから選択される、
(53)R3は、H、またはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシルまたはメチルから選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている(1〜6C)アルキルから選択される、
(54)R3は、H、またはフルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルから選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキルから選択される、
(55)R3はHまたは(1〜4C)アルキルから選択される、
(56)R3はHである、
(57)R4は、H、(1〜4C)アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、(3〜4C)シクロアルキル、(3〜4C)シクロアルキル(1〜4C)アルキルであり、前記(1〜4C)アルキル、(3〜4C)シクロアルキルまたは(3〜4C)シクロアルキル(1〜4C)アルキルは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシまたはNRpRqから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中RpおよびRqはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択される、
(58)R4は、H、(1〜4C)アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、前記(1〜4C)アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)フルオロアルコキシまたはNRpRqから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されており、式中RpおよびRqはそれぞれ独立して、Hまたはメチルから選択される、
(59)R4は、H、(1〜4C)アルキル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、アミド、ウレイド、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、前記(1〜4C)アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルは、ハロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシまたは(1〜4C)フルオロアルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(60)R4は、H、(1〜4C)アルキル、カルボキシルであり、前記(1〜4C)アルキルは、ハロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシまたは(1〜4C)フルオロアルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(61)R4は、H、(1〜4C)アルキル、カルボキシルであり、前記(1〜4C)アルキルは、フルオロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、メチル、CF3、またはOCF3から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(62)R4は、H、(1〜4C)アルキルまたはカルボキシルであり、前記(1〜4C)アルキルは、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(63)R4は、アミノ、メルカプトまたはヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキルである、
(64)R4は(1〜4C)アルキルである、
(65)R5は、水素または次式の基から選択され、
−L5−W−Z
式中、
L5は存在しないか、または(1〜2C)アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、
Wは存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rr)から選択され、式中Rrは水素または(1〜2C)アルキルから選択され、
Zは、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、OC(O)Rs、C(O)N(Rt)Rs、N(Rt)C(O)Rs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいは
Zは次式の基で任意選択的に置換されており、
−V−L6−Y
式中、
Vは存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)OもしくはOC(O)から選択され、式中Roは水素または(1〜2C)アルキルであり、
L6は存在しないか、または(1〜2C)アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキレンであり、
Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、NRaaRbb、OCF3または(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、アミノ、(1〜6C)アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、
あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、(ii)単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、(iii)単環式もしくは二環式アリール環、または(iv)フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリル環と縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ハロ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシまたは(1〜4C)フルオロアルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(66)R5は、水素または次式の基から選択され、
−L5−Z
式中、
L5は存在しないか、または(1〜2C)アルキルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、
Zは、ハロ、(1〜4C)ハロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)ハロアルコキシ、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいは
Zは次式の基で任意選択的に置換されており、
−V−L6−Y
式中、
Vは存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ro)もしくはC(O)から選択され、式中Roは水素または(1〜2C)アルキルであり、
L6は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキレンであり、
Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、NRaaRbb、OCF3または(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜2C)アルキルから選択され、
あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、(ii)単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、(iii)単環式もしくは二環式アリール環、または(iv)フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリル環と縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらはそれぞれ、ハロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、CF3、OMeまたはOCF3から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(67)R5は、水素または次式の基から選択され、
−L5−Z
式中、
L5は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、
Zは、ハロ、(1〜4C)フルオロアルキル、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)フルオロアルコキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、(1〜4C)アルキル、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいは
Zは次式の基で任意選択的に置換されており、
−V−L6−Y
式中、
Vは存在しないか、またはOもしくはN(Ro)から選択され、式中Roは水素またはメチルであり、
L6は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキレンであり、
Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、NRaaRbb、アミノ、(1〜2C)ハロアルキル、OCF3または(1〜2C)アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、5員ヘテロアリール、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたはメチルから選択され、
あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)単環式もしくは二環式ヘテロアリール環、(ii)単環式もしくは二環式ヘテロシクリル環、(iii)単環式もしくは二環式アリール環、または(iv)フェニルと縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、フルオロ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜2C)アルキル、CF3、OMeまたはOCF3から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(68)R5は、水素または次式の基から選択され、
−L5−Z
式中、
L5は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、
Zは、ハロ、CF3、(1〜2C)アルコキシ、OCF3、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜2C)アルキル、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいは
Zは次式の基で任意選択的に置換されており、
−V−L6−Y
式中、
Vは存在しないか、またはOもしくはN(Ro)から選択され、式中Roは水素またはメチルであり、
L6は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜4C)アルキレンであり、
Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、NRaaRbb、CF3、OCF3またはOMeから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたはメチルから選択され、
あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)単環式ヘテロアリール環、(ii)単環式ヘテロシクリル環、または(iii)フェニルと縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ヒドロキシル、メチル、CF3、またはOCF3から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(69)R5は、水素または次式の基から選択され、
−L5−Z
式中、
L5は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、
Zは、ハロ、CF3、(1〜2C)アルコキシ、OCF3、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜2C)アルキル、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいは
Zは次式の基で任意選択的に置換されており、
−V−L6−Y
式中、
Vは存在しないか、またはOもしくはN(Ro)から選択され、式中Roは水素またはメチルであり、
L6は存在しないか、または(1〜4C)であり、
Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、NRaaRbb、CF3、OCF3またはOMeから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたはメチルから選択され、
あるいはR4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(i)5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環、(ii)5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル環、または(iii)フェニルと縮合している5員もしくは6員シクロアルキル環を形成するように連結しており、
これらのそれぞれは、ヒドロキシル、メチル、CF3、またはOCF3から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、
(70)R5は、水素または次式の基から選択され、
−L5−Z
式中、
L5は存在しないか、またはメチルもしくはオキソで任意選択的に置換されている(1〜2C)アルキレンであり、
Zは、ハロ、CF3、(1〜2C)アルコキシ、OCF3、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、(1〜2C)アルキル、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(ここで、yは0、1または2である)から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリルまたは(3〜6C)カルボシクリルであり、式中RsおよびRtはそれぞれ独立して、Hまたは(1〜4C)アルキルから選択され、あるいは
Zは次式の基で任意選択的に置換されており、
−V−L6−Y
式中、
Vは存在しないか、またはOもしくはN(Ro)から選択され、式中Roは水素またはメチルであり、
L6は存在しないか、または(1〜4C)であり、
Yは、ハロ、(1〜2C)アルキル、ヒドロキシル、(1〜2C)ヒドロキシアルキル、NRaaRbb、CF3、OCF3またはOMeから選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されている、(3〜7C)ヘテロシクリルまたはアミノから選択され、式中RaaおよびRbbはそれぞれ独立して、Hまたはメチルから選択される、
(71)R6はHまたはメチルから選択される、
(72)R6はHである。

0091

好適には、本明細書に定義されるヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1、2または3個含む単環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。

0092

好適には、ヘテロアリールは、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1、2または3個含む5員または6員ヘテロアリール環である。

0093

好適には、ヘテロシクリル基は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1、2または3個含む4、5または6員ヘテロシクリル環である。最も好適には、ヘテロシクリル基は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を1、2または3個含む5員または6員環[例えば、モルホリニル(例えば、4−モルホリニル)、オキセタンメチルオキセタン(例えば、3−メチルオキセタン)、ピロリジノン(例えば、ピロリジン−2−オン)]である。

0094

好適には、アリール基はフェニルである。

0095

好適には、A1は、上記の段落(1)〜(7)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好適には、A1はNまたはCHである。

0096

好適には、A2は、上記の段落(8)〜(11)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好適には、A2はNまたはCHである。

0097

好適には、A3は、上記の段落(12)〜(18)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好適には、A3はNまたはCHである。

0098

好適には、Lは、上記の段落(19)〜(21)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好適には、Lはメチレンである。

0099

好適には、Arは、上記の段落(22)〜(28)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好適には、Arは段落(28)に定義されている通りである。特定の実施形態において、Arはパラ−ハロフェニル、例えばp−フルオロフェニルまたはp−クロロフェニルである。

0100

好適には、RaおよびRa’は、上記の段落(29)〜(31)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好ましくは、RaおよびRa’は段落(31)に定義されている通りである。

0101

好適には、RbおよびRb’は、上記の段落(32)または(33)のどちらかに定義されている通りである。実施形態において、RaおよびRa’は段落(33)に定義されている通りである。

0102

好適には、Rcは、上記の段落(34)〜(41)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好ましくは、Rcは段落(41)に定義されている通りである。

0103

好適には、Qは、上記の段落(42)〜(45)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好ましくは、Qは段落(45)に定義されている通りである。

0104

好適には、R1およびR2は、上記の段落(46)〜(50)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好ましくは、R1およびR2は段落(50)に定義されている通りである。特定の実施形態において、R1およびR2は水素である。

0105

好適には、R3は、上記の段落(51)〜(56)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好ましくは、R3は段落(56)に定義されている通りである。

0106

好適には、R4は、上記の段落(57)〜(64)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好ましくは、R4は段落(64)に定義されている通りである。特定の実施形態において、R4はメチルである。

0107

好適には、R5は、上記の段落(65)〜(70)のいずれか1つに定義されている通りである。最も好ましくは、R5は段落(70)に定義されている通りである。

0108

好適には、R6は、上記の段落(71)または(72)のどちらかに定義されている通りである。最も好ましくは、R6は段落(71)に定義されている通りである。

0109

本発明の化合物の特定の一群において、Lはメチレンであり、Arは本明細書に定義される置換フェニルである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および/もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ia(式Iの下位定義)を有し、



式中、A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか1つを有する。

0110

式Iaの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(1)〜(7)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(8)〜(11)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(12)〜(18)のいずれか1つに定義されている通りであり、
RaおよびRa’は、上記の段落(29)〜(31)のいずれか1つに定義されている通りであり、
RbおよびRb’は、上記の段落(32)または(33)のどちらかに定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(34)〜(41)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(42)〜(45)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(46)〜(50)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R3は、上記の段落(51)〜(56)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(57)〜(64)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(65)〜(70)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R6は、上記の段落(71)または(72)のどちらかに定義されている通りである。

0111

式Iaの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(7)に定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(10)に定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(17)に定義されている通りであり、
RaおよびRa’は、上記の段落(31)に定義されている通りであり、
RbおよびRb’は、上記の段落(33)に定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(41)に定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(45)に定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(50)に定義されている通りであり、
R3は、上記の段落(56)に定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(64)に定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(70)に定義されている通りであり、
R6は、上記の段落(71)に定義されている通りである。

0112

本発明の化合物の特定の一群において、Lはメチレンであり、Arは以下に示す置換フェニルであり、RaおよびRa’はHである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および/もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ib(式Iの下位定義)を有し、



式中、A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rb’およびRcはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか1つを有する。

0113

式Ibの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(1)〜(7)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(8)〜(11)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(12)〜(18)のいずれか1つに定義されている通りであり、
RbおよびRb’は、上記の段落(32)または(33)のどちらかに定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(34)〜(41)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(42)〜(45)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(46)〜(50)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R3は、上記の段落(51)〜(56)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(57)〜(64)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(65)〜(70)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R6は、上記の段落(71)または(72)のどちらかに定義されている通りである。

0114

式Ibの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(7)に定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(10)に定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(17)に定義されている通りであり、
RbおよびRb’は、上記の段落(33)に定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(41)に定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(45)に定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(50)に定義されている通りであり、
R3は、上記の段落(56)に定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(64)に定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(70)に定義されている通りであり、
R6は、上記の段落(71)に定義されている通りである。

0115

本発明の化合物の別の一群において、R6は水素である。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および/もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Icを有し、



式中、A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、LおよびArはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか1つを有する。

0116

式Icの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(1)〜(7)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(8)〜(11)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(12)〜(18)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Lは、上記の段落(19)〜(21)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Arは、上記の段落(22)〜(28)のいずれか1つに定義されている通りであり、かつRaおよびRa’は、上記の段落(29)〜(31)のいずれか1つに定義されている通りであり、RbおよびRb’は、上記の段落(32)または(33)のどちらかに定義されている通りであり、Rcは、上記の段落(34)〜(41)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(42)〜(45)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(46)〜(50)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R3は、上記の段落(51)〜(56)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(57)〜(64)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(65)〜(70)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R6は、上記の段落(71)または(72)のどちらかに定義されている通りである。

0117

式Icの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(7)に定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(10)に定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(17)に定義されている通りであり、
Lは、上記の段落(21)に定義されている通りであり、
Arは、上記の段落(28)に定義されている通りであり、かつRaおよびRa’は、上記の段落(31)に定義されている通りであり、RbおよびRb’は、上記の段落(33)に定義されている通りであり、Rcは、上記の段落(41)に定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(45)に定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(50)に定義されている通りであり、
R3は、上記の段落(56)に定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(64)に定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(70)に定義されている通りであり、
R6は、上記の段落(71)に定義されている通りである。

0118

本発明の化合物の特定の一群において、Lはメチレンであり、Arは以下に示す置換フェニルであり、R6およびR3はHであり、およびRaおよびRa’はHである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および/もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Id(式Iの下位定義)を有し、



式中、A1、A2、A3、Q、R1、R2、R4、R5、Rb、Rb’およびRcはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか1つを有する。

0119

式Idの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(1)〜(7)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(8)〜(11)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(12)〜(18)のいずれか1つに定義されている通りであり、
RbおよびRb’は、上記の段落(32)または(33)のどちらかに定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(34)〜(41)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(42)〜(45)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(46)〜(50)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(57)〜(64)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(65)〜(70)のいずれか1つに定義されている通りである。

0120

式Idの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(7)に定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(10)に定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(17)に定義されている通りであり、
RbおよびRb’は、上記の段落(33)に定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(41)に定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(45)に定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(50)に定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(64)に定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(70)に定義されている通りである。

0121

本発明の化合物の特定の一群において、Lはメチレンであり、Arは以下に示す置換フェニルであり、R6およびR3はHであり、Qは−CH2CH2−であり、A2はNであり、RaおよびRa’はHである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および/もしくは溶媒和物は以下に示す構造式Ie(式Iの下位定義)を有し、



式中、A1、A3、R1、R2、R4、R5、Rb、Rb’およびRcはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか1つを有する。

0122

式Ieの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(1)〜(7)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(12)〜(18)のいずれか1つに定義されている通りであり、
RbおよびRb’は、上記の段落(32)または(33)のどちらかに定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(34)〜(41)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(45)〜(50)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(57)〜(64)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(65)〜(70)のいずれか1つに定義されている通りである。

0123

式Ieの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(7)に定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(17)に定義されている通りであり、
RbおよびRb’は、上記の段落(33)に定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(41)に定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(50)に定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(64)に定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(70)に定義されている通りである。

0124

本発明の化合物の特定の一群において、Lはメチレンであり、Arは以下に示す置換フェニルであり、R1、R2、R6およびR3はHであり、Qは−CH2CH2−であり、A2およびA3はNであり、A2はCHであり、RaおよびRa’はHである。すなわち、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および/もしくは溶媒和物は以下に示す構造式If(式Iの下位定義)を有し、



式中、R4、R5、Rb、Rb’およびRcはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか1つを有する。

0125

式Ifの化合物の実施形態において、
RbおよびRb’は、上記の段落(32)または(33)のどちらかに定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(34)〜(41)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(57)〜(64)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(65)〜(70)のいずれか1つに定義されている通りである。

0126

式Ifの化合物の実施形態において、
RbおよびRb’は、上記の段落(33)に定義されている通りであり、
Rcは、上記の段落(41)に定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(64)に定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(70)に定義されている通りである。

0127

本発明の化合物の特定の一群において、R4、R5およびR6は異なる基であり、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および/もしくは溶媒和物は以下の式Igに示す以下の立体化学を有し、



式中、A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、LおよびArはそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか1つを有する。

0128

式Igの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(1)〜(7)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(8)〜(10)のいずれか1つに定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(12)〜(18)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Lは、上記の段落(19)〜(21)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Arは、上記の段落(22)〜(28)のいずれか1つに定義されている通りであり、かつRaおよびRa’は、上記の段落(29)〜(31)のいずれか1つに定義されている通りであり、RbおよびRb’は、上記の段落(32)または(33)のどちらかに定義されている通りであり、Rcは、上記の段落(34)〜(41)のいずれか1つに定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(42)〜(45)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(46)〜(50)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R3は、上記の段落(51)〜(56)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(57)〜(64)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(65)〜(70)のいずれか1つに定義されている通りであり、
R6は、上記の段落(71)または(72)のどちらかに定義されている通りである。

0129

式Igの化合物の実施形態において、
A1は、上記の段落(7)に定義されている通りであり、
A2は、上記の段落(10)に定義されている通りであり、
A3は、上記の段落(17)に定義されている通りであり、
Lは、上記の段落(21)に定義されている通りであり、
Arは、上記の段落(28)に定義されている通りであり、かつRaおよびRa’は、上記の段落(31)に定義されている通りであり、RbおよびRb’は、上記の段落(33)に定義されている通りであり、Rcは、上記の段落(41)に定義されている通りであり、
Qは、上記の段落(45)に定義されている通りであり、
R1およびR2は、上記の段落(50)に定義されている通りであり、
R3は、上記の段落(56)に定義されている通りであり、
R4は、上記の段落(64)に定義されている通りであり、
R5は、上記の段落(70)に定義されている通りであり、
R6は、上記の段落(71)に定義されている通りである。

0130

本発明の特定の化合物としては、本出願に例示されている化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に
3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド
3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−チオフェン−2−イルメチル−プロピオンアミド;
3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−((R)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(2−メチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3−[3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−ベンジル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−ブロモ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンジル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−ブロモ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(S)−インダン−1−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
N−((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−(1−ピリジン−4−イル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシルメチル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
4−(1−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−(3−チオフェン−2−イルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−プロピオンアミド;
4−({3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
(S)−3−({3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(S)−インダン−1−イル−プロピオンアミド;
N−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−プロピオンアミド;
N−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[6−ブロモ−3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−クロロ−プロピオンイミド)];
N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
(R)−3−({3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−プロピオンアミド;
N−チアゾール−2−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[6−ブロモ−3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−クロロ−プロピオンイミド)];
N−シクロヘキシルメチル−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−プロピオンアミド;
N−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−ピリジン−2−イルメチル−プロピオンアミド;
3−[3−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−オキサゾール−2−イル−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−ピリジン−4−イルメチル−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−p−トリル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−p−トリル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド;
N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−メチル−1−フェニル−ブチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[6−フルオロ−3−(2−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(3−メチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(4−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−メチル−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(2−メチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
N−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(2−p−トリル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[3−(3−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−(3−ベンジル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−シクロヘキシルメチル−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−((R)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
N−イソプロピル−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(2−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−(3−メチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−(3−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(4−メトキシ−ベンジル)−3−[3−(3−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−メチル−プロピオンアミド;
N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3−[3−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[2−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド;
N−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−p−トリル−エチル)−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−((S)−1−フェニル−ブチル)−プロピオンアミド;
4−({3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[5−フルオロ−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
3−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
3−[1−(4−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−アセトアミド
2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アセトアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−アセトアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−アセトアミド;
2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アセトアミド;
2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エチル]−アセトアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−スルフィニル]−アセトアミド(ジアステレオマー1);
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−スルフィニル]−アセトアミド(ジアステレオマー2);
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−スルホニル]−アセトアミド;
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ]−アセトアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ]−アセトアミド;
2−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルオキシ]−N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アセトアミド;
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルスルファニル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−イソブトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
1−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−尿素
1−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−尿素;
1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−尿素;
1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−尿素;
1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−((S)−1−フェニル−エチル)−尿素;
1−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−尿素;
1−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エチル]−尿素;
[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−カルバミン酸(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルエステル
1−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル]−3−[(S)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−尿素;
[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチルエステル
N−{(S)−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イル−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−((cis)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−((S)−3−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−アゼパン−1−イル−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−(3−トリフルオロメチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;
3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−((S)−ピロリジン−3−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−{(S)−1−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イル−フェニル)−エチル]−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−{(S)−1−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
(R)−シクロヘキシル−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−酢酸
(R)−3−フェニル−2−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸
(R)−3−フェニル−2−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;
(R)−2−{3−[3−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−2−{3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸;
(S)−3−フェニル−2−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;
(S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−{3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;
(R)−2−(3−{3−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸;
(R)−3−フェニル−2−[3−(3−チオフェン−2−イルメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−プロピオニルアミノ]−プロピオン酸;
N−((R)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−エチル]−3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
3−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−N−[(S)−1−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−エチル]−プロピオンアミド;
N−((R)−2−メルカプト−1−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−((R)−2−アミノ−1−フェニル−エチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−[6−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
N−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
のいずれかが挙げられる。

0131

式Iの化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式Iの化合物の分子量が1000を超えないように選択される。さらに通常は、化合物の分子量は900未満、例えば800未満、または750未満、または700未満、または650未満である。より好ましくは、分子量は600未満、例えば550以下である。

0132

本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例としては、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸臭化水素酸硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸ギ酸クエン酸メタンスルホン酸もしくはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩アンモニウム塩、または薬学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基、例えばメチルアミンジメチルアミントリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチルアミンとの塩である。

0133

同じ分子式を有するものの、それらの原子の結合の性質もしくは配列またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、化合物が不斉中心を有するとき、不斉中心は異なる4個の基に結合しており、一対の鏡像異性体が考え得る。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのR−およびS−順位則または分子が偏光面を回転させる様式で記述され、右旋性または左旋性(すなわち、それぞれ(+)または(−)−異性体)と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体としてまたはそれらの混合物として存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

0134

本発明の化合物は1個または複数の不斉中心を有することがある。したがって、そのような化合物を個々の(R)−もしくは(S)−立体異性体としてまたはそれらの混合物として生成することができる。別段の示唆がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体と、それらのラセミないしはそうでない混合物とを両方包含することを意図したものである。例えば、光学活性出発物質からの合成またはラセミ体の分割による、立体異性体の立体化学の決定および分離の方法は当技術分野において周知である(Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001の考察を参照のこと)。本発明の化合物の一部は幾何異性中心を有することがある(E−およびZ−異性体)。本発明は、抗増殖作用を有するすべての光学異性体ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含すると理解されるものとする。

0135

本発明は、1種または複数の同位体置換を含む、本明細書に定義される本発明の化合物も包含する。例えば、Hは、1H、2H(D)、および3H(T)を含めて、いずれかの同位体の形をとることができ、Cは、12C、13C、および14Cを含めて、いずれかの同位体の形をとることができ、Oは、16Oおよび18Oを含めて、いずれかの同位体の形をとることができるなどである。

0136

式Iのいくつかの化合物は、例えば水和した形などの溶媒和した形および溶媒和していない形で存在できることも理解されるものとする。本発明は、抗増殖作用を有するそのような溶媒和した形をすべて包含すると理解されるものとする。

0137

式Iのいくつかの化合物は多形を示すことができること、本発明は抗増殖作用を有するそのような形をすべて包含することも理解されるものとする。

0138

式Iの化合物は異なるいくつかの互変異性形で存在することができ、式Iの化合物への言及はそのような形をすべて包含する。誤解を避けるために、化合物がいくつかの互変異性形のうちの1つで存在することができ、具体的に1つのみ記載または示されている場合、それにもかかわらず、他もすべて、式Iによって包含される。互変異性形の例としては、例えば、互変異性体対であるケトエノール(以下に図示する)、イミンエナミン、アミド/イミノアルコールアミジン/アミジン、ニトロソオキシムチオケトンエンチオール、およびニトロ/アシニトロにおいてみられるようなケト形エノール形、およびエノレート形が挙げられる。

0139

アミン官能基を含む式Iの化合物はN−オキシドを形成することもできる。本明細書では、アミン官能基を含む式Iの化合物への言及もN−オキシドを包含する。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、1個または複数の窒素原子は酸化されて、N−オキシドを形成することがある。N−オキシドの特定の例は、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のN−オキシドである。N−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)などの酸化剤で処理することによって形成することができる。例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照のこと。さらに詳細には、アミン化合物を例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でm−クロロ過安息香酸(mCPBA)と反応させる、L. W. Deadyの手順(Syn. Comm. 1977, 7, 509−514)で、N−オキシドを生成することができる。

0140

式Iの化合物を、人体または動物体で分解されて、本発明の化合物を放出するプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグを使用して、本発明の化合物の物理的特性および/または薬物動態特性を変更することができる。本発明の化合物が特性改質基を結合させることができる好適な基または置換基を含むとき、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、式Iの化合物のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成することができるインビボで切断可能なエステル誘導体、および式Iの化合物のカルボキシ基またはアミノ基において形成することができるインビボで切断可能なアミド誘導体が挙げられる。

0141

したがって、本発明は、以上に定義された式Iの化合物を、有機合成によって利用可能になる場合および人体または動物体内においてそれらのプロドラッグの切断を経由して利用可能になる場合に含む。したがって、本発明は、有機合成手段で生成される式Iの化合物、また前駆体化合物の代謝を経由して人体または動物体で生成されるそのような化合物を含む。すなわち、式Iの化合物は、合成によって生成される化合物でも代謝によって生成される化合物でもよい。

0142

式Iの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性もなく過度の毒性もなく人体または動物体への投与に適しているという合理的な医学的判断に基づいたプロドラッグである。

0143

様々な形のプロドラッグが、例えば以下の文献に記載されている。
a)Methodsin Enzymology, Vol. 42, p. 309−396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985);
b)Design of Pro−drugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard−Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro−drugs”, by H. Bundgaard p. 113−191(1991);
d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1−38(1992);
e)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988);
f)N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692(1984);
g)T. Higuchi and V. Stella, “Pro−Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;
h)E. Roche(editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。

0144

カルボキシ基を有する式Iの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なエステルである。カルボキシ基を含む式Iの化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、人体または動物体において切断されて、その親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシにとって好適な薬学的に許容されるエステルとしては、メチル、エチルおよびtert−ブチルなどのC1〜6アルキルエステルメトキシメチルエステルなどのC1〜6アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどのC1〜6アルカノイルオキシメチルエステル、3−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルや1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのC3〜8シクロアルキルカルボニルオキシ−C1〜6アルキルエステル、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチルエステルなどの2−オキソ−1,3−ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルや1−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのC1〜6アルコキシカルボニルオキシ−C1〜6アルキルエステルが挙げられる。

0145

ヒドロキシ基を有する式Iの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む式Iの化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、人体または動物体において切断されて、その親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基にとって好適な薬学的に許容されるエステルを形成する基としては、リン酸エステルホスホルアミド環式エステルを含む)などの無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基にとってさらに好適な薬学的に許容されるエステルを形成する基としては、アセチル、ベンゾイルフェニルアセチル置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル基などのC1〜10アルカノイル基エトキシカルボニルなどのC1〜10アルコキシカルボニル基、N,N−(C1〜6)2カルバモイル、2−ジアルキルアミノアセチルおよび2−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基環置換基の例としては、アミノメチル、N−アルキルアミノメチル、N,N−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチルおよび4−(C1〜4アルキル)ピペラジン−1−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基にとって好適な薬学的に許容されるエーテルを形成する基としては、アセトキシメチルやピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が挙げられる。

0146

カルボキシ基を有する式Iの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで切断可能なアミド、例えばアンモニア、メチルアミンなどのC1〜4アルキルアミン、ジメチルアミン、N−エチル−N−メチルアミンもしくはジエチルアミンなどの(C1〜4アルキル)2アミン、2−メトキシエチルアミンなどのC1〜4アルコキシ−C2〜4アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル−C1〜4アルキルアミンなどのアミンとグリシンなどのアミノ酸またはそれらのエステルとで形成されたアミドである。

0147

アミノ基を有する式Iの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えばそのインビボで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基に由来する好適な薬学的に許容されるアミドとしては、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル基などのC1〜10アルカノイル基で形成されたアミドが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基の環置換基の例としては、アミノメチル、N−アルキルアミノメチル、N,N−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチルおよび4−(C1〜4アルキル)ピペラジン−1−イルメチルが挙げられる。

0148

式Iの化合物のインビボ効果は、式Iの化合物を投与した後人体または動物体内において形成される1種または複数の代謝物が一部を発揮することができる。以上に記載されたように、式Iの化合物のインビボ効果は、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝によっても発揮することができる。

0149

本発明は、特定の実施形態に関して任意選択の、好ましいもしくは好適な特徴またはその他の特徴によって本明細書に定義される任意の化合物または特定の一群の化合物に関することができるが、具体的に前記の任意選択の、好ましいもしくは好適な特徴または特定の実施形態を除く任意の化合物または特定の一群の化合物にも関することができる。

0150

好適には、本発明は、本明細書に定義される生物活性をもたない個々の化合物をいずれも除外する。

0151

合成
本発明の化合物は、当技術分野において公知である好適な任意の技法で調製することができる。これらの化合物の特定の調製方法が添付の実施例にさらに記載されている。

0152

本明細書に記載される合成法の説明および出発物質を調製するのに使用される任意の参照合成法において、溶媒反応雰囲気反応温度実験の期間およびワークアップ手順の選択を含めて、提案された反応条件はすべて、当業者が選択できると理解されるものとする。

0153

分子の様々な部分に存在している官能性が、利用される試薬および反応条件と適合しなければならないことを有機合成の当業者は理解している。

0154

本明細書に定義される方法において本発明の化合物を合成中に、またはいくつかの出発物質を合成中に、いくつかの置換基を保護して、それらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることを理解されたい。そのような保護がいつ必要であるか、またそのような保護基を適切な位置にいかに配置し、後に除去できるかを化学当業者はよく理解する。

0155

保護基の例については、その主題に関する多くの一般的教科書の1つ、例えば‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green(publisher: John Wiley & Sons)を参照のこと。保護基は、該保護基の除去に適しているとして文献に記載されているまたは化学当業者に公知であるいずれかの好都合な方法で除去することができるが、そのような方法は、分子の他の場所にある基の乱れを最小に抑えて保護基の除去を行うように選択される。

0156

したがって、反応物質が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載される反応の一部において基を保護することが望ましいことがある。

0157

例として、アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択により異なる。したがって、例えばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、tert−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸での処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化、またはルイス酸、例えばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。

0158

ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択により異なる。したがって、例えばアルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニアなどの好適な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化によって除去することができる。

0159

カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル形成基である。例えばメチルもしくはエチル基であり、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いた加水分解によって除去することができ、または例えばt−ブチル基であり、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができ、または例えばベンジル基であり、例えば炭素担持パラジウムなどの触媒での水素化によって除去することができる。

0160

樹脂を保護基として使用してもよい。

0161

式Iの化合物を合成するために用いられる方法は、A1、A2、A3、L、Ar、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rcおよびそれらに附随する任意の置換基の性質により異なる。それらの調製に適した方法が添付の実施例にさらに記載されている。

0162

式Iの化合物が本明細書に定義される方法のいずれか1つで合成されれば、その方法は、追加の
(i)存在しているいずれの保護基も除去するステップ、
(ii)式Iの化合物を式Iの別の化合物に変換するステップ、
(iii)その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ、および/または
(iv)そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含んでもよい。

0163

上記の(ii)の例は、式Iの化合物が合成され、次いでA1、A2、A3、L、Ar、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcの基の1つまたは複数をさらに反応させて、その基の性質を変更し、式Iの代替の化合物を提供することができるときである。例えば、化合物を反応させて、いずれかのR基を水素以外の置換基に変換することができる。

0164

当技術分野において周知である技法を使用して、式Iの得られた化合物を単離し、精製することができる。

0165

本発明の一態様において、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、
a)式Aの化合物



[式中、A1、A2、A3、L、Ar、Q、R1およびR2は以上に定義の通りであり、EはHまたはアルキルのいずれかである]を
式Bの化合物およびEがHであるときには好適なアミドカップリング



[式中、R3、R4、R5およびR6は本明細書に記載される通りである]と
反応させるステップ、
b)式Cの化合物



[式中、A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’およびRcは以上に定義の通りである]を
塩基の存在下で式Dの化合物
X−L−Ar
式D
[式中、LおよびArは以上に定義の通りであり、Xは好適な脱離基(例えば、ハロゲン)である]と
反応させるステップ、
c)式Eの化合物を



式Fの化合物



[式中、R4、R5およびR6は以上に定義の通りである]と
反応させるステップ
のいずれかを含み、任意選択的にその後、必要なら、
i)存在しているいずれの保護基も除去するステップ、
ii)式Iの化合物を式Iの別の化合物に変換するステップ、および/または
iii)その薬学的に許容される塩または水和物を形成するステップ
を含む方法で合成することができる。

0166

生物活性
添付の実施例の部に記載されるATX酵素アッセイ(Quanta Redアッセイ)を用いて、本発明の化合物の薬理作用を測定することができる。

0167

式Iの化合物の薬理学的特性は予想される通り構造変化によって変化するが、本発明の化合物はこのATXアッセイにおいて活性であることがわかった。

0168

一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載されるATX酵素アッセイにおいてIC50が5μM以下であることを示し、本発明の好ましい化合物はIC50が1μM以下であることを示し、より好ましい化合物はIC50が500nM以下であることを示し、本発明の最も好ましい化合物はIC50が100nM以下であることを示す。

0169

医薬組成物
本発明の別の態様によれば、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。

0170

本発明の組成物は、経口使用に適した形態(例えば、錠剤ロゼンジ、硬または軟カプセル水性もしくは油性懸濁液、乳濁液分散性粉末もしくは顆粒シロップまたはエリキシル)、局所使用に適した形態(例えば、クリーム軟膏ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液)、吸入投与に適した形態(例えば、微細粉末または液体エアロゾルとして)、吹送投与に適した形態(例えば、微細化粉末として)、または非経口投与に適した形態(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投与用の水性もしくは油性無菌溶液として、または直腸内投与用の坐薬として)とすることができる。

0171

本発明の組成物は、当技術分野において周知である通常の医薬品添加物を使用して通常の手順で得ることができる。したがって、経口用の組成物は、例えば、1種または複数の着色剤甘味剤香味剤および/または保存剤を含有してもよい。

0172

治療において使用するための本発明の化合物の有効量は、本明細書に記載される増殖性状態を処置もしくは予防し、その進行を遅くし、かつ/またはその状態を伴う症状を低減するのに十分な量である。

0173

単一の剤形を生成するために1種または複数の添加剤と組み合わせられる活性成分の量は、処置される個体および特定の投与経路に応じて必然的に異なる。例えば、ヒトへの経口投与向けの製剤は、例えば0.5mg〜0.5gの活性剤(より好適には、0.5〜100mg、例えば1〜30mg)を、全組成物の約5重量パーセントから約98重量パーセントまで様々であり得る適切で好都合な量の添加剤と配合させて含有することが一般的である。

0174

式Iの化合物の処置または予防目的の用量サイズは、周知の医学概論に従って状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別ならびに投与経路によって当然違いがある。

0175

本発明の化合物を治療または予防目的で使用する際に、必要に応じて分割投与で与えられて、例えば0.1mg/体重1kg〜75mg/体重1kgの範囲の1日用量が受けられるように投与されることが一般的である。一般に、非経口経路が採用されるとき、投与する用量は低減される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与では、例えば0.1mg/体重1kg〜30mg/体重1kgの範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入投与では、例えば0.05mg/体重1kg〜25mg/体重1kgの範囲の用量が使用される。経口投与も、特に錠剤の形で好適であり得る。典型的には、単位剤形は本発明の化合物を約0.5mg〜0.5g含有する。

0176

治療用途および適用
以上の化合物定義に記載されたただし書き(iii)は、新規ではない化合物をいくつか除外するが、本明細書に定義される治療方法または併用療法のいずれかにおけるこれらの化合物の使用はやはり本発明に包含される。言い換えれば、A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、LおよびArがそれぞれ、本明細書に定義される意味のいずれか1つを有する、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および/もしくは溶媒和物は、
(i)A1、A2およびA3のうち1個または2個に限ってNであってよく、
(ii)A1およびA2は同時にはCHとすることができない
ことを条件として、本明細書に定義される治療方法、治療用途および併用療法において使用される。

0177

本発明は、ATXの阻害剤として機能する化合物を提供する。

0178

したがって、本発明は、ATX酵素活性をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞および/または循環ATXを有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。

0179

本発明は、ATX活性が関与している疾患または障害の処置を必要とする患者におけるそのような疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

0180

本発明は、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞および/または循環ATXを有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法をさらに提供する。

0181

本発明は、増殖性障害の処置を必要とする患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。

0182

本発明は、癌の処置を必要とする患者における癌を処置または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。

0183

本発明は、浸潤性および/または転移性癌疾患の処置を必要とする患者におけるそのような疾患を治療または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。

0184

本発明は、線維症の処置を必要とする患者における線維症を処置または予防する方法であって、前記患者に治療上有効量の本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。好適には、本発明は、肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症を処置または予防する方法、最も好適には肺線維症および肝線維症を処置または予防する方法を提供する。

0185

本発明は、治療における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。

0186

本発明は、増殖性状態の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。

0187

本発明は、癌の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。

0188

本発明は、浸潤性および/または転移性癌疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、浸潤性および/または転移性癌はヒト浸潤性および/または転移性癌である。

0189

本発明は、ATX酵素活性の阻害における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0190

本発明は、ATX活性が関与している疾患または障害の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0191

本発明は、増殖性状態の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物の使用を提供する。

0192

本発明は、癌の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品はヒト癌の処置における使用のためのものである。

0193

本発明は、浸潤性および/または転移性癌の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用をさらに提供する。好適には、医薬品はヒト浸潤性および/または転移性癌疾患の処置における使用のためのものである。

0194

本発明は、ATX酵素活性の阻害薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。

0195

本発明は、ATX活性が関与している疾患または障害の処置薬の製造における、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。

0196

「増殖性障害」という用語は本明細書で同義に使用され、インビトロであろうとインビボであろうと望ましくない、腫瘍性または過形成性増殖など、過剰または異常な細胞の望ましくないまたは制御されない細胞増殖に関する。増殖性状態の例としては、良性、前悪性および悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。良性、前悪性および悪性の細胞増殖としては、悪性新生物および腫瘍、癌、白血病乾癬骨疾患、(例えば、結合組織の)線維増殖性障害、ならびにアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。肺、結腸乳房卵巣前立腺、肝臓、膵臓、脳、膀胱、腎臓、骨、神経および皮膚を含むがこれらに限定されない、いずれの種類の細胞も処置することができる。

0197

本発明の実施形態において、増殖性障害は、例えば神経芽細胞腫または線維症など良性の障害である。

0198

本発明の化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、(それらのATX酵素活性の阻害によって)ヒト癌の処置に特に適用される。

0199

本発明の実施形態において、本発明の化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、例えば膀胱癌、浸潤性乳癌、腎臓癌卵巣癌および神経膠腫(例えば、膠芽腫)などの浸潤性および/または転移性癌の処置および/または予防に特に適用される。好適には、本発明の化合物の抗増殖、抗転移および抗浸潤効果は、膀胱癌、浸潤性乳癌および/または神経膠腫(例えば、膠芽腫)の処置および/または予防において特に適用される。

0200

抗癌効果は、細胞増殖の調節、血管新生(新たな血管の形成)の阻害、転移(腫瘍のその起源からの拡散)の阻害、浸潤の阻害(腫瘍細胞の、隣接する正常な構造物への拡散または器官内での拡散)、またはアポトーシスプログラム細胞死)の促進を含むがこれらに限定されない1つまたは複数の機序によって生じ得る。

0201

本発明の特定の実施形態において、処置対象の増殖性転移性および/または浸潤性状態は癌である。好適には、処置対象の状態は、高浸潤性または高転移性癌である。

0202

別の態様において、本発明は、炎症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0203

別の態様において、本発明は、糖尿病の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0204

別の態様において、本発明は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または血栓症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0205

別の態様において、本発明は、疼痛の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。

0206

別の態様において、本発明は、尿道閉塞性疾患の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、尿道閉塞性疾患は良性前立腺肥大症である。

0207

別の態様において、本発明は、掻痒症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0208

別の態様において、本発明は、C型およびB型肝炎の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0209

別の態様において、本発明は、線維症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。特に、本発明は、肺の(肺)線維症、腎線維症、肝線維症および皮膚線維症の処置における使用のための、本明細書に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本明細書に定義される医薬組成物を提供する。

0210

投与経路
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物を、全身末梢であれ局所であれ(すなわち、所望の作用点において)いずれかの好都合な投与経路で対象者に投与することができる。

0211

投与経路としては、(例えば、摂取による)経口投与;頬側投与;舌下投与経皮投与(例えば、パッチ剤貼付剤などを含む);経粘膜投与(例えば、パッチ剤、貼付剤などを含む);(例えば、鼻噴霧剤による)鼻腔内投与;(例えば、点眼剤による)点眼投与;(例えばエアロゾルを使用した、例えば口またはからの、例えば吸入または吹送療法による)経肺投与;(例えば、坐薬または浣腸による)直腸内投与;(例えば、腟坐剤による)腟内投与;例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心内、髄腔内、脊髄内嚢内下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨内注射を含めて、注射による非経口投与;デポーまたはリザーバーの、例えば皮下または筋肉内埋め込みによる投与が挙げられるが、これらに限定されない。

0212

併用療法
本明細書に定義される処置は指定された状態の処置に対する単独療法として適用することができ、または本発明の化合物に加えて、(別の治療剤、手術または癌医療における放射線療法などの他の治療介入での処理を含めて)1種または複数の追加の療法を伴うことができる。

0213

典型的には、本発明の化合物と組み合わせて使用される他の治療剤は、当該疾患または状態の処置のための標準治療として使用される1種または複数の治療剤である。他の治療剤としては、例えば、当該状態の処置のために使用される別の薬物、または例えば免疫調節剤など、本発明の化合物に対する生物学的応答モジュレートする薬剤を挙げることができる。

0214

そのような共同の処置は、処置の個々の成分を同時、連続または異時投与することによって達成することができる。そのような配合剤は、本発明の化合物を以上に記載された用量範囲内で使用し、かつ他の薬学的に活性な薬剤をその承認された用量範囲内で使用する。

0215

癌治療
以上に定義された抗増殖性処置は単独療法として適用することができ、または本発明の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる。そのような化学療法としては、
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチンオキサリプラチンカルボプラチンシクロホスファミド窒素マスタードメルファランクロラムブシルブスルファンテモゾロミドおよびニトロソ尿素);代謝拮抗物質(例えば、ゲムシタビン、ならびに5−フルオロウラシルテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサートシトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素などの抗葉酸薬);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシンブレオマイシンドキソルビシンダウノマイシンエピルビシンイダルビシンマイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンビンブラスチンビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドやテニポシドのようなエピポフィトキシンアムサクリントポテカンおよびカンプトテシン)など、臨床腫瘍学で使用される他の抗増殖薬抗腫瘍薬およびそれらの組合せ、
(ii)抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェンフルベストラントトレミフェンラロキシフェンドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミドフルタミドニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗薬またはLHRH作動薬(例えば、ゴセレリンリュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾールレトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン)、およびフィナステリドなどの5αレダクターゼ阻害剤など、細胞分裂阻害剤
(iii)抗浸潤剤[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許公開第01/94341号)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミドダサチニブ、BMS−354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658−6661)およびボスニブSKI−606)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体]、
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux、C225]およびSternら(Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11−29)によって開示されたいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体)が挙げられる;そのような阻害剤としては、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシキナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブOSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)も挙げられる;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリントレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43−9006)、ティピファルニブ(R115777)およびロナファルニブ(SCH66336))、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、c−キット阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)、ならびにCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生阻害剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))および例えばバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW 786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際特許公開第00/47212号内の実施例240)などのVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許公開第97/22596号、同第97/30035号、同第97/32856号および同第98/13354号で開示されたものなどの化合物、ならびに他の機序で働く化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン)]、
(vi)コンブレタスタチンA4ならびに国際特許公開第99/02166号、同第00/40529号、同第00/41669号、同第01/92224号、同第02/04434号および同第02/08213号で開示された化合物などの血管損傷剤、
(vii)エンドセリン受容体拮抗薬、例えばジボテタン(ZD4054)またはアトラセンタン、
(viii)アンチセンス療法薬、例えば抗rasアンチセンスのISIS 2503など、以上に列挙した標的を対象とするもの、
(ix)例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置換するアプローチシトシンデアミナーゼチミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する手法などのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の忍容性を高めるアプローチを含めて、遺伝子療法アプローチ、
(x)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカイントランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボアプローチ、T細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含めて、免疫療法アプローチ
抗腫瘍剤カテゴリーのうちの1つまたは複数を挙げることができる。

0216

特定の実施形態において、以上に定義された抗増殖性処置は、本発明の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる。

0217

そのような共同の処置は、処置の個々の成分を同時、連続または異時投与することによって達成することができる。そのような配合剤は、本発明の化合物を以上に記載された用量範囲内で使用し、かつ他の薬学的に活性な薬剤をその承認された用量範囲内で使用する。

0218

本発明のこの態様によれば、癌(例えば、固形腫瘍を伴う癌)の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗腫瘍剤とを含む組合せが提供される。

0219

本発明のこの態様によれば、癌(例えば、固形腫瘍を伴う癌)など、増殖状態の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と以上に列挙された抗腫瘍剤のうちのいずれか1種とを含む組合せが提供される。

0220

本発明の別の態様において、癌の処置における使用のための、以上に列挙されたものから任意選択的に選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。

0221

本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を抗腫瘍剤(以上に列挙されたものから任意選択的に選択される)と組み合わせて、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。

0222

炎症療法
本発明の別の態様において、炎症の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗炎症剤および/または鎮痛剤とを含む組合せが提供される。

0223

本発明の別の態様において、炎症の処置における使用のための、別の抗炎症剤および/または鎮痛剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。

0224

本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗炎症剤および/または鎮痛剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。

0225

糖尿病療法
本発明の別の実施形態において、糖尿病(例えば、II型糖尿病)の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗糖尿病剤とを含む組合せが提供される。

0226

本発明の別の態様において、糖尿病の処置における使用のための、別の抗糖尿病剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。

0227

本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と別の抗糖尿病剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。

0228

高血圧症、アテローム性動脈硬化症および/または血栓症療法
本発明の別の実施形態において、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および/または血栓症の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と前記状態の1種または複数の追加の処置薬とを含む組合せが提供される。

0229

本発明の別の態様において、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および/または血栓症の処置における使用のための、前記状態の別の処置剤と組み合わせた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。

0230

本発明の別の態様によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と高血圧症、アテローム性動脈硬化症および/または血栓症の別の処置剤を薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物が提供される。

0231

尿道閉塞性疾患
本発明の別の実施形態において、尿道閉塞性疾患(例えば、良性前立腺肥大症)の処置における使用のための、以上に定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と尿道閉塞性疾患の別の処置薬とを含む組合せが提供される。

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