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技術 細菌株を含む組成物

出願人 フォーディーファーマリサーチリミテッド
発明者 ムルダーイムケエリザベスホルトエイミーベスマックルスキーショーニンマリーレノングローニャクレアアハメドスアード
出願日 2016年11月23日 (4年1ヶ月経過) 出願番号 2017-501390
公開日 2018年3月1日 (2年10ヶ月経過) 公開番号 2018-505842
状態 特許登録済
技術分野 動物,微生物物質含有医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 微生物、その培養処理 医薬品製剤 食品の着色及び栄養改善 突然変異または遺伝子工学
主要キーワード 充填液体 経鼻チューブ 多孔質マトリクス カプセル化製品 パラメトリックデータ 微生物増殖培地 スイーツ 排他的状態
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図面 (2)

課題・解決手段

本発明は、炎症性疾患及び自己免疫疾患治療及び予防するための細菌株を含む組成物を提供する。

概要

背景

ヒトの腸管は、子宮内では無菌であると考えられるが、出生直後多種多様母体微生物及び環境微生物曝露される。その後、出産様式、環境、食物及び宿主遺伝子型などの因子が影響を及ぼす、微生物の定着及び遷移の動的な期間が生じるが、それら因子の全てが、特に幼少期に腸内微生物叢組成に対して強い影響を及ぼす。続いて微生物叢は安定化し、成人様となる(Spor et al. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90)。ヒト腸内微生物叢は、2つの主要な細菌門バクテロイデス門(Bacteroidetes)及びフィルクテス門(Firmicutes)に本質的に属する、500〜1000を超える様々なフィロタイプを含む(Eckburg et al. (2005) Science. 10;308(5728):1635-8)。ヒトの腸の細菌の定着から生じる共生関係成功により、極めて多様な代謝機能構造機能保護機能及び他の有益な機能がもたらされてきた。定着した腸の代謝活性が増強することにより、そうでなければ消化されない食物成分が分解され、副生成物の放出により宿主にとって重要な栄養源がもたらされることが、確実となる。同様に、腸内微生物叢の免疫学的重要性は、十分に認識されており、共生細菌の導入に続いて機能的に再構築される免疫系に障害のある無菌動物において例示されている(Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35、Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci. 59(12):2088-96、Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18)。

微生物叢組成の劇的な変化が、炎症性腸疾患(IBD,inflammatory bowel disease)などの胃腸障害において実証されてきた。例えば、クロストリジウム(Clostridium)クラスターXIVa細菌のレベルが、IBD患者において減少し、一方で大腸菌(E. coli)の数が増加し、これは、腸内での共生生物及び病原性共生生物の均衡シフト示唆している(Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5、Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8、Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42、Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83)。興味深いことに、この腸内菌共生バランス失調はまた、Tエフェクター細胞集団不均衡と関連付けられる。

特定の細菌株動物の腸で有しうる潜在的なプラスの効果を認めて、種々の株が種々の疾患の治療における使用のために提案されてきた(例えば、WO 2013/050792、WO 03/046580、WO 2013/008039、WO 2014/167338を参照のこと)。また、主に乳酸菌(Lactobacillus)株及びビフィズス菌(Bifidobacterium)株を含めて、特定の株が、腸管には直接に関係していない種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療において使用するために提案されてきた(総説についてはGoldin and Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100及びAzad et al. (2013) BMJ. 347:f6471を参照のこと)。しかし、様々な疾患と様々な細菌株との間の関係、並びに特定の細菌株が腸及び全身レベル及び任意の特定の疾患型に及ぼす明確な効果は、あまり特徴付けられていない。

Seres Health, Inc.社(WO2015/095241を参照のこと)は、糞便試料から得た細菌が免疫系障害を治療するのに有用な可能性があると推測しているが、どの細菌が効果的であるかについては指針が提供されていない。

Honda et al.(WO2015/156419を参照のこと)は、クロストリジウム属の種を含めて、様々な属からなる20種の細菌混合物がどのようにTh17細胞の増殖及び集積誘導するかについて記載している。Honda et al.の組成物は、免疫機能の改善、及び感染性疾患の予防又は治療に有用であるといわれている。しかし、Honda et al.は、個体において自己免疫疾患及び炎症性疾患を治療するために、Th17を誘導する細菌は、例えば患者抗生物質投与することにより、抑制すべき又は死滅させるべきであると教示している。

炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する新規方法当技術分野で必要である。腸内細菌の潜在的な効果を、腸内細菌を使用する新規治療が開発できるように特徴付けることも必要である。

概要

本発明は、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療及び予防するための細菌株を含む組成物を提供する。

目的

本発明は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するためのエリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラクロストリジウム属細菌株を含む組成物

請求項2

請求項3

ブドウ膜炎を治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。

請求項4

ブドウ膜炎における網膜損傷を低減又は予防する方法に使用するための、請求項3に記載の組成物。

請求項5

肺がん、乳がん又は肝臓がんなどのがんを治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。

請求項6

腫瘍のサイズを低減させる、腫瘍の増殖を低減させる、転移を予防する、又は血管新生を予防する方法に使用するための、請求項5に記載の組成物。

請求項7

好中球性喘息又はアレルギー性喘息などの喘息を治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。

請求項8

喘息の治療において、好中球増加又は好酸球増加を低減させる方法に使用するための、請求項7に記載の組成物。

請求項9

関節リウマチを治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。

請求項10

関節リウマチにおける関節の腫脹を低減させる方法に使用するための、請求項9に記載の組成物。

請求項11

多発性硬化症を治療又は予防する方法に使用するための、請求項2に記載の組成物。

請求項12

疾患の発生率又は疾患の重症度を低減させる方法に使用するための、請求項11に記載の組成物。

請求項13

IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防において、IL−17産生を低減させる又はTh17細胞分化を低減させる方法に使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。

請求項14

IL−17レベル又はTh17細胞が上昇している患者に使用するための、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。

請求項15

細菌株がエリシペラトクロストリジウム・ラモスムの細菌株である、請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。

請求項16

細菌株が、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムの細菌株の16srRNA配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16srRNA配列を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。

請求項17

細菌株が、配列番号1、2又は3と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16srRNA配列を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。

請求項18

細菌株が、配列番号3と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%若しくは99.9%同一である16srRNA配列を有するか、又は細菌株が、配列番号3によって表される16srRNA配列を有する、請求項17に記載の組成物。

請求項19

関節リウマチを治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項20

好中球性喘息又はアレルギー性喘息などの喘息を治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項21

多発性硬化症を治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項22

ブドウ膜炎の治療を治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項23

がんを治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項24

経口投与用である、請求項1〜23のいずれかに記載の組成物。

請求項25

1又は2以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、請求項1〜24のいずれかに記載の組成物。

請求項26

細菌株が凍結乾燥されている、請求項1〜25のいずれかに記載の組成物。

請求項27

細菌株が生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる、請求項1〜26のいずれかに記載の組成物。

請求項28

エリシペラトクロストリジウム属の単一株を含む、請求項1〜27のいずれかに記載の組成物。

請求項29

微生物コンソーシアの一部としてエリシペラトクロストリジウム細菌株を含む、請求項1〜28のいずれかに記載の組成物。

請求項30

請求項1〜14、及び19〜23のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜29のいずれかに記載の組成物を含む食品

請求項31

請求項1〜14、及び19〜23のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜29のいずれかに記載の組成物を含むワクチン組成物

請求項32

IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者にエリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項33

NCIMB42688として寄託されたエリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株又はその派生物の細胞。

請求項34

請求項33に記載の細胞を含む組成物。

請求項35

薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、請求項34に記載の組成物。

請求項36

NCIMB42688として寄託されたエリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株又はその派生物の生物学的に純粋な培養物

請求項37

治療に使用するための、NCIMB42688として寄託されたエリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株又はその派生物の細胞。

請求項38

請求項1〜14のいずれかに規定の方法に使用するための、請求項37に記載の細胞。

請求項39

エリシペラトクロストリジウム属の1又は2以上の細菌株を含み、他の属の細菌を含有していないか又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別の属の細菌のみを含む、治療に使用するための組成物。

技術分野

0001

本発明は、哺乳動物消化管から単離された細菌株を含む組成物及び疾患の治療におけるそのような組成物の使用の分野にある。

背景技術

0002

ヒトの腸管は、子宮内では無菌であると考えられるが、出生直後多種多様母体微生物及び環境微生物曝露される。その後、出産様式、環境、食物及び宿主遺伝子型などの因子が影響を及ぼす、微生物の定着及び遷移の動的な期間が生じるが、それら因子の全てが、特に幼少期に腸内微生物叢組成に対して強い影響を及ぼす。続いて微生物叢は安定化し、成人様となる(Spor et al. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90)。ヒト腸内微生物叢は、2つの主要な細菌門バクテロイデス門(Bacteroidetes)及びフィルクテス門(Firmicutes)に本質的に属する、500〜1000を超える様々なフィロタイプを含む(Eckburg et al. (2005) Science. 10;308(5728):1635-8)。ヒトの腸の細菌の定着から生じる共生関係成功により、極めて多様な代謝機能構造機能保護機能及び他の有益な機能がもたらされてきた。定着した腸の代謝活性が増強することにより、そうでなければ消化されない食物成分が分解され、副生成物の放出により宿主にとって重要な栄養源がもたらされることが、確実となる。同様に、腸内微生物叢の免疫学的重要性は、十分に認識されており、共生細菌の導入に続いて機能的に再構築される免疫系に障害のある無菌動物において例示されている(Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35、Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci. 59(12):2088-96、Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18)。

0003

微生物叢組成の劇的な変化が、炎症性腸疾患(IBD,inflammatory bowel disease)などの胃腸障害において実証されてきた。例えば、クロストリジウム(Clostridium)クラスターXIVa細菌のレベルが、IBD患者において減少し、一方で大腸菌(E. coli)の数が増加し、これは、腸内での共生生物及び病原性共生生物の均衡シフト示唆している(Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5、Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8、Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42、Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83)。興味深いことに、この腸内菌共生バランス失調はまた、Tエフェクター細胞集団不均衡と関連付けられる。

0004

特定の細菌株が動物の腸で有しうる潜在的なプラスの効果を認めて、種々の株が種々の疾患の治療における使用のために提案されてきた(例えば、WO 2013/050792、WO 03/046580、WO 2013/008039、WO 2014/167338を参照のこと)。また、主に乳酸菌(Lactobacillus)株及びビフィズス菌(Bifidobacterium)株を含めて、特定の株が、腸管には直接に関係していない種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療において使用するために提案されてきた(総説についてはGoldin and Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100及びAzad et al. (2013) BMJ. 347:f6471を参照のこと)。しかし、様々な疾患と様々な細菌株との間の関係、並びに特定の細菌株が腸及び全身レベル及び任意の特定の疾患型に及ぼす明確な効果は、あまり特徴付けられていない。

0005

Seres Health, Inc.社(WO2015/095241を参照のこと)は、糞便試料から得た細菌が免疫系障害を治療するのに有用な可能性があると推測しているが、どの細菌が効果的であるかについては指針が提供されていない。

0006

Honda et al.(WO2015/156419を参照のこと)は、クロストリジウム属の種を含めて、様々な属からなる20種の細菌混合物がどのようにTh17細胞の増殖及び集積誘導するかについて記載している。Honda et al.の組成物は、免疫機能の改善、及び感染性疾患の予防又は治療に有用であるといわれている。しかし、Honda et al.は、個体において自己免疫疾患及び炎症性疾患を治療するために、Th17を誘導する細菌は、例えば患者抗生物質投与することにより、抑制すべき又は死滅させるべきであると教示している。

0007

炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療する新規方法当技術分野で必要である。腸内細菌の潜在的な効果を、腸内細菌を使用する新規治療が開発できるように特徴付けることも必要である。

0008

国際公開第2013/050792号パンフレット
国際公開第03/046580号パンフレット
国際公開第2013/008039号パンフレット
国際公開第2014/167338号パンフレット
国際公開第2015/095241号パンフレット
国際公開第2015/156419号パンフレット

先行技術

0009

Spor et al. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90
Eckburg et al. (2005) Science. 10;308(5728):1635-8
Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35
Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci. 59(12):2088-96
Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18
Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5
Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8
Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42
Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83
Goldin and Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100
Azad et al. (2013) BMJ. 347:f6471

発明が解決しようとする課題

0010

本発明者らは、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療及び予防するための新規治療を開発した。特に、本発明者らは、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療及び予防するための新規治療を開発した。特に、本発明者らは、エリシペラトクロストリジウム(Erysipelatoclostridium)属の細菌株が、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態の治療及び予防に有効でありうることを明らかにした。実施例に記載のように、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム(Erysipelatoclostridium ramosum)を含む組成物を経口投与すると、ブドウ膜炎マウスモデルにおいてTh17炎症応答を含む炎症応答の重症度を低減させることができる。

課題を解決するための手段

0011

したがって、第1の実施形態において、本発明は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するためのエリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を提供する。本発明者らは、この種由来の細菌株での治療によって、IL−17及びTh17経路によって媒介される炎症性疾患及び自己免疫疾患のマウスモデルにおいて臨床的利益をもたらすことができること、IL−17を含めて、Th17経路の一部であるサイトカインレベルを低減させることができること、並びにTh17炎症応答を緩和することができることを特定している。

0012

特定の実施形態において、本発明は、ブドウ膜炎;乳がん肺がん肝臓がん結腸がん、又は卵巣がんなどのがん;多発性硬化症関節リウマチ変形性関節症乾癬性関節炎、又は若年性特発性関節炎などの関節炎視神経脊髄炎(デビック病);強直性脊椎炎脊椎関節炎乾癬全身性紅斑性狼瘡クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患;セリアック病アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息慢性閉塞性肺疾患COPD,chronic obstructive pulmonary disease);強膜炎血管炎ベーチェット病アテローム性動脈硬化症アトピー性皮膚炎肺気腫歯周炎アレルギー性鼻炎;及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される疾患又は状態を治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を提供する。Th17炎症応答に対して並びにIL−17及びTh17経路によって媒介される疾患に対して、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株について示された効果は、上に列記されたものなどの、IL−17及びTh17経路によって媒介される他の疾患及び状態に対して、治療上の利益を提供することができる。

0013

特に好ましい実施形態において、本発明は、後部ブドウ膜炎などのブドウ膜炎を治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を提供する。本発明者らは、エリシペラトクロストリジウム株での治療により、ブドウ膜炎のマウスモデルにおいて疾患の発生率及び疾患の重症度を低減させることができ、網膜損傷を予防又は低減することができることを特定している。好ましい実施形態において、本発明は、ブドウ膜炎の治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む組成物を提供する。エリシペラトクロストリジウム・ラモスムを使用している組成物は、ブドウ膜炎を治療するのに特に有効でありうる。

0014

さらに好ましい実施形態において、本発明は、好中球性喘息又はアレルギー性喘息などの喘息を治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を提供する。エリシペラトクロストリジウム株での治療により、好中球及び好酸球への動員を低減させることができ、このことは喘息の治療又は予防の助けとなることができる。特定の実施形態において、組成物は、好中球性喘息又は好酸球性喘息を治療又は予防する方法に使用するためのものである。本発明の組成物は、好中球性喘息及び好酸球喘息を治療又は予防するのに特に有効でありうる。実際、特定の実施形態において、組成物は、喘息の治療若しくは予防において好中球性の炎症応答を低減させる方法に使用するためのものであり、又は組成物は、喘息の治療若しくは予防において好酸球性の炎症応答を低減させる方法に使用するためのものである。好ましい実施形態において、本発明は、喘息、特に好酸球性喘息又はアレルギー性喘息の治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む組成物を提供する。また、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムは、喘息モデルにおいて好中球に対して特に顕著な効果を有することができ、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムでの治療は好中球性喘息を治療するのに特に有効でありうる。

0015

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、関節リウマチを治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を提供する。エリシペラトクロストリジウム株での治療により、関節リウマチのマウスモデルにおいて臨床的利益を提供することができ、関節の腫脹を低減させることができる。好ましい実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む組成物を提供する。エリシペラトクロストリジウム・ラモスムを使用している組成物は、関節リウマチを治療するのに特に有効でありうる。

0016

さらに好ましい実施形態において、本発明は、多発性硬化症を治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を提供する。エリシペラトクロストリジウム株での治療により、多発性硬化症のマウスモデルにおいて疾患の発生率及び疾患の重症度を低減させることができる。好ましい実施形態において、本発明は、多発性硬化症の治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む組成物を提供する。エリシペラトクロストリジウム・ラモスムを使用している組成物は、多発性硬化症を治療するのに特に有効でありうる。

0017

さらに好ましい実施形態において、本発明は、乳がん、肺がん、又は肝臓がんなどのがんを治療又は予防する方法に使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を提供する。エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物により、乳がん、肺がん及び肝臓がんのマウスモデルにおいて腫瘍の増殖を低減させることができる。特定の実施形態において、組成物は、がんの治療において腫瘍のサイズを低減させる又は腫瘍の増殖を予防する方法に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明は、がんの治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種の細菌株を含む組成物を提供する。

0018

特定の実施形態において、本発明の組成物は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防において、IL−17産生を低減させる、又はTh17細胞の分化を低減させる方法に使用するためのものである。具体的には、本発明の組成物は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、ブドウ膜炎又はがんの治療又は予防において、IL−17産生を低減させる、又はTh17細胞の分化を低減させるのに使用することができる。本発明は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、ブドウ膜炎又はがんの治療又は予防において、IL−17産生を低減させる、又はTh17細胞の分化を低減させるのに使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム属の細菌株を含む組成物を提供することが好ましい。

0019

特定の実施形態において、組成物は、IL−17レベル又はTh17細胞が上昇している患者に使用するためのものである。エリシペラトクロストリジウム株に関して示されたブドウ膜炎に対する効果は、Th17炎症応答と強く関連付けられるが、エリシペラトクロストリジウム株がそのような患者に特に有益でありうることを意味する。

0020

本発明の好ましい実施形態において、組成物中の細菌株はエリシペラトクロストリジウム・ラモスムの細菌株である。細菌株が、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムである細菌株の16srRNA配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列を有する細菌株などの、近縁菌株も使用することができる。細菌株は、配列番号1、2又は3と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列を有するのが好ましい。配列番号3に対して配列同一性であるのが好ましい。本発明で使用する細菌株は配列番号3によって表される16s rRNA配列を有するのが好ましい。

0021

特定の実施形態において、本発明の組成物は、経口投与用である。本発明の株の経口投与は、IL−17媒介の疾患及び状態又はTh17経路媒介の疾患及び状態を治療するのに有効でありうる。また、経口投与は、患者及び開業医にとって簡便であり、腸管への送達及び/又は部分的若しくは全体的な定着(colonisation)を可能とする。

0022

特定の実施形態において、本発明の組成物は、1又は2以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む。

0023

特定の実施形態において、本発明の組成物は、凍結乾燥された細菌株を含む。凍結乾燥は、細菌の送達を可能とする安定な組成物を調製するのに有効で簡便な技法である。

0024

特定の実施形態において、本発明は上記の組成物を含む食品を提供する。

0025

特定の実施形態において、本発明は上記の組成物を含むワクチン組成物を提供する。

0026

さらに、本発明は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む組成物を投与することを含む方法も提供する。

0027

上記発明を開発する中で、本発明者らは、療法に特に有用である細菌株を同定し特徴付けた。本発明のエリシペラトクロストリジウム・ラモスム株は、ブドウ膜炎などの本明細書に記載の疾患を治療するのに有効であることが示されている。したがって、別の態様では、本発明は、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)又はその派生物(derivative)の細胞を提供する。本発明はまた、そのような細胞、又はそのような細胞の生物学的に純粋な培養物を含む組成物も提供する。本発明はまた、特に本明細書に記載された疾患の治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)又はその派生物の細胞を提供する。

図面の簡単な説明

0028

ブドウ膜炎のマウスモデル−対照群のTEFIスコアの図である。データは平均値±SEM提示されている。
ブドウ膜炎のマウスモデル − 28日目のTEFIスコアの図である。データは平均値±SEMで提示されている。

0029

発明の開示
細菌株
本発明の組成物は、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株を含む。実施例は、この属の細菌がブドウ膜炎並びにIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有用であることを実証している。好ましい細菌株は、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム種である。

0030

本発明は、治療に使用するための、例えば炎症性疾患及び/又は自己免疫疾患を治療又は予防するのに使用するための、エリシペラトクロストリジウム、例えば、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムを提供する。同様に、治療に使用するための、例えば炎症性疾患及び/又は自己免疫疾患を治療又は予防するのに使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の細菌株、例えば、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムを含む組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、エリシペラトクロストリジウム、例えば、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムを含み、他のいかなる細菌属も含まない。特定の実施形態において、本発明の組成物は、エリシペラトクロストリジウムの単一種、例えば、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムを含み、他のいかなる細菌種も含まない。特定の実施形態において、本発明の組成物は、エリシペラトクロストリジウムの単一株、例えば、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムの単一株を含み、他のいかなる細菌株又は細菌種も含まない。

0031

本発明で使用するエリシペラトクロストリジウム種の例としては、エリシペラトクロストリジウム・ラモスム、(クロストリジウム)コクレアツム(cocleatum)、(C.)サッカログミア(saccharogumia)、(C.)スピロフォルム(spiroforme)及び(C.)イノキューム(innocuum)(最近Yutin and Galperin (2013) Environ Microbiol. 15(10): 2631-2641において再分類された)が挙げられる。エリシペラトクロストリジウムは、0.3〜1.0μm×2〜4μmのグラム陽性染色、非運動性偏性嫌気性桿菌及びらせん菌である。胞子形成は稀であるか又は非存在である。したがって、本発明の一部の実施形態において、エリシペラトクロストリジウム細菌株は胞子形成の形態ではなく又は胞子がある場合それはごく微量で存在する。ゲノムDNAのG+C含量は、27〜33mol%である。エリシペラトクロストリジウム属はグルコースフラクトース、及びショ糖発酵する(Yutin and Galperin (2013) Environ Microbiol. 15(10): 2631-2641)。エリシペラトクロストリジウム・ラモスムの基準株ATCC25582=DSM1402である。エリシペラトクロストリジウム・ラモスムDSM 1402株の16SrRNA遺伝子配列のGenBank受託番号はX73440である(配列番号1として本明細書で開示されている)。例示的エリシペラトクロストリジウム・ラモスム株はYutin and Galperin (2013) Environ Microbiol. 15(10): 2631-2641に記載されている。本発明で使用する別の株はエリシペラトクロストリジウム・ラモスムJCM 1298株である。エリシペラトクロストリジウム・ラモスムJCM 1298株の16S rRNA遺伝子配列のGenBank受託番号はNR_113243.1である(配列番号2として本明細書で開示されている)。

0032

実施例において試験したエリシペラトクロストリジウム・ラモスム細菌は、本明細書ではMRX027株という。試験したMRX027株の16SrRNA配列は配列番号3に提供されている。MRX027株は、2016年11月15日に、4D Pharma Research Ltd.社(Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)により国際寄託当局NCIMB, Ltd.社(Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)に寄託され、受託番号NCIMB 42688が割り当てられた。用語「MRX027」及び「MRx0027」は本明細書では相互交換可能に使用される。

0033

実施例において試験した株の近縁である細菌株はまた、ブドウ膜炎並びにIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有効であると予想されている。特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムである細菌株の16srRNA配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列を有する。本発明で使用する細菌株は、配列番号1、2又は3と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列を有するのが好ましい。配列番号3に対して配列同一性であるのが好ましい。本発明で使用する細菌株は配列番号3によって表される16s rRNA配列を有するのが好ましい。

0034

MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC25582株及びJCM 1298株のバイオタイプである細菌株はまた、ブドウ膜炎並びにIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有効であると予想されている。バイオタイプとは、同一の又は極めて類似した生理学的及び生化学的特徴を有する近縁株である。

0035

MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC25582株又はJCM 1298株のバイオタイプであり、本発明の使用に適した株は、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC 25582株又はJCM 1298株について他のヌクレオチド配列配列決定することにより同定することができる。例えば、実質的には全ゲノムを配列決定することができ、本発明で使用するバイオタイプの株はその全ゲノムの少なくとも80%にわたって(例えば少なくとも85%、90%、95%若しくは99%にわたって、又はその全ゲノムにわたって)少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%の配列同一性を有することができる。例えば、一部の実施形態において、バイオタイプの株は、そのゲノムの少なくとも98%にわたって少なくとも98%の配列同一性を又はそのゲノムの99%にわたって少なくとも99%の配列同一性を有する。バイオタイプの株の同定に使用するのに適した他の配列としては、hsp60又はBOX、ERIC、(GTG)5、若しくはREPなどの反復配列又はMasco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563を挙げることができる。バイオタイプの株は、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC 25582株又はJCM 1298株の相応する配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%の配列同一性を有する配列を有することができる。一部の実施形態において、バイオタイプの株は、NCIMB 42688として寄託されたMRX027株の相応する配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%の配列同一性を有する配列を有し、配列番号3と少なくとも99%同一である(例えば少なくとも99.5%又は少なくとも99.9%同一である)16SrRNA配列を含む。一部の実施形態において、バイオタイプの株は、NCIMB 42688として寄託されたMRX027株の相応する配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又は99.9%の配列同一性を有する配列を有し、配列番号3の16S rRNA配列を有する。

0036

あるいは、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC25582株又はJCM 1298株のバイオタイプであり、本発明の使用に適した株は、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC 25582株又はJCM 1298株と制限断片分析及び/又はPCR分析とを使用することにより、例えば蛍光増幅断片長多型FAFLP,fluorescent amplified fragment length polymorphism)及び反復DNAエレメント(rep)−PCRフィンガープリント法、又はタンパク質プロファイリング、又は16S若しくは23s rDNAの部分配列決定を使用することにより、同定することができる。好ましい実施形態において、そのような技法を使用して、他のエリシペラトクロストリジウム・ラモスム株を同定することができる。

0037

特定の実施形態において、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC25582株又はJCM 1298株のバイオタイプであり、本発明の使用に適した株は、増幅リボソームDNA制限分析法(ARDRA,amplified ribosomal DNA restriction analysis)により分析したとき、例えばSau3AI制限酵素を使用するとき、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC 25582株又はJCM 1298株と同一のパターンを提供する株である(例示的方法及び指針については、例えば、Srutkova et al. (2011) J. Microbiol. Methods, 87(1):10-6を参照のこと)。あるいは、バイオタイプの株は、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC 25582株又はJCM 1298株と同一の炭水化物発酵パターンを有する株として同定される。

0038

MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC25582株又はJCM 1298株のバイオタイプなどの、本発明の組成物及び方法において有用な他のエリシペラトクロストリジウム・ラモスム株は、実施例に記載のアッセイを含めて、適切な任意の方法又は戦略を使用して同定することができる。例えば、本発明で使用する株は、嫌気的YCFA中で細菌を培養し、及び/又はII型コラーゲン誘導関節炎のマウスモデルに本細菌を投与し、次いでサイトカインレベルを評価することにより同定することができる。具体的には、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC 25582株又はJCM 1298株に類似の増殖パターン、代謝型及び/又は表面抗原を有する細菌株が、本発明において有用でありうる。有用な株は、MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)、ATCC 25582株又はJCM 1298株に匹敵する免疫調節活性を有することになる。具体的には、バイオタイプの株は、ブドウ膜炎疾患に対して、実施例において示される効果に匹敵する効果を誘発することになるが、これは、実施例に記載の培養プロトコル及び投与プロトコルを使用することにより特定することができる。

0039

本発明の特に好ましい株はMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)である。この株は実施例において試験した例示的株であり、疾患を治療するのに有効であると示されている。したがって、本発明は、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)又はその派生物の単離細胞などの細胞を提供する。本発明はまた、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)又はその派生物の細胞を含む組成物も提供する。本発明はまた、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)の生物学的に純粋な培養物も提供する。本発明はまた、特に本明細書に記載された疾患の治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)又はその派生物の細胞も提供する。エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)の派生物は、オリジナル株の株(後代)、又はオリジナル株から培養された株(サブクローン)でありうる。

0040

本発明の株の派生物は、例えば遺伝子レベルで、生物活性を抑制することなく改変することができる。具体的には、本発明の派生株は治療的に活性である。派生株は、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)に匹敵する免疫調節活性を有することになる。具体的には、派生株は、ブドウ膜炎疾患モデルに対して、実施例において示される効果に匹敵する効果を誘発することになるが、これは、実施例の記載の培養プロトコル及び投与プロトコルを使用することにより特定することができる。MRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)の派生物は、一般にはMRX027株(特にNCIMB 42688として寄託されたMRX027)のバイオタイプとすることになる。

0041

エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株の細胞への言及は、MRX027株と同一の安全性及び治療有効性の特徴を有する任意の細胞を包含し、本発明によりそのような細胞が包含される。NCIMB 42688として寄託されたMRX027への言及は、寄託されたMRX027株のみを指す。

0042

エリシペラトクロストリジウム・ラモスムDSM1402株のゲノム配列が配列番号4として本明細書に開示されている。この配列は、ホールゲノムショットガン配列決定法を使用して得られるゲノム足場であり、またGenBank受託番号NZ_DS499659.1を使用して入手可能である。特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、配列番号4と配列同一性を有する染色体を有する。一部の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、配列番号4の少なくとも30%にわたって(例えば少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%にわたって)配列番号4と少なくとも90%の配列同一性(例えば少なくとも92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列同一性)を有する染色体を有する。例えば、本発明で使用する細菌株は、配列番号4の35%にわたって配列番号4と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号4の45%にわたって配列番号4と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号4の70%にわたって配列番号4と少なくとも90%の配列同一性、又は配列番号4の80%にわたって配列番号4と少なくとも90%の配列同一性、又は配列番号4の90%にわたって配列番号4と少なくとも90%の配列同一性、又は配列番号4の100%にわたって配列番号4と少なくとも90%の配列同一性、又は配列番号4の70%にわたって配列番号4と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号4の80%にわたって配列番号4と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号4の90%にわたって配列番号4と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号4の100%にわたって配列番号4と少なくとも95%の配列同一性、又は配列番号4の70%にわたって配列番号4と少なくとも98%の配列同一性、又は配列番号4の80%にわたって配列番号4と少なくとも98%の配列同一性、又は配列番号4の90%にわたって配列番号4と少なくとも98%の配列同一性、又は配列番号4の95%にわたって配列番号4と少なくとも98%の配列同一性、又は配列番号4の100%にわたって配列番号4と少なくとも98%の配列同一性、又は配列番号4の90%にわたって配列番号4と少なくとも99.5%の配列同一性、又は配列番号4の95%にわたって配列番号4と少なくとも99.5%の配列同一性、又は配列番号4の98%にわたって配列番号4と少なくとも99.5%の配列同一性、又は配列番号4の100%にわたって配列番号4と少なくとも99.5%の配列同一性を有する染色体を有する。

0043

特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、16SrRNA配列と隣接する領域において配列番号4と配列同一性を有する染色体を有する。一部の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、配列番号4において、16S rRNA配列の直接上流及び/又は下流の0.5kbの配列と少なくとも95%(例えば少なくとも96%、97%、98%、99%、99.5%又は100%)の配列同一性を有する染色体を有する。一部の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、配列番号4において、16S rRNA配列の直接上流及び/又は下流の1kbの配列と少なくとも95%(例えば少なくとも96%、97%、98%、99%、99.5%又は100%)の配列同一性を有する染色体を有する。一部の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、配列番号4において、16S rRNA配列の直接上流及び/又は下流の1.5kbの配列と少なくとも95%(例えば少なくとも96%、97%、98%、99%、99.5%又は100%)の配列同一性を有する染色体を有する。一部の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、配列番号4において、16S rRNA配列の直接上流及び/又は下流の2kbの配列と少なくとも95%(例えば少なくとも96%、97%、98%、99%、99.5%又は100%)の配列同一性を有する染色体を有する。

0044

特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、例えば上記のように、配列番号4と配列同一性を有する染色体を有し、例えば上記のように、配列番号1、2又は3のいずれかと配列同一性を有する16SrRNA配列を有し、好ましくは配列番号3と少なくとも99%同一である16S rRNA配列を持ち、より好ましくは配列番号3の16S rRNA配列を含む。

0045

特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、例えば上記のように、配列番号4と配列同一性を有する染色体を有し、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有効である。

0046

特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、例えば上記のように、配列番号4と配列同一性を有する染色体と、例えば上記のように、配列番号1、2又は3のいずれかと配列同一性を有する16SrRNA配列とを有し、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有効である。

0047

特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、配列番号3によって表される16SrRNA配列と少なくとも99%、99.5%又は99.9%同一である16S rRNA配列と(例えば、配列番号3の16S rRNA配列を含む)、配列番号4の少なくとも40%にわたって配列番号4と少なくとも95%の配列同一性を有する染色体とを有し、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有効である。

0048

特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、配列番号3によって表される16srRNA配列と少なくとも99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列と(例えば、配列番号3の16S rRNA配列を含む)、配列番号4の少なくとも90%にわたって配列番号4と少なくとも95%の配列同一性を有する染色体とを有し、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有効である。

0049

特定の実施形態において、本発明で使用する細菌株は、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムであり、配列番号3によって表される16srRNA配列と少なくとも99%、99.5%又は99.9%同一である16s rRNA配列と(例えば、配列番号3の16S rRNA配列を含む)、配列番号4の少なくとも98%にわたって(例えば少なくとも99%又は少なくとも99.5%にわたって)配列番号4と少なくとも98%の配列同一性(例えば少なくとも99%又は少なくとも99.5%の配列同一性)を有する染色体とを有し、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有効である。

0050

好ましい実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は、生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。

0051

治療的使用
実施例に示されるように、本発明の細菌組成物はTh17炎症応答を低減させるのに有効である。具体的には、本発明の組成物での治療により、IL−17及びTh17経路によって媒介される状態の動物モデルにおいて臨床的改善が達成され、IL−17Aレベル及びTh17経路の他のサイトカインの低減が可能である。したがって、本発明の組成物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患、特にIL−17によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防するのに有用でありうる。具体的には、本発明の組成物は、IL−17炎症応答の上昇を低減させるのに又は予防するのに有用でありうる。

0052

Th17細胞は、例えば、IL−17A、IL17−F、IL−21及びIL−22を産生するTヘルパー細胞サブセットである。IL−23によりTh17細胞の分化及びIL−17発現を駆動することができる。これらのサイトカインなどがTh17経路の重要な部分を形成し、この経路は、いくつかの炎症性疾患及び自己免疫疾患の原因となり、それらの根底となる、十分に確立された炎症性シグナル伝達経路である(例えば、(Ye et al. (2015)PLoS One. 10(1):e0117704、Fabro et al. (2015) Immunobiology. 220(1):124-35 、Yin et al. (2014) Immunogenetics. 66(3):215-8、Cheluvappa et al. (2014) Clin Exp Immunol. 175(2):316-22、Schieck et al. (2014) J Allergy Clin Immunol. 133(3):888-91、Balato et al. (2014) J Eur Acad Dermatol Venereol. 28(8):1016-24)に記載のように)。Th17経路が活性化されている疾患はTh17経路によって媒介される疾患である。Th17経路によって媒介される疾患は、Th17経路を抑えることにより改善するか又は緩和することができ、これは、Th17細胞の分化における低減若しくはそれら細胞の活性における低減又はTh17経路サイトカインのレベルにおける低減を介している可能性がある。Th17経路によって媒介される疾患は、IL−17A、IL−17F、IL−21、IL−22、IL−26、IL−9などの、Th17細胞に産生されるサイトカインレベルの上昇を特徴とすることができる(Monteleone et al. (2011)BMCMedicine. 2011, 9:122において総説されている)。Th17経路によって媒介される疾患は、Stat3又はIL−23Rなどの、Th17関連遺伝子の発現上昇を特徴とすることができる。Th17経路によって媒介される疾患は、Th17細胞のレベルの増加と関連付けることができる。

0053

IL−17は、いくつかの炎症性及び自己免疫性の疾患並びに状態の病原性の一因となる炎症性サイトカインである。本明細書において使用されるIL−17とは、IL−17A、IL−17B、IL−17C、IL−17D、IL−17E、及びIL−17Fを含めて、IL−17ファミリーの任意のメンバーを指すことができる。IL−17が媒介する疾患及び状態は、疾患又は状態に侵された組織におけるIL−17の高発現及び/又はIL−17陽性細胞の集積若しくは存在を特徴とする。同様に、IL−17が媒介する疾患及び状態は、IL−17のレベルが高いこと又はIL−17レベルが上昇することにより悪化し、IL−17のレベルが低いこと又はIL−17レベルが低下することにより緩和される疾患及び状態である。IL−17の炎症性応答は、局所性の場合も全身性の場合もある。

0054

IL−17又はTh17経路によって媒介される可能性がある疾患及び状態の例には、ブドウ膜炎;乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸がん、又は卵巣がんなどのがん;多発性硬化症;関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、又は若年性特発性関節炎などの関節炎;視神経脊髄炎(デビック病);強直性脊椎炎;脊椎関節炎;乾癬;全身性紅斑性狼瘡;クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患;セリアック病;アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);強膜炎;血管炎;ベーチェット病;アテローム性動脈硬化症;アトピー性皮膚炎;肺気腫;歯周炎;アレルギー性鼻炎;及び同種異系移植片拒絶が含まれる。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、1又は2以上のこれらの状態又は疾患を治療するか又は予防するために使用される。さらに好ましい実施形態において、これらの状態又は疾患はIL−17又はTh17経路によって媒介される。

0055

一部の実施形態において、疾患又は状態の病原性は腸管に影響を及ぼす。一部の実施形態において、疾患又は状態の病原性は腸管に影響を及ぼさない。一部の実施形態において、疾患又は状態の病原性は腸管に局在していない。一部の実施形態において、治療又は予防は腸管以外の部位で行われる。一部の実施形態において、治療又は予防は、腸管で及び腸管以外の部位でも行われる。特定の実施形態において、疾患又は状態は全身性である。

0056

特定の実施形態において、本発明の組成物は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防において、IL−17産生を低減させる、又はTh17細胞の分化を低減させる方法に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療又は予防するのに使用するためのものであり、この場合、前記治療又は予防はTh17炎症性応答の上昇を低減させるか又は予防することにより達成される。特定の実施形態において、本発明の組成物は、炎症性疾患又は自己免疫疾患を有する患者を治療するのに使用するためのものであり、この場合、患者はIL−17レベル又はTh17細胞が上昇しているか、又はTh17の炎症性応答を示している。特定の実施形態において、患者は、慢性炎症性又は自己免疫性の疾患若しくは状態と診断することができたか、又は本発明の組成物は、炎症性又は自己免疫性の疾患若しくは状態が慢性炎症性又は自己免疫性の疾患若しくは状態に進行すること、を予防するのに使用するためのものでありうる。特定の実施形態において、疾患又は状態は、TNF−α阻害剤での治療に応答しない場合もある。本発明のこれらの使用は、前段落において列記された特定の疾患又は状態のいずれにも適用することができる。

0057

IL−17及びTh17経路は慢性炎症性疾患及び慢性自己免疫疾患と関連付けられることが多く、したがって本発明の組成物は、上に列記の慢性疾患又は慢性状態を治療又は予防するのに特に有用でありうる。特定の実施形態において、組成物は慢性疾患の患者に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は慢性疾患の進行を予防するのに使用するためのものである。

0058

本発明の組成物は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療するのに及びTh17炎症性応答に対処するのに有用でありえ、したがって本発明の組成物は、慢性疾患を治療又は予防するのに、他の療法(TNF−α阻害剤での治療などの)に応答しなかった患者において疾患を治療又は予防するのに、及び/又はIL−17及びTh17細胞と関連付けられる組織損傷及び症状を治療又は予防するのに、特に有用でありうる。例えば、IL−17は軟骨組織及び骨組織においてマトリクス破壊を活性化することが知られており、そしてIL−17は軟骨細胞及び骨芽細胞においてマトリクス産生に対して阻害効果を有しており、したがって本発明の組成物は、骨びらん又は軟骨損傷を治療又は予防するのに有用でありうる。

0059

特定の実施形態において、本発明の組成物による治療は、IL−17レベル、特にIL−17Aレベルの低減をもたらすか又は上昇を予防する。特定の実施形態において、本発明の組成物による治療は、TNFαレベル、IFN−γレベル又はIL−6レベルの低減をもたらすか又は上昇を予防する。これらのサイトカインのレベルの上昇のそのような低減又は予防は、炎症性及び自己免疫性の疾患並びに状態、特にIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療又は予防するのに有用でありうる。

0060

ブドウ膜炎
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ブドウ膜炎を治療又は予防するのに使用するためのものである。実施例は、本発明の組成物が、ブドウ膜炎の動物モデルにおいて疾患の発生率及び疾患の重症度の低減を達成することを実証しており、したがって本発明の組成物はブドウ膜炎の治療又は予防において有用でありうる。ブドウ膜炎は、ブドウ膜の炎症であり、網膜組織の破壊をもたらす恐れがある。ブドウ膜炎は、様々な解剖学的形態で存在することができ(前部、中間、後部又はびまん)、全身性自己免疫障害を含めて、様々な、しかし関連した、原因の結果である。IL−17及びTh17経路がブドウ膜炎に中心的に関与し、したがってブドウ膜炎を治療するための本発明の組成物の有効性は、本発明の組成物はIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患及び状態を治療するのに及び予防するのに特に有用でありうることを示している。参考文献(Zhang (2015) Inflammation. Aug 23、Sun et al. (2015) Cytokine. 74(1):76-80、Mucientes et al. (2015) Br J Ophthalmol. 99(4):566-70、Jawad et al. (2013) Ocul Immunol Inflamm. 21(6):434-9、Maya et al. (2014) J. Ophthalmology. 310329、Chi et al. (2007) J. Allergy and Clinical Immunology. 119(5):1218-1224、Chi et al. (2008) Investigative Ophthalmology &Visual Science. 49(7): 3058-3064、Luger and Caspi (2008) Semin. Immunopathol. 30(2): 134-143)には、ブドウ膜炎の患者においてインターロイキン−17Aの血清レベルが上昇していること、IL17Aの遺伝的バリアントと全ブドウ膜炎との特異的関連性、実験的自己免疫ブドウ膜炎の病原性におけるTh17関連サイトカイン役割単相性の実験的自己免疫ブドウ膜炎時のTh17細胞と調節性T細胞との間の不均衡、ブドウ膜炎並びに活動型ベーチェット病及びフォークト小原田(VKH,Vogt-Koyanagi-Harada)病の患者におけるIL−17Aのアップレギュレーション、セクキヌマブ(抗IL−17A抗体)での非感染性ブドウ膜炎の治療、並びにブドウ膜炎の眼におけるTh17、について記載されている。

0061

特定の実施形態において、ブドウ膜炎は後部ブドウ膜炎である。後部ブドウ膜炎は、主として網膜及び脈絡膜の炎症を示し、実施例は、本発明の組成物が網膜炎症及び損傷を低減させるのに有効であることを実証している。

0062

特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、網膜損傷の低減がもたらされる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、ブドウ膜炎の治療において、網膜損傷を低減又は予防するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、網膜損傷のリスクのある重症のブドウ膜炎を有する患者を治療するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、視神経乳頭の炎症の低減がもたらされる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、視神経乳頭の炎症を低減又は予防するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、炎症性細胞による網膜組織浸潤の、低減がもたらされる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、炎症性細胞による網膜組織浸潤を低減するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、視覚の維持又は改善がもたらされる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、視覚を維持又は改善するのに使用するためのものである。

0063

特定の実施形態において、組成物は、ベーチェット病、クローン病、フック虹彩毛様体炎多発血管炎を有する肉芽腫症HLA−B27関連ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、サルコイドーシス、脊椎関節炎、交感性眼炎尿細管間質性腎炎及びブドウ膜炎症候群又はフォークト小柳原田症候群などの、非感染性疾患又は自己免疫疾患と関連付けられたブドウ膜炎を治療又は予防するのに使用するためのものである。IL−17Aは、例えば、ベーチェット病及びフォークト小柳原田病に関与していることが示されてきた。

0064

ブドウ膜炎の治療又は予防とは、例えば、症状の重症度の緩和又は再発の予防を指すことができる。

0065

がん
好ましい実施形態において、本発明の組成物はがんを治療又は予防するのに使用するためのものである。IL−17又はTh17経路はがんの発症及び進行において中枢的役割を担っており、したがって本発明の組成物はがんを治療するか又は予防するのに有用でありうる。

0066

がんにおけるIL−17及びTh17細胞の役割は十分には理解されてないが、IL−17及びTh17細胞に関する腫瘍促進性の多数の影響が公知である。例えば、Th17細胞及びIL−17は血管新生を促進し、腫瘍細胞の増殖及び生存率を高め、腫瘍促進性転写因子を活性化することができる(Numasaki et al. (2003) Blood. 101:2620-2627、Zhang et al. (2008) Biochem. Biophys. Res. Commun. 374: 533-537、Karin (2006) Nature. 441: 431-436)。

0067

特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、腫瘍サイズの低減又は腫瘍の増殖の低減がもたらされる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、腫瘍サイズを低減し又は腫瘍の増殖を低減するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、腫瘍サイズを低減させるか又は腫瘍の増殖を低減させるのに有効でありうる。特定の実施形態において、本発明の組成物は固形腫瘍を有する患者に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物はがんの治療において血管新生を低減又は予防するのに使用するためのものである。IL−17及びTh17細胞は血管新生において中枢的な役割を担っている。特定の実施形態において、本発明の組成物は転移を予防するのに使用するためのものである。

0068

特定の実施形態において、本発明の組成物は、乳がんを治療又は予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、乳がんを治療するのに有効でありえIL−17及びTh17細胞は乳がんにおいて重要な役割を担っている(Faghih et al. (2013). Iranian Journal of Immunology. 10(4):193-204)。特定の実施形態において、本発明の組成物は、乳がんの治療において腫瘍のサイズを低減させる、腫瘍の増殖を低減させる、又は血管新生を低減させるのに使用するためのものである。好ましい実施形態において、がんは乳癌である。好ましい実施形態において、がんはステージIVの乳がんである。

0069

特定の実施形態において、本発明の組成物は、肺がんを治療又は予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、肺がんを治療するのに有効でありえIL−17及びTh17細胞は肺がんにおいて重要な役割を担っている(Numasaki et al. (2005) J. Immunol. 175: 6177-6189)。特定の実施形態において、本発明の組成物は、肺がんの治療において腫瘍のサイズを低減させる、腫瘍の増殖を低減させる、又は血管新生を低減させるのに使用するためのものである。好ましい実施形態において、がんは肺癌である。

0070

特定の実施形態において、本発明の組成物は、肝臓がんを治療又は予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、肝臓がんを治療するのに有効でありえIL−17及びTh17細胞は肝臓がんにおいて重要な役割を担っている(Hammerich and Tacke (2014) Clin Exp Gastroenterol. 7:297-306)。特定の実施形態において、本発明の組成物は、肝臓がんの治療において腫瘍のサイズを低減させる、腫瘍の増殖を低減させる、又は血管新生を低減させるのに使用するためのものである。好ましい実施形態において、がんはヘパトーマ(肝細胞癌)である。

0071

特定の実施形態において、本発明の組成物は、癌腫を治療又は予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、癌腫を治療するのに特に有効でありうる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、非免疫原性がんを治療又は予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、非免疫原性がんを治療するのに有効でありうる。

0072

さらなる実施形態において、本発明の組成物は、急性リンパ芽球性白血病(ALL,acute lymphoblastic leukemia)、急性骨髄性白血病副腎皮質癌、基底細胞癌胆管がん膀胱がん骨腫瘍骨肉腫悪性線維組織球腫脳幹グリオーマ脳腫瘍小脳星状細胞腫大脳星状細胞腫/悪性グリオーマ上衣細胞腫髄芽細胞腫テント原始神経外胚葉性腫瘍、乳がん、気管支腺腫カルチノイドバーキットリンパ腫カルチノイド腫瘍子宮頸がん慢性リンパ性白血病慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、皮膚T細胞リンパ腫子宮内膜がん、上衣細胞腫、食道がんユーイング肉腫、眼内メラノーマ網膜芽細胞腫胆嚢がん胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍GIST,gastrointestinal stromal tumor)、胚細胞腫瘍、グリオーマ、小児期視経路及び視床下部ホジキンリンパ腫、メラノーマ、膵島細胞癌、カポジ肉腫腎細胞がん喉頭がん、白血病リンパ腫中皮腫神経芽細胞腫非ホジキンリンパ腫中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、すい臓がん、副甲状腺がん、咽頭がん下垂体腺腫形質細胞腫瘍、前立腺がん腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肉腫精巣がん甲状腺がん、又は子宮がんを治療又は予防するのに使用するためのものである。

0073

本発明の組成物は、さらなる治療薬と組み合わせて使用するとき特に有効でありうる。本発明の組成物の免疫調節効果は、より直接的な抗がん剤と組み合わせると有効でありうる。したがって、特定の実施形態において、本発明はエリシペラトクロストリジウム属の細菌株と抗がん剤とを含む組成物を提供する。好ましい実施形態において、抗がん剤は、免疫チェックポイント阻害剤、標的抗体免疫療法、CAR−T細胞療法、殺腫瘍ウイルス、又は細胞増殖抑制薬である。好ましい実施形態において、組成物は:
Yervoy(イピリムマブ、BMS社製);Keytruda(ペンブロリズマブ、Merck社製);Opdivo(ニボルマブ、BMS社製);MEDI4736(AZ/MedImmune社製);MPDL3280A(Roche/Genentech社製);トレリムマブ(AZ/MedImmune社製);CT-011(ピジリズマブ、CureTech社製);BMS-986015(リリルマブ、BMS社製);MEDI0680(AZ/MedImmune社製);MSB-0010718C(Merck社製);PF-05082566(Pfizer社製);MEDI6469(AZ/MedImmune社製);BMS-986016(BMS社製);BMS-663513(ウレルマブ、BMS社製);IMP321(Prima Biomed社製);LAG525(Novartis社製);ARGX-110(arGEN-X社製);PF-05082466(Pfizer社製);CDX-1127(バルリルマブ;CellDex Therapeutics社製);TRX-518(GITR Inc.社製);MK-4166(Merck社製);JTX-2011(Jounce Therapeutics社製);ARGX-115(arGEN-X社製);NLG-9189(インドキシモド、NewLink Genetics社製);INCB024360(Incyte社製);IPH2201(Innate Immotherapeutics/AZ社製);NLG-919(NewLink Genetics社製);anti-VISTA(JnJ社製);エパカドスタット(INCB24360、Incyte社製);F001287(Flexus/BMS社製);CP 870893(University of Pennsylvania製);MGA271(Macrogenix社製);Emactuzumab(Roche/Genentech社製);ガルニセルチブ(Eli Lilly社製);ウロプルマブ(BMS社製);BKT140/BL8040(Biokine Therapeutics社製);バビツキシマブ(Peregrine Pharmaceuticals社製);CC 90002(Celgene社製);852A(Pfizer社製);VTX-2337(VentiRx Pharmaceuticals社製);IMO-2055(Hybridon社製、Idera Pharmaceuticals社製);LY2157299(Eli Lilly社製);EW-7197(Ewha Women's University製、韓国);ベムラフェニブ(Plexxikon社製);ダブラフェニブ(Genentech/GSK社製);BMS-777607(BMS社製);BLZ945(Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre製);Unituxin(ジヌツキシマブ、United Therapeutics Corporation社製);Blincyto(ブリツモマブ、Amgen社製);Cyramza(ラムシルマブ、Eli Lilly社製);Gazyva(オビヌツズマブ、Roche/Biogen社製);Kadcyla(ado−トラスツズマブエムタンシン、Roche/Genentech社製);Perjeta(パーツズマブ、Roche/Genentech社製);Adcetris(ブレンツキシマブ ベドチン、Takeda/Millennium社製);Arzerra(オファツムマブ、GSK社製);Vectibix(パニツブマブ、Amgen社製);Avastin(ベバシズマブ、Roche/Genentech社製);Erbitux(セツキシマブ、BMS/Merck社製);Bexxar(トシツモマブ−I131、GSK社製);Zevalin(イブリツモマブチウキセタン、Biogen社製);Campath(アレムツズマブ、Bayer社製);Mylotarg(ゲムツズマブオゾガマイシン、Pfizer社製);Herceptin(トラスツズマブ、Roche/Genentech社製);Rituxan(リツキシマブ、Genentech/Biogen社製);ボロシキシマブ(Abbvie社製);エナバツズマブ(Abbvie社製);ABT-414(Abbvie社製);エロツズマブ(Abbvie/BMS社製);ALX-0141(Ablynx社製);オゾラリズマブ(Ablynx社製);アクチマブ−C(Actinium社製);アクチマブ−P(Actinium社製);ミラツズマブ−dox(Actinium社製);Emab-SN-38(Actinium社製);ナプツモマブエスタフェナトクス(Active Biotech社製);AFM13(Affimed社製);AFM11(Affimed社製);AGS-16C3F(Agensys社製);AGS-16M8F(Agensys社製);AGS-22ME(Agensys社製);AGS-15ME(Agensys社製);GS-67E(Agensys社製);ALXN6000(サマリズマブ、Alexion社製);ALT-836(Altor Bioscience社製);ALT-801(Altor Bioscience社製);ALT-803(Altor Bioscience社製);AMG780(Amgen社製);AMG 228(Amgen社製);AMG820(Amgen社製);AMG172(Amgen社製);AMG595(Amgen社製);AMG110(Amgen社製);AMG232(アデカツムマブ、Amgen社製);AMG211(Amgen/MedImmune社製);BAY20-10112(Amgen/Bayer社製);リロツムマブ(Amgen社製);デノスマブ(Amgen社製);AMP-514(Amgen社製);MEDI575(AZ/MedImmune社製);MEDI3617(AZ/MedImmune社製);MEDI6383(AZ/MedImmune社製);MEDI551(AZ/MedImmune社製);モキセツモマブパスドトックス(AZ/MedImmune社製);MEDI565(AZ/MedImmune社製);MEDI0639(AZ/MedImmune社製);MEDI0680(AZ/MedImmune社製);MEDI562(AZ/MedImmune社製);AV-380(AVEO社製);AV203(AVEO社製);AV299(AVEO社製);BAY79-4620(Bayer社製);アネツマラブタンシン(Bayer社製);バンチクツマブ(Bayer社製);BAY94-9343(Bayer社製);シブロツヅマブ(Boehringer Ingleheim社製);BI-836845(Boehringer Ingleheim社製);B-701(BioClin社製);BIIB015(Biogen社製);オビヌツズマブ(Biogen/Genentech社製);BI-505(Bioinvent社製);BI-1206(Bioinvent社製);TB-403(Bioinvent社製);BT-062(Biotest)BIL-010t(Biosceptre社製);MDX-1203(BMS社製);MDX-1204(BMS社製);ネシツムマブ(BMS社製);CAN-4(Cantargia AB社製);CDX-011(Celldex社製);CDX1401(Celldex社製);CDX301(Celldex社製);U3-1565(Daiichi Sankyo社製);パトリツマブ(Daiichi Sankyo社製);ティガツズマブ(Daiichi Sankyo社製);ニモツズマブ(Daiichi Sankyo社製);DS-8895(Daiichi Sankyo社製);DS-8873(Daiichi Sankyo社製);DS-5573(Daiichi Sankyo社製);MORab-004(Eisai社製);MORab-009(Eisai社製);MORab-003(Eisai社製);MORab-066(Eisai社製);LY3012207(Eli Lilly社製);LY2875358(Eli Lilly社製);LY2812176(Eli Lilly社製);LY3012217(Eli Lilly社製);LY2495655(Eli Lilly社製);LY3012212(Eli Lilly社製);LY3012211(Eli Lilly社製);LY3009806(Eli Lilly社製);シクスツムマブ(Eli Lilly社製);フランボツマブ(Eli Lilly社製);IMC-TR1(Eli Lilly社製);ラムシルマブ(Eli Lilly社製);タバルマブ(Eli Lilly社製);ザノリムマブ(Emergent Biosolution社製);FG-3019(FibroGen社製);FPA008(Five Prime Therapeutics社製);FP-1039(Five Prime Therapeutics社製);FPA144(Five Prime Therapeutics社製);カツマキソマブ(Fresenius Biotech社製);IMAB362(Ganymed社製);IMAB027(Ganymed社製);HuMax-CD74(Genmab社製);HuMax-TFADC(Genmab社製);GS-5745(Gilead社製);GS-6624(Gilead社製);OMP-21M18(デムシズマブ、GSK社製);マパツムマブ(GSK社製);IMGN289(ImmunoGen社製);IMGN901(ImmunoGen社製);IMGN853(ImmunoGen社製);IMGN529(ImmunoGen社製);IMMU-130(Immunomedics社製);ミラツズマブ−dox(Immunomedics社製);IMMU-115(Immunomedics社製);IMMU-132(Immunomedics社製);IMMU-106(Immunomedics社製);IMMU-102(Immunomedics社製);エプラツズマブ(Immunomedics社製);クリバツズマブ(Immunomedics社製);IPH41(Innate Immunotherapeutics社製);ダラツムマブ(Janssen/Genmab社製);CNTO-95(インテツムマブ、Janssen社製);CNTO-328(シルツキシマブ、Janssen社製);KB004(KaloBios社製);モガムリズマブ(Kyowa Hakko Kirrin社製);KW-2871(エクロメキシマブ、Life Science社製);ソネプシズマブ(Lpath社製);マージツキシマブ(Macrogenics社製);エノビリツズマブ(Macrogenics社製);MGD006(Macrogenics社製);MGF007(Macrogenics社製);MK-0646(ダロツズマブ、Merck社製);MK-3475(Merck社製);Sym004(Symphogen/Merck Serono社製);DI17E6(Merck Serono社製);MOR208(Morphosys社製);MOR202(Morphosys社製);Xmab5574(Morphosys社製);BPC-1C(エンシツキシマブ、Precision Biologics社製);TAS266(Novartis社製);LFA102(Novartis社製);BHQ880(Novartis/Morphosys社製);QGE031(Novartis社製);HCD122(ルカツムマブ、Novartis社製);LJM716(Novartis社製);AT355(Novartis社製);OMP-21M18(Demcizumab、OncoMed社製);OMP52M51(Oncomed/GSK社製);OMP-59R5(Oncomed/GSK社製);バンチクツマブ(Oncomed/Bayer社製);CMC-544(イノツズマブ オゾガマイシン、Pfizer社製);PF-03446962(Pfizer社製);PF-04856884(Pfizer社製);PSMA-ADC(Progenics社製);REGN1400(Regeneron社製);REGN910(ネスバクマブ、Regeneron/Sanofi社製);REGN421(エノチクマブ、Regeneron/Sanofi社製);RG7221、RG7356、RG7155、RG7444、RG7116、RG7458、RG7598、RG7599、RG7600、RG7636、RG7450、RG7593、RG7596、DCDS3410A、RG7414(パルサツズマブ)、RG7160(イムガツズマブ)、RG7159(オビヌツズマブ)、RG7686、RG3638(オナルツズマブ)、RG7597(Roche/Genentech社製);SAR307746(Sanofi社製);SAR566658(Sanofi社製);SAR650984(Sanofi社製);SAR153192(Sanofi社製);SAR3419(Sanofi社製);SAR256212(Sanofi社製)、SGN-LIV1A(リンツズマブ、Seattle Genetics社製);SGN-CD33A(Seattle Genetics社製);SGN-75(ボルセツズマブマホドチン、Seattle Genetics社製);SGN-19A(Seattle Genetics) SGN-CD70A(Seattle Genetics社製);SEA-CD40(Seattle Genetics社製);イブリツモマブ チウキセタン(Spectrum社製);MLN0264(Takeda社製);ガニツマブ(Takeda/Amgen社製);CEP-37250(Teva社製);TB-403(Thrombogenic社製);VB4-845(Viventia社製);Xmab2512(Xencor社製);Xmab5574(Xencor社製);ニモツズマブ(YM Biosciences社製);カルルマブ(Janssen社製);NY-ESO TCR(Adaptimmune社製);MAGE-A-10 TCR(Adaptimmune社製);CTL019(Novartis社製);JCAR015(Juno Therapeutics社製);KTE-C19 CAR(Kite Pharma社製);UCART19(Cellectis社製);BPX-401(Bellicum Pharmaceuticals社製);BPX-601(Bellicum Pharmaceuticals社製);ATTCK20(Unum Therapeutics社製);CAR-NKG2D(Celyad社製);Onyx-015(Onyx Pharmaceuticals社製);H101(Shanghai Sunwaybio社製);DNX-2401(DNAtrix社製);VCN-01(VCN Biosciences社製);Colo-Ad1(PsiOxus Therapeutics社製);ProstAtak(Advantagene社製);Oncos-102(Oncos Therapeutics社製);CG0070(Cold Genesys社製);Pexa-vac(JX-594、Jennerex Biotherapeutics社製);GL-ONC1(Genelux社製);T-VEC(Amgen社製);G207(Medigene社製);HF10(Takara Bio社製);SEPREHVIR(HSV1716、Virttu Biologics社製);OrienX010(OrienGene Biotechnology社製);Reolysin(Oncolytics Biotech社製);SVV-001(Neotropix社製);Cacatak(CVA21、Viralytics社製);Alimta(Eli Lilly社製)、シスプラチンオキサリプラチンイリノテカンフォリン酸メトトレキサートシクロホスファミド5−フルオロウラシル、Zykadia (Novartis社製)、Tafinlar(GSK社製)、Xalkori(Pfizer社製)、Iressa(AZ社製)、Gilotrif(Boehringer Ingelheim社製)、Tarceva(Astellas Pharma社製)、Halaven(Eisai Pharma社製)、ベリパリブ(Abbvie社製)、AZD9291(AZ社製)、アレクチニブ(Chugai社製)、LDK378(Novartis社製)、Genetespib(Synta Pharma社製)、テルジェンプマツセル−L(NewLink Genetics社製)、GV1001(Kael-GemVax社製)、チバンチニブ(ArQule社製);Cytoxan(BMS社製);Oncovin(Eli Lilly社製);アドリアマイシン(Pfizer社製);Gemzar(Eli Lilly社製);Xeloda(Roche社製);Ixempra(BMS社製);Abraxane(Celgene社製);Trelstar(Debiopharm社製);Taxotere(Sanofi社製);Nexavar(Bayer社製);IMMU-132(Immunomedics社製);E7449(Eisai社製);Thermodox(Celsion社製);Cometriq(Exellxis社製);Lonsurf(Taiho Pharmaceuticals社製);Camptosar(Pfizer社製);UFT(Taiho Pharmaceuticals社製);及びTS-1(Taiho Pharmaceuticals社製)、
からなる群から選択される抗がん剤を含む。

0074

一部の実施形態において、1又は2以上のエリシペラトクロストリジウム細菌株が、本発明の組成物における唯一治療活性剤である。一部の実施形態において、組成物中の細菌株が、本発明の組成物における唯一の治療活性剤である。

0075

喘息
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、喘息を治療又は予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、ハウスダストダニ抽出物による感作及びチャレンジの後、好中球及び/又は好酸球の気道への動員を低減させることができ、したがって喘息の治療又は予防において有用でありうる。喘息は、気道の炎症及び制限を特徴とする慢性疾患である。喘息の炎症はIL−17及び/又はTh17細胞によって媒介されることもあり、したがって本発明の組成物は、喘息を予防又は治療するのに特に有効でありうる。喘息の炎症は好酸球及び/又は好中球によって媒介されることもある。

0076

特定の実施形態において、喘息は好酸球性喘息又はアレルギー性喘息である。好酸球性喘息又はアレルギー性喘息は、末梢血中及び気道分泌物中の好酸球数の増加を特徴とし、病理学的には基底膜帯の肥厚化と関連付けられ、薬理学的にはコルチコステロイド応答性によって関連付けられる(Fahy (2009) Proc Am Thorac Soc 6.256-259)。好酸球の動員又は活性化を低減させるか又は阻害する組成物は、好酸球性喘息又はアレルギー性喘息を治療又は予防するのに有用でありうる。

0077

さらなる実施形態において、本発明の組成物は、好中球性喘息(又は非好酸球性喘息)を治療又は予防するのに使用するためのものである。好中球数が高いことは、コルチコステロイド治療に対して非感受性の可能性もある重症の喘息と関連付けられる。好中球の動員又は活性化を低減させるか又は阻害する組成物は、好中球性喘息を治療又は予防するのに有用でありうる。

0078

好酸球性喘息及び好中球性喘息は相互に排他的状態でなく、好酸球性応答及び好中球性応答のいずれかを対処する助けとなる治療は喘息一般を治療するのに有効でありうる。

0079

IL−17レベルの上昇及びTh17経路の活性化は重症の喘息と関連付けられ、したがって本発明の組成物は、重症の喘息の発症を予防するのに又は重症の喘息を治療するのに有用でありうる。

0080

特定の実施形態において、本発明の組成物は、喘息の治療又は予防において好酸球性の炎症応答を低減させる方法に使用するためか、又は喘息の治療又は予防において好中球性の炎症応答を低減させる方法に使用するためのものである。上述の通り、喘息において好酸球レベルが高いことは病理学的には基底膜帯の肥厚化と関連付けられ、したがって喘息の治療又は予防において好酸球性の炎症応答を低減させることによって、本疾患のこの特徴に特異的に対処することができる可能性がある。また、好酸球の増加とあいまって又はこれらの非存在下のいずれかで、好中球の増加は、重症の喘息及び慢性的気道狭窄と関連付けられる。したがって、好中球性の炎症応答を低減させることは、重症の喘息に対処するのに特に有用でありうる。

0081

特定の実施形態において、組成物は、アレルギー性喘息において細気管支周囲の浸潤を低減させ、すなわちこれはアレルギー性喘息の治療において細気管支周囲の浸潤を低減させるのに使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、好中球性喘息において細気管支周囲の浸潤及び/又は血管周囲浸潤を低減させ、すなわちこれはアレルギー性の好中球性喘息の治療において細気管支周囲の浸潤及び/又は血管周囲浸潤を低減させるのに使用するためのものである。

0082

特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、TNFαレベルの低減がもたらされるか又はそのレベルの上昇が予防される。

0083

特定の実施形態において、本発明の組成物は、好酸球性炎症応答及び/又は好中球性炎症応答の低減をもたらす、喘息の治療方法に使用するためのものである。特定の実施形態において、治療対象の患者は、例えば、血液サンプリング又は分析によって特定して、好中球レベル若しくは好酸球レベルが上昇しているか、又はそうであったことが以前に特定されている。

0084

本発明の組成物は、新生児に、又は妊婦に投与したとき、新生児における喘息の発症を予防するのに有用でありうる。本発明の組成物は、小児における喘息の発症を予防するのに有用でありうる。本発明の組成物は、成人発症の喘息を治療又は予防するのに有用でありうる。本発明の組成物は、喘息をマネージするか又は緩和するのに有用でありうる。本発明の組成物は、ハウスダストダニなどの、アレルゲンにより悪化する喘息と関連付けられる症状を低減させるのに特に有用でありうる。

0085

喘息の治療又は予防とは、例えば、症状の重症度の緩和、又は発作頻度の低減若しくは患者にとって問題であるトリガーの範囲の低減を指すことができる。

0086

関節炎
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、関節リウマチ(RA,rheumatoid arthritis)を治療又は予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、マウスモデルにおいてRAの徴候の低減を達成すること、軟骨損傷及び骨損傷を低減させること、及びIL−17炎症性応答を低減させることができ、したがってRAの治療又は予防において有用でありうる。RAとは、主として関節に影響を与える全身性の炎症性障害である。RAは関節の腫脹、滑膜過形成、及び軟骨及び骨の破壊をもたらす炎症性応答と関連付けられる。例えば、IL−17は、軟骨細胞及び骨芽細胞においてマトリクス産生を阻害し、マトリクスメタロプロテアーゼの産生及び機能を活性化させることから、並びにRA疾患活動性はIL−17レベル及びTh−17細胞数相関することから、IL−17及びTh17細胞はRAにおいて主要な役割を担っている可能性があり(Miossec and Kolls (2012) Nat Rev Drug Discov. 11(10):763-76、Yang et al. (2014) TrendsPharmacol Sci. 35(10):493-500)、したがって本発明の組成物は、RAの予防又は治療に特に有効でありうる。

0087

特定の実施形態において、本発明の組成物は、RAの治療又は予防において、IL−17レベルを低下させ又はIL−17レベルの上昇を予防するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、IL−17レベル、特にIL−17Aレベルの低減がもたらされるか又はそのレベルの上昇が予防される。特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、IFN−γレベル又はIL−6レベルの低減がもたらされるか又はそのレベルの上昇が予防される。

0088

特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、関節の腫脹の低減がもたらされる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、腫脹関節を有する患者又は腫脹関節を有するリスクがあると特定された患者に使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、RAにおける関節の腫脹を低減させる方法に使用するためのものである。

0089

特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、軟骨損傷又は骨損傷の低減がもたらされる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、RAの治療において軟骨損傷又は骨損傷を低減又は予防するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、軟骨損傷又は骨損傷のリスクがある重症のRAを有する患者を治療するのに使用するためのものである。

0090

IL−17レベル及びTh17細胞数の増加はRAにおける軟骨破壊及び骨破壊と関連付けられる(Miossec and Kolls (2012) Nat Rev Drug Discov. 11(10):763-76、Yang et al. (2014) TrendsPharmacol Sci. 35(10):493-500)。IL−17は軟骨組織及び骨組織においてマトリクス破壊を活性化すると知られ、IL−17は軟骨細胞及び骨芽細胞においてマトリクス産生に対して阻害効果を有する。したがって特定の実施形態において、本発明の組成物は、RAの治療において骨びらん又は軟骨損傷を予防するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、骨びらん又は軟骨損傷を示す患者又は骨びらん又は軟骨損傷のリスクがあると特定された患者を治療するのに使用するためのものである。

0091

TNF−αもまたRAと関連付けられるが、TNF−αは疾患の後期の病原性に関与していない。対照的に、IL−17は慢性疾患の全期を通してある役割を担っている(Koenders et al. (2006) J. Immunol. 176:6262-6269)。したがって、特定の実施形態において、本発明の組成物は、関節破壊及び軟骨損失を含む疾患などの、慢性RA又は後期のRAを治療するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物は、以前に抗TNF−α療法を受けた患者を治療するためのものである。特定の実施形態において、治療対象の患者は抗TNF−α療法に応答しないか又はもはや応答しない。

0092

本発明の組成物は、患者の免疫系を調節するのに有用とすることができ、したがって特定の実施形態において本発明の組成物は、RAのリスクがあると特定されたか、又はRAの初期と診断された患者におけるRAを予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、RAの発症を予防するのに有用でありうる。

0093

本発明の組成物は、RAをマネージするか又は緩和するのに有用とすることができる。本発明の組成物は、関節腫脹又は骨破壊と関連付けられる症状を低減させるのに特に有用でありうる。RAの治療又は予防とは、例えば、症状の重症度の緩和、又は発作頻度の低減若しくは患者にとって問題であるトリガーの範囲の低減を指すことができる。

0094

多発性硬化症
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、多発性硬化症を治療又は予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、多発性硬化症のマウスモデル(EAEモデル)において疾患の発生率及び疾患の重症度の低減を達成することができ、したがって本組成物は多発性硬化症の治療又は予防において有用でありうる。多発性硬化症とは、特に脊柱及び脳における、ニューロンミエリン鞘への損傷と関連付けられる炎症性障害である。多発性硬化症は慢性疾患であり、この疾患は進行的に機能不能となり、症状の発現において徐々に進展する。例えば、IL−17レベルは多発性硬化症の病変と相関しうることから、IL−17は血液脳関門内皮細胞接合部を破壊しうることから、及びTh17細胞は中枢神経系にマイグレーションしニューロンの欠損を起こしうることから(Amedei et al. (2012) Int J Mol Sci. 13(10):13438-60、Shabgah et al. (2014) Postepy. Dermatol. Alergol. 31(4):256-61)、IL−17及びTh17細胞は多発性硬化症において主要な役割を担っている可能性がある。したがって本発明の組成物は、多発性硬化症を予防又は治療するのに特に有効でありうる。

0095

特定の実施形態において、本発明の組成物による治療は、疾患の発生率又は疾患の重症度の低減をもたらす。特定の実施形態において、本発明の組成物は、疾患の発生率又は疾患の重症度を低減させるのに使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、運動機能減退が予防されるか又は運動機能の改善がもたらされる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、運動機能の減退を予防するのに使用するため、又は運動機能を改善するのに使用するためのものである。特定の実施形態において、本発明の組成物での治療により、麻痺の発生が予防される。特定の実施形態において、本発明の組成物は、多発性硬化症の治療において、麻痺を予防するのに使用するためのものである。

0096

本発明の組成物は、患者の免疫系を調節するのに有用とすることができ、したがって特定の実施形態において本発明の組成物は、多発性硬化症のリスクがあると特定された患者、又は初期の多発性硬化症若しくは「再発寛解型」多発性硬化症と診断された患者における多発性硬化症を予防するのに使用するためのものである。本発明の組成物は、硬化症の発症を予防するのに有用でありうる。

0097

本発明の組成物は、多発性硬化症をマネージするか又は緩和するのに有用とすることができる。本発明の組成物は、多発性硬化症と関連付けられる症状を低減させるのに特に有用でありうる。多発性硬化症の治療又は予防とは、例えば、症状の重症度の緩和、又は発作頻度の低減若しくは患者にとって問題であるトリガーの範囲の低減を指すことができる。

0098

投与様式
本発明の組成物は、本発明の細菌株とともに腸管への送達及び/又は部分的又は全体的な定着を可能とするために、消化管に投与することが好ましい。一般に、本発明の組成物は、経口的に投与するが、これらは直腸に、鼻腔内に、又はバッカル経路若しくは下経路を介して投与してもよい。

0099

特定の実施形態において、本発明の組成物は、発泡剤として、スプレー剤又はゲル剤として投与してもよい。

0100

特定の実施形態において、本発明の組成物は、例えばカカオ脂ココアバター)、合成ハードファット(例えばsuppocire、witepsol)、グリセロゼラチンポリエチレングリコール、又はグリセリンせっけん組成物の形態で、肛門坐剤などの、坐剤として投与してもよい。

0101

特定の実施形態において、本発明の組成物は、経鼻チューブ経口胃チューブ胃チューブ経皮空腸チューブ(J tube,jejunostomy tube)、経皮的内視鏡胃瘻造設術(PEG,percutaneous endoscopic gastrostomy)などのチューブを介して、又は、空腸へのアクセスを可能とする胸壁ポートなどのポート及び他の適切なアクセスポートを介して、消化管に投与する。

0102

本発明の組成物は、1回で投与してもよく、又は治療レジメンの一部として連続的に投与してもよい。特定の実施形態において、本発明の組成物は、日毎に投与することができる。

0103

本発明の特定の実施形態において、本発明による治療は患者の腸内微生物叢の評価をともなう。本発明の細菌株の送達及び/又は本発明の細菌株での一部の若しくは全体的な定着が達成されず、その結果有効性が観察されない場合、治療を繰り返してもよいし、送達及び/又は一部の若しくは全体的な定着が成功し、有効性が観察される場合、治療を中止してもよい。

0104

特定の実施形態において、本発明の組成物は、炎症性疾患又は自己免疫疾患が子宮内の妊婦の子に及び/又はその子の出生後に発症することを予防するために、妊娠動物、例えばヒトなどの哺乳動物に投与してもよい。

0105

本発明の組成物は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態と診断された患者に、又はIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態のリスクがあると特定された患者に投与することができる。本発明の組成物はまた、健常患者においてIL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態の発症を予防するための予防的措置として投与することもできる。

0106

本発明の組成物は、異常な腸内微生物叢を有すると特定された患者に投与することができる。例えば、患者はエリシペラトクロストリジウムによる定着が低減しているか又は非存在の場合もある。

0107

本発明の組成物は、栄養補助剤などの食品として投与することができる。

0108

一般に、本発明の組成物はヒトの治療用であるが、組成物を使用して、家禽ブタネコイヌウマ、又はウサギなどの単胃哺乳動物を含む動物を治療してもよい。本発明の組成物は動物の発育成績を高めるのに有用でありうる。動物に投与する場合、強制経口を使用することができる。

0109

組成物
一般に、本発明の組成物は、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態において、組成物は凍結乾燥の形態で製剤化される。例えば、本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒又はゼラチンカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルを含みうる。

0110

本発明の組成物は凍結乾燥細菌を含むことが好ましい。細菌の凍結乾燥は十分に確立された手順であり、関連した指針が、例えば、参考文献Miyamoto-Shinohara et al. (2008) J. Gen. Appl. Microbiol., 54, 9-24、Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed. by Day and McLellan, Humana Press、Leslie et al. (1995) Appl. Environ. Microbiol. 61, 3592-3597で入手可能である。

0111

あるいは、本発明の組成物は生きている活性細菌培養物を含むこともできる。

0112

一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株については不活化をしなかったが、例えば、熱不活化をしなかった。一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株については殺菌をしなかったが、例えば、加熱殺菌をしなかった。一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株については弱毒化をしなかったが、例えば、加熱弱毒化をしなかった。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株については、殺菌を、不活化を及び/又は弱毒化をしなかった。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は生きている。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は生存している。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物中の細菌株は生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。

0113

一部の実施形態において、組成物は生きている菌株と殺菌された細菌株との混合物を含む。

0114

好ましい実施形態において、本発明の組成物は、腸管への細菌株の送達が可能となるようにカプセル化される。カプセル化により、例えば、圧力、酵素活性、又はpHの変化によって惹起される可能性のある物理崩壊などの化学的刺激又は物理的刺激での破裂を介する劣化から、標的部位に送達されるまで、組成物を保護する。適当な任意のカプセル化法を使用することができる。例示的なカプセル化技法としては、多孔質マトリクス内での閉じ込め固体担体表面での結合又は吸着凝集による又は架橋剤での自己凝集、及び微孔膜又はマイクロカプセルの裏側への機械的封じ込めが挙げられる。本発明の組成物を調製するのに有用でありうる、マイクロカプセル化に関する指針については、例えば、参考文献Mitropoulou et al. (2013) J Nutr Metab. (2013) 716861及びKailasapathy et al. (2002) Curr Issues Intest Microbiol. 3(2):39-48で入手可能である。

0115

組成物は、経口で投与することができ、錠剤カプセル又は散剤の形態でありうる。エリシペラトクロストリジウム・ラモスムは嫌気性なのでカプセル化製品が好ましい。酸素除去剤及びプレバイオティクス基質として他の成分(例えばビタミンCなど)を含めて、送達及び/又は一部の若しくは全体的な定着並びにインビボでの生存率を改良することができる。あるいは、本発明のプロバイオティクス組成物は、ミルク若しくは乳清を基にした発酵乳製品などの、食物又は栄養剤として、又は医薬品として経口投与することができる。

0116

組成物はプロバイオティクスとして製剤化することができる。

0117

本発明の組成物は、本発明の細菌株の治療有効量を含む。細菌株の治療有効量は患者に対して有益な効果を発揮するのに十分である。細菌株の治療有効量は、患者の腸管への送達及び/又は部分的又は全体的な定着をもたらすのに十分でありうる。

0118

例えば成人用の、細菌の適切な1日用量は約1×103〜約1×1011のコロニー形成単位(CFU,colony forming unit);例えば約1×107〜約1×1010のCFU;別の例では例えば約1×106〜約1×1010のCFUでありうる。

0119

特定の実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して、約1×106〜約1×1011のCFU/g;例えば、約1×108〜約1×1010のCFU/gの量で細菌株を含む。用量は、例えば、1g、3g、5g、及び10gでありうる。

0120

典型的には、本発明の組成物などの、プロバイオティクスは、少なくとも1つの適切なプレバイオティクス化合物と組み合わされていてもよい。プレバイオティクス化合物は通常、オリゴ糖若しくは多糖などの非消化性炭水化物、又は上部消化管において分解若しくは吸収されない糖アルコールである。公知のプレバイオティクスには、イヌリン及びトランスガラクトオリゴ糖などの市販製品が含まれる。

0121

特定の実施形態において、本発明のプロバイオティクス組成物は、組成物の全重量に対して、約1〜約30重量%(例えば5〜20重量%)の量でプレバイオティクス化合物を含む。炭水化物は、フラクトオリゴ糖(又はFOS,fructo-oligosaccharide)、短鎖フラクトオリゴ糖、イヌリン、イソマルトオリゴ糖ペクチンキシロオリゴ糖(又はXOS,xylo-oligosaccharide)、キトサンオリゴ糖(又はCOS,chitosan-oligosaccharide)、ベータグルカンアラブルガム(arable gum)修飾及び難消化性デンプンポリデキストロース、D−タガトースアカシア繊維、イナゴマメオートムギ、並びに柑橘類繊維から選択することができる。一態様では、プレバイオティクスは、短鎖フラクトオリゴ糖(以下、簡単に本明細書ではFOS−c.c,short-chain fructo-oligosaccharideと示す)であり、前記FOS−c.cは消化されない炭水化物であり、一般に甜菜糖の変換により得られ、3個のグルコース分子が結合するサッカロース分子を含んでいる。

0122

本発明の組成物は薬学的に許容される賦形剤又は担体を含みうる。そのような適切な賦形剤の例は、参考文献Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見出すことができる。治療的使用のために許容される担体又は希釈剤は、薬剤分野において周知であり、例えば、参考文献Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。適切な担体の例には、ラクトースデンプン、グルコース、メチルセルロースステアリン酸マグネシウムマンニトールソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノールグリセロール及び水が含まれる。医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、目的とする投与経路及び標準的な薬務に対して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はこれらに加えて、適切な任意の結合剤潤滑剤、懸濁化剤コーティング剤可溶化剤を含みうる。適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコースなどの天然糖、無水ラクトースフリーフローラクトース、ベータ−ラクトース、コーンシロップ、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴムカルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが含まれる。適切な潤滑剤の例には、オレイン酸ナトリウムステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム酢酸ナトリウム塩化ナトリウムなどが含まれる。保存料、安定剤、染料及びさらに香味料が、医薬組成物中に提供されてもよい。保存料の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びp−ヒドロキシ安息香酸エステルが含まれる。抗酸化剤及び懸濁化剤もまた、使用してもよい。

0123

本発明の組成物は食品として製剤化することができる。例えば、食品は、本発明の治療効果に加えて、例えば栄養補助剤において、栄養学的な利益をもたらすことができる。同様に、本発明の組成物の風味が高まるように、又は組成物が、医薬組成物ではなくむしろ通常の食料品にさらに類似していることで消費するのに一層魅力的となるように、食品を製剤化することができる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、乳ベース製品として製剤化される。用語「乳ベースの製品」とは、様々な脂肪含量を有する任意の液体又は半固体の乳ベースの製品若しくは乳清ベースの製品を意味する。乳ベースの製品は、例えば、牛乳山羊乳乳、スキムミルク全乳粉乳から還元したミルク、及び加工していない乳清、又はヨーグルト凝固した乳、凝乳酸乳、酸全乳、バターミルク及び他の酸乳製品などの加工製品でありうる。別の重要な群には、乳清飲料、発酵乳コンデンスミルク、幼児用又は乳児用ミルクなどの乳飲料フレーバーミルク、アイスクリームスイーツなどのミルクを含有する食品が含まれる。

0124

一部の実施形態において、本発明の組成物は、エリシペラトクロストリジウム属の1又は2以上の細菌株を含み、他の属の細菌を含有していないか又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別の属の細菌のみを含む。したがって、一部の実施形態において、本発明は、治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の1又は2以上の細菌株を含み、他の属の細菌を含有していないか又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別の属の細菌のみを含む組成物を提供する。

0125

特定の実施形態において、本発明の組成物は、単一の細菌株又は種を含み、他の細菌株又は種を含まない。そのような組成物は、ごく微量の又は生物学的に無関係な量の他の細菌株又は種のみを含む。そのような組成物は、他の種の生物を実質的に含まない培養物でありうる。したがって、一部の実施形態において、本発明は、治療に使用するための、エリシペラトクロストリジウム属の単一の細菌株又は種を含み、他の属の細菌を含有していないか又はごく微量の若しくは生物学的に無関係な量の別の属の細菌のみを含む組成物を提供する。

0126

一部の実施形態において、本発明の組成物は2以上の細菌株又は種を含む。例えば、一部の実施形態において、本発明の組成物は同一種内に由来する2以上の株を含み(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、16、21、26、31、36、41又は46を超える株)、他の種由来の細菌を含んでいなくてもよい。一部の実施形態において、本発明の組成物は同一種内に由来する50未満の株を含み(例えば45、40、35、30、25、20、15、12、10、9、8、7、6、5、4又は3未満の株)、他の種由来の細菌を含んでいなくてもよい。一部の実施形態において、本発明の組成物は同一種内に由来する1〜40、1〜30、1〜20、1〜19、1〜18、1〜15、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜50、2〜40、2〜30、2〜20、2〜15、2〜10、2〜5、6〜30、6〜15、16〜25、又は31〜50の株を含み、他の種由来の細菌を含んでいなくてもよい。一部の実施形態において、本発明の組成物は同一属内に由来する2以上の種を含み(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、16、18、21、24、26、31、36、又は41を超える種)、他の属の細菌を含んでいなくてもよい。一部の実施形態において、本発明の組成物は同一属内に由来する50未満の種を含み(例えば50、45、40、35、30、25、20、15、12、10、8、7、6、5、4又は3未満の種)、他の属の細菌を含んでいなくてもよい。一部の実施形態において、本発明の組成物は同一属内に由来する1〜50、1〜40、1〜30、1〜20、1〜15、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜50、2〜40、2〜30、2〜20、2〜15、2〜10、2〜5、6〜30、6〜15、16〜25、又は31〜50の種を含み、他の属の細菌を含んでいなくてもよい。本発明は前述の任意の組合せを含む。

0127

一部の実施形態において、組成物は微生物コンソーシアを含む。例えば、一部の実施形態において、組成物は微生物コンソーシアの一部としてエリシペラトクロストリジウム細菌株を含む。例えば、一部の実施形態において、エリシペラトクロストリジウム細菌株は、腸管においてインビボで共生することができる他の属の1又は2以上(例えば少なくとも2、3、4、5、10、15又は20)の他の細菌株と組合せで存在する。例えば、一部の実施形態において、組成物は、エリシペラトクロストリジウム・ラモスムの細菌株を異なる属の細菌株と組合せで含む。一部の実施形態において、微生物コンソーシアは、単一生物、例えばヒトの糞便試料から得た2又は3以上の細菌株を含む。一部の実施形態において、微生物コンソーシアは自然界では一緒には見出されない。例えば、一部の実施形態において、微生物コンソーシアは、異なる少なくとも2つの生物の糞便試料から得た細菌株を含む。一部の実施形態において、異なる2つの生物は同一種、例えば異なる2人のヒトに由来する。一部の実施形態において、異なる2つの生物はヒト幼児及び成人である。一部の実施形態において、異なる2つの生物はヒト及びヒト以外の哺乳動物である。

0128

一部の実施形態において、本発明の組成物は、NCIMB 42688として寄託されたMRX027株と同一の安全性及び治療有効性の特徴を有する細菌株をさらに含むが、この細菌株は、NCIMB 42688として寄託されたMRX027でもないし、又はエリシペラトクロストリジウム・ラモスムでもないし又はエリシペラトクロストリジウムでもない。

0129

本発明の組成物が2以上の細菌株、種又は属を含む一部の実施形態において、個々の細菌株、種又は属は、個別、同時又は連続投与用でありうる。例えば、組成物に2以上の細菌株、種又は属の全てを含めてもよいし、細菌株、種又は属を別々に貯蔵し、個別に、同時に、連続して投与してもよい。一部の実施形態において、2以上の細菌株、種又は属を別々に貯蔵するが、使用前に一緒に混合する。

0130

一部の実施形態において、本発明で使用する細菌株はヒト成人糞便から得る。本発明の組成物が2以上の細菌株を含む一部の実施形態において、細菌株の全てはヒト成人の糞便から得るが、すなわち他の細菌株が存在する場合、これらはごく微量でのみ存在する。細菌は、ヒト成人の糞便から得た後に培養して、本発明の組成物において使用する場合がある。

0131

上記のように、1又は2以上のエリシペラトクロストリジウム細菌株が本発明の組成物中の唯一の治療活性剤である。一部の実施形態において、組成物中の細菌株が本発明の組成物中の唯一の治療活性剤である。

0132

本発明による使用のための組成物は、製造販売承認が必要な場合も不要な場合もある。

0133

特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、前記細菌株は凍結乾燥されている。特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、前記細菌株は噴霧乾燥されている。特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、細菌株は、凍結乾燥されているか又は噴霧乾燥されており、生きている。特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、細菌株は、凍結乾燥されているか又は噴霧乾燥されており、生存している。特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、細菌株は、凍結乾燥されているか又は噴霧乾燥されており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、細菌株は、凍結乾燥されているか又は噴霧乾燥されており、生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。

0134

場合によっては、凍結乾燥又は噴霧乾燥細菌株は投与前再構成される。場合によっては、本明細書に記載の希釈剤を使用して再構成する。

0135

本発明の組成物は薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含みうる。

0136

特定の実施形態において、本発明は、本発明で使用の細菌株と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供し、この場合、それを必要とする対象に投与したとき、細菌株は障害を治療するのに十分な量であり、障害は、ブドウ膜炎;乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸がん、又は卵巣がんなどのがん;多発性硬化症;関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、又は若年性特発性関節炎などの関節炎;視神経脊髄炎(デビック病);強直性脊椎炎;脊椎関節炎;乾癬;全身性紅斑性狼瘡;クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患;セリアック病;アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);強膜炎;血管炎;ベーチェット病;アテローム性動脈硬化症;アトピー性皮膚炎;肺気腫;歯周炎;アレルギー性鼻炎;及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される。

0137

特定の実施形態において、本発明は、本発明で使用の細菌株と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供し、この場合、細菌株は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防するのに十分な量である。好ましい実施形態において、前記疾患又は状態は、ブドウ膜炎;乳がん、肺がん、肝臓がん、結腸がん、又は卵巣がんなどのがん;多発性硬化症;関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、又は若年性特発性関節炎などの関節炎;視神経脊髄炎(デビック病);強直性脊椎炎;脊椎関節炎;乾癬;全身性紅斑性狼瘡;クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患;セリアック病;アレルギー性喘息又は好中球性喘息などの喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);強膜炎;血管炎;ベーチェット病;アテローム性動脈硬化症;アトピー性皮膚炎;肺気腫;歯周炎;アレルギー性鼻炎;及び同種異系移植片拒絶からなる群から選択される。

0138

特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、細菌株の量は組成物の重量に対して1g当たり約1×103〜約1×1011のコロニー形成単位である。

0139

特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、組成物は1g、3g、5g又は10gの用量で投与される。

0140

特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、組成物は、経口、直腸、皮下、鼻腔、バッカル及び舌下からなる群から選択される方法によって投与される。

0141

特定の実施形態において、本発明は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される担体を含む、上記医薬組成物を提供する。

0142

特定の実施形態において、本発明は、上記医薬組成物を提供し、エタノール、グリセロール及び水からなる群から選択される希釈剤を含む。

0143

特定の実施形態において、本発明は、上記医薬組成物を提供し、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、ベータ−ラクトース、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムからなる群から選択される賦形剤を含む。

0144

特定の実施形態において、本発明は、上記医薬組成物を提供し、保存剤、抗酸化剤及び安定化剤の少なくとも1つをさらに含む。

0145

特定の実施形態において、本発明は、上記医薬組成物を提供し、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びp−ヒドロキシ安息香酸のエステルからなる群から選択される保存剤を含む。

0146

特定の実施形態において、本発明は上記医薬組成物を提供し、この場合、組成物を約4℃又は約25℃で密封容器に貯蔵し、この容器を50%の相対湿度である雰囲気中に置く場合、少なくとも約1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、1年、1.5年、2年、2.5年又は3年の期間の後にコロニー形成ユニットで測定して少なくとも80%の細菌株が残存している。

0147

一部の実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載の組成物を含む密封容器で提供される。一部の実施形態において、密封容器は分包又はボトルである。一部の実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載の組成物を含むシリンジで提供される。

0148

本発明の組成物は、一部の実施形態において、医薬製剤として提供することができる。例えば、組成物は錠剤又はカプセルとして提供することができる。一部の実施形態において、カプセルはゼラチンカプセル(「gel−cap」,gelatine capsule)である。

0149

一部の実施形態において、本発明の化合物は経口で投与される。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下及び/又は化合物が口腔から直接血流に入るバッカル、舌又は舌下投与を含みうる。

0150

経口投与に適切な医薬製剤には、固体プラグ固体微粒子、半固体及び液体(多相又は分散系を含む)、例えば錠剤;マルチ粒子又はナノ粒子を含む軟カプセル又は硬カプセル、液体(例えば水溶液)、エマルジョン又は散剤;ロゼンジ充填液体を含む);噛むもの;ゲル;速分散性剤形フィルム;腔坐剤;スプレー;及びバッカル/粘膜付着性パッチが含まれる。

0151

一部の実施形態において、医薬組成物は腸溶性製剤、すなわち本発明の組成物を経口投与により腸管へ送達することに適した胃耐性製剤(例えば、胃内pHに耐性)である。腸溶性製剤は、細菌又は組成物の別の成分が酸感受性である場合、例えば胃酸条件下で分化しやすい場合、特に有用でありうる。

0152

一部の実施形態において、腸溶性製剤は腸溶性コーティングを含む。一部の実施形態において、製剤は腸溶性コーティング剤形である。例えば、製剤は腸溶性コーティング錠剤又は腸溶性コーティングカプセルなどでもよい。腸溶性コーティングは従来の腸溶性コーティング、例えば、経口送達用の錠剤、カプセルなどのための従来のコーティングでもよい。製剤は、フィルムコーティング、例えば、酸不溶性ポリマーなど腸溶性ポリマー薄膜層を含んでもよい。

0153

一部の実施形態において、腸溶性製剤は、本質的に腸溶性であり、例えば、腸溶性コーティングを必要とせずに胃耐性である。したがって、一部の実施形態において、製剤は、腸溶性コーティングを含まない腸溶性製剤である。一部の実施形態において、製剤は、熱ゲル化材料製のカプセルである。一部の実施形態において、熱ゲル化材料は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC,hydroxypropylmethylcellulose)などの、セルロース性材料である。一部の実施形態において、カプセルはいかなるフィルム形成ポリマーも含有していない殻を含む。一部の実施形態において、カプセルは殻を含み、殻はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、いかなるフィルム形成ポリマーも含まない(例えばUS 2016/0067188を参照のこと)。一部の実施形態において、製剤は本質的に腸溶性カプセルである(例えば、Capsugel社製のVcaps(登録商標))。

0154

一部の実施形態において、製剤はソフトカプセルである。ソフトカプセルは、カプセルの殻に存在する例えばグリセロール、ソルビトール、マルチトール及びポリエチレングリコールなどの、軟化剤の添加により、特定の弾性及び柔軟性を有することができるカプセルである。ソフトカプセルは、例えばゼラチン又はデンプンをベースとして産生できる。ゼラチンベースのソフトカプセルは種々の供給業者から市販されている。例えば、経口又は経直などの投与方法に応じて、ソフトカプセルは種々の形状をとることができ、例えば円形卵型長方形又は魚雷のような形状(torpedo-shaped)でありうる。ソフトカプセルは、従来のプロセス、例えばSchererプロセス、Accogelプロセス又は小滴プロセス若しくはブローイングプロセスによって産生できる。

0155

培養方法
本発明で使用する細菌株は、例えば、参考文献Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas,CRCPress、Maintaining Cultures for Biotechnology and Industry (1996) Jennie C. Hunter-Cevera, Academic Press、Strobel (2009) MethodsMol Biol. 581:247-61に詳述のように標準微生物技法を使用して培養することができる。

0156

培養に使用する固体又は液体培地はYCFA寒天培地でもよいしYCFA培地でもよい。YCFA培地には、カシトン(1.0g)、酵母抽出物(0.25g)、NaHCO3(0.4g)、システイン(0.1g)、K2HPO4(0.045g)、KH2PO4(0.045g)、NaCl(0.09g)、(NH4)2SO4(0.09g)、MgSO4・7H2O(0.009g)、CaCl2(0.009g)、レサズリン(0.1mg)、ヘミン(1mg)、ビオチン(1μg)、コバラミン(1μg)、p−アミノ安息香酸(3μg)、葉酸(5μg)、及びピリドキサミン(15μg)が含まれてもよい(100ml当たり近似値)。

0157

ワクチン組成物において使用するための細菌株
本発明者らは、本発明の細菌株は、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防するのに有用であることを特定している。これは、本発明の細菌株が宿主免疫系に対して有する効果の結果と思われる。したがって、本発明の組成物もまた、ワクチン組成物として投与した場合、IL−17又はTh17経路によって媒介される疾患又は状態を予防するのに有用でありうる。特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株は生存している。特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株は腸管に部分的又は全体的に定着することができる。特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株は生存しており、腸管に部分的又は全体的に定着することができる。他の特定のそのような実施形態において、本発明の細菌株は殺菌されていても、不活化されていても又は弱毒化されていてもよい。特定のそのような実施形態において、組成物はワクチンアジュバントを含みうる。特定の実施形態において、組成物は、皮下注射によるなどの、注射による投与用である。

0158

全般
本発明の実施は、他に指摘しない限り、当業者能力内である、化学、生化学、分子生物学免疫学及び薬理学の従来技術を使用するであろう。そのような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、参考文献Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472及びMolecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al., eds., 1998, Academic Press)、Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.)、Handbook of Experimental Immunology, Vols. I IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications)、Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press)、Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed.,CRCPress, 1997)、Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols)、PCR(Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)などを参照のこと。

0159

用語「含む(comprising)」は「含む、含有する(including)」並びに「からなる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む(comprising)」組成物は、例えばXのみからなる場合もあり、さらなる何か、例えばX+Yを含む場合もある。

0160

数値xに関連する用語「約(about)」とは、任意であり、例えば、x±10%を意味する。

0161

単語「実質的に(substantially)」は、「完全に(completely)」を排除せず、例えば、Yを「実質的に含まない(substantially free)」組成物は、完全にYを含まなくてもよい。必要な場合、単語「実質的に(substantially)」は本発明の定義から省略してもよい。

0162

2つのヌクレオチド配列間の配列同一性パーセンテージに対する言及は、整列させると、そのパーセンテージのヌクレオチドが、2つの配列の比較において、同じであることを意味する。このアラインメント及び相同性パーセント又は配列同一性パーセントは、当分野で公知のソフトウェアプログラム、例えば、参考文献Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30の第7.7.18節に記載されるソフトウェアを使用して、決定することができる。好ましいアライメントは、ギャップオープンペナルティ12及びギャップエクステンションペナルティ2、BLOSUMマトリクス62とともにアフィンギャップサーチを使用して、Smith-Waterman相同性サーチアルゴリズムによって決定される。このSmith-Waterman相同性サーチアルゴリズムは、参考文献Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489に開示されている。

0163

具体的に記載されていなければ、多数のステップを含むプロセス又は方法は、方法の初めに又は終わりにさらなるステップを含んでもよいし、又は途中に介在するさらなるステップを含んでもよい。また、ステップは、もし適切なら、組み合わせてもよいし、省略してもよいし、又は代替順序で実施してもよい。

0164

本発明の種々の実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態において特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わされてさらなる実施形態を提供することができることを、理解されたい。特に、適切、典型的又は好ましいと本明細書において強調される実施形態は、互いに組み合わせることができる(それらが互いに排他的である場合を除く)。

0165

ブドウ膜炎のマウスモデルにおける細菌接種物の有効性
概要
この研究では、光受容体間レチノイド結合タンパク質(IRBP,interphotoreceptor retinoid-binding protein)に誘導されるブドウ膜炎のマウスモデルを使用して、ブドウ膜炎に対する細菌投与の効果について試験した。ブドウ膜炎は眼内炎症及び網膜組織崩壊に起因する視覚を脅かす状態である。この疾患は実験自己免疫ブドウ膜網膜炎(EAU,experimental autoimmune uveoretinitis)のモデルのげっ歯類において研究することができる(Caspi (2003) Curr Protoc Immunol. Chapter 15:Unit 15.6)。EAUとは、Th1/Th17細胞が、網膜抗原を標的とし、常在及び浸潤単核細胞を活性化し組織破壊をもたらすことになるサイトカインを産生している、器官特異的障害である。EAUは、光受容体間のレチノイド結合タンパク質ペプチド(IRBPp,interphotoreceptor retinoid binding protein peptide)を含む網膜抗原でのチャレンジによってマウスにおいて誘導することができる。疾患の発症は8〜9日目から通常起こり、14〜15日後にピークとなる。臨床疾患の徴候を局所的内視鏡眼底画像法(TEFI,topical endoscopic fundal imaging)を使用してモニタリングすることができる。

0166


MRX027:エリシペラトクロストリジウム・ラモスム
この例において使用した株はNCIMB 42688として寄託されている。

0167

バイオ薬剤をグリセロールストックで提供した。微生物増殖培地(YCFA)を薬剤の培養に使用した。

0168

マウス
マウスはC57BL/6系統で、研究開始時には6週齢を超えていた。72匹のマウスを使用した(+36匹のサテライト動物)。不健康動物は研究から除外した。動物は、特定病原体感染防止(spf,specific pathogen free)条件下で、サーモスタットでモニタリングされている飼育室(22±4℃)に収容した。動物は、使用前に最短でも1週間、標準動物飼育条件下で馴致させた。動物の健康状態をこの期間を通してモニタリングし、研究開始前に各動物の実験使用への適切性を評価した。マウスは、研究期間の間は1ケージ当たり最高10匹の動物の群で収容した。馴致期間及び研究期間を通して、照射ペレット飼料実験室飼料、EU Rodent diet 22%、5LF5)及び水を自由摂取で利用できた。飼料の任意の成分又は水が本研究を妨害した可能性は低い。

0169

実験の概略
C57BL/6の成熟雌マウス実験群無作為割り付け、1週間馴致させた。以下のスケジュールに従って治療剤を投与した。0日目、結核菌(Mycobacterium Tuberculosis)H37 RA 2.5mg/mlを添加した完全フロインドアジュバント(CFA,complete Freund’s adjuvant)中に光受容体間のレチノイド結合タンパク質ペプチド1〜20(IRBPp1〜20)200μgを含有するエマルジョンを皮下注射で、動物に投与した。また0日目に、百日咳菌(Bordetella Pertussis)毒素1.5μgを腹腔内注射で、動物に投与した。−14日目から、動物を1週当たり3回量する。−1日目から42日目の実験終了まで、動物を、局所的内視鏡眼底画像法(TEFI)を使用してブドウ膜炎の臨床徴候について1週当たり2回モニタリングする。

0170

投与スケジュール
全ての群はn=12である。

0171

経口投与の媒体はYCFA培地である。

0172

1日2回の経口投与の投与容積は、5ml/kgである。

0173

0174

陽性対照群もまた、薬物シクロスポリンAでの治療剤を使用して試験した。

0175

読出し
体重。−14日目から、動物を1週当たり3回秤量する。2回連続して、動物の初期(0日目)体重の15%に等しいか又はそれより大きい体重ロスを伴う動物を間引く。

0176

非特異的臨床所見。−14日目から実験の終了まで、動物を、異常姿勢円背位)、異常外皮状態(逆毛)及び異常活動レベル(活動の低下又は亢進)を含む非特異的臨床徴候について1日1回チェックする。

0177

臨床スコア:局所的内視鏡眼底画像法(TEFI)による網膜画像。−1日目から実験の終了まで、ブドウ膜炎の臨床徴候について1週に2回スコアする。1%のトロピカミド、次いで2.5%の塩酸フェニレフリンを使用する瞳孔拡張の後に、無麻酔であるが拘束した動物においてTEFIを使用して網膜画像を捕捉する。網膜画像を以下のシステムを使用してスコア付けする。最大累積スコアは20である。

0178

0179

結果
本研究の結果を、図1及び図2に示す。

0180

臨床スコア:局所的内視鏡眼底画像法(TEFI)による網膜画像。0日目から28日目までに対照群において測定したTEFIデータを非パラメトリックデータについてKruskal-Wallis検定によって、続いて実験日と実験日の間の多重比較についてDunnのポスト−検定によって分析した。

0181

対照群の0日目と比較すると(図1)、IRBP投与により、14日目(p<0.01)から及び28日目(p<0.0001)に測定したTEFIスコアが有意に高くなっていた。

0182

実験群において28日目に測定したTEFIスコアを、一元配置ANOVAを使用して分析した。予想された通り、陽性対照であるシクロスポリンA群においてスコアの有意な低下が観察された。また、陰性対照と比べて、MRX027処置群のスコアも統計学的に有意に低下(p<0.05)していた(図73)。

0183

結論。IRBP誘導性ブドウ膜炎のこのモデルにおいて予想されたように、TEFIにより決定した臨床スコアは14日目から高くなった。28日目までに、疾患発生率及び疾患重症度において顕著で統計学的に有意な低減がMRX027処置群において観察され、これは陽性対照区に対してみられた低減に匹敵するものであった。具体的には、これらのデータは、MRX027株での治療により、炎症性細胞による網膜損傷、視神経乳頭の炎症及び/又は網膜組織浸潤が低減した(上のTEFI網膜画像スコア付けシステムを参照のこと)ことを示している。これらのデータは、MRX027株はブドウ膜炎を治療又は予防するのに有用でありうることを示している。

0184

安定性試験
本明細書に記載の少なくとも1の細菌株を含有する、本明細書に記載の組成物を、25℃又は4℃で密封容器に貯蔵し、この容器を30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%又は95%の相対湿度である雰囲気中に置く。1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、1年、1.5年、2年、2.5年又は3年後に、標準プロトコルにて決定されるコロニー形成ユニットで測定して、細菌株の少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%が残存しているものとする。

0185

配列表
配列
配列番号1(エリシペラトクロストリジウム(クロストリジウム)・ラモスムの16SrRNA遺伝子、DSM1402−X73440株)
1 nnnnnnngag agtttgatcc tggctcagga tgaacgctgg cggcgtgcct aatacatgca
61 agtcgaacgc gagcacttgt gctcgagtgg cgaacgggtg agtaatacat aagtaacctg
121 ccctagacag ggggataact attggaaacg gatagctaag accgcatagg tacggacact
181 gcatggtgac cgtattaaaa gtgcctcaaa gcactggtag aggatggact tatggcgcat
241 tagctggttg gcggggtaac ggcccaccaa ggcgacgatg cgtagccgac ctgagagggt
301 gaccggccac actgggactg agacacggcc cagactccta cgggaggcag cagtagggaa
361 ttttcggcaa tgggggaaac cctgaccgag caacgccgcg tgaaggaaga aggttttcgg
421 attgtaaact tctgttataa agaagaacgg cggctacagg aaatggtagc cgagtgacgg
481 tactttattt tagaaagcca cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg
541 gcaagcgtta tccggaatta ttgggcgtaa agagggagca ggcggcagca agggtctgtg
601 gtgaaagcct gaagcttaac ttcagtaagc catagaaacc aggcagctag agtgcaggag
661 aggatcgtgg aattccatgt gtagcggtga aatgcgtaga tatatggagg aacaccagtg
721 gcgaaggcga cgatctggcc tgcaactgac gctcagtccc gaaagcgtgg ggagcaaata
781 ggattagata ccctagtagt ccacgccgta aacgatgagt actaagtgtt ggatgtcaaa
841 gttcagtgct gcagttaacg caataagtac tccgcctgag tagtacgttc gcaagaatga
901 aactcaaagg aattgacggg ggccgcacaa gcggtggagc atgtggttta attcgaagca
961 acgcgaagaa ccttaccagg tcttgacata ctcataaagg ctccagagat ggagagatag
1021 ctatatgaga tacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta
1081 agtcccgcaa cgagcgcaac ccttatcgtt agttaccatc attaagttgg ggactctagc
1141 gagactgcca gtgacaagct ggaggaaggc ggggatgacg tcaaatcatc atgcccctta
1201 tgacctgggc tacacacgtg ctacaatgga tggtgcagag ggaagcgaac cgcgaggtga
1261 agcaaaaccc ataaaaacca ttctcagttc ggattgtagt ctgcaactcg actacatgaa
1321 gttggaatcg ctagtaatcg cgaatcagca tgtcgcggtg aatacgttct cgggccttgt
1381 acacaccgcc cgtcacacca cgagagttga taacacccga agccggtggc ctaaccgcaa
1441 ggaaggagct gtctaaggtg ggattgatga ttggggtgaa gtcgtaacaa ggtatcccta
1501 cgggaacgtg cggctggatc acctcc

0186

配列番号2(エリシペラトクロストリジウム・ラモスムJCM 1298株、16SリボソームRNA遺伝子、部分配列−NR_113243.1)
1 agagtttgat cctggctcag gatgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac
61 gcgagcactt gtgctcgagt ggcgaacggg tgagtaatac ataagtaacc tgccctagac
121 agggggataa ctattggaaa cgatagctaa gaccgcatag gtacggacac tgcatggtga
181 ccgtattaaa agtgcctcaa agcactggta gaggatggac ttatggcgca ttagctggtt
241 ggcggggtaa cggcccacca aggcgacgat gcgtagccga cctgagaggg tgaccggcca
301 cactgggact gagacacggc ccagactcct acgggaggca gcagtaggga attttcggca
361 atgggggaaa ccctgaccga gcaacgccgc gtgaaggaag aaggttttcg gattgtaaac
421 ttctgttata aaggaagaac ggcggctaca ggaaatggta gccgagtgac ggtactttat
481 tagaaagcca cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg gcaagcgtta
541 tccggaatta ttgggcgtaa agagggagca ggcggcagca agggtctgtg gtgaaagcct
601 gaagcttaac ttcagtaagc catagaaacc aggcagctag agtgcaggag aggatcgtgg
661 aattccatgt gtagcggtga aatgcgtaga tatatggagg aacaccagtg gcgaaggcga
721 cgatctggcc tgcaactgac gctcagtccc gaaagcgtgg ggagcaaata ggattagata
781 ccctagtagt ccacgccgta aacgatgagt actaagtgtt ggatgtcaaa gttcagtgct
841 gcagttaacg caataagtac tccgcctgag tagtacgttc gcaagaatga aactcaaagg
901 aattgacggg ggcccgcaca agcggtggag catgtggttt aattcgaagc aacgcgaaga
961 accttaccag gtcttgacat actcataaag gctccagaga tggagagata gctatatgag
1021 atacaggtgg tgcatggttg tcgtcagctc gtgtcgtgag atgttgggtt aagtcccgca
1081 acgagcgcaa cccttatcgt tagttaccat cattaagttg gggactctag cgagactgcc
1141 agtgacaagc tggaggaagg cggggatgac gtcaaatcat catgcccctt atgacctggg
1201 ctacacacgt gctacaatgg atggtgcaga gggaagcgaa gccgcgaggt gaagcaaaac
1261 ccataaaacc attctcagtt cggattgtag tctgcaactc gactacatga agttggaatc
1321 gctagtaatc gcgaatcagc atgtcgcggt gaatacgttc tcgggccttg tacacaccgc
1381 ccgtcacacc acgagagttg ataacacccg aagccggtgg cctaaccgca aggaaggagc
1441 tgtctaaggt gggattgatg attggggtga agtcgtaaca aggtaacc

0187

配列番号3(エリシペラトクロストリジウム・ラモスムMRX027株の16SrRNAコンセンサス配列
TGCGGTTAGGCCACCGGCTTCGGGTGTTATCAACTCTCGTGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGAGAACGTATTCACCGCGACATGCTGATTCGCGATTACTAGCGATTCCAACTTCATGTAGTCGAGTTGCAGACTACAATCCGAACTGAGAATGGTTTTATGGGTTTTGCTTCACCTCGCGGCTTCGCTTCCCTCTGCACCATCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAGGTCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCAGCTTGTCACTGGCAGTCTCGCTAGAGTCCCCAACTTAATGATGGTAACTAACGATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTATCTCATATAGCTATCTCTCCATCTCTGGAGCCTTTATGAGTATGTCAAGACCTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTACTCAGGCGGAGTACTTATTGCGTTAACTGCAGCACTGAACTTTGACATCCAACACTTAGTACTCATCGTTTACGGCGTGGACTACTAGGGTATCTAATCCTATTTGCTCCCCACGCTTTCGGGACTGAGCGTCAGTTGCAGGCCAGATCGTCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCATATATCTACGCATTTCACCGCTACACATGGAATTCCACGATCCTCTCCTGCACTCTAGCTGCCTGGTTTCTATGGCTTACTGAAGTTAAGCTTCAGGCTTTCACCACAGACCCTTGCTGCCGCCTGCTCCCTCTTTACGCCCAATAATTCCGGATAACGCTTGCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTTCTAATAAAGTACCGTCACTCGGCTACCATTTCCTGTAGCCGCCGTTCTTCCTTTATAACAGAAGTTTACAATCCGAAAACCTTCTTCCTTCACGCGGCGTTGCTCGGTCAGGGTTTCCCCCATTGCCGAAAATTCCCTACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAGTGTGGCCGGTCACCCTCTCAGGTCGGCTACGCATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCGCCAACCAGCTAATGCGCCATAAGTCCATCCTCTACCAGTGCTTTGAGGCACTTTTAATACGGTCACCATGCAGTGTCCGTACCTATGCGGTCTTAGCTATCGTTTCCAATAGTTATCCCCCTGTCTAGGGCAGGTTACTTATGTATTACTCACCCGTTCGCCACTCGAGCACAAGTGCTCGC

0188

配列番号4(エリシペラトクロストリジウム・ラモスムDSM140株のゲノム配列)−電子配列一覧を参照のこと。

実施例

0189

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