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技術 GLP−1誘導体及びその使用

出願人 ノヴォノルディスクアー/エス
発明者 ペル・サウアベアヤコプ・コフォード
出願日 2015年11月26日 (5年0ヶ月経過) 出願番号 2017-528491
公開日 2018年3月8日 (2年8ヶ月経過) 公開番号 2018-506507
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 永久型 非共有電子 三次元配向 熱機械的応力 中間側 分散機器 調和平均 物理的応力
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、一般式IのGLP-1類似体誘導体であって、GLP-1類似体の位置34、35、36、37、又は38においてLys残基に結合した側鎖を有し、側鎖が、分岐リンカーと、C18二酸、C20二酸、及びスルホン酸C16から選択される第1及び第2の延長基と、エチレングリコールユニットを組み込まれた少なくとも1個のリンカー要素-1とを含む、誘導体に関する。リンカー要素-1は、任意選択プレリンカー、及び/又は第1若しくは第2のポストリンカーに組み込まれてもよい。本発明は、新規のGLP-1類似体、新規の側鎖中間生成物、並びに生物学的に活性ペプチド及びタンパク質の誘導体を調製するためのそれらの製造及び使用、並びに類似体及び誘導体の医薬組成物及び医学的利用にも関する。誘導体は、満足できる効力を維持しつつ非常に長い半減期を有し、このことは、誘導体を月一回投与にとって潜在的に好適にする。

概要

背景

WO2005/027978A2では、C12又はC14脂肪酸分岐アシル化を有するものを含む、いくつかのGLP-1誘導体について開示されている。

2014年6月19日に出願され、2013年6月20日(WO2014/202727A1、公開日2014年12月24日)の第1優先日を権利主張する、特許出願第PCT/EP2014/062952は、分岐アシル化を有するいくつかのGLP-1誘導体について開示している。

概要

本発明は、一般式IのGLP-1類似体の誘導体であって、GLP-1類似体の位置34、35、36、37、又は38においてLys残基に結合した側鎖を有し、側鎖が、分岐リンカーと、C18二酸、C20二酸、及びスルホン酸C16から選択される第1及び第2の延長基と、エチレングリコールユニットを組み込まれた少なくとも1個のリンカー要素-1とを含む、誘導体に関する。リンカー要素-1は、任意選択プレリンカー、及び/又は第1若しくは第2のポストリンカーに組み込まれてもよい。本発明は、新規のGLP-1類似体、新規の側鎖中間生成物、並びに生物学的に活性ペプチド及びタンパク質の誘導体を調製するためのそれらの製造及び使用、並びに類似体及び誘導体の医薬組成物及び医学的利用にも関する。誘導体は、満足できる効力を維持しつつ非常に長い半減期を有し、このことは、誘導体を月一回投与にとって潜在的に好適にする。

目的

分岐リンカーはトリラジカルであり、したがって、二足構造を有する側鎖を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

一般式I:Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38、[式中、Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;Xaa12は、Phe又はLeuであり;Xaa16は、Val又はLeuであり;Xaa18は、Ser、Val、Arg、又はLeuであり;Xaa19は、Tyr又はGlnであり;Xaa20は、Leu又はMetであり;Xaa22は、Gly又はGluであり;Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25は、Ala又はValであり;Xaa26は、Argであり;Xaa27は、Glu又はLeuであり;Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;Xaa31は、Trp又はHisであり;Xaa33は、Valであり;Xaa34は、Arg、His、Asn、Gln、又はLysであり;Xaa35は、Gly、Ala、又はLysであり;Xaa36は、Arg、Gly、又はLysであり;Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38は、Lysであるか、又は存在せず;ここで、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、及びXaa38の少なくとも1つは、Lysであり;誘導体は、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のLys残基に結合した側鎖を含み、側鎖は:(i)式Chem.11の分岐リンカーChem.11:[式中、wは、0〜2の範囲の整数である];(ii)Chem.12、Chem.12a、及びChem.13:Chem.12:Chem.12a:及びChem.13:から選択される第1及び第2の延長基、並びに(iii)Chem.1:Chem.1:[式中、kは、1〜23の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]の少なくとも1個のリンカー要素-1を含み;分岐リンカーは、a)その-CO末端において、任意選択プレリンカーを介して、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のLys残基のイプシロンアミノ基に接続しており、b)その2つの-NH末端のそれぞれにおいて、それぞれ第1及び第2のポストリンカーを介して、それぞれ第1及び第2の延長基のそれぞれの-CO末端に接続しており;プレリンカーが存在する場合、プレリンカーはリンカー要素-1を含み、又はプレリンカーが存在しない場合、第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれはリンカー要素-1を含む]のGLP-1類似体の誘導体;又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル

請求項2

GLP-1類似体が、GLP-1(7〜37)(配列番号1)と比較した場合、最大で10のアミノ酸変化を有する、請求項1に記載の誘導体。

請求項3

wが1である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の誘導体。

請求項4

kが、1、3、11、15、又は23である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の誘導体。

請求項5

nが、1又は2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の誘導体。

請求項6

m個のリンカー要素-1を含み、mが2〜12の範囲の整数である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の誘導体。

請求項7

存在するのであれば、プレリンカーが、q個のリンカー要素-1を含み、qが、2、4、又は6である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の誘導体。

請求項8

第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、s個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、sは、0又は1〜6の範囲の整数である)と、それぞれ、Chem.1、Chem.2、Chem.3、Chem.4、Chem.5、及びChem.6:Chem.2:Chem.3:Chem.4:Chem.5:及びChem.6:のリンカー要素-2、リンカー要素-3、リンカー要素-4、リンカー要素-5、及びリンカー要素-6から選択される少なくとも1つの更なるリンカー要素とを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の誘導体。

請求項9

Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40、Chem.41、Chem.42、Chem.43、Chem.44、Chem.45、Chem.46、Chem.47、Chem.48、Chem.49、Chem.50、Chem.51、及びChem.52から選択されるGLP-1誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。

請求項10

請求項1〜9のいずれか一項に記載の誘導体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物

請求項11

医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の誘導体。

請求項12

(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症2型糖尿病、耐糖能障害1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性回復;(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイド投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;(vii)脂質パラメータの改善、例えば、異脂肪血症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子密度LDL(small, dense LDL)の低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群アテローム性動脈硬化症心筋梗塞冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大冠状動脈疾患高血圧本態性高血圧症急性高血圧性緊急症、心筋障害心不全運動不耐性急性及び/若しくは慢性心不全不整脈心律動異常失神狭心症心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬乾癬性関節炎リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室急性疾患患者における代謝の安定化;(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の誘導体。

請求項13

式II:[式中、wは、0〜2の範囲の整数であり;tは、15、16、又は18であり;R1は、-OH又は好適な活性化基であり;R2は、-COOH、-SO3H、-COOHのための好適な保護基、又は-SO3Hのための好適な保護基であり;プレリンカーは任意選択である]の化合物であって、前記化合物は、Chem.1:[式中、kは、1〜23の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]の少なくとも1個のリンカー要素-1を含み;ただし、プレリンカーが存在する場合、プレリンカーはリンカー要素-1を含み、R1はその-CO基に結合しており、又はプレリンカーが存在しない場合、第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれはリンカー要素-1を含み、R1は式IIのプレリンカーの左側に示される-CO基に結合している、化合物;又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。

請求項14

GLP-1(7〜37)(配列番号1)と比較した場合、以下のアミノ酸変化:(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、37K)、(8Aib、22E、26R、34R、37P)、又は(8Aib、22E、26R、34R、37P、38K)を含むGLP-1類似体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。

請求項15

配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号7、及び配列番号8から選択される、アミノ酸配列を有するGLP-1類似体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。

技術分野

0001

本発明は、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)の類似体誘導体、より詳細には分岐アシル化を有するGLP-1誘導体、並びにそれらの薬学的使用に関する。

0002

配列表の参照による組込み
「配列表」と題される配列表は、3822バイトであり、2015年9月29日に作成されたものであり、参照により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0003

WO2005/027978A2では、C12又はC14脂肪酸の分岐アシル化を有するものを含む、いくつかのGLP-1誘導体について開示されている。

0004

2014年6月19日に出願され、2013年6月20日(WO2014/202727A1、公開日2014年12月24日)の第1優先日を権利主張する、特許出願第PCT/EP2014/062952は、分岐アシル化を有するいくつかのGLP-1誘導体について開示している。

0005

WO2005/027978A2
WO2014/202727A1
PCT/EP2014/062952
WO2006/097537A2
WO2009/030738
WO2009/083549A1
WO2008/145728
WO2010102886A1

先行技術

0006

「Principles of Biochemistry」、AL Lehninger、DL Nelson、MM Cox、第2版、Worth Publishers、1993、763頁
Needleman, S.B.及びWunsch, C.D.、(1970)、Journal of Molecular Biology、48:443〜453頁
「Optimal Alignments in Linear Space」CABIOS (computer applications in the biosciences) (1988) 4:11〜17頁、Myers及びW. Miller
Chemoinformatics: A textbook、Johann Gasteiger and Thomas Engel (編)、Wiley-VCH Verlag、2003
J. Chem. Inf. Model. 2008、48、542〜549頁
J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004、44、170〜178頁
J. Med. Chem. 2004、47、2743〜2749頁
J. Chem. Inf. Model. 2010、50、742〜754頁
SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide、March 2008
SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection、2008
http://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf
http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf
Journal of Biomolecular Screening 2007、12巻、240〜247頁、Poulsen及びJensen
M. Bodanszky、「Principles of Peptide Synthesis」、第2版、Springer Verlag、1993
P. G. M. Wuts、T. W. Greene、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons, Inc、2007
Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications、第3版、Swedish Pharmaceutical Press、Stockholm (2000)
Rowland, M及びTozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications、第3版、1995 Williams Wilkins
Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999
Florencio Zaragoza Dorwald、「Organic Synthesis on solid Phase」、Wiley-VCH Verlag GmbH、2000
「Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis」、W.C. Chan及びP.D. White編、Oxford University Press、2000
Hodgsonら:「The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids」、Chemical Society Reviews、33巻、7号(2004)、422〜430頁
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
W.R. Sampson (1999)、J. Pep. Sci. 5、403

発明が解決しようとする課題

0007

マグルチドは、週1回投与のための新規のGLP-1誘導体である。これは、Novo Nordisk A/S社によって開発中である。この化合物は、WO2006/097537A2の実施例4において開示されている。

0008

本発明は、月1回投与の可能性を有する新規のGLP-1誘導体に関する。

課題を解決するための手段

0009

一態様において、本発明は、ヒト天然のGLP-1(7〜37)の位置34、35、36、37、又は38に対応するLys残基において、1つの同じ分岐リンカー(Gly((N)-ビス-アミノ-C2/C4)のトリラジカルとも呼ばれ得る)を介して、2つのアシル鎖によってアシル化されているGLP-1類似体の誘導体に関する。アシル鎖のそれぞれは、いわゆるポストリンカーを介して分岐リンカーに接続され、2つの長い脂肪二酸又はスルホン酸で形成される。分岐リンカーは、任意選択プレリンカーを介してGLP-1類似体のLys34、Lys35、Lys36、Lys37、又はLys38残基に接続される。更に、誘導体は、それらのプレリンカー部分及び/又はポストリンカー部分に、エチレングリコールユニットを組み込まれた少なくとも1個のリンカー要素及び任意選択により追加のリンカー要素を含む。

0010

第2の態様において、本発明は、天然のGLP-1(7〜37)と比較した場合、以下の変化:(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、37K)、(8Aib、22E、26R、34R、37P)、又は(8Aib、22E、26R、34R、37P、38K)を含む、新規のGLP-1類似体、例えば、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号7、及び配列番号8の類似体に関する。これらの類似体は、本発明のGLP-1誘導体の新規のペプチド中間体である。

0011

第3の態様において、本発明は、本発明のGLP-1誘導体に関連する新規の側鎖中間生成物に関する。これらの化合物は、式II:

0012

0013

[式中、wは、0〜2であり、tは、15、16、又は18であり、R1は、-OH又は好適な活性化基であり、R2は、-COOH、-SO3H、-COOHのための好適な保護基、又は-SO3Hのための好適な保護基である]によって定義される。R1基は、例えば、-OPfp又は、プレリンカーの-CO基と一緒活性エステルを形成する同様の脱離基であり得る。R2基は、例えば、-COOtBu、-COSC(CH3)3、又はカルボン酸基及びスルホン酸基のための同様の保護基であり得る。プレリンカーは、存在していても存在していなくてもよい。式IIの化合物は、Chem.1:

0014

0015

[式中、kは、1〜23の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]
の少なくとも1個のリンカー要素-1を含む。本発明は更に、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質への結合のためのそのような化合物の使用にも関する。

0016

第4の態様において、本発明は、そのような誘導体又は類似体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、並びにその医学的使用に関する。

0017

天然のヒトGLP-1(7〜37)のアミノ酸配列は、配列番号1として配列表に含まれている。配列番号2〜4及び6〜8は、本発明のGLP-1誘導体の特異的なGLP-1類似体であり、配列番号5は、2つの比較化合物に組み込まれたGLP-1類似体である。

0018

本発明の誘導体は、非常に長い半減期及び依然として非常に良好な効力を有する。

0019

本発明の誘導体の構造は、図面においてより詳細に説明される。

図面の簡単な説明

0020

分子の様々な部分のために本明細書において使用される専門用語を示すボックス及び線が加えられた、実施例12の誘導体の構造を示す。

0021

以下において、ギリシャ文字は、それらの記号又は対応する表記名、例えば、α=アルファ;β=ベータ;ε=イプシロン;γ=ガンマ;δ=デルタ;ω=オメガ等によって表され得る。更に、μのギリシャ文字は、例えば、μl=ul又はμM=uMのように、「u」によって表され得る。

0022

化学式におけるアスタリスク(*)又は波線は、i)結合点、ii)ラジカル、及び/又はiii)非共有電子を示している。

0023

その第1の態様において、本発明は、一般式I:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;Xaa12は、Phe又はLeuであり;Xaa16は、Val又はLeuであり;Xaa18は、Ser、Val、Arg、又はLeuであり;Xaa19は、Tyr又はGlnであり;Xaa20は、Leu又はMetであり;Xaa22は、Gly又はGluであり;Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25は、Ala又はValであり;Xaa26は、Argであり;Xaa27は、Glu又はLeuであり;Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;Xaa31は、Trp又はHisであり;Xaa33は、Valであり;Xaa34は、Arg、His、Asn、Gln、又はLysであり;Xaa35は、Gly、Ala、又はLysであり;Xaa36は、Arg、Gly、又はLysであり;Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38は、Lysであるか、又は存在せず;ここで、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、及びXaa38の少なくとも1つは、Lysであり;誘導体は、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のLys残基に結合した側鎖を含み、側鎖は、
(i)式Chem.11:
Chem.11:

0024

0025

[式中、wは、0〜2の範囲の整数である]
の分岐リンカー;
(ii)Chem.12、Chem.12a、及びChem.13:
Chem.12:

0026

0027

Chem.12a:

0028

0029

及び
Chem.13:

0030

0031

から選択される第1及び第2の延長基;
(iii)Chem.1:
Chem.1:

0032

0033

[式中、kは、1〜23の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]
の少なくとも1個のリンカー要素-1
を含み、
分岐リンカーは、a)その-CO末端において、任意選択のプレリンカーを介して、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のLys残基のイプシロンアミノ基に接続しており、b)その2つの-NH末端のそれぞれにおいて、それぞれ第1及び第2のポストリンカーを介して、それぞれ第1及び第2の延長基のそれぞれの-CO末端に結合しており、プレリンカーが存在する場合、プレリンカーはリンカー要素-1を含み、又はプレリンカーが存在しない場合、第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれはリンカー要素-1を含む]
のGLP-1類似体の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルに関する。

0034

その第2の態様において、本発明は、GLP-1(7〜37)(配列番号1)と比較した場合、以下の変化:(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、37K)、(8Aib、22E、26R、34R、37P)、又は(8Aib、22E、26R、34R、37P、38K)を含むGLP-1類似体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルに関する。

0035

その第3の態様において、本発明は、式II:

0036

0037

[式中、wは、0〜2の範囲の整数であり、tは、15、16、又は18であり、R1は、-OH又は好適な活性化基であり、R2は、-COOH、-SO3H、-COOHのための好適な保護基、又は-SO3Hのための好適な保護基であり、プレリンカーは、任意選択であり;側鎖部分は、Chem.1:

0038

0039

[式中、kは、1〜23の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]
の少なくとも1個のリンカー要素-1を含み;ただし、プレリンカーが存在する場合、プレリンカーは、リンカー要素-1を含み、R1は、その-CO基に結合しており、又はプレリンカーが存在しない場合、第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれはリンカー要素-1を含み、R1は式IIのプレリンカーの左側に示される-CO基に結合している]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルに関する。本発明は更に、この化合物の製造、及び生物学的に活性なペプチド又はタンパク質への結合のためのその使用にも関する。

0040

その第4の態様において、本発明は、本発明の誘導体又は類似体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、並びに特に、(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症2型糖尿病、耐糖能障害1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/又はβ-細胞量の増加、並びに/或いはβ-細胞に対するグルコース感受性回復;(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイド投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;(vii)脂質パラメータの改善、例えば、異脂肪血症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子密度LDL(small, dense LDL)の低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群アテローム性動脈硬化症心筋梗塞冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大冠状動脈疾患高血圧本態性高血圧症急性高血圧性緊急症、心筋障害心不全(heart insufficiency)、運動不耐性急性及び/若しくは慢性心不全(heart failure)、不整脈心律動異常失神狭心症心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、又はクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬乾癬性関節炎リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防又は軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室急性疾患患者における代謝の安定化;(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置において使用される、医薬としての本発明の誘導体又は類似体の使用に関する。

0041

本発明は更に、GLP-1誘導体、GLP-1類似体、側鎖中間生成物、及び医薬組成物、並びに本明細書において開示される使用に関し、この場合、これらの発明を定義するために使用される「含む(「comprises」及び「comprising」)」等のオープンエンド式の用語は、「からなる(「consists of」、「consisting of」)」等のクローズ式の用語で置き換えられる。

0042

GLP1受容体アゴニスト
受容体アゴニストは、受容体に結合して天然のリガンド特有の応答を誘発する類似体として定義することができる。完全アゴニストは、天然のリガンドと同じ大きさの応答を誘発するものとして定義することができる(例えば、「Principles of Biochemistry」、AL Lehninger、DL Nelson、MM Cox、第2版、Worth Publishers、1993、763頁を参照されたい)。

0043

したがって、例えば、「GLP-1受容体アゴニスト」は、GLP-1受容体に結合することができ、それらを活性化することができる化合物として定義することができる。また、「完全」GLP-1受容体アゴニストは、天然のGLP-1と同様の大きさのGLP-1受容体応答を誘発することができるGLP-1受容体アゴニストとして定義することができる。

0044

構造的特徴
GLP-1ペプチド及び類似体
用語「GLP-1類似体」は、本明細書において使用される場合、ヒトグルカゴン様ペプチド-1[GLP-1(7〜37)]の類似体(又は変異体)を意味し、その配列は、配列番号1として配列表に含まれている。配列番号1の配列を有するペプチドは、「天然の」GLP-1も指定され得る。

0045

本発明のGLP-1誘導体に組み込まれたGLP-1類似体は、以下の式I:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38、[式中、Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;Xaa12は、Phe又はLeuであり;Xaa16は、Val又はLeuであり;Xaa18は、Ser、Val、Arg、又はLeuであり;Xaa19は、Tyr又はGlnであり;Xaa20は、Leu又はMetであり;Xaa22は、Gly又はGluであり;Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;Xaa25は、Ala又はValであり;Xaa26は、Argであり;Xaa27は、Glu又はLeuであり;Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;Xaa31は、Trp又はHisであり;Xaa33は、Valであり;Xaa34は、Arg、His、Asn、Gln、又はLysであり;Xaa35は、Gly、Ala、又はLysであり;Xaa36は、Arg、Gly、又はLysであり;Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;Xaa38は、Lysであるか、又は存在せず;ここで、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、及びXaa38の少なくとも1つは、Lysである]によって定義され得る。

0046

この式において、アミノ酸残基付番は、天然のGLP-1に対して当技術分野における確立された慣習に従っており、すなわち、最初の(N末端)アミノ酸残基は、7番の位置に付番されるか又は一致し、続くアミノ酸残基は、C末端に向かって川下に、8、9、10等のように最後の(C末端)アミノ酸残基まで付番される。天然のGLP-1において、C末端アミノ酸残基は、番号37を有するGlyである。しかしながら、上記の式から分かるように、式Iのペプチドにおいて、C末端アミノ酸は、Xaa37又はXaa38のいずれかであり得、すなわち、それぞれ番号37又は38を有し得る。C末端アミノ酸Xaa38が存在する本発明のGLP-1類似体は、天然のGLP-1と比較して、1つのアミノ酸の延長を含むと言える。

0047

付番は、配列表において異なって為され、ここで、配列番号1の最初のアミノ酸残基(His)は、1番が割り当てられ、最後(Gly)は31番が割り当てられる。ただし、本明細書では、本発明者らは、上記において説明されるように、当技術分野における確立された付番の慣習に従う。

0048

本発明の誘導体のGLP-1類似体のそれぞれは、i)変更されたアミノ酸残基に対応する天然のGLP-1(7〜37)でのアミノ酸残基の番号(すなわち、天然のGLP-1での対応する位置)、及びii)実際の変更、を参照することにより、説明され得る。

0049

換言すれば、本発明のGLP-1類似体は、天然のGLP-1(7〜37)ペプチドを参照することによって、すなわち、天然のGLP-1(7〜37)(配列番号1)と比較した場合、アミノ酸残基の数が変更されているその変異体として、説明することができる。これらの変更は、独立して、1つ又は複数のアミノ酸の置換、付加、及び/又は欠失を表し得る。

0050

以下は、好適な類似体命名法の非限定的な例である。

0051

実施例1の誘導体に組み込まれたGLP-1類似体は、本明細書において、(8Aib、22E、26R、34R、37K)GLP-1(7〜37)と呼ばれ得る。この実施例1の類似体が天然のGLP-1にとアラインメントされた場合、アラインメントに従って、天然のGLP-1の位置8に対応する類似体での位置のアミノ酸はAibであり、天然のGLP-1の位置22に対応する類似体での位置のアミノ酸はEであり、天然のGLP-1の位置26に対応する類似体での位置のアミノ酸はRであり、天然のGLP-1の位置34に対応する類似体での位置のアミノ酸はRであり、天然のGLP-1の位置37に対応する類似体での位置のアミノ酸はKである。この類似体における他の全てのアミノ酸は、天然のGLP-1における対応するアミノ酸と同一である。

0052

別の例として、実施例10の誘導体に組み込まれたGLP-1類似体は、本明細書において、(8Aib、22E、26R、34R、37P、38K)GLP-1(7〜37)と呼ばれ得る。この実施例10の類似体を天然のGLP-1にとアライメントされた場合、アライメントに従って、天然のGLP-1の位置8に対応する類似体での位置のアミノ酸は、Aibであり、天然のGLP-1の位置22に対応する類似体での位置のアミノ酸は、Eであり、天然のGLP-1の位置26に対応する類似体での位置のアミノ酸は、Rであり、天然のGLP-1の位置34に対応する類似体での位置のアミノ酸は、Rであり、天然のGLP-1の位置37に対応する類似体での位置のアミノ酸は、Pであり、したがって、実施例10の類似体は、C末端アミノ酸としてKを含み、これは、本目的において、天然のGLP-1の位置38に対応すると言える。この類似体における他のアミノ酸のそれぞれは、天然のGLP-1における対応するアミノ酸と同一である。

0053

一般式Iは、同様に理解されるべきである。

0054

ある特定の変更を「含む」類似体は、配列番号1と比較した場合、更なる変更を含んでいてもよい。特定の実施形態において、類似体は、特定の変更を「有する」。

0055

上記から明らかなように、アミノ酸残基は、それらの完全名、それらの1文字コード、及び/又はそれらの3文字コードによって識別することができる。これら3つの方法は、完全に同等である。

0056

表現「と同等な位置」又は「対応する位置」は、天然のGLP-1(7〜37)(配列番号1)等の参照配列を参照することによって変異体GLP-1(7〜37)配列における変更の部位を特徴付けるために使用され得る。同等な位置又は対応する位置、並びに変更の数は、例えば単純な手書き及び視認(目視検査)によって容易に推測され;並びに/或いは、標準タンパク質若しくはペプチドのアラインメントプログラム、例えば、ニードルマン-ブンシュアルゴリズムベースとする「align」を使用してもよい。このアルゴリズムは、Needleman, S.B.及びWunsch, C.D.、(1970)、Journal of Molecular Biology、48:443〜453頁において、並びに「Optimal Alignments in Linear Space」CABIOS (computer applications in the biosciences) (1988) 4:11〜17頁においてMyers及びW. Millerによるアラインプログラムに記載されている。アラインメントのために、デフォルトスコアリングマトリックスBLOSUM62及びデフォルトの同一性マトリックスを使用することができ、ギャップにおける最初の残基に対するペナルティは、-12、好ましくは-10に設定され得、ギャップにおける追加の残基に対するペナルティは、-2、好ましくは-0.5に設定され得る。

0057

そのようなアラインメントの例が、以下に記載されており、ここで、配列の1番は配列番号1の天然のGLP-1であり、配列の2番はその類似体(8Aib、22E、26R、34R、37P、38K)である(配列番号4)。
# Aligned_sequences: 2
# 1: 1
# 2: 2
#マトリックス:EBLOSUM62
# Gap_penalty: 10.0
# Extend_penalty: 0.5
#
# 長さ: 32
#同一性: 26/32 (81.2%)
#類似性: 28/32 (87.5%)
#ギャップ: 1/32 (3.1%)
#スコア: 135.0
1 1HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG------ 31
|.|||||||||||||.|||:|||||||:||.
2 1 HXEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVRGRPK 32

0058

このアラインメントに示された位置番号に(例えば、配列1の「1」及び「31」並びに配列2の「1」及び「32」に)6を加えると、本明細書において使用される位置付番が得られる。例えば、配列1(配列番号1と同一)において、N末端アミノ酸(H)は位置番号7を有し、C末端アミノ酸(G)は番号37を有する。配列2に関して、N末端アミノ酸(H)は番号7を有し、C末端アミノ酸(K)は番号38を有する。

0059

1文字コードンを持たない特定のアミノ酸残基等(Aib等)が配列に含まれる場合、これらは、アラインメント目的のために、上記のアラインメントに示されているように、例えばXで置き換えることができる。所望であれば、Xは、後で手動により修正することができる。

0060

以下は、上記のアラインメントから推定することができるものの非限定的な例である。

0061

一例として、配列2は、配列1と比較して(すなわち、ピリオド(「.」)、コロン(「:」)、又は水平ハイフン(「-」)がアラインメントに示されている全ての位置において)、6のアミノ酸変化を有すると推定することができる。

0062

別の例として、例えば、配列の2番は、アラインメントにより、参照配列(配列1、配列番号1)の位置38に対応する位置にKを有するので、配列の2番は38Kを含むと推定することができる。

0063

同様に、配列1と比較したときの配列2における全ての他の変更は、アラインメントから推測することができる。

0064

以下において、光学異性体について述べられていない本発明のGLP-1類似体の全てのアミノ酸は、(特に明記されない限り)L-異性体を意味すると理解されるべきである。

0065

本発明の好ましいGLP-1類似体は、本発明のGLP-1誘導体における組み込みについては、「特定の実施形態」、「追加の特定の実施形態」、及び「更に他の特定の実施形態」の見出しのセクションにおいて開示される。

0066

GLP-1誘導体
用語「誘導体」は、GLP-1類似体との関連において本明細書において使用される場合、1つ又は複数の置換基が類似体に共有結合しているような、化学的に修飾されたGLP-1類似体を意味する。

0067

本発明のGLP-1誘導体は、「GLP-1類似体」の見出しの上記のセクションにおいて定義される、式IのGLP-1類似体の誘導体である。

0068

本発明のGLP-1誘導体は、GLP-1類似体の位置34、35、36、37、又は38におけるLys残基(すなわち、式IのXaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38)に結合した側鎖の形態の置換基を含む。

0069

側鎖は、アルブミンと共に非共有結合性複合体を形成することができ、それにより、血流による誘導体の循環を促進し、更に、GLP-1誘導体とアルブミンとの複合体が単にゆっくりと崩壊して医薬品有効成分を放出するという事実により、誘導体の作用期間を延長する効果も有する。

0070

側鎖は、式Chem.11:

0071

0072

[式中、wは、0〜2の範囲の整数である]
の分岐リンカーを含む。

0073

wが1である特定の実施形態において、分岐リンカーは、アミノ-C3-(Gly(ビス))と呼ばれ得る。

0074

側鎖は更に、
Chem.12:

0075

0076

Chem.12a:

0077

0078

及び
Chem.13:

0079

0080

から選択される第1及び第2の延長基も含む。

0081

Chem.12は、C20二酸と呼ばれ得る。Chem.12aは、C18二酸と呼ばれ得る。Chem.13は、スルホン酸-C16と呼ばれ得る。

0082

分岐リンカーはトリラジカルであり、したがって、二足構造を有する側鎖を提供する役割を果たす。分岐リンカーの-CO末端は、任意選択によりいわゆるプレリンカーを介して、GLP-1類似体の位置34、35、36、37、又は38においてLys残基に共有結合する。その2つの-NH末端のそれぞれにおいて、分岐リンカーは、第1及び第2の延長基のそれぞれの-CO末端に、それぞれ、いわゆる第1及び第2のポストリンカーを介して、接続される。

0083

更に、側鎖は、Chem.1:

0084

0085

[式中、kは、1〜23の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]
の少なくとも1個のリンカー要素-1を含む。

0086

特定の実施形態において、リンカー要素-1は、プレリンカー、第1のポストリンカー、及び/又は第2のポストリンカーの一部分を形成し得る。

0087

他の特定の実施形態において、プレリンカーが存在する場合、プレリンカーはリンカー要素-1を含み、又はプレリンカーが存在しない場合、第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれは、リンカー要素-1を含む。

0088

更に他の特定の実施形態において、(GLP-1誘導体分子全体における)リンカー要素-1構造の総数は、少なくとも2である。更なる特定の実施形態において、誘導体全体は、m個のリンカー要素-1構造を含み、ここで、mは、2〜12の範囲である。

0089

q個のリンカー要素-1構造が並置され得(一列に並んで、相互に接続される)、ここで、qは、1〜6の範囲である。本発明の誘導体は、1つ、2つ、又は3つの、並置されたリンカー要素-1構造のブロック等を含み得、好ましくは有する。非限定的な例として、並置されたリンカー要素-1構造の1つのブロックがプレリンカーに存在し得、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれに1つ存在し得る。

0090

特定の実施形態において、リンカー要素-1は、以下の構造:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Adoと略される(k=1かつn=1の場合)、dPEG4(k=3かつn=2の場合)、dPEG12(k=11かつn=2の場合)、dPEG16(k=15かつn=2の場合)、又はdPEG24(k=23かつn=2の場合)を表す。

0091

いくつかの追加のリンカー要素、例えば、リンカー要素-2(Chem.2;イプシロンLysとも呼ばれる;略語eps-Lys)、リンカー要素-3(Chem.3;トラネキサム酸とも呼ばれ、Trxと略される)、リンカー要素-4(Chem.4;ガンマGluとも呼ばれ、gGluと略される)、リンカー要素-5(Chem.5;4-アミノブタン酸とも呼ばれ、Abuと略される)、及び/又はリンカー要素-6(Chem.6;セリンとも呼ばれ、Serと略される)が、本発明の誘導体に組み込まれ得る(おそらく、多くの複製において)。

0092

一実施形態において、プレリンカーが本発明の誘導体に組み込まれており、これは、分岐リンカーが、そのようなプレリンカーを介してGLP-1類似体に結合していることを意味する。

0093

別の実施形態において、本発明の誘導体にプレリンカーは組み込まれておらず、これは、分岐リンカーが、GLP-1類似体の位置34、35、36、37、又は38においてLys残基に直接結合していることを意味する。

0094

好ましいGLP-1誘導体、例えば、様々なリンカー部分(プレリンカー、第1及び第2のポストリンカー)におけるリンカー要素の特定の組合せを有するいくつかは、「特定の実施形態」、「追加の特定の実施形態」、及び「更に他の特定の実施形態」の見出しのセクションにおいて開示される。

0095

特定の実施形態において、様々なリンカー要素、GLP-1類似体、第1及び第2の延長基、並びに分岐リンカーの間の全ての接続は、アミド結合である。

0096

実施例1〜32の特定のGLP-1誘導体のそれぞれは、それらの薬学的に許容される塩、アミド、又はエステルと共に、特に好ましい本発明のGLP-1誘導体である。

0097

上記において説明されるように、本発明のGLP-1誘導体の側鎖及び式IIの化合物(側鎖中間体)は、2つの足を有する分岐状であると称することができる。

0098

特定の実施形態において、2つの足は、同様であり、好ましくは実質的に同一であり、最も好ましくは同一である。

0099

別の特定の実施形態において、第1及び第2の延長基は、同様であり、好ましくは実質的に同一であり、最も好ましくは同一である。

0100

更に他の特定の実施形態において、第1及び第2のポストリンカーは、同様であり、好ましくは実質的に同一であり、最も好ましくは同一である。

0101

用語「実質的に同一」は、1つ若しくは複数のエステル及び/又はアミドの形成に;好ましくは、1つ若しくは複数のメチルエステル、及び単一のアミドの形成に;より好ましくは、2つ以下のメチルエステル及び/又は単一のアミドの形成に;最も好ましくは1つ以下のメチルエステル及び/又は単一のアミドの形成に起因する同一性からの差を含む。

0102

延長基及びポストリンカー等の化学化合物との関連において、類似性及び/又は同一性は、当技術分野において公知の任意の好適なコンピュータプログラム及び/又はアルゴリズムを使用して特定することができる。

0103

例えば、その全体(延長基及びポストリンカーからなる)における、2つの延長基、2つのポストリンカーの類似性、又は2つの分岐鎖若しくは足の類似性は、分子フィンガープリントを使用して好適に特定することができ、これは、化学構造を表す数学的方法を意味する(例えば、Chemoinformatics: A textbook、Johann Gasteiger and Thomas Engel (編)、Wiley-VCH Verlag、2003を参照されたい)。

0104

好適なフィンガープリントの例としては、これらに限定されるわけではないが、UNITYフィンガープリント、MDLフィンガープリント、及び/又はECFPフィンガープリント、例えば、ECFP_6フィンガープリント(ECFPは、拡張連結性フィンガープリント(extended-connectivity fingerprints)を表す)が挙げられる。

0105

特定の実施形態において、2つの延長部分、2つのリンカー、及び/又は2つの側鎖全体は、a)ECFP_6フィンガープリント;b)UNITYフィンガープリント;及び/又はc)MDLフィンガープリントとして表される。

0106

a)、b)、又はc)が使用されているか否かにかかわらず、2つのフィンガープリントの類似性を計算するために、好ましくはタニモ係数が使用される。

0107

特定の実施形態において、a)、b)、又はc)が使用されているか否かにかかわらず、2つの延長部分、2つのリンカー、及び/又は2つの側鎖全体は、それぞれ、少なくとも0.5(50%);好ましくは少なくとも0.6(60%);より好ましくは少なくとも0.7(70%)、又は少なくとも0.8(80%);更により好ましくは少なくとも0.9(90%);最も好ましくは少なくとも0.99(99%)の類似性、例えば、1.0(100%)の類似性、を有する。

0108

UNITYフィンガープリントは、プログラムSYBYL(Tripos社、1699 South Hanley Road、St. Louis、MO 63144-2319 USAから入手可能)を使用して計算することができる。ECFP_6及びMDLフィンガープリントは、プログラムPipeline Pilot(Accelrys Inc.社、10188 Telesis Court、Suite 100、San Diego、CA 92121、USAから入手可能)を使用して計算することができる。

0109

より詳細については、例えば、J. Chem. Inf. Model. 2008、48、542〜549頁; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004、44、170〜178頁; J. Med. Chem. 2004、47、2743〜2749頁; J. Chem. Inf. Model. 2010、50、742〜754頁;及びSciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide、March 2008、SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection、2008(両方とも、Accelrys Software Inc.社、San Diego、USから)、並びにガイドhttp://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf及びhttp://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdfを参照されたい。

0110

類似性の計算の例が本明細書以下に示されており、公知のGLP-1誘導体の公知の側鎖全体が、そのメチルエステルと比較された。

0111

0112

a)ECFP_6フィンガープリントを使用した場合、類似性は0.798であり、b)UNITYフィンガープリントを使用した場合、類似性は0.957であり、MDLフィンガープリントを使用した場合、類似性は0.905である。

0113

2つの同一な側鎖(アルブミン結合部分)の場合、誘導体は、対称と指定され得る。

0114

特定の実施形態において、類似性係数は、少なくとも0.80、好ましくは少なくとも0.85、より好ましくは少なくとも0.90、更により好ましくは少なくとも0.95、最も好ましくは少なくとも0.99である。

0115

本発明の誘導体及び式IIの化合物(側鎖中間体)は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが空間におけるそれらの原子三次元配向においてのみ異なる、異なる立体異性形態において存在し得る。本発明の例示される誘導体及び式IIの化合物の立体異性は、名前並びに構造において、標準的な命名法を用いて、実験のセクションに示される。特に明記されない限り、本発明は、特許請求される誘導体/式IIの化合物の全ての立体異性形態に関する。

0116

本発明のGLP-1誘導体の血漿中濃度は、任意の好適な方法を用いて特定することができる。例えば、LC-MS(液体クロマトグラフィー質量分析)、又はイムノアッセイ(例えば、RIA(放射性免疫測定法)、ELISA(酵素結合免疫測定法)、及びLOCI(発光酸素チャネリングイムノアッセイ)等)を用いることができる。好適なRIA及びELISAアッセイのための一般的なプロトコルは、例えば、WO2009/030738の116〜118頁に見出される。好ましいアッセイは、LOCIアッセイであり、ここで、LOCIは、発光酸素チャネリングイムノアッセイを意味し、これは、一般的に、インスリンの定量について、Poulsen及びJensenによってJournal of Biomolecular Screening 2007、12巻、240〜247頁に記載されている。ドナービーズストレプトアビジンコーティングし、その一方で、アクセプタービーズを、ペプチドの中間/C末端エピトープを認識するモノクローナル抗体コンジュゲートさせた。N末端に対して特異的な別のモノクローナル抗体をビオチン化した。3つの反応剤検体と組み合わせて、2つ部位のある免疫複合体を形成させた。複合体への照射により、ドナービーズから一重項酸素原子が放出され、これがアクセプタービーズ中へと向けられ、化学発光を引き起こし、この発光をEnvisionプレートリーダーにおいて測定した。光の量は、化合物の濃度に比例した。

0117

本発明のGLP-1誘導体及び類似体は、GLP-1活性を有する。この用語は、GLP-1受容体に結合してシグナル伝達経路を開始し、結果としてインスリン分泌性作用又は当技術分野において公知である他の生理的効果を生じる能力を意味する。例えば、本発明の類似体及び誘導体は、本明細書の実施例33、34、及び/又は36において説明されるアッセイを用いて、GLP-1活性について試験することができる。

0118

側鎖中間生成物
本発明は更に、式II:

0119

0120

[式中、wは、0〜2の範囲の整数であり、tは、15、16、又は18であり、R1は、-OH又は好適な活性化基であり、R2は、-COOH、-SO3H、-COOHのための好適な保護基、又は-SO3Hのための好適な保護基であり、プレリンカーは、任意選択である]の化合物であって、前記化合物は、Chem.1:

0121

0122

[式中、kは、1〜23の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]
の少なくとも1個のリンカー要素-1を含み、ただし、プレリンカーが存在する場合、プレリンカーはリンカー要素-1を含み、R1はその-CO基に結合しており、又はプレリンカーが存在しない場合、第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれはリンカー要素-1を含み、R1は式IIのプレリンカーの左側に示される-CO基に結合している、化合物、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルにも関する。

0123

この化合物は、本発明のGLP-1誘導体の非ペプチド部分(又は側鎖部分)を構成するという意味において、中間生成物である。

0124

本発明のGLP-1誘導体の側鎖部分は、実験パートにおいて説明されるように、ペプチド合成の際に段階的に固体支持体上において直接調製し、当該誘導体のペプチド部分に結合させることができる。

0125

或いは、側鎖部分は、固体支持体上において直接調製し、それに続いて、適切な活性化基及び保護基を使用してペプチド部分に結合させることができる。非限定的な例として、実施例11の誘導体のChem.98の側鎖部分(Chem.31)は、第1の残基としてジイソプロピルエチルアミン(6当量)を使用したジクロロメタン/N-メチルピロリジン(1:1)におけるFmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(2当量)のカップリングによって2-クロロトリチル樹脂上において調製することができる。次いで、樹脂を、ジクロロメタン/メタノール/ジイソプロピルエチルアミン(85:10:5)(2回)、ジクロロメタン、N-メチルピロリドン洗浄する。次いで、N-メチルピロリジン中における20%のピペリジンによる処理によって、Fmoc基を除去する(2つの処理それぞれに対して4分間)。続いて、樹脂を、NMP、DCMでそれぞれ3回洗浄し、ジイソプロピルカルボジイミドコリジン、及びOxymaPure(登録商標)(それぞれ8当量)を使用して、N-メチルピロリドン中におけるFmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(8当量)を更にカップリングさせる。続いて、樹脂をNMP、DCMでそれぞれ3回洗浄し、上記において概説されるようにFmoc基を除去する。次いで、カップリング、洗浄、Fmoc除去、及び洗浄による反復サイクルを使用して、以下の構築ブロックをカップリングさせることができる;N,N-ビス(N'-Fmoc-3-アミノプロピル)-グリシンカリウムヘミスルフェート、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-トラネキサム酸、及びイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル。次いで、粗側鎖部分は、トリフルオロエタノール/ジクロロメタン(20:80)を用いて樹脂から解放させ、真空中で濃縮乾固することができる。所望の場合、側鎖部分は、当技術分野において公知のフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製することができる。次いで、tert-ブチルで保護された側鎖部分(1.25当量)をジメチルホルムアミド:テトラヒドロフラン(1:1)に溶解させることによって、目的の実施例11の化合物のペプチド部分(1.0当量)へのカップリングのために側鎖部分を活性化することができる。次いで、O-(N-スクシンイミジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.4当量)、続いてジイソプロピルエチルアミド(2.5当量)を添加して、1時間撹拌する。ペプチド部分(1.0当量)を、200mMのNa2CO3(水溶液)/テトラヒドロフラン(5:2)(pH10.6)に溶解させる。溶解させたペプチドに、1NのNaOHによってpHを10.6〜10.8に維持しながら、上記において調製した側鎖部分のOSucエステルを撹拌しながら滴下添加する。反応させるために1時間そのままにする。pHをペプチド-側鎖コンジュゲート等電点まで下げ沈殿物遠心分離する。乾燥させた沈殿物を、トリフルオロ酢酸/水(95:5)で30分間処理し、ジエチルエーテルに注ぎ入れる。完成した生成物を、遠心分離によって単離する。

0126

或いは、側鎖部分を、溶液相化学によって調製し、続いて、好適な活性化基及び保護基、例えば、以下において説明されるものを使用してペプチド部分に結合させることもできる。

0127

或いは、側鎖部分は、好適な保護基を使用していくつかの工程において結合させることもできる。非限定的な例として、アミド結合及び好適な保護基によって一緒に連結されている、Chem.11の分岐リンカー及びプレリンカーを、好適な活性化基、例えば、活性エステルを使用してアミド結合を形成することによって、ペプチド部分のリジンイプシロンアミノ基に結合させることができる。続いて、アミド結合及び好適な保護基によって一緒に連結されている、Chem.12の第1及び第2のポストリンカー並びに第1及び第2の延長基を、Chem.11の分岐リンカーの遠位のアミノ基に結合させることができる。

0128

R1官能基の非限定的な例は、-OH及び他の好適な活性化基、例えば、これらに限定されるわけではないが、好適な脱離基の形態の活性化基、例えば、これに限定されるわけではないが、プレリンカーのカルボニル基(近位のカルボニル基等)と一緒に活性エステルを形成する好適な脱離基、例えば、これらに限定されるわけではないが、
Chem.120:

0129

0130

(これは、-OPfp(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ)にも指定され得る)、
Chem.121:

0131

0132

(これは、-OPnp(4-ニトロフェノキシ)にも指定され得る)並びに
Chem.122:

0133

0134

(これは、-OSuc((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ)にも指定され得る)等である。他の好適な活性化基は、例えば、これらに限定されるわけではないが、M. Bodanszky、「Principles of Peptide Synthesis」、第2版、Springer Verlag、1993の教示に従って選択することができる。

0135

R2官能基の非限定的な例は、-COOH、-SO3H、及び好適なカルボン酸又はスルホン酸保護基、例えば、これらに限定されるわけではないが、好適な非反応性エステル又はスルホン酸エステル、例えば、これらに限定されるわけではないが、
Chem.123:

0136

0137

(これは、-COOtBu(tert-ブトキシカルボニル)にも指定され得る)、
Chem.124:

0138

0139

(これは、-COOBz(ベンジルオキシカルボニル)にも指定され得る)、
Chem.125:

0140

0141

(これは、-COOMe(メトキシカルボニル)にも指定され得る)、
Chem.126:

0142

0143

(これは、-COSC(CH3)3(tert-ブチルスルファニルカルボニル)にも指定され得る)、
Chem.127:

0144

0145

(これは、-COCH2CCl3(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)にも指定され得る)及び
Chem.128:

0146

0147

(これは、-SO3CH(CH3)C7H7(1-(p-トリル)エトキシスルホニル)にも指定され得る)等である。他の好適な非反応性エステル、スルホン酸エステル、及び他のカルボン酸又はスルホン酸保護基は、例えば、これらに限定されるわけではないが、P. G. M. Wuts、T. W. Greene、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons, Inc、2007の教示に従って選択され得る。

0148

本発明の側鎖中間化合物の一実施形態において、第1及び第2のポストリンカーはそれぞれ、s個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、sは、0又は1〜6の範囲の整数である)、並びにChem.2のリンカー要素-2、Chem.3のリンカー要素-3、Chem.4のリンカー要素-4、Chem.5のリンカー要素-5、及びChem.6のリンカー要素-6から選択される少なくとも1つの更なるリンカー要素(ここで、Chem.4では、遊離酸基(-COOH)がR3で置換されており、Chem.2では、遊離アミノ基(-NH2)がR5で置換されており、Chem.6では、遊離ヒドロキシル基(-OH)がR4で置換されており、R3は、-COOH、又はカルボン酸基のための好適な保護基であり;R4は、-OH、又はヒドロキシ基のための好適な保護基であり;R5は、-NH2、又はアミノ基のための好適な保護基である)とを含む。

0149

R3官能基の非限定的な例は、-COOH並びにカルボン酸基のための好適な保護基、例えば、これらに限定されるわけではないが、好適なエステル基、例えば、これらに限定されるわけではないが、-COOtBu(Chem.123)、-COOBz(Chem.124)、-COOMe(Chem.125)、-COSC(CH3)3(Chem.126)、及び-COCH2CCl3(Chem.127)等である。カルボン酸基のための他の好適なエステル及び保護基は、例えば、これらに限定されるわけではないが、P. G. M. Wuts、T. W. Greene、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons, Inc、2007の教示に従って選択することができる。

0150

R4官能基の非限定的な例は、-OH、及びヒドロキシ基のための好適な保護基、例えば、これらに限定されるわけではないが、好適なエーテル基又は好適なエステル基、例えば、これらに限定されるわけではないが、
Chem.129:

0151

0152

(これは、-OtBu(tert-ブトキシ)にも指定され得る)、
Chem.130:

0153

0154

(これは、-OCH2OCH3(メトキシメトキシ)にも指定され得る)、
Chem.131:

0155

0156

(これは、テトラヒドロピラン-2-イルオキシにも指定され得る)、
Chem.132:

0157

0158

(これは、-OCH2CHCH2(アリルエーテル)にも指定され得る)、
Chem.133:

0159

0160

(これは、-OBz(ベンジルオキシ)にも指定され得る)、
Chem.134:

0161

0162

(これは、-OSi(CH3)2C(CH3)3(tert.ブチルジメチルシリルエーテル)にも指定され得る)、
Chem.135:

0163

0164

(これは、-OSi(C6H5)C(CH3)3(tert.ブチルジフェニルシリルエーテル)にも指定され得る)、
Chem.136:

0165

0166

(これは、-OCOCH3(酢酸エステル)にも指定され得る)、及び
Chem.137:

0167

0168

(これは、-OCOC6H5(安息香酸エステル)にも指定され得る)等である。ヒドロキシ基のための他の好適なエーテル、エステル、及び他の保護基は、例えば、これらに限定されるわけではないが、P. G. M. Wuts、T. W. Greene、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons, Inc、2007の教示に従って選択することができる。

0169

R5官能基の非限定的な例は、-NH2、及びアミノ基のための好適な保護基、例えば、これらに限定されるわけではないが、好適なカルバメート、例えば、これらに限定されるわけではないが:
Chem.138:

0170

0171

(これは、-NHFmoc(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)にも指定され得る)、
Chem.139:

0172

0173

(これは、-NHBoc(tert-ブトキシカルボニルアミノ)にも指定され得る)、及び
Chem.140:

0174

0175

(これは、-NHCbz(ベンジルオキシカルボニルアミノ)にも指定され得る)等である。アミノ基のための他の好適なカルバメート及び他の保護基は、例えば、これらに限定されるわけではないが、P. G. M. Wuts、T. W. Greene、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons, Inc、2007の教示に従って選択することができる。

0176

本発明のいくつかの特定の側鎖中間化合物は、「特定の実施形態」の見出しのセクションにおいて開示される。

0177

特に関心のあるのは、以下のTable A(表1)に一覧されるChem.90〜Chem.116の側鎖中間化合物である。Table A(表1)は、第1のポストリンカー、第2のポストリンカー、及びプレリンカーの構造の定義について、更に下記のTable B(表2)を参照していることに注意されたい。Table A(表1)は更に、本発明の特定の側鎖中間化合物を組み込んだ本発明の特定のGLP-1誘導体のChem.番号も示している。

0178

0179

0180

0181

0182

本発明は更に、本発明の中間側鎖化合物の調製、並びにそれらの誘導体の形成下において生物学的に活性なペプチド又はタンパク質に結合させるためのその使用にも関する。これを実施することができる方法の非限定的な例は、上記において概説される。追加の特定の実施形態は、「特定の実施形態」の見出しのセクションにおいて開示される。

0183

いくつかの実施形態において、本発明の中間側鎖化合物は、アルブミンと非共有結合性の複合体を形成することができる。いくつかの実施形態において、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質に結合させた場合、その効果は、最終的なペプチド又はタンパク質誘導体に引き継がれ、したがって、インビボにおいて長い作用期間を示す。

0184

薬学的に許容される塩、アミド、又はエステル
本発明の誘導体、類似体、及び側鎖中間化合物は、薬学的に許容される塩、アミド、又はエステルの形態であってもよい。

0185

塩は、例えば、塩基と酸との間の化学反応、例えば:
2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4
によって形成される。

0186

塩は、塩基性塩酸性塩であってもよく、又はそれは、どちらでもなくてもよい(すなわち、中性塩)。塩基性塩は、水中において水酸化物イオンを生じ、酸性塩はヒドロニウムイオンを生じる。

0187

本発明の誘導体の塩は、加えられたカチオン又はアニオンと、それぞれ、アニオン性基又はカチオン性基との間において形成され得る。これらの基は、ペプチド部分及び/又は本発明の誘導体の側鎖に位置され得る。

0188

本発明の誘導体のアニオン性基の非限定的な例としては、側鎖における遊離カルボン酸基、並びに存在するのであればペプチド部分における遊離カルボン酸基が挙げられる。ペプチド部分は、多くの場合、C末端に遊離カルボン酸基を含み、また、内部酸アミノ酸残基、例えば、Asp及びGlu、において遊離カルボン酸基も含む。

0189

ペプチド部分のカチオン性基の非限定的な例としては、N末端の遊離アミノ基、並びに存在するのであれば内部塩基性アミノ酸残基、例えば、His、Arg、及びLysの任意の遊離アミノ基が挙げられる。

0190

本発明の誘導体のエステルは、例えば、アルコキシ基又はアリールオキシ基による少なくとも1つのヒドロキシル基の置き換えをもたらす、遊離カルボン酸基とアルコール又はフェノールとの反応によって形成され得る。

0191

エステルの形成には、ペプチドのC末端における遊離カルボン酸基、及び/又は側鎖中の任意の遊離カルボン酸基が関与し得る。

0192

本発明の誘導体のアミドは、例えば、遊離カルボン酸基とアミン若しくは置換されたアミンとによる反応によって、又は遊離アミノ基若しくは置換されたアミノ基とカルボン酸とによる反応によって形成され得る。

0193

アミドの形成には、ペプチドのC末端における遊離カルボン酸基、側鎖中の任意の遊離カルボン酸基、ペプチドのN末端における遊離アミノ基、並びに/或いはペプチド及び/又は側鎖中のペプチドの任意の遊離アミノ基若しくは置換されたアミノ基が関与し得る。

0194

特定の実施形態において、ペプチド又は誘導体は、薬学的に許容される塩の形態である。別の特定の実施形態において、誘導体は、薬学的に許容されるアミドの形態、好ましくはペプチドのC末端にアミド基を有する、薬学的に許容されるアミドの形態である。更に他の特定の実施形態において、ペプチド又は誘導体は、薬学的に許容されるエステルの形態である。

0195

機能特性
特定の実施形態において、本発明の誘導体は、非常に長い半減期と、同時にインビトロ及びインビボでの非常に良好な効力とを有し、これらが、誘導体を月1回投与にとって潜在的に好適にしている。

0196

したがって、第1の機能的態様において、本発明の誘導体は、良好な効力を有する。更に又は或いは、第2の態様において、それらは、例えばアルブミンの高濃度において、非常に良好にGLP-1受容体に結合する。好ましくは、それらは、GLP-1受容体を活性化する能力と組み合わされた、GLP-1受容体に強く結合するそれらの能力によって反映されるように、完全GLP-1受容体アゴニストである。更に又は或いは、第3の機能的態様において、それらは、向上した薬物動態学的特性を有する。

0197

生物学的活性-インビトロでの効力
本発明の誘導体のGLP-1類似体は、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質の非限定的な一例である。

0198

第1の機能的態様により、本発明の誘導体並びにそのようなものとしての構成要素GLP-1類似体は、生物学的に活性であるか、又は強力である。

0199

特定の実施形態において、効力及び/又は活性は、インビトロでの効力、すなわち、機能性GLP-1受容体アッセイにおける性能、より詳細には、ヒトGLP-1受容体を活性化する能力、を意味する。

0200

インビトロでの効力は、例えば、ヒトGLP-1受容体を発現する膜を含有する媒質において、及び/又はヒトGLP-1受容体を発現する全細胞によるアッセイにおいて、特定することができる。

0201

例えば、ヒトGLP-1受容体の応答は、例えば、ヒトGLP-1受容体を発現し、プロモーターにカップリングしたcAMP応答エレメント(CRE)のためのDNAとホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)のための遺伝子とを含有する、安定して形質移入されたBHK細胞株における、レポーター遺伝子アッセイにおいて測定することができる。cAMPがGLP-1受容体の活性化の結果として産生される場合、このcAMPにより、結果としてルシフェラーゼの発現が生じる。ルシフェラーゼは、ルシフェリンを加えることによって特定することができ、ルシフェリンは、酵素によって、オキシルフェリンに転化されてバイオルミネセンスを生じ、このバイオルミネセンスが測定され、このバイオルミネセンスはインビトロ効力の尺度である。そのようなアッセイの非限定的な一例を、実施例33において説明する。

0202

半数効果濃度(EC50)なる用語は、一般的に、用量応答曲線を参考にした、ベースライン最大値との間の中間の応答を誘起する濃度を意味する。EC50は、化合物の効力の尺度として使用され、化合物の最大効果の50%が観察される濃度を表している。

0203

本発明の誘導体のインビトロでの効力は、上記において説明したように特定することができ、関心対象の誘導体のEC50も特定することができる。EC50値が低いほど、効力は良好である。

0204

特定の実施形態において、本発明の誘導体は、非常に長い半減期を有するという事実にもかかわらず、非常に強力である。特定の実施形態において、本発明の誘導体は、300pM以下のEC50に相当する、実施例33の方法を使用して特定されたインビトロでの効力を有する。

0205

追加の特定の実施形態は、「特定の実施形態」、「追加の特定の実施形態」、及び「更に他の特定の実施形態」の見出しのセクションにおいて開示される。

0206

生物学的活性-インビボでの薬理学
別の特定の実施形態において、本発明の誘導体並びにそのようなものとしての構成要素GLP-1類似体は、インビボにおいて強力であり、これは、任意の好適な動物モデルにおいて、並びに臨床試験において、当技術分野において公知のように特定することができる。

0207

Sprague Dawleyラットは、好適な動物モデルの一例であり、そのようなラットにおいて、食物摂取量及び/又は体重に対する急性効果を、例えば、実施例36に説明されるように、インビボで特定することができる。特定の実施形態において、食物摂取量及び体重に対する本発明の誘導体の急性効果は、投与後48時間において観察される。

0208

追加の特定の実施形態は、「特定の実施形態」、「追加の特定の実施形態」、及び「更に他の特定の実施形態」の見出しのセクションにおいて開示される。

0209

生物学的活性-インビトロでの受容体結合
第2の機能的態様により、本発明の誘導体並びにそのようなものとしての構成要素GLP-1類似体は、例えば、アルブミンの高濃度において、GLP-1受容体に非常によく結合する。これは、実施例34において説明されるようにして特定することができる。

0210

概して、低アルブミン濃度でのGLP-1受容体への結合は、可能な限り良好であるべきであり、それは、低いIC50値に対応する。

0211

高アルブミン濃度でのIC50値は、GLP-1受容体への誘導体の結合に対する血清アルブミンの影響を反映する。公知のように、GLP-1誘導体は、血清アルブミンに結合することができ、そのような場合、高血清アルブミンでのIC50値は、低アルブミンでのIC50値より高い。高血清アルブミンでのIC50値の増加は、GLP-1受容体への結合と競合する血清アルブミン結合に起因したGLP-1受容体への結合の減少を表している。

0212

特定の実施形態において、本発明の誘導体は、低アルブミン濃度においてGLP-1受容体に非常に良好に結合するが、それらは、高アルブミン濃度においても非常に良好に結合する。

0213

一例として、特定の実施形態において、2.0%のHSA(高アルブミン)の存在下での本発明の誘導体のGLP-1受容体結合親和性(IC50)は、300nM以下である。

0214

追加の特定の実施形態は、「特定の実施形態」、「追加の特定の実施形態」、及び「更に他の特定の実施形態」の見出しのセクションにおいて開示される。

0215

薬物動態学的プロファイル
第3の機能的態様により、本発明の誘導体は、増加した終末相半減期及び/又は減少したクリアランス等の向上した薬物動態学的特性を有する。

0216

終末相半減期の増加及び/又はクリアランスの減少は、関心対象の化合物が身体からゆっくりと排除されることを意味する。本発明の誘導体の場合、これは、薬理効果持続期間の延長を伴う。

0217

本発明の誘導体の薬物動態学的特性は、好適には、薬物動態学的(PK)研究により、インビボにおいて特定される。そのような研究は、時間経過において、医薬化合物が身体においてどのように吸収され、分配され、及び排除されるか、並びにこれらのプロセスが身体において化合物の濃度にどのように影響するか、を評価するために行われる。

0218

医薬品開発の発見及び臨床前段階において、マウス、ラット、サルイヌ、又はブタ等の動物モデルを使用して、この特徴付けが実施され得る。これらのモデルのいずれも、本発明の誘導体の薬物動態学的特性を試験するために使用することができる。

0219

そのような研究において、動物は、典型的には、関連製剤において、静脈内(i.v.)、皮下(s.c.)、又は経口(p.o.)のいずれかにより、薬物の1回用量が投与される。血液試料を、投薬後の事前に定義された時点において採取し、試料を、関連する定量アッセイにより薬物の濃度について分析する。これらの測定に基づいて、研究対象の化合物の時間-血漿濃度プロファイルをプロットし、いわゆる、データの非コンパートメント薬物動態学的分析を実施する。

0220

ほとんどの化合物では、片対数プロットにおいて描かれる場合、血漿-濃度プロファイル終端部分は、直線になるが、これは、初期吸収及び分配後に薬物が身体から一定の分率において除去されることを反映している。その率(ラムダZ又はλz)は、プロットの終端部分の傾きのマイナスに等しい。この率から、終末相半減期も、t1/2=ln(2)/λzとして計算することができる(例えば、Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications、第3版、Swedish Pharmaceutical Press、Stockholm (2000)を参照されたい)。

0221

クリアランスは、i.v.投与の後に特定することができ、それは、血漿濃度対時間プロファイル曲線下面積(AUC)で除された用量(D)として定義される(Rowland, M及びTozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications、第3版、1995 Williams Wilkins)。

0222

終末相半減期及び/又はクリアランスの推定は、新規の薬物化合物の評価において、投薬計画及び薬物開発における重要なパラメータの評価に関連する。

0223

薬物動態学的プロファイル-ミニブタにおけるインビボでの半減期
第3の機能的態様により、本発明の誘導体は、向上した薬物動態学的特性を有する。

0224

特定の実施形態において、薬物動態学的特性は、例えば、本明細書の実施例35において説明されるように、i.v.投与後のミニブタにおいてのインビボでの終末相半減期(T1/2)として特定することができる。

0225

特定の実施形態において、本発明の誘導体は、ミニブタにおいて優れた終末相半減期を有し、これは、誘導体を月1回投与にとって好適にする。特定の実施形態において、i.v.投与後のミニブタにおける本発明の誘導体の終末相半減期は、少なくとも100時間である。

0226

追加の特定の実施形態は、「特定の実施形態」、「追加の特定の実施形態」、及び「更に他の特定の実施形態」の見出しのセクションにおいて開示される。

0227

製造プロセス
GLP-1(7〜37)及びGLP-1類似体のようなペプチドの製造は、当技術分野において周知である。

0228

本発明の誘導体のGLP-1部分(又はそれらの断片)並びに本発明のGLP-1類似体は、例えば、古典的ペプチド合成、例えば、t-Boc若しくはFmoc化学、又は他の十分に確立された技術を使用した固相ペプチド合成、によって製造することができ、例えば、Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999、Florencio Zaragoza Dorwald、「Organic Synthesis on solid Phase」、Wiley-VCH Verlag GmbH、2000、並びに「Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis」、W.C. Chan及びP.D. White編、Oxford University Press、2000を参照されたい。

0229

更に又は或いは、それらは、遺伝子組換え法によって、すなわち、類似体をコードするDNA配列を含有し、ペプチドを発現することができる宿主細胞をペプチドの発現を可能にする条件下において好適な栄養培地において培養することによって、製造することができる。これらのペプチドの発現にとって好適な宿主細胞の非限定的な例は、大腸菌(Escherichia coli)、サッカロマイセスセレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、並びに哺乳動物のBHK又はCHO細胞株である。

0230

非天然アミノ酸及び/又は共有結合したN末端モノペプチド若しくはジペプチド模倣体を含む、本発明の誘導体は、例えば、実験パートにおいて説明されるように製造することができる。或いは、例えば、Hodgsonら:「The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids」、Chemical Society Reviews、33巻、7号(2004)、422〜430頁;及び「Semi-recombinant preparation ofGLP-1 analogues」と題されたWO2009/083549A1を参照されたい。

0231

本発明のいくつかの誘導体を調製する方法の具体例が、実験パートに含まれる。

0232

医薬組成物
本発明は更に、本発明の誘導体又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。そのような組成物は、当技術分野において公知のように調製することができる。

0233

用語「賦形剤」は、治療有効成分以外の任意の成分を広く意味する。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、及び/又は医薬活性でない物質であり得る。

0234

賦形剤は、例えば、担体ビヒクル希釈剤タブレット補助剤として、並びに/又は、活性物質の投与及び/若しくは吸収を向上させるため、様々な目的に役立ち得る。

0235

様々な賦形剤による薬学的有効成分の製剤化は、当技術分野において公知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(例えば、第19版(1995)、及びその後の任意の版)を参照されたい。

0236

賦形剤の非限定的な例は、溶剤、希釈剤、緩衝剤保存料張度調整剤キレート化剤、及び安定化剤である。

0237

製剤の例としては、液体製剤、すなわち、水を含む水性製剤が挙げられる。液体製剤は、溶液剤又は懸濁剤であり得る。水性製剤は、典型的には、少なくとも50w/w%水、又は少なくとも60w/w%、70w/w%、80w/w%、更に少なくとも90w/w%の水を含む。

0238

或いは、医薬組成物は、固体製剤、例えば、フリーズドライ又はスプレードライされた組成物であり得、これらは、そのまま使用することができ、或いは使用の前に医師若しくは患者がこれに溶剤及び/又は希釈剤を加える。

0239

水性製剤のpHは、pH3〜pH10の間のいずれか、例えば、約7.0〜約9.5、或いは約3.0〜約7.0、例えば、7.0〜9.5、或いは3.0〜7.0であり得る。

0240

医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、例えば、酢酸ナトリウム炭酸ナトリウムクエン酸塩グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシンアルギニンリン酸二水素ナトリウムリン酸水素二ナトリウムリン酸ナトリウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンビシントリシンリンゴ酸コハク酸塩マレイン酸フマル酸酒石酸アスパラギン酸、及びそれらの混合物から選択され得る。

0241

医薬組成物は、保存料を含み得る。保存料は、例えば、フェノール、o-クレゾールm-クレゾール、p-クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸メチルp-ヒドロキシ安息香酸プロピル2-フェノキシエタノール、p-ヒドロキシ安息香酸ブチル、2-フェニルエタノールベンジルアルコールクロロブタノール、及びチオロサール、ブロノポール安息香酸イミド尿素クロルヘキシジンデヒドロ酢酸ナトリウムクロロクレゾールp-ヒドロキシ安息香酸エチル塩化ベンゼトニウムクロルフェネシン(3p-クロルフェノキシプロパン-1,2-ジオール)、並びにそれらの混合物から選択され得る。保存料は、0.1mg/ml〜20mg/mlの濃度において存在し得る。医薬組成物は、等張剤を含み得る。等張剤は、例えば、塩(例えば、塩化ナトリウム)、糖若しくは糖アルコール、アミノ酸(例えば、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファントレオニン)、アルジトール[例えば、グリセロール(グリセリン)、1,2-プロパンジオール(プロピレングリコール)、1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール]、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400)、及びそれらの混合物から選択され得る。任意の糖(単糖二糖、若しくは多糖等)又は水溶性グルカン(例えば、フルクトース、グルコース、マンノースソルボースキシロースマルトースラクトーススクローストレハロースデキストランプルランデキストリンシクロデキストリン、α及びβ-HPCD、可溶性デンプンヒドロキシエチルデンプン、並びにカルボキシメチルセルロース-Naを含む)が使用され得る。糖アルコールは、少なくとも1つの-OH基を有するC4〜C8炭化水素として定義され、例えば、マンニトールソルビトールイノシトールガラクチトールズルシトールキシリトール、及びアラビトールが挙げられる。一実施形態として、糖アルコール添加剤はマンニトールである。

0242

医薬組成物はキレート化剤を含み得る。キレート化剤は、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸、及びアスパラギン酸の塩、並びにそれらの混合物から選択され得る。

0243

医薬組成物は、安定化剤を含み得る。安定化剤は、例えば、1つ若しくは複数の酸化阻害剤凝集阻害剤界面活性剤、及び/又は1つ若しくは複数のプロテアーゼ阻害剤であり得る。これら様々な種類の安定化剤の非限定的な例を、以下に開示する。

0244

用語「凝集体形成」は、オリゴマー(これは、可溶性のままであり得る)又は溶液から沈殿する大きな可視的な凝集体の形成を結果として引き起こす、ポリペプチド分子の間の物理的相互作用を意味する。液体医薬組成物保管の間のポリペプチドによる凝集体形成は、そのポリペプチドの生物活性に悪影響を及ぼし得、結果として、医薬組成物の治療効率損失を生じる。更に、凝集体形成は、ポリペプチド含有医薬組成物が注入システムを使用して投与される場合、他の問題、例えば、細管、膜、若しくはポンプの阻害、の原因となり得る。

0245

医薬組成物は、組成物の保管の際のポリペプチドの凝集体形成を減少させるのに十分な量のアミノ酸塩基を含み得る。用語「アミノ酸塩基」は、1つ又は複数のアミノ酸(メチオニン、ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リシン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン等)、又はそれらの類似体を意味する。いずれのアミノ酸も、その遊離塩基形態又はその塩形態のいずれかにおいて存在していてもよい。アミノ酸塩基のいずれの立体異性体(すなわち、L、D、又はそれらの混合物)も存在していてもよい。

0246

治療剤としての機能を果たすポリペプチドが、メチオニンスルホキシドへのメチオニン残基酸化に影響を受けやすい少なくとも1つのメチオニン残基を含むポリペプチドの場合、メチオニン(又は他の含硫アミノ酸又はアミノ酸類似体)を加えることによって、そのような酸化を阻害することができる。メチオニンの任意の立体異性体(L若しくはD)又はそれらの組合せを使用することができる。

0247

医薬組成物は、高分子量ポリマー又は低分子化合物から選択される安定化剤を含んでいてもよい。安定化剤は、例えば、ポリエチレングリコール(例えば、PEG3350)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドンカルボキシ-/ヒドロキシセルロース又はその誘導体(例えば、HPC、HPC-SL、HPC-L、及びHPMC)、シクロデキストリン、硫黄含有物質(モノチオグリセロールチオグリコール酸、及び2-メチルチオエタノールとして)、並びに様々な塩(例えば、塩化ナトリウム)から選択することができる。医薬組成物は、追加の安定化薬剤、例えば、これらに限定されるわけではないが、メチオニン及びEDTA(これらは、メチオニンの酸化からポリペプチドを保護する)、並びに非イオン性界面活性剤(凍結融解又は機械的剪断に関連する凝集からポリペプチドを保護する)等、を含んでいてもよい。

0248

医薬組成物は、1種又は複数の界面活性剤を含んでいてもよい。用語「界面活性剤」は、水溶性(親水性)部分と脂溶性(親油性)部分とで構成される任意の分子又はイオンを意味する。界面活性剤は、例えば、アニオン性界面活性剤カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び/又は両性イオン性界面活性剤から選択することができる。

0249

医薬組成物は、1種又は複数のプロテアーゼ阻害剤、例えば、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)及び/又はベンズアミジンHCl等を含んでいてもよい。

0250

医薬組成物における追加の任意選択の成分としては、例えば、湿潤剤乳化剤酸化防止剤充填剤金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミンゼラチン)、及び/又は両性イオン(例えば、ベタインタウリン、アルギニン、グリシン、リシン、及びヒスチジン等のアミノ酸)が挙げられる。

0251

なお更に、医薬組成物は、例えば、WO2008/145728に記載の製剤の任意の1つ又は複数を使用して、インスリン分泌性化合物の経口製剤の技術分野において公知のように製剤化することができる。

0252

投与用量は、誘導体の0.1mg〜100mg、誘導体の1〜100mg、又は誘導体の1〜50mgを含有し得る。

0253

誘導体は、医薬組成物の形態において投与され得る。誘導体は、それを必要とする患者に、いくつかの部位において、例えば、皮膚又は粘膜部位等の局所部位において;動脈、静脈、又は心臓等における吸収を迂回する部位において;並びに皮膚、皮下、筋肉、又は腹部等における吸収に関与する部位において、投与され得る。

0254

投与経路は、例えば、;舌下;頬側口腔;口腔内;経口;胃内;腸内;経鼻;(細気管支肺胞、又はそれらの組合せ等により);非経口的に、表皮;真皮;経皮;結膜;尿管;;直腸;及び/又は眼、であり得る。組成物は、経口組成物であり得、投与経路は経口である。

0255

組成物は、例えば、溶液剤;懸濁剤;乳剤;マイクロエマルション剤;多相乳剤;フォーム剤;塗擦剤;ペースト剤;硬膏剤;軟膏剤;錠剤;被覆錠剤;チューインガム剤;リンス剤;硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル等のカプセル剤;坐剤;直腸用カプセル剤;ドロップ剤;ゲル剤;噴霧剤;散剤;エアロゾル剤;吸入剤;点眼剤;眼軟膏剤;眼用リンス剤;膣用ペッサリー剤;膣用リング;膣用軟膏剤;注射液剤;インサイチュー変換溶液剤(in situ transforming solution)(インサイチューゲル化、凝結、沈殿するもの、及びインサイチュー結晶化するもの等);輸液剤;又はインプラント剤として、いくつかの剤形において投与され得る。

0256

組成物は、錠剤、任意選択で被覆されているカプセル剤、又はチューインガム剤であってもよい。

0257

組成物は、更に、例えば、安定性バイオアベイラビリティ、及び/又は溶解性を向上させるために、薬物担体又は薬物送達システム中に調合してもよい。特定の実施形態において、組成物は、共有結合相互作用疎水的相互作用、及び/又は静電的相互作用により、そのようなシステム付随させてもよい。そのような調合の目的は、例えば、有害効果を減少させるため、時間療法を達成するため、及び/又は患者コンプライアンスを高めるためであり得る。

0258

組成物は、制御放出持続性放出遅延性放出、遅延放出及び/又は緩徐放出の薬物送達システムの製剤において使用することもできる。

0259

非経口投与は、注射器、任意選択でペン様の注射器を用いて、又は注入ポンプを用いて、皮下注射筋肉内注射腹腔内注射、又は静脈内注射により実施することができる。

0260

組成物は、溶液剤、懸濁剤、若しくは散剤の形態において経鼻投与してもよく、又は液体若しくは粉末の噴霧剤の形態において経肺投与してもよい。

0261

経皮投与は、例えばイオン注入パッチ剤等のパッチ剤からの、又は、例えば口腔による経粘膜経路を介した、針を用いない注入による、更に他の選択肢である。

0262

組成物は、安定化された製剤であり得る。用語「安定化された製剤」は、物理的及び/又は化学的安定性、好ましくはその両方を高めた製剤を意味する。一般的に、製剤は、有効期限に達するまで、(推奨される使用条件及び保管条件に従った)使用及び保管の間は、安定でなくてはならない。

0263

用語「物理的安定性」は、熱機械的応力、及び/又は、不安定化している界面及び表面(疎水性表面等)との相互作用への曝露の結果として、ポリペプチドが生物学的に非活性な及び/又は不溶性の凝集体を形成する傾向を意味する。水性ポリペプチド製剤の物理的安定性は、様々な温度で様々な期間において機械的/物理的応力(例えば、撹拌)に曝露させた後での目視検査及び/又は濁度測定を用いて評価することができる。或いは、物理的安定性は、ポリペプチドの立体配座状態を分光学的薬剤又はプローブ(例えば、Thioflavin T又は「疎水性パッチ」プローブ等)を用いて評価することができる。

0264

用語「化学的安定性」は、完全なポリペプチドと比較して、潜在的に、生物学的な効力が低下し及び/又は免疫原性効果が向上した化学分解産物の形成を引き起こす、ポリペプチド構造における化学的な(とりわけ共有結合性の)変化を意味する。化学的安定性は、例えば、SEC-HPLC及び/又はRP-HPLCにより、様々な環境条件への曝露後の多様な時点で化学分解産物の量を測定することにより評価することができる。

0265

本発明による誘導体を用いた処置は、例えば、抗糖尿病剤抗肥満剤食欲調節剤血圧降下剤、糖尿病が原因の若しくは糖尿病に関連する合併症の処置及び/又は予防のための薬剤、並びに肥満が原因の若しくは肥満に関連する合併症及び障害の処置及び/又は予防のための薬剤から選択される、1種又は複数の追加の薬理活性物質と組み合わせることもできる。これらの薬理活性物質の例は:インスリン、スルホニル尿素ビグアニドメグリチニドグルコシダーゼ阻害剤グルカゴンアゴニストグルカゴンアンタゴニストDPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤糖新生及び/又はグリコーゲン分解刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節薬脂質代謝を変更する化合物(例えば、HMGCoA阻害剤(スタチン)のような抗高脂血症剤)、胃抑制ポリペプチド(GIP類似体)、食物摂取量を減少させる化合物、RXRアゴニスト、及びβ細胞ATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤;コレスチラミンコレスチポールクロフィブレートゲムフィブロジルロバスタチンプラバスタチンシンバスタチンプロブコール、デキストロチロキシンナテグリニドレパグリニド;β-遮断薬(アルプレノロールアテノロールチモロールピンドロールプロプラノロール、及びメトプロロール等)、ACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤(ベナゼプリルカプトプリルエナラプリルフォシノプリルリシノプリルアラトリオプリルキナプリル、及びラミプリル等)、カルシウムチャネル遮断薬(ニフェジピンフェロジピンニカルジピンイスラジピンニモジピンジルチアゼム、及びベラパミル等)、並びにα-遮断薬(ドキサゾシンウラピジルプラゾシン、及びテラゾシン等);CART(コカインアンフェタミン調節転写産物)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニストPYYアゴニスト、Y2受容体アゴニスト、Y4受容体アゴニスト、混合型Y2/Y4受容体アゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、オキシントモジュリン及び類似体、M
SH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合型のセロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、線維芽細胞成長因子21(FGF-21)、ガラニンアンタゴニスト成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物TRH(チロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2若しくは3(脱共役タンパク質2又は3)調節薬、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)調節薬、TR βアゴニスト;ヒスタミンH3アンタゴニスト、胃抑制ポリペプチドアゴニスト若しくはアンタゴニスト(GIP類似体)、ガストリン及びガストリン類似体である。

0266

本発明による誘導体を用いた処置は、血糖値及び/又は脂質ホメオスタシスに影響する外科手術(胃バンディング術又は胃バイパス術等)と組み合わせることもできる。

0267

医薬的適応症
本発明は、医薬として使用するための本発明の誘導体にも関する。

0268

特定の実施形態において、本発明の誘導体は、以下の医学的処置:
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、異脂肪血症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
のために使用することができる。

0269

特定の実施形態において、適応症は、(i)〜(xiv)からなる群より選択され、例えば、適応症(i)〜(viii)、(x)〜(xiii)、及び/又は(xiv)であり、いずれも糖尿病に関連する。

0270

別の特定の実施形態において、適応症は、(i)〜(iii)及び(v)〜(viii)からなる群より選択され、例えば、適応症(i)、(ii)、及び/又は(iii)であり;或いは適応症(v)、適応症(vi)、適応症(vii)、及び/又は適応症(viii)である。

0271

更に他の特定の実施形態において、適応症は(i)である。更なる特定の実施形態において、適応症は(v)である。更に他の特定の実施形態において、適応症は(viii)である。

0272

以下の適応症:2型糖尿病及び/又は肥満が特に好ましい。

0273

いくつかの実施形態において、本発明は、体重管理のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、食欲を低下させるための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、食物摂取量を減少させるための方法に関する。

0274

概して、肥満を患っている全ての対象は、体重超過も患っているとも考えられる。いくつかの実施形態において、本発明は、肥満の治療又は予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、肥満の治療又は予防のための、本発明の誘導体又は類似体の使用に関する。いくつかの実施形態において、肥満を患っている対象は、ヒト、例えば、成人又は小児(乳幼児、子供、及び若者を含む)である。ボディマス指数(BMI)は、身長及び体重に基づく体脂肪指標である。計算式は、BMI=体重(キログラム)/身長(メートル)2である。肥満を患っているヒト対象は、≧30のBMIを有し得、この対象は、肥満と呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、肥満を患っているヒト対象は、≧35のBMI又は≧30から<40の範囲のBMIを有し得る。いくつかの実施形態において、ヒト対象が≧40のBMIを有し得る肥満は、重症の肥満又は病的な肥満である。

0275

いくつかの実施形態において、本発明は、任意選択により少なくとも1つの体重関連の合併症の存在下での、体重超過の治療又は予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、任意選択により少なくとも1つの体重関連の合併症の存在下での、体重超過の治療又は予防ための本発明の誘導体又は類似体の使用に関する。いくつかの実施形態において、体重超過を患っている対象は、ヒト、例えば、成人又は小児(乳幼児、子供、及び若者を含む)である。いくつかの実施形態において、体重超過を患っているヒト対象は、≧25のBMI、例えば、≧27のBMIを有し得る。いくつかの実施形態において、体重超過を患っているヒト対象は、25から<30の範囲又は27から<30の範囲のBMIを有する。いくつかの実施形態において、体重関連の合併症は、高血圧、糖尿病(2型糖尿病等)、脂質異常症、高コレステロール、及び閉塞性睡眠時無呼吸からなる群より選択される。

0276

いくつかの実施形態において、本発明は、体重を減少させるための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、体重を減少させるための、本発明の誘導体又は類似体の使用に関する。本発明による体重の減少に供されるべきヒトは、≧25のBMI、例えば、≧27のBMI又は≧30のBMIを有し得る。いくつかの実施形態において、本発明による体重の減少に供されるべきヒトは、≧35のBMI又は≧40のBMIを有し得る。用語「体重の減少」は、肥満及び/又は体重超過の治療又は予防を含み得る。

0277

特定の実施形態
以下は本発明の特定の実施形態である。

0278

1.一般式I:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、又は(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Val、Arg、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Argであり;
Xaa27は、Glu又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、Gln、又はLysであり;
Xaa35は、Gly、Ala、又はLysであり;
Xaa36は、Arg、Gly、又はLysであり;
Xaa37は、Gly、Pro、又はLysであり;
Xaa38は、Lysであるか、又は存在せず;
ここで、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、及びXaa38の少なくとも1つは、Lysであり;
誘導体は、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のLys残基に結合した側鎖を含み、
側鎖は、
(i)Chem.11の分岐リンカー
Chem.11:

0279

0280

[式中、wは、0〜2の範囲の整数である];
(ii)Chem.12、Chem.12a、及びChem.13:
Chem.12:

0281

0282

Chem.12a:

0283

0284

及び
Chem.13:

0285

0286

から選択される第1及び第2の延長基、並びに
(iii)Chem.1:
Chem.1:

0287

0288

[式中、kは、1〜23の範囲の整数であり、nは、1〜5の範囲の整数である]
の少なくとも1個のリンカー要素-1
を含み;
分岐リンカーは、
a)その-CO末端において、任意選択のプレリンカーを介して、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のLys残基のイプシロンアミノ基に接続しており、
b)その2つの-NH末端のそれぞれにおいて、それぞれ第1及び第2のポストリンカーを介して、それぞれ第1及び第2の延長基のそれぞれの-CO末端に接続しており、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれは、好ましくは、-NH基及び-CO基を含み;
プレリンカーが存在する場合、プレリンカーはリンカー要素-1を含み、又は
プレリンカーが存在しない場合、第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれはリンカー要素-1を含む]のGLP-1類似体の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。

0289

2.類似体が、一般式I':
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン又はデアミノ-ヒスチジンであり;
Xaa8は、Aibであり;
Xaa12は、Pheであり;
Xaa16は、Valであり;
Xaa18は、Serであり;
Xaa19は、Tyrであり;
Xaa20は、Leuであり;
Xaa22は、Gluであり;
Xaa23は、Glnであり;
Xaa25は、Alaであり;
Xaa26は、Argであり;
Xaa27は、Gluであり;
Xaa30は、Ala又はGluであり;
Xaa31は、Trpであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg又はLysであり;
Xaa35は、Gly又はLysであり;
Xaa36は、Arg又はLysであり;
Xaa37は、Pro又はLysであり;
Xaa38は、Lysであるか、又は存在せず;
ここで、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、及びXaa38の少なくとも1つは、Lysである]を有する、請求項1に記載の誘導体。

0290

3.式Iにおいて、Xaa7が、L-ヒスチジン若しくはデアミノ-ヒスチジンであり;Xaa8が、Aibであり;Xaa12が、Pheであり;Xaa16が、Valであり;Xaa18が、Serであり;Xaa19が、Tyrであり;Xaa20が、Leuであり;Xaa22が、Gluであり;Xaa23が、Glnであり;Xaa25が、Alaであり;Xaa26が、Argであり;Xaa27が、Gluであり;Xaa30が、Ala若しくはGluであり;Xaa31が、Trpであり;Xaa33が、Valであり;Xaa34が、Arg若しくはLysであり;Xaa35が、Gly若しくはLysであり;Xaa36が、Arg若しくはLysであり;Xaa37が、Pro若しくはLysであり;及び/又はXaa38が、Lysであるか、若しくは存在せず;並びに
Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、及びXaa38の少なくとも1つが、Lysである、実施形態1〜2のいずれか1つに記載の誘導体。

0291

4.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で10のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の誘導体。

0292

5.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で9のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の誘導体。

0293

6.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で8のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の誘導体。

0294

7.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で7のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の誘導体。

0295

8.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で6のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の誘導体。

0296

9.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で5のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の誘導体。

0297

10.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で4のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の誘導体。

0298

11.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で3のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の誘導体。

0299

12.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で2のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の誘導体。

0300

13.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が最大で1のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の誘導体。

0301

14.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が少なくとも1のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の誘導体。

0302

15.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が少なくとも2のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の誘導体。

0303

16.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が少なくとも3のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の誘導体。

0304

17.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が少なくとも4のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の誘導体。

0305

18.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が少なくとも5のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜17のいずれか1つに記載の誘導体。

0306

19.GLP-1(7〜37)(配列番号1)の配列と比較した場合、GLP-1類似体が少なくとも6のアミノ酸変化を有する、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の誘導体。

0307

20.GLP-1(7〜37)(配列番号1)と比較した場合、アミノ酸変化の数が、手書き及び目視検査によって特定される、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の誘導体。

0308

21.GLP-1(7〜37)(配列番号1)と比較した場合、アミノ酸変化の数が、標準タンパク質又はペプチドアラインメントプログラムの使用によって特定される、実施形態1〜20のいずれか1つに記載の誘導体。

0309

22.アラインメントプログラムが、ニードルマン-ブンシュアラインメントである、実施形態21に記載の誘導体。

0310

23.デフォルトのスコアリングマトリックス及びデフォルトの同一性マトリックスが使用される、実施形態21〜22のいずれか1つに記載の誘導体。

0311

24.スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態21〜23のいずれか1つに記載の誘導体。

0312

25.ギャップにおける第1の残基に対するペナルティが、-10(マイナス10)である、実施形態21〜24のいずれか1つに記載の誘導体。

0313

26.ギャップにおける追加の残基に対するペナルティが、-0.5(マイナス0.5)である、実施形態21〜252のいずれか1つに記載の誘導体。

0314

27.Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、及びXaa38の1つがLysである、実施形態1〜26のいずれか1つに記載の誘導体。

0315

28.GLP-1類似体が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号7、及び配列番号8のペプチドから選択される、実施形態1〜27のいずれか1つに記載の誘導体。

0316

29.第1及び第2の延長基のそれぞれがChem.12である、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の誘導体。

0317

30.第1及び第2延長基のそれぞれがChem.12aである、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の誘導体。

0318

31.第1及び第2延長基のそれぞれがChem.13である、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の誘導体。

0319

32.側鎖が、Xaa34のLys残基に結合されている、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の誘導体。

0320

33.側鎖が、Xaa35のLys残基に結合されている、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の誘導体。

0321

34.側鎖が、Xaa36のLys残基に結合されている、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の誘導体。

0322

35.側鎖が、Xaa37のLys残基に結合されている、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の誘導体。

0323

36.側鎖が、Xaa38のLys残基に結合されている、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の誘導体。

0324

37.Chem.11において、wが1である、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の誘導体。

0325

38.プレリンカーが存在する、実施形態1〜37のいずれか1つに記載の誘導体。

0326

39.プレリンカーが、リンカー要素-1(Chem.1)を含む、実施形態1〜38のいずれか1つに記載の誘導体。

0327

40.第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-1を含む、実施形態1〜39のいずれか1つに記載の誘導体。

0328

41.プレリンカーのみが、リンカー要素-1を含む、実施形態1〜39のいずれか1つに記載の誘導体。

0329

42.第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-1を含まない、実施形態1〜39のいずれか1つに記載の誘導体。

0330

43.第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのいずれも、リンカー要素-1を含まない、実施形態1〜39のいずれか1つに記載の誘導体。

0331

44.プレリンカー、並びに第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-1を含む、実施形態1〜40のいずれか1つに記載の誘導体。

0332

45.プレリンカーが存在しない、実施形態1〜44のいずれか1つに記載の誘導体。

0333

46.プレリンカーが存在しない、実施形態1〜45のいずれか1つに記載の誘導体。

0334

47.いかなるプレリンカーも有さない、実施形態1〜46のいずれか1つに記載の誘導体。

0335

48.第1のポストリンカー及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-1(Chem.1)を含む、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の誘導体。

0336

49.少なくとも2個のリンカー要素-1を含む、実施形態1〜48のいずれか1つに記載の誘導体。

0337

50.ちょうどm個のリンカー要素-1を含み、mが2〜12の範囲の整数である、実施形態1〜49のいずれか1つに記載の誘導体。

0338

51.mが2である、実施形態50に記載の誘導体。

0339

52.mが4である、実施形態50に記載の誘導体。

0340

53.mが6である、実施形態50に記載の誘導体。

0341

54.mが8である、実施形態50に記載の誘導体。

0342

55.mが10である、実施形態50に記載の誘導体。

0343

56.mが12である、実施形態50に記載の誘導体。

0344

57.q個の並置されたリンカー要素-1からなる少なくとも1つのブロックを含み、qが、1〜6の範囲の整数であり、並置が、アミド結合を介して、相互に接続されていることを意味する、実施形態1〜56のいずれか1つに記載の誘導体。

0345

58.アミド結合を介して、一列に接続されたq個のリンカー要素-1からなる少なくとも1つのブロックを含み、qが、1〜6の範囲の整数である、実施形態1〜57のいずれか1つに記載の誘導体。

0346

59.qが、2〜6の範囲の整数である、実施形態1〜58のいずれか1つに記載の誘導体。

0347

60.qが1である、実施形態57〜59のいずれか1つに記載の誘導体。

0348

61.qが2である、実施形態57〜59のいずれか1つに記載の誘導体。

0349

62.qが3である、実施形態57〜59のいずれか1つに記載の誘導体。

0350

63.qが4である、実施形態57〜59のいずれか1つに記載の誘導体。

0351

64.qが5である、実施形態57〜59のいずれか1つに記載の誘導体。

0352

65.qが6である、実施形態57〜59のいずれか1つに記載の誘導体。

0353

66.q個の並置されたリンカー要素-1のちょうど1つのブロックを含む、実施形態57〜65のいずれか1つに記載の誘導体。

0354

67.qが2、4、又は6である、実施形態66に記載の誘導体。

0355

68.qが2である、実施形態66〜67のいずれか1つに記載の誘導体。

0356

69.qが4である、実施形態66〜67のいずれか1つに記載の誘導体。

0357

70.qが6である、実施形態66〜67のいずれか1つに記載の誘導体。

0358

71.ブロックがプレリンカーである、実施形態66〜70のいずれか1つに記載の誘導体。

0359

72.q個の並置されたリンカー要素-1のちょうど2つのブロックを含む、実施形態57〜65のいずれか1つに記載の誘導体。

0360

73.qが1、2、3、4、5、又は6である、実施形態72に記載の誘導体。

0361

74.qが1である、実施形態72〜73のいずれか1つに記載の誘導体。

0362

75.qが2である、実施形態72〜73のいずれか1つに記載の誘導体。

0363

76.qが3である、実施形態72〜73のいずれか1つに記載の誘導体。

0364

77.qが4である、実施形態72〜73のいずれか1つに記載の誘導体。

0365

78.qが5である、実施形態72〜73のいずれか1つに記載の誘導体。

0366

79.qが6である、実施形態72〜73のいずれか1つに記載の誘導体。

0367

80.2つのブロックが、第1及び第2のポストリンカーに存在し、それぞれに1つ存在する、実施形態72〜79のいずれか1つに記載の誘導体。

0368

81.q個の並置されたリンカー要素-1のちょうど3つのブロックを含む、実施形態57〜65のいずれか1つに記載の誘導体。

0369

82.qが2又は4である、実施形態81に記載の誘導体。

0370

83.qが2である、実施形態80〜82のいずれか1つに記載の誘導体。

0371

84.qが4である、実施形態80〜82のいずれか1つに記載の誘導体。

0372

85.3つのブロックが、プレリンカー、第1のポストリンカー、及び第2のポストリンカーに存在し、それぞれに1つのブロックが存在する、実施形態81〜84のいずれか1つに記載の誘導体。

0373

86.kが1、3、11、15、又は23である、実施形態1〜85のいずれか1つに記載の誘導体。

0374

87.kが1である、実施形態1〜86のいずれか1つに記載の誘導体。

0375

88.kが3である、実施形態1〜86のいずれか1つに記載の誘導体。

0376

89.kが11である、実施形態1〜86のいずれか1つに記載の誘導体。

0377

90.kが15である、実施形態1〜86のいずれか1つに記載の誘導体。

0378

91.kが23である、実施形態1〜86のいずれか1つに記載の誘導体。

0379

92.nが1又は2である、実施形態1〜91のいずれか1つに記載の誘導体。

0380

93.nが1である、実施形態1〜92のいずれか1つに記載の誘導体。

0381

94.nが2である、実施形態1〜93のいずれか1つに記載の誘導体。

0382

95.kが1であり、nが1である、実施形態1〜94のいずれか1つに記載の誘導体。

0383

96.kが3であり、nが2である、実施形態1〜94のいずれか1つに記載の誘導体。

0384

97.kが11であり、nが2である、実施形態1〜94のいずれか1つに記載の誘導体。

0385

98.kが15であり、nが2である、実施形態1〜94のいずれか1つに記載の誘導体。

0386

99.kが23であり、nが2である、実施形態1〜94のいずれか1つに記載の誘導体。

0387

100.Chem.2:

0388

0389

のリンカー要素-2を含む、
実施形態1〜99のいずれか1つに記載の誘導体。

0390

101.Chem.2が、Lysのジラジカルである、実施形態100に記載の誘導体。

0391

102.Chem.2が、eps-Lysのジラジカルである、実施形態100〜101のいずれか1つに記載の誘導体。

0392

103.Chem.2が、L-eps-Lysのジラジカルである、実施形態100〜102のいずれか1つに記載の誘導体。

0393

104.p個のリンカー要素-2を含み、pが0〜2の範囲の整数である、実施形態100〜103のいずれか1つに記載の誘導体。

0394

105.pが2である、実施形態104に記載の誘導体。

0395

106.Chem.3:

0396

0397

のリンカー要素-3を含む、実施形態1〜105のいずれか1つに記載の誘導体。

0398

107.Chem.3が、トラネキサム酸のジラジカルである、実施形態106に記載の誘導体。

0399

108.Chem.3が、trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸のジラジカルである、実施形態106〜107のいずれか1つに記載の誘導体。

0400

109.Chem.4:

0401

0402

のリンカー要素-4を含む、実施形態1〜108のいずれか1つに記載の誘導体。

0403

110.Chem.4が、Gluのジラジカルである、実施形態109に記載の誘導体。

0404

111.Chem.4が、gGluのジラジカルである、実施形態109〜110のいずれか1つに記載の誘導体。

0405

112.Chem.4が、L-gGluのジラジカルである、実施形態109〜111のいずれか1つに記載の誘導体。

0406

113.Chem.5:

0407

0408

のリンカー要素-5を含む、実施形態1〜112のいずれか1つに記載の誘導体。

0409

114.Chem.5が、4-アミノブタン酸のジラジカルである、実施形態113に記載の誘導体。

0410

115.Chem.6:

0411

0412

のリンカー要素-6を含む、実施形態1〜114のいずれか1つに記載の誘導体。

0413

116.Chem.6が、Serのジラジカルである、実施形態115に記載の誘導体。

0414

117.Chem.6が、L-Serのジラジカルである、実施形態115〜116のいずれか1つに記載の誘導体。

0415

118.プレリンカーを含む、実施形態1〜117のいずれか1つに記載の誘導体。

0416

119.分岐リンカーが、その-CO末端において、プレリンカーを介して、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のLys残基のイプシロンアミノ基に接続されている、実施形態118に記載の誘導体。

0417

120.プレリンカーが、ちょうどq個のリンカー要素-1を含み、qが2、4、又は6である、実施形態118〜119のいずれか1つに記載の誘導体。

0418

121.qが2である、実施形態120に記載の誘導体。

0419

122.qが4である、実施形態120に記載の誘導体。

0420

123.qが6である、実施形態120に記載の誘導体。

0421

124.kが1である、実施形態120〜123のいずれか1つに記載の誘導体。

0422

125.nが1である、実施形態120〜124のいずれか1つに記載の誘導体。

0423

126.プレリンカーを含まない、実施形態1〜117のいずれか1つに記載の誘導体。

0424

127.分岐リンカーが、その-CO末端において、Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、又はXaa38のLys残基のイプシロンアミノ基に直接接続している、実施形態1〜117及び126のいずれか1つに記載の誘導体。

0425

128.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、ちょうどs個のリンカー要素-1(ここで、sは、0又は1〜6の範囲の整数である)、並びにリンカー要素-2、リンカー要素-3、リンカー要素-4、リンカー要素-5、及びリンカー要素-6から選択される少なくとも1つの更なるリンカー要素を含み;好ましくは、同一又は異なる種類の4個以下、より好ましくは3個以下の更なるリンカー要素を含む、実施形態1〜127のいずれか1つに記載の誘導体。

0426

129.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、ちょうどs個のリンカー要素-1(ここで、sは、0又は1〜6の範囲の整数である)、並びにリンカー要素-2、リンカー要素-3、リンカー要素-4、リンカー要素-5、及びリンカー要素-6から選択される、同一又は異なる種類の少なくとも2つの更なるリンカー要素を含み;好ましくは、同一又は異なる種類の4個以下、より好ましくは3個以下の更なるリンカー要素を含む、実施形態1〜128のいずれか1つに記載の誘導体。

0427

130.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された5個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0428

131.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された4個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0429

132.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-3、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された6個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0430

133.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された3個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは3であり、nは2である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0431

134.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続されたChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは23であり、nは2である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0432

135.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続されたChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは15であり、nは2である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0433

136.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続されたChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは11であり、nは2である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0434

137.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された5個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0435

138.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-3、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された5個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0436

139.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-3、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された4個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0437

140.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-3、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された2個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0438

141.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-3、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続されたリンカー要素-4からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0439

142.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された4個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0440

143.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、2個のリンカー要素-2、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された6個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0441

144.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された4個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0442

145.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された5個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0443

146.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された6個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0444

147.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、リンカー要素-3、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された4個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0445

148.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、リンカー要素-3、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された5個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0446

149.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-5、リンカー要素-3、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された6個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0447

150.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-4、並びに示された配列中にアミド結合を介して相互接続された4個のChem.1のリンカー要素-1(ここで、kは1であり、nは1である)からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0448

151.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、リンカー要素-4からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

0449

152.第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、示された配列中にアミド結合を介して相互接続されたリンカー要素-3、リンカー要素-4、及びリンカー要素-6からなり、第1及び第2のポストリンカーのそれぞれが、その-NH末端において、それぞれ第1及び第2の延長基の-CO末端に接続されており、その-CO末端において、分岐リンカーの-NH末端のそれぞれに接続されている、実施形態1〜129のいずれか1つに記載の誘導体。

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