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課題・解決手段

本発明は、ネプリライシンNEP阻害剤であるサクトリルの調製に有用な、新たな化学合成中間体、および触媒に関する。それはさらに、前記新たな化学合成経路のための新たな中間体化合物およびそれらの使用に関する。

概要

背景

NEP阻害剤プロドラッグであるサクトリル(N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル;IUPAC名4−{[(1S,3R)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−エトキシ−3−メチル−4−オキソブチル]アミノ}−4−オキソブタン酸)は、次式(A):

によって表される。

サクビトリルは、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)として公知であるバルサルタンと共に、LCZ696として公知であるナトリウム塩水和物複合体を形成し、それは、陰イオンの形態のサクビトリルおよびバルサルタン、ナトリウム陽イオン、ならびに水分子を、それぞれ1:1:3:2.5のモル比固体結晶の非対称単位格子内で6:6:18:15の比率)で含み、式(B)に図示される。

前記複合体は、次の化学名:トリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイルプロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2”−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]2.5水和物、またはオクタデカナトリウムヘキサキス(4−{[(1S,3R)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−エトキシ−3−メチル−4−オキソブチル]アミノ}−4−オキソブタノエート)ヘキサキス(N−ペンタノイル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−1−イド−5−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メチル}−L−バリネート)−水(1/15)(IUPAC命名法)によっても称される。

LCZ696は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤(ARNI)として作用し、したがって、高血圧または慢性心不全治療に特に有用である。その有用性は、臨床試験、例えば画期的なPARADGM−HF試験において確認されている。

NEP阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特にサクビトリル、およびその前駆体を調製する化学合成経路は、例えば、Ksander et al. J. Med. Chem. 1995, 38, pp.1689-1700;米国特許第5,217,996号明細書、ならびに国際公開第2008/031567号パンフレット、国際公開第2008/083967号パンフレット、国際公開第2009/090251号パンフレット、国際公開第2010/081410号パンフレット、国際公開第2011/035569号パンフレット、国際公開第2011/088797号パンフレット、国際公開第2012/025501号パンフレット、国際公開第2012/025502号パンフレットおよび国際公開第2014/032627号パンフレットにおいて以前に記載されている。

しかし、経済的および環境的に好適な条件下での工業的規模生産に適しており、原体を高い化学的純度および高い立体化学選択性で提供する、サクビトリルを合成するための化学的方法を設計する必要性が依然として存在する。

概要

本発明は、ネプリライシン(NEP)阻害剤であるサクビトリルの調製に有用な、新たな化学合成、中間体、および触媒に関する。それはさらに、前記新たな化学合成経路のための新たな中間体化合物およびそれらの使用に関する。

目的

しかし、経済的および環境的に好適な条件下での工業的規模の生産に適しており、原体を高い化学的純度および高い立体化学選択性で提供する

効果

実績

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請求項1

式(1)(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルである)の化合物またはその塩。

請求項2

式(1−a)(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)によって表される、請求項1に記載の式(1)の化合物。

請求項3

式(2)の化合物またはその塩。

請求項4

式(2−a)によって表される、請求項3に記載の式(2)の化合物。

請求項5

式(7)の化合物。

請求項6

式(1)の化合物またはその塩、好ましくは式(1−a)(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)の化合物を製造するための方法であって、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物を酸化することを含む、方法。

請求項7

得られた式(1)の化合物またはその塩(式中、R1は水素である)を、C1〜C6−脂肪族アルコール、特にエタノールと同時にまたは別々にエステル化して、式(1)の化合物(式中、R1はC1〜C6−アルキルであり、特にエチルである)を得るステップを含む、請求項6に記載の方法。

請求項8

式(2)の化合物、好ましくは式(2−a)の化合物を製造するための方法であって、式(3)の化合物を、メタクロレインまたはその反応性誘導体と、マイケル反応のための有機触媒の存在下で反応させることを含む、方法。

請求項9

式(2)の化合物、好ましくは式(2−a)の化合物を製造するための方法であって、式(7)の化合物を、プロピオンアルデヒドまたはその反応性誘導体と、マイケル反応のための有機触媒の存在下で反応させることを含む、方法。

請求項10

前記有機触媒が、キラルプロリノールまたはキラルチオ尿素の有機触媒であり、好ましくは、式(I)、(II)、(III)、または(IV)(式中、Raは、C6〜C10−アリール複素環基、または、場合により、C6〜C10−アリールもしくは複素環基で置換されているC1〜C6−アルキルであり;RbおよびRcは、2個の連結する炭素原子および結合した窒素基と一緒にキラルスキャフォールドを形成し、ここでは、(i)RbおよびRcは、2個の連結する炭素原子と一緒に5〜10員の環系を形成し、その環系は、単環式もしくは二環式であり、飽和、部分的に不飽和、もしくは不飽和であってもよく、または、(ii)RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリール、および複素環基から選択され、RdおよびReは独立に、水素、C6〜C10−アリール、複素環基、および、場合により、ハロゲンヒドロキシルアミノ、C6〜C10−アリール、もしくは複素環基から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C6−アルキルから選択され;またはRdおよびReは、連結する窒素原子と一緒に、以下:から選択される基を形成し、あるいは、Rbは、水素、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリール、および複素環基から選択され;Rcは、連結する炭素原子および−N(Rd)(Re)基と一緒に縮合二環式7〜9員環系を形成し、その環系は、場合により、C1〜C7−アルキルまたはC2〜C7−アルケニルによって置換されており;ここでは、各複素環基は、5〜14個の環原子およびN、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式環系であり、C6〜C10−アリールまたは複素環基はそれぞれ、場合により、C1〜C7−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、C1〜C7−アルコキシ、C2〜C8−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3からなる群から選択される、1個、2個または3個の残基によって置換されている)の触媒であり、好ましくは、前記触媒は、次式:(式中、−NRdRe基は、次:から選択される基を形成する)のうちの1種であり、または、前記触媒は、式(V)(式中、Rbはキノロンであり、ここでは、すべての式について、Raは、の基である)を有する、請求項8または9に記載の方法。

請求項11

前記有機触媒が、次式:によって表されるものからなる群から選択される、請求項8から10までのいずれか一項に記載の方法。

請求項12

前記有機触媒が、次式:によって表されるものからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。

請求項13

前記有機触媒が、次式:(式中、TMSトリメチルシリルであり、これらの式は、(R)−または(S)立体配置で使用される)、ならびに次式:(式中、Phはフェニルであり、Tfはトリフルオロメタンスルホニルである)を有するものからなる群から選択される、請求項8または9に記載の方法。

請求項14

式(7)の化合物を製造するための方法であって、式(3)の化合物を、ホルムアルデヒドまたはその反応性誘導体と反応させることを含む、方法。

請求項15

前記式(7)の化合物が、請求項14に記載の方法に従って製造される、請求項9から13までのいずれか一項に記載の方法。

請求項16

式(3)の化合物が、式(4)の化合物、および/または式(5)の化合物を、好ましくは二重結合を選択的に還元することができるヒドリド錯体の存在下で、水素化することを含む方法によって得られる、請求項8および10から15までのいずれか一項に記載の方法。

請求項17

式(4)の化合物が、式(5)の化合物を、脱水剤、好ましくは酸無水物と反応させることを含む方法によって得られる、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記式(5)、式(4)、または両方の化合物が、式(6)のアルデヒド化合物またはその反応性誘導体をニトロメタンと反応させることを含む方法によって得られる、請求項16または17に記載の方法。

請求項19

請求項6または7に記載の式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物を製造するための方法であって、式(2)、好ましくは式(2−a)の出発化合物が、請求項8から13まで、15、および16から18までのいずれか一項に記載の方法によって得られる、方法。

請求項20

式(8)の化合物、好ましくは式(8−a)(式中、R’およびR”は互いに独立に、水素または窒素保護基、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、特にエチルである)の化合物を製造するための方法であって、式(1)の化合物またはその塩、好ましくは式(1−a)(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)の化合物を水素化することを含み、場合によって窒素保護基の導入を含むまたは続いて行う、方法。

請求項21

前記式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物が、請求項6から7まで、および19のいずれか一項に記載の方法によって得られる、請求項20に記載の方法。

請求項22

得られた式(8)、好ましくは式(8−a)の化合物を、コハク酸またはその誘導体、好ましくはコハク酸無水物との反応によってさらに反応させて、式(10)の化合物、好ましくは式(10−a)(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)の化合物にする、請求項20または21に記載の方法。

請求項23

次式:を有するものからなる群から選択される、有機触媒。

請求項24

式(10)の化合物、好ましくは式(10−a)(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)の化合物の製造における、好ましくは、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の製造における、請求項1から5までのいずれか一項の化合物の使用。

技術分野

0001

本発明は、ネプリライシンNEP阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特にNEP阻害剤プロドラッグであるサクトリルの調製に有用な、新たな化学合成経路および中間体に関する。

背景技術

0002

NEP阻害剤プロドラッグであるサクビトリル(N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル;IUPAC名4−{[(1S,3R)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−エトキシ−3−メチル−4−オキソブチル]アミノ}−4−オキソブタン酸)は、次式(A):

0003

によって表される。

0004

サクビトリルは、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)として公知であるバルサルタンと共に、LCZ696として公知であるナトリウム塩水和物複合体を形成し、それは、陰イオンの形態のサクビトリルおよびバルサルタン、ナトリウム陽イオン、ならびに水分子を、それぞれ1:1:3:2.5のモル比固体結晶の非対称単位格子内で6:6:18:15の比率)で含み、式(B)に図示される。

0005

0006

前記複合体は、次の化学名:トリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイルプロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2”−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]2.5水和物、またはオクタデカナトリウムヘキサキス(4−{[(1S,3R)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−エトキシ−3−メチル−4−オキソブチル]アミノ}−4−オキソブタノエート)ヘキサキス(N−ペンタノイル−N−{[2’−(1H−テトラゾール−1−イド−5−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メチル}−L−バリネート)−水(1/15)(IUPAC命名法)によっても称される。

0007

LCZ696は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤(ARNI)として作用し、したがって、高血圧または慢性心不全治療に特に有用である。その有用性は、臨床試験、例えば画期的なPARADGM−HF試験において確認されている。

0008

NEP阻害剤およびそれらのプロドラッグ、特にサクビトリル、およびその前駆体を調製する化学合成経路は、例えば、Ksander et al. J. Med. Chem. 1995, 38, pp.1689-1700;米国特許第5,217,996号明細書、ならびに国際公開第2008/031567号パンフレット、国際公開第2008/083967号パンフレット、国際公開第2009/090251号パンフレット、国際公開第2010/081410号パンフレット、国際公開第2011/035569号パンフレット、国際公開第2011/088797号パンフレット、国際公開第2012/025501号パンフレット、国際公開第2012/025502号パンフレットおよび国際公開第2014/032627号パンフレットにおいて以前に記載されている。

0009

しかし、経済的および環境的に好適な条件下での工業的規模生産に適しており、原体を高い化学的純度および高い立体化学選択性で提供する、サクビトリルを合成するための化学的方法を設計する必要性が依然として存在する。

発明が解決しようとする課題

0010

本発明は、以下に表す化合物(1)、特に(1−a)を製造するための新規な中間体および方法ステップおよび方法、ならびにサクビトリルの製造におけるそのさらなる使用に関する。

課題を解決するための手段

0011

第1の態様では、本発明は、次の新たな化合物を提供する:

0012

式(1)

0013

(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルである)の化合物、またはその塩。

0014

その一実施形態では、式(1)の化合物は、次の立体化学を有する式(1−a)

0015

(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)によって表される。

0016

式(2)

0017

の化合物、またはその塩。

0018

その一実施形態では、式(2)の化合物は、次の立体化学を有する式(2−a)

0019

によって表される。

0020

式(7)

0021

の化合物。

0022

第2の態様では、本発明は、本明細書に定義する通りの式(8)、特に式(8−a)の化合物、またはその塩を製造するための新たな方法を提供する。この方法は、新規中間体化合物を介する幾つかのステップを含み、それは次のスキーム1〜5にそれぞれ図示され、ここでは、各スキーム1〜4に図示される方法は、本発明の別の実施形態を表す。

0023

0024

スキーム1およびスキーム1−aは、式(1)、好ましくは式(1−a)の新規中間体化合物(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)を水素化して、式(8)、好ましくは式(8−a)の化合物(式中、R’およびR”は互いに独立に、水素または窒素保護基であり、好ましくはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、特にエチルである)にすることを含む方法を図示している。

0025

所望であれば、およびスキーム1に明確に開示されていない限り、この後に、式(8)、特に(8−a)の化合物(式中、R’およびR”はそれぞれ水素である)を、例えば酸を用いて変換して塩にすることができる。あるいは、窒素保護基を並行して導入しながら還元を行ってもよく、または窒素保護基を続いて付加してもよい。

0026

一実施形態では、式(1)の化合物は、次のスキーム:

0027

に従って得ることができる。

0028

スキーム2およびスキーム2−aは両方とも、式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物を、好ましくはピニック酸化条件下酸化して、式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)を得ることを含む方法を図示している。

0029

所望であれば、およびスキーム2に明確に開示されていない限り、これは、(i)式(1)、好ましくは式(1−a)の遊離化合物をその塩に変換すること、(ii)式(1)、好ましくは式(1a)の化合物の塩を遊離化合物に変換すること;または(iii)式(1)、好ましくは式(1a)の化合物の塩をその異なる塩に変換すること;あるいは(同時にまたは別々に)式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物(式中、R1は水素である)、またはその塩もしくは反応性酸誘導体を、C1〜C6−脂肪族アルコール、特にエタノールエステル化して、化合物(式中、R1は、C1〜C6−アルキルであり、特にエチルである)を得ることを含むことができる。

0030

一実施形態では、式(2)の化合物は、次のスキーム:

0031

に従って得ることができる。

0032

スキーム3−1およびスキーム3−1aは、式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物を製造するための方法を図示しており、前記方法は、式(3)の化合物を、メタクロレインまたはその反応性誘導体と、マイケル反応のための有機触媒の存在下で反応させることを含む。

0033

代替実施形態では、式(2)の化合物は、次のスキーム:

0034

に従って得ることができる。

0035

スキーム3−2およびスキーム3−2aは、式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物を製造するための方法を図示しており、前記方法は、式(7)の化合物を、プロピオンアルデヒドまたはその反応性誘導体と、マイケル反応のための有機触媒の存在下で反応させることを含む。

0036

さらなる実施形態では、式(7)の化合物は、次のスキーム:

0037

に従って得られる。

0038

スキーム4は、式(3)の化合物をホルムアルデヒドまたはその反応性誘導体と反応させることを含む、式(7)の化合物を製造するための方法を図示している。

0039

その一実施形態では、式(3)の化合物は、次のスキーム:

0040

に従って得られる。

0041

スキーム5は、式(3)の化合物を製造するための方法を図示しており、前記方法は、(a)式(6)のアルデヒドニトロメタンと反応させることによって、式(5)の化合物または式(4)および(5)の化合物の混合物を生じること、(b)得られた式(5)の化合物を、酸無水物などの脱水剤と反応させることによって、式(4)の化合物に変換すること、ならびに(c)式(4)の化合物もしくは式(5)の化合物または式(4)および(5)の化合物の混合物を、好ましくは二重結合を選択的に還元することができるヒドリド錯体の存在下で水素化して、式(3)の化合物を得ることを含む。

0042

一実施形態では、スキーム3−1および3−2に図示されるマイケル反応(付加)は、マイケル反応のための有機触媒、好ましくはプロリノールおよび/またはチオ尿素である有機触媒、特に、そのとき特にキラル選択的に合成する場合、キラルプロリノールまたはチオ尿素の有機触媒の存在下で行われる。

0043

その一実施形態では、触媒は、式(I)、(II)、(III)、または(IV):

0044

(式中、
Raは、C6〜C10−アリール複素環基、または、場合により、C6〜C10−アリールもしくは複素環基で置換されているC1〜C6−アルキルであり;
RbおよびRcは、2個の連結する炭素原子および結合した窒素基と一緒にキラルスキャフォールド(キラル骨格)(chiral scaffold)を形成し、ここでは、
(i)RbおよびRcは、2個の連結する炭素原子と一緒に5〜10員の環系を形成し、その環系は単環式もしくは二環式であり、飽和、部分的に不飽和、もしくは不飽和であってもよく、
または、
(ii)RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリール、および複素環基から選択され、
RdおよびReは独立に、水素、C6〜C10−アリール、複素環基、および、場合により、ハロゲンヒドロキシル、アミノ、C6〜C10−アリール、もしくは複素環基から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C6−アルキルから選択され;または
RdおよびReは、連結する窒素原子と一緒に、以下:

0045

から選択される基を形成し、
あるいは、Rbは、水素、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリール、および複素環基から選択され;Rcは、連結する炭素原子および−N(Rd)(Re)基と一緒に縮合二環式7〜9員環系を形成し、その環系は、場合により、C1〜C7−アルキルもしくはC2〜C7−アルケニルによって置換されており;
ここでは、各複素環基は、5〜14個の環原子およびN、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式環系であり、
C6〜C10−アリールまたは複素環基はそれぞれ、場合により、C1〜C7−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、C1〜C7−アルコキシ、C2〜C8−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3からなる群から選択される、1個、2個または3個の残基によって置換されている)のうちの1種である。

0046

その別の実施形態では、触媒は、次式

0047

(式中、−NRdRe基は、次

0048

から選択される基を形成する)のうちの1種であり、または、触媒は、式(V)

0049

(式中、Rbはキノロンである)を有し、
ここでは、すべての式について、Raは、

0050

の基である。

0051

第3の態様において、本発明は、マイケル付加反応を介して式(2)の化合物を製造するのに適した新たな有機触媒、ならびにそれらを合成するための方法を提供し、該方法は実施例に記載する通りまたはそれと同様であり、該有機触媒は、次式:

0052

0053

を有する化合物からなる群から選択される。

0054

その一実施形態では、本発明の方法に使用すべき触媒は、次式:

0055

を有するものからなる群から選択される。

0056

第4の態様では、本発明は、上に図示する通りの式(1)、(1−a)、(2)、(2−a)または(7)の新規化合物の使用であって、式(10)

0057

好ましくは式(10−a)

0058

(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくはエチルである)
の化合物の製造における、好ましくは、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の製造における使用を提供する。

0059

さらなる実施形態では、本発明は、参照によって本明細書に組み込まれている特許請求の範囲に表される、新規な化合物、方法、および触媒のいずれか1つまたは複数に関する。

0060

本発明は、上記および下記の方法ステップの任意の逐次的な組み合わせにも関する。

0061

以降でもさらに詳しく説明する上述のその態様において、本発明は次の利点を提供する。すなわち、合成経路は、工業規模の加工に適している。合成経路は、経済的および環境的に好適である。サクビトリルの合成に所望される中間体である式(1−a)の化合物は、高収率および高立体選択性で生産される。

0062

一般用語
上記および下記に使用する一般的定義は、異なる定義がされない限り、以下の意味を有しており、ここで、1つまたは複数またはすべての表現または記号は、発明の各実施形態で独立に、より具体的な定義に置き換えて、より好ましい実施形態にすることができる。

0063

式(1)および(2)の化合物は、立体配置R、R;R、S;S、RおよびSSを有する化合物の混合物、または純粋な鏡像異性体ジアステレオマーであり、特に、式(1−a)または(2−a)を有する。

0064

「窒素保護基」という用語は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび/またはアミド官能基を可逆的に保護する能力のある任意の基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および/またはアミド保護基である。適切な窒素保護基は、従来から、例えばペプチド化学において使用されており、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’, fourth edition, Wiley, New Jersey, 2007、および"The Peptides"; volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、および"Methoden der organischen Chemie" (Methodsof Organic Chemistry), Houben Weyl, fourth edition, volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考図書の該当する章に記載されている。

0065

好ましい窒素保護基は一般に、非置換または置換のC1〜C6−アルキル、好ましくはC1〜C4−アルキル、より好ましくはC1〜C2−アルキル、最も好ましくはC1−アルキル、非置換または置換のC2〜4−アルケニルを含み、ここでは、C1〜C6−アルキルおよびC2〜4−アルケニルは、場合により、トリアルキルシリル−C1〜C7−アルコキシ(例えばトリメチルシリルエトキシ)、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、または複素環基、好ましくはピロリジニルによって、一、二、または三置換されており、ここでは、シクロアルキル基アリール環または複素環基は、非置換であるか、または、例えば、C1〜C7−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C7−アルコキシ、C2〜C8−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3;アリール−C1〜C2−アルコキシカルボニル(好ましくはフェニル−C1〜C2−アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル);C1〜10−アルケニルオキシカルボニル;C1〜6−アルキルカルボニル(例えば、アセチルまたはピバロイル);C6〜10−アリールカルボニル;C1〜6−アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル);C6〜10−アリール−C1〜6−アルコキシカルボニル;アリルもしくはシンナミルスルホニルもしくはスルフェニルスクシンイミジル基シリル、例えばトリアリールシリルもしくはトリアルキルシリル(例えばトリエチルシリル)からなる群から選択される、1個または複数の、例えば、2個または3個の残基によって置換されている。

0066

好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジルクミルベンズヒドリルトリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(9-fluorenylmethyloxycarbony)(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル−オキシ−メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(trichloroethxoycarbonyl)(Troc)、1−アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、トリメチルシリルエトキシメチル(trimethylsilyethoxymethyl)(SEM)、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、tert−ブチル、1−メチル−1,1−ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼンピリニジル(pyrridinyl)およびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、トリエチルシリル(TES)、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。

0067

より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジル、およびシリル基であり、特に、式SiRaRbRc(式中、Ra、Rb、およびRcは、互いに独立に、アルキルまたはアリールである)に従うシリル基である。Ra、Rb、およびRcの好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、およびフェニルである。

0068

最も好ましい窒素保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンゾイルスチリル、1−ブテニル、ベンジル、p−メトキシベンジル(PMB)、およびピロリジニルメチルであり、特に、ピバロイル、およびtert−ブトキシカルボニル(BOC)である。

0069

一実施形態では、窒素保護基という用語は、C1〜C6−アルキル(非置換であるか、またはトリ−C1〜C6−アルキルシリルC1〜C7−アルコキシによって、一、二もしくは三置換されている);C6〜C10−アリールまたは複素環基(5〜14個の環原子、およびN、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式の環系である)からなる群から選択される基を指し、ここでは、アリール環または複素環基は、非置換であるか、または、C1〜C7−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C7−アルコキシ、C2〜C8−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3;ならびにC6〜C10−アリール−C1〜C2−アルコキシカルボニル;C1〜C10−アルケニルオキシカルボニル;C1〜C6−アルキルカルボニル;C6〜C10−アリールカルボニル;C1〜C6−アルコキシカルボニル;C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルコキシカルボニル;アリル;シンナミル;スルホニル;スルフェニル;スクシンイミジル、ならびにシリルからなる群から選択される、1個、2個、もしくは3個の残基によって置換されており、ここでは、シリル基はそれぞれSiR11R12R13基であり、式中、R11、R12、およびR13は、互いに独立に、C1〜C6−アルキルまたはC6〜C10−アリールである。

0070

一般に、本出願において、「窒素保護基」という用語は、アミノ官能基を可逆的に保護する能力がある任意の基を含む。

0071

実施形態が、上で定義した通りの窒素保護基の除去を必要とするならば、除去は、通常、公知の方法を使用して実施することができる。好ましくは、上で定義した通りの窒素保護基は、酸性または塩基性の条件を使用して除去される。酸性条件の例は、塩酸トリフルオロ酢酸硫酸である。塩基性条件の例は、水酸化リチウムナトリウムエトキシドである。水素化ホウ素ナトリウムなどの求核剤を使用してもよい。

0072

シリルは、本明細書で使用する場合、式−SiR11R12R13(式中、R11、R12、およびR13は、互いに独立に、アルキルまたはアリールである)に従う基を指す。R11、R12、およびR13の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フェニルまたはフェニル−C1〜4−アルキルである。

0073

アルキルは、直鎖または分岐(1回、または所望であり可能であれば複数回)の炭素鎖としての基または基の一部として定義され、特にC1〜C7−アルキルであり、好ましくはC1〜C4−アルキルである。

0074

「C1〜C7−」という用語は、7個以内、特に4個以内の炭素原子を有する部分を定義し、前記部分は、分岐(1回または複数回)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合されている。

0075

シクロアルキルは、例えば、C3〜C7−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。

0076

アルコキシは、例えば、C1〜C7−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシイソプロピルオキシn−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシであり、対応するペンチルオキシヘキシルオキシ、およびヘプチルオキシ基も含まれる。C1〜C4−アルコキシが好ましい。

0077

アルカノイルは、例えば、C2〜C8−アルカノイルであり、例えば、アセチル[−C(=O)Me]、プロピオニルブチリルイソブチリル、またはピバロイルである。C2〜C5−アルカノイル、特にアセチルが好ましい。

0078

ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロクロロ、ブロモ、またはヨードであり、最も好ましくは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。

0079

ハロ−アルキルは、例えばハロ−C1〜C7−アルキルであり、特にハロ−C1〜C4−アルキルであり、例えば、トリフルオロメチル、1,1,2−トリフルオロ−2−クロロエチル、またはクロロメチルである。好ましいハロ−C1〜C7−アルキルは、トリフルオロメチルである。

0080

アルケニルは、二重結合を含有し、好ましくは2から12個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルであってもよく、2から10個の炭素原子が特に好ましい。特に好ましいのは、直鎖状のC2〜C7−アルケニルであり、より好ましくはC2〜C4−アルケニルである。アルキル基の幾つかの例は、エチル、ならびに、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、ノニルデシルウンデシルドデシルテトラデシルヘキサデシルオクタシルおよびエイコシル異性体であり、そのそれぞれが二重結合を含有する。特に好ましいのはアリルである。

0081

アルキレンは、C1〜7−アルキルから誘導される二価の基であり、特にC2〜C7−アルキレンまたはC2〜C7−アルキレンであり、場合によって、1個または複数の、例えば3個までの、酸素、NR14、または硫黄割り込んでいてもよく、ここでは、R14はアルキルであり、そのそれぞれは、非置換であっても、または、例えば、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキル、もしくはC1〜C7−アルコキシから独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい。

0082

アルケニレンは、C2〜7−アルケニルから誘導される二価の基であり、1個または複数の、例えば3個までの、酸素、NR14、または硫黄が割り込んでいてもよく、ここでは、R14はアルキルであり、非置換であるか、または好ましくはアルキレンについて上述した置換基から独立に選択される、1個または複数の、例えば3個までの置換基によって置換されている。

0083

基または基の一部であるアリールは、例えばC6〜10−アリールであり、好ましくは単環式または多環式の、特に、単環式、二環式、または三環式の、6〜10個の炭素原子を有するアリール部分、例えば、フェニル、ナフチル、またはフルオレニル、好ましくはフェニルであり、それらは、非置換であっても、または、例えば、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキル、もしくはC1〜C7−アルコキシから独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい。

0084

アリールアルキルという用語は、アリール−C1〜C7−アルキルであって、アリールが、本明細書で定義される通りであり、例えばベンジルであるものを指す。

0085

カルボキシルという用語は、−CO2Hを指す。

0086

アリールオキシは、アリール−O−であって、アリールが上で定義した通りであるものを指す。

0087

非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは3〜14個(より好ましくは5〜14個)の環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−またはS−(=O)2から独立に選択される、1個または複数の、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、好ましくは、単環式、二環式、または三環式の、最も好ましくは、単環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、非置換であるか、または、好ましくは、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルコキシからなる群から独立に選択される、1個もしくは複数の、例えば3個までの置換基によって置換されている。ヘテロシクリル芳香族環系のとき、それはヘテロアリールとも呼ばれる。

0088

アセチルは、−C(=O)C1〜C7−アルキル、好ましくは−C(=O)Meである。

0089

スルホニルは、(非置換または置換)C1〜C7−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、(非置換または置換)フェニル−もしくはナフチル−C1〜C7−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または(非置換または置換)フェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり;ここでは、1個より多くの置換基、例えば、1〜3個の置換基が存在するならば、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキルオキシ−、およびC1〜C7−アルキルオキシから独立に選択される。特に好ましいのは、C1〜C7−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、および(フェニル−またはナフチル)−C1〜C7−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニルである。

0090

スルフェニルは、(非置換または置換)C6〜10−アリール−C1〜C7−アルキルスルフェニル、または(非置換または置換)C6〜10−アリールスルフェニルであり、ここでは、1個より多くの置換基、例えば、1〜4個の置換基が存在するならば、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルキルオキシから独立に選択される。

0091

イミドは、窒素に結合した2個のアシル基、好ましくはジカルボン酸から誘導された環式基からなる(非置換または置換)官能基を指す。特に好ましいのは、コハク酸から誘導されたスクシンイミジルまたはフタル酸から誘導されたフタルイミジルである。イミジル基は、例えば、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ、またはハロから独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい。

0092

アジドは、−N=N+=N−基を指す。

0093

「キラル」という用語は、それらの鏡像相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を指すのに対して、「アキラル」という用語は、それらの鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を指す。

0094

本出願の式において、C−sp3上の「

0095

」という用語は、共有結合を表し、ここでは、その結合の立体化学は定義されない。これは、C−sp3上の「

0096

」という用語が、それぞれのキラル中心の(S)立体配置ならびに(R)立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物も本発明に包含される。特に好ましいのは、式(1)または(2)の化合物の単一の立体異性体であり、特に、式(1−a)および(1−b)の特定のものである。

0097

本出願の式において、C−sp2上の「

0098

」という用語は、共有結合を表し、ここでは、結合の立体化学または幾何学的配置は定義されない。これは、C−sp2上の「

0099

」という用語が、それぞれの二重結合の(Z)立体配置ならびに(E)立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、二重結合異性体の混合物も本発明に包含される。

0100

本発明の化合物は、1個または複数の不斉中心を持つことができる。好ましい絶対配置は、本明細書に具体的に示す通りである。

0101

本出願の式において、C−sp3上の「

0102

」という用語は、(R)または(S)のいずれかの絶対立体配置を示す。

0103

本出願の式において、C−sp3上の「

0104

」という用語は、(R)または(S)のいずれかの絶対立体配置を示す。

0105

本出願の式において、「

0106

」という用語は、C−sp3−C−sp3結合またはC−sp2−C−sp2結合を示す。

0107

本発明の化合物は、1個または複数の不斉中心を持つ。好ましい絶対配置は、本明細書に具体的に示す通りである。しかし、任意の可能な純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオ異性体、またはそれらの混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物が、本発明に包含される。

0108

立体異性体の、特に鏡像異性体の純度は、言及される場合、化合物のジアステレオマー全体(100%)を参照する。それは、キラルクロマトグラフィー(例として、HPLC、uPLC、およびGCが挙げられる)またはNMR(キラル実体およびまたは金属を添加して行う)によって決定される。方法の具体例として、次が挙げられる:キラルカラム(Chiralpak ID 4.6mmφ×250mm、5μm(株式会社ダイセル、大阪、日本))を備えた、25℃でのキラルHPLC;移動相(mobil phase)Hept:EtOAc:CH3CN、90:8:2。

0109

「実質的に光学的に純粋な」化合物という用語は、本明細書で定義する場合、本発明による方法によって得られる化合物であって、少なくとも70%(ee=鏡像異性体過剰率)、より好ましくは少なくとも90%(e.e.)、最も好ましくは少なくとも95%(ee)以上、例えば100%(ee)の光学純度を有する化合物を指す。

0110

塩は、当業者であれば容易に理解するような化学的理由によって除外される場合を除き、本明細書に述べる中間体のいずれかの、特に薬学的に許容される塩、または一般的な塩である。それらは、塩基性基もしくは酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成することができ、例えば水溶液中4〜10のpHの範囲内で少なくとも部分的に解離した形態で存在することができ、または、特に固体、特に結晶性の形態で単離することができる。

0111

かかる塩は、例えば、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有する本明細書に述べる化合物または中間体のいずれかから、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸ホスホン酸スルホン酸、またはスルファミン酸であり、例えば、酢酸プロピオン酸乳酸フマル酸、コハク酸、クエン酸アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸安息香酸メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−1,2−二スルホン酸ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−二スルホン酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−もしくはN−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。

0112

負の電荷を持つ基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下では、塩を、塩基と共に形成することもでき、例えば、金属またはアンモニウム塩を、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムマグネシウム、もしくはカルシウム塩を、またはアンモニアもしくは適切な有機アミン(例えば、第三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ(2−ヒドロキシエチル)アミン、または複素環塩基、例えば、N−エチル−ピペリジンもしくはN,N’−ジメチルピペラジン)とアンモニウム塩を形成することもできる。

0113

塩基性基および酸性基が同じ分子に存在するとき、本明細書に述べた中間体のいずれかはまた、内部塩を形成してもよい。

0114

本明細書に述べた中間体のいずれかを単離または精製する目的で、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。

0115

例えば化合物またはその塩の精製もしくは同定において、遊離形態での化合物および中間体と、それらの塩(中間体として使用することができるそれらの塩を含む)の形態での化合物および中間体との関係性が近いことを考慮すると、上文および下文における「化合物」、「出発物質」、および「中間体」に対するいずれの言及も、1種もしくは複数のそれらの塩、または対応する遊離の化合物、中間体、もしくは出発物質と1種もしくは複数のそれらの塩との混合物にも言及されると理解されるべきであり、それらのうちのそれぞれは、必要に応じて好都合であれば、別段明記されていない限り、これらの1種または複数の任意の溶媒和物または塩も含むことが意図される。異なる結晶形を得ることができる場合もあり、そのときはそれらも含まれる。

0116

化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などに複数形が使用される場合、これは、1種(好ましい)または複数の単一の化合物(複数可)、塩(複数可)、医薬製剤(複数可)、疾患(複数可)、障害(複数可)などを意味することを意図しており、単数または不定詞(「a」、「an」)が使用される場合、これは、複数を排除することを意図しているのではなく、好ましくは「1つ」を意味するに過ぎない。

0117

「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、特に、in vivoで親化合物転換される化合物であって、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", volume 14 of the ACS Symposium Series; Edward B. Roche, editor, "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, editor, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985; Judkins et al. Synthetic Communications 1996, 26, 4351-4367、および"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", second edition, R. B. Silverman (particularly chapter 8, pages 497-557), Elsevier Academic Press, 2004に記載されるように、例えば血中での加水分解によって転換される化合物を表す。

0118

したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に転換されている官能基を有する薬物を含む。典型的には、かかるプロドラッグは、加水分解によって活性な薬物に転換される。例として、以下を挙げることができる:
官能基 可逆性誘導体
カルボン酸エステル、例えば、アルキルエステルが含まれる。
アルコールエステル、例えば、硫酸エステルおよびリン酸エステル、ならびにカルボン酸エステルが含まれる。
アミンアミド、カルバメートイミンエナミン
カルボニル(アルデヒド、ケトン)イミン、オキシムアセタールケタールエノールエステル、オキサゾリジン、およびチアゾソリジン(thiazoxolidine)

0119

プロドラッグには、酸化または還元反応によって活性な薬物に転換可能な化合物も含まれる。例として、以下を挙げることができる:
酸化的活性化
・ N−およびO−脱アルキル化
酸化的脱アミノ
・ N−酸化
エポキシ化
還元的活性化
・ アゾ還元
スルホキシド還元
ジスルフィド還元
生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元

0120

上記の反応および/または反応ステップのそれぞれは、個々にまたは組み合わせて、NEP−阻害剤またはそのプロドラッグ、例えば、γ−アミノ−σ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸またはアルキルエステルなどの酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグを調製する方法に使用することができる。詳細には、NEP−阻害剤は、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸またはその塩またはそれらのプロドラッグである。

0121

実施形態
以下の節は、上のスキーム1〜5に提示した通りの個々の方法ステップについて説明する。

0122

化合物:
一実施形態では、式(1)の化合物は、次の立体化学を有する式(1−a)

0123

によって表され、ここでは、化合物(1)が立体的形状の混合物として存在するならば、示された立体的形状は、少なくとも60%、好ましくは少なくとも65%の立体異性体純度、特に鏡像異性体純度で存在する。

0124

別の実施形態では、式(2)の化合物は、次の立体化学を有する式(2−a)

0125

によって表され、ここでは、化合物(2)が示された立体的形状の混合物として存在するならば、立体的形状は、少なくとも60%、好ましくは少なくとも65%の立体異性体純度、特に鏡像異性体純度で存在する。

0126

マイケル付加反応−触媒
一実施形態では、スキーム3のいずれか1つに従うマイケル付加反応は、次式:

0127

によって表されるものからなる群から選択される有機触媒と共に実施される。
上記は、以下に開示される。
左:
(1)Li, De Run; Organic Letters 2010, V12(8), P1756-1759CAPLUS
(2)Zhang, Xue-jing; Tetrahedron: Asymmetry 2009, V20(12), P1451-1458 CAPLUS
(3)Yu, Feng; Organic & Biomolecular Chemistry 2010, V8(20), P4767-4774 CAPLUS
(4)Fu, Ji-Ya; Tetrahedron Letters 2010, V51(37), P4870-4873 CAPLUS
右:
(5)Galzerano, Patrizia; Chemistry - A European Journal 2009, V15(32), P7846-7849, S7846/1-S7846/45 CAPLUS

0128

上記は、Sigma−Aldrich Corporation(セントルイス、MO、米国)によって開示される。

0129

上記は、以下に開示される。
左:
(1)Sakamoto, Shota; Inokuma, Tsubasa; Takemoto, Yoshiji From Organic Letters (2011), 13(24), 6374-6377
(2)Bai, Jian-Fei; Wang, Liang-Liang; Peng, Lin; Guo, Yun-Long; Jia, Li-Na; Tian, Fang; He, Guang-Yun; Xu, Xiao-Ying; Wang, Li-Xin, From Journal of Organic Chemistry (2012), 77(6), 2947-2953
(3)Tripathi, Chandra Bhushan; Mukherjee, Santanu, from Organic Letters (2014), 16(12), 3368-3371
中央:
(4)Hu, Zhi-Peng; Lou, Chun-Liang; Wang, Jin-Jia; Chen, Chun-Xia; Yan, Ming, from Journal of Organic Chemistry (2011), 76(10), 3797-3804
(5)Sakamoto, Shota; Inokuma, Tsubasa; Takemoto, Yoshiji, from Organic Letters (2011), 13(24), 6374-6377.

0130

左および中央の化合物は、以下に開示される。
(1)Nunez, Marta G.; Farley, Alistair J. M.; Dixon, Darren J., from Journal of the American Chemical Society (2013), 135(44), 16348

0131

左の化合物は、以下に開示される。
(1)Sigma−Aldrich Corporation(セントルイス、MO、米国)

0132

右の化合物は、以下に開示される。
(1)Gao, Yaojun; Ren, Qiao; Wu, Hao; Li, Maoguo; Wang, Jian, from Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2010), 46(48), 9232-9234
(2)Ren, Qiao; Gao, Yaojun; Wang, Jian, from Chemistry - A European Journal (2010), 16(46), 13594-13598,

0133

上記は、以下に開示される。
(1)Berkessel, Albrecht; Seelig, Bianca; Schwengberg, Silke; Hescheler, Juergen; Sachinidis, Agapios, from ChemBioChem (2010), 11(2), 208
(2)Okino, Tomotaka; Hoashi, Yasutaka; Takemoto, Yoshiji, from Journal of the American Chemical Society (2003), 125(42), 12672

0134

0135

0136

市販される触媒(@)は、特に明記されない限り、いずれもDAICEL CHIRAL TECHNOLOGIES(CHINA)CO.,LTD.(上海、中華人民共和国)製であった。

0137

これらの触媒は、市販されているか、当技術分野で公知の方法に従って扱いやすく(特に、前出のスキームに引用した参考文献を参照されたい)、および/またはそれらは新規であり(これらの新規のものはそれらの右下側にアスタリスク*が付されている)、よって発明の実施形態であるので、実施例に示す手順に従って合成することができる。

0138

その一実施形態では、有機触媒は、次式:

0139

によって表されるものからなる群から選択される。

0140

これらはそれぞれ、1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)チオ尿素、および1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル)チオ尿素と命名されている。

0141

その別の実施形態では、有機触媒はプロリノール有機触媒であり、好ましくは、次式:

0142

(式中、TMSはトリメチルシリルであり、これらの式は、(R)または(S)立体配置で使用される)
ならびに次式:

0143

(式中、Phはフェニルであり、Tfはトリフルオロメタンスルホニルである)
を有するものからなる群から選択される。

0144

これらの触媒は、例えば、Sigma−Aldrich Corporation(セントルイス、MO、米国)から商業的に入手することができる。

0145

以下のプロリン誘導体

0146

は、文献から公知であり、
Cobb, Alexander J. A.; Organic & Biomolecular Chemistry 2005, V3(1), P84-96;およびLongbottom, Deborah A.; Franckevicius, Vilius; Ley, Steven V. Chimia (2007), 61(5), 247-256を参照されたい。

0147

方法
本開示において室温が言及される場合は必ず(実施例において20〜25℃を指す場合を除く)、これは好ましくは23±25℃、例えば23℃の温度を指す。

0148

塩の変換は(ここにおいて、および本開示において言及される他の箇所において)、当技術分野で公知の方法に従って、有機または無機酸の金属(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウムまたはカリウム)塩、イオン交換などを使用して行うことができる。

0149

本発明による方法のための溶媒として、特に具体的に言及したものの代替として、極性プロトン性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールブタノール)、極性非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミドDMF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル(ACN))、または非極性非プロトン性溶媒(例えばトルエン)が使用されてもよい。あるいは、これらの溶媒/溶媒群の混合物またはイオン性液体が使用されてもよい。好ましくは、極性溶媒が使用される。より好ましくは、高収率を達成するために極性非プロトン性溶媒が使用される。これに関して特に好ましい溶媒は、THFである。

0150

スキーム1および1−aに図示する実施形態は、式(1)、特に式(1−a)の化合物を水素化反応に供して、式(8)、特に式(8−a)の化合物を得る方法を指し、この方法は、好ましくは、穏やかな水素化触媒(カルボキシルまたはカルボキシルエステル官能基に影響を及ぼさない)の存在下で、例えば、水素での水素化によって、例えば、常圧または若干高い圧力で、アルコールなどの適正な溶媒中で、例えばメタノールまたはエタノール中で、例えば、−10〜60℃、例えば20〜50℃の範囲内の温度で行われる。

0151

より具体的には、スキーム1または1−aに図示する反応に従う方法であって、水素化が、金属触媒を使用することを含み、好ましくは、金属触媒が、ニッケルパラジウム、または白金の群から選択される金属、より好ましくはラネーニッケル、さらにより好ましくはラネーニッケル3202型を含む、方法が提供される。

0152

該方法は、好ましくは、水素化反応器内で行われる。好ましくは、触媒は、50%の水スラリーとしてこの方法に施される。

0153

該方法は、加圧水素を用いて行われ、好ましくは、水素は、最大10バール、例えば最大4バールまで加圧される。

0154

窒素保護基を並行して挿入しようとするならば、反応は、好ましくは上の窒素保護基についての一般的部分に記載される通りに実施する。例えば、ter−ブトキシカルボニル保護基を挿入するために、この方法にBoc2Oを式(1)または(1−a)の化合物の合計より過剰に、好ましくは20〜100%過剰に、より好ましくは50±10%過剰に使用する。

0155

該方法は、好ましくは昇温で、好ましくは30〜70℃、より好ましくは35〜50℃、さらにより好ましくは40〜45℃で行われる。

0156

特定の実施形態では、該方法は、50%の水スラリーとしてのラネーニッケルと共に、Boc2Oを式(1)または(1−a)の化合物の合計より過剰に、好ましくは20〜100%過剰に、より好ましくは50±10%過剰に使用して、加圧水素を使用して、好ましくは最大4バールまで加圧された水素を使用して、昇温で、好ましくは30〜70℃、より好ましくは35〜50℃、さらにより好ましくは40〜45℃で行われる。

0157

式(2)、特に(2−a)の化合物(アルデヒド)をスキーム2または2−aに従って酸化反応させて式(1)の化合物を得ることは、好ましくは、アルデヒド官能基をカルボキシル(COOHまたはCOO−)官能基に選択的に酸化することができる酸化剤を用いて行われる。かかる酸化剤および酸化条件は、当業者には公知である。可能な酸化剤の例として、これらに限定されないが、オキソン(例えばDMF中、例えば室温で)、H5IO6の使用(触媒、例えばクロロギ酸ピリジニウム(pyridiniumn chroroformate)、溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で、例えば室温で);過ホウ酸ナトリウムの使用(触媒、例えばVO(acac)2および過酸化水素の存在下で、例えば、溶媒、例えばアセトニトリルまたはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で、例えば室温で);酢酸中の過ホウ酸ナトリウムの使用(例えば昇温で、例えば20〜70℃で);緩衝液中、特にリン酸水素二ナトリウム緩衝液中の過マンガン酸カリウムの使用(例えば、溶媒中、例えばメタノール中で);過酸化水素の使用(メチルトリオキソレニウム触媒の存在下で、イオン性液体、例えば、[bmim]BF4または[bmim]PF6中で、例えば、昇温で、例えば30〜80℃で);または特にピニック酸化条件下(リンドグレン酸化(Lindgren oxidation)としても公知である)での、亜塩素酸塩、例えば、アルカリ金属の亜塩素酸塩、例えば亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)の使用(好ましくは、緩衝物質、例えば、アルカリ金属の二水素リン酸塩、例えばリン酸二水素ナトリウムの存在下で、副生物である次亜塩素酸(HOCl)の捕捉剤、例えば、アルケンを含む化学物質、例えば2−メチル−2−ブテン、またはレゾルシノールの過酸化水素、またはスルファミン酸の存在下で、溶媒または溶媒混合物中で、例えば、アルコール、例えばブタノール、またはエステル、例えば酢酸エチルエステル、またはそれらの混合物中で、例えば、−5〜80℃の範囲内の温度で、例えば室温で)が挙げられる。酸化のためのさらなる可能な方法は、当業者には公知であり、例えば、Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Oxidizing and Reducing Agents Steven D. Burke (Editor), Rick L. Danheiser (Editor) ISBN: 978-0-471-97926-5から得ることができる。

0158

該反応は、式(1)、特に(1−a)の化合物(式中、R1はC1〜C6−アルキル、特にエチルである)に同時にエステル化しながら実施しても、または引き続きエステル化することによって実施してもよく、どちらの場合も、好ましくは、式(1)、特に(1−a)の化合物の(少なくとも中間的な)反応性誘導体をもたらす、式I中のカルボキシル基活性化剤(例えば、酸無水物、例えば無水酢酸)、またはペプチド合成において慣例的なものからなる群から選択されるカップリング剤(例えば、アミニウム化合物カルボジイミドウラン化合物、および他のカップリング試薬、例えば、DCC、DIC、HOBt、HOAt)の存在下で、適切であればトリエチルアミンなどの第三級窒素塩基の存在下で、必要に応じて適正な溶媒中で、C1〜C6−アルカノール、特にエタノールと反応させるか;あるいはエステル交換によって(例えば、対応するC1〜C6−アルキル、特にエチル、エステル、例えば酢酸のエステルから)実施し、かかる条件は当業者には公知である。

0159

スキーム3−1または3−1aに従う方法において、式(3)の化合物をメタクロレインまたはその反応性誘導体、例えばアセタール、例えばジアルキルアセタールと反応させて式(2)、特に(2−a)の化合物にすることは、上に記載したような有機触媒、好ましくは、好ましいとして上に記載したもの(最も特にキラルプロリノールまたはチオ尿素触媒)の1種、特に好ましいとして上で言及したものの1種の存在下で、特に有機溶媒中、例えばトルエン中で、例えば−5〜50℃の範囲内の温度で、例えば0〜20℃で実施され、該触媒は、好ましくは、式(3)の化合物に対して1〜50mol%のモル比で、例えば5〜15mol%で存在する。好ましくは、有機触媒は、好ましい式(2−a)の化合物を達成するように選択され、例えば、上述の式(B)または(C)のチオ尿素触媒、または上で言及され、特定の式で表されたものから選択されるプロリノール触媒である。有機酸またはアルコール、特に安息香酸またはその誘導体を添加して、および/またはカテコール誘導体を添加して、1〜50mol%の、例えば、5〜15mol%での触媒の触媒作用を促進することができる。

0160

式(3)の化合物から出発するスキーム3−1に従う反応の代替としての、スキーム3−2または3−2aに図示する通りの反応に従うと、式(2)、特に(2−a)の化合物は、式(7)の化合物をプロピオンアルデヒドまたはその反応性誘導体、例えばアセタール、例えばジアルキルと反応させて、式(2)、特に(2−a)の化合物にすることによって得られ、それは、上に記載したような有機触媒、好ましくは、好ましいとして上に記載したもの(最も特にキラルプロリノールまたはチオ尿素触媒)の1種、特に好ましいとして上で言及したものの1種の存在下で、特に有機溶媒中、例えばトルエンまたはジメチルホルムアミド中で、例えば−5〜50℃の範囲内の温度で、例えば0〜20℃で実施され、該触媒は、好ましくは、式(3)の化合物に対して1〜50mol%のモル比で、例えば5〜15mol%で存在する。好ましくは、有機触媒は、好ましい式(2−a)の化合物を達成するように選択され、例えば、上述の式(B)または(C)のチオ尿素触媒、または上で言及され、特定の式で表されたものから選択されるプロリノール触媒である。好ましくは、該反応は、有機酸またはアルコール、特に安息香酸もしくはその誘導体またはカテコール誘導体の存在下で行われ、それらを添加して、1〜50mol%の、例えば、5〜15mol%での触媒の触媒作用を促進することができる。

0161

スキーム4に図示する通りの、式(7)の化合物を得るための式(3)の化合物とホルムアルデヒドまたはその反応性誘導体(例えばアセタール、例えばジアルキルアセタール、例えば、ジメトキシメタンジオキソラン、または1,3,5−トリオキサン)との反応は、好ましくは、ヘンリー反応と同様にまたはそれに従って行われ、好ましくは、最初に、ホルムアルデヒドまたはその反応性誘導体を、塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、適正な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中、−20〜50℃の範囲内、例えば−10〜10℃の温度で反応させ、所望であれば、反応生成物を、例えば有機層での溶媒抽出によって単離し、次いで、(例えば粗製の)材料を、第三級窒素塩基、例えばN,N−ジイソプロピル−N−エチルアミンの存在下で、有機溶媒中、例えばトルエン中、好ましい温度、例えば−10〜50℃の範囲内、例えば0〜30℃で、酸無水物、例えば無水トリフルオロ酢酸での処理に供する。

0162

スキーム5に図示する通りの方法では、式(4)の化合物、式(5)の化合物(好ましい)または両方(例えば、上記の方法で、または特に以下の好ましいバージョンにおいて混合物として得られる場合)を水素化して(水素化)式(3)の化合物を得ることは、好ましくは、水素化剤、特に錯体金属水素化物、例えばアルカリ金属水素化ホウ素塩、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、好ましくは反応温度の適正な溶媒液中、例えば、有機酸、例えば酢酸、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、有機スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、またはエーテル、例えばジエチルエーテル、あるいはそれらのうち2種以上の混合物中、好ましくは−20〜50℃の範囲内の温度、例えば−10〜25℃で実施される。

0163

スキーム5は、式(5)の化合物を脱水剤と反応させて式(4)の化合物にする方法ステップをさらに具体化する。脱水剤は、例えば、無機酸の酸無水物(例えば五酸化二リン)または好ましくは有機酸の酸無水物(例えば無水酢酸)であってもよい。該反応は、好ましくは、第三級窒素塩基、例えばトリメチルアミンの存在下、および適正な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、例えば−20〜50℃の範囲内、例えば−10〜10℃の温度で実施される。

0164

スキーム5は、式(6)のアルデヒドまたはその反応性誘導体、例えばアセタール、例えばジアルキルアセタールを、好ましくは、ニトロメタンと、適正な溶媒中、例えばアルコール(acholo)、例えばメタノールまたはエタノール中、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、特に塩基の水溶液の形態で、−20〜50℃の範囲内の好ましい温度、例えば−10〜10℃で反応させ、それによって、式(5)の化合物を、単独で、または式(4)の化合物との混合物で得る方法ステップも包含する。

0165

さらなる実施形態
本発明は、例えば以下のものなどの、幾つかの反応ステップの組み合わせも網羅する。
・式(8)、好ましくは式(8−a)の化合物を式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物からスキーム1に従って製造するための方法、ここでは、式(1)、好ましくは式(1−a)の出発化合物は、式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物からスキーム2に従う方法によって得られる;
・式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物を式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物からスキーム2に従って製造するための方法、ここでは、式(2)、好ましくは式(2−a)の出発化合物は、スキーム3−1または3−2に従う方法によって得られる;
・式(8)、好ましくは式(8−a)の化合物を式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物からスキーム1に従って製造するための方法、ここでは、式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物は、式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物からスキーム2に従う方法によって得られ、式(2)、好ましくは式(2−a)の出発化合物は、スキーム3−1または3−2に従う方法によって得られる;
・式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物を式(7)の化合物からスキーム3−2に従って製造するための方法、ここでは、式(7)の出発化合物は、スキーム4に従う方法によって得られる;
・式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物を式(2)の化合物からスキーム2に従って製造するための方法、ここでは、式(2)、好ましくは式(2−a)の出発化合物は、式(7)の化合物からスキーム3−2に従う方法に従って得られ、式(7)の出発化合物は、スキーム4に従う方法によって得られる;
・式(8)、好ましくは式(8−a)の化合物を式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物からスキーム1に従って製造するための方法、ここでは、式(1)、好ましくは式(1−a)の化合物は、式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物からスキーム2に従う方法によって得られ、式(2)、好ましくは式(2−a)の出発化合物は、スキーム3−2に従う方法によって得られ、式(7)の出発化合物は、スキーム4に従う方法によって得られる;
・式(7)の化合物を式(3)の化合物からスキーム4に従って製造するための方法、ここでは、式(7)の出発化合物は、スキーム5に従う方法によって得られる;
・式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物を式(3)の化合物からスキーム3−1に従って製造するための方法、ここでは、式(3)の出発化合物は、スキーム5に従う方法によって得られる;
・式(2)、好ましくは式(2−a)の化合物を式(7)の化合物からスキーム3−2に従って製造するための方法、ここでは、式(7)の出発化合物は、式(3)の化合物からスキーム4に従う方法によって得られ、式(3)の出発化合物は、スキーム5に従う方法によって得られる。

0166

NEP阻害剤を生成するための式(8)の化合物の後続反応
本発明の別の実施形態では、本発明の方法の中間体および生成物は、NEP阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグの合成に使用することができ、特に、それらは、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤の合成に使用することができる。γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグとして、例えば、NEP阻害剤プロドラッグであるN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルおよび対応するNEP阻害剤であるN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸が挙げられる。

0167

「NEP阻害剤」という用語は、酵素である中性エンドペプチダーゼ(NEP、EC 3.4.24.11)の活性を阻害する化合物を表している。

0168

本明細書で上に記載する通りの式(8)の化合物またはその塩、好ましくは式(8−a)の化合物またはその塩は、さらに反応させて、NEP阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグ、特に、J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700でKsanderらに記載される通りの、または国際公開第2008/31567号パンフレットに記載される通りの、NEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニル−メチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルまたは対応するNEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸にすることができる。

0169

本発明の好ましい実施形態では、式(8)、好ましくは式(8−a)に従う化合物またはその塩をさらに反応させて、式(10)

0170

好ましくは式(10−a)

0171

(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキルであり、好ましくは、コハク酸またはその誘導体、好ましくはコハク酸無水物との反応によるエチルである)
のNEP阻害剤プロドラッグを得る。

0172

窒素官能基の脱保護、すなわちBoc基の除去(必要に応じて)、エチルエステル基の再導入、およびそれに続く無水コハク酸とのカップリングによって、所望のNEP阻害剤プロドラッグ化合物が生じる。場合によって、エステルをけん化して遊離酸にし、NEP阻害剤の薬物化合物をもたらすことができる。

0173

一実施形態では、式(10−a)の化合物は、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(当技術分野でAHU377として公知である)またはその塩である。

0174

0175

NEP阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルをさらに反応させて、NEP阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸を得る。

0176

例えば、この変換は、Bocで保護されたアミノ酸を使用して、例えば以下のスキームZに従って行うことができ、この場合、式(8−a)においてBocがR’に相当し、R”はHであり、R1は、Hおよびアミノエチルエステルである(以下のスキームZ中の右上の式で、R’はH、R”はH、R1はEtである)。R1がエチルであれば、反応は同一に働く。R1が異なるアルキル基であれば、エステル交換またはけん化が事前に必要である。
スキームZ:

0177

0178

以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示する役割を果たし、その一方で、それらは、本発明の反応ステップ、中間体および/または方法の好ましい実施形態を表す。

0179

略語
σ化学シフト
μlマイクロリットル
Acアセチル
ACNLアセトニトリル
AcOH酢酸
Ac2O無水酢酸
Bnベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
BOC2O炭酸ジ−tert−ブチル
ブライン飽和(室温で)塩化ナトリウム水溶液
BuOHn−ブタノール
Cbzカルバミン酸ベンジル
Cbz−Clクロロギ酸ベンジル
DBU 1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン
DCMジクロロメタン/塩化メチレン
deジアステレオマー過剰率
DIPEAジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノピリジン
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DMSOジメチルスルホキシド
ee鏡像異性体過剰率
ESエレクトロスプレー
ESI エレクトロスプレーイオン化
Etエチル
Et2Oジエチルエーテル
Et3Nトリエタノールアミン
EtOHエタノール
EtOAc酢酸エチル
GCガスクロマトグラフィー
h 時間
Hepヘプタン
Hexヘキサン
HNMRプロトン核磁気共鳴
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
i−Prイソプロピル
IPAまたはiPrOAc酢酸イソプロピル
iPr2Oイソプロピルアルコール
IR赤外線
KHMDSカリウムビス(トリメチルシリル)アミド
リットル
LC−MS液体クロマトグラフィー質量分析
LDAリチウムジイソプロピルアミド
LHMDSリチウムビス(トリメチルシリル)アミド
モル濃度
m/e質量電荷比
Meメチル
MeOHメタノール
mgミリグラム
min 分
mLミリリットル
mmol(複数)ミリモル
mol(複数)モル
MS 質量分析
NaHMDSナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
nmナノメートル
NMR 核磁気共鳴
Pd/Cパラジウム炭素
Phフェニル
PHCH3トルエン
Piv ピバロイル
Piv−Cl塩化ピバロイル
ppm百万分率
psiポンド平方インチ
RP逆相
RT室温
rt 保持時間
SEM2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SEM−Cl (2−クロロメトキシエチル)−トリメチルシラン
SM出発物質
TEMPO (2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イル)オキシダニ
TESトリエチルシリル
Tfトリフリル、トリフルオロメタンスルホニル
FAトリフルオロ酢酸
TFAAトリフルオロ酢酸無水物
THFテトラヒドロフラン
TLC薄層クロマトグラフィー
MEDA N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
TMSトリメチルシリル
tR 保持時間
Tsトシル
TsOトシレート
uPLC超高速液体クロマトグラフィー

0180

NMRデータを引用する際は、次の略語が使用される:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;quint.、五重線;m、多重線

0181

実施例において、1または2などの化合物の番号は、上記および特許請求の範囲において(1)または(2)などの括弧内の番号によって表される化合物とは異なる別個のものであり、単に系列的に明確にするためのものであることに留意されたい。

0182

(2R,4S)−4−アミノ−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−ペンタン酸クロロハイドレートの合成
概要−スキームM1:

0183

0184

触媒の例として次が挙げられる(市販または文献に報告される触媒)

0185

0186

a)ビフェニル−4−カルバルデヒドからの1−(ビフェニル−4−イル)−2−ニトロエタノール(化合物2)(2)

0187

0188

4−ビフェニルカルボキシアルデヒド(Sigma−Aldrich Corporation、セントルイス、MO、米国)(25g、137mmol)およびニトロメタン(7.3mL、137mmol)のメタノール(125mL)中溶液に、水(21mL)中の水酸化ナトリウム(6.25g、164mmol)を、内部温度を0℃に維持することによって滴下添加した。反応混合物を0℃で5時間撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニタリングした。反応混合物を氷水(150mL)で希釈し、0℃で15分間撹拌した。得られた反応混合物を6N HCl(250mL)を用いて0℃で酸性化し、30分間撹拌した。析出した黄色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体(23g)を得た。分析によって、単離した材料が化合物2および3の混合物であることが明らかになった。この材料を、さらなる精製を何もせずに次のステップに使用した。

0189

b)1−(ビフェニル−4−イル)−2−ニトロエタノールからの4−[2−ニトロエテニル]ビフェニル(化合物3)(3)

0190

0191

上の混合物(23g、94.5mmol、1当量とみなされる)のジクロロメタン(230mL)中溶液に、無水酢酸(18mL、189mmol)およびトリエチルアミン(26mL、189mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を0℃で氷水(100mL)で希釈し、減圧下で濃縮してジクロロメタンを完全に除去した。得られた水相から褐色固体が析出した。それを過剰な水で洗浄し、ろ過し、真空化で乾燥させて、化合物3を黄色固体(18g)として得、さらなる精製を何もせずに次のステップに使用した。

0192

c)4−[2−ニトロエテニル]ビフェニルからの4−(2−ニトロエチル)ビフェニル(化合物4)(4)

0193

0194

化合物3(10g、44.4mmol)のジメチルスルホキシド(35mL)中溶液に、酢酸(5mL、88.8mmol)を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.51g、13.3mmol)を小分けにして(3ロット)0℃で添加し、90分間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応混合物を氷水(50mL)で0℃で反応停止させ、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)および飽和ブライン溶液(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、ヘキサン中6%酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物4を淡黄色固体として得た。収量:6g(26.4mmol、34%、3ステップ経由)。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 1 H), 3.37 (t, 2 H, J = 8 Hz), 4.65 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.263-7.384 (m, 2H), 7.423 (m, 1H), 7.448-7.472 (m, 2 H), 7.55-7.59 (m, 2 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.0, 76.14, 127.0, 127.4, 127.6, 128.8, 129.0, 134.7, 140.3, 140.5

0195

d)4−(2−ニトロアリル)−1,1’−ビフェニル(5)

0196

0197

化合物4(10g、44.0mmol)のTHF(100mL)中溶液に、NaOH(10%、w/w)の溶液を添加し、続いてホルムアルデヒド(formaldeyde)(37.5g、46.2mmol)の37%水溶液を0℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応の進行をTLCによってモニタリングした。ブラインを添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製材料をトルエン中に溶解させ(標的化合物は6gと推定される)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(ジイソプロピルアミン)を添加した(13.2ml、76.96mmol)。得られた撹拌溶液に、2,2,2−無水トリフルオロ酢酸(3.73g、26.8mmol)を0℃で滴下添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をフラッシュクロマトグラフィー勾配Hex→Hex:EtOAc、8:2、v/v)によって精製して、5.8g(24.24mmol、55%)の化合物5を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 2 H), 5.53 (psd, 1 H), 6.56 (psd, 1 H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.44-7.47 (t, 2 H), 7.57-7.60 (m, 4 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 36.1, 119.0, 127.1, 127.4, 127.6, 128.8, 129.4, 134.5, 140.3, 140.6, 157.5.

0198

e)(2R,4S)−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−ニトロペンタナール(5)

0199

0200

スクリーニング条件:4−(2−ニトロアリル)−1,1’−ビフェニル(5)(50mg、0.21mmol)のトルエンまたはDMF(1ml)中溶液に、プロピオンアルデヒド(37 l、0.522mmol)、4−ニトロ安息香酸(8.8mg、0.0525mmol)および触媒(0.021mmol、10mol%)を10℃で添加した。混合物を10℃で48時間撹拌した。

0201

(S)−(−)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノールtert−ブチルジメチルシリルエーテルを触媒として使用することによって、化合物6が濃縮された異性体の混合物(96%溶液収率;33%(2R、4S);28%(2S、4R);20%(2S、4S);17%(2R、4R))が得られた。

0202

f)2R4S異性体としての化合物6
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.21 (ddd, 1H, J1 = 3.3, J2 = 9.8, J3= 14.8 Hz), 2.43-2.53 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J1 = 5.5, J2= 14.3 Hz), 3.31 (dd, 1H, J1 = 8.8, J2 = 14.3 Hz), 4.89-4.96 (m, 1H), 7.25 (psd, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.44 (pst, 2H), 7.53-7.59 (m, 4H), 9.56 (s, 1 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 33.9, 40.0, 42.9, 87.8, 126.9, 127.3, 127.5, 128.7, 129.2, 133.9, 140.4, 140.4, 202.3.
LC−MS:[MH3O]+=315.2m/z
キラルHPLC、9.00(2R,4S)、10.17(2S、4S)、12.65(2R、4R)、14.89分(2S、4R);カラムChiralpak ID 4.6mmφ×250mm、5μm(株式会社ダイセル、大阪、日本)、25℃;Hept:EtOAc:CH3CN、90:8:2

0203

g)(2R,4S)−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−ニトロペンタン酸

0204

0205

化合物6(492mg、1.72mmol)を含むEtOAc/tBuOH/H2O(1:2:1.5 v/v/v、20ml)の混合物の溶液に、2−メチル−2−ブテン(361mg、5.15mmol)を添加した。得られた混合物を1分間撹拌し、KH2PO4(750mg、5.15mmol)およびNaClO4(311mg、3.44mmol)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。HCl 3M(25ml)を添加し、生成物をEtOAc(3×30ml)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4のパッド上でろ過し、真空中で乾燥させて、508mg(1.62mmol、粗収率94%)の酸7を得た。化合物7は十分に純粋とみなされたので、さらなる精製を何もせずに次のステップに使用した。

0206

2R4S異性体としての化合物7
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J1 = 5.5, J2= 14.3 Hz), 3.30 (dd, 1H, J1 = 8.8, J2 = 14.3 Hz), 4.92-4.97 (m, 1H), 7.25 (psd, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.44 (pst, 2H), 7.53-7.59 (m, 4H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.1, 36.0, 36.7, 40.1, 88.0, 127.0, 127.3, 127.5, 128.8, 129.3, 130.8, 140.0, 179.3.

0207

h)(2R,4S)−4−アミノ−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−ペンタン酸クロロハイドレート

0208

0209

化合物6(508mg、1.62molとみなされる)をMeOH(5ml)に溶解させ、ラネーニッケル(30mg)を添加した(MeOHで4回洗浄した)。水素化は、biotage社endeavour装置(4バール、35℃、2時間)内で実施し、混合物をセライトのパッド上でろ過し、MeOHで洗浄した。別のフラスコでNaClとH2SO4とからHCl(気体)発生させ、次にそれをこの溶液に吹き込んだ。10分後に混合物を真空中で乾燥させ、DCM/ヘキサン1:4(v/v)で洗浄し、(475mg、1.48mmol)の固体を収率92%で得た;

0210

分析データを国際公開第2008/083967号パンフレットに報告されるものと比較し、それと一致していることが判明した。

0211

(2R,4S)−4−アミノ−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−ペンタン酸クロロハイドレートの代替合成
概要−スキームM2:

0212

0213

触媒の例には、以下:

0214

0215

0216

0217

がある。

0218

a)4−(2−ニトロエチル)ビフェニル(化合物4)
この化合物は、実施例1に記載する通りに合成する。

0219

b)(2R,4S)−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−ニトロペンタナール(5)

0220

0221

4−(2−ニトロエチル)−1,1’−ビフェニル(600mg、2.64mmol)のトルエン(6ml)中溶液に、メタクロレイン(462.6mg、6.6mmol)および触媒(116mg、0.264mmol、10mol%)を添加した。この溶液を10℃で8時間撹拌した。粗製材料を、ヘプタン中20%酢酸エチルを使用するシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、492mg(1.76mmol、収率65%)の、化合物5が濃縮された異性体の混合物(収率65%;59%(2R、4S);17%(2S、4R);15%(2S、4S);8%(2R、4R))を白色固体として得た。

0222

2R4S異性体としての化合物5
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.21 (ddd, 1H, J1 = 3.3, J2 = 9.8, J3= 14.8 Hz), 2.43-2.53 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J1 = 5.5, J2= 14.3 Hz), 3.31 (dd, 1H, J1 = 8.8, J2 = 14.3 Hz), 4.89-4.96 (m, 1H), 7.25 (psd, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.44 (pst, 2H), 7.53-7.59 (m, 4H), 9.56 (s, 1 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 33.9, 40.0, 42.9, 87.8, 126.9, 127.3, 127.5, 128.7, 129.2, 133.9, 140.4, 140.4, 202.3.
LC−MS:[MH3O]+=315.2m/z
キラルHPLC:9.00(2R、4S)、10.17(2S、4S)、12.65(2R、4R)、14.89分(2S、4R);カラムChiralpak ID(株式会社ダイセル、大阪、日本)4.6mmφ×250mm、5μm;25℃;Hept:EtOAc:CH3CN、90:8:2

0223

c)(2R,4S)−4−アミノ−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−ペンタン酸クロロハイドレート
次いで、(2R,4S)−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−ニトロペンタン酸である7および(2R,4S)−4−アミノ−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−ペンタン酸クロロハイドレートである8を、実施例1、ステップi)およびステップh)に記載する通りに合成した。

0224

分析データを国際公開第2008/083967号パンフレットに報告されるものと比較し、それと一致していることが判明した。

0225

鏡像異性体特性評価
エステル類似体についてのX線データ利用可能である:

0226

0227

ニトロエステル異性体の調製
概要−スキームM3:

0228

0229

エチル5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−ニトロペンタノエート(9)
化合物8およびメタクリル酸エチル(1.3当量)のトルエン中溶液に、DBU(1当量)を滴下添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。NH4Cl(ss)を添加して、混合物を5分間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で脱水し、溶媒を真空下で除去し、フラッシュクロマトグラフィーに供した。

0230

化合物9の4つの異性体を含有する画分を、分取クロマトグラフィー(TharSFC200)(Waters Corporation、ミルフォード、MA、米国)、移動相:A:scCO2;B:MeOH、流量:200g/分、条件:5%B定組成、カラム:chiralpak AD−H、50×250mm P(株式会社ダイセル、大阪、日本)、によってさらに精製した。鏡像異性的に濃縮された化合物、E1、E2、E3、およびE4を、それらのキラル純度についてもキラルHPLCで試験した(移動相:ヘプタン/IPA/EtOH 85:10:5(v/v/v)、流量:1mL/分、条件:定組成 カラム:chiralcelOD−H、4.6×250mm(株式会社ダイセル、大阪、日本)(保持時間=E1:9.6分、E2:5.8分、E3:6.4分、E4:13.3分)。

0231

鏡像異性的に濃縮された異性体E1〜4を、個々に5当量のDIBALのTHF中1M溶液と0℃で反応させた。1時間後に、メタノールを同じ温度で添加し、15w%ブライン溶液を添加した。相分離の後、有機相を真空中で濃縮した。残留物をDCMに溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン(1.1当量、DMP)を添加した。45分後にヘキサンを添加し、固体をろ別した。混合物をシリカのパッド上でろ過して、対応するアルデヒド5を得た。

0232

X線データを得るための条件は、以下の通りである:
温度 100(2)K
波長1.54178Å
結晶斜方晶系
空間群P212121
格子定数a=5.448(2)Å =90°
b=8.286(2)Å =90°
c=40.777(12)Å =90°
体積1840.8(10)Å3
Z 4
密度計算値) 1.232g/cm3
吸収係数0.696mm−1
F(000) 728
結晶サイズ 0.21×0.11×0.04mm3
データ収集のためのシータ範囲 2.17〜66.57°
指数範囲 −6<=h<=5、−9<=k<=9、−48<=l<=48
収集した反射53449
独立反射 3246[R(int)=0.0429]
シータ=66.57°に対する完全性99.5%
吸収補正同等物から半経験的
最大および最小透過率0.9727および0.8676
精密化方法 F2についての完全行列最小二乗
データ/抑制/パラメータ3246/0/229
F2についての適合度1.112
最終R指数[I>2シグマ(I)] R1=0.0324、wR2=0.0826
R指数(全データ) R1=0.0332、wR2=0.0831
絶対構造パラメータ0.0(2)
吸光係数0.0042(3)
最大示差ピークおよびホール0.166および−0.158e.Å−3

0233

AHU377(サクビトリル)の製造
この化合物は、上に示した式(8−a)の化合物から、Ksander(Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700;この刊行物における化合物18が式(8−a)に相当し、それをAHU377およびその塩に変換する)に記載される通りに調製される。
あるいは、AHU377は、国際公開第2008/083967号パンフレットに記載される通りに製造することができる。

0234

チオ尿素触媒の合成:
次の触媒を下記の通りに合成した:
系列1:

0235

0236

系列2:

0237

0238

系列3:

0239

0240

系列4:

0241

0242

系列1のメンバーは、次の通りに調製することができる:

0243

キラルアミンのTHF溶液を、等モル量の3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネート(119)と反応させることによって、化合物110a、111a(スキームA)、および112a(スキームB)を調製した。これに続いて、標的生成物110a、111a、および112aのクロマトグラフィー精製を行い、それらを良から優の収率で得た。

0244

スキームA−110aおよび111aの一般的合成

0245

スキームB−112aの合成

0246

化合物113aおよび114aは、共通の前駆体122から容易に調製することができる。113aは、122をイソチオシアネート120と反応させ、続いてtert−ブチルカーボネート保護基酸加水分解し、塩基で後処理することによって得た(スキームC)。

0247

スキームC−113aの合成

0248

化合物114aは、122から、遊離アミンのアセチル化およびBoc残基の加水分解によって調製した。このように調製した化合物123をイソチオシアネート120で処理した。触媒114aが、その後の酸加水分解およびクロマトグラフィー精製から得られた(スキームD)。

0249

スキームD−114aの合成

0250

系列2に属する触媒の合成をスキームEおよびFに報告する。モノ保護されたキラルジアミン124および126を、ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、最初に還元的アミノ化に供した。このように得られた化合物125および127を酸加水分解によって脱保護する一方で、THFを溶媒として使用するイソチオシアネート120との反応によってチオ尿素官能基を導入した。対応する誘導体111bおよび112bが、フラッシュクロマトグラフィー後に良好な収率で得られた(スキーム17)。

0251

スキームEおよびF−系列111bおよび112bの合成

0252

114bの合成は、同様の手順によって行ったが、113bは、別の手法を必要とした。最初に、それをTHF中の120と反応させ、続いて、その後、Boc保護基をHCl 6Nでの酸加水分解によって除去した。中間体128を、ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって還元的アミノ化に供して、生成物113bを良好な全収率で得た(スキームG)。

0253

スキームG−系列113bおよび114bの合成

0254

系列3
この系列は、キラルスキャフォールド110をc〜jに対応する第三級アミンと組み合わせて設計した。スキャフォールド110および塩基性窒素上の様々な残基によって、中間複合体を形成する間の、変動幅の小さいpKa値(pKa〜10)、立体容積の影響、および基質との潜在的な追加的相互作用(例えば水素の結合)を調査することが可能となった。

0255

この系列の調製をスキームHに報告する。ベンジル保護されたキラルジアミン129から出発して、最初のステップは、水/有機混合物中ハロゲン化アルキルを用いて遊離アミンを120℃でアルキル化することを含む。これに続いて、HCl 6Nを用いて保護基を120℃で脱保護して、化合物130を生じる。反応は両方ともマイクロ波機器で行った。最後のステップは、イソチオシアネート120との反応である。ヘキサン/EtOAc混合物からの沈殿によって、純粋な触媒110c〜gが得られた。

0256

スキームH−系列3の一般的合成

0257

系列4
最後の系列は、キラルスキャフォールド110および111を、2つの異なる部分、すなわちグアニジンおよびイミノホスホランと組み合わせることによって生成した。これらの化合物の調製に関して、系列1に属する対応する第一級アミンを出発物質として使用した。グアニジン誘導体110kおよび111kは、それぞれ110aおよび111aを、N−[クロロ(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムクロリド(131)と、トリエチルアミンの存在下で反応させることから合成した。そして化合物131は、テトラメチル尿素塩化オキサリルとをビルスマイヤー(Vilsmeyer)条件下で反応させることによって生成した(スキームI)。

0258

スキームI−グアニジン系有機触媒についての一般的スキーム

0259

イミノホスホラン塩基110lおよび111lは、市販のジアゾ転移試薬132およびトリフェニルホスフィンを用いることによるシュタウディンガー反応によって合成し、反応混合物から沈殿した生成物をろ過した後に、それぞれ110lおよび111lを得た(スキームK)。

0260

スキームK−イミノホスホラン系有機触媒についての一般的スキーム

0261

第2のタイプのグアニジン系触媒110mは、市販の1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(133)に誘導体110aを反応させ、続いてBoc基を脱保護することによって合成した(スキームL)。

0262

スキームl−イミノホスホラン系有機触媒についての一般的スキーム

0263

次に、触媒の合成の詳細を提供する:

0264

一般的方法
使用した市販の化学物質はすべて、Sigma−Aldrich、Merck、またはFlukaによって供給され、これらの試薬はすべて、さらに精製することなく使用した。すべての反応は、薄層クロマトグラフィー(TLC)分析によってモニタリングし、それは、Merckシリカゲル60 F254プレコートアルミニウムまたはガラスシート(0.2mm)上で行い、UV照射(254nm)で可視化した。NMRは、400MHz計測器で記録した。化学シフトは、TMSに対するδ(ppm)、多重度(sは一重線、dは二重線、tは三重線、qは四重線、mは多重線、およびbrは広幅である)、相対積分値、および結合定数J(Hz)によって与えられる。Rotavapor(Buchi)、フラッシュクロマトグラフィーシステム(Biotage)のような一般的な実験室装置および材料。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析および逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)分析は、Agylentの計測器で、キラルカラムまたはRP−18カラムを使用して実施した(HPLC法に関する添付文書Aを参照されたい)。LC−MSは、Acquity UPLC/ESI MS内で行った。

0265

触媒の合成
1.110a、111a、および112aについての一般的手順
イソチオシアナト−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.95mmol、1当量)を、乾燥THF(15mL)中の(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(2.95mmol、1当量)の撹拌溶液に、シリンジポンプ(0.5mL/分)を介して0℃で30分間にわたって添加し、反応物を室温でさらに15時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をbiotage機器でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

0266

110a − 1−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素

0267

一般的手順1に従って調製した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、100:0から93:7、v/v)によって精製して、900mgの純粋な生成物を得た。(純度はHPLCによって≧99%と推定される)。生成物を黄色固体として収率80%で得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.25-1.34 (m, 4 H), 1.76-1.81 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.66-2.73 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.02 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 24.3, 31.7, 59.4, 118.6, 121.3, 124, 132.2-133.2, 138.6, 180.4.
LCMS(ESI):[M+H]+(C15H18F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 386.11、実測値はm/z 386.2である。

0268

111a − 1−((1R,2R)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素

0269

一般的手順1に従って調製した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、100:0から93:7、v/v)によって精製して、490mgの純粋な生成物を得た(純度はHPLCによって≧95%と推定される)。生成物を、収率90%、黄色固体で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO): d (ppm) δ 4.38 (d, 1 H, J= 8 Hz), 5.50 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.20-7.45 (m, 10 H), 7.71 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 10.58 (s, 1 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO): (ppm) δ 59.9, 63.7, 116.3, 121.5, 122.3, 125.0, 127.3, 127.4, 127.5, 128.4, 128.6, 130.5, 141.4, 142.5, 143.4, 180.6.
LCMS(ESI):[M+H]+(C23H19F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 483.47、実測値はm/z 484.2である。

0270

112a − (R)−1−(2’−アミノ−[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素

0271

一般的手順1に従って調製した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー機器(Hex:EtOAc、100:0から75:25、v/v)によって精製して、990mgの純粋な生成物を得た(純度はHPLCによって≧93%と推定される)。生成物を、収率68%、黄色固体で得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 6.87 (dd, 1 H, J1= 1.1 Hz, J2= 8.3 Hz), 7.04 (d, 1 H,J= 8.8 Hz), 7.16 (ddd, 1 H, J1= 1.5 Hz, J2= 6.8 Hz, J3= 8.3 Hz), 7.23 (ddd,1 H, J1= 1.3 Hz, J2= 6.8 Hz, J1= 8.1 Hz), 7.39-7.35 (m, 2 H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 8.00 (dt, 1H, J1= 1.0 Hz, J2= 8.3 Hz), 8.13 - 8.05 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 76.7, 77.0, 77.2, 77.3, 11.9, 118.2, 119.7, 121.4, 122.9, 123.0, 124.1, 124.7, 124.9, 126.1, 126.9, 127.4, 127.5, 128.2, 128.4, 128.5, 129.7, 130.4, 132.2 (q), 132.7, 132.9, 133.2, 133.8, 138.7, 141.9, 180.1.
LCMS(ESI):[M+H]+(C29H19F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 555.2、実測値はm/z 556.2である。

0272

110d − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル)チオ尿素

0273

一般的手順1に従って調製した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、100:0から9:1、v/v)によって精製して、900mgの純粋な生成物を得た。(純度はHPLCによって≧97%と推定される)。生成物を、収率76%、黄色固体で得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.49 - 1.07 (m, 10H), 1.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.85 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 1.95 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 2.36 (td, 3H, J1 = 3.9 Hz, J2= 11.1 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.73 (s, 1H), 3.75 (td, 1H, J1 = 4.0 Hz, J2= 10.5 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 32.6, 49.6, 56.3, 68.9, 118.8, 119.0, 119.1, 119.2, 121.5, 124.3, 124.6, 127.0, 132.6 (q), 139.7, 182.
LCMS(ESI):[M+H]+(C20H25F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 453.5、実測値はm/z 454.3である。

0274

113a − 1−((1R,2R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素

0275

121(890mg)のTHF(15ml)中溶液に、イソチオシアネート(1.069g、3.94mmol)のTHF(5ml)中溶液を、シリンジポンプ(0.5mL/分)を介して0℃で滴下添加し、(室温まで)5時間撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮した。それを5mlのH2Oに懸濁させ、HCl 6N(10ml)を添加し、一晩撹拌した。この懸濁液を溶解させ、加熱(還流)し、1時間撹拌した。この溶液から室温で白色の結晶が形成し、それをろ過した。iPr2O(10ml)を添加して、親油性不純物を除去し、固体をろ過した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液(satured solution)(20ml)および酢酸エチルを添加し、3時間撹拌した。次いで(than)、水相(acqueous phase)をEtOAc(2×20)で抽出し、有機相を収集し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。1.15gの純粋な生成物を得(収率69%)、NMR、HPLC、およびLC−MSによって分析した(analize)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.98 (dd, 1H, J1=10.1 Hz, J2= 15.3), 3.43 (dd, 1H, J1=15.1 Hz, J2= 8.3 Hz), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 12.72 (s, 1H),
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 36.5, 64.5, 65.3, 121.8, 123.0, 123.5, 124.8, 128.1, 128.7, 131.7 (q), 137.9, 141.7, 143.1, 182.6.
LCMS(ESI):[M+H]+(C20H25F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 419.4、実測値はm/z 420.2である。

0276

115a − 1−((1R,2R)−2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素

0277

121(1.0g、4.03mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液に、0.62ml(0.669mg、6.5mmol)の無水酢酸およびビスマストリフレート(118mg、0.2mmol)を添加した。溶液は赤から褐色に変化し、それを2時間撹拌した。HPLCによって、定量的な生成物の形成が示された。HCl 3Nを添加し、一晩撹拌した。NaOH 2N(30ml)を水相に添加し、それをEtOAc(3×40ml)で抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。800mgの生成物が黄色固体として得られた。それをステップ2に直接使用し、ステップ1からの生成物を15mlのTHFに溶解させた。イソチオシアネート(1.092mg、4.03mmol)のTHF(5ml)中溶液を滴下添加し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでHCl 6N(5ml)およびEtOH(10ml)を褐色がかった固体に添加した。この懸濁液を、磁気撹拌しながら還流で24時間溶解させた。反応は、HPLCによってモニタリングした。溶液を室温で冷却すると、小さい結晶が形成した。結晶をろ過して、黄色固体を得た。この固体をNaOH(50ml)に溶解させ、溶液をEtOAc(50×3)で抽出し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して、710mgの白色粉末を得た(全収率42%)。生成物を、HPLC、NMR、およびLC−MSによって分析した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.69 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2= 15.6), 3.40 (dd, 1H, J1= 8.2 Hz, J2= 15.8Hz), 3.67 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 5.06 - 4.85 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 12.37 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 41.9, 62.9, 67.3, 117.9, 123.0, 123.3, 124.9, 128.03, 129.3, 131.8, 138.3, 139.8, 141.8, 182.6.
LCMS(ESI):[M+H]+(C18H15F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 419.3、実測値はm/z 420.1である。

0278

2.111bおよび112bについての一般的手順
SM(3.93mmol、1当量)をCH3CN(20ml)に懸濁させ、15分間撹拌し、HCOH水溶液(19.6mmol、5当量)を添加し、15分間撹拌した。懸濁液は溶液となり、NaCNBH3(7.86mmol、2当量)を添加し、5時間撹拌した。AcOH(2ml)を添加し、2時間磁気撹拌した後、溶液を2%MeOH−DCM(50ml)で希釈し、NaOH 1N(3×40ml)で洗浄し、MgSO4によって脱水し、減圧下で濃縮した。褐色がかった油状物を得、それをステップ2に直接使用した。それを、マイクロ波バイアル(20ml)中でEtOH(15ml)に溶解させ、HCl 6N(5ml)を添加した。溶液を120℃で3時間加熱した。NaOH 2N(40ml)を添加し、溶液をEtOAc(3×30ml)で抽出し、MgSO4によって脱水し、減圧下で濃縮して、褐色がかった油状物を得、それをステップ3に直接用いた。粗生成物のTHF(20ml)中溶液に、窒素大気下で、懸濁液として10分間撹拌しながら、イソチオシアネート(3.93mmol、1当量)を添加した。1時間撹拌した後、黄色の溶液を得た。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。

0279

111b − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(ジメチルアミノ)−1,2−ジフェニルエチル)チオ尿素

0280

一般的手順2に従って調製した。粗生成物をEtOAc:Hex(20ml)、2:3、v/vに溶解させ、細かい沈殿物が形成されるまで1時間撹拌し、それをろ過した。液相をフラッシュクロマトグラフィー(biotage機器)(Hex:DCM、100:0から8:2)によって精製して、695mgの生成物111bを得た(全収率36%)。反応生成物を、HPLC(≧99%)、NMR、およびLC−MSによって分析した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.13(s, 1 H), 3.76 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.20 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.99 (dd, 2H, J1= 2.4 Hz, J2= 6.7 Hz), 7.05 (s, 5H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 8.35 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 40.5, 53.4, 59.4, 74.0, 119.0, 121.6, 123.6, 124.3, 127.8, 128.6, 129.9, 131.3, 132.4, 139.1, 180.5.
LCMS(ESI):[M+H]+(C25H23F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 511.5、実測値はm/z 513.2である。

0281

112b − (R)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビナフタレン]−2−イル)チオ尿素

0282

一般的手順2に従って調製した。Hex:DCM、100:0から8:2によって、702mgの生成物C2を得た(全収率36%)。反応生成物を、HPLC(≧97%)、NMR、およびLC−MSによって分析した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.47 (s, 6H), 5.21 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.02 (ddd, 1H, J1= 1.4 Hz, J2= 6.6 Hz, J3= 8.3 Hz), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 5H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.90 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), δ 8.27 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 43.1, 52.4, 117.8, 117.9, 120.5, 121.9, 122.9, 123.0, 123.2, 123.9, 125.8, 126.2, 126.5, 127.4, 127.5, 128.9, 129.0, 129.5, 130.2, 130.6, 130.9, 131.0, 131.2, 131.9, 132.2, 132.3, 133.0, 138.6, 149.0, 178.8.
LCMS(ESI):[M+H]+(C31H23F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 583.59、実測値はm/z 585.2である。

0283

113b − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−1−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)チオ尿素

0284

SM(4.0g、16mmol)のTHF(50ml)中溶液に、イソチオシアネート(4.8g、17.7mmol)のTHF(10ml)中溶液を、シリンジポンプ(0.5mL/分)を介して0℃で滴下添加した。この溶液を室温に達するまで30分間撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ステップ2に直接用いた。粗生成物をH2O(20ml)に懸濁させ、還流で溶解させた。HCl 6N(10ml)を一晩撹拌しながら添加した。室温で溶液から白色の結晶が形成し、それをろ過した。NaOH 2N(30ml)溶液およびEtOAc(20ml)を添加し、この二相系を30分間撹拌した。次いで、水相をEtOAc(3×20ml)で抽出し、すべての有機相をMgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。6.450gの純粋な生成物を得た。ステップ2から得た固体をCH3CN(100ml)に懸濁させ、15分間撹拌した。HCOH水溶液(37%)(2.42g、80.5mmol)を添加し、15分間撹拌すると、懸濁液は溶液となった。NaCNBH3(2.025g、32.2mmol)を添加し、6時間撹拌し、AcOH(5ml)を滴下添加し、20分間撹拌した。反応物を2%MeOH−DCM(100ml)で希釈し、NaOH 1N(3×50ml)で洗浄し、MgSO4によって脱水し、減圧下で濃縮した。黄色がかった固体(5.68g)が得られ、それをMeOH(10ml)に溶解させると、黄色がかった生成物として沈殿した(1.958g、純度≧97%;2,562g≧75%、および1.130g≧40%(HPLCによる))。
1H NMR(400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.67 (s, 6H), 2.90 (dd, 1H, J1=9.3 Hz, J2= 15.7 Hz), 3.47 (dd, 1H, J1=8.8 Hz, J2= 15.7 Hz), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 13.05 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 36.7, 41.4, 60.0, 117.9, 121.8, 123.1, 124.5, 125.5, 127.2, 128.8, 131.7, 136.9, 139.3, 141.9, 182.6
LCMS(ESI):[M+H]+(C20H19F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 447.4、実測値は448.2である。

0285

114b − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)チオ尿素

0286

SM(1.5g、6.04mmol)のCH3CN(30ml)中溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(37%)(3ml)を室温で添加し、15分間撹拌した。この溶液にNaBH3CN(760mg、12.08mmol)を添加し、それを2時間撹拌した。AcOH(2ml)を添加し、溶液を2時間撹拌した。その後、反応物を2%MeOH−DCM(80ml)で希釈し、NaOH 1N(3×50)で洗浄し、MgSO4によって脱水し、減圧下で濃縮した。褐色がかった油状物が得られ、それをステップ2に直接用いた。ステップ1からの粗生成物を、マイクロ波バイアル(20ml)中でEtOH(10ml)に溶解させ、HCl 6N(5ml)を添加した。この溶液を120℃で45分間加熱した。NaOH 2N(40ml)を添加して、溶液をEtOAc(25ml×3)で抽出し、MgSO4によって脱水し、減圧下で濃縮して、褐色がかった油状物を得、それをステップ3に直接用いた。ステップ2からの粗生成物のTHF(10ml)中溶液に、窒素大気下で、懸濁液として10分間撹拌しながら、イソチオシアネート(1.64g、6.04mmol)を添加した。30分間撹拌した後、黄色溶液が得られた。反応混合物を減圧下で濃縮し、biotage機器でのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage EU Customer Service、ウプサラ、スウェーデン)(DCM:MeOH、100:0から98:2)によって精製した。1.5gの純粋な生成物が白色粉末として得られた(全収率56%)。
反応生成物を、HPLC(≧97%)、NMR、およびLC−MSによって分析した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 2.45 (s, 6H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 3.69 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 5.14 (dd, 1H, J1= 4.5 Hz, J2= 7.6 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.55 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 12.71 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ.25.5, 40.9, 53.4, 62.6, 75.6, 117.8, 122.8, 123.5, 125.7, 128.0, 129.5, 131.7, 137.6, 139.9, 142.0, 182.5.

0287

3.系列3についての一般的手順
128(4.58mmol、1当量)、R−X(11.9mmol、2.5当量)、K2CO3(11.9mmol、2.5当量)、および水(18ml)を、マイクロ波バイアルに添加した。反応管マイクロ波合成システム内に入れ、120℃で35分間動作させた。反応が完了した後(HPLCおよびLC−MSによってモニタリングした)、有機部分をEtOAc(3×20ml)中に抽出し、溶媒を減圧下で除去して黄色がかった固体を得、それをステップ2に直接用いた。粗生成物およびHCl 6N(10ml)をマイクロ波バイアル(10〜20ml)に添加した。反応管をマイクロ波合成システム内に入れ、150℃で1時間動作させた。反応が完了した後(HPLCおよびLC−MSによってモニタリングした)、有機部分をDCM(3×10ml)中に抽出した(HPLCによって安息香酸の存在が示された)。有機相をHCl 2N(3×10ml)で洗浄し、水相(3×15ml)を減圧下で濃縮し、MeOHで洗浄して、黄色がかった油状物を得、それをステップ3に直接用いた。ステップ2からの粗生成物に、THF(30ml)およびEt3N(1.5ml)を添加して、白色懸濁液を得、それを30分間撹拌した。THF(15ml)中の3,5−ビス−トリフルオロメチル−イソチオシアネート(isothiocianate)(4.58mmol、1当量)を滴下添加し、2時間撹拌した。反応は、HPLCおよびLC−MSによってモニタリングした。反応混合物をろ過してトリエチルアンモニウム塩を除去し、有機相をNaOH 1N(30ml)で洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色がかった油状物を得た。粗生成物を、Biotage機器でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

0288

110c − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)チオ尿素

0289

一般的手順3に従って調製した。シリカゲル機器でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、100:0から95:5)によって精製して、921mgの最終生成物を得た。全収率46%。(HPLCによって純度≧98%と推定される)。反応は、NMRおよびLC−MSによってモニタリングした。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): d (ppm) δ 1.37 - 1.14 (m, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 5H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 2.89 (s, 4H), 4.39 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): (ppm) δ 34.5, 47.2, 53.3, 118.4, 119.1, 119.2, 119.4, 121.7, 125.2, 127.1, 127.5, 132.4, 138.6, 182.
LCMS(ESI):[M+H]+(C19H23F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 439.5、実測値はm/z 441.2である。

0290

110e − 1−((1R,2R)−2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素

0291

一般的手順3に従って調製した。シリカゲル機器でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hep:EtOAc、100:0から8:2)によって精製して、633mgの最終生成物を得た。全収率30%(HPLCによって純度≧95%と推定される)。反応は、NMRおよびLC−MSによってモニタリングした。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): d (ppm) δ 1.30 - 1.04 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 10.00 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): (ppm) δ 24.5, 25.5, 32.5, 53.4, 55.6, 61.0, 116.4, 122.4, 125.1, 130.7, 142.5, 179.8.
LCMS(ESI):[M+H]+(C19H25F6N3O2S)について計算した精密質量の必要値はm/z 473.2、実測値はm/z 474.3である。

0292

110f − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)チオ尿素

0293

一般的手順3に従って調製した。シリカゲル機器でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、100:0から95:5)によって精製して、921mgの最終生成物を得た。全収率46%。全収率30%(HPLCによって純度≧98%と推定される)。反応は、NMRおよびLC−MSによってモニタリングした。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): d (ppm) δ 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1,04 - 1,23 (m, 4 H), 1.26 - 1.42 (m, 3 H), 1.71 - 1.82 (m, 4 H), 2. 02 (m, 1 H), 2.75 (dt, J1=7.5 Hz, J2= 28.2 Hz, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 3.96 (dt, J1=7.5 Hz, J2=26.9 Hz, 1 H), 7.74 (s, 3 H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): (ppm) δ 19.9, 24.7, 26.0, 27.3, 31.1, 32.8, 57.0, 58.9, 120.3, 122.1, 124, 9, 125.0, 133.9, 139.5, 181.5.

0294

110g − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(イソインドリン−2−イル)シクロヘキシル)チオ尿素
一般的手順3に従って調製した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、100:0から95:5)によって精製して、521mgの最終生成物を得た。
全収率24%(HPLCによって純度≧96%と推定される)。反応は、NMRおよびLC−MSによってモニタリングした。

0295

1H NMR(400MHz,DMSO-d6): d (ppm) δ 1.40 - 1.13 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.90 (d, 1H), 2.18 (d, J = 97.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.77 (m, 1H), 4.23 - 3.91 (m, 4H), 4.33 (s, 1H), 7.22 (ddd, J1=3.2 Hz, J2= 5.6 Hz, J3=22.4, 4H), 7.67 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 23.8, 27.1, 25.7 32.7, 53.6, 55.3, 61.4, 119.9, 121.1, 127.5, 128.6, 132.1, 133.2, 139.9, 180.7.
LCMS(ESI):[M+H]+(C23H23F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 487.5、実測値はm/z 489.2である。

0296

110h − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)チオ尿素

0297

一般的手順3に従って調製した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hep:EtOAc、100:0から8:2)によって精製して、988mgの最終生成物を得た。全収率39%(HPLCによって純度≧95%と推定される)。反応は、NMRおよびLC−MSによってモニタリングした。
1H NMR (400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 0.88 (qd, 1H, J1=3.9 Hz, J2= 13.3 Hz), 1.08 (qt, 1H, J1= 3.6 Hz, J2= 13.1 Hz), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.63 (d, 1H, J = 13.4, 3.2 Hz), 1.79 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 2.04 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 2.33 (td, 1 H, J1=3.3 Hz, J2= 11.3 Hz), 2.55 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.25 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 3.68 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 7.15 - 7.04 (m, 6H), 7.61 (s, 2H), 7.65 (s, 1H),
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 23.2, 24.5, 25.3 32.3, 53.3, 55.8, 61.0, 119.3, 121.4, 124.0, 127.2, 128.4, 129.8, 132.5, 132.8, 133.5, 139.5, 180.7.
LCMS(ESI):[M+H]+(C29H29F6N3S)について計算した精密質量の必要値はm/z 565.8、実測値はm/z 568.3である。

0298

4.110kおよび111kについての一般的手順
110a(5mmol、1当量)をACNL(10ml)に溶解させ、15分間撹拌した。試薬130(1.2当量)をACNL(12ml)に溶解させ、−10℃で滴下添加し、3時間撹拌した。水(20ml)中のNaOH(2当量)、およびEtOAc(30ml)を添加し、10分間撹拌した。有機相をMgSO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。

0299

130 − N−(クロロ(ジメチルアミノ)メチレン)−N−メチルメタンアミニウムクロリド

0300

グアニジン系有機触媒の合成は、最初に試薬130をビルスマイヤー条件下で調製して行い、次いでそれをA12およびB12の合成に用いた。テトラメチル尿素(0.71mmol、1当量)のEt2O(5ml)中溶液を5分間撹拌し、それに、Et2O(5ml)に溶解させた塩化オキサリル(3.55mmol、5当量)を滴下添加した。この溶液を一晩撹拌すると、生成物が白色固体として沈殿した。この固体を、乾燥させずにEt2O(3×15ml)で洗浄した。

0301

110k − 1−((1R,2R)−2−((ビス(ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)シクロヘキシル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素

0302

一般的手順4に従って調製した。粗生成物をRP−フラッシュクロマトグラフィー(H2O:ACNL、8:2から1:1)によって精製して、262mgの110kを収率78%で得た(HPLCによって純度>93%と推定される)
1H NMR(400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.25-1.34 (m, 4 H), 1.76-1.81 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.72 (m, 12 H), 3.39 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.02 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 24.3, 31.7, 39.2, 59.4, 118.6, 121.3, 124, 132.2-133.2, 138.6, 180.4.

0303

111k − 1−((1R,2R)−2−((ビス(ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)−1,2−ジフェニルエチル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素

0304

一般的手順4に従って調製した。粗生成物をRP−フラッシュクロマトグラフィー(H2O:ACNL、8:2から1:1)によって精製して、149mgの110kを収率63%で得た(HPLCによって純度>96%と推定される)
1H NMR(400MHz,DMSO): d (ppm) δ 2.65 (s, 12 H), 4.38 (d, 1 H, J= 8 Hz), 5.50 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.20-7.45 (m, 10 H), 7.71 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 10.58 (s, 1 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO): (ppm) δ 34.4, 59.9, 63.7, 116.3, 121.5, 122.3, 125.0, 127.3, 127.4, 127.5, 128.4, 128.6, 130.5, 141.4, 142.5, 143.4, 180.6.

0305

5.一般的手順110lおよび111l
DCM(20ml)に溶解させた110a(0.4mmol、1当量)の溶液に、2−アジド−4,5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート(0.46mmol、1.15当量)およびトリエチルアミン(2mmol、5当量)を添加し、この溶液を30分間撹拌した。反応をNaHCO3(20ml)で反応停止させ、次いでDCM(3×20ml)で抽出し、水、飽和(satured)ブラインで洗浄し、MgSO4上で脱水した。有機相を、乾燥に至らないように濃縮した。Et2O(5ml)を添加すると、溶液が形成した。トリフェニルホスフィン(0.4mmol、1当量)をEt2O(5ml)に溶解させ、反応物に滴下添加した。形成した固体をMeOHに溶解させ、SFCによって精製した。

0306

110l 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−((トリフェニルホスホラニリデン)アミノ)シクロヘキシル)チオ尿素

0307

一般的手順5に従って調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.08 - 0.90 (m, 1H), 1.40 - 1.15 (m, 4H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.76 - 7.43 (m, 18H),
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 24.2, 25.0, 32.8, 37.5, 62.1, 66.0, 115.6, 121.9, 124.6, 128.4, 130.9, 131.9, 132.9, 144.0, 183.2
LCMS(ESI):[M+H]+(C33H30F6N3PS)について計算した精密質量の必要値はm/z 645.6、実測値はm/z 646.5である。

0308

110l − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−1,2−ジフェニル−2−((トリフェニルホスホラニリデン)アミノ)エチル)チオ尿素

0309

一般的手順5に従って調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 4.43 (dd, 1H, J1= 8.8 Hz, J2= 15.7 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.01 - 6.84 (m, 7H), 7.22 - 7.05 (m, 5H), 7.63 - 7.37 (m, 25H), 8.23 (s, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 60.7, 69.2, 116.5, 123.2, 123.7, 124.6, 125.6, 126.4, 128.4, 128.6, 128.7, 129.2, 131.9, 133.0, 140.4, 144.1, 157.2, 178.2.
LCMS(ESI):[M+H]+(C41H32F6N3PS)について計算した精密質量の必要値はm/z 747.7、実測値はm/z 748.9である。

0310

110m − 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((1R,2R)−2−グアニジノシクロヘキシル)チオ尿素
SM(1g、2.595mmol)およびDIPEA(0.671g、5.19mmol)をDCM(25ml)に溶解させ、10分間撹拌した。1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(1.5g、5.19mmol)をDCM(25ml)に溶解させ、混合物に滴下添加し、16時間還流撹拌した。粗生成物を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。この中間体1をEtOH(15ml)に溶解させ、HCl 6N(10ml)を添加し、3時間還流撹拌した。NaOH 2N(60ml)を添加し、10分間撹拌した。混合物をEtOAc(3×40ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、935mgの生成物を全収率84%で得た(純度はHPLCによって>97%と推定される)。

実施例

0311

1H NMR(400MHz, CDCl3): d (ppm) δ 1.06-1.18 (m, 1 H), 1.26-1.42 (m, 2 H), 1.50-1.65 (m, 5 H), 3.7-3.75 (m, 1 H), 3.82-3.89 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.01 (s, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (ppm) δ 29.3, 29.8, 55.5, 56.9, 118.9, 119.9, 121.6, 122.6, 124.3, 126.9, 131.9, 139.6, 156.7, 179.3.
LCMS(ESI):[M+H]+(C16H19F6N5S)について計算した精密質量の必要値はm/z 427.4、実測値はm/z 429.1である。

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