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図面 (11)

課題・解決手段

重水素置換されたベンゾキノリン化合物のための新規用量レジメン、並びに異常筋肉活動運動障害、及び関連状態処置のための方法が本明細書に開示される。

概要

背景

運動障害は、運動の速度、流暢さ、質、及び容易さに影響する神経学的状態である。運動障害を、2つの基本的カテゴリー:運動の障害又は過剰の運動(それぞれ、「ジスキネジー」及び「運動過剰症」又は「過剰運動障害」と呼ばれる)を特徴とするもの、並びに運動の遅さ、又は運動の欠如(「運動機能低下」、「動作緩慢」又は「無動症」と呼ばれる)を特徴とするものに分類することができる。「過剰」運動障害の例は、ハンチントン病(HD)と関連するものなどの舞踏病であるが、パーキンソン病(PD)は、遅く、意図的な運動、又は更には定位置での麻痺を特徴とすることが多いため、「運動機能低下」と分類することができる。過剰運動障害と運動機能低下障害は両方とも、対象の生活の質に重度に影響し、日常仕事を困難にし得る。更に、運動障害は、対象の肉体的な痛みを引き起こし、事故の確率を増大させ得る。

例えば、舞踏症は、全ての筋肉群に影響し、ある体領域から別の体領域に無作為流動し得る異常な、不随意の、突然の運動である;多くの異常不随意運動と同様、それは運動障害と代替的に呼ばれることが多い。舞踏病は、ハンチントン病の特質である。米国では、見積もりで30,000人がハンチントン病を有する。HDを有する90%もの患者が舞踏病を経験し、それは、これらの患者の約70%において中等度から重度である。その日常機能の有意な阻害及び患者に対する傷害リスクの増大を考慮すれば、それは重篤な状態であると医師によって考えられている。その初期段階では、舞踏病は、話すこと、書くこと、並びに食事着衣、及び入浴などの日常生活の活動の障害に寄与し得る。その後期段階では、舞踏病は、転倒又は物体への打ちつけに由来する重篤な傷害のリスクの増大と共に、歩行不安定及び姿勢制御不良を引き起こし得る。舞踏病及びパーキンソン病の重症度は、HDを有する後期段階の患者における転倒と独立に関係することが示されている。嚥下障害は、HDの構成要素であり、反復性誤嚥性肺炎体重低下、及び行動障害をもたらし得る。

米国神経学会の指針は、「ハンチントン病は、依然として神経保護及び症候処置を必要とする破壊的な神経変性疾患である」及び「舞踏病の処置は、ハンチントン病管理の重要な部分である」と指摘する。52人の国際専門家調査は、彼らが以下の理由:88%の肉体的傷害、81%の平衡感覚障害、77%の社会的孤立、及び77%の仕事の支障から、舞踏病を処置すると示した。この指針にも拘わらず、舞踏病を有するHD患者は処置されないことが多い。

HDと関連する舞踏病の処置のための米国で唯一FDAに認可された療法は、VMAT2の阻害剤であるテトラベナジン(XENAZINE(登録商標))である。テトラベナジンは、身体運動を調節するニューロンにおける、ドーパミンなどのモノアミンシナプス前濃度を低下させる。Lundbeckによる2013年11月のプレゼンテーションによれば、米国では約30,000人がHDに罹患し、約200,000人の個人が遺伝子を有し、HDを発症するリスクを有し得るが、この療法を受けたのは約4,000人の患者に過ぎない。HDの舞踏病を有する患者の実質的な大部分は、テトラベナジンによる処置を受けていない。更に、2011年の医師とのインタビューに基づけば、HDの舞踏病以外の過剰運動障害におけるテトラベナジンの使用は、その使用の最大で半分を占め得ると見積もられ、これはわずか2,000人のHD患者がテトラベナジンを受けていることを示している。更に、Baylor College of Medicineからの報告によれば、2006年〜2009年にテトラベナジンで処置された349人の過剰運動障害患者のうちのわずか78人が舞踏病を有する患者であることが示された。明らかに、運動障害のための有効な処置が実質的に必要であり、利用可能な療法によっては部分的にしかこの必要は満たされていない。

舞踏病に加えて、全体的な運動症状における障害も、日常機能を重度に破壊する。国立神経疾患・脳卒中研究所は、総合運動スコア(Total Motor Score(TMS))における統一ハンチントン病評価尺度(Unified Huntington's Disease Rating Scale(UHDRS))の運動機能評価を、HDの評価におけるコアアウトカムであると考えている。米国のHD患者における全ての現在採用している大規模第2b/3相無作為化臨床試験は、その主要評価項目としてUHDRS-TMSを用いている。UHDRS-TMSと、睡眠休息、食事、仕事、娯楽及び過去時に関する機能的尺度、歩行、可動性、ボディケア及び運動、社会的相互作用コミュニケーション物理次元、及び心理社会的次元との有意な相関が、HD患者において示されている。UHDRS-TMSスコアが高いほど、仕事を実行する、財政を管理する、安全に運転する、子供を管理する、及びボランティアを行う可能性が統計的に低い。TMSが1ポイント悪化するごとに、これらのある特定の仕事を完了することができる可能性が有意に5%〜10%低下した。UHDRS-TMSは、36項目短文式健康調査(SF-36)を含む尺度に基づく機能的障害の独立予測因子である。

また、米国では、見積もりで500,000人の患者が運動障害である遅発性ジスキネジーを有し、異常筋肉活動を経験する。遅発性ジスキネジーは、典型的には、精神状態を処置するために用いられる、ドーパミン受容体遮断剤などの、神経弛緩薬などのある特定の薬物、並びに様々な胃腸障害を処置するために用いられる、メトクロプラミドなどの薬物により誘導され得る急速な、反復的な、型通りの運動として現れる過剰運動障害である。これらの患者は、大部分は精神科医及び運動障害の神経科医によって管理され、遅発性ジスキネジーのためのFDAに認可された処置は存在しない。

また、米国では、見積もりで100,000人の子供がトゥレット症候群と関連するチック(異常不随意運動又は発声)を有し、見積もりで27%が中等度から重度と分類されている。この障害のピーク重症度は約12であり、見積もりで13%〜22%の罹患した子供が成人のようにチックのための薬剤を摂取し続けている。30年以上、トゥレット症候群と関連するチックを処置するために導入された新規薬物はわずかである; 2つの認可された神経弛緩薬及び1つの最近認可されたドーパミンアンタゴニストは、不十分な点があることが特定され得る。例えば、これらの処置は、他の有害事象のうちでも、遅発性ジスキネジーなどの永続的な神経学的欠損を引き起こすリスクを有する。

概要

重水素置換されたベンゾキノリン化合物のための新規用量レジメン、並びに異常筋肉活動、運動障害、及び関連状態の処置のための方法が本明細書に開示される。

目的

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、異常不随意運動の十分な制御を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

a)対象に、少なくとも1日あたり約6mgのデュテトラベナジン初期日量を投与する工程;b)約1週間後、初期日量によって達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期日量の忍容性を決定する工程;c)異常不随意運動が軽減されず、初期日量が忍容性である場合、デューテトラベナジンの日量を、その後の日量に対して6mg/日ずつ上方に増加させる工程;d)約1週間後、場合により、異常不随意運動が軽減され、デューテトラベナジンの日量が忍容性であるという条件で、工程b)及びc)を繰り返す工程;並びにe)その後の量が忍容されない場合、日量を、その後の日量に対して少なくとも6mg/日ずつ下方に減少させる工程により、対象における異常不随意運動を処置するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物

請求項2

a)テトラベナジンの日量を中止する工程;b)次の日に、テトラベナジンの現行の総日量の約30%〜約70%であり、少なくとも1日あたり約6mgである、デューテトラベナジンの初期日量を対象に投与する工程;c)約1週間後、重水素置換されたテトラベナジンの初期日量によって達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期量の忍容性を決定する工程;d)異常不随意運動の制御の程度が、対象がテトラベナジンを受けていた場合の対照と同等であるか、又は不十分であり、初期量が忍容される場合、日量を、デューテトラベナジンのその後の日量に対して6mg/日ずつ上方に増加させる工程;e)約1週間後、場合により、異常不随意運動が軽減され、その量が忍容されるという条件で、工程c)及びd)を繰り返す工程;並びにf)場合により、その後の量が忍容されない場合、日量を、その後の日量に対して6mg/日ずつ下方に減少させる工程を含む、異常不随意運動の制御のためにテトラベナジンの現行の日量を受けている対象を、テトラベナジンからデューテトラベナジンに移行させることにより、異常不随意運動を処置するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

請求項3

舞踏病が少なくとも10%軽減され、以下のいずれか1つ若しくは複数が当てはまる:運動機能が少なくとも10%改善される;対象の身体機能が改善される;嚥下が改善される;平衡が悪化しない;処置が、不眠、抑鬱、不安、焦燥自殺念慮静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及びQTcFの最大増加が5ms未満である;又は、運動機能が少なくとも10%改善され、以下のいずれか1つ若しくは複数が当てはまる:舞踏病が少なくとも10%軽減される;対象の身体機能が改善される;嚥下が改善される;平衡が悪化しない;処置が、不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及びQTcFの最大増加が5ms未満である、約6mg〜約78mgの範囲のデューテトラベナジンの日量の投与を含む、対象における運動障害を処置するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

請求項4

a)対象の異常不随意運動を十分に軽減する;並びにb)対象の症状である抑鬱、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、静座不能、パーキンソニズム、悪心、不安、嚥下障害、体重増加、易刺激性、及び強迫行動のうちの1つ又は複数を改善する、デューテトラベナジンの日量を対象に投与することにより、対象における異常不随意運動を処置するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

請求項5

デューテトラベナジンの日量の投与を含む、ハンチントン病を有する対象における舞踏病を軽減し、運動機能を改善するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

請求項6

デューテトラベナジンの約日量の投与を含む、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、又はトゥレット症候群を有する対象における運動機能を改善するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

請求項7

デューテトラベナジンの約日量の投与を含む、トゥレット症候群を有する対象における運動性又は発音チックを軽減するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

請求項8

デューテトラベナジンの約日量の投与を含む、トゥレット症候群を有する対象における運動性及び発音性チックを軽減するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

請求項9

デューテトラベナジンの日量の投与により、トゥレット症候群を有する対象における、対象のトゥレット症候群患者重症度全般的印象(TS-PGIS)により測定されるチック重症度を低下させるためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

請求項10

以下の1つまたは複数:舞踏病を少なくとも10%軽減する;運動機能を少なくとも10%改善する;身体機能を改善する;嚥下を改善する;平衡を改善する;遅発性ジスキネジーを有する対象における異常不随意運動を軽減する;運動性チックを軽減する;声帯/発音性チックを軽減する;運動性及び声帯/発音性チックを軽減する;トゥレット症候群を有する対象の障害を軽減する;トゥレット症候群の重症度を低下させる;トゥレット症候群を有する対象における患者の重症度の全般的印象を低下させる;並びに対象の、患者の変化の臨床上の全般的印象を大幅に、又は非常に大幅に改善するを達成するのに十分な期間にわたって、治療上有効量のデューテトラベナジンを対象に投与することにより、運動障害を有するヒト対象における異常不随意運動の制御を維持するためのデューテトラベナジン、又はデューテトラベナジンを含む組成物。

技術分野

0001

本出願は、2015年3月6日に出願された米国仮特許出願第62/129,616号、2015年6月12日に出願された米国仮特許出願第62/175,112号、及び2015年6月15日に出願された米国仮特許出願第62/180,012号の優先権の利益を主張し、それぞれの開示はあたかもその全体が本明細書に記載されたかのように参照により本明細書に組込まれる。

0002

重水素置換されたベンゾキノリン化合物のための新規投薬レジメン、並びに異常不随意運動障害、異常筋肉活動運動障害、及び関連状態処置のための方法が本明細書に開示される。

背景技術

0003

運動障害は、運動の速度、流暢さ、質、及び容易さに影響する神経学的状態である。運動障害を、2つの基本的カテゴリー:運動の障害又は過剰の運動(それぞれ、「ジスキネジー」及び「運動過剰症」又は「過剰運動障害」と呼ばれる)を特徴とするもの、並びに運動の遅さ、又は運動の欠如(「運動機能低下」、「動作緩慢」又は「無動症」と呼ばれる)を特徴とするものに分類することができる。「過剰」運動障害の例は、ハンチントン病(HD)と関連するものなどの舞踏病であるが、パーキンソン病(PD)は、遅く、意図的な運動、又は更には定位置での麻痺を特徴とすることが多いため、「運動機能低下」と分類することができる。過剰運動障害と運動機能低下障害は両方とも、対象の生活の質に重度に影響し、日常仕事を困難にし得る。更に、運動障害は、対象の肉体的な痛みを引き起こし、事故の確率を増大させ得る。

0004

例えば、舞踏症は、全ての筋肉群に影響し、ある体領域から別の体領域に無作為流動し得る異常な、不随意の、突然の運動である;多くの異常不随意運動と同様、それは運動障害と代替的に呼ばれることが多い。舞踏病は、ハンチントン病の特質である。米国では、見積もりで30,000人がハンチントン病を有する。HDを有する90%もの患者が舞踏病を経験し、それは、これらの患者の約70%において中等度から重度である。その日常機能の有意な阻害及び患者に対する傷害リスクの増大を考慮すれば、それは重篤な状態であると医師によって考えられている。その初期段階では、舞踏病は、話すこと、書くこと、並びに食事着衣、及び入浴などの日常生活の活動の障害に寄与し得る。その後期段階では、舞踏病は、転倒又は物体への打ちつけに由来する重篤な傷害のリスクの増大と共に、歩行不安定及び姿勢制御不良を引き起こし得る。舞踏病及びパーキンソン病の重症度は、HDを有する後期段階の患者における転倒と独立に関係することが示されている。嚥下障害は、HDの構成要素であり、反復性誤嚥性肺炎体重低下、及び行動障害をもたらし得る。

0005

米国神経学会の指針は、「ハンチントン病は、依然として神経保護及び症候処置を必要とする破壊的な神経変性疾患である」及び「舞踏病の処置は、ハンチントン病管理の重要な部分である」と指摘する。52人の国際専門家調査は、彼らが以下の理由:88%の肉体的傷害、81%の平衡感覚障害、77%の社会的孤立、及び77%の仕事の支障から、舞踏病を処置すると示した。この指針にも拘わらず、舞踏病を有するHD患者は処置されないことが多い。

0006

HDと関連する舞踏病の処置のための米国で唯一FDAに認可された療法は、VMAT2の阻害剤であるテトラベナジン(XENAZINE(登録商標))である。テトラベナジンは、身体運動を調節するニューロンにおける、ドーパミンなどのモノアミンシナプス前濃度を低下させる。Lundbeckによる2013年11月のプレゼンテーションによれば、米国では約30,000人がHDに罹患し、約200,000人の個人が遺伝子を有し、HDを発症するリスクを有し得るが、この療法を受けたのは約4,000人の患者に過ぎない。HDの舞踏病を有する患者の実質的な大部分は、テトラベナジンによる処置を受けていない。更に、2011年の医師とのインタビューに基づけば、HDの舞踏病以外の過剰運動障害におけるテトラベナジンの使用は、その使用の最大で半分を占め得ると見積もられ、これはわずか2,000人のHD患者がテトラベナジンを受けていることを示している。更に、Baylor College of Medicineからの報告によれば、2006年〜2009年にテトラベナジンで処置された349人の過剰運動障害患者のうちのわずか78人が舞踏病を有する患者であることが示された。明らかに、運動障害のための有効な処置が実質的に必要であり、利用可能な療法によっては部分的にしかこの必要は満たされていない。

0007

舞踏病に加えて、全体的な運動症状における障害も、日常機能を重度に破壊する。国立神経疾患・脳卒中研究所は、総合運動スコア(Total Motor Score(TMS))における統一ハンチントン病評価尺度(Unified Huntington's Disease Rating Scale(UHDRS))の運動機能評価を、HDの評価におけるコアアウトカムであると考えている。米国のHD患者における全ての現在採用している大規模第2b/3相無作為化臨床試験は、その主要評価項目としてUHDRS-TMSを用いている。UHDRS-TMSと、睡眠休息、食事、仕事、娯楽及び過去時に関する機能的尺度、歩行、可動性、ボディケア及び運動、社会的相互作用コミュニケーション物理次元、及び心理社会的次元との有意な相関が、HD患者において示されている。UHDRS-TMSスコアが高いほど、仕事を実行する、財政を管理する、安全に運転する、子供を管理する、及びボランティアを行う可能性が統計的に低い。TMSが1ポイント悪化するごとに、これらのある特定の仕事を完了することができる可能性が有意に5%〜10%低下した。UHDRS-TMSは、36項目短文式健康調査(SF-36)を含む尺度に基づく機能的障害の独立予測因子である。

0008

また、米国では、見積もりで500,000人の患者が運動障害である遅発性ジスキネジーを有し、異常筋肉活動を経験する。遅発性ジスキネジーは、典型的には、精神状態を処置するために用いられる、ドーパミン受容体遮断剤などの、神経弛緩薬などのある特定の薬物、並びに様々な胃腸障害を処置するために用いられる、メトクロプラミドなどの薬物により誘導され得る急速な、反復的な、型通りの運動として現れる過剰運動障害である。これらの患者は、大部分は精神科医及び運動障害の神経科医によって管理され、遅発性ジスキネジーのためのFDAに認可された処置は存在しない。

0009

また、米国では、見積もりで100,000人の子供がトゥレット症候群と関連するチック(異常不随意運動又は発声)を有し、見積もりで27%が中等度から重度と分類されている。この障害のピーク重症度は約12であり、見積もりで13%〜22%の罹患した子供が成人のようにチックのための薬剤を摂取し続けている。30年以上、トゥレット症候群と関連するチックを処置するために導入された新規薬物はわずかである; 2つの認可された神経弛緩薬及び1つの最近認可されたドーパミンアンタゴニストは、不十分な点があることが特定され得る。例えば、これらの処置は、他の有害事象のうちでも、遅発性ジスキネジーなどの永続的な神経学的欠損を引き起こすリスクを有する。

0010

米国特許第8,524,733号
米国特許出願公開第20100130480号
米国特許出願公開第20120003330号
PCT/US2014/066740
WO2008058261
WO2011153157
米国特許第8,039,627号
WO2014120654
米国特許出願第14/030,322号
WO 2005077946
WO 2008/058261
EP 1716145
米国特許第2,830,993号
米国特許第3,045,021号
WO 2007130365
WO 2008058261
米国特許出願公開第2014/0336386号

先行技術

0011

Savaniら、Neurology 2007、68(10)、797頁
Kenneyら、Expert Review of Neurotherapeutics 2006、6(1)、7〜17頁
Schwartzら、Biochem. Pharmacol.、1966、15、645〜655頁
Liら、Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005、19、1943〜1950頁
Jindalら、Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989、493(2)、392〜7頁
Schwartzら、Biochemical Pharmacology 1966、15(5)、645〜55頁
Mehvarら、Drug Metabolism and Disposition 1987、15(2)、250〜5頁
Robertsら、Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981、226(1)、175〜82頁
Koら(British Journal of Clinical Pharmacology、2000、49、343〜351頁)
Weylerら(J. Biol Chem. 1985、260、13199〜13207頁)
Uebelhackら(Pharmacopsychiatry、1998、31、187〜192頁)
Diagnostic and Laboratory Test Reference、第4版、Mosby、1999
Leeら、J. Med. Chem.、1996、(39)、191〜196頁
Kilbournら、Chirality、1997、(9)、59〜62頁
Boldtら、Synth. Commun.、2009、(39)、3574〜3585頁
Rishelら、J. Org. Chem.、2009、(74)、4001〜4004頁
DaSilvaら、Appl. Radiat. Isot.、1993、44(4)、673〜676頁
Poppら、J. Pharm. Sci.、1978、67(6)、871〜873頁
Ivanovら、Heterocycles 2001、55(8)、1569〜1572頁

発明が解決しようとする課題

0012

したがって、異常筋肉活動、異常不随意運動及び他の関連障害の処置のための改良された組成物、投薬レジメン、及び方法が依然として必要である。

課題を解決するための手段

0013

本明細書に開示されるのは、対象における異常不随意運動を処置する方法であって、
a)対象に、少なくとも約6mg/日を含む重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)約1週間後、初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度(単に「制御度」ともいう)及び初期日量の忍容性を決定する工程;
c)異常不随意運動の制御の程度が不十分であり、初期日量が忍容性である場合、重水素置換されたテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
d)場合により、異常不随意運動の制御の程度が十分となり、重水素置換されたテトラベナジンの日量が忍容性となるまで、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
e)その後の量が不忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
を含む方法である。

図面の簡単な説明

0014

First-HD試験からのデューテトラベナジン又はプラセボを摂取する患者において観察された平均舞踏症スコアの変化を示す図である。
デューテトラベナジン及びプラセボに関する経時的な嚥下障害におけるベースラインからの平均変化(質問票により決定される)を提示する図であり、デューテトラベナジン処置に関して嚥下の有意な改善を示している。
First-HD試験からのデューテトラベナジン及びプラセボに関する経時的な体重(kg)におけるベースラインからの平均変化を提示する図である。
図4Aは、First-HD試験からの、プラセボ群と比較したデューテトラベナジン処置された対象に関する平均総合行動スコアを示す図である。図4Bは、First-HD試験からの、プラセボ群と比較したデューテトラベナジン処置された対象に関する不安を示す図である。図4Cは、First-HD試験からの、プラセボ群と比較したデューテトラベナジン処置された対象に関する強迫行動を示す図である。
ARC-HD試験からの、テトラベナジンからデューテトラベナジンに切り替えた患者において観察された平均舞踏病スコアの変化、及び舞踏病スコアに対応するテトラベナジン又はデューテトラベナジンの平均日用量を示す図である。図面中、第8週での星印(*)は、p=0.0252を示す。
ARC-HD試験からの、テトラベナジンからデューテトラベナジンに切り替えた患者において観察された平均総合運動スコアの変化を示す図である。
ARC-HD試験からの、テトラベナジンからデューテトラベナジンに切り替えた患者における経時的な嚥下障害のベースラインからの平均変化(質問票により決定される)を提示する図であり、デューテトラベナジン処置に関して嚥下の改善に向かう傾向を示している。
患者の変化の全般的印象(Patient Global Impression of Change(PGIC))及び変化の臨床上の全般的印象(Clinical Global Impression of Change(CGIC))の7ポイントのLikert尺度上で大幅に改善した、又は非常に大幅に改善した処置された対象のパーセントとしての遅発性ジスキネジー試験からの遅発性ジスキネジー患者における非盲検長期データを示す図である。
ベースラインから第8週での処置終了及び第9週でのウォッシュアウトまでの、トゥレット症候群パイロット試験において処置された対象における運動、声帯、及び組み合わせた総合チックスコアの平均変化を示す図である。上の線(三角)は声帯チックスコアを表す;中央の線は運動(四角)チックスコアを表し、下の線(菱形)は総合(運動と声帯の組合せ)チックスコアを表す。デューテトラベナジンを用いる処置は、運動チックと声帯チックの両方を低下(改善)させた。
ベースラインから第8週までの、トゥレット症候群パイロット試験において処置された対象におけるトゥレット症候群の臨床上の全般的印象(Tourette Syndrome Clinical Global Impression)変化を示す図である。改善は、TS-CGIスコアの減少により測定される。
第8週での、トゥレット症候群パイロット試験において処置された対象におけるトゥレット症候群患者の変化の全般的印象を示す図である。改善は、TS-PGICスコアの正の増加により測定され、例えば、1は最小限の改善を示し、2は大幅な改善を示し、3は非常に大幅な改善を示す。

実施例

0015

本明細書に開示されるのは、対象における異常不随意運動を処置する方法であって、
a)対象に、少なくとも約6mg/日を含む重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)約1週間後、初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度(単に「制御度」ともいう)及び初期日量の忍容性を決定する工程;
c)異常不随意運動の制御の程度が不十分であり、初期日量が忍容性である場合、重水素置換されたテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
d)場合により、異常不随意運動の制御の程度が十分となり、重水素置換されたテトラベナジンの日量が忍容性となるまで、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
e)その後の量が不忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
を含む方法である。

0016

また、対象における異常不随意運動を処置する方法であって、
a)対象に、少なくとも約6mg/日のデューテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)約1週間後、初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期日量の忍容性を決定する工程;
c)異常不随意運動が軽減されず、初期日量が忍容性である場合、デューテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日ずつ上方に増加させる工程;
d)約1週間後、場合により、異常不随意運動が軽減され、デューテトラベナジンの日量が忍容性であるという条件で、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
e)その後の量が忍容されない場合、日量をその後の日量に対して少なくとも6mg/日ずつ下方に減少させる工程
を含む方法も開示される。

0017

ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、運動障害によって引き起こされる。

0018

ある特定の実施形態においては、運動障害は、静座不能、無動症、運動失調アテトーシスバリスム、動作緩慢、脳性麻痺、舞踏病、大脳皮質基底核変性症、ジスキネジー(例えば、発作性)、眼瞼痙攣書痙(手ジストニア)、喉頭ジストニア(痙攣性発声障害)、及び口腔ジストニアを含むジストニア(全身性分節性、又は限局性)、本態性振戦、ゲニオスパスム(geniospasm)、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群)、ミオクローヌス、パーキンソン病、パーキンソン病レボドパ誘導性ジスキネジー、パーキンソニズム進行性核上麻痺、むずむず脚症候群、レット症候群、痙性斜頸(頸部ジストニア)、脳卒中に起因する痙攣、脳性麻痺、多発性硬化症脊髄又は脳傷害、常同運動障害、常同症、シデナム舞踏病、共同運動、遅発性ジスキネジー、チック、トゥレット症候群、及びウィルソン病から選択される。

0019

ある特定の実施形態においては、運動障害は、過剰運動障害である。

0020

ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、舞踏病、静座不能、ジスキネジー、振戦、及びチックから選択される。

0021

ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、舞踏病である。ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、チックである。ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、トゥレット症候群と関連するチックである。

0022

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、トゥレット症候群と関連するチック、ジストニア、及びパーキンソン病レボドパ誘導性ジスキネジーから選択される。

0023

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、及びトゥレット症候群から選択される。

0024

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病である。

0025

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。

0026

ある特定の実施形態においては、初期又はその後の日量の減少又は停止の非存在は、その日量が忍容性であることを示す。ある特定の実施形態においては、忍容性は、抑鬱、不安、不眠眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥(「アジテーション(agitation)」ともいう)、易刺激性、静座不能、遅発性ジスキネジー、嚥下、パーキンソニズム、嘔吐及び悪心の1つ又は複数の対象レベルの評価によって決定される。ある特定の実施形態においては、上述の1つ又は複数が生じる場合、用量は忍容されない。ある特定の実施形態においては、眠気又は目眩が生じる場合、用量は忍容されない。

0027

ある特定の実施形態においては、重水素置換されたテトラベナジンは、デューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、プラス異性型のテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のテトラベナジンは、アルファ異性体である。

0028

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、異常不随意運動の十分な制御を提供するテトラベナジンの既存の総日量の約30%〜約70%である。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、異常不随意運動の十分な制御を提供するテトラベナジンの既存の総日量の約40%〜約60%である。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、異常不随意運動の十分な制御を提供するテトラベナジンの既存の総日量の約45%〜約55%である。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、異常不随意運動の十分な制御を提供するテトラベナジンの既存の総日量の約30%〜約50%である。

0029

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、1用量又は2用量で投与される。

0030

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0031

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、第1の用量と第2の用量とからなる2用量で投与される。

0032

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。

0033

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。

0034

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0035

ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチンパロキセチンブプロピオンキニジンシナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0036

ある特定の実施形態においては、舞踏病制御の程度は、総合最大舞踏病(Total Maximal Chorea(TMC))スコア上での少なくとも0.5ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.0ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも8.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも10.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.7の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも14.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。

0037

ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも10%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも15%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも20%軽減される。

0038

ある特定の実施形態においては、運動機能が改善される。ある特定の実施形態においては、運動機能は、総合運動スコア(TMS)上での少なくとも1ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも2ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも3ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも4ポイントである。

0039

ある特定の実施形態においては、ジストニアが改善される。ある特定の実施形態においては、歩行が改善される。ある特定の実施形態においては、姿勢不安定が軽減される。ある特定の実施形態においては、処置は、パーキンソニズムの症状を軽減する。

0040

ある特定の実施形態においては、処置は、平衡を悪化させない。ある特定の実施形態においては、処置は平衡を改善する。

0041

ある特定の実施形態においては、処置は、身体機能を改善する。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、ベースラインから改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、未処置の対象と比較して改善される。

0042

ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で非常に大幅に改善される。

0043

ある特定の実施形態においては、処置は、嚥下を改善する。

0044

ある特定の実施形態においては、処置は、不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、又は疲労の有意な増大を引き起こさない。

0045

ある特定の実施形態においては、処置は、パーキンソニズム又は嚥下障害の有意な症状を引き起こさない。

0046

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0047

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0014]〜[0045]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。本明細書で用いられる場合、一方が他方と重複することができないものと定義される場合、2つの実施形態は「相互に排他的」である。また、本明細書又は段落[0014]〜[0045]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における異常不随意運動を処置するためのデューテトラベナジンの使用も提供される。また、本明細書又は段落[0014]〜[0045]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における異常不随意運動を処置するための薬剤の製造におけるデューテトラベナジンの使用も提供される。また、本明細書又は段落[0014]〜[0045]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における異常不随意運動を処置するためのデューテトラベナジンを含む組成物も提供される。

0048

また、異常不随意運動の制御のためのテトラベナジンの既存の総日量を受けている対象を移行させる方法であって、
a)対象に、テトラベナジンの既存の総日量の約30%〜約70%であり、少なくとも約6mg/日である重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)テトラベナジンの日量を同時に中止する工程;
c)場合により、約1週間後、重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期量の忍容性を決定する工程;
d)場合により、異常不随意運動の制御の程度が、対象がテトラベナジンを受けていた時の制御と同等であるか、又は不十分であり、初期量が忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
e)場合により、異常不随意運動の制御の程度が改善され、初期量が忍容性となるまで、工程c)及び工程d)を反復する工程;並びに
f)場合により、その後の量が不忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
を含む方法も提供される。

0049

また、異常不随意運動の制御のためのテトラベナジンの既存の日量を受けている対象を、テトラベナジンからデューテトラベナジンに移行させる方法であって、
a)テトラベナジンの日量を中止する工程;
b)次の日、対象に、テトラベナジンの既存の日量の約30%〜約70%であり、少なくとも約6mg/日である、デューテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
c)約1週間後、重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期量の忍容性を決定する工程;
d)異常不随意運動の制御の程度が、対象がテトラベナジンを受けていた時の制御と同等であるか、又は不十分であり、初期量が忍容性である場合、日量をデューテトラベナジンのその後の日量に対して6mg/日ずつ上方に増加させる工程;
e)約1週間後、場合により、異常不随意運動が減少し、量が忍容性であるという条件で、工程c)及び工程d)を反復する工程;並びに
f)場合により、その後の量が忍容性でない場合、日量をその後の日量に対して6mg/日ずつ下方に減少させる工程
を含む方法も提供される。

0050

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、テトラベナジンの既存の総日量の約40%〜約60%であり、少なくとも約6mg/日である。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、テトラベナジンの既存の総日量の約45%〜約55%であり、少なくとも約6mg/日である。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、テトラベナジンの既存の総日量の約30%〜約50%であり、少なくとも約6mg/日である。

0051

ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、運動障害により引き起こされる。

0052

ある特定の実施形態においては、運動障害は、静座不能、無動症、運動失調、アテトーシス、バリスム、動作緩慢、脳性麻痺、舞踏病、大脳皮質基底核変性症、ジスキネジー(例えば、発作性)、眼瞼痙攣、書痙(手ジストニア)、喉頭ジストニア(痙攣性発声障害)、及び顎口腔ジストニアを含むジストニア(全身性、分節性、又は限局性)、本態性振戦、ゲニオスパスム、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群)、ミオクローヌス、パーキンソン病、パーキンソン病レボドパ誘導性ジスキネジー、パーキンソニズム、進行性核上麻痺、むずむず脚症候群、レット症候群、痙性斜頸(頸部ジストニア)、脳卒中に起因する痙攣、脳性麻痺、多発性硬化症、脊髄又は脳傷害、常同運動障害、常同症、シデナム舞踏病、共同運動、遅発性ジスキネジー、チック、トゥレット症候群、及びウィルソン病から選択される。

0053

ある特定の実施形態においては、運動障害は、過剰運動障害である。

0054

ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、舞踏病、静座不能、ジスキネジー、振戦、及びチックから選択される。

0055

ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、舞踏病である。ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、チックである。ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、トゥレット症候群と関連するチックである。

0056

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、トゥレット症候群と関連するチック、ジストニア、及びパーキンソン病レボドパ誘導性ジスキネジーから選択される。

0057

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、及びトゥレット症候群から選択される。

0058

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病である。

0059

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。

0060

ある特定の実施形態においては、初期又はその後の日量の減少又は停止の非存在は、その日量が忍容性であることを示す。ある特定の実施形態においては、忍容性は、抑鬱、不安、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、易刺激性、静座不能、遅発性ジスキネジー、嚥下、パーキンソニズム、嘔吐及び悪心の1つ又は複数の対象レベルの評価によって決定される。ある特定の実施形態においては、上述の1つ又は複数が生じる場合、用量は忍容されない。ある特定の実施形態においては、眠気又は目眩が生じる場合、用量は忍容されない。

0061

ある特定の実施形態においては、重水素置換されたテトラベナジンは、デューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、プラス異性型のテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のテトラベナジンは、アルファ異性体である。

0062

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、1用量又は2用量で投与される。

0063

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0064

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、第1の用量と第2の用量とからなる、2用量で投与される。

0065

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。

0066

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。

0067

ある特定の実施形態においては、
テトラベナジンの既存の総日量は、約12.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約6mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約25mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約12mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約37.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約18mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約50mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約24mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約62.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約30mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約75mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約36mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約87.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約42mgである;又は
テトラベナジンの既存の総日量は、約100mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約48mgである。

0068

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0069

ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象について、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0070

ある特定の実施形態においては、舞踏病の制御は、総合最大舞踏病(TMC)スコア上での少なくとも0.5ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.0ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも8.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも10.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.7の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも14.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。

0071

ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも10%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも15%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも20%軽減される。

0072

ある特定の実施形態においては、運動機能が改善される。

0073

ある特定の実施形態においては、運動機能は、総合運動スコア(TMS)上での少なくとも1ポイントの低下により改善される。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも2ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも3ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも4ポイントである。

0074

ある特定の実施形態においては、ジストニアが改善される。ある特定の実施形態においては、歩行が改善される。ある特定の実施形態においては、姿勢不安定が軽減される。ある特定の実施形態においては、処置は、パーキンソニズムの症状を軽減する。

0075

ある特定の実施形態においては、処置は、対象の平衡を悪化させない。ある特定の実施形態においては、処置は平衡を改善する。

0076

ある特定の実施形態においては、処置は、身体機能を改善する。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、ベースラインから改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、未処置の対象と比較して改善される。

0077

ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で非常に大幅に改善される。

0078

ある特定の実施形態においては、処置は、嚥下を改善する。

0079

ある特定の実施形態においては、処置は、不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、又は疲労の有意な増大を引き起こさない。

0080

ある特定の実施形態においては、処置は、有意なパーキンソニズム又は嚥下障害を引き起こさない。

0081

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0082

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0047]〜[0080]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0047]〜[0080]中の上記実施形態のいずれかに記載される、異常不随意運動の制御のために既存の総日量のテトラベナジンを受けている対象を移行させるためのデューテトラベナジンの使用も提供される。また、本明細書又は段落[0047]〜[0080]中の上記実施形態のいずれかに記載される、異常不随意運動の制御のために既存の総日量のテトラベナジンを受けている対象を移行させるための薬剤の製造におけるデューテトラベナジンの使用も提供される。また、本明細書又は段落[0047]〜[0080]中の上記実施形態のいずれかに記載される、異常不随意運動の制御のために既存の総日量のテトラベナジンを受けている対象を移行させる際の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物も提供される。

0083

また、VMAT2阻害剤の日量の投与を含む対象における運動障害を処置する方法であって、
舞踏病が、少なくとも10%軽減され、以下のいずれか1つ若しくは複数が当てはまる:
運動機能が少なくとも10%改善される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である;
又は、運動機能が少なくとも10%改善され、以下のいずれか1つ若しくは複数が当てはまる:
舞踏病が少なくとも10%軽減される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である、
方法も提供される。

0084

ある特定の実施形態においては、運動障害は、静座不能、無動症、運動失調、アテトーシス、バリスム、動作緩慢、脳性麻痺、舞踏病、大脳皮質基底核変性症、ジスキネジー(例えば、発作性)、眼瞼痙攣、書痙(手ジストニア)、喉頭ジストニア(痙攣性発声障害)、及び顎口腔ジストニアを含むジストニア(全身性、分節性、又は限局性)、本態性振戦、ゲニオスパスム、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群)、ミオクローヌス、パーキンソン病、パーキンソン病レボドパ誘導性ジスキネジー、パーキンソニズム、進行性核上麻痺、むずむず脚症候群、レット症候群、痙性斜頸(頸部ジストニア)、脳卒中に起因する痙攣、脳性麻痺、多発性硬化症、脊髄又は脳傷害、常同運動障害、常同症、シデナム舞踏病、共同運動、遅発性ジスキネジー、チック、トゥレット症候群、及びウィルソン病から選択される。

0085

ある特定の実施形態においては、運動障害は、過剰運動障害である。

0086

ある特定の実施形態においては、ジストニアが改善される。ある特定の実施形態においては、歩行が改善される。ある特定の実施形態においては、姿勢不安定が軽減される。ある特定の実施形態においては、処置は、パーキンソニズムの症状を軽減する。

0087

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、及びトゥレット症候群と関連するチックから選択される。

0088

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病である。ある特定の実施形態においては、運動障害は、舞踏病である。ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。

0089

ある特定の実施形態においては、運動障害は、チックである。ある特定の実施形態においては、運動障害は、トゥレット症候群と関連するチックである。

0090

ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、重水素置換されたテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、重水素置換されたテトラベナジンは、デューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、プラス異性型のテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、バルベナジンである。

0091

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、1用量又は2用量で投与される。

0092

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0093

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、第1の用量と第2の用量とからなる、2用量で投与される。

0094

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。

0095

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。

0096

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0097

ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0098

ある特定の実施形態においては、舞踏病制御は、総合最大舞踏病(TMC)スコア上での少なくとも0.5ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.0ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも8.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも10.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.7の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも14.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。

0099

ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも10%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも15%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも20%軽減される。

0100

ある特定の実施形態においては、運動機能が改善される。

0101

ある特定の実施形態においては、運動機能は、総合運動スコア(TMS)上での少なくとも1ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも2ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも3ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも4ポイントである。

0102

ある特定の実施形態においては、ジストニアが改善される。ある特定の実施形態においては、歩行が改善される。ある特定の実施形態においては、姿勢不安定が改善される。ある特定の実施形態においては、処置は、パーキンソニズムの症状を軽減する。

0103

ある特定の実施形態においては、処置は、対象の平衡を悪化させない。ある特定の実施形態においては、処置は平衡を改善する。

0104

ある特定の実施形態においては、処置は、身体機能を改善する。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、ベースラインから改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、未処置の対象と比較して改善される。

0105

ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で非常に大幅に改善される。

0106

ある特定の実施形態においては、処置は、嚥下を改善する。

0107

ある特定の実施形態においては、処置は、不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、又は疲労の有意な増大を引き起こさない。

0108

ある特定の実施形態においては、処置は、有意なパーキンソニズム又は嚥下障害を引き起こさない。

0109

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0110

また、段落[0082]〜[0108]中の上記実施形態のいずれかに記載された実施形態であって、
舞踏病が、少なくとも10%軽減され、以下のいずれか2つ以上が当てはまる:
運動機能が少なくとも10%改善される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である;
又は、運動機能が少なくとも10%改善され、以下のいずれか2つ以上が当てはまる:
舞踏病が少なくとも10%軽減される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である、
実施形態も提供される。

0111

また、段落[0082]〜[0108]中の上記実施形態のいずれかに記載された実施形態であって、
舞踏病が、少なくとも10%軽減され、以下のいずれか3つ以上が当てはまる:
運動機能が少なくとも10%改善される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である;
又は、運動機能が少なくとも10%改善され、以下のいずれか3つ以上が当てはまる:
舞踏病が少なくとも10%軽減される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である、
実施形態も提供される。

0112

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0082]〜[0110]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0082]〜[0110]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における運動障害を処置するためのVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0082]〜[0110]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における運動障害を処置するための薬剤の製造におけるVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0082]〜[0110]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における運動障害を処置する際に使用するためのVMAT2阻害剤を含む組成物も提供される。

0113

また、対象における異常不随意運動を処置する方法であって、
a)対象の異常不随意運動を十分に軽減する;及び
b)対象の症状である不安、嚥下、体重、易刺激性、全体的行動、及び強迫行動のうちの1つ又は複数を改善する
様式で、VMAT2阻害剤の初期日量を対象に投与する工程を含む方法も提供される。

0114

更なる実施形態においては、方法は、
c)約1週間後、初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期日量の忍容性を決定する工程;
d)異常不随意運動の制御の程度が不十分であり、初期日量が忍容性である場合、重水素置換されたテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
e)場合により、異常不随意運動の制御の程度が十分となり、重水素置換されたテトラベナジンの日量が忍容性となるまで、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
f)その後の量が不忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
を更に含む。

0115

また、対象における異常不随意運動を処置する方法であって、
a)対象の異常不随意運動を十分に軽減する;及び
b)対象の症状である抑鬱、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、静座不能、パーキンソニズム、悪心、不安、嚥下障害、体重増加、易刺激性、及び強迫行動のうちの1つ又は複数を改善する、
デューテトラベナジンの日量を対象に投与する工程を含む方法も提供される。

0116

ある特定の実施形態においては、方法は、
c)処置の約1週間後、デューテトラベナジンの日量(初期日量)を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期日量の忍容性を決定する工程;
d)異常不随意運動が軽減されず、初期日量が忍容される場合、重水素置換されたテトラベナジンの日量をその後の日量に対して少なくとも6mg/日ずつ上方に増加させる工程;
e)1週間後、場合により、異常不随意運動が軽減され、重水素置換されたテトラベナジンの日量が忍容されるという条件で、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
f)その後の量が忍容されない場合、日量をその後の日量に対して6mg/日ずつ下方に減少させる工程
を更に含む。

0117

ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、運動障害により引き起こされる。

0118

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病、遅発性ジスキネジー、トゥレット症候群と関連するチック、ジストニア、及びパーキンソン病レボドパ誘導性ジスキネジーから選択される。

0119

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病、遅発性ジスキネジー、及びトゥレット症候群と関連するチックから選択される。

0120

ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。

0121

ある特定の実施形態においては、異常筋肉活動は、チックである。ある特定の実施形態においては、異常筋肉活動は、トゥレット症候群と関連するチックである。

0122

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、対象の症状である不安、嚥下、体重、易刺激性、全体的行動、及び強迫行動のうちの1つ又は複数を改善する。ある特定の実施形態においては、運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病であり、デューテトラベナジンの日量は、対象の症状である抑鬱、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、静座不能、パーキンソニズム、悪心、不安、嚥下障害、体重増加、易刺激性、及び強迫行動のうちの1つ又は複数を改善する。ある特定の実施形態においては、運動障害は、遅発性ジスキネジー及びトゥレット症候群から選択され、デューテトラベナジンの日量は、対象の症状である抑鬱、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、静座不能、パーキンソニズム、悪心、不安、嚥下障害、易刺激性、及び強迫行動のうちの1つ又は複数を改善する。

0123

ある特定の実施形態においては、初期又はその後の日量の減少又は停止の非存在は、その日量が忍容性であることを示す。ある特定の実施形態においては、忍容性は、抑鬱、不安、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、易刺激性、静座不能、遅発性ジスキネジー、嚥下、パーキンソニズム、嘔吐及び悪心の1つ又は複数の対象レベルの評価によって決定される。ある特定の実施形態においては、上述の1つ又は複数が生じる場合、用量は忍容されない。ある特定の実施形態においては、眠気又は目眩が生じる場合、用量は忍容されない。

0124

ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、重水素置換されたテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、重水素置換されたテトラベナジンは、デューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、プラス異性型のテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、バルベナジンである。

0125

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、1用量又は2用量で投与される。

0126

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0127

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの初期日量は、第1の用量と第2の用量とからなる、2用量で投与される。

0128

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。

0129

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。

0130

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0131

ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0132

ある特定の実施形態においては、舞踏病制御は、総合最大舞踏病(TMC)スコア上での少なくとも0.5ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.0ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも8.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも10.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.7の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも14.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。

0133

ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも10%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも15%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも20%軽減される。

0134

ある特定の実施形態においては、運動機能が改善される。

0135

ある特定の実施形態においては、運動機能は、総合運動スコア(TMS)上での少なくとも1ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも2ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも3ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも4ポイントである。

0136

ある特定の実施形態においては、ジストニアが改善される。ある特定の実施形態においては、歩行が改善される。ある特定の実施形態においては、姿勢不安定が改善される。ある特定の実施形態においては、処置は、パーキンソニズムの症状を軽減する。

0137

ある特定の実施形態においては、処置は、対象の平衡を悪化させない。ある特定の実施形態においては、処置は平衡を改善する。

0138

ある特定の実施形態においては、処置は、身体機能を改善する。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、ベースラインから改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、未処置の対象と比較して改善される。

0139

ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で非常に大幅に改善される。

0140

ある特定の実施形態においては、処置は、嚥下を改善する。

0141

ある特定の実施形態においては、処置は、不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、又は疲労の有意な増大を引き起こさない。

0142

ある特定の実施形態においては、処置は、有意なパーキンソニズム又は嚥下障害を引き起こさない。

0143

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0144

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0112]〜[0142]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0112]〜[0142]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における異常不随意運動を処置するためのVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0112]〜[0142]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における異常不随意運動を処置するための薬剤の製造におけるVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0112]〜[0142]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象における異常不随意運動を処置する際に使用するためのVMAT2阻害剤を含む組成物も提供される。

0145

また、VMAT2阻害剤の日量の投与を含む、ハンチントン病を有する対象における舞踏病を軽減する、及び運動機能を改善する方法も提供される。

0146

ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、重水素置換されたテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、重水素置換されたテトラベナジンは、デューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、プラス異性型のテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、バルベナジンである。

0147

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、1用量又は2用量で投与される。

0148

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0149

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、第1の用量と第2の用量とからなる、2用量で投与される。

0150

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。

0151

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。

0152

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0153

ある特定の実施形態においては、舞踏病制御は、総合最大舞踏病(TMC)スコア上での少なくとも0.5ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.0ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも8.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも10.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.7の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも14.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。

0154

ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも10%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも15%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも20%軽減される。

0155

ある特定の実施形態においては、運動機能が改善される。

0156

ある特定の実施形態においては、運動機能は、総合運動スコア(TMS)上での少なくとも1ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも2ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも3ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも4ポイントである。

0157

ある特定の実施形態においては、ジストニアが改善される。ある特定の実施形態においては、歩行が改善される。ある特定の実施形態においては、姿勢不安定が改善される。ある特定の実施形態においては、処置は、パーキンソニズムの症状を軽減する。

0158

ある特定の実施形態においては、処置は、対象の平衡を悪化させない。ある特定の実施形態においては、処置は平衡を改善する。

0159

ある特定の実施形態においては、処置は、身体機能を改善する。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、ベースラインから改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、未処置の対象と比較して改善される。

0160

ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で非常に大幅に改善される。

0161

ある特定の実施形態においては、処置は、嚥下を改善する。

0162

ある特定の実施形態においては、処置は、不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、又は疲労の有意な増大を引き起こさない。

0163

ある特定の実施形態においては、処置は、有意なパーキンソニズム又は嚥下障害を引き起こさない。

0164

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0165

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0144]〜[0163]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0144]〜[0163]中の上記実施形態のいずれかに記載される、ハンチントン病を有する対象における舞踏病及び運動機能の改善のためのVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0144]〜[0163]中の上記実施形態のいずれかに記載される、ハンチントン病を有する対象における舞踏病及び運動機能の改善のための薬剤の製造におけるVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0144]〜[0163]中の上記実施形態のいずれかに記載される、ハンチントン病を有する対象における舞踏病及び運動機能の改善における使用のためのVMAT2阻害剤を含む組成物も提供される。

0166

また、VMAT2阻害剤の約日量の投与を含む、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、又はトゥレット症候群を有する対象における運動機能を改善する方法も提供される。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、重水素置換されたテトラベナジンである。

0167

ある特定の実施形態においては、対象は、ハンチントン病を有する。ある特定の実施形態においては、対象は、遅発性ジスキネジーを有する。ある特定の実施形態においては、対象は、トゥレット症候群を有する。

0168

ある特定の実施形態においては、重水素置換されたテトラベナジンは、デューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、プラス異性型のテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のテトラベナジンは、アルファ異性体である。

0169

ある特定の実施形態においては、VMAT2阻害剤は、バルベナジンである。

0170

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、1用量又は2用量で投与される。

0171

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。

0172

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、第1の用量と第2の用量とからなる、2用量で投与される。

0173

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。

0174

ある特定の実施形態においては、
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。

0175

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0176

ある特定の実施形態においては、舞踏病制御は、総合最大舞踏病(TMC)スコア上での少なくとも0.5ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも1.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.0ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMCスコアの低下は、少なくとも2.5ポイントである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも8.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも10.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも12.7の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。ある特定の実施形態においては、改善は、少なくとも14.0の処置前の「ベースライン」TMCスコアを超えるものである。

0177

ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも10%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも15%軽減される。ある特定の実施形態においては、舞踏病は、少なくとも20%軽減される。

0178

ある特定の実施形態においては、運動機能が改善される。

0179

ある特定の実施形態においては、運動機能は、総合運動スコア(TMS)上での少なくとも1ポイントの低下によって改善される。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも2ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも3ポイントである。ある特定の実施形態においては、TMSスコアの低下は、少なくとも4ポイントである。

0180

ある特定の実施形態においては、ジストニアが改善される。ある特定の実施形態においては、歩行が改善される。ある特定の実施形態においては、姿勢不安定が改善される。ある特定の実施形態においては、処置は、パーキンソニズムの症状を軽減する。

0181

ある特定の実施形態においては、処置は、対象の平衡を悪化させない。ある特定の実施形態においては、処置は平衡を改善する。

0182

ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、CGIC尺度上で非常に大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で大幅に改善される。ある特定の実施形態においては、対象は、PGIC及びCGIC尺度上で非常に大幅に改善される。

0183

ある特定の実施形態においては、処置は、身体機能を改善する。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、ベースラインから改善される。ある特定の実施形態においては、対象の身体機能は、SF-36身体機能尺度により測定された場合、未処置の対象と比較して改善される。

0184

ある特定の実施形態においては、処置は、嚥下を改善する。

0185

ある特定の実施形態においては、処置は、不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、又は疲労の有意な増大を引き起こさない。

0186

ある特定の実施形態においては、処置は、有意なパーキンソニズム又は嚥下障害を引き起こさない。

0187

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0188

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0165]〜[0186]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0165]〜[0186]中の上記実施形態のいずれかに記載される、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、又はトゥレット症候群を有する対象における運動機能を改善するためのデューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0165]〜[0186]中の上記実施形態のいずれかに記載される、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、又はトゥレット症候群を有する対象における運動機能を改善するための薬剤の製造における、デューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0165]〜[0186]中の上記実施形態のいずれかに記載される、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、又はトゥレット症候群を有する対象における運動機能を改善する際に使用するためのデューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤を含む組成物も提供される。

0189

また、デューテトラベナジンの約日量の投与を含む、トゥレット症候群を有する対象における運動性チック又は発音性チックを軽減する方法も提供される。

0190

ある特定の実施形態においては、チックは、運動性チックである。

0191

ある特定の実施形態においては、チックは、発音性チックである。

0192

ある特定の実施形態においては、対象は、6〜16歳の年齢である。ある特定の実施形態においては、対象は、12〜18歳の年齢である。ある特定の実施形態においては、対象は、6〜18歳の年齢である。

0193

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約48mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0194

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、食物と共に投与される。

0195

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、少なくとも2用量に分割される。

0196

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、第1の用量と第2の用量とからなる2つの等しい用量で投与される。

0197

ある特定の実施形態においては、運動性チック又は発音性チックは、イェール全般的チック重症度尺度(Yale Global Tic Severity Scale)の総合チックスコアにより測定された場合、25%以上軽減される。

0198

ある特定の実施形態においては、運動性チック又は発音性チックは、トゥレット症候群の臨床上の全般的印象(TS-CGI)上で2ポイント以上軽減される。

0199

ある特定の実施形態においては、運動性チック又は発音性チックは、トゥレット症候群患者の重症度の全般的印象(TS-PGIS)上で1ポイント以上軽減される。ある特定の実施形態においては、運動性チック又は発音性チックは、トゥレット症候群患者の重症度の全般的印象(TS-PGIS)上で2ポイント以上軽減される。

0200

ある特定の実施形態においては、軽減は、ベースラインから少なくとも2週間までである。

0201

ある特定の実施形態においては、軽減は、ベースラインから少なくとも4週間までである。ある特定の実施形態においては、軽減は、ベースラインから少なくとも8週間までである。ある特定の実施形態においては、軽減は、ベースラインから少なくとも12週間までである。

0202

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0188]〜[0200]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0188]〜[0200]中の上記実施形態のいずれかに記載される、トゥレット症候群を有する対象における運動性又は発音性チックを軽減するためのデューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0188]〜[0200]中の上記実施形態のいずれかに記載される、トゥレット症候群を有する対象における運動性又は発音性チックを軽減するための薬剤の製造における、デューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0188]〜[0200]中の上記実施形態のいずれかに記載される、トゥレット症候群を有する対象における運動性又は発音性チックを軽減する際に使用するためのデューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤を含む組成物も提供される。

0203

また、デューテトラベナジンの約日量の投与を含む、トゥレット症候群を有する対象における運動性又は発音性チックを軽減する方法も提供される。

0204

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約48mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、6mg〜48mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0205

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、食物と共に投与される。

0206

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、少なくとも2用量に分割される。

0207

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、第1の用量と第2の用量とからなる2つの等しい用量で投与される。

0208

ある特定の実施形態においては、対象は、6〜16歳の年齢である。ある特定の実施形態においては、対象は、12〜18歳の年齢である。ある特定の実施形態においては、対象は、6〜18歳の年齢である。

0209

ある特定の実施形態においては、運動性及び発音性チックは、イェール全般的チック重症度尺度の総合チックスコアにより測定された場合、25%以上軽減される。

0210

ある特定の実施形態においては、運動性チック又は発音性チックは、トゥレット症候群の臨床上の全般的印象上で2ポイント以上軽減される。

0211

ある特定の実施形態においては、軽減は、ベースラインから少なくとも2週間までである。ある特定の実施形態においては、軽減は、ベースラインから少なくとも4週間までである。ある特定の実施形態においては、軽減は、ベースラインから少なくとも8週間までである。ある特定の実施形態においては、軽減は、ベースラインから少なくとも12週間までである。

0212

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。

0213

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0214

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0202]〜[0212]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0202]〜[0212]中の上記実施形態のいずれかに記載される、トゥレット症候群を有する対象における運動性又は発音性チックを軽減するためのデューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0202]〜[0212]中の上記実施形態のいずれかに記載される、トゥレット症候群を有する対象における運動性又は発音性チックを軽減するための薬剤の製造における、デューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤の使用も提供される。また、本明細書又は段落[0202]〜[0212]中の上記実施形態のいずれかに記載される、トゥレット症候群を有する対象における運動性又は発音性チックを軽減する際に使用するためのデューテトラベナジン、又はVMAT2阻害剤を含む組成物も提供される。

0215

また、デューテトラベナジンの約日量の投与を含む、トゥレット症候群を有する対象における、対象のトゥレット症候群患者の重症度の全般的印象(TS-PGIS)により測定された場合、チックの重症度を低下させる方法も提供される。ある特定の実施形態においては、方法は、a)デューテトラベナジンの日量を投与する工程;及びb)4週毎に少なくとも1回、TS-PGISを用いてチックの重症度を評価する工程を含む。更なる実施形態においては、方法は更に、c)TS-PGISを用いてチックの重症度を評価した後、デューテトラベナジンの日量が忍容性である場合、デューテトラベナジンの日量を少なくとも6mg/日ずつ増加させる工程;d)TS-PGISが更に低下しなくなる、又はデューテトラベナジンの日量が忍容されるまで、工程b)及びc)を反復する工程;並びにe)その後の量が忍容されない場合、デューテトラベナジンの日量を6mg/日ずつ下方に減少させる工程を含む。

0216

ある特定の実施形態においては、チックは運動性チックである。

0217

ある特定の実施形態においては、チックは発音性チックである。

0218

ある特定の実施形態においては、対象は、6〜16歳の年齢である。ある特定の実施形態においては、対象は、12〜18歳の年齢である。ある特定の実施形態においては、対象は、6〜18歳の年齢である。

0219

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、6mg〜48mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、食物と共に投与される。

0220

ある特定の実施形態においては、チックの重症度は、少なくとも2週毎にTS-PGISを用いて評価される。ある特定の実施形態においては、チックの重症度は、少なくとも毎週、TS-PGISを用いて評価される。ある特定の実施形態においては、チックの重症度は、少なくとも毎月、TS-PGISを用いて評価される。ある特定の実施形態においては、チックの重症度は、少なくとも3カ月毎にTS-PGISを用いて評価される。

0221

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、2用量に分割される。

0222

ある特定の実施形態においては、低下は、ベースラインから少なくとも2週間までである。ある特定の実施形態においては、低下は、ベースラインから少なくとも4週間までである。ある特定の実施形態においては、低下は、ベースラインから少なくとも8週間までである。ある特定の実施形態においては、低下は、ベースラインから少なくとも12週間までである。

0223

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。

0224

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0225

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0214]〜[0223]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0214]〜[0223]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象のトゥレット症候群患者の重症度の全般的印象(TS-PGIS)により測定された場合、チックの重症度を低下させるためのデューテトラベナジンの使用も提供される。また、本明細書又は段落[0214]〜[0223]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象のトゥレット症候群患者の重症度の全般的印象(TS-PGIS)により測定された場合、チックの重症度を低下させるための製造における、デューテトラベナジンの使用も提供される。また、本明細書又は段落[0214]〜[0223]中の上記実施形態のいずれかに記載される、対象のトゥレット症候群患者の重症度の全般的印象(TS-PGIS)により測定された場合、チックの重症度を低下させる際に使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物も提供される。

0226

また、運動障害を有するヒト対象における異常不随意運動の制御を維持する方法であって、以下の1つ又は複数を行うのに十分な期間にわたって、治療上有効な日量のデューテトラベナジンを対象に投与する工程を含む方法も提供される:舞踏病を少なくとも10%軽減する;運動機能を少なくとも10%改善する;身体機能を改善する;嚥下を改善する;平衡を改善する;遅発性ジスキネジーを有する対象における異常不随意運動を軽減する;運動性チックを軽減する;声帯/発音性チックを軽減する;運動性及び声帯/発音性チックを軽減する;トゥレット症候群を有する対象における障害を軽減する;トゥレット症候群の重症度を低下させる;トゥレット症候群を有する対象における患者の重症度の全般的印象を低下させる;並びに対象の、患者の変化の臨床上の全般的印象を大幅に、又は非常に大幅に改善する。

0227

ある特定の実施形態においては、障害は、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、及びトゥレット症候群から選択される。

0228

ある特定の実施形態においては、上記の評価項目のそれぞれにおける改善は、以下のように測定される:舞踏病の軽減は、統一ハンチントン病評価尺度(UHDRS)又はその下位尺度により測定される; 舞踏病の軽減は、UHDRSの総合最大舞踏病(TMC)スコアにより測定される;運動機能の改善は、UHDRSの総合運動スコア(TMS)スコアにより測定される;身体機能の改善は、SF-36身体機能尺度により測定される;嚥下の改善は、嚥下障害質問票(SDQ)により測定される;平衡の改善は、バーグバランステスト(Berg Balance Test(BBT))により測定される;遅発性ジスキネジーを有する対象における異常不随意運動の軽減は、AIMSにより測定される;トゥレット症候群を有する対象における運動性チックの軽減は、YGTSSMTSSにより測定される;トゥレット症候群を有する対象における声帯/発音性チックの軽減は、YGTSSのVTSSにより測定される;総合(運動性及び声帯/発音性)チックの軽減は、YGTSSのTTSにより測定される;障害の軽減は、YGTSSの障害スコアにより測定される;トゥレット症候群の重症度の低下は、YGTSSの全般的重症度スコアにより測定される;並びにトゥレット症候群を有する対象における患者の重症度の全般的印象の低下は、TS-PGISにより測定される。

0229

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg〜約78mgである。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、約48mg、約54mg、約60mg、約66mg、約72mg、及び約78mgから選択される。ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンの日量は、約6mg、約12mg、約18mg、約24mg、約30mg、約36mg、約42mg、及び約48mgから選択される。ある特定の実施形態においては、投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、約48mg以下であるか、又は約36mg以下である。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルから選択される。ある特定の実施形態においては、強力なCYP2D6阻害剤は、パロキセチン、フルオキセチン、及びブプロピオンから選択される。

0230

ある特定の実施形態においては、十分な期間は、少なくとも4週間である。ある特定の実施形態においては、十分な期間は、少なくとも8週間である。ある特定の実施形態においては、十分な期間は、少なくとも12週間である。

0231

ある特定の実施形態においては、関連する尺度又は複数の尺度における軽減又は改善は、ベースラインを少なくとも10%超える。ある特定の実施形態においては、関連する尺度又は少なくとも1つの尺度における軽減又は改善は、ベースラインを少なくとも20%超える。ある特定の実施形態においては、関連する尺度又は少なくとも1つの尺度における軽減又は改善は、ベースラインを少なくとも30%超える。ある特定の実施形態においては、関連する尺度又は少なくとも1つの尺度における軽減又は改善は、ベースラインを少なくとも40%超える。ある特定の実施形態においては、関連する尺度又は少なくとも1つの尺度における軽減又は改善は、ベースラインを少なくとも50%超える。

0232

ある特定の実施形態においては、障害はハンチントン病である。ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。

0233

ある特定の実施形態においては、障害は遅発性ジスキネジーである。

0234

ある特定の実施形態においては、障害はトゥレット症候群である。ある特定の実施形態においては、異常不随意運動は、トゥレット症候群と関連するチックである。

0235

ある特定の実施形態においては、デューテトラベナジンは、プラス異性型のデューテトラベナジンである。ある特定の実施形態においては、プラス異性型のデューテトラベナジンは、アルファ異性体である。

0236

ある特定の実施形態においては、処置は、QT間隔を有意に延長させない。ある特定の実施形態においては、処置は、QTcF値を有意に変化させない。ある特定の実施形態においては、QTcFの最大増加は5ms未満である。

0237

また、組合せが相互に排他的でないという条件で、上記の段落[0225]〜[0235]中の任意の実施形態を、これらの実施形態のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる実施形態も提供される。また、本明細書又は段落[0225]〜[0235]中の上記実施形態のいずれかに記載される、運動障害を有するヒト対象における異常不随意運動の制御を維持するためのデューテトラベナジンの使用も提供される。また、本明細書又は段落[0225]〜[0235]中の上記実施形態のいずれかに記載される、運動障害を有するヒト対象における異常不随意運動の制御を維持するための薬剤の製造における、デューテトラベナジンの使用も提供される。また、本明細書又は段落[0225]〜[0235]中の上記実施形態のいずれかに記載される、運動障害を有するヒト対象における異常不随意運動の制御を維持するためのデューテトラベナジンを含む組成物も提供される。

0238

組成物
テトラベナジン(Nitoman、Xenazine、Ro 1-9569)、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリンは、小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)阻害剤である。テトラベナジンは、ハンチントン病の処置のために一般的に処方される(Savaniら、Neurology 2007、68(10)、797頁;及びKenneyら、Expert Review of Neurotherapeutics 2006、6(1)、7〜17頁)。テトラベナジンは、メトキシ基のO-脱メチル化、並びにイソブチル基ヒドロキシル化を含む、広範な酸化的代謝を受ける(Schwartzら、Biochem. Pharmacol.、1966、15、645〜655頁)。テトラベナジンの投与と関連する有害効果としては、神経弛緩薬性悪性症候群、眠気、疲労、神経過敏、不安、不眠、焦燥、混乱起立性低血圧、悪心、目眩、抑鬱、及びパーキンソニズムが挙げられる。

0239

0240

重水素濃縮テトラベナジン類似体
d6-テトラベナジン(デューテトラベナジン、SD-809、又はDTBZと同等)は、現在臨床開発中であるテトラベナジンの重水素化類似体である。米国特許第8,524,733号、米国特許出願公開第20100130480号、及び米国特許出願公開第20120003330号。

0241

0242

デューテトラベナジンを用いる本明細書に開示される全ての方法及び組成物において、デューテトラベナジンを、組成物がDと指定される位置のそれぞれで少なくとも90%が重水素濃縮された医薬組成物の一部として投与又は製剤化することができる。ある特定の実施形態においては、組成物は、Dと指定される位置のそれぞれで少なくとも95%が重水素濃縮されている。ある特定の実施形態においては、組成物は、Dと指定される位置のそれぞれで少なくとも98%が重水素濃縮されている。

0243

ヒトにおいては、以下に示されるように、d6-テトラベナジンは、以下の構造(+異性体を示す)を有するd6-α-HTBZ及びd6-β-HTBZ(+及び-異性体の混合物として)と呼ばれる主要な活性ジヒドロテトラベナジン(HTBZ)代謝物肝臓中で急速かつ広範に変換される(非同位体濃縮されたテトラベナジンと同様)。これらの代謝物は、臨床効能を誘導すると考えられる。

0244

0245

重水素置換されたテトラベナジンは、上記に開示されたデューテトラベナジンに加えて、米国特許第8,524,733号、米国特許出願公開第20100130480号、及び米国特許出願公開第20120003330号、並びに2014年11月14日に出願されたPCT/US2014/066740に開示された化合物を含む。そのような化合物の例は、以下の構造式に与えられる。

0246

本発明のある特定の実施形態においては、化合物は、構造式I:

0247

0248

又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
(式中、
R1〜R27は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;並びに
R1〜R27のうちの少なくとも1つは重水素である)
を有する。

0249

ある特定の実施形態においては、式Iは、単一のエナンチオマー、(+)-エナンチオマーと(-)-エナンチオマーとの混合物、約90重量%以上の(-)-エナンチオマーと約10重量%以下の(+)-エナンチオマーとの混合物、約90重量%以上の(+)-エナンチオマーと約10重量%以下の(-)-エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、又はそのジアステレオマーの混合物を含んでもよい。

0250

本発明のある特定の実施形態においては、化合物は、構造式II:

0251

0252

又はその塩
(式中、
R28〜R46及びR48〜R56は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;
R47は、水素、重水素、-C(O)O-アルキル及び-C(O)-C1〜6アルキル、又は生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル又はC1〜6アルキルは、-NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-C(O)NH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニルイミダゾリル、及びインドリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基置換されていてもよく、R46置換基は、重水素で更に置換されていてもよく;
R28〜R56のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、又は重水素を含有する)
を有する。

0253

ある特定の実施形態においては、式IIの化合物は、アルファ立体化学を有する。

0254

更なる実施形態においては、式IIの化合物は、ベータ立体化学を有する。

0255

また更なる実施形態においては、式IIの化合物は、アルファ立体異性体とベータ立体異性体との混合物である。また更なる実施形態においては、アルファ/ベータ立体異性体の比は、少なくとも100:1、少なくとも50:1、少なくとも20:1、少なくとも10:1、少なくとも5:1、少なくとも4:1、少なくとも3:1、又は少なくとも2:1である。また更なる実施形態においては、ベータ/アルファ立体異性体の比は、少なくとも100:1、少なくとも50:1、少なくとも20:1、少なくとも10:1、少なくとも5:1、少なくとも4:1、少なくとも3:1、又は少なくとも2:1である。

0256

ある特定の実施形態においては、R50〜R56が重水素である場合、R1〜R49のうちの少なくとも1つは、重水素である。

0257

本発明のある特定の実施形態においては、化合物は、構造式III:

0258

0259

又はその塩、立体異性体、若しくはラセミ混合物
(式中、
R57〜R83は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;並びに
R57〜R83のうちの少なくとも1つは、重水素である)
を有する。

0260

本発明のある特定の実施形態においては、化合物は、構造式IV:

0261

0262

又はその塩、ジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物
(式中、
R84〜R110は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;並びに
R84〜R110のうちの少なくとも1つは、重水素である)
を有する。

0263

重水素置換されたテトラベナジン代謝物は、上記に開示されたd6-α-HTBZ及びd6-β-HTBZに加えて、以下の構造式に開示される化合物を含む。

0264

ジヒドロテトラベナジンに適用される用語「アルファ-ジヒドロテトラベナジン」、「α-ジヒドロテトラベナジン」、又は用語「アルファ」若しくは「アルファ立体異性体」又は記号「α」は、以下に示される構造式を有するジヒドロテトラベナジン立体異性体のいずれか、又はその混合物を指す:

0265

0266

式IIの化合物に適用される用語「アルファ」若しくは「アルファ立体異性体」又は記号「α」は、以下に示される式IIの化合物の立体異性体のいずれか、又はその混合物を指す:

0267

0268

ジヒドロテトラベナジンに適用される用語「ベータ-ジヒドロテトラベナジン」、「β-ジヒドロテトラベナジン」、又は用語「ベータ」若しくは「ベータ立体異性体」又は記号「β」は、以下に示される構造式を有するジヒドロテトラベナジン立体異性体のいずれか、又はその混合物を指す:

0269

0270

式IIの化合物に適用される用語「ベータ」若しくは「ベータ立体異性体」又は記号「β」は、以下に示される式IIの化合物の立体異性体のいずれか、又はその混合物を指す:

0271

0272

用語「3S,11bSエナンチオマー」又は用語「3R,11bRエナンチオマー」は、以下に示される構造式を有するd6-テトラベナジンM4代謝物立体異性体のいずれかを指す:

0273

0274

ある特定の実施形態においては、化学構造を、3S,11bSエナンチオマー又は3R,11bRエナンチオマーのいずれかとして描くことができるが、本明細書の本文は、3S,11bSエナンチオマー、3R,11bRエナンチオマー、そのラセミ混合物、又は上述の全てを記載することを意図することができることを示すこともある。

0275

式Iの化合物に適用される用語「(3S,11bS)-エナンチオマー」又は「(3R,11bR)-エナンチオマー」は、以下に示される式IIIの化合物の立体異性体のいずれかを指す:

0276

0277

用語「ジアステレオマーの混合物」とは、以下に示される構造式を有するd6-テトラベナジンM1代謝物立体異性体のいずれかを指す:

0278

0279

ある特定の実施形態においては、化学構造を、上記に示されたジアステレオマーの1つとして描くことができるが、本明細書の本文は、それぞれ個々のジアステレオマー若しくはその混合物、又は上述の全てを記載することを意図することができることを示すこともある。

0280

式IVの化合物に適用される用語「ジアステレオマーの混合物」とは、以下に示される式IVの化合物の立体異性体の混合物を指す:

0281

0282

更なる重水素濃縮テトラベナジン類似体としては、バルベナジンの類似体が挙げられる。バルベナジン(NBI-98854、CAS#1025504-59-9、(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエート)は、VMAT2阻害剤である。バルベナジンは、遅発性ジスキネジーを含む運動障害の処置のために現在調査中である。WO2008058261;WO2011153157;及び米国特許第8,039,627号。(+)-α-ジヒドロテトラベナジンのバリンエステルであるバルベナジンは、ヒトにおいては、ハンチントン病の処置のために現在用いられているテトラベナジンの活性代謝物である(+)-α-ジヒドロテトラベナジンにゆっくりと加水分解される。Savaniら、Neurology 2007、68(10)、797頁;及びKenneyら、Expert Review of Neurotherapeutics 2006、6(1)、7〜17頁。

0283

0284

バルベナジンのバリンエステルの加水分解により形成されるジヒドロテトラベナジンは、メトキシ基のO-脱メチル化、並びにイソブチル基のヒドロキシル化を含む、広範な酸化的代謝を受ける(Schwartzら、Biochem. Pharmacol.、1966、15、645〜655頁)。バルベナジンの投与と潜在的に関連する有害効果としては、神経弛緩薬性悪性症候群、眠気、疲労、神経過敏、不安、不眠、焦燥、混乱、起立性低血圧、悪心、目眩、抑鬱、及びパーキンソニズムが挙げられる。

0285

バルベナジンの重水素置換類似体としては、WO2014120654に開示されたものが挙げられる。そのような化合物の例は、以下の式に与えられる。

0286

本発明のある特定の実施形態においては、化合物は、構造式I:

0287

0288

又はその塩
(式中、
R1〜R19及びR21〜R29は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;
R20は、水素、重水素、-C(O)O-アルキル及び-C(O)-C1〜6アルキル、又は生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル又はC1〜6アルキルは、-NH-C(NH)NH2-、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-C(O)NH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、R20置換基は、重水素で更に置換されていてもよく;
R1〜R29のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、又は重水素を含有する)
を有する。

0289

ある特定の実施形態においては、式Vの化合物は、(+)-アルファ立体化学を有する。

0290

ある特定の実施形態においては、式Vの化合物は、(-)-アルファ立体化学を有する。

0291

更なる実施形態においては、式Vの化合物は、(+)-ベータ立体化学を有する。

0292

更なる実施形態においては、式Vの化合物は、(-)-ベータ立体化学を有する。

0293

また更なる実施形態においては、式Iの化合物は、アルファ立体異性体とベータ立体異性体との混合物である。また更なる実施形態においては、アルファ/ベータ立体異性体の比は、少なくとも100:1、少なくとも50:1、少なくとも20:1、少なくとも10:1、少なくとも5:1、少なくとも4:1、少なくとも3:1、又は少なくとも2:1である。また更なる実施形態においては、ベータ/アルファ立体異性体の比は、少なくとも100:1、少なくとも50:1、少なくとも20:1、少なくとも10:1、少なくとも5:1、少なくとも4:1、少なくとも3:1、又は少なくとも2:1である。

0294

ある特定の実施形態においては、本明細書に開示されるのは、構造式VI:

0295

0296

又はその塩若しくは立体異性体
(式中、
R1〜R19及びR21〜R39は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;
R1〜R19及びR21〜R39のうちの少なくとも1つは、重水素である)
の化合物である。

0297

本発明のある特定の実施形態においては、化合物は、構造式VII:

0298

0299

又はその塩若しくは立体異性体
(式中、
R20は、-C(O)O-アルキル及び-C(O)-C1〜6アルキル、又は生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル又はC1〜6アルキルは、-NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-C(O)NH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、R20置換基は重水素で更に置換されていてもよい)
を有する。

0300

また、本明細書に開示される化合物は、限定されるものではないが、炭素については13C又は14C、硫黄については33S、34S、又は36S、窒素については15N、及び酸素については17O又は18Oなどの、他の元素に関するあまり一般的でない同位体を含有してもよい。

0301

重水素速度論的同位体効果
重水素(D)は、その核の中にプロトンニュートロンの両方を含有する、水素(H)の天然に存在する、非放射性の安定な同位体である。ニュートロンの存在は、Hと比較した場合、Dの質量を倍加させ、次いで、C-H共有結合と比較してC-D共有結合の振動周波数を増大させる。共有結合の振動周波数の増大は、その結合を破壊するのに必要とされる活性化エネルギーの増大、その結果として、結合強度の増大をもたらす。この増大した共有結合強度は、ある特定の例においては、速度論的同位体効果(KIE)として知られるものをもたらす共有結合切断の動力学を変化させ得る。共有結合切断の様々な量子力学的側面を含むある特定の条件下では、共有的C-H結合の共有的C-D結合による置き換えは、意味がある重水素KIEをもたらし得る。CYP450基質である薬物に関する大きい重水素KIEは、ある特定の例においては、その薬物の薬物動態パラメータの改善をもたらし、潜在的には、重水素化された薬物と重水素化されていない薬物との差異をもたらし得る。デューテトラベナジンにおける共有的C-D結合は、テトラベナジンと比較してデューテトラベナジンの活性代謝物のO-脱メチル化を減速させるのに十分に大きい重水素KIEを同時に提供するように作用するいくつかの化学的及び生物学的基準を満たす。この重水素KIEの規模は、事前予測することができず、したがって、テトラベナジン中のC-H共有結合の、C-D共有結合による置き換えが、顕著な、及び/又は改善された生物学的差異をもたらしたかどうかを前もって知ることはできなかったことに留意することが重要である。

0302

デューテトラベナジン又はd6-テトラベナジンは、VMAT2阻害剤である。

0303

d6-テトラベナジンにおいては、6個の水素原子が、上述の図面に示されたように重水素原子で置き換えられている。d6-テトラベナジンが安定な共有結合を形成し、そのトリデューテロメチル基(-CD3)は、共有結合した安定な部分であり、その結合はメチル基(-CH3)と比較して差異又は特質を有さないことの実質的な証拠がある。

0304

第1に、C-D結合の共有的性質を、赤外(IR)分光法などの分光方法により確立することができる。約2000〜2300cm-1でのC-Dストレッチの特徴的なIR吸収(Miller及びCorcelli、2009)が、タンパク質研究のための部位特異的及び非摂動プローブとして研究者によって用いられることが多い(Miller及びCorcelli、2009;Zimmermannら、2011)。d6-テトラベナジンは、C-Dストレッチに起因する2060〜2250cm-1での異なるIR吸収を有する。これらの吸収バンドは、非重水素化型のテトラベナジンのIRスペクトルには存在しない。

0305

第2に、d6-テトラベナジンは、テトラベナジンの塩形態ではない。デューテトラベナジンの質量スペクトルは、m/z 324.18[M+1]でプロトン化された分子イオンを示す。これは、無傷分子としてのd6-テトラベナジンの予測された質量数と一致する。

0306

第3に、d6-テトラベナジン中の重水素原子は、通常の生理的条件下で水素と交換しない。非コンジュゲート化脂肪族C-H結合のpKaは、45〜50の範囲にあり、これは、平衡時に、解離した種の、解離していない種に対する比は、10〜45未満であることを意味する。比較すると、テトラベナジンのメトキシ基のC-H結合、及び延長線上で考えると、d6-テトラベナジンのメトキシ基のC-D結合は、更に酸度が低く、pKa値は50に達する。これは、デューテトラベナジン中のいずれかの重水素原子が水素原子との交換を潜在的に開始することができる前に、水性溶液を、45を超えるpHに増大させる必要があることを意味する。

0307

最後に、d6-テトラベナジン又はデューテトラベナジンを、臨床試験においてヒトに投与し、複数の酵素的プロセスと共に様々なin vitroでのインキュベーションにかけた。既知の活性代謝物並びに更なる下流の代謝物を、LC/MS/MS法により、in vitroのインキュベート及び/又はヒト血漿中でモニタリングした。これらの代謝物を合成し、予想されたトリデューテロメチル基(-CD3)を含有することを確認し、デューテトラベナジン中の共有的C-D結合が安定であり、デューテトラベナジンの下流の代謝物中に持ち込まれることを確認した。デューテトラベナジンは、d0-テトラベナジンと比較して異なる薬物動態プロファイルを有する。

0308

重水素速度論的同位体効果(KIE)のため、低分子薬物中の共有的C-H結合におけるHのDによる置き換えは、シトクロムP450アイソザイム(CYP450)などの酵素による切断のためにより多くのエネルギーを必要とすることにより、薬物の代謝を減弱させる能力を有する(Baillie、1981)。重水素KIEの規模は、破壊されるC-H結合の性質及びその結合の切断がCYPアイソザイムによる薬物の酸化的代謝における律速段階であるかどうかに応じて変化する。

0309

この様式で代謝を減弱させることにより、排出半減期(t1/2)、曝露(AUC[血漿レベル-時間曲線面積])、ピーク血漿濃度(Cmax)を、非重水素化形態の薬物と比較して変化させることができる(Kushnerら、1999; Baillie、1981)。薬物中の特定の位置でのDのHへの置換もまた、重水素化された親薬物の重水素含有代謝物の破壊を減弱させる能力を有する。重要な酸化的代謝部位の多くの重水素置換は、いかなる効果ももたらさない;かくして、重水素化がin vivoで関連する可能性がある転帰を有するかどうかを決定するためには、経験的データが必要である。テトラベナジンは、CYP450酵素による酸化的代謝を受けるいくつかのC-H共有結合を含有する。上述の理由の全てから、より長い半減期を有する薬剤は、より高い効能、より良好な安全性及び忍容性、生活の質の改善並びに長期間の費用節約の可能性をもたらし得る。様々な重水素化パターンを用いて、(a)望ましくない代謝物を減少させる、若しくは除去する、(b)親薬物の半減期を増大させる、(c)所望の効果を達成するのに必要とされる用量数を減少させる、(d)所望の効果を達成するのに必要とされる用量を減少させる、(e)いずれかが形成される場合、活性代謝物の形成を増加させる、(f)特定の組織における有害な代謝物の産生を減少させる、並びに/又は(g)多剤併用が意図されるにしても、意図されないにしても、多剤併用のためのより有効な薬物及び/若しくはより安全な薬物を作出することができる。重水素化手法は、テトラベナジンの代謝を減速させ、患者間変動性を減弱させる能力を証明した。

0310

省略形及び定義
本開示の理解を容易にするために、本明細書で用いられるいくつかの用語及び省略形を以下のように定義する。

0311

本明細書で引用される全ての刊行物及び参考文献は、その全体が参照により本明細書に明示的に組込まれる。しかしながら、組込まれる刊行物又は参考文献と、本文献に明示的に記載若しくは定義されるものとの両方に見出される任意の類似する、又は同一の用語に関しては、本文献に明示的に記載される用語の定義又は意味が全ての点で制御するものとする。

0312

単数形「a」、「an」、及び「the」は、別途具体的に記述されない限り、複数の項目を指してもよい。

0313

値の範囲が開示され、「n1からn2まで」又は「n1〜n2」(ここで、n1及びn2は数字である)の表記が用いられる場合、別途特定されない限り、この表記はその数字自体と、その間の範囲とを含むことが意図される。この範囲は、端の値の間及びそれを含む整数又は連続数であってもよい。

0314

2つ以上の項目の一覧において用いられる場合の用語「及び/又は」は、列挙される項目のいずれか1つを、単独で、又は列挙される項目のいずれか1つ若しくは複数の組合せで用いることができることを意味する。例えば、「A及び/又はB」の表現は、AとBのいずれか又は両方、すなわち、Aのみ、Bのみ、又はAとBの組合せを意味することが意図される。表現「A、B及び/又はC」は、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBの組合せ、AとCの組合せ、BとCの組合せ、又はAとBとCの組合せを意味することが意図される。

0315

化合物の量、用量、時間、温度などの測定可能な値を言う場合に本明細書で用いられる用語「約」は、特定された量の20%、10%、5%、1%、0.5%、又は更には0.1%の変動を包含することを意味する。

0316

本明細書で用いられる用語「異常」とは、正常な活動又は特徴とは異なる活動又は特徴を指す。

0317

本明細書で用いられる用語「異常筋肉活動」とは、健康な対象における筋肉活動とは異なる筋肉活動を指す。異常活動は、正常活動と比較して低下又は増加していてもよい。筋肉活動の増加は、過剰な異常運動、過剰な正常運動、又は両方の組合せをもたらし得る。

0318

用語「有害事象」(「AE」)は、薬物を投与された患者における任意の望ましくない医学出来事を意味し、それがこの処置との因果関係を有するかどうかは関係がない。したがって、有害事象は、この試験の過程で発生する、若しくは重症度を悪化させる任意の好ましくなく意図されない身体的兆候、症状、若しくは検査パラメータ、又は試験薬物と関連すると考えられるか否かに関わりなく、試験下にある疾患若しくは任意の併発症の有意な悪化であり得る。新しい状態又は元々存在する状態の悪化は、有害事象であると考えられる。試験登録前に存在し、この試験の間に悪化しない安定慢性状態(関節炎など)は、有害事象とは考えない。軽度のAEは、対象の活動を制限しないものである;中等度のAEは、通常の活動のいくらかの制限を引き起こすものである;及び重度のAEは、対象が通常の活動を実行することができなくなるものである。

0319

「処置関連有害事象」は、医師又は臨床医の判断において、投与された薬物と関連する有害事象である。そのような決定は、はい/いいえの質問単純化されないことが多いことが理解されるべきであり、投薬との事象出現の近さ、薬物の用量の中止又は減少の際のAEの消失、及びAEを説明する他の因子(例えば、元々存在する状態、環境因子など)の失敗などの、多かれ少なかれAEが処置関連性であることの連続に依拠し得る。

0320

用語「CYP2D6阻害剤」とは、CYP2D6を阻害し、したがって、他の基質化合物を代謝するために利用できなくする薬物を指す;CYP2D6により代謝される薬物と、CYP2D6阻害剤との同時投与は、この薬物の血漿濃度は多いため、注意をもって、また頻繁には減少した用量で実行するべきである。CYP2D6阻害剤としては、アミオダロンセレコキシブクロロキンクロルプロマジンシメチジンシタロプラムクロミプラミンコデイン、デイアビルジン、デシプラミンデキストロプロポキシフェンジルチアゼムドキソルビシンエンタカポン(高用量)、フルオキセチン、フルフェナジン、フルバキサミンハロペリドールラベタロールロベリンロムスチンメタドンミベフラジル、モクロベミド、ノルツロキセリン、パロキセチン、ペルフェナジンプロパフェノンキナクリン、キニジン、ラニチジンリスペリドン、リトナビル、セリンドールセルトラリンチオリダジンバルプロ酸ベンラファキシンビンブラスチンビンクリスチンビノレルビン、及びヨヒンビンが挙げられる。強力なCYP2D6阻害剤としては、フルオキセチン、アロセチン、ブプロピオン、キニジン、シナカルセット、及びリトナビルが挙げられる。

0321

異常筋肉活動又は異常不随意運動(例えば、舞踏病)の制御を参照して本明細書で用いられる用語「程度」は、「レベル」と同義であることを意味する。

0322

本明細書で用いられる用語「障害」とは、全てヒト若しくは動物の身体又は正常機能を悪化させるその部分の1つの異常な状態を反映し、典型的には、兆候及び症状を区別することにより現れる点で、用語「疾患」、「症候群」及び「状態」(医学的状態の場合)と一般的に同義であり、互換的に用いられることが意図される。

0323

用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、障害又は障害と関連する1つ若しくは複数の症状を軽減すること、若しくは無効化すること、又は障害自体の原因を軽減すること、若しくは根絶させることを含むことを意味する。本明細書で用いられる場合、障害の「処置」に対する参照は、防止を含むことが意図される。

0324

用語「防止する」、「防止すること」及び「防止」は、障害、及び/若しくはその付随する症状の開始を遅延させる、若しくは不可能にする、対象が障害を獲得しないようにする、又は障害を獲得する対象のリスクを軽減する方法を指す。

0325

用語「忍容性である」及び「忍容性」とは、患者における眠気、易刺激性、疲労、嘔吐及び悪心などの低率の有害事象をもたらす重水素置換されたテトラベナジン(例えば、デューテトラベナジン)又は他の薬物(例えば、重水素置換されたVMAT阻害剤、若しくはバルベナジン)の量を指し、ここで、有害事象は、重水素置換されたテトラベナジン若しくは他の薬物の用量減少、重水素置換されたテトラベナジン若しくは他の薬物の停止、又は重水素置換されたテトラベナジン若しくは他の薬物の離脱をもたらさない。重水素置換されたテトラベナジンはまた、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー又はトゥレット症候群などの疾患又は状態を有する患者における抑鬱、不安、自殺念慮、パーキンソニズムなどの任意の基礎となる症状が悪化しない場合、忍容性であると考えられる。忍容性である、及び忍容性はまた、規則的(例えば、日)用量における下方調整、又は例えば、有害効果に起因する用量の停止を必要としないデューテトラベナジン(又は適用可能な場合、他の薬物)の量も指す。忍容量は、対象間で、また、疾患の経過又は処置の経過にわたる対象の中で変化してもよい。

0326

対象における異常筋肉活動又は異常不随意運動(例えば、舞踏病)の制御を参照して本明細書で用いられる用語「十分な」とは、対象にとって観察可能な、満足のいく制御のレベルを指す。対象と相談する臨床医、治験責任医師は、異常筋肉活動又は異常不随意運動(例えば、舞踏病)の十分なレベルの制御がいつ達成されたかを決定する。典型的には、一定量の薬物により提供される異常筋肉活動又は異常不随意運動の制御レベルの十分性は、その量の忍容性により影響され、制御の観察可能な増加をもたらす最大忍容量(「最適」量)であることが多い。デューテトラベナジンの量を、舞踏病の制御が十分となるまで、対象が「臨床的に意味がある」有害事象(試験薬と関連し、a)強度が中等度若しくは重度であるか、又はb)重篤な有害事象(SAE)の基準を満たすと定義される)と定義されるプロトコールを経験するまで、又は最大許容用量に達するまで、週ベースで増加させることができる。十分なレベルは、対象間で、また、疾患の経過又は処置の経過にわたって対象の中で変化してもよい。

0327

化合物を用いる処置により対象又は複数の対象においていくらかの品質が低下する、改善されるなどするレベル、程度、又は量を参照して用いられる語句「改善する」、「により改善される」、「低下する」、「により低下する」などは、未処置の対象又は複数の対象と比較したものであることを意味する。或いは、そのように明示的に記述される場合、これらの語句は、標準治療を用いて処置された対象又は複数の対象と比較したものであってもよい。そのような評価基準を、当業界で公知の関連する尺度又は評価を参照して作製することができる(例えば、障害制御及び/又は障害根絶の評価項目尺度、並びにLikertの尺度の本明細書に提供される例を参照されたい)。

0328

本明細書で用いられる用語「異常不随意運動」は、運動障害と関連する、又はそれにより引き起こされる不随意運動を含む。

0329

用語「対象」とは、限定されるものではないが、霊長類(例えば、ヒト、サルチンパンジーゴリラなど)、げっ歯類(例えば、ラットマウススナネズミハムスターフェレットなど)、ウサギ目ブタ(例えば、ブタ、ミニブタ)、ウマイヌネコなどの動物を指す。用語「対象」及び「患者」は、例えば、ヒト患者などの哺乳動物対象を参照して本明細書で互換的に用いられる。

0330

GTS-QOLは、2つの部分からなる。第1の部分は、典型的には、チックが対象の生活にどのように影響するかの様々な態様の27個の質問評価であり、それぞれ、問題なし、わずかな問題、中等度の問題、顕著な問題、又は重大な問題の5つの選択の尺度で評定される。例えば、日常生活の身体/活動(ADL)下位尺度などの、これらの態様のいくつかを組み合わせる下位尺度に注目することができる。第2の部分は、対象の生活満足度の単純な評定であり、100は非常に満足、0は非常に不満足である。

0331

SF-36身体機能スコア。SF-36は、健康に関連する生活の質を評価するために用いられる36項目短文式健康調査である(Ware、1996)。SF-36は、特定の集団の比較及び様々な疾患の相対的負荷の比較において有用であった。SF-36は、HD患者において評価され、強固な構築妥当性及び試験-再試験信頼性を有することが示され、また、年齢一致対照及び10項目の身体機能尺度(Ho、2004)上での基準データから識別することもできた。SF-36全体をこの試験において施行したが、身体機能尺度(PF-10としても公知である)を重要な副次的評価項目として分析した。身体機能尺度は、身体活動に関する対象の把握された健康関連制限を検査するSF-36の10項目のサブセットである。SF-36身体機能スコアは、対象が歩くこと、階段を登ること、入浴すること、又は衣服を着ることなどの日常的な身体活動を実施するその能力を評定する10項目の尺度である。舞踏病が基本的な運動技術、歩行、及び歩くことを阻害する可能性を考慮すると、機能がより悪化した対象がこの評価基準上でより多い利益を経験するとは予想されない。

0332

トゥレット症候群患者の重症度の全般的印象(TS-PGIS)は、新規な5ポイントの尺度であり、1はチックなしを示し、2は軽度のチック(苦痛を伴わず、目立たず、又は日常生活を阻害しない)を示し、3は中等度(苦痛を伴い、目立し、時には日常生活を阻害し得る)を示し、4は顕著(非常な苦痛を伴い、目立ち、日常生活を阻害する)を示し、及び5は重篤(重度に苦痛を伴い、常に目立ち、多くの日常活動を妨げる)を示す。

0333

チック間隔(Tic-Free Interval)は、5ポイントの尺度であり、1は最後のチック以来少なくとも1日の間隔を示し、2は最後のチック以来6時間〜1日未満の間隔を示し、3は最後のチック以来1時間〜6時間未満の間隔を示し、4は最後のチック以来5分〜1時間未満の間隔を示し、5は最後のチック以来5分未満を示す。

0334

TS-CGIは、臨床医によりスコア化される7ポイントの尺度であり、1は正常又はチックなしを示し、2はチックが存在しても、存在しなくてもよいことを示し、3は気づいても、気づかなくてもよい、個体に注意を促さず、苦痛又は障害と関連しない軽度の観察可能な運動性及び/又は発音性チックを示し、4は常に気づき、個体に注意を促し、いくらかの苦痛又は障害と関連し得る中等度の観察可能な運動性及び/又は発音性チックを示し、5は破壊的であり、常に個体に注意を促し、常に有意な苦痛又は障害と関連する顕著な、過剰の運動性及び/又は発音性チックを示し、6は破壊的であり、常に個体に注意を促し、傷害又は日常機能を実行する不能性と関連する重篤な、極端に過剰の運動性及び/又は発音性チックを示し、7は極端なまともに生活できないほどのチックを示す。

0335

YGTSSは、運動性及び発音性チックの様々な態様及び重症度の包括的評価である。一態様においては、5つのカテゴリー(数、頻度、強度、複雑性、及び干渉)のそれぞれを、運動性及び発音性チックの両方について0から5までスコア化し、声帯チック重症度スコア(VTSS)と運動性チック重症度スコア(MTSS)のそれぞれについて0〜25のチック重症度スコアをもたらす。総合すると、これらのものは、総合チック重症度(TTS)スコアを含む。別に、患者の生活の障害は、0〜50の尺度でスコア化され、0は障害なしを示し、10は最少であり、20は軽度であり、30は中等度であり、40は顕著であり、50は重度であり、障害スコアを得る。障害スコアをTTSスコアに追加する場合、これはYGTSSの完全な全般的重症度スコア(GSS)を含む。

0336

トゥレット症候群患者の変化の全般的印象(TS-PGIC)は、7ポイントの尺度であり、-3は非常に大幅な悪化を示し、-2は大幅な悪化を示し、-1は最小限の悪化を示し、0は変化なしを示し、1は最小限の改善を示し、2は大幅な改善を示し、3は非常に大幅な改善を示す。

0337

GTS-QOLは2つの部分からなる。第1の部分は、典型的には、チックが対象の生活にどのように影響するかの様々な態様の27個の質問評価であり、それぞれ、問題なし、わずかな問題、中等度の問題、顕著な問題、又は重大な問題の5つの選択の尺度で評定される。第2の部分は、対象の生活満足度の単純な評定であり、100は非常に満足、0は非常に不満足である。

0338

無チック間隔は、5ポイントの尺度であり、1は最後のチック以来少なくとも1日の間隔を示し、2は最後のチック以来6時間〜1日未満の間隔を示し、3は最後のチック以来1時間〜6時間未満の間隔を示し、4は最後のチック以来5分〜1時間未満の間隔を示し、5は最後のチック以来5分未満を示す。

0339

用語「VMAT2」とは、モノアミン、特に、ドーパミン、ノルエピネフリンセロトニン、及びヒスタミンなどの神経伝達物質を、細胞質ゾルからシナプス小胞輸送するように作用する内在性膜タンパク質である、小胞モノアミントランスポーター2を指す。

0340

用語「VMAT2媒介性障害」は、異常なVMAT2活性を特徴とする障害を指す。VMAT2媒介性障害は、VMAT2をモジュレートすることによって完全に、又は部分的に媒介され得る。特に、VMAT2媒介性障害は、VMAT2の阻害が、基礎となる障害に対するいくらかの効果をもたらす、例えば、VMAT2阻害剤の投与が、処置される少なくともいくらかの患者においていくらかの改善をもたらすものである。

0341

用語「VMAT2阻害剤」、「VMAT2を阻害する」又は「VMAT2の阻害」とは、VMAT2の機能を変化させる本明細書に開示される化合物の能力を指す。VMAT2阻害剤は、阻害剤とVMAT2との間に可逆性若しくは不可逆性の共有結合を形成することにより、又は非共有結合した複合体の形成によりVMAT2の活性を遮断するか、又は低下させることができる。そのような阻害は、特定の細胞型においてのみ現れるか、又は特定の生物学的事象に付随するものであってもよい。用語「VMAT2阻害剤」、「VMAT2を阻害する」又は「VMAT2の阻害」はまた、VMAT2と天然の基質との間で複合体が形成される確率を低下させることにより、VMAT2の機能を変化させることを指す。

0342

本明細書に開示される化合物は、治療的に許容される塩として存在してもよい。本明細書で用いられる用語「治療的に許容される塩」は、本明細書に定義されるように治療的に許容される本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩を、化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は適切な化合物と、好適な酸若しくは塩基とを反応させることにより別々に調製することができる。治療的に許容される塩としては、酸及び塩基付加塩が挙げられる。

0343

薬学的に許容される塩の調製における使用のための好適な酸としては、限定されるものではないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸アシル化アミノ酸アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸、L-アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸カプリン酸カプロン酸カプリル酸桂皮酸クエン酸シクラミン酸シクロヘキサンスルファミン酸ドデシル硫酸エタン-1,2-ジスルホン酸エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸フマル酸ガラクタル酸ゲンチシン酸グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソ-グルタル酸グリコール酸馬尿酸臭化水素酸塩酸ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸ラウリン酸マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸マロン酸、(±)-DL-マンデル酸メタンスルホン酸ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸ニコチン酸硝酸オレイン酸オロチン酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸リン酸、L-ピログルタミン酸糖酸サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸ステアリン酸コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸チオシアン酸p-トルエンスルホン酸ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられる。

0344

薬学的に許容される塩の調製における使用のための好適な塩基としては、限定されるものではないが、水酸化マグネシウム水酸化カルシウム水酸化カリウム水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基;並びに第1級、第2級、第3級、及び第4級脂肪族及び芳香族アミン、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリンデアノールジエタノールアミンジエチルアミンジメチルアミンジプロピルアミンジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノールエタノールアミンエチルアミンエチレンジアミンイソプロピルアミン、N-メチル-グルカミンヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシンモルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミンピペリジンピペラジンプロピルアミンピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジンキヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第2級アミントリエタノールアミントリメチルアミントリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンなどの有機塩基が挙げられる。

0345

対象となる発明の化合物について生の化学物質として投与することが可能であってよいが、それらを医薬組成物として提供することも可能である。したがって、本明細書に開示される1つ若しくは複数のある特定の化合物、又はその1つ若しくは複数のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と共に、1つ若しくは複数の薬学的に許容されるその担体及び場合により、1つ又は複数の他の治療成分を含む医薬組成物が本明細書に提供される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤のいずれかを、好適なものとして、また当業界で理解されるように;例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載のように用いることができる。本明細書に開示される医薬組成物を、当業界で公知の任意の様式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化糖衣錠作製、粉末化乳化封入捕捉又は圧縮プロセスを用いて製造することができる。また、医薬組成物を、遅延、長期、延長、持続パルス、制御、加速及び急速、標的化、プログラム放出、並びに貯留剤形を含む、改変放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形を、当業者には公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる。

0346

組成物は、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び内など)、腹腔内、経粘膜経皮直腸及び局所(皮膚、下及び眼内を含む)投与にとって好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。組成物を、便宜上、単位剤形として提供することができ、製薬業界で周知の任意の方法により調製することができる。典型的には、これらの方法は、対象となる発明の化合物又はその薬学的な塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物(「活性成分」)を、1つ又は複数の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的には、活性成分を、液体担体又は微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に結合させた後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に形状化させることにより組成物を調製する。

0347

経口投与にとって好適な本明細書に開示される化合物の製剤を、それぞれ、所定量の活性成分を含有するカプセルカシェ若しくは錠剤などの個別単位として;粉末若しくは顆粒として;水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として;又は水中油液体エマルジョン若しくは油中水液体エマルジョンとして提供することができる。また、活性成分を、ボーラス舐剤又はペーストとして提供することもできる。

0348

経口的に用いることができる医薬調製物としては、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、並びにゼラチンと、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とから作られる軟質密閉カプセルが挙げられる。錠剤を、場合により、1つ又は複数の補助成分を用いる圧縮又は成型により作製することができる。好適な機械中で、場合により、結合剤不活性希釈剤、又は潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由流動形態にある活性成分を圧縮することにより、圧縮錠剤を調製することができる。好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成型することにより、成型錠剤を作製することができる。場合により、錠剤をコーティング又はスコア化し、その中の活性成分の低速又は制御放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与にとって好適な剤形にあるべきである。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤デンプンなどの結合剤、及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び場合により、安定剤と混合した活性成分を含有してもよい。軟質カプセルにおいては、活性化合物を、脂肪油液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解又は懸濁することができる。更に、安定剤を添加してもよい。糖衣錠コアは、好適なコーティングと共に提供される。この目的のために、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドンカルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタンラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有してもよい濃縮糖溶液を用いることができる。同定のため、又は活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに染料又は色素を添加してもよい。

0349

化合物を、注射、例えば、ボーラス注射又は連続輸注による非経口投与のために製剤化することができる。注射のための製剤を、単位剤形、例えば、アンプル中又は複数用量容器中に、保存剤を添加して提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤などの処方剤を含有してもよい。製剤を、単位用量又は複数用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアル中に提供してもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水若しくは滅菌発熱源非含有水の添加のみを必要とする粉末形態又は凍結-乾燥(凍結乾燥)状態で保存することができる。即時注射溶液及び懸濁液を、以前に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。

0350

非経口投与のための製剤は、酸化防止剤バッファー静菌剤及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい活性化合物の水性及び非水性(油性)滅菌注射溶液;並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してもよい。場合により、懸濁液は、好適な安定剤又は高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大させる薬剤を含有してもよい。

0351

以前に記載された製剤に加えて、化合物を、デポー調製物として製剤化することもできる。そのような長期作用製剤を、埋込み(例えば、皮下若しくは筋肉内)により、又は筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、化合物を、好適なポリマー物質若しくは疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)若しくはイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。

0352

頬又は舌下投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤トローチ剤、又はゲル剤の形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの香料基剤中に活性成分を含んでもよい。

0353

また、化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物中で製剤化することもできる。

0354

本明細書に開示されるある特定の化合物を、局所的に、すなわち、非全身投与によって投与することができる。これは、化合物が血流に有意に進入しないような、表皮又は口腔への本明細書に開示される化合物の外部的な適用並びに、眼及びへのそのような化合物の滴下を含む。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。

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