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課題・解決手段

本発明は、アンジオテンシンII2型(AT2)受容体拮抗に有用な複素環化合物に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物、それを含む組成物、ならびに神経因性疼痛炎症性疼痛神経過敏と関連する状態、神経伝導速度の低下、細胞増殖性障害骨吸収骨形成の間の不均衡と関連する障害、ならびに異所性神経再生と関連する障害を含むAT2受容体機能と関連する障害または疾患を治療または予防する方法におけるそれらの使用に関する。

概要

背景

AT2受容体は1980年代から知られているが、その生理学的機能についてはアンジオテンシンII1型(AT1)受容体と比べてほとんど知られていないが、血管収縮アルドステロン放出、および心血管形成に対するその機能的効果は研究されている[Wexler et al., 1996]。しかし、最近になって、AT2受容体が、神経組織分化および再生[Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008]、細胞増殖および血管新生[Clere et al., 2010]、ならびに骨量の維持[Izu et al., 2009]に関連していることが明らかになった。

最近では、AT2受容体拮抗薬は、治療または軽減が困難な2つのタイプの疼痛である、疼痛、具体的には炎症性疼痛国際公開第2007/106938号パンフレット]および神経因性疼痛[国際公開第2006/066361号パンフレット]の治療にも関連付けられている。神経伝導速度の低下は、神経損傷とも関係しており、末梢神経障害手根管症候群尺骨神経障害ギランバレー症候群顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、および脊椎円板ヘルニア関与していることが明らかになった。神経伝導速度が低下することによって、反射応答は減少し、感覚異常などのような末梢感覚は変化し、場合によっては疼痛がもたらされることがあり、AT2受容体拮抗薬が神経伝導速度を回復させることが示されている[国際公開第2011/088504号パンフレット]。

侵害受容性疼痛の治療には有効な治療法はあるが、炎症性疼痛および神経因性疼痛は、多くの場合でこれらの治療法に耐性を示す。さらに、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、および治療が困難な他の種類の疼痛の現在の治療法は、重篤副作用、例えば、認知力の変化、鎮静作用悪心、ならびに麻薬の場合は、耐性および依存を有する。神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、および現在のところ治療が困難な他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされている。

細胞増殖および血管新生は、正常な組織における重要な生物学的機能である。しかし、細胞増殖および血管新生が制御されないことにより、腫瘍および他の増殖性疾患がもたらされることがある。腫瘍に対して使用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、その多くは、不快な副作用をもたらし、かつ/または正常細胞に対して高い毒性を有する。異常細胞の増殖を制御された手法で減少させるまたは予防するためのさらなる治療法が必要とされており、AT2受容体拮抗薬が、抗増殖力活性を有することが示されている[Clere et al., 2010]。

骨粗鬆症は、高齢者人口において、特に閉経後女性において、深刻な問題である。現在の骨粗鬆症の治療法は、カルシウムの補充に依存している。しかし、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、AT2受容体拮抗薬が骨量を増加させることが示されている[Izu et al., 2009]。

神経伸長の調節におけるAT2受容体の役割および神経伸長の減少に対するAT2受容体拮抗薬の関連する効果は、AT2受容体拮抗薬が、異所性神経再生を特徴とする疾患において有用な治療法であり得ることを示す[Chakrabarty et al., 2008]。

複素環式AT2受容体拮抗薬が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、細胞増殖性障害神経過敏を特徴とする状態と関連する状態、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害、ならびに異所性神経再生と関連する障害の治療において活性を有することは公知である(国際公開第2013/102242号パンフレット、国際公開第2013/110134号パンフレット、および国際公開第2013/110135号パンフレット)。

しかし、本発明は、改良されたAT2受容体拮抗活性を有する新たな複素環式化合物発見に一部基づいている。

概要

本発明は、アンジオテンシンII2型(AT2)受容体の拮抗に有用な複素環化合物に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物、それを含む組成物、ならびに神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経過敏と関連する状態、神経伝導速度の低下、細胞増殖性障害、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害、ならびに異所性神経再生と関連する障害を含むAT2受容体機能と関連する障害または疾患を治療または予防する方法におけるそれらの使用に関する。 なし

目的

本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩: [式中、環Gは5〜8員環であり、Xは、存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;Yは−CR8CR9−であり(ここで、R8およびR9は、それらが結合している炭素原子一緒になって、任意に置換されている芳香族または複素芳香族の環または環系を形成している);Zは、存在しないか、または−CR4R5−、−CR6R7CR4R5−、−W−(CR4R5)−から選択され;Wは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸生物学的等価体、および−CH2カルボン酸の生物学的等価体から選択され;R2は、水素アルキルアルケニルアルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;R3は、−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキルシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってカルボニル基を形成しており;R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7は一緒になってカルボニル基を形成しており;R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;R11は、水素およびアルキルから選択され;R12は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;nは、1〜4の整数から選択され;mは、1〜3の整数から選択され;pは、1または2の整数から選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい]。

請求項2

請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、環Gは、5〜8員環であり、Xは、−(CR6R7)n−または−(CR6R7)m−W−であり、Yは、−CR8CR9−であり(ここで、R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意に置換されているフェニルを形成している)、Zは存在せず、Wは、−O−または−S(O)2−であり、R1は、−CO2Hまたはカルボン酸の生物学的等価体であり、R2は水素であり、R3は、−C(O)CH(アリール)(アリール)であり、R4およびR5は水素であり、R6およびR7は水素であり、nは、1〜4の整数から選択され、mは、1〜3の整数から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項3

R1が−CO2Hまたは−C(O)NHSO2C3〜8シクロアルキルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項4

R3が−C(O)CH(フェニル)(フェニル)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項5

nが1、2または4である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項6

mが1または2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項7

式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物: [式中、Xは、−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;Arは、芳香族または複素芳香族の環または環系であり、R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸の生物学的等価体、および−CH2カルボン酸の生物学的等価体から選択され;R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;R3は、−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってカルボニル基を形成しており;R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7は一緒になってカルボニル基を形成しており;Wは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;R11は、水素およびアルキルから選択され;R12は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−CON(R13)2、−C(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;mは、1〜3の整数から選択され;nは、1〜4の整数から選択され;pは、1または2の整数から選択され;qは、0、または1〜4の整数であり;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい]。

請求項8

請求項7に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Xは、−(CR6R7)n−または−(CR6R7)m−W−であり、Arは芳香族環系であり、R1は、−CO2Hまたはカルボン酸の生物学的等価体であり、R2は水素であり、R3は−C(O)CH(アリール)(アリール)であり、R4およびR5は水素であり、R6およびR7は水素であり、Wは、−O−または−S(O)2−であり、R13はアルキルであり、R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−OR13、ハロ、および−CNから選択され、mは、1〜3の整数から選択され、nは、1〜4の整数から選択され、qは、0、または1〜4の整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項9

請求項7または8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1は、−CO2Hまたは−C(O)NHSO2C3〜8シクロアルキルであり、R3は、−C(O)CH(フェニル)(フェニル)であり、Arは、フェニルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項10

請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、nは、1、2、または4であり、mは、1または2であり、qは、1または2である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項11

請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物

請求項12

神経因性疼痛治療または予防するための医薬を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

請求項13

神経伝導速度の低下を治療もしくは予防するための、神経過敏を特徴とする状態を治療もしくは予防するための、細胞増殖性障害を治療もしくは予防するための、骨吸収骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療もしくは予防するための、または異所性神経再生と関連する障害を治療もしくは予防するための医薬を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

請求項14

炎症性疼痛を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

請求項15

鎮痛作用をもたらすための医薬を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、一般に、アンジオテンシンII2型(AT2)受容体拮抗に有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、式(I)の複素環式化合物、およびAT2受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、およびAT2受容体の調節におけるその使用、ならびにAT2受容体の調節を必要とする治療法が記載される。

背景技術

0002

AT2受容体は1980年代から知られているが、その生理学的機能についてはアンジオテンシンII1型(AT1)受容体と比べてほとんど知られていないが、血管収縮アルドステロン放出、および心血管形成に対するその機能的効果は研究されている[Wexler et al., 1996]。しかし、最近になって、AT2受容体が、神経組織分化および再生[Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008]、細胞増殖および血管新生[Clere et al., 2010]、ならびに骨量の維持[Izu et al., 2009]に関連していることが明らかになった。

0003

最近では、AT2受容体拮抗薬は、治療または軽減が困難な2つのタイプの疼痛である、疼痛、具体的には炎症性疼痛国際公開第2007/106938号パンフレット]および神経因性疼痛[国際公開第2006/066361号パンフレット]の治療にも関連付けられている。神経伝導速度の低下は、神経損傷とも関係しており、末梢神経障害手根管症候群尺骨神経障害ギランバレー症候群顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、および脊椎円板ヘルニア関与していることが明らかになった。神経伝導速度が低下することによって、反射応答は減少し、感覚異常などのような末梢感覚は変化し、場合によっては疼痛がもたらされることがあり、AT2受容体拮抗薬が神経伝導速度を回復させることが示されている[国際公開第2011/088504号パンフレット]。

0004

侵害受容性疼痛の治療には有効な治療法はあるが、炎症性疼痛および神経因性疼痛は、多くの場合でこれらの治療法に耐性を示す。さらに、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、および治療が困難な他の種類の疼痛の現在の治療法は、重篤副作用、例えば、認知力の変化、鎮静作用悪心、ならびに麻薬の場合は、耐性および依存を有する。神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、および現在のところ治療が困難な他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされている。

0005

細胞増殖および血管新生は、正常な組織における重要な生物学的機能である。しかし、細胞増殖および血管新生が制御されないことにより、腫瘍および他の増殖性疾患がもたらされることがある。腫瘍に対して使用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、その多くは、不快な副作用をもたらし、かつ/または正常細胞に対して高い毒性を有する。異常細胞の増殖を制御された手法で減少させるまたは予防するためのさらなる治療法が必要とされており、AT2受容体拮抗薬が、抗増殖力活性を有することが示されている[Clere et al., 2010]。

0006

骨粗鬆症は、高齢者人口において、特に閉経後女性において、深刻な問題である。現在の骨粗鬆症の治療法は、カルシウムの補充に依存している。しかし、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、AT2受容体拮抗薬が骨量を増加させることが示されている[Izu et al., 2009]。

0007

神経伸長の調節におけるAT2受容体の役割および神経伸長の減少に対するAT2受容体拮抗薬の関連する効果は、AT2受容体拮抗薬が、異所性神経再生を特徴とする疾患において有用な治療法であり得ることを示す[Chakrabarty et al., 2008]。

0008

複素環式AT2受容体拮抗薬が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、細胞増殖性障害神経過敏を特徴とする状態と関連する状態、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害、ならびに異所性神経再生と関連する障害の治療において活性を有することは公知である(国際公開第2013/102242号パンフレット、国際公開第2013/110134号パンフレット、および国際公開第2013/110135号パンフレット)。

0009

しかし、本発明は、改良されたAT2受容体拮抗活性を有する新たな複素環式化合物の発見に一部基づいている。

0010

本発明の第1の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される:

0011

[式中、
環Gは、5〜8員環であり、
Xは、存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Yは、−CR8CR9−であり(ここで、R8およびR9はそれらが結合している炭素原子一緒になって、任意に置換されている芳香族または複素芳香族の環または環系を形成している);
Zは、存在しないか、または−CR4R5−、−CR6R7CR4R5−、および−W−(CR4R5)−から選択され;
Wは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸生物学的等価体(bioisostere)、および−CH2カルボン酸の生物学的等価体から選択され;
R2は、水素アルキルアルケニルアルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は、−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキルシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってカルボニル基を形成しており;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7は一緒になってカルボニル基を形成しており;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は、水素およびアルキルから選択され;
R12は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
nは、1〜4の整数から選択され;
mは、1〜3の整数から選択され;
pは、1または2の整数から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい]。

0012

別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

0013

本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

0014

本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。

0015

本発明のさらに別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

0016

さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法を提供する。

0017

本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法が提供される。

0018

本発明のさらに別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。

0019

さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法を提供する。

0020

さらに別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生と関連する障害を治療する方法を提供する。

0021

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される場合と同じ意味を有する。本明細書に記載のものに対し、類似するまたは同等な、任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記述する。本発明の目的のため、下記の用語を以下に定義する。

0022

本明細書において使用される「1つの(a)」および「1つの(an)」という詞は、1つまたは1つを超える(すなわち、少なくとも1つの)冠詞の文法的な対象を指す。例として、「要素(an element)」は、1つまたは2つ以上の要素を意味する。

0023

本明細書において使用される「約」という用語は、基準となる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量に対して30%、25%、20%、15%、または10%程度異なる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を指す。

0024

本明細書において使用される「AT2受容体」という用語は、アンジオテンシンIIおよび/または1つもしくは複数の別のリガンドと結合することができるアンジオテンシンII2型(AT2)受容体ポリペプチドを意味する。「AT2受容体」という用語は、これらに限定されないが、哺乳動物爬虫類、および鳥類ホモログを含む、AT2受容体ファミリーメンバー脊椎動物ホモログを包含する。AT2受容体ファミリーメンバーの代表的な哺乳動物ホモログとしては、これらに限定されないが、ネズミおよびヒトのホモログが挙げられる。

0025

本明細書において使用される「拮抗薬」という用語は、AT2受容体への結合およびアンジオテンシンIIへの接近の阻害、AT2受容体を発現する遺伝子の阻害、またはその遺伝子の発現産物の阻害を含む、AT2受容体の生物学的な活性および/または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。「選択的」という用語は、化合物が、AT1受容体の結合および阻害よりも高度に、AT2受容体に結合し、かつ/またはAT2受容体活性を阻害することを意味する。場合によっては、選択的とは、AT1受容体にほとんど結合せずに、または全く結合せずに、AT2受容体に結合し、かつ/またはAT2受容体を阻害することを指す。

0026

本明細書において使用される「異痛」という用語は、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛を指す。異痛の例としては、これらに限定されるものではないが、冷感異痛、接触性異痛(軽い圧力または接触による疼痛)などが挙げられる。

0027

痛覚消失」という用語は、痛覚がないことならびに侵害刺激に対する感受性が低下したもしくはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために本明細書において使用される。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、1つまたは複数の疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。痛覚消失という用語は、「痛覚抑制」という用語を包含し、これは動物モデルにおける痛覚消失または疼痛感受性低下の定量的尺度として当技術分野で使用される。

0028

「抗異痛」という用語は、痛覚がないことならびに非侵害刺激に対する感受性が低下したまたはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために本明細書において使用される。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、1つまたは複数の疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。

0029

本明細書において使用される「灼熱痛」という用語は、多くの場合、運動機能不全および発汗刺激不全ならびに後の栄養変化を伴う、焼灼痛、異痛、および外傷性神経病変後の痛感過敏を指す。

0030

複合性局所疼痛症候群」は、これらに限定されるものではないが、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含む疼痛を意味する。

0031

「神経過敏を特徴とする状態」は、神経過敏および/または異痛に関連する疼痛の症状を有する状態を意味する。この種類の状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。

0032

「異所性神経再生と関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索成長がある障害を意味する。この異常な成長は、乳房痛間質性膀胱炎外陰痛、および癌化学療法によって誘発される神経障害を含む疼痛状態と関連し得る。

0033

本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」という語は、挙げられるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を包含することを示すが、他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を排除することを示すものではないと理解されるであろう。

0034

痛覚過敏」は、通常痛みを伴うとみなされる刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常軽度の痛みまたは最小限の痛みを伴う刺激によって引き起こされる疼痛の増加と関連するものである。

0035

「神経因性疼痛」は、末梢神経系または中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経因性疼痛の例としては、これらに限定されるものではないが、熱性または機械的痛覚過敏、熱性または機械的異痛糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛などが挙げられる。

0036

「侵害受容性疼痛」という用語は、感作なしに、損傷を受けていない皮膚、内臓、および他の器官に位置する侵害受容器の活性化によって引き起こされる通常の急性痛覚を指す。

0037

本明細書において使用される「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。このような種類の疼痛は急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学熱傷摩擦熱傷、または熱による熱傷を含む熱傷、関節リウマチ骨関節炎、ならびにクローン病および大腸炎を含む炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、ならびに心臓炎皮膚炎筋炎神経炎、および膠原血管病を含むその他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多数の状態に起因することがある。

0038

本明細書において使用される「疼痛」という用語は、その最も広い意味を与えられ、実際のもしくは潜在的な組織損傷と関連するか、またはそのような損傷に関連して述べられる不快な感覚的および精神的な経験を含み、分化した神経終末の刺激から生じる、ほぼ局在性の、不快感苦痛感、または苦悶感を含む。これらに限定されないが、電撃痛痛、刺痛急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害などを含む多くの種類の疼痛がある(Dorland’s Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.)。疼痛の治療の目標は、治療対象によって感知される疼痛の重症度を低下させることである。

0039

NCVの低下」または「神経伝導速度の低下」などの語句は、正常な神経シグナル伝導に対して評価されるパラメータのいずれか1つに明らかな異常がある任意の神経伝導を意味する。NCVの様々なパラメータが正常であるかどうかは、典型的には関連する訓練された臨床医によって評価される。NCVを評価するための当業者に公知の、一般的背景専門用語、および手順は、「Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies」Muscle Nerve.(2006) 33(3):436-439および「Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves.」Appendix J of Current Procedural Terminology (CPT) 2007, authored by The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine and published by the American Medical Associationに記載されている。神経伝導速度の低下または異常は、神経機能障害または神経損傷の症状であり、多数の疾患または障害、具体的には反射応答の低下を示し、かつ知覚異常を含む末梢感覚の変化を示す疾患または障害の原因となり得るかまたはその症状であり得る。本明細書中で使用される「知覚異常(paresthesia)」は、対象の皮膚におけるうずき、ちくちくする痛み、脱力感、または無感覚の感覚を指す。それは「ピリピリする感覚(pins and needles)」または手足の「しびれ(falling asleep)」としても知られている。知覚異常は一過性、急性、または慢性であり得、単独で起こることがあるか、または疼痛などの他の症状を伴うことがある。

0040

本明細書中で使用される「細胞増殖性障害」という用語は、不要なもしくは損傷した細胞が正常細胞プロセスによって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異所性の、不要な、もしくは不適切な増殖を経る疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば急性傷害を含む急性組織傷害から生じる炎症などの炎症状態、腫瘍を特徴とする癌を含む癌、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。

0041

「骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害」という用語には、リモデリングの間の、骨量の不十分な発達過度の骨吸収、および不十分な骨形成のある障害が含まれる。骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する例示的な障害は骨粗鬆症である。

0042

本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキル基は、特定の数の炭素原子を有していてよく、例えば、C1〜6アルキルは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を直線状または分枝状での配置で有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチルエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−エチルブチル、ヘプチルオクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。

0043

本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、炭素原子間に1つまたは複数の二重結合を有し、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルケニル基は、特定の数の炭素原子を有していてよい。例えば、「C2〜C6アルケニル」のようなC2〜C6は、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を直線状のまたは分枝状の配置で有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エテニルプロペニルイソプロペニルブテニルブタジエニルペンテニルペンタジエニルヘキセニルヘキサジエニル、ヘプテニルオクテニル、ノネニル、およびデセニルが挙げられる。

0044

本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、1つまたは複数の三重結合を有し、2〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキニル基は特定の数の炭素原子を有していてよい。例えば、「C2〜C6アルキニル」のようなC2〜C6は、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を直線状のまたは分枝状の配置で有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エチニルプロピニルブチニルペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。

0045

本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する二価飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルキレン基は特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばC1〜6アルキレンは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を直線状の配置で有するアルキレン基を含む。好適なアルキレン基の例としては、これらに限定されるものではないが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、および−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−が挙げられる。

0046

本明細書において使用される「アルケニレン」という用語は、2〜6個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する二価の不飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルケニレン基は特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばC2〜6アルケニレンは、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を直線状の配置で有するアルケニレン基を含む。二重結合はEまたはZ立体配置のいずれかであってよい。好適なアルケニレン基の例としては、限定されるものではないが、−CH=CH−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2CH2−、−CH2CH=CHCH2−、−CH2CH2CH=CH−、−CH=CHCH2CH2CH2−、−CH2CH=CHCH2CH2−、−CH2CH2CH=CHCH2−、−CH2CH2CH2CH=CH−、−CH=CHCH2CH2CH2CH2− −CH2CH=CHCH2CH2CH2−、−CH2CH2CH=CHCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH=CHCH2−および−CH2CH2CH2CH2CH=CH−が挙げられる。

0047

本明細書において使用される「アルキニレン」という用語は、2〜6個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する二価の不飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルキニレン基は、特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばC2〜6アルキニレンは、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を直線状の配置で有するアルキニレン基を含む。好適なアルキニレン基の例としては、これらに限定されるものではないが、−C≡C−、−C≡CCH2−、−CH2C≡C−、−C≡CCH2CH2−、−CH2C≡CCH2−、−CH2CH2C≡C−、−C≡CCH2CH2CH2−、−CH2C≡CCH2CH2−、−CH2CH2C≡CCH2−、−CH2CH2CH2C≡C−、−C≡CCH2CH2CH2CH2−、−CH2C≡CCH2CH2CH2−、−CH2CH2C≡CCH2CH2−、−CH2CH2CH2C≡CCH2−および−CH2CH2CH2CH2C≡C−が挙げられる。

0048

いくつかの実施形態において、アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の1つまたは複数の「−CH2−」基は、−O−、−S−、−NR−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)NR−、および−NHC(O)−を含む、ヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基によって置換されていてよく、ここでRは水素またはアルキルである。

0049

本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、特定の数の炭素原子を含んでいてよい。例えば、3〜8員シクロアルキル基は、3個、4個、5個、6個、7個、または8個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

0050

本明細書において使用される「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は特定の数の炭素原子を含んでいてよい。例えば、5〜8員シクロアルケニル基は5個、6個、7個、または8個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、1つまたは複数の二重結合を有し、1つを超える二重結合が存在する場合、二重結合は非共役または共役であってよいが、シクロアルケニル基は芳香族ではない。好適なシクロアルケニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロペンテニル環、シクロペンタジエニル環シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプテニル環、シクロヘプタジエニル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロオクテニル環、シクロオクタジエニル環、およびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。

0051

本明細書において使用される「アリール」という用語は、各環において最大7個の原子の、任意の安定な、単環式二環式、または三環式の炭素環系を意味することを意図し、少なくとも1つの環が芳香族である。このようなアリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニルナフチルテトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルフルオレニルフェナントレニルビフェニル、およびビナフチルが挙げられる。

0052

本明細書において使用される「ベンジル」という用語は、フェニルメチレン基、C6H5CH2−を指す。

0053

本明細書において使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素フルオロ)、塩素クロロ)、臭素ブロモ)、およびヨウ素(ヨード)を指す。

0054

本明細書において使用される「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、1〜4個の炭素原子が、N、N(R)、S、S(O)、S(O)2、およびOからなる群から独立に選択されるヘテロ原子によって置換されている環状炭化水素を指す。複素環は飽和または不飽和であってもよいが、芳香族ではない。複素環式基は、1、2、または3つの環を含むスピロ環基の一部であってもよく、その環のうちの2つは「スピロ」配置である。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、2−オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリルオキサチオリル、ジオキサニルジオキシニルジオキサゾリル、オキサチオゾリル、オキサゾロニル、ピペラジニルモルホリノ、チオモルホリニル、3−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニルおよびオキサジニルが挙げられる。

0055

本明細書において使用される「ヘロアリール」という用語は、各環において最大8個の原子の、安定な、単環式環二環式環、または三環式環を表し、少なくとも1つの環が芳香族であり、少なくとも1つの環がO、N、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリルシンノリニル、クマリニル、キノキサリニルキナゾリニルピラゾリルインドリルイソインドリル、インドリニル、インダゾリルベンゾイミダゾリル、1H,3H−1−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシニル、キノリニルイソキノリニルオキサゾリルイソオキサゾリルベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、イミダゾリルピラジニルピリダジニルピリジニルピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリルイソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,4,5−テトラジニル、テトラゾリル、シクロペンチル[b]ピリジニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジタニル、ナフチリジニルフタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニルが挙げられる。特定のヘテロアリール基は、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、1H,3H−1−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、ならびに1,2,4−オキサジアゾリルおよび1,2,4−チアジアゾリルなどの5員環または6員環を有する。

0056

アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、個々の実体である場合でも、またはより大きな実体の一部としての場合でも、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ(=O)、−OH、−SH、C1〜6アルキルO−、C2〜6アルケニルO−、C3〜6シクロアルキルO−、−Oシクロアルケニル、C1〜6アルキルS−、C2〜6アルケニルS−、C3〜6シクロアルキルS−、シクロアルケニルS−、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−CN、−NO2、−ハロゲン、−CF3、−OCF3、−SCF3、−CHF2、−OCHF2、−SCHF2、−CH2F、−OCH2F、−SCH2F、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Oヘテロアリール、−Oヘテロシクリル、−Oフェニル、−C(=O)フェニル、−C(=O)C1〜6アルキル −SO2H、−SO2C1〜6アルキル、−SO2フェニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(フェニル)、−SO2N(フェニル)2、−CONH2、−CONH(C1〜6アルキル)、−CON(C1〜6アルキル)2、−CONH(フェニル)および−CON(フェニル)2からなる群から選択される1つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてよい。好適な置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ビニルメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシメチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシヒドロキシメチルヒドロキシエチルヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−CO2H、−CO2CH3、−CONH2、−SO2CH3、−SO2フェニル、−CONH(CH3)、−CON(CH3)2、−SO2NH2、−SO2NH(CH3)、−SO2N(CH3)2、トリフルオロメチルトリフルオロメトキシトリフルオロメチルチオジフルオロメチルジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、フルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノメチルアミノジメチルアミノ、フェニル、フェノキシフェニルカルボニル、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。

0057

「カルボン酸の生物学的等価体(bioisotere)」という用語は、カルボン酸またはカルボキシレート基生理化学的にまたは位相的に類似している基を指す。好適なカルボン酸等価体またはカルボキシレート等価体の例としては、これらに限定されるものではないが、テトラゾールテトラゾレート、−CONH−テトラゾール、オキサジアゾールリン酸塩(−PO3H2)、−C(OH)(CF3)2、N−(アリールまたはヘテロアリール)−スルホンアミドアシルスルホンアミド、およびスルホン酸(−SO3H)が挙げられる[Patani and LaVoie, 1996を参照のこと]。カルボキシ基のスルホンアミド等価体の等価物の例としては、−C(=O)NHSO2Ra、−C(=O)NHSO2N(Ra)2、−C(=O)NHSO2NH(Ra)、−SO2NHC(=O)Ra、−SO2NHC(=O)NHRa、−SO2NHRa、および−NHSO2Raが挙げられ、ここで、Raは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−CF3からなる群から選択される。

0058

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。しかし、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。なぜなら、これらは薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用であり得るか、または保管中もしくは輸送中に有用であり得るからである。好適な薬学的に許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、塩酸硫酸リン酸硝酸炭酸ホウ酸スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸プロピオン酸酪酸酒石酸マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸クエン酸乳酸粘液酸グルコン酸安息香酸コハク酸シュウ酸フェニル酢酸メタンスルホン酸トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸サリチル酸スルファニル酸アスパラギン酸グルタミン酸エデト酸ステアリン酸パルミチン酸オレイン酸ラウリン酸パントテン酸タンニン酸アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。

0059

塩基塩としては、これらに限定されるものではないが、ナトリウムカリウムリチウム、カルシウム、マグネシウムアンモニウム、およびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンとともに形成されるものが挙げられる。

0060

塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物臭化物、およびヨウ化物などの、低級アルキルハロゲン化物硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルなどの薬剤四級化してよい。

0061

本発明の化合物は不斉中心を有していてよく、したがって1つを超える立体異性体型で存在することが可能であることも認められるであろう。したがって、本発明はまた、1つまたは複数の不斉中心において実質的に純粋な、例えば、約95%eeもしくは約97%eeなどの約90%eeを超える、または99%eeを超える異性体型の化合物、ならびにそのラセミ混合物を含む混合物に関する。このような異性体は、不斉合成によって、例えばキラル中間体を使用してまたはキラル分割によって調製することができる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在してよい。本発明はまた、実質的に純粋なシス(Z)もしくはトランス(E)の化合物またはそれらの混合物に関する。

0062

本発明の化合物
本発明の第1の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される:

0063

[式中、
環Gは、5〜8員環であり、
Xは、存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Yは−CR8CR9−であり(ここで、R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている芳香族または複素芳香族の環または環系を形成している);
Zは、存在しないか、または−CR4R5−、−CR6R7CR4R5−、および−W−(CR4R5)−から選択され;
Wは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸の生物学的等価体、および−CH2カルボン酸の生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は、−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってカルボニル基を形成しており;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7は一緒になってカルボニル基を形成しており;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は、水素およびアルキルから選択され;
R12は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
nは、1〜4の整数から選択され;
mは、1〜3の整数から選択され;
pは、1または2の整数から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい]。

0064

式(I)の特定の実施形態において、下記の1つ以上が適用される。
環Gは、5〜8員環、特に7員環であり;
Xは、存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−、特に−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−W−、−CR6R7CR6R7−W−、および−CR6R7−W−CR6R7、とりわけ−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−W−、−CR6R7CR6R7−W−、および−CR6R7−W−CR6R7、さらにとりわけ−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2W−、−CH2CH2W−、−CH2WCH2−、例えば−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−、−CH2C(O)NH−、−CH2NHC(O)−、−CH2CH2C(O)NH−、−CH2CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NHCH2−、−CH2NHC(O)CH2−、−CH2S(O)2NH−、−CH2NHS(O)2−、−CH2CH2S(O)2NH−、−CH2CH2NHS(O)2−、−CH2S(O)2NHCH2−、および−CH2NHS(O)2CH2−、中でも−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、および−CH2CH2O−から選択され;
Yは、−CR8CR9−であり(ここで、R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている、5もしくは6員単環式または8〜10員二環式の芳香族環系または複素芳香族環系を形成している)。特定の実施形態において、芳香族環系または複素芳香族環系は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキサラニル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル[b]ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニルテトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニル、特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル、とりわけフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリルピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、さらにとりわけフェニル、ピリジニル、チオフェニル、およびピロリル、中でもフェニル、ピリジニル、およびチオフェニル、から選択され、ここで芳香族環または複素芳香族環はそれぞれ1つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてよい。特定の任意の置換基としては、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロ、−CN、−SO2C1〜6アルキル、−C(R14)3、および−OC(R14)3、特にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、−CN、−SO2CH3、−CF3、およびOCF3、とりわけメチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロが挙げられ、ここで、硫黄原子は1つまたは2つのカルボニル基で任意に置換されていてよく;
Zは存在しないか、または−CR4R5−および−CR6R7CR4R5−から選択され、特に存在しないか、または−CH2−および−CH2CH2から選択され、中でも存在しない。

0065

特定の実施形態において、X、Y、およびZはともに、−(CR6R7)nCR8CR9−、−(CR6R7)nWCR8CR9−、−(CR6R7)pW(CR6R7)pCR8CR9−、−(CR6R7)pCR8CR9(CR6R7)p−および−CR6R7−W−CR8CR9−CR4R5−、特に−CH2CH2CR8CR9−、−CH2CH2CH2CR8CR9−、−CH2CH2CH2CH2CR8CR9−、−CH2W−CR8CR9−、−CH2CH2WCR8CR9−、−CH2WCH2CR8CR9−、−CH2CH2CR8CR9CH2−、−CH2CR8CR9CH2CH2−および−CH2WCR8CR9CH2−、とりわけ−CH2CH2CR8CR9−、−CH2CH2CH2CR8CR9−、−CH2CH2CH2CH2CR8CR9−、−CH2CH2OCR8CR9、−CH2OCH2CR8CR9−、−CH2CH2NH−CR8CR9−、−CH2CH2N(CH3)−CR8R9−、−CH2NHCH2CR8CR9−、−CH2N(CH3)CH2CR8CR9−、−CH2CH2CR8CR9CH2−、−CH2CR8CR9−CH2−、−CH2CR8CR9CH2CH2−、−CH2OCR8CR9CH2−、−CH2NHCR8CR9CH2−、−CH2N(CH3)CR8CR9CH2−、−CH2C(O)NHCR8CR9−、−CH2NHC(O)CR8CR9−、−CH2CH2C(O)NHCR8CR9−、−CH2CH2NHC(O)CR8CR9−、−CH2NHC(O)CH2CR8CR9−、−CH2C(O)NHCH2CR8CR9−、−CH2S(O)2NHCR8CR9−、−CH2NHS(O)2CR8CR9−、−CH2CH2S(O)2NHCR8CR9−、−CH2CH2NHS(O)2CR8CR9−、−CH2NHS(O)2CH2CR8CR9−および−CH2S(O)2NHCH2CR8CR9−、中でも−CH2CH2CR8CR9−、−CH2CH2CH2CR8CR9−、−CH2CH2CH2CH2CR8CR9−、−CH2CH2OCR8CR9、−CH2OCH2CR8CR9−、−CH2CH2NH−CR8CR9−、−CH2CH2N(CH3)−CR8R9−、−CH2NHCH2CR8CR9−、−CH2N(CH3)CH2CR8CR9−、−CH2CH2CR8CR9CH2−、−CH2CR8CR9−CH2−、−CH2CR8CR9CH2CH2−、−CH2OCR8CR9CH2−、−CH2NHCR8CR9CH2−および−CH2N(CH3)CR8CR9CH2−から選択される。

0066

特定の実施形態において、環GはR8およびR9とともに、下記の環系:

0067

0068

0069

0070

特に下記の環系:

0071

の1つから選択され、
ここで、
環G中の炭素原子はそれぞれ、R4、R5、R6、またはR7で必要に応じて置換されていてよく、R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−CON(R13)2、−C(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、qは0または1〜4の整数であり、qが、置換され得るアリール環またはヘテロアリール環上の位置の数に満たないとき、R15で置換されていない炭素原子は水素原子を有している;
Wは、−O−、−C(O)−、−S(O)2−、−N(R10)−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)2N(R11)−、および−N(R11)S(O)2−、特に−O−および−N(R10)−から選択され;
R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−C(O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(O)NHSO2C3〜8シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C3〜8シクロアルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)(C3〜8シクロアルキル)、−C(O)NHSO2CF3、テトラゾール、およびテトラゾレート、特に−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)NH2、テトラゾール、テトラゾレート、−C(O)NHSO2C1〜4アルキル、−C(O)NHSO2C3〜6シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2CF3、−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)(C3〜6シクロアルキル)、および−C(O)NHSO2N(C3〜6シクロアルキル)2、とりわけ−CO2H、および−CONH2から選択され、中でも−CO2Hであり;
R2は、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキレンR12、−C2〜4アルケニレンR12、および−C2〜4アルキレンR12、特に水素およびC1〜6アルキルから選択され、とりわけ水素であり;
R3は、−C(O)CH(フェニル)(フェニル)および−C(O)N(フェニル)(フェニル)、特に−C(O)CH(フェニル)(フェニル)から選択され(ここで、フェニル基はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−OH、−OC1〜6アルキル、−CN、−NO2、ハロ、−CF3、−OCF3、−CHF2、−OCHF2、−CH2F、−OCH2F、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CONH2、−SO2C1〜6アルキル、および−SO2NH2から選択される、1つ以上の任意の置換基で任意に置換されている);
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OH、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NH2、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−C(O)C1〜6アルキル、とりわけ水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−CO2H、および−CONH2、中でも水素、−C1〜6アルキル、および−CF3から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OC2〜6アルケニル、−OC2〜6アルキニル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−OC1〜6アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NH2、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−C(O)C1〜6アルキル、とりわけ水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−CO2H、および−CONH2、中でも水素、−C1〜6アルキル、−CF3、およびハロから選択され;
R10は、水素、C1〜6アルキル、−C(O)C−1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2C2〜6アルキニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)NH(C2〜6アルケニル)、−C(O)NH(C2〜6アルキニル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2C2〜6アルケニル、−SO2C2〜6アルキニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH(C2〜6アルケニル)、−SO2NH(C2〜6アルキニル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2、特に水素、C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)、および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2から選択され;
R11は、水素またはC1〜3アルキル、特に水素およびメチルから選択され;
R12は、シクロアルキルおよびアリール、特にC3〜6シクロアルキルおよびアリール、とりわけシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、およびフェニルから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびフッ素から選択され;
nは、1、2、または3、特に2または3、とりわけ3であり;
mは1または2である。

0072

特定の実施形態において、R1およびR2置換基を有している立体中心の炭素原子はS配置である。

0073

1つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である:

0074

[式中、
Xは、−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Arは、芳香族または複素芳香族の環または環系であり、
R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸の生物学的等価体、および−CH2カルボン酸の生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は、−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってカルボニル基を形成しており;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7は一緒になってカルボニル基を形成しており;
Wは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は、水素およびアルキルから選択され;
R12は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−CON(R13)2、−C(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
mは、1〜3の整数から選択され;
nは、1〜4の整数から選択され;
pは、1または2の整数から選択され;
qは、0、または1〜4の整数であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい]。

0075

式(II)の特定の実施形態において、下記の1つ以上が適用される。
Xは、存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−、特に−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−W−、−CR6R7CR6R7−W−および−CR6R7−W−CR6R7、とりわけ−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−W−、−CR6R7CR6R7−W−および−CR6R7−W−CR6R7、例えば−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2W−、−CH2CH2W−、−CH2WCH2−、さらにとりわけ−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−、−CH2C(O)NH−、−CH2NHC(O)−、−CH2CH2C(O)NH−、−CH2CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NHCH2−、−CH2NHC(O)CH2−、−CH2S(O)2NH−、−CH2NHS(O)2−、−CH2CH2S(O)2NH−、−CH2CH2NHS(O)2−、−CH2S(O)2NHCH2−および−CH2NHS(O)2CH2−中でも−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH2CH2O−から選択され;
Arは、5または6員単環式または8〜10員二環式の芳香族環系または複素芳香族環系、例えば、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキサラニル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル[b]ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニル、特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル、とりわけフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリルピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、さらにとりわけ、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、およびピロリル、中でもフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択されるものであり、いくつかの実施形態において、Arは下記:

0076

特に

0077

とりわけ

0078

中でも

0079

[式中、*は環Gとの共通の結合を表し、qが、置換され得るアリール環またはヘテロアリール環上の位置の数に満たないとき、R15で置換されていない炭素原子は水素原子を有する]
の1つから選択されるアリール環系またはヘテロアリール環系であり;
R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−C(O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(O)NHSO2C3〜8シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C3〜8シクロアルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)(C3〜8シクロアルキル)、−C(O)NHSO2CF3、テトラゾール、およびテトラゾレート、特に−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)NH2、テトラゾール、テトラゾレート、−C(O)NHSO2C1〜4アルキル、−C(O)NHSO2C3〜6シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2CF3、−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)(C3〜6シクロアルキル)、および−C(O)NHSO2N(C3〜6シクロアルキル)2、とりわけ−CO2H、および−CONH2から選択され、中でも−CO2Hであり;
R2は、水素、−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキレンR12、−C2〜4アルケニレンR12、および−C2〜4アルキレンR12、特に水素およびC1〜6アルキルから選択され、とりわけ水素であり;
R3は、−C(O)CH(フェニル)(フェニル)および−C(O)N(フェニル)(フェニル)、特に−C(O)CH(フェニル)(フェニル)から選択され、ここで、フェニル基はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−OH、−OC1〜6アルキル、−CN、−NO2、ハロ、−CF3、−OCF3、−CHF3、−OCHF2、−CH2F、−OCH2F、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CONH2、−SO2C1〜6アルキル、および−SO2NH2から選択される、1つ以上の任意の置換基で任意に置換されており;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OH、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NH2、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−C(O)C1〜6アルキル、とりわけ水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−CO2H、および−CONH2、中でも水素、−C1〜6アルキル、および−CF3から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OC2〜6アルケニル、−OC2〜6アルキニル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−OC1〜6アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NH2、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−C(O)C1〜6アルキル、とりわけ水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−CO2H、および−CONH2、中でも水素、−C1〜6アルキル、−CF3、およびハロから選択され;
R10は、水素、C1〜6アルキル、−C(O)C−1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2C2〜6アルキニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)NH(C2〜6アルケニル)、−C(O)NH(C2〜6アルキニル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2C2〜6アルケニル、−SO2C2〜6アルキニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH(C2〜6アルケニル)、−SO2NH(C2〜6アルキニル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2、特に水素、C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)、および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2から選択され;
R11は、水素またはC1〜3アルキル、特に水素およびメチルから選択され;
R12は、シクロアルキルおよびアリール、特にC3〜6シクロアルキルおよびアリール、とりわけシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、およびフェニルから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびフッ素から選択され;
R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CO2H、−SO2H、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2、特に−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OC1〜6アルキル、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−CN、特に−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロ、−C(R14)3、および−OC(R14)3、特にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、−CN、−SO2CH3、−CF3、およびOCF3、とりわけメチル、メトキシ、およびフルオロから選択され;
nは、1、2、または3、特に2または3、とりわけ3であり;
mは、1または2であり;
qは、0、または1〜3、特に0または1または2、とりわけ0または1である。

0080

式(I)および(II)の特定の化合物を、以下の表1および表2に示す。

0081

0082

0083

0084

0085

特定の実施形態において、式(I)または(II)の化合物は、化合物1〜6、9、および10、とりわけ化合物1、2、3、4、および5、とりわけ化合物1、2、および5のうちの1つである。

0086

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は選択的AT2受容体拮抗薬である。特定の実施形態において、選択的AT2受容体拮抗薬は、AT2受容体において100nM以下のIC50、およびAT1受容体において100,000nM(10μM)を超えるIC50を有する。

0087

本発明の化合物は、市販の出発材料から、当技術分野において公知の方法によって作られる。

0088

ピペリジン誘導体を調製する場合、(S)−1−tert−ブチル2−メチル4−オキソピペリジン−1,2−カルボン酸および(2S,4R)−メチル4−ヒドロキシピペリジン−2−カルボキシレート塩酸塩などの市販の出発材料を使用してよい。

0089

R2は、カルボン酸またはエステルに対してα位の水素を、好適な塩基を用いて除去し、ハロゲン化アルキルなどの好適なアルキル化剤を用いてアルキル化することによって導入することができる。

0090

R3は窒素含有複素環式基の導入前または導入後のいずれかで導入することができる。R3を導入する前に窒素含有複素環式基を導入する場合、アミノ化反応の間中、R3を有している環の窒素を保護することが必要とされることがある。好適な窒素保護基は当技術分野、例えば、Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999において公知である。好適な窒素保護基はt−ブトキシカルボニル(Boc)である。

0091

R3はPh2CHC(O)Clなどの酸塩化物を用いて、NaHCO3またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下で導入することができる。

0092

あるいは、R3は、好適なカルボン酸および環の窒素を用いてアミドを形成することによって導入することができる。アミドの形成は当技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化、例えば、カルボキシ基を、酸塩化物、カルボジイミドトリアゾール、または非求核アニオンウロニウム塩もしくはホスホニウム塩を形成することで活性化させることを伴い得る。好適な活性化基は当技術分野で周知であり、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、エチル−2−シアノ−2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノアセテート(Oxyma Pure)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートHBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、O−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロフォスフェート(HCTU)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート(PyBOP)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート(BOP)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、およびO−[(エトキシカルボニル)−シアノメチレンアミノ]−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)が挙げられる。

0093

N−複素環(環G)はR3を導入する前にまたは後に、ピペリジン環に導入することができ、ここで、ピペリジン環が4−オキソピペリジン環である場合、R1は任意に保護される。窒素複素環およびオキソピペリジンを化合させ、例えば酢酸を用いて酸性化する。その後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシヒドロボレートなどのホウ酸塩を、不活性雰囲気下で添加する。

0094

あるいは、N含有複素環は当技術分野において公知の方法(例えば、Reger et al., 2010)によって導入することができる。例えば、カルボキシ保護基を任意に有する4−ヒドロキシピペリジン誘導体を、トリフリック無水物などの無水物およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタン中で処理し、続いて、所望のN含有複素環と−30℃で処理し、室温に加温する。

0095

その後、必要であれば、R1カルボン酸を、例えばLiOHなどの塩基を用いて脱保護してよく、R3を導入してよい。R1およびR3は、必要であれば、さらに誘導体化してもよい。

0096

N含有複素環(環G)が市販されていない場合、場合によっては、この環または基は公知の方法によって作ってよい。例えば、置換ベンゾ[b]アゼピンは、ヒドロキシルアミン塩酸塩ピリジン存在下で反応させ、オキシムを得て、続いて、還元し、転移させること、例えば、DIBALを用い、Nafおよび水で処置することによって、適切に置換されている3,4−ジヒドロナフタレン−1−(2H)−オンから調製することができる。置換ベンゾオキサゼピンは、3−ハロプロピオン酸を用いて処理し、トリフリック酸存在下で環化し、置換クロマン−4−オンを得て、その後、これを前述のようにヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIBALで処理し、置換ベンゾ[b][1,4]オキサゼピンを形成することによって、適切に置換されているフェノールから調製することができる。

0097

本発明の方法
本発明の1つの態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。

0098

式(I)の化合物は、原発性および続発性の神経因性状態を含む神経因性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によれば、式(I)の化合物は、これらに限定されないが、知覚過敏、痛覚過敏、異痛、および/または自発性の焼灼痛を含む神経因性状態と関連する1つまたは複数の症状を治療、予防、または軽減するために作用することができる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物を使用して、末梢性神経因性状態と関連する1つまたは複数の症状を予防または軽減し、この状態の実例としては、無感覚、脱力感、焼灼痛、刺痛、および反射消失が挙げられる。疼痛は、重篤であり、かつ障害を引き起こすことがある。いくつかの実施形態において、予防および/または軽減の対象である症状は神経因性疼痛である。したがって、関連する態様において、本発明は、疼痛の予防または軽減に有効な量の、好適な医薬組成物の形態であるAT2受容体拮抗薬を、個体に投与することを含む、個体における神経因性疼痛を予防および/または軽減するための方法を提供する。

0099

神経障害および神経因性疼痛の考えられる原因は数多くあり、本発明は原因に関係なく任意の神経因性状態の症状の治療または予防を検討することが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経因性状態は、神経の疾患(原発性神経障害)、およびこれらに限定されないが、糖尿病性神経障害帯状疱疹帯状ヘルペス)関連神経障害;尿毒症関連神経障害;アミロイド症神経障害;HIV感覚性神経障害;遺伝性運動感覚性神経障害(HMSN);遺伝性感覚性神経障害(HSN);遺伝性感覚性自律神経性神経障害;潰瘍断節を伴う遺伝性神経障害(hereditary neuropathies with ulcero-mutilation);ニトロフラントイン神経障害;ソーセージ様神経障害;栄養失調によって引き起こされる神経障害、腎不全および複合性局所疼痛症候群によって引き起こされる神経障害などの全身性疾患によって引き起こされる神経障害(続発性神経障害)の結果である。他の原因としては、タイピングまたは組み立てラインでの作業などの反復活動、複数の抗レトロウイルス薬(ddC(ザルシタビン)およびddI(ジダノシン)、抗生物質メトロニダゾール、クローン病に用いられる抗生物質、結核に用いられるイソニアジド)、金化合物(関節リウマチに用いられる)、いくつかの化学療法薬ビンクリスチンなど)、およびその他多数のものなど、末梢性神経障害を引き起こすことが知られている薬物が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀、および有機リン農薬を含む化学化合物が、末梢性神経障害を引き起こすことも知られている。一部の末梢性神経障害(ギラン・バレー症候群など)は感染プロセスと関連する。特定の実施形態において、神経因性状態は、機械的神経損傷に続発することが予想される疼痛、または有痛性糖尿病性神経障害(PDN)、もしくは関連する状態である、末梢性神経因性状態である。

0100

神経因性状態は急性または慢性であり得、これに関して、神経障害の時間経過がその根本原因に基づいて変化することは当業者によって理解されるであろう。外傷の場合、症状の発現は急性すなわち突然であるが、最も重篤な症状は時間とともに発現し、数年間持続することがある。炎症性および一部の代謝性神経障害は、数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月を超える慢性の経過は、通常、毒性または代謝性神経障害を示す。長年にわたる慢性緩徐進行性神経障害などは、有痛性糖尿病性神経障害またはほとんどの遺伝性神経障害または慢性炎症脱髄性多発性神経障害(CIDP)と称する状態を併発する。再発しかつ寛解する症状を有する神経因性状態としては、ギラン・バレー症候群が挙げられる。

0101

本発明の別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。

0102

いくつかの実施形態において、神経過敏を特徴とする状態は、線維筋痛症などの痛覚過敏状態である。他の実施形態において、状態は、腸における神経過敏を特徴とする過敏性腸症候群である。

0103

本発明の別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、異所性神経再生と関連する障害を治療または予防する方法が提供される。

0104

いくつかの実施形態において、異所性神経再生と関連する障害としては、神経過敏も挙げられる。異所性神経再生と関連する障害の例としては、乳房痛、間質性膀胱炎、および外陰痛が挙げられる。他の実施形態において、障害は、癌化学療法誘発性神経障害である。

0105

本発明の別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

0106

炎症に関連する疼痛は、急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学熱傷、摩擦熱傷、もしくは化学熱傷などの熱傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの自己免疫疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病などの他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多くの状態に起因することがある。

0107

さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法を提供する。

0108

ニューロン伝導速度の低下は、神経機能障害または神経損傷の症状であり、多数の疾患または障害、具体的には症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在し得る。いくつかの実施形態において、神経伝導速度の低下は上述のような神経因性状態と関連する。他の実施形態において、神経伝導速度の低下は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、および脊椎椎間板ヘルニアと関連する。

0109

神経伝導速度は、体内運動神経および感覚神経電気伝導を評価することによって判断される。運動神経伝導速度は、末梢神経を刺激し、神経と関連する筋肉で検出される電気的刺激にかかる時間を計測することによって計測される。かかった時間はミリ秒で計測され、移動した距離を考慮することによって速度(m/s)に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の手法で、指または肉球などの感覚部位で記録して評価される。

0110

本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法が提供される。

0111

いくつかの実施形態において、対象は、神経因性状態、炎症状態、神経伝導速度の低下、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生と関連する障害を有する対象である。他の実施形態において、対象は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下に関連する疼痛、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生と関連する障害を発症する危険性がある対象である。

0112

本発明のさらに別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。

0113

いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害は癌であり、特に癌は、白血病黒色腫前立腺癌乳癌卵巣癌基底細胞癌扁平上皮癌類肉腫線維肉腫結腸癌肺癌、および他の固形腫瘍癌から選択される。

0114

他の実施形態において、細胞増殖性障害は非癌性増殖性障害である。そのような非癌性増殖性障害の例としては、疣贅ケロイド乾癬肉芽組織障害、また瘢痕組織および美容リモデリング(cosmetic remodelling)の萎縮(reduction)などの皮膚障害が挙げられる。

0115

さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法を提供する。

0116

いくつかの実施形態において、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害は骨粗鬆症である。

0117

治療される対象、個体、または患者は、これらに限定されないが、ヒト、霊長類ヒツジウシブタウマロバ、およびヤギなどの家畜動物マウスラットウサギ、およびモルモットなどの実験室用テスト動物、;ネコおよびイヌなどのペットまたは動物園飼育されているものなどの捕獲された野生動物を含む哺乳動物対象である。特定の実施形態において、対象はヒトである。

0118

「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、または治療される特定の状態の発症を遅らせるため、もしくは進行を阻害するため、もしくは発症もしくは進行を完全に停止させるために必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康状態および生理的状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物剤型医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変化する。量は、所定の試験によって測定することができる比較的広範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば1回の投薬量あたり、体重1kgあたり約0.1ng〜体重1kgあたり1gの範囲にあってよい。投薬量は、1回の投薬量あたり体重1kgあたり1mg〜1gの範囲内など、1回の投薬量あたり体重1kgあたり1μg〜1gの範囲内であることが好ましい。1つの実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重1kgあたり1mg〜500mgの範囲内である。別の実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重1kgあたり1mg〜250mgの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は、1回の投薬量あたり体重1kgあたり最大50mgなど、1回の投薬量あたり体重1kgあたり1mg〜100mgの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は、1回の投薬量あたり体重1kgあたり1μg〜1mgの範囲内である。投薬計画は、最適の治療応答を得るために調節することができる。例えば、数回に分割された用量を、毎日毎週、毎月、もしくは他の好適な時間間隔で投与してよく、または用量を状況の緊急性によって示されるように比例して減少させてよい。

0119

本明細書における「治療」および「予防」への言及は、その最も広い文脈で考慮される。「治療」という用語は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重篤度を減少し得る。「予防」という用語は、対象が疾患状態に最終的に罹患しないことを必ずしも意味しない。「予防」という用語は、特定の状態の発症を遅らせることを含むとみなすことができる。したがって、治療および予防には、特定の状態の症状の緩和または特定の状態を発症する危険性を予防または低減することが含まれる。

0120

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、別の治療法とともに投与してよい。単一の組成物で投与してよく、または両方の化合物もしくは治療法が体内で同時に活性であるように個別の組成物を同時もしくは連続して投与してよい。

0121

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛または神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛の原因となる根本的な状態を治療するための別の治療法、または神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生と関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療するための別の治療法とともに投与される。いくつかの実施形態において、第2の薬物の量は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与するときに減少してよい。

0123

神経障害を治療するための薬物の例としては、デュロキセチンプレガバリンガバペンチンフェニトインカルバマゼピン(carbamazebine)、レボカルニチンアミトリプチリン(amitryptiline)などの三環系抗うつ薬、およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。

0125

骨形成と骨吸収の間の不均衡と関連する障害を治療するための薬物の例としては、アレンドロン酸ナトリウムリセドロン酸ナトリウム、およびイバンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート、ラロキシフェン、カルシトニンテリパラチド、ラネルストロンチウム、またはカルシウムサプリメントが挙げられる。

0126

過敏性腸症候群などの神経過敏を特徴とする状態を治療するために用いられる薬物の例としては、アロセトロン(Lotronex(登録商標))などの5HT3受容体拮抗薬が挙げられる。

0127

本発明のAT2受容体拮抗薬は癌患者において放射線療法と組み合わせても有用である。

0128

本発明の組成物
治療法における使用に関して、本発明の化合物をニー化学物質として投与してよい可能性があるが、活性成分を医薬組成物として示すことが好ましい。

0129

したがって、本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。

0130

担体は、組成物の他の成分と適合するという意味で「許容される(acceptable)」でなければならず、その受容者に対して有害であってはならない。

0131

医薬処方物としては、経口、直腸経鼻局所バッカルおよび下を含む)、経膣、もしくは非経口(筋肉内、皮下、および静脈内を含む)での投与に好適なもの、または吸入もしくは吹入による投与に好適な形態のものが挙げられる。本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤とともに、医薬組成物の形態およびその単位投薬形態中に入れてよく、このような形態は、全て経口使用用である、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤懸濁剤乳剤エリキシル剤、またはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として、直腸投与のための坐剤の形態で、または非経口(皮下を含む)使用のために無菌注射剤の形態で使用してよい。このような医薬組成物およびその単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、さらなる活性化合物または成分とともにまたはそれらを有さずに含んでいてよく、このような単位投薬形態は、使用される所望の1日投薬量範囲に等しい任意の好適な有効量の活性成分を含んでいてよい。したがって、1錠あたり、10ミリグラムの活性成分、またはより広範には0.1〜200ミリグラムを含む処方物は、好適で代表的な単位投薬形態である。本発明の化合物は、多岐にわたる経口および非経口の投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が、活性要素として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。

0132

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであってよい。固体形態製剤としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤可溶化剤滑沢剤懸濁化剤結合剤保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る1つまたは複数の物質であってよい。

0133

粉末において、担体は微粉状の活性要素との混合物の形態の微粉固体である。

0134

錠剤において、活性要素は、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。

0135

粉末剤および錠剤は、5または10〜約70パーセントの活性化合物を含むことが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウムステアリン酸マグネシウムタルク、糖、ラクトースペクチンデキストリンデンプンゼラチントラガカントメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム低融点ワックスカカオバターなどである。「製剤」という用語は、活性化合物の、カプセルを提供する担体としての封入材料との処方物を含むことを意図し、この場合、担体含有または非含有の活性要素が担体によって取り囲まれることにより、それらを一体化している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が挙げられる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。

0136

坐剤の調製の場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性要素を、撹拌などによってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を手ごろなサイズの型中に注ぎ入れ、冷やし、それによって固める。

0137

内投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含む、ペッサリータンポンクリーム剤ゲル剤ペースト剤フォーム剤、またはスプレー剤として提供してよい。

0138

液体形態の製剤としては、液剤、懸濁液、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口的注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として処方することができる。

0139

したがって、本発明による化合物は、(例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による)非経口投与用に処方してもよく、アンプル充填済シリンジ、少容量注入容器または多回用量容器単位用量形態で、保存剤を添加して提供してよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの処方用薬剤(formulatory agent)を含んでいてよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に構成するための粉末形態であってよい。

0140

経口使用に好適な水溶液は、活性要素を水に溶解し、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、および増粘剤要望どおりに添加することによって調製することができる。

0141

経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉状の活性要素を、天然または合成のゴム樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘着性材料とともに水中に分散させることによって作ることができる。

0142

使用直前経口投与用の液体形態製剤に変えることが意図される固体形態製剤も挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性要素に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含んでいてよい。

0143

上皮局所投与する場合、本発明による化合物を、軟膏剤、クリーム剤、もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として処方してよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および/またはゲル化剤を添加して水性または油性の基剤と処方してよい。ローション剤は、水性もしくは油性の基剤と処方してよく、1つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も一般的には含む。

0144

口中への局所投与に好適な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤;ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠;ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

0145

液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えばスポイトピペット、またはスプレーによって鼻腔に直接適用する。処方物は単一形態または多回投与形態で提供してよい。スポイトまたはピペットの多回投与形態の場合、これらは、患者によって行われてよく、適切な予め決められた容積の液剤または懸濁剤が投与される。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって行うことができる。鼻腔での送達および保持を改善するために、本発明による化合物をシクロデキストリンカプセル化してもよく、または鼻腔粘膜中の送達および保持を促進することが期待される薬剤と処方してよい。

0146

気道への投与は、活性成分がクロロフルオロ炭素(CFC)、例えばジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴霧剤とともに加圧包装で提供されているエアゾール処方物によって達成することもできる。エアゾール剤は、好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含んでいてよい。薬物の用量は、計量式バルブを備えることによって制御してよい。

0147

あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンPVP)などのデンプン誘導体などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で提供してよい。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば粉末がそこから吸入器によって投与され得る、例えばゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジの形態で提供してよい。

0148

内処方物を含む気道への投与を対象とした処方物において、化合物は概して例えば1〜10ミクロン以下の程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当該技術分野において公知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。

0149

所望のとき、活性成分の持続放出を得るために適用される処方物を使用してよい。

0150

医薬製剤は好ましくは単位投薬形態である。このような形態において、製剤は適切な量の活性要素を含む単位用量に細分割される。単位投薬形態はパッケージ化された製剤であってよく、パッケージパック入りの錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの製剤の個別量を含む。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体とすることができるか、または適切な数でパッケージ化された形態のこれらのいずれかとすることができる。

0151

医薬組成物は、神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛の原因となる根本的な状態を治療するための別の治療法、または神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生と関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療するための治療法などの、さらなる活性成分を含んでいてよい。

0152

本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を示す以下の実施例を参照して記述する。しかし、本発明の以下の説明の詳細は本発明の前述の説明の概論に変わるものではないことは理解されるべきである。

0153

好ましい実施形態
実施形態1:式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0154

[式中、
環Gは5〜8員環であり、
Xは、存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Yは、−CR8CR9−であり(ここで、R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている芳香族または複素芳香族の環または環系を形成している);
Zは、存在しないか、または−CR4R5−、−CR6R7CR4R5−、および−W−(CR4R5)−から選択され;
Wは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸の生物学的等価体(bioisostere)、および−CH2カルボン酸の生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は、−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってカルボニル基を形成しており;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7は一緒になってカルボニル基を形成しており;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は、水素およびアルキルから選択され;
R12は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
nは、1〜4の整数から選択され;
mは、1〜3の整数から選択され;
pは、1または2の整数から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意に置換されていてもよい]。

0155

実施形態2:Xは存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択される、実施形態1に記載の化合物。

0156

実施形態3:Yが−CR8CR9−から選択される(ここで、R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキサラニル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル[b]ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニルから選択される、5もしくは6員単環式または8〜10員二環式の芳香族環または複素芳香族環を形成している)、実施形態1または実施形態2に記載の化合物。

0157

実施形態4:Zが存在しないか、または−CR4R5−および−CR6R7CR4R5−から選択される、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

0158

実施形態5:Wが−O−、−C(O)−、−S(O)2−、−N(R10)−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)2N(R11)−、および−N(R11)S(O)2−から選択される、実施形態4に記載の化合物。

0159

実施形態6:Wが−O−または−NR10−である、実施形態5に記載の化合物。

0160

実施形態7:R1が−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−C(O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(O)NHSO2C3〜8シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C3〜8シクロアルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)(C3〜8シクロアルキル)、−C(O)NHSO2CF3、テトラゾール、およびテトラゾレートから選択される、実施形態1から6のいずれか1つに記載の化合物。

0161

実施形態8:R2が水素、−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキレンR12、−C2〜4アルケニレンR12、および−C2〜4アルキニレンR12から選択される、実施形態1から7のいずれか1つに記載の化合物。

0162

実施形態9:R3が−C(O)CH(フェニル)(フェニル)および−C(O)N(フェニル)(フェニル)から選択される、実施形態1から8のいずれか1つに記載の化合物。

0163

実施形態10:R4およびR5がそれぞれ独立に水素−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OC2〜6アルケニル、−OC2〜6アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2から選択される、実施形態1から9のいずれか1つに記載の化合物。

0164

実施形態11:R6およびR7がそれぞれ独立に水素−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OC2〜6アルケニル、−OC2〜6アルキニル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2から選択される、実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物。

0165

実施形態12:R10が水素、C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2C2〜6アルキニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)NH(C2〜6アルケニル)、−C(O)NH(C2〜6アルキニル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2C2〜6アルケニル、−SO2C2〜6アルキニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH(C2〜6アルケニル)、−SO2NH(C2〜6アルキニル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2から選択される、実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物。

0166

実施形態13:R11が水素またはC1〜3アルキルから選択される、実施形態1から11のいずれか1つに記載の化合物。

0167

実施形態14:R12がシクロアルキルおよびアリールから選択される、実施形態1から13のいずれか1つに記載の化合物。

0168

実施形態15:R13がそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、およびフェニルから選択される、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0169

実施形態16:nが2または3である、実施形態1から15のいずれか1つに記載の化合物。

0170

実施形態17:mが1または2である、実施形態1から16のいずれか1つに記載の化合物。

0171

実施形態18:式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である実施形態1に記載の化合物:

0172

[式中、
Xは、−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Arは、芳香族または複素環式芳香族の環または環系であり、
R1は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸の生物学的等価体、および−CH2カルボン酸の生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は、−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になってカルボニル基を形成しており;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7は一緒になってカルボニル基を形成しており;
Wは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は、水素およびアルキルから選択され;
R12は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−CON(R13)2、−C(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
mは、1〜3の整数から選択され;
nは、1〜4の整数から選択され;
pは、1または2の整数から選択され;
qは、0、または1〜4の整数であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい]。

0173

実施形態19:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

0174

実施形態20:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性疼痛を治療または予防する方法。

0175

実施形態21:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。

0176

実施形態22:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。

0177

実施形態23:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法。

0178

実施形態24:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法。

0179

実施形態27:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。

0180

実施形態28:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法。

0181

実施形態29:実施形態1から18のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生と関連する障害を治療する方法。

0182

略語
aq:水溶液;DCE:1,2−ジクロロエタン;DCM:ジクロロメタン;DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウムDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMP:デスマーチンペルヨージナン;EtOAc:酢酸エチル;(ES+):エレクトロスプレーイオン化ポジティブモード;h:時間;HCl:塩酸;HPLC高速液体クロマトグラフィー;i−PrOH:イソプロパノールLCMS:液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリ;LiOH:水酸化リチウム;M:モル濃度;[M+H]+:プロトン化分子イオン;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;min:分;MS:質量分析;m/z:質量電荷比;NaOH:水酸化ナトリウムRT:室温(約20℃);Rt:保持時間;sat:飽和;SCX:強陽イオン交換;THF:テトラヒドロフラン;UV:紫外線

0183

一般的な実験条件
全ての出発材料および溶媒は、市販の供給元から得るか、または文献手順に従って調製するかのいずれかで得た。

0184

シリカゲルクロマトグラフィーは、CombiFlash CompanionまたはCombiFlash Rfシステムなどの、RediSep(登録商標)Rfプレパックシリカ(230〜400メッシュ、40〜63μm)カートリッジを使用した、自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで実施した。

0185

保持時間および関連する質量イオンを測定するための分析的LCMS実験は、Agilent 6110または6120シリーズシングル四重極質量分析計に接続されたAgilent 1200シリーズHPLCシステムを使用して実施し、下記の分析方法の1つを実行した。

0186

分取用HPLC精製は、Waters X−Select CSH C18.5μm、19×50mmカラムを使用し、MeCN中の0.1%ギ酸および0.1%ギ酸水溶液勾配を使用して実施した。フラクションは、Gilson 215もしくはVarian PrepStar分取用HPLCにて可変波長検出器により測定される単波長のUV、またはWaters FractionLynxLCMSにて、正および負イオンエレクトロスプレーを用いるZQシングル四重極型質量分析計および二波長検出器によって測定される質量イオンおよび単波長のUV検出、のいずれかによる検出に続いて収集した。

0187

SCX樹脂はSigma AldrichまたはSilicycleから購入し、MeOHで洗浄してから使用した。

0188

分析方法
方法1−酸性4分の方法
カラム:Waters X−Select CSH C18、2.5μm、4.6×30mm
検出:254nm(または215nm)のUV、MSイオン化法−エレクトロスプレー
溶媒A:水/0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN/0.1%ギ酸
勾配

0189

0190

方法2−酸性15分の方法
カラム:Waters X−Select CSH C18、2.5μm、4.6×30mm
検出:254nm(または215nm)のUV、MSイオン化法−エレクトロスプレー
溶媒A:水/0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN/0.1%ギ酸
勾配:

0191

0192

実施例1:化合物1 (2S,4R)−4−(7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−1−(2,2−ジフェニルアセチルピペリジン−2−カルボン酸

0193

0194

1bの調製のための手順




AcOH(2mL)中の(S)−1−tert−ブチル2−メチル4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(290mg、1.13mmol)の溶液を、DCE(2mL)中の7,8−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン(150mg、0.81mmol)の溶液で、続いてTi(iPrO)4(0.24mL、0.81mmol)で、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(275mg、1.30mmol)で15分かけて3回に分け、処理した。反応混合物を、室温で64時間にわたって撹拌した。この後、混合物を真空中でシリカゲル上に濃縮させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜40%EtOAc)によって精製すると、無色のゴム状物として(2S,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート1b(150mg、42%)を得た。室温、2.67分でm/z427[M+H]+(ES+)(方法1)。

0195

1cの調製のための手順

0196

DCM(1mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート1b(155mg、0.363mmol)の溶液を、ジオキサン(1.4mL、5.6mmol)中の4M HClで処理した。混合物を室温で3時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた固形物をDCM(2mL)中に溶解し、溶液を氷水で冷やし、DIPEA(250μL、1.4mmol)、続いて2,2−ジフェニルアセチルクロリド(99mg、0.43mmol)で処理した。混合物を室温に加温し、1.5時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜45%EtOAc)によって精製すると、白色固形物として(2S,4R)−メチル4−(7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−2−カルボキシレート1c(170mg、75%)を得た。室温、2.78分でm/z521[M+H]+(ES+)(方法1)。

0197

1の調製のための手順

0198

THF(2mL)、MeOH(0.5mL)、および水(0.5mL)中の、(2S,4R)−メチル4−(7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−2−カルボキシレート1c(170mg、0.33mmol)およびLiOH(12mg、0.49mmol)の混合物を、室温で18時間にわたって撹拌した。混合物を1M HClで酸性化し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をDCM(5mL)と水(5mL)の間で分割し、混合物を疎水性フリットに通過させた。有機溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜50%(EtOAc中1%AcOH))によって精製すると、白色固形物とし(2S,4R)−4−(7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−2−カルボン酸1(123mg、74%)を得た。室温、7.49分でm/z507[M+H]+(ES+)、505[M−H]−(ES−)(方法2)。

0199

化合物1dの調製のための手順

0200

ステップ1:
水(50mL)中の3,4−ジフルオロフェノール1e(5.0g、38mmol)、3−ブロモプロピオン酸(6.5g、42mmol)、およびNaOH(3.1g、77mmol)の混合物を4.5時間にわたって還流した。室温に冷やした後、反応混合物のpHを、3M HClを添加することによって約2に調整し、生成物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜60%EtOAc)によって精製すると、クリーム色の固形物として3−(3,4−ジフルオロフェノキシプロパン酸1f(1.9g、22%)を得た。室温、1.71分で、m/z201[M−H]−(ES−)(方法1)。

0201

ステップ2:
3−(3,4ジフルオロフェノキシ)プロパン酸1f(0.50g、2.5mmol)およびトリフリック酸(5.0mL、56mmol)の混合物を、室温で18時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を氷水(30mL)へ注ぎ入れた。得られた固形物をろ過によって収集すると、白色の固形物として6,7−ジフルオロクロマン−4−オン1g(370mg、81%)を得た。室温、1.76分で、m/z185[M+H]+(ES+)(方法1)。

0202

ステップ3:
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.3g、4mmol)を、ピリジン(4mL)中の6,7−ジフルオロクロマン−4−オン1g(0.4g、2mmol)撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で20時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(25mL)と水(30mL)の間で分割した。水層をEtOAc(25mL)で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の0〜50%EtOAc)によって精製すると、白色の固形物として6,7−ジフルオロクロマン−4−オンオキシム1h(275mg、69%)を得た。室温、1.85分で、m/z200[M+H]+(ES+)(方法1)。

0203

ステップ4:
DIBAL−H(ヘキサン中1M、8.1mL、8.1mmol)を、DCM(12mL)中の6,7−ジフルオロクロマン−4−オンオキシム1h(270mg、21.4mmol)の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら10分かけて、少量ずつ添加した。5分後、溶液を室温に加温し、5時間撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のNaF(2g)、続いて水(1mL)を慎重に添加した。懸濁液を室温で30分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の0〜50%EtOAc)によって精製すると、白色の固形物として7,8−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン1d(170mg、66%)を得た。室温、1.56分で、m/z186[M+H]+(ES+)(方法1)。

0204

実施例2:化合物2 (2S,4R)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−2−カルボン酸

0205

(2S,4R)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−2−カルボン酸2(48mg、最終ステップに対して34%)を化合物1(実施例1)と、ステップ1において、7,8−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン1dの代わりに7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン2aを使用したことは除いて、実質的に同一の手法で調製した。室温、7.18分でm/z489[M+H]+(ES+)(方法2)。

0206

2aの調製のための手順

0207

ステップ1:
ヒドロキシアミン塩酸塩(0.46g、6.6mmol)を、ピリジン(5mL)中の7−フルオロクロマン−4−オン2b(0.55g、3.3mmol)の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で3時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(25mL)と水(30mL)の間で分割した。水層をEtOAc(25mL)で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0〜25%EtOAc/イソヘキサン)によって精製すると、オフホワイト色の固形物として7−フルオロクロマン−4−オンオキシム2c(520mg、86%)を得た。室温、1.70分でm/z182[M+H]+(ES+)(方法1)。

0208

ステップ2:
DIBAL−H(ヘキサン中1M)(17.2mL、17.2mmol)を、DCM(20mL)中の7−フルオロクロマン−4−オンオキシム2c(520mg、2.9mmol)の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら15分かけて、少量ずつ添加した。5分後、溶液を室温に加温し、2時間にわたって撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のNaF(3g)、続いて水(1.5mL)を慎重に添加した。懸濁液を30分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0〜15%EtOAc/イソヘキサン)によって精製すると、ペールレンジ色の固形物として8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン2a(440mg、90%)を得た。室温、0.61分でm/z168[M+H]+(ES+)(方法1)。

0209

実施例3:化合物3 (2S,4R)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−(7−フルオロ−3,4ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−2−カルボン酸

0210

((2S,4R)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−(7−フルオロ−3,4ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−2−カルボン酸3(61mg、最終ステップに対して94%)を、ステップ1において、7,8−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン1dの代わりに7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン(化合物2aと同一の手法で調製した)を使用したことは除いて、化合物1(実施例1)と実質的に同一の手法で調製した。室温、6.93分で、m/z489[M+H]+(ES+)(方法2)。

0211

実施例4:化合物4 (2S,4R)−4−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−2−カルボン酸

0212

4aの調製のための手順

0213

AcOH(2mL)中の(S)−1−tert−ブチル2−メチル4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボキシレート1a(480mg、1.9mmol)の溶液を、DCE(2mL)中の2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン(200mg、1.3mmol)の溶液で、続いてTi(iPrO)4(0.39mL、1.3mmol)で処理した。混合物を氷水で冷やし、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(455mg、2.14mmol)を20分かけて3回に分け、添加した。反応混合物を室温に加温し、20時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(50mL)と飽和NaHCO3溶液(25mL)の間で分割した。有機溶液を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜20%EtOAc)によって、無色のゴム状物としての(2S,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート4a(350mg、63%)に精製した。室温、2.44分でm/z391[M+H]+(ES+)(方法1)。

0214

4bの調製のための手順

0215

1,4−ジオキサン(2mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート4a(340mg、0.87mmol)の溶液を、ジオキサン(2.2mL、8.8mmol)中の4M HClで処理し、混合物を室温で23時間にわたって撹拌した。混合物をEt2O(12mL)で希釈し、20分間にわたって撹拌し、得られた固形物をろ過によって収集し、Et2O(15mL)で洗浄した。固形物をTHF(3mL)およびMeOH(0.75mL)中に溶解し、LiOH(85mg、3.5mmol)および水(0.75mL)を添加した。混合物を室温で24時間にわたって撹拌し、次いで、1M HClで酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をSCXを使用した捕捉および放出によって精製し、生成物をMeOH中の1%NH3で溶出した。溶液を真空中で濃縮すると、白色の固形物として(2S,4R)−4−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−2−カルボン酸4b(192mg、76%)を得た。室温、0.83分でm/z277[M+H]+(ES+)、275(M−H)−(ES−)(方法1)。

0216

4の調製のための手順

0217

DIPEA(95μL、0.54mmol)を、DCM(1mL)中の(2S,4R)−4−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)ピペリジン−2−カルボン酸4b(50mg、0.18mmol)の撹拌溶液へ添加した。混合物を5分間にわたって撹拌し、次いで、2,2−ジフェニルアセチルクロリド(46mg、0.18mmol)を添加した。

0218

室温で3時間にわたって撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(6mL)およびNaOH(2M、0.5mL)の混合物とEt2O(20mL)の間で分割した。水相を1M HClで酸性化し、生成物をEt2O(20mL)で抽出した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜60%(EtOAc中の1%AcOH))によって精製すると、白色の固形物として(2S,4R)−4−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−2−カルボン酸4(20mg、21%)を得た。室温、2.33分でm/z471[M+H]+(ES+)、469[M−H]−(ES−)(方法1)。

0219

実施例5:化合物5 (2S,4R)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−(7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)ピペリジン−2−カルボン酸

0220

5bの調製のための手順

0221

2,2−ジフェニルアセチルクロリド(680mg、2.9mmol)を、DCM(6mL)および水(3mL)中の(2S,4R)−メチル4−ヒドロキシピペリジン−2−カルボキシレート塩酸塩5a(520mg、2.7mmol)およびNaHCO3(490mg、5.9mmol)の二相混合物へ添加した。混合物を室温で20時間にわたって撹拌し、次いで、疎水性フリットに通過させることによって分離した。有機溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中の0〜100%イソヘキサン)によって精製すると、白色の固形物として(2S,4R)−メチル1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−ヒドロキシピペリジン−2−カルボキシレート5b(830mg、87%)を得た。室温、1.88分でm/z354[M+H]+(ES+)(方法1)。

0222

5cの調製のための手順

0223

DMP(1.3g、3.0mmol)を、無水DCM(20mL)中の(2S,4R)−メチル1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−ヒドロキシピペリジン−2−カルボキシレート5b(830mg、2.3mmol)の溶液へ添加し、混合物を窒素下、室温で70時間にわたって撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液(0.25M、20mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られた二相混合物を30分間にわたって急速に撹拌した。層を分離し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中の0〜100%イソヘキサン)によって精製すると、粘稠な無色の油状物として(S)−メチル1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレート5c(790mg、92%)を得た。室温、2.01分でm/z352[M+H]+(ES+)(方法1)。

0224

5の調製のための手順

0225

AcOH(2mL)中の(S)−メチル1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレート5c(200mg、0.6mmol)の溶液へ、無水DCE(2mL)中の7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン5d(72mg、0.41mmol)の溶液、続いてTi(iPrO)4(0.12mL、0.41mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で10分間にわたって撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(140mg、0.65mmol)を添加し、混合物を室温で20時間にわたって撹拌した。混合物を真空中でシリカゲル上に濃縮させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の20〜40%EtOAc)によって精製すると、シスおよびトランスジアステレオ異性体の2:1混合物を得た。混合物をTHF(1.6mL)、MeOH(0.4mL)、および水(0.4mL)中に溶解し、LiOH(19mg、0.79mmol)で処理した。混合物を室温で20時間にわたって撹拌し、次いで、1M HClで酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)とDCM(5mL)の間で分割し、疎水性フリットに通過させた。有機溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜50%(EtOAc中の1%AcOH))によって精製すると、白色の固形物として(2S,4R)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−(7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)ピペリジン−2−カルボン酸5(24mg、10%)を得た。室温、5.60分でm/z499[M+H]+(ES+)、497[M−H]−(ES−)(方法2)。

0226

生物学的実施例1:AT2受容体結合
材料
特に規定がなければ、試薬はSigma−Aldrichから購入した。透析済みウシ胎仔血清(FBS)はLife Technologies(カタログ番号10073772)製であった。Valiscreen(登録商標)ヒトアンジオテンシンAT2受容体細胞株(カタログ番号ES−070−C)、[125I]CGP 42112A(カタログ番号NEX324025UC)、およびMicroScint(商標)40(カタログ番号6013641)はPerkinElmerから購入した。CGP 42112A(カタログ番号2569)およびPD 123,319ジトリフルオロアセテート(カタログ番号1361)はTocris Biosciences製であった。EMA401[(S)−2−(ジフェニルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−5−(フェニルメトキシ)−3−イソキノリンカルボン酸]は、国際公開第2012/010843号パンフレットに記載されている方法を用いて合成することによって得た。

0227

培地および溶液
1.成長培地
EX−CELL(登録商標)CHO DHFR培地
10% FBS、透析済み
1mMピルビン酸ナトリウム
2mM L−グルタミン
2.回収緩衝剤
PBS
2mMEDTA
3.懸濁緩衝剤
50mMトリス−HCl、pH7.4
10mM EDTA
4.再懸濁緩衝剤
50mMトリス−HCl、pH7.4
0.1mM EDTA
0.1%スクロース
5.結合アッセイ緩衝剤
50mMトリス−HCl、pH7.4
5mM MgCl2
1mM EDTA
0.1%ゼラチン
6.洗浄緩衝剤
50mMトリス−HCl、pH7.4

0228

膜の調製手順
・ヒトAT2受容体を安定的に発現するValiscreen(登録商標)CHO−K1細胞を成長培地で培養した。
・細胞をT−175フラスコ播種し、70〜80%コンフルエンスに増殖させた。
・培地をコンフルエントなフラスコから除去し、細胞を加温したPBSで洗浄した。
・細胞を、回収緩衝剤とともに37℃で10分間にわたってインキュベートすることによって回収し、次いで、上の遠心管に移した。
・細胞を4℃、200gで5分にわたって遠心分離した。
細胞ペレット氷冷懸濁緩衝剤中でホモジネートした。
・ホモジネートを4℃、40,000gで15分にわたって遠心分離した。
ペレットを氷冷再懸濁緩衝剤中で再懸濁し、4℃、40,000gで15分にわたって遠心分離した。
・最終的なペレットを氷冷再懸濁緩衝剤中でホモジネートした。
タンパク質濃度を、標準としてBSAを用いたBCAアッセイ方法によって測定した。

0229

化合物の調製
化合物を、100%DMSO中の10mM原液から調製した。希釈物は、電動マルチチャンネルピペットを使用して作成した。化合物CGP 42112A(水中の1mM原液から)およびEMA401(100%DMSO中の10mM原液から)が、それぞれの実験において標準として含まれた。

0230

用量プレートの調製(96ウェルプレート
化合物希釈物を100%DMSO中で100倍の最終濃度に希釈した。
・化合物を100%DMSO中で適切な最大濃度に希釈した。
・化合物30μLをA列へ添加した。
・100%DMSO21.6μLをB〜H列へ添加した。
・10μLをA列からB列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをB列からC列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをC列からD列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをD列からE列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをE列からF列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをF列からG列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをG列からH列へ移した(半対数希釈)。

0231

作業プレートの調製(96ウェルプレート)
・化合物をアッセイ緩衝剤で10倍に希釈した。
・用量プレートから化合物溶液10μLを、作業プレートの対応するウェルに移した。
・アッセイ緩衝剤90μLを作業プレートのウェルへ添加した。
作業溶液はアッセイ緩衝剤中に10%DMSOを含んでいた(1%のDMSO最終アッセイ濃度)。

0232

対照
・総結合(高対照)を、非標識リガンド非存在下で測定した。アッセイ緩衝剤中の10%DMSOの溶液を調製した。
非特異的結合(低対照)を、非常に過剰な(10μMの)PD 123,319の存在下で測定した。水中の1mM PD 123,319原液を、緩衝剤中の10%DMSOで10倍に希釈した。

0233

アッセイプレートの調製(96ウェルプレート)
化合物溶液15μLを、アッセイプレートの二重ウェルに移した。1つのプレートあたり5つの化合物をテストした。対照溶液15μLを、アッセイプレートの1段および12段に移した。

0234

AT2受容体結合アッセイの手順
・最終濃度0.05nMの[125I]CGP 42112A 15μLをアッセイプレートのウェルへ添加した。
・膜を21ゲージ針を用いて分散させ、アッセイ緩衝剤の適切なタンパク質濃度に希釈した。
・膜懸濁液120μL(タンパク質15μg/ウェル)をアッセイプレートのウェルへ添加した。
・アッセイプレートを室温で2時間にわたってインキュベートした。
・洗浄緩衝剤でフィルターを予め湿らせた後で、Multiscreen(登録商標)HTS真空マニホールド(Millipore、カタログ番号MSVMHTS00)を使用して、Multiscreen(登録商標)GF/Cプレート(Millipore、カタログ番号MAFCN0B50)に通して急速にろ過することによってインキュベートを停止した。
・フィルターを氷冷洗浄緩衝剤で5回洗浄した。
・フィルターを室温で乾燥させた。
・MicroScint(商標)40 50μLをそれぞれのウェルへ添加した。
・結合125Iを、MicroBetaシンチレーションカウンターを使用し、Triluxモードで、1ウェルあたり1分にわたって測定した。

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