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図面 (20)

課題・解決手段

1種類以上のコンパニオンアニマルまたは家畜において体重減少治療する方法が提供される。その方法は少なくとも30日間治療有効量のカプロモレリ含有組成物を、それを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に投与することを提供することができる。所望によりコンパニオンアニマルまたは家畜のためにカプロモレリン含有組成物の香味を強調または隠すために組成物に1種類以上の着香剤または香味マスキング剤を添加することもできる。

概要

背景

ヒトのようにコンパニオンアニマルおよび家畜も、除脂肪筋肉の減少、身体活動への参加不能、体重減少、およびそのコンパニオンアニマルと飼い主にとって望ましくない他の結果を引き起こし得る慢性的食欲不振および他の障害罹患ことがあり得る。例えば、化学療法を受けていたり、または癌、心臓病、もしくは慢性腎臓病に苦しんでいたりするコンパニオンアニマルや家畜は慢性的な食欲不振、体重減少、総体虚弱、および/または悪液質に悩まされていることがあり得る。また、慢性的な食欲不振、体重減少、総体的虚弱、および/または悪液質を含むそれらの症状または病気は、食物摂取量の減少によって少なくなったカロリービタミンミネラルタンパク質、および他の必要な栄養素からこれらの動物食事が構成されているという事実のために少なくとも部分的に悪化することがあり得る。結果としてこれらの動物は、除脂肪筋肉の減少、それらの動物を感染しやすくする可能性がある免疫系の衰弱を含む総体的な衰弱を示すことがあり得る。

さらに、摂食量の全体的増加が動物に有益である可能性があるが、これらの動物が脂肪組織蓄積量を著しく増加させないことが重要である。したがって、脂肪組織の著しい増加を引き起こさずに体重減少を制御するための組成物およびその組成物の使用方法を持つことが望れる。慢性的な食欲不振、望まれない体重減少、総体的虚弱、体力消耗、および他の関連の病気、合併症、および疾病治療のための認可された獣医用医薬品有効成分は今日まで存在しない。したがって、コンパニオンアニマルおよび家畜を含む動物における体重の制御に使用される化合物または治療法を持つことが望まれる。

概要

1種類以上のコンパニオンアニマルまたは家畜において体重減少を治療する方法が提供される。その方法は少なくとも30日間治療有効量のカプロモレリ含有組成物を、それを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に投与することを提供することができる。所望によりコンパニオンアニマルまたは家畜のためにカプロモレリン含有組成物の香味を強調または隠すために組成物に1種類以上の着香剤または香味マスキング剤を添加することもできる。

目的

具体的には本開示は、1種類以上の着香剤または香味マスキング剤をさらに含んでもよい治療有効用量のカプロモレリン組成物を少なくとも8日間経口投与することによる非ヒト動物において除脂肪筋肉量を増加させ、体重増加亢進させ、且つ、体重減少を軽減する方法を提供する

効果

実績

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請求項1

コンパニオンアニマルにおいて体重減少治療する方法であって、治療有効量のカプロモレリ含有組成物を、治療を必要とするコンパニオンアニマルに1日に少なくとも1回、少なくとも30日間投与することを含み、前記カプロモレリン含有組成物が1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムから約7.5ミリグラムのカプロモレリンを含み、前記コンパニオンアニマルがイヌネコ、またはウマから選択される、方法。

請求項2

前記コンパニオンアニマルの口腔を経由して前記治療有効量が投与される、請求項1に記載の方法。

請求項3

スプレー丸剤錠剤、およびフィルムのうちの少なくとも1つを用いて前記治療有効量が投与される、請求項2に記載の方法。

請求項4

前記治療有効量が前記コンパニオンアニマルに1日に少なくとも2回投与される、請求項1に記載の方法。

請求項5

前記治療有効量が前記コンパニオンアニマルに1日に少なくとも3回投与される、請求項1に記載の方法。

請求項6

前記カプロモレリン含有組成物が1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき約1ミリグラムから約4ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項1に記載の方法。

請求項7

前記カプロモレリン含有組成物が1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき約1.5ミリグラムから約3ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項7に記載の方法。

請求項8

前記カプロモレリン含有組成物が1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき約2ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項8に記載の方法。

請求項9

前記コンパニオンアニマルが慢性腎臓病であると診断されている、請求項1に記載の方法。

請求項10

前記治療有効用量の前記カプロモレリン含有組成物が、化学療法レジメンと併せて投与される、請求項1に記載の方法。

請求項11

前記カプロモレリン含有組成物が乳化した液体である、請求項1に記載の方法。

請求項12

非ヒト動物において除脂肪筋肉量を増加させ、体重減少を軽減し、体重増加亢進させる方法であって、治療有効用量のカプロモレリン組成物を、治療を必要とする非ヒト動物に1日に少なくとも1回、少なくとも30日間経口投与することを含み、前記カプロモレリン組成物が、ソーマチンスクラロースネオテームサッカリンナトリウムネオヘスペリジンジヒドロカルコンレバウジオシドA、ステビオールグリコシドカンゾウグリチルリチン酸グリチルリチン酸モノアンモニウムショ糖グルコースフルクトースマルトデキストリンソルビトールマルチトールイソマルトグリセロール、およびバニラ含有組成物からなる群より選択される少なくとも1種類の物質を含む1種類以上の着香剤または香味マスキング剤を含み、前記カプロモレリン組成物が1日当たり前記非ヒト動物の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムと約7.5ミリグラムの間のカプロモレリンを含み、前記治療有効用量のカプロモレリン組成物によって前記非ヒト動物がより多量の食料消費するようになり、前記非ヒト動物がイヌ、ネコ、ウマ、または家畜から選択される、方法。

請求項13

前記治療有効用量の前記カプロモレリン組成物が、投化学療法レジメンと併せて与される、請求項12に記載の方法。

請求項14

前記カプロモレリン組成物が少なくとも1種類の乳化剤をさらに含む、請求項12に記載の方法。

請求項15

注射、丸剤、錠剤、およびフィルムのうちの1つ以上を用いて前記カプロモレリン組成物が投与される、請求項12に記載の方法。

請求項16

非ヒト動物において体重減少を治療する方法であって、非ヒト動物が体重を減少させている、または体重を減少させる1つ以上のリスク因子を有していると判定するステップ、少なくとも1回用量のカプロモレリン含有組成物を、前記非ヒト動物に1日に少なくとも1回、少なくとも30日間投与するステップ、前記非ヒト動物から血液試料血漿試料、または血清試料を含む試料を得るステップ、インスリン様成長因子1、コルチゾール成長ホルモン、およびカプロモレリンのうちの少なくとも1つを含むマーカーである、少なくとも1種類の薬効マーカーの前記試料中での量を測定するステップ、および前記試料中の前記マーカーの量を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を調節するステップを含み、前記カプロモレリン含有組成物の用量が1日当たり前記非ヒト動物の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムと約7.5ミリグラムの間のカプロモレリンを含む、方法。

請求項17

前記カプロモレリン含有組成物の用量を増加して、前記試料中のインスリン様成長因子1の量を増加させる、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記カプロモレリン含有組成物の用量を減らして、前記試料中のコルチゾールの量を減少させる請求項16に記載の方法。

請求項19

前記カプロモレリン含有組成物の1回目の投与と8回目の投与の8時間後に前記非ヒト動物から前記試料を得る、請求項16に記載の方法。

請求項20

前記非ヒト動物が体重減少しており、且つ、慢性腎臓病であると診断されている、請求項16に記載の方法。

請求項21

コンパニオンアニマルおよび家畜のうちの少なくとも一方において体重減少を治療する方法であって、コンパニオンアニマルまたは家畜が体重を減少させている、または体重を減少させる1つ以上のリスク因子を有していると判定するステップ、少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物を、前記コンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも1回少なくとも30日間投与するステップ、コンパニオンアニマルまたは家畜における体重の変化、コンパニオンアニマルまたは家畜における食物摂取量の変化、およびコンパニオンアニマルまたは家畜における除脂肪筋肉量の変化を含む、体重減少に関連するコンパニオンアニマルまたは家畜における1種類以上の薬効マーカーを評価するステップ、および、前記1種類以上の薬効マーカーの評価を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を調節するステップ、を含む方法。

請求項22

前記1種類以上の薬効マーカーの評価が、前記カプロモレリン含有組成物の1回目の投与から1週間以内に少なくとも1回行われる、請求項21に記載の方法。

請求項23

前記カプロモレリン含有組成物が経口投与される、請求項21に記載の方法。

請求項24

前記コンパニオンアニマルまたは家畜が慢性腎臓病であると診断されている、請求項21に記載の方法。

請求項25

コンパニオンアニマルまたは家畜において体重減少を治療する方法であって、カプロモレリン含有医薬組成物を、1日に少なくとも1回少なくとも30日間、治療を必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも1回経口投与すること、およびコンパニオンアニマルの体重およびコンパニオンアニマルまたは家畜の食物摂取量のうちの少なくとも1つを含む、コンパニオンアニマルまたは家畜における1種類以上の薬効マーカーを観察することにより前記医薬組成物の有効性を決定すること、を含み、前記医薬組成物が1日当たり前記コンパニオンアニマルまたは家畜の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムと7.5ミリグラムの間のカプロモレリンを含む、方法。

請求項26

非ヒト動物において体重減少を治療する方法であって、カプロモレリンを含む医薬組成物を含む容器を提供すること、前記容器から約1回用量の前記医薬組成物を取り出すこと、およびシリンジを用いて前記医薬組成物を、治療を必要とする非ヒト動物に1日に少なくとも1回少なくとも30日間投与すること、を含む方法。

請求項27

前記医薬組成物が前記非ヒト動物に経口投与される、請求項26に記載の方法。

請求項28

前記医薬組成物が溶液を含む、請求項26に記載の方法。

請求項29

前記医薬組成物が乳化した液体を含む、請求項26に記載の方法。

請求項30

前記医薬組成物が前記非ヒト動物に1日に少なくとも2回投与される、請求項26に記載の方法。

請求項31

前記医薬組成物が前記非ヒト動物に1日に少なくとも3回投与される、請求項26に記載の方法。

請求項32

前記非ヒト動物が慢性腎臓病であると診断されている、請求項26に記載の方法。

請求項33

慢性腎臓病のネコにおいて体重減少を管理する方法であって、治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、それを必要とし、慢性腎臓病と診断されたネコに1日に少なくとも1回少なくとも30日間投与することを含み、前記カプロモレリン含有組成物が、1日当たり前記ネコの体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムから約7.5ミリグラムのカプロモレリンを含む、方法。

請求項34

前記ネコの口腔を経由して前記治療有効量が投与される、請求項33に記載の方法。

請求項35

スプレー、丸剤、錠剤、およびフィルムのうちの少なくとも1つを用いて前記治療有効量が投与される、請求項33に記載の方法。

請求項36

前記治療有効量が前記ネコに1日に少なくとも2回投与される、請求項33に記載の方法。

請求項37

前記カプロモレリン含有組成物が1日当たり前記ネコの体重1キログラムにつき約1ミリグラムから約4ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項33に記載の方法。

請求項38

前記治療有効用量の前記カプロモレリン含有組成物が、化学療法レジメンと併せて投与される、請求項33に記載の方法。

技術分野

0001

相互参照
本出願は、参照により全体が援用される、2015年1月28日に出願された「体重増加化合物の長期使用のための組成物と方法(Compositions and Methodsfor Chronic Use of a Weight−gaining Compound)」という表題の米国特許仮出願第62/108902号の利益を米国特許法第119条(e)の下で主張する。

0002

技術分野
本開示は動物において体重を制御するための体重増加用化合物およびその化合物の長期使用のための方法に関する。特に、本開示は慢性的食欲不振または8日以上の期間体重減少虚弱、および/もしくは体力消耗を引き起こす他の慢性的な疾病もしくは障害に苦しんでいる動物において食物摂取量の増加、除脂肪筋肉成長、および体重増加の亢進誘導する可能性がある体重増加用化合物の新しい使用法についてである。

背景技術

0003

ヒトのようにコンパニオンアニマルおよび家畜も、除脂肪筋肉の減少、身体活動への参加不能、体重減少、およびそのコンパニオンアニマルと飼い主にとって望ましくない他の結果を引き起こし得る慢性的な食欲不振および他の障害を罹患ことがあり得る。例えば、化学療法を受けていたり、または癌、心臓病、もしくは慢性腎臓病に苦しんでいたりするコンパニオンアニマルや家畜は慢性的な食欲不振、体重減少、総体的虚弱、および/または悪液質に悩まされていることがあり得る。また、慢性的な食欲不振、体重減少、総体的虚弱、および/または悪液質を含むそれらの症状または病気は、食物摂取量の減少によって少なくなったカロリービタミンミネラルタンパク質、および他の必要な栄養素からこれらの動物の食事が構成されているという事実のために少なくとも部分的に悪化することがあり得る。結果としてこれらの動物は、除脂肪筋肉の減少、それらの動物を感染しやすくする可能性がある免疫系の衰弱を含む総体的な衰弱を示すことがあり得る。

0004

さらに、摂食量の全体的増加が動物に有益である可能性があるが、これらの動物が脂肪組織蓄積量を著しく増加させないことが重要である。したがって、脂肪組織の著しい増加を引き起こさずに体重減少を制御するための組成物およびその組成物の使用方法を持つことが望れる。慢性的な食欲不振、望まれない体重減少、総体的虚弱、体力消耗、および他の関連の病気、合併症、および疾病の治療のための認可された獣医用医薬品有効成分は今日まで存在しない。したがって、コンパニオンアニマルおよび家畜を含む動物における体重の制御に使用される化合物または治療法を持つことが望まれる。

発明が解決しようとする課題

0005

本開示は体重増加用化合物の常用の組成物と方法に関する。例えば、その体重増加用化合物はカプロモレリ含有組成物などのグレリンアゴニストを含むことができ、体重減少を治療するために1種類以上のコンパニオンアニマル(例えば、イヌネコ、またはウマ)または家畜に少なくとも8日間、治療有効量で投与される場合があり得る。発明者らは驚くべきことに少なくとも8日、例えば少なくとも15日、または少なくとも21日のカプロモレリン投与期間の後にプラセボと比較すると統計学的に有意に増加している平均パーセント体重変化発見した。手短に言うと、少なくとも8日間、カプロモレリン含有製剤を投与することにより、7日またはそれ以下の間の同じ投与のみと比べて予期せぬ、驚くべき、且つ、統計学的に有意な体重増加の亢進が生じ、治療から4日後にIGF−1を含む臨床的に適切な薬効マーカー一貫したベースラインが生じる。

課題を解決するための手段

0006

前記カプロモレリン含有組成物は口腔経路または静脈内経路を含む多種多様な経路を介してそれを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に投与されてよく、且つ、その治療レジメン中は1日に少なくとも1回または2回投与され得る。

0007

本明細書において開示されるように、前記カプロモレリン含有組成物は1日当たり前記動物の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムと60ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含み得る。前記化合物は丸剤または液剤であり得、何らかの不快な味または苦味を隠すために香味付けされ得る。また、前記カプロモレリン含有組成物は、癌を治療するために、化学療法に付随する体重減少を少なくとも部分的に予防するために、抑制するために、制御するために、および/または軽減するために化学療法レジメンと併せてコンパニオンアニマルまたは家畜に投与され得る。

0008

具体的には本開示は、1種類以上の着香剤または香味マスキング剤をさらに含んでもよい治療有効用量のカプロモレリン組成物を少なくとも8日間経口投与することによる非ヒト動物において除脂肪筋肉量を増加させ、体重増加を亢進させ、且つ、体重減少を軽減する方法を提供する。前記治療有効用量の前記カプロモレリン組成物によってそれを必要とする非ヒト動物または家畜が前記カプロモレリン組成物を投与されていない「患畜」と比較して多量の食料消費するように誘導することができる。前記カプロモレリン組成物は1日当たり前記非ヒト動物の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムと60ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含み得る。また、前記カプロモレリン組成物は、癌を治療するために、化学療法に付随する体重減少を少なくとも部分的に予防するために、抑制するために、制御するために、および/または軽減するために化学療法レジメンと併せて非ヒト動物に投与され得る。

0009

体重が減少した非ヒト動物を治療する方法も本明細書において提供される。その方法は、非ヒト動物が体重を減少させていると判定すること、および少なくとも8日間少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物をその非ヒト動物に投与することを含み得る。その方法はその非ヒト動物から薬効マーカー(例えば、摂食量、体重、除脂肪筋肉量等)または試料を得ること、およびその試料中の少なくとも1種類の薬効マーカーの量(例えば、インスリン様成長因子のレベル成長ホルモンのレベル、コルチゾールのレベル等)を測定することをさらに提供することができる。例えば、前記カプロモレリン含有組成物の用量を増やすことができ、対応して前記試料中のインスリン様成長因子1の量を増加させる。カプロモレリン含有組成物の用量を減らすことができ、対応して前記試料中のコルチゾールの量を減少させる。また、前記試料は前記非ヒト動物由来血液試料血漿試料、または血清試料を含み得る。

0010

本開示はコンパニオンアニマルまたは家畜において体重減少を治療する別の方法も提供する。その方法はコンパニオンアニマルまたは家畜が体重を減少させていると判定すること、および少なくとも8日間、シリンジを用いて少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物をその動物に投与することを含み得る。その方法は体重減少に関連する前記動物の1種類以上のマーカーを評価すること、および前記1種類以上のマーカーの評価を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を調節することをさらに含み得る。前記医薬組成物は前記コンパニオンアニマルに1日に少なくとも1回または2回投与され得る。その組成物は1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムから約60ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含み得る。さらに、それらの1種類以上のマーカーにはそのコンパニオンアニマルの体重またはそのコンパニオンアニマルの食物摂取量が含まれ得る。また、前記組成物は次の投与経路、すなわち経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、または腹腔内経路のうちの少なくとも1つを介して前記コンパニオンアニマルまたは家畜に投与され得る。

0011

別の態様では、本開示はコンパニオンアニマルまたは家畜における体重減少の治療方法も提供する。その方法は、少なくとも30日間、例えば少なくとも90日間治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、それを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも1回投与することを含む。前記カプロモレリン含有組成物は1日当たり前記コンパニオンアニマルまたは家畜の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムから約7.5ミリグラムの用量のカプロモレリンを含む。前記コンパニオンアニマルまたは家畜はイヌ、ネコ、またはウマから選択される。

0012

さらに別の態様では、本開示は非ヒト動物において除脂肪筋肉量を増加させ、体重減少を軽減し、且つ、体重増加を亢進させる方法を提供する。その方法は、少なくとも30日間、例えば少なくとも90日間治療有効用量のカプロモレリン組成物を、それを必要とする非ヒト動物に1日に少なくとも1回経口投与することを含む。前記カプロモレリン組成物は、ソーマチンスクラロースネオテームサッカリンナトリウムネオヘスペリジンジヒドロカルコンレバウジオシドA、ステビオールグリコシドカンゾウグリチルリチン酸グリチルリチン酸モノアンモニウムショ糖グルコースフルクトースマルトデキストリンソルビトールマルチトールイソマルトグリセロール、およびバニラ含有組成物からなる群より選択される少なくとも1種類の薬剤を含む1種類以上の着香剤または香味マスキング剤を含む。前記カプロモレリン組成物は1日当たり前記非ヒト動物の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムと約7.5ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含む。前記治療有効用量の前記カプロモレリン組成物によって前記動物がより多量の食料を消費するようになり、前記非ヒト動物はイヌ、ネコ、ウマ、または家畜から選択される。

0013

他の態様では、本開示は、非ヒト動物において体重減少を治療する方法であって、非ヒト動物が体重を減少させていると判定するステップ、少なくとも30日間、例えば少なくとも90日間少なくとも1回用量のカプロモレリン含有組成物を前記非ヒト動物に1日に少なくとも1回投与するステップ、前記非ヒト動物から血液試料、血漿試料、または血清試料を含む試料を得るステップ、インスリン様成長因子1、コルチゾール、成長ホルモンおよび/またはカプロモレリンのうちの少なくとも1つを含む、前記試料中の少なくとも1種類の薬効マーカーの量を測定するステップ、および前記試料中の前記マーカーの量を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を調節するステップを含む前記方法を提供する。前記カプロモレリン含有組成物の用量は1日当たり前記非ヒト動物の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムと約7.5ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含む。

0014

さらに他の態様では、本開示は、コンパニオンアニマルおよび家畜のうちの少なくとも一方において体重減少を治療する方法であって、コンパニオンアニマルまたは家畜が体重を減少させていると判定するステップ、少なくとも30日間、例えば少なくとも90日間少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物をそのコンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも1回投与するステップ、前記コンパニオンアニマルまたは家畜における体重の変化、前記コンパニオンアニマルまたは家畜における食物摂取量の変化、および除脂肪筋肉量の変化を含む、体重減少に関連する前記コンパニオンアニマルまたは家畜の1種類以上のマーカーを評価するステップ、および前記1種類以上のマーカーの評価を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を調節するステップを含む前記方法を提供する。

0015

さらに他の態様では、本開示は、コンパニオンアニマルまたは家畜において体重減少を治療する方法であって、少なくとも30日間、例えば少なくとも90日間カプロモレリン含有医薬組成物を1日に少なくとも1回それを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも1回経口投与すること、および前記コンパニオンアニマルの体重と前記コンパニオンアニマルまたは家畜の食物摂取量のうちの少なくとも1つを含む、前記コンパニオンアニマルまたは家畜の1種類以上のマーカーを観察することにより前記医薬組成物の有効性を決定することを含む前記方法を提供する。前記医薬組成物は1日当たり前記コンパニオンアニマルまたは家畜の体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムと7.5ミリグラムの間の用量のカプロモレリンを含む。

0016

さらに他の態様では、本開示は、非ヒト動物において体重減少を治療する方法であって、カプロモレリンを包含する医薬組成物を含む容器を提供すること、前記容器から約1回用量の前記医薬組成物を取り出すこと、および少なくとも30日間、例えば少なくとも90日間前記注射剤を用いて前記医薬組成物を、それを必要とする非ヒト動物に1日に少なくとも1回投与することを含む前記方法を提供する。

0017

さらに、本開示は慢性腎臓病のネコにおいて体重減少を管理する方法を提供する。その方法は、少なくとも30日間治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、慢性腎臓病と診断され、それを必要とするネコに1日に少なくとも1回投与することを含む。前記カプロモレリン含有組成物は1日当たり前記ネコの体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムから約7.5ミリグラムのカプロモレリンを含む。

0018

本開示はコンパニオンアニマルおよび家畜などの非ヒト動物において心性悪液質などの悪液質を治療する方法も提供する。その方法は、少なくとも30日間治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、悪液質(心性悪液質など)と診断され、それを必要とする非ヒト動物に1日に少なくとも1回投与することを含む。前記カプロモレリン含有組成物は1日当たり前記ネコの体重1キログラムにつき約0.5ミリグラムから約7.5ミリグラムのカプロモレリンを含む。

0019

別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は出願時に本発明が属する技術の当業者によって共通して理解される意味と同じ意味を有する。具体的に定義された場合は本明細書において提供される定義があらゆる辞書または外部の定義に対して優先される。さらに、文脈より別途必要とされない限り、単数形の用語は複数のものを包含し、且つ、複数形の用語は単数のものを包含するものとする。本明細書において、「または」の使用は、別途指示されない限り、「および/または」を意味する。本明細書において参照される全ての特許および刊行物は参照により援用される。

図面の簡単な説明

0020

上で記載された例となる態様と実施形態に加え、図面を参照し、後続の説明を検討することによりその他の態様と実施形態が明らかになる。
実施例2に記載される、ネコにおける用量設定試験の経時的なグラム単位の平均摂食量を示す図である。平均摂食量はプラセボと1mg/kg、2mg/kg、および3mg/kgの用量のカプロモレリン(AT−002)について比較されている。
実施例2に記載される、ネコにおける用量設定試験の経時的なグラム単位のベースラインからの体重の変化を示す図である。体重の変化はプラセボと1mg/kg、2mg/kg、および3mg/kgの用量のカプロモレリン(AT−002)について比較されている。
実施例2において説明されており、且つ、図2に示されているが、分析からネコ4M4が除外されている、ネコにおける用量設定試験の経時的なグラム単位のベースラインからの体重の変化を示す図である。
実施例2に記載される、第1群(プラセボ)の、ネコにおける用量設定試験の1日目、14日目、および21日目の0時間目と8時間目におけるng/mL単位のインスリン様成長因子1(IGF−1)レベルを示す図である。
実施例2に記載される、第2群(1mg/kgのカプロモレリン)の、ネコにおける用量設定試験の1日目、14日目、および21日目の0時間目と8時間目におけるng/mL単位のインスリン様成長因子1(IGF−1)レベルを示す図である。
実施例2に記載される、第3群(2mg/kgのカプロモレリン)の、ネコにおける用量設定試験の1日目、14日目、および21日目の0時間目と8時間目におけるng/mL単位のインスリン様成長因子1(IGF−1)レベルを示す図である。
実施例2に記載される、第4群(3mg/kgのカプロモレリン)の、ネコにおける用量設定試験の1日目、14日目、および21日目の0時間目と8時間目におけるng/mL単位のインスリン様成長因子1(IGF−1)レベルを示す図である。
実施例3に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン(AT−002)処置ネコの経時的な平均体重を示す図である。処置×試験日の交互作用は統計学的に有意であった(p<0.0001)。星印(*)はカプロモレリンとプラセボの間でベースラインからの変化が統計学的に異なっていたこと(p<0.01)を示している。キャレット(^)はカプロモレリンとプラセボの間でベースラインからの変化が統計学的に異なっていたこと(p<0.0001)を示している。
実施例3に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコについての経時的なグラム単位の摂食量を示す図である。
実施例3に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的なng/mL単位の平均成長ホルモン(GH)レベルを示す図である。星印(*)はカプロモレリン処置ネコが0時間と8時間の間で有意に差があるGHを有したこと(p<0.05)を示している。キャレット(^)はカプロモレリンとプラセボの間で0時間から8時間までの変化が有意に異なったこと(p<0.05)を示している。
実施例3に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的なng/mL単位の平均インスリン様成長因子1(IGF−1)レベルを示す図である。処置×試験日の交互作用は統計学的に有意であった(p<0.05)。星印(*)はカプロモレリン処置ネコが0時間と8時間の間で有意に異なるIGF−1を有したこと(p<0.05)を示している。
実施例3に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコについての経時的なmg/dL単位の平均血中尿素窒素(BUN)レベルを示す図である。基準範囲は14mg/dLから36mg/dLである。
実施例3に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的な平均クレアチニン(CRE)レベルを示す図である。基準範囲(正常レベル)は0.6mg/dLから2.4mg/dLであるた。処置×試験日の交互作用は統計学的に有意であった(p<0.1)。
実施例3に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的な平均グルコース(GLU)レベルを示す図である。基準範囲(正常レベル)は64mg/dLから170mg/dLである。データより統計学的に有意な処置効果(p<0.1)が示されている。
実施例3に記載される、プラセボ処置ネコとカプロモレリン処置ネコの経時的な平均フルクトサミンレベルを示す図である。基準範囲(正常レベル)は191μmol/Lから349μmol/Lである。データより統計学的に有意な処置効果(p<0.1)が示されている。
ネコにおける用量設定試験の1日目における平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
ネコにおける用量設定試験の13日目における平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
1日目のネコにおける用量設定試験の平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
10日目のネコにおける用量設定試験の平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
安全性パイロット試験の0日目の実験用CKモデルネコにおける平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
安全性パイロット試験の13日目の実験用CKDモデルネコにおける平均血清中カプロモレリンレベルを示す図である。
安全性パイロット試験の0日目の実験用CKDモデルネコにおける平均血清中IGF−1レベル(ng/mL)を示す図である。
安全性パイロット試験の13日目の実験用CKDモデルネコにおける平均血清中IGF−1レベル(ng/mL)を示す図である。

0021

本明細書において提供される方法と組成物はコンパニオンアニマル、家畜、様々な哺乳類動物、および鳥類の種を含む動物における体重減少の治療、予防、軽減、および/または制御のために用いられ得る。したがって、これらの動物に、特に少なくとも8日間の治療期間、投与されるとそれらの組成物はそのコンパニオンアニマルに空腹感感じさせることができる1種類以上の分子の産生を誘導することができる。また、理論に捉われることを望むものではないが、それらの動物への前記組成物の投与により、空腹感の増加の結果として消費された食物脂肪の蓄積ではなく除脂肪筋肉の増加に用いることができるように除脂肪筋肉量を増加させる1種類以上の分子を誘導することもできる。

0022

前記組成物はカプロモレリンなどのグレリンアゴニストを含むことができ、且つ、少なくとも1種類の着香剤または香味マスキング剤を含んでよい。加えて、本開示は、少なくとも8日間1回用量以上の組成物を投与される体重減少に苦しんでいるコンパニオンアニマルおよび家畜の治療により統計学的に有意な体重の増加、摂食量の増加、ならびに1種類以上の関連のタンパク質および/または他の分子、例えば、限定されないが、インスリン様成長因子1(本明細書においては「IGF−1」)、成長ホルモン(本明細書においては「GH」)、および/またはコルチゾールの血清レベルの上昇が示されるという発見に少なくとも部分的に基づいている。具体的には、少なくとも8日間カプロモレリン含有製剤を投与することにより、7日間またはそれ以下の期間のみの同じ投与と比べて予期せぬ、驚くべき、且つ、統計学的に有意な体重増加の亢進が生じ、4日後に血清中IGF−1を含む臨床的に適切なマーカーの一貫したベースラインが生じる。

0023

慢性的な体重減少の管理または体重増加の亢進に適した前記組成物はカプロモレリンを含むことができ、そのカプロモレリンにはカプロモレリンのラセミ体多形体、溶媒和化合物エナンチオマー、塩、および他のあらゆる適切な薬学的に許容可能な誘導体が含まれる。カプロモレリンはN−[(2R)−1−[(3aR)−2−メチル−3−オキソ−3a−(フェニルメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−1−オキソ−3−(フェニルメトキシプロパン−2−イル]−2−アミノ2−メチルプロパンアミドL−酒石酸塩とも知られている。また、カプロモレリンは次の化学構造を有する。

0024

幾つかのコンパニオンアニマルおよび家畜ではグレリンは腺胃および消化管の他の部分において産生されるホルモンであり、成長ホルモン分泌促進因子受容体(GHS−R)としても知られているグレリン受容体内在性リガンドである。理論に捉われることを望むものではないが、GHS−Rは、限定されないが、脳下垂体および視床下部などの神経組織を含む複数の組織において発現され得る。グレリンはコンパニオンアニマルおよび家畜を含む動物の血液の中では比較的に短い半減期(例えば、およそ10分)を示し、食事の完了後すぐに血中に蓄積し始める。したがって、動物の最近の食事からの時間が長くなるほど血液中グレリン濃度が高くなる。また、充分な量のグレリンが視床下部のGHS−Rと結合するとそれらの動物は空腹を感じ始め、それが食物摂取刺激する。

0025

視床下部のGHS−Rへの結合に加え、循環中のグレリンは脳下垂体のGHS−Rに結合してGHの放出を刺激することもできる。さらに、理論に捉われることを望むものではないが、グレリンが脳下垂体のGHS−Rに結合することにより生じるGHの放出に加えて動物は概日リズムの中で自然にGHを分泌する。この自然放出はその動物の生涯を通して存在するが、パルス性のGH放出の程度はその動物の生涯の間に縮小していく。放出されたGHはそのコンパニオンアニマルを循環することができ、それによってIGF−1の産生と血液循環中への分泌を誘導することができる。循環IGF−1レベルの上昇は除脂肪筋肉成長を誘導することができ、その除脂肪筋肉成長の誘導を体力、持久力、および健康状態の増加と関連付けることができる。また、GH産生の誘導に加え、グレリンは脂肪組織において脂肪が蓄積する可能性を高めることが示されているコルチゾールの産生を誘導することもできる。

0026

コンパニオンアニマルまたは家畜などの動物に投与されるとカプロモレリンはGHS−Rアゴニストとして機能して慢性的な食欲不振、体重減少、拒食症、および/または悪液質を制御することができる。特に心性悪液質などの悪液質を治療するためにカプロモレリンを使用することができる。具体的には、カプロモレリンの投与により、特に少なくとも8日間投与されると、食欲の刺激とGHの分泌を誘導することができる。内在性のグレリンとは異なり、カプロモレリンは血液循環中でより長い半減期を示すことが典型的であり、外来性のグレリンとは異なり、カプロモレリンは経口投与されると生物活性を示す。

0027

カプロモレリン組成物は動物への経口投与が可能であり、食欲、食物摂取量、GH放出等を刺激する生物学的効果を引き起こす。以下でさらに詳細に考察されるように、カプロモレリン組成物は他の経路(例えば、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、髄腔内経路、皮下経路、および他のあらゆる適切な投与経路)を介しても投与され得る。

0028

また、前記医薬組成物のうちの少なくとも幾つかは慢性的な体重減少を治療および/または少なくとも部分的に軽減するためにカプロモレリンに加えて、またはカプロモレリンの代わりに他のグレリン様化合物(例えば、GHS−Rのアゴニスト)を含むこともできる。例えば、それらの非カプロモレリングレリン様化合物のうちの少なくとも幾つかは同様にGHS−Rに結合してこれらの化合物を投与される動物において空腹感を誘導し、食物摂取を刺激することができる。これらの化合物はGHS−Rに結合する他のあらゆる適切なアゴニストであり得る。

0029

カプロモレリンの薬理学的作用機序はグレリンの機序と同様に動作する。例えば、投与後にカプロモレリンはプロテインキナーゼC活性化し、脳下垂体からのGH放出を刺激することができるG−タンパク質共役受容体であるGHS−Rに結合し、それにより循環GHの増加を引き起こすことができる。理論に捉われることを望むものではないが、その後でGHはIGF−1の放出を引き起こすことができ、それにより脳下垂体に対するネガティブフィードバックを誘導し、そのネガティブフィードバックによりGH放出を減少または抑制することができる。これまでに述べたように、IGF−1は除脂肪体重を増加させるようにも作用する。また、動物の生涯にわたって減少するGHの自然放出をカプロモレリンの投与によって補充することができる。加えて、循環IGF−1から始まるネガティブフィードバックによって循環コルチゾールのレベルを低下させ、それにより脂肪蓄積の増加の可能性を少なくとも部分的に低下させることもできる。

0030

一般的にカプロモレリンの投与期間は変化する可能性があるし、変化する。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも8日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、約21日、約22日、約23日、約24日、約25日、約26日、約27日、約28日、約29日、約30日、約31日、約32日、約33日、約34日、約35日、約36日、約37日、約38日、約39日、約40日、約41日、約42日、約43日、約44日、約45日、約60日、約75日、約90日、約120日、約150日、約180日、約210日、約240日、約270日、約300日、約330日、約360日、または約365日の間提供されてよい。

0031

カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で約8日間から約365日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも14日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも21日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも30日間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で少なくとも90日間提供されてよい。

0032

カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で365日未満の間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で90日未満の期間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で30日未満の期間提供されてよい。カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で21日未満の期間提供されてよい。

0033

カプロモレリンはそれを必要とする非ヒト動物を治療するために適切な濃度で約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、約11か月、約12か月、約13か月、約14か月、約15か月、約16か月、約17か月、約18か月、約19か月、約20か月、約21か月、約22か月、約23か月、または約24か月の期間提供されてよい。

0034

カプロモレリンは1種類以上の濃度で前記体重増加用組成物内に含まれ得る。そのカプロモレリンは水性溶媒(例えば、脱イオン水および/または純水)の中に少なくとも部分的に溶解され得る。例えば、前記体重増加用組成物内のカプロモレリンの濃度は動物の体重1キログラム当たり約0.01ミリグラム(これ以降、「mg/kg」)から約75mg/kgのカプロモレリンの範囲内にあり得る。驚くべきことに、まる一年にわたる毎日の高用量(例えば、40mg/kg超)でのカプロモレリンの投与により良好な毒物学が生じることになった。

0035

例えば、そのカプロモレリン濃度は約0.1mg/kgから約7.5mg/kgの範囲内にあり得る。カプロモレリン濃度の範囲は約1mg/kgから約60mg/kgの間であり得る。あるいは、カプロモレリン濃度の範囲は約0.5mg/kgから約7.5mg/kgの間であり得る。カプロモレリン濃度の範囲は約0.75mg/kgから約6mg/kgの間であり得る。

0036

その他の例として、カプロモレリンの濃度は0.75mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg、およびそれらの間のあらゆる濃度のうちの少なくとも1つであり得る。カプロモレリン濃度の範囲は約2mg/kgから約6mg/kgの間であり得る。あるいは、カプロモレリン濃度の範囲は約3mg/kgから約4.5mg/kgの間であり得る。カプロモレリン濃度は約2mg/kgであり得る。また、カプロモレリン濃度は約3mg/kgであり得る。

0037

前記カプロモレリン含有組成物のそれを必要とする動物への一日の投与回数は変化する可能性があるし、変化する。治療有効量の前記カプロモレリン含有組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも1回投与される。治療有効量の前記カプロモレリン含有組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも2回投与される。あるいは、治療有効量の前記カプロモレリン含有組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも3回投与される。

0038

カプロモレリンを水性溶媒の中に少なくとも部分的に溶解することができ、前記医薬組成物は保存剤乳化剤および/または増粘剤甘味料、着香剤、および/または香味マスキング剤などの他の非活性成分を含むことができる。

0039

また、前記体重増加用組成物内のカプロモレリンの濃度は、投与経路および/またはその組成物がコンパニオンアニマルまたは家畜に投与される所定の期間における投与回数に少なくとも部分的に左右され得る。例えば、前記組成物の1種類以上の製剤を注射による投与用にデザインすることができる。結果として、前記組成物内のカプロモレリンは(例えば、静脈内投与を介して)直接的に血液循環へ送達され、消化管で吸収される必要性をそれによって迂回することができる。したがって、経口製剤と比較してより多量のカプロモレリンが所望の標的(例えば、GHS−R)に到達することができ、無菌注射型製剤中での必要なカプロモレリンの濃度を低下させることになる。

0040

前記体重増加用組成物は1日に1回以上経口投与され得る。例えば、前記組成物は溶液製剤固形製剤、または好ましい強粘液製剤として投与され得る。コンパニオンアニマルへの前記組成物の1日当たりの投与回数が増えるほど、所望の成果を生じさせるために必要なカプロモレリンの量がそれに対応して少なくなる。

0041

単なる例であるが、動物への投与はその動物の徴候重症度に応じて複数の治療レジメンに分割され得る。動物は1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4.5mg/kg、または6mg/kgの投与レジメンを受けてよい。その動物はネコであり得、そのネコは2mg/kgの投与レジメンを受けてよい。具体的には、その動物はイヌであり得、そのイヌは3mg/kgの投与レジメンを受けてよい。

0042

また、これらの投与レジメンのうちの幾つかは固形製剤または液体製剤の形態であり得る。1種類以上の固形経口製剤、例えばカプセル剤ゲルカプセル剤ゲル様液剤(すなわち、強粘液剤)、丸剤、カプレット剤、錠剤、または他の固体形、液体形、またはネブライザー投与形を介した投与のために製剤される体重増加用組成物を投与されることができる動物(例えば、イヌ)もいる。そのカプセル剤または他の形態は、様々な体重の動物への投与を可能にするために異なる濃度のカプロモレリンを含み得る(すなわち、それはカプロモレリン投与が動物の体重に少なくとも部分的に左右されるからである)。

0043

単なる例であるが、カプセル当たり20mg、カプセル当たり35mg、およびカプセル当たり75mgのカプロモレリン濃度でカプセル剤を製造することができる。その結果、治療を必要とする動物に様々な組合せのカプセル剤を投与して必要な用量のカプロモレリンを動物に提供することができる。単なる例であるが、およそ15kgの体重であり、且つ、3mg/kgの治療レジメンを受ける動物は1回用量につき約45mgのカプロモレリンを必要とすることになる。したがって、その動物は、45mgに近いカプロモレリンの用量を提供するために2単位の20mgのカプセル剤を(すなわち、動物の体重に基づく、または用量帯内の5ミリグラムと10ミリグラムの間の所望の用量と)投与されることができる。他のサイズであり、且つ、他の治療レジメンを受ける他の動物も同様に扱って有効量のカプロモレリンを提供することができる。

0044

加えて、前記体重増加用組成物は上記の固形経口製剤と同様に使用することができる液体経口製剤を含み得る。例えば、それらの液体製剤は液体製剤内に次の濃度、すなわち20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、または60mg/mLの濃度のカプロモレリンを含むように調製され得る。その液体製剤は30mg/mLの濃度のカプロモレリンを含み得る。

0045

上で考察した固形製剤のように、様々な体重の動物への投与を可能にするために異なる濃度の液体製剤を使用することができる。その結果、動物に様々な体積のそれらの異なる溶液を投与して必要な用量のカプロモレリンを提供することができる。単なる例であるが、およそ15kgの体重であり、且つ、3mg/kgの治療レジメンを受ける動物は1回用量につき約45mgのカプロモレリンを必要とすることになる。したがって、その動物は、45mgに近いカプロモレリンの用量を提供するために約2.3mLの20mg/mLの濃度の溶液または1.1mLの40mg/mLの濃度の溶液を投与されることができる。同様に、同じ動物が4.5mg/kgの治療レジメンを受ける場合であればその動物は、67.5mgに近いカプロモレリンの用量を提供するために2.3mLの30mg/mLの濃度の溶液または1.1mLの60mg/mLの濃度の溶液を(すなわち、この治療レジメンで15kgの動物が受容すべき用量を)投与されることができる。他のサイズであり、且つ、他の治療レジメンを受ける他の動物も同様に処置して有効量のカプロモレリンを提供することができる。

0046

複数の投与経路のうちのいずれか1つを使用して前記体重増加用組成物を投与することができる。前記体重増加用組成物は経口的、非経口的、および/または局所的に投与され得る。

0047

前記体重増加用組成物は、スプレー材、丸剤、錠剤、カプレット剤、またはこれら以外では液体投与スキームのうちの少なくとも1つを用いて前記組成物が投与され得るように液体製剤および/または固形製剤の形態で経口処方され得る。

0048

前記組成物は皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与頭蓋内投与、腹腔内投与、または髄腔内投与を介する(例えば、注射または組成物排出ポンプを介する)投与用に製剤され得る。

0049

前記組成物は(例えば、バッカルフィルムを介する)経皮投与および/または経粘膜投与用に製剤され得る。

0050

加えて、前記体重増加用組成物は鼻腔内投与または1種類以上の坐剤の形態で投与され得る。

0051

前記体重増加用組成物はそれを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜によって食べられる食物に加えられることによって投与され得る。

0052

前記体重増加用組成物は当技術分野において知られている他のあらゆる適切な投与経路向けに製剤され得る。

0053

単なる例であるが、前記組成物は人(例えば、獣医および/または動物の世話人/動物の所有者)が前記体重増加用組成物を取り出すことができる1種類以上の容器(例えば、無菌ボトル)に貯蔵され得る。例えば、その人は動物への投与のために注射器を使用して約1回用量の前記組成物(例えば、約5ミリリットル)を取り出すことができる。

0054

投与者は動物を固定し、動物の口の中(例えば、舌背の近くの口の隅)に注射器を配置することができる。一旦準備が整うと、投与者は注射器のピストンを押してその動物が前記組成物を飲み込むようにその動物の口/口腔に前記組成物を放出することができる。口の上顎天井の近くに注射器を配置した結果として前記組成物のうちの一部または全てがその動物の消化管内に受領されるようにその動物はほとんど無意識にその組成物を飲み込むことになる。

0055

容器より前記用量の前記体重増加用組成物を取り出す前、および/または取り出した後に注射針を注射器に取り付けることができ、これまでに述べた投与経路のうちのいずれかを介して動物にその用量を投与することができる。

0056

前記体重増加用組成物を他の形状(例えば、丸剤、カプレット剤、錠剤等)で食物と共に、または食物無しで投与することができるように前記組成物は固形剤形製剤を含むことができる。

0057

前記体重増加用組成物は「使用準備済み」製剤の形態で前記の人に提供され得る。例えば、動物への投与用に前記組成物を調製するためにその人がさらにどのような追加の事も容器に対して行う必要がないように、または前記組成物を多少なりとも処理する必要がないように前記組成物をその容器に入れて提供することができる。

0058

動物への投与用に前記体重増加用組成物の準備をするために1つ以上の追加の化合物、賦形剤、他の物質、または調製ステップを添加する、または実施する必要があってよいように前記組成物を乳化液体製剤または懸濁剤の状態で提供することができる。

0059

前記組成物は1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。考えられる賦形剤の幾つかの例には希釈剤結合剤充填剤緩衝剤pH調整剤崩壊剤分散剤安定化剤、保存剤、および/または着色剤が含まれる。賦形剤の量と種類は公知の薬学原理に従って選択され得る。

0060

前記組成物は1種類以上の着香剤および/または香味マスキング剤を含み得る。

0061

前記組成物は不快な、または望ましくない風味を持っている場合があるので1種類以上の追加の化合物を添加して嗜好性を高めてよい。

0062

経口投与用に製剤され得る前記体重増加用組成物は次の着香剤および/または香味マスキング剤(例えば、甘味料)、すなわちスクラロース;カンゾウ分散体、カンゾウ誘導体、およびカンゾウ抽出物(グリチルリチン酸/グリチルリチン酸モノアンモニウム);マグナスイート(MagnaSweet)(登録商標);サッカリンナトリウムとネオヘスペリジンジヒドロカルコンの混合物(オプティスイート(Optisweet)(商標)SD)、ショ糖とマルトデキストリンの97:3(重量/重量)混合物(Di−Pac(登録商標))、不活性マルトデキストリンとの7%ソーマチン(甘味料)混合物(ソーマチンT200X)、純ソーマチン(タリン−ピュア(Talin−Pure))、ステビア抽出物レバウジオシドA(ステビオールグリコシド)、ネオテーム、ならびに/またはソルビトール、マルチトール、イソマルト、キシリトール、およびグリセリンなどのポリオール糖アルコール)のうちの1つ以上を含み得る。

0063

本明細書において使用される場合、「マグナスイート(登録商標)」はグリチルリチン酸(GA)、グリチルリチン酸モノアンモニウム(MAG)、レバウジオシドA、およびグリセリンからなる群より選択される1種類以上の甘味料から基本的になる組成物を指す。マグナスイート(登録商標)はグリチルリチン酸(GA)、グリチルリチン酸モノアンモニウム(MAG)、レバウジオシドA、およびグリセリンから基本的になり得る。マグナスイート(登録商標)はグリチルリチン酸(GA)、グリチルリチン酸モノアンモニウム(MAG)、およびグリセリンから基本的になり得る。マグナスイート(登録商標)は約0.5%から約25%のGA/MAG、約0%から約15%のレバウジオシドA、および約75%から約99.5%のグリセリンを含み得る。マグナスイート(登録商標)は約1.5%から約17%のGA/MAG、約0%から約7.5%のレバウジオシドA、および約83%から約91%のグリセリンを含み得る。マグナスイート(登録商標)は約1.5%のGA/MAG、約7.5%のレバウジオシドA、および約91%のグリセリンを含み得る。マグナスイート(登録商標)は約9%のGA/MAGおよび約91%のグリセリンを含み得る。マグナスイート(登録商標)は約17%のGA/MAGおよび約83%のグリセリンを含み得る。

0064

特に、サッカロース含有物質、ショ糖、グルコース、フルクトース、およびマルトデキストリンなどの幾つかの糖含有甘味料は前記組成物内のカプロモレリンを少なくとも部分的に分解する場合がある。したがって、高濃度を避ける必要がある糖含有甘味料もある。

0065

加えて、前記着香剤および/または香味マスキング剤はバニラ含有組成物、例えば、限定されないが、エチルバニリンバニリン(バニリン−RHD)、天然バニラフレーバー(Merck社のバニリン)、ネイチャーアイデンティカルバニラフレーバー(バニラ−TG−old)、および適切な溶媒(例えば、エタノールおよび/または水)を含み得る。

0066

前記着香剤および/または香味マスキング剤は鶏肉ベーコン牛肉豚肉レバー、ハチミツキャラメル、およびバナナから選択される1つ以上を含み得る。

0067

前記着香剤または香味マスキング剤はソーマチン、スクラロース、ネオテーム、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、レバウジオシドA、ステビオールグリコシド、カンゾウ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ショ糖、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、グリセロール、およびバニラ含有組成物のうちの少なくとも1つを含み得る。

0068

前記着香剤および/または香味マスキング剤は選択された薬剤に応じて約50%から約0.001%の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たり重量パーセントを含み得る。

0069

前記着香剤および/または香味マスキング剤は選択された薬剤に応じて約40%から約0.01%の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。

0070

前記着香剤および/または香味マスキング剤は選択された薬剤に応じて約30%から約0.01%の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。

0071

前記体重増加用組成物は、前記組成物を安定化または緩衝するように機能し得る、前記組成物の構成成分のうちの少なくとも1つ以上に対する乳化剤または増粘剤として機能し得る、ベヒクルとして機能し得る、ショ糖の代替材料として機能し得る、溶媒として機能し得る、および他のあらゆる望ましい役割を果たすように機能し得る1種類以上の不活性成分を含み得る。例えば、前記体重増加用組成物は次の物質、すなわちクエン酸クエン酸ナトリウム塩化ナトリウム;4−ヒドロキシ安息香酸メチル塩および4−ヒドロキシ安息香酸プロピル塩などの保存剤;ネオソルブ、ソルビトール、マルチトール、プロピレングリコール、植物グリセリン、ポリビニルピロリドンコリドン(商標)90F)、キサンタンガムプルリオールE3350(登録商標)、ポリエチレングリコール、純水/脱イオン水、マクロゴルグリセロールヒドロキシステアレートメチルセルロース、およびプロピレングリコールのうちの1つ以上を含み得る。

0072

前記体重増加用組成物は親水性溶媒疎水性溶媒、例えば注射用水(WFI)、グリセロール、およびプロピレングリコールなどの1種類以上の生理学的に許容可能な担体、クエン酸、酢酸およびリン酸などの1種類以上の生理学的に許容可能な緩衝剤を含み得る。

0073

前記不活性成分は選択された薬剤に応じて約80%から約0.001%の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。

0074

前記不活性成分は選択された薬剤に応じて約40%から約0.01%の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。

0075

前記不活性成分は選択された薬剤に応じて約25%から約0.01%の間の前記体重増加用組成物の最終体積当たりの重量パーセントを含み得る。

0076

前記体重増加用組成物は溶液としての次の基本製剤を含み得る。

0077

0078

また、表2、表3、および表4に示されているように次の組合せの物質、溶液、組成物、および/または化合物を上で開示した基本製剤に添加して体重減少の治療のために投与される1種類以上の体重増加用組成物を形成することができる。

0079

0080

0081

0082

前記組成物は、体重減少を誘導し得る別の治療レジメンと併せて使用することができる。

0083

例えば、化学療法レジメンまたは放射線治療レジメンの一部として前記組成物を動物(例えば、コンパニオンアニマルおよび/または家畜)に投与することができる。当業者は化学療法レジメンまたは放射線治療レジメンによって食欲の著しい喪失、体重減少、体力消耗、筋肉の減少、悪液質(心性悪液質など)、または追加的な摂食や除脂肪筋肉量の増加によって少なくとも部分的に改善または抑制され得る他の負の副作用が引き起こされ得ることを理解する。したがって、治療有効量の前記カプロモレリン含有組成物の投与によって食物摂取が誘導され、それにより体重増加と除脂肪筋肉量の増加が誘導され得る。結果として、それらの動物は活動に必要であり、それらの治療レジメンに立ち向かうためのより多くのエネルギーを持つことができる。

0084

また、食欲をそそらない食物を必要とする他の症状を有する動物に前記組成物を投与することができる。例えば、症状を改善するために特別食が出される慢性腎臓病(CDK)であると診断された動物もいる。しかしながら、その特別食が食欲をそそるものであると見ず、結果として充分な量の特別食を慢性腎臓病の治療のために、または滋養のために消費しない動物もいる。したがって、特に少なくとも8日間、例えば少なくとも30日間、少なくとも45日間、または少なくとも90日間の治療期間治療有効量のカプロモレリン含有体重増加用組成物を投与して空腹感を刺激し、その特別食の消費を誘導することができる動物もいる。その結果、特別食によって慢性腎臓病をより良好に管理することができ、その動物は快適な生活に充分なカロリーを消費することができる。

0085

CKDに罹患しているネコでは体重減少は一般的である。CKDのネコでは拒食症(食欲の完全な喪失)が、特に疾患が進行するにつれ生じ得るが、食欲不振(食欲の減少)または食欲変化(食物の好みの変化、または食物摂取パターンの変化)がより一般的である。食欲のどんな変化も体重と筋肉の減少に寄与し得る。ヒトではCKD患者における体重と筋肉の減少も体力と免疫機能に対して負の影響を与え、この集団における罹患率死亡率に寄与し得る。安楽死はネコの飼い主にとっての選択肢であるので、飼い主が彼らの動物のクオリティオブライフを評価する一つの方法が食欲であり、それ故にそれが安楽死の決断における主要な要因であるため、食欲の低下または変化は間接的に死亡率に寄与し得る。反対に、食欲の増加と維持、または体重の増加は獣医と飼い主にとっての正の徴候である。食欲の増加はCKDのネコのためにあつらえられた獣医食への執着を強めることができ、それにより腎性二次性副甲状腺機能亢進症を減少させ、尿毒性エピソードとCKD関連死亡率を最少にし、且つ、生存率を上昇させることができる。

0086

体重減少はCKDのネコに一般的な臨床徴候であるが、体重減少の詳細とパターンはほとんど研究されていない。年齢マッチングした対照群(n=1230匹/群)と比較したCKDのネコの1つの後ろ向き症例対照研究からCKDのネコは対照と比較して痩せていると分類される可能性が高いことが示された。同研究において、CKDのネコではCKDと診断される前と診断されたときの両方で食欲の低下も対照と比較して有意により多く見られる。この集団のネコでは体重が診断時に対照(中央値=4.8、範囲1.4〜13.2kg)と比較してCKDのネコ(中央値=4.0、範囲1.6〜11.7kg)において有意に軽かったが、それらのCKDのネコが診断前の6〜12か月間に有意により多くの体重を減少させていたことがより重要である。CKDのネコは中央値で体重の10.8%を減少させたが、一方で健常対照では中央値でわずかに2.1%の体重減少があった(p<0.001)。CKDのネコにおける平均的な体重減少はパーセンテージ体重減少基準で対照の体重減少の約5倍であり、このことは「症例群におけるより大幅な体重の減少は単に加齢の影響というよりもCKDの発生と関連している可能性が高い」ことを示唆した。

0087

これらのデータは、CKDのネコは痩せており、CKDの診断時には既に体重を減少させているという一般的な考えを裏付けるものではあるが、診断前後の体重減少の経時変化と体重減少の進行はどの公開された研究においても徹底的に評価されていない。近年、大集団のCKDのネコの医療記録から収集されたデータより、体重減少はCKDと診断されるだいぶ前に始まっており、診断された後に急速に進行することが示されている。分析に含めるのに適格であるネコは、国際腎臓病研究グループステージ(IRIS)を利用することができるCKDのネコとした。年齢、CKD診断日、および診断前後の3年間の利用可能な体重測定値があるネコだけが分析に含められた。診断時の平均年齢が14.5±2.8総計で569匹のネコ(55.5%が卵巣を除去されたメス、および44.5%が去勢されたオス)が評価された。診断時にネコをIRISステージ1[n=34(6%)]、ステージ2[n=345(61%)]、ステージ3[n=141(25%)]、およびステージ4[n=49(9%)]に分類した。診断時の体重の中央値は4.2kg(範囲、1.6〜9.9kg)であった。

0088

ネコは診断前の12か月の間に中央値で体重の8.9%を減少させており、CKDと診断される前の3年間に既に体重減少が存在しており、体重減少が経時的に漸増した。体重減少率は高齢のCKDのネコになるほどかなり高くなった。診断時に中央値の体重(4.2kg)より軽い本解析のネコは、診断時に4.2kgを超えるネコと比較して有意に短い生存時間を有した(p<0.0001)。うっ血性心不全のネコの研究において見られるように、この集団のCKDのネコには体重と生存率のU字型関係があった。すなわち、最も低い体重分類と最も高い体重分類のネコで生存率が最も短く、中程度の体重を有するネコで生存率が最も長かった。

0089

したがって、ネコではCKDの診断の少なくとも3年前に体重減少を検出することができ、体重減少は経時的に漸増する。体重が軽いネコほど短い生存時間を有したが、これはより早いステージで体重減少と可能であればCKDを注意深いモニタリングによって検出し得ることを意味している。このことから、食事をするようにネコを促し、正常レベルまで体重を増加させ、且つ、ネコの健康に潜在的に利益を与えるように、既に体重減少しているこれらのネコにより早期の介入を考慮することになる。

0090

前記組成物を使用して体重減少の全般的状態を治療することができる。例えば、原因不明の体重減少を起こしており、その体重減少によりこれまでに述べたように体力消耗、悪液質(心性悪液質など)、無気力、および他の好ましくない結果を引き起こす可能性がある動物もいる。獣医などの当業者によって体重減少を診断された後、それらの動物は1回用量以上の治療有効用量の前記カプロモレリン含有組成物を投与されて摂食量および除脂肪筋肉量を増加させることができる。結果として、それらのコンパニオンアニマルはクオリティ・オブ・ライフの改善につながる健康的な体重増加を経験することができる。

0091

除脂肪筋肉量を増加させるために前記組成物を使用することができる。例えば、数種類の動物(例えば、ウシまたはブタなどの家畜)では除脂肪筋肉量を増加させることが望ましい場合があり得る。したがって、体重減少の治療を必要とせず、除脂肪筋肉量を増加させるために1回用量以上の治療有効量で前記組成物を投与することができる。

0092

前記食欲不振制御組成物の治療レジメンは治療の最中に少なくとも部分的に調節され得る。例えば、動物が(例えば、原因に関係なく)体重減少していると診断された後に治療上有効であると考えらえる量の前記組成物をその動物に(例えば、経口投与、静脈内投与等で)投与することができる。所定の期間の後(例えば、前記組成物の1回目の投与から約8時間後と約7日後)、技師、獣医、または他のあらゆる適切な者がその動物から試料(例えば、血清試料)を採取してその試料内の1種類以上のマーカーの量を測定することができる。

0093

前記1種類以上の薬効マーカーの測定に適切である、当業者に知られている他のあらゆる適切な時点で試料を採取することができる。例えば、前記マーカーはIGF−1、GH、カプロモレリン、および/またはコルチゾールのうちの少なくとも1つを含み得る。これらのマーカーのうちの1つ以上の量がわかった結果として、試料内の前記マーカーの量を考慮して前記組成物の用量を調節することができる。したがって、治療の最中に組成物の有効性を決定し、調節することができる。例えば、試料内のIGF−1の量が充分に多くない場合、コンパニオンアニマルに投与されるカプロモレリンの濃度またはカプロモレリンの量のどちらかに関して前記組成物の用量を増加させることができる。反対に、試料内のコルチゾールの量が多すぎ、脂肪蓄積を増加させ得る場合、コンパニオンアニマルに投与されるカプロモレリンの濃度またはカプロモレリンの量のどちらかに関して前記組成物の投与間隔を減少させることができる。

0094

血液試料を抽出せずに上記の治療レジメンを実施することができる。例えば、1回用量以上の治療有効用量を動物に投与した後に(例えば、治療を受けてから約7日後に)体重減少の他のマーカーを測定してその治療レジメンの有効性を評価することができる。これらのマーカーには体重の変化(例えば、継続的な体重減少、体重増加、体重減少の安定化)、食物摂取量の変化(例えば、治療前の期間と比較した食物摂取量の増加)、および/または除脂肪筋肉の変化の測定(例えば、除脂肪筋肉成長を評価するための動物の除脂肪筋肉インデックス値点数化)が含まれ得る。結果として、その動物は侵襲的な血液試料の抽出を経験することがなく、その治療レジメンをモニタリングする人々がそれに応じて治療レジメンの用量を調節することができる。

0095

本明細書に記載される発明に様々な改変を行うことができ、代替的な反復を行うことができるが、その具体的な実施形態を上で比較的に詳細に説明してきた。しかしながら、そのスポットオン組成物の詳細な説明によって開示されている特定の実施形態に本発明を限定するつもりはないことが理解されるべきである。むしろ、本発明は特許請求の範囲に書かれていることによって規定される本発明の主旨と範囲の内側に全ての改変体等価物、および代替物を包含するつもりであることが理解されるべきである。
定義

0096

本明細書において使用される場合、「約」および「およそ」という用語は統計学的に意味がある範囲内に値があることを示している。そのような範囲は所与の値または範囲の20%以内であることが典型的であり得、さらに10%以内であることがより典型的であり得、5%以内であることがさらにより典型的であり得る。「約」および「およそ」という用語によって包含される許容可能な変動は検討中の特定の系に依存し、当業者によって容易に理解され得る。

0097

本明細書において使用される場合、「動物」という用語は「家畜」および「コンパニオンアニマル」などの非ヒト動物を示す。

0098

本明細書において使用される場合、「家畜」という用語にはウシ、ヒツジ、ブタ、家禽(例えば、ニワトリ七面鳥ウズラ等)、ヤギラマ、および他の類似の動物が含まれる。

0099

本明細書において使用される場合、「h」という用語は時間を示す。

0100

本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は特定の所定の量(用量)のある特定の成分、例えば、これまでに述べ、且つ、以下で考察されるような医薬成分を含むようにデザインされたあらゆる固形物体半固形組成物、または液体組成物に適用される。適切な組成物は経口投与、バッカル投与、直腸内投与、局所投与、または粘膜投与に適した送達系をはじめとする医薬品送達系、または皮下移植物、または他の移植薬品送達系であり得、またはミネラル、ビタミンおよび他の栄養補助食品の送達用の組成物、口腔ケア剤香料、香味マスキング剤などであり得る。前記組成物は一般的に液体であり得るが、しかしながらそれらは固形または半固形の成分を含んでよい。一般的に剤形はコンパニオンアニマルの消化管へ医薬活性成分を送達するために経口投与系である。

0101

本明細書において使用される場合、「mg/kg」という用語は体重1キログラム当たりの組成物のミリグラム数を示す。

0102

本明細書において使用される場合、慢性的な食欲不振または体重減少などの症状の「治療」またはそのような症状を「治療すること」という用語には既存の症状を抑制すること、またはその発生を停止させること、またはその症状を改善すること、またはその症状の後退を引き起こすことが含まれる。慢性的な食欲不振、体重減少、または悪液質などの症状を「予防すること」またはそのような症状の「予防」という用語にはある症状の発生または進行をそれが始まる前に実質的に阻止または抑制することが含まれる。

0103

本明細書において使用される場合、「動物」という用語は哺乳類動物、具体的にはコンパニオンアニマルを指し、その用語にはイヌ、ネコ、ウサギフェレット、ウマ、およびハムスターが含まれるがこれらに限定されない。

0104

前記コンパニオンアニマルはイヌであり得る。前記コンパニオンアニマルはネコであり得る。前記コンパニオンアニマルはウマであり得る。

0105

本明細書において使用される場合、「治療有効量」という語句は所望の治療成果を達成するために必要な投薬回数および期間で効果的である量を指す。治療有効量のカプロモレリンは当業者(例えば、獣医)によって決定されてよく、コンパニオンアニマルの臨床ステージ、年齢、性別および体重、カプロモレリンの生物学的利用率、およびコンパニオンアニマルにおいて所望の反応を誘発するその活性薬剤能力などの因子に応じて変化してよい。治療有効量は、その活性薬剤のどのような有毒効果または有害効果よりも治療上の有益効果が勝っている量でもある。治療有効量は所望の成果(例えば、除脂肪筋肉量の付加による体重増加)を達成するために必要な投薬回数および期間で効果的である量も包含する。

0106

本明細書において使用される場合、「適量」という用語はある成分の量(例えば、体積または質量)を最終量(例えば、体積または質量)に達するまで加えることを意味する。

0107

本明細書において使用される場合、「重量/体積」という用語は溶液または組成物の体積当たりのある物質の重量に関して測定したときのその物質の濃度を示す。

0108

次の実施例は本開示をさらに例示および説明することを目的としている。したがって、本開示はこれらの実施例における詳細のうちのいずれかに限定されるものではない。

0109

実施例1:ビーグル犬に対するカプロモレリン1年間連日投与の安全性

0110

本試験はイヌにおけるカプロモレリンの安全性を評価した。32匹のビーグル犬が無作為に4群(n=4匹/性別/群)に割り当てられ、そして連続12か月間経管経口投与により1日に1回0mg/kg、0.39mg/kg、9.2mg/kg、または52.4mg/kgのカプロモレリンが(酒石酸塩当たりで計算された用量で)投与された。臨床徴候、摂食量、体重、臨床病理学尿検査眼科学心電図および生命徴候をはじめとする安全性パラメーターを評価した。試験期間中の様々な時点で収集された血漿試料の中のカプロモレリン、GHおよびIGF−1を測定した。投与期間の最後にイヌを人道的に安楽死させ、死体解剖を行った。選別された臓器の重量を量り顕微鏡検査のために組織試料を収集および処理した。

0111

12か月間の一日用量52.4mg/kg(イヌの提唱臨床用量の活性成分濃度のおよそ17.5倍)までのカプロモレリンによって最小限の毒性しか生じず、摂食量、体重、眼科検査、生命徴候または肉眼的病変について負の効果は無かった。カプロモレリンに関連する臨床徴候は、試験期間中に突発的に認められた流涎および軟便に限定された。時折嘔吐エピソードが観察され、治療とは無関係と見なされた。比較的に高用量での治療には赤い/むくんだ足の発生率の上昇と関連した。剖検によって確認されたが、経管投与中にカプロモレリンが誤って気管に送達されたときに1匹の52.4mg/kg群のイヌが死亡した。

0112

心電図データにより、投与から1〜2時間後に平均血圧心拍数で割った商(PRQ)の間隔のわずかな増加が52.4mg/kg群と9.2mg/kg群に示された。しかしながら、心臓組織学病変は観察されなかった。概して臨床病理学パラメーターと尿検査パラメーターは正常範囲内にあるか、または一貫した用量/時間相関を有さなかった。しかしながら、赤血球ヘモグロビンおよびヘマトクリットのわずかな減少は52.4mg/kg群では臨床的に重要であるように見えなかった。

0113

コレステロール高密度リポタンパク質HDL)および血清アルカリホスファターゼのレベルはプラセボと比較して52.4mg/kg群において統計学的に有意に増加し、個々の動物の値は正常基準範囲の上限限界にあるか、またはそれより少し上にある傾向があった。52.4mg/kgの用量のカプロモレリンで処置されたイヌにおける肝臓の絶対重量の増加が認められた。肝細胞細胞質空胞化のわずかな増加が全てのカプロモレリン処理群において見られた。血漿中カプロモレリンレベルは用量の増加と共に上昇し、90日目、181日目、および349日目において同様のレベルであり、薬品の蓄積を示さず、性別に関連する差は存在しなかった。血漿中GHレベルはカプロモレリン処置後の1日目、170日目、および351日目に予想通りに中程度に上昇した。GHの応答は、ネガティブフィードバックによって制御され、カプロモレリン処置に対するGH応答の程度が経時的に縮小した。血漿中IGF−1レベルはカプロモレリン処置後に上昇し、1日前、1日目、7日目、14日目、21日目、28日目、62日目、121日目、170日目、および351日目に採取された血漿が示すように上昇したレベルが長時間にわたり持続した。

0114

この試験の結果はカプロモレリンが12ヶ月間52.4mg/kgまでの用量を投与されたイヌにおいてよく忍容されることを示した。さらに、前記の高い用量は提唱される臨床用量の約17.5倍であるが、この試験はカプロモレリンの予期される広範囲安全域を示している。

0115

実施例2:21日間のネコにおけるカプロモレリンの効力

32匹のネコ(16匹の去勢されたオス、16匹のメス)が1群当たり各性別につき4匹の動物を含む4つの処置群に分けられた。それらのネコを試験開始前の10日間試験環境順応させた。全てのネコに、プラセボ(第1群)または1mg/kg(第2群)、2mg/kg(第3群)もしくは3mg/kg(第4群)のカプロモレリン(30mg/mlの経口溶液、上記の製剤9)を、1日目に投与を開始して21日間経口投与した。身体検査を10日前に実施し、一般健康観察を毎日行った。体重を10日前、8日前、1日前、1日目、8日目、15日目および22日目に評価した。投与から約1時間後にネコに給餌した。市販の乾燥キャットフード(300g)を5時間与え、その後取り出し、消費された食物の量(g)をネコ毎に算出した。1日目、14日目および21日目に血液試料を一日用量の投与の前と投与から8時間後に採取し、そしてIGF−1レベルの測定のために血清に加工した。

0116

12日目に2匹の実験動物(第1群と第4群からそれぞれ1匹のオス)を試験とは無関係の理由で除き、データ分析に含めなかった。3mg/kg群のネコ4M4は処置の最初の8日の間に大幅に体重を減少し、その後で反発し、体重を戻し始めた。このネコ(4M4)のデータを含んだ体重増加の統計分析とこのデータを含まない体重増加の統計分析を完成させた。

0117

全ての処置群が試験期間(1日目から21日目の平均)と比べてベースライン期間(3日前、2日前および1日前の平均)から増加した平均摂食量を有することが観察された。図1を参照すると、プラセボのネコ(第1群)はベースラインに対して10.83%の平均食物摂取量の増加を有し、一方で3つのカプロモレリン群(第2群、第3群、および第4群)はベースラインに対してそれぞれ25.32%、45.67%および29.59%の平均食物摂取量の増加を有し、第3群だけがプラセボ群と比較して統計学的に有意な(p<0.01)摂食量の増加を示した。

0118

平均値の摂食量分析について、1日目から21日目までの期間(p=0.0066)、1日目から7日目までの期間(p=0.0004)および8日目から14日目までの期間(p=0.0164)での全体的処置効果が統計学的に有意であることがわかった。1日目から7日目までの期間について、各投与群ペアワイズ比較はプラセボ群と比較して統計学的に有意に差があることがわかった(1mg/kg群(p=0.0418)、2mg/kg群(p=0.0002)、および3mg/kg群(p=0.0022))。1日目から21日目までの期間について、2mg/kg群だけ(平均値=45.67%、p=0.0019)がプラセボ(平均値=10.83%)と統計学的に有意に差があることがわかった。2mg/kg群(平均値=54.42%、p=0.0052)は8日目から14日目までの期間についてもプラセボと統計学的に有意に差があることがわかった。

0119

図2および図3を参照すると、カプロモレリン処置群の平均体重は21日間の曝露期間中に増加した。第2群、第3群、および第4群はそれぞれ5.41%、6.61%および3.92%増加し、一方でプラセボ群はわずかな量の体重を減少させた(1.11%減)。第3群については、8日目、15日目および22日目にそれぞれ3.23%、5.97%および6.61%の増加が測定され、3時点全てでプラセボとの平均パーセント体重変化率の統計学的有意差(p<0.05)が観察された。驚くべきことに、第2群は15日目(4.24%)と22日目(5.41%)ではプラセボと比較して統計学的に有意に増加している(p<0.05)が、8日目ではそうではない平均パーセント体重変化率を有した。

0120

処置×性別の交互作用は摂食量または体重増加のどちらについても統計学的に有意ではなく(p>0.05)、このことは処置の効果が雄ネコと雌ネコで同様であることを示した。

0121

図4〜7を参照すると、第1群ではIGF−1レベルが試験期間を通してベースラインレベルに留まった。1日目には群平均血清中IGF−1レベルが投与後0時間から8時間までに第2群、第3群、および第4群についてそれぞれ46.69%、29.38%および36.77%上昇した。14日目にはIGF−1レベルは0時間目で比較的に高レベルに維持された。したがって、投与後0時間から8時間までの血清中IGF−1レベルの群平均上昇度が縮小した(第2群、第3群、および第4群についてそれぞれ17.27%、9.00%および18.56%)。21日目には、投与後0時間から8時間までの群平均IGF−1レベル、が第2群、第3群、および第4群についてそれぞれ9.81%、2.68%および5.17%上昇したので、比較的に小さなIGF−1応答の傾向が続いた。14日目および21日目におけるカプロモレリン処置後の比較的に小さなIGF−1レベルの上昇は、毎日反復されるカプロモレリン処置により生じるIGF−1の持続的増加が14日目までに存在するという事実のためであった。

0122

まとめると、カプロモレリンにより実験ネコにおいて食物摂取量が増加し、体重増加が促進され、IGF−1の持続的増加が引き起こされた。

0123

実施例3:ネコにおける6mg/kgの経口用量でのカプロモレリン連日投与91日間の安全性
この対照研究は、プラセボを91日間連日投与される4匹の成(第1群)とカプロモレリン(上で説明された製剤9)を91日間連日投与される8匹の成猫(第2群)を含む2つの処置群を含んだ。11日の順化期間の後、全てのネコに毎日6時間の間食物を提供した。11日前、1日前、1日目、14日目、30日目、59日目、75日目、および91日目に全てのネコの体重を量った。1日目から91日目まで、カプロモレリンを0mg/kgまたは6mg/kgの用量レベルで動物に1日に1回注射器によって経口投与した。投与から1時間後に全てのネコに6時間の間食物を提供した。目的の変数には体重増加/体重減少、摂食量、臨床病理学、およびIGF−1とGHについての血清分析が含まれた。

0124

1日目、30日目、59日目、および91日目に血液試料を一日用量の投与の前と投与から8時間後に収集し、そしてIGF−1レベルとGHレベルの分析のために処理して血清にした。血液学パラメーターには白血球数(WBC)、ヘモグロビン(HgB)、赤血球数RBC)、血小板数PLT)、血小板形態、ヘマトクリット(HCT)、平均赤血球容積MCV)、平均赤血球ヘモグロビン量MCH)、WBC分析像、RBCとWBCの形態、平均赤血球ヘモグロビン濃度MCHC)、網状赤血球、および血液塗抹が含まれた。測定された血清化学パラメーターにはアルブミン(ALB)、クレアチンキナーゼ(CK)、アルブミン/グロブリン比(A/G)、グロブリン(GLOB)、アルカリホスファターゼ(ALP)、グルコース(GLU)、フルクトサミン、アラニンアミノトランスフェラーゼALT)、血中尿素窒素(BUN)、リン(PHOS)、カルシウム(Ca)、カリウム(K)、塩素CI)、ナトリウム(Na)、コレステロール(CHOL)、総タンパク質TP)、クレアチニン(CRE)、総ビリルビン(TBIL)、BUN/クレアチニン比、およびナトリウム/カリウム比が含まれた。

0125

尿検査のために全てのネコから膀胱穿刺を介して、および/またはパントレイの中での回収により尿試料を収集した。血液採取の前に全ての動物を少なくとも8時間絶食させた。測定された尿検査パラメーターには比重(SG)、pH(PH)、色(COL)、清澄度(CLAR)、血液(BLO)、タンパク質(UPRO)、ビリルビン(UBIL)、グルコース(UGLU)、ケトンKET)、ならびにRBC/hpf、WBC/hpf、細菌(BACT)、上皮細胞粘液円柱および結晶沈渣の顕微鏡検査が含まれた。

0126

試験期間中で最も一般的な臨床的所見過流涎唾液過多)、打ち、嘔吐、および頭部加振であった。これらの所見は投与後まもなくに見られ、通常は5分以内に解消された。他の異常な一般的健康所見または臨床所見は観察されなかった。

0127

概して全ての動物が曝露期間の間に体重を維持し、または増加させた(1日目から91日目までの体重の計算結果)。体重に関して第1群(プラセボ)のオスの動物は相対的に変化しなかったが、第2群(カプロモレリン)のオスの動物の平均値が中程度に増加した。体重に関して第2群のメスの動物の平均値は第1群のメスの動物と比較してわずかに増加した。

0128

カプロモレリンで処置されたネコは明らかに体重を増加させた(図8)。プラセボ対照ネコは試験期間中に同じ体重を維持した。処置の効果と処置×試験日の交互作用項は統計学的に有意であることがわかった(p<0.0001)。ベースライン(1日目)からの変化は14日目(p=0.0026)、30日目(p=0.0005)、59日目(p<0.0001)、75日目(p<0.0001)および91日目(p<0.0001)の処置群間で統計学的に有意であった。カプロモレリン群についての平均変化は14日目、30日目、59日目、75日目、および91日目にそれぞれ0.26kg、0.46kg、0.64kg、0.73kg、および0.80kgであった。プラセボ群についての平均変化は14日目、30日目、59日目、75日目、および91日目にそれぞれ0.00kg、0.11kg、0.00kg、0.00kg、および0.16kgであった。体重変化率の分析について、処置効果は統計学的に有意であった(p=0.0011)。平均変化率はカプロモレリンについては0.0086であり、プラセボ群については0.0010であった(8.6倍)。

0129

カプロモレリン処置ネコはプラセボ処置ネコと比較して摂食量が増加した(図9P値=0.0909)。この摂食傾向は強い統計学的有意性を示さなかった。確かに6mg/kgの用量のカプロモレリンでの処置はネコの摂食量に対して負の影響を与えなかった。試験期間中(11日前から90日目)、全ての動物について摂食量を毎日算出した。順化期間中に全ての動物の3日前から1日前までの平均を用いてベースライン摂食量の値を算出した。摂食量について、処置効果のp値は0.0909であった(給餌が他の日と一致しなかったので83日目と84日目を分析に含めなかった)。ベースラインからの平均変化はカプロモレリンについては14.95グラムであり、プラセボについては11.84グラムであった。変化率の分析について、処置効果のp値は0.0565であった。平均変化率はカプロモレリンについては1.2396であり、プラセボ群については0.9590であった。1という比率は、各日において、さらに1グラムの食物が摂取されたことを表している。カプロモレリン処置ネコにおいて見られる比率は1よりも大きいので、1グラムよりもわずかに多くの食物が各日に消費された。

0130

プラセボ対照と比較してカプロモレリン処置ネコでは処置後にGHが増加したことがデータから示されている(図10)。GHの増加はカプロモレリン処置の初日に非常に顕著であった。GHの増加は毎日のカプロモレリン処置が30日目、59日目、および91日目と進行すると減衰した。このことはGH分泌を引き起こすホルモン機構に対するネガティブフィードバックを表している。

0131

プラセボ対照と比較してカプロモレリン処置ネコでは処置後にIGF−1が増加したことがデータから示されている(図11)。カプロモレリン処置がぞく連日続くと共にIGF−1の増加が維持された。IGF−1の持続した増加は30日目にピークに達し、その後で経時的に縮小した。

0132

BUNレベル(mg/dL)は順化期から91日目まで大半のネコにおいてわずかに高くなる傾向があった(図12)。BUNレベルは対照ネコおよびカプロモレリンネコで同様であった。全ての観察結果が正常基準範囲内であった。クレアチニンレベル(mg/dL)は順化期から91日目まで大半のネコにおいて横ばいである傾向があった(図13)。クレアチニンレベルは対照ネコおよびカプロモレリンネコで同様であった。全ての観察結果が正常基準範囲内であった。BUNとクレアチニンは慢性腎臓病の可能性をモニタリングするためのパラメーターであり、カプロモレリン処置ネコがプラセボ処置ネコと差があることが示されていないので、この試験において認められた傾向は有望なものである。

0133

概して臨床病理学安全性パラメーターの統計学的有意差は臨床的には有意差が無かった。血清グルコースレベルがプラセボ群と比較してカプロモレリン群において上昇し、且つ、経時的に上昇する傾向があった(図14)。グルコース値は正常基準範囲を超えなかった。フルクトサミンは慢性高血糖症のモニタリングにおいて用いられるパラメーターである。カプロモレリンが関連する血清フルクトサミンレベルの傾向は存在しなかった(図15)。フルクトサミン値は正常基準範囲を超えなかった。尿グルコースレベルは1匹のカプロモレリン処置ネコと1匹のプラセボ処置ネコにおける微妙な読み取り値を除いて陰性であった。カプロモレリン処置ネコに慢性高血糖症が無かったことは明らかである。

0134

まとめると、プラセボと比較してカプロモレリン群において体重が 有意に増加した。カプロモレリン群はプラセボ群よりも多くの食物を消費して摂食量は統計学的有意性に近かった。カプロモレリンを使用する処置によってGHの増加が起こり、それによって次に血清中IGF−1レベルの持続的上昇が引き起きた。幾つかの血清化学パラメーターおよび血液学パラメーターについて、統計学的に有意な変化がベースラインから30日目/59日目/91日目にかけて認められ、全体的に処置の効果が見られた。グルコースはカプロモレリン群において経時的に増加したが、基準範囲を超える値は無かった。付随するフルクトサミンの増加は無かった。臨床病理学パラメーターの統計学的有意差は臨床的には有意差が無かった。

0135

実施例4:ネコにおけるカプロモレリンの90日間の臨床的安全性および有効性試験
この多施設二重盲検無作為化プラセボ対照概念実証実地試験は、カプロモレリンがネコにおいて体重を維持または増加し、ボディコンディションスコアを改善し、マッスル・コンディション・スコアを改善し、食欲を改善し、および/またはクオリティ・オブ・ライフを改善するという仮説を研究する。複数の試験施設が単一の試験プロトコルに従う。試験登録の資格があるネコを90±3日間にわたり体重に対して2mg/kgの用量のカプロモレリンか、またはプラセボ製剤で1日に1回処置する。

0136

あらゆる年齢、体重、血統、または性別であり、卵巣除去/去勢されており、過去6か月間体重減少が記録されている飼いネコを登録することができる。スクリーニング活動には身体検査、直腸温度心臓血管系、心拍数、呼吸系呼吸数胃腸系、体重、末梢リンパ節態度筋骨格系粘膜毛細血管充満時間、尿生殖器系、眼、水分補給状態被毛外観、口腔、皮膚、および神経系が含まれる。有効性変数には体重、身体状態、筋肉状態、飼い主による食欲の評価および飼い主によるクオリティ・オブ・ライフの評価が含まれる。

0137

ボディ・コンディション・スコア(BCS)およびマッスル・コンディション・スコア(MCS)は獣医によって0日目、14±1日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に決定される。血清化学パラメーター、すなわちアルブミン、クレアチンキナーゼ(CPK)、アルブミン/グロブリン比、グロブリン、アルカリホスファターゼ、グルコース、アラニンアミノトランスフェラーゼ、血中尿素窒素(BUN)、リン、カルシウム、カリウム、塩素、ナトリウム、コレステロール、総タンパク質、クレアチニン、総ビリルビン、BUN/クレアチニン比、およびナトリウム/カリウム比率は、0日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問時に採取される血液試料から測定される。血液学パラメーター、すなわち白血球数(WBC)、ヘモグロビン(HGB)、赤血球数(RBC)、フルクトサミン、血小板数、血小板形態、ヘマトクリット(HCT)、平均赤血球容積(MCV)、平均赤血球ヘモグロビン量(MCH)、WBC分析像、RBCとWBCの形態、および平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)は0日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問時に測定される。尿試料は0日目および90±3日目または最後の試験訪問時に体重測定の前に収集され、比重、pH、色、清澄度、血液、タンパク質、ビリルビン、グルコース、ケトン、ならびにRBC/hpf、WBC/hpf、細菌、上皮細胞、粘液、円柱および結晶の沈渣の顕微鏡検査について検査される。

0138

各ネコは0日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に飼い主によってクオリティ・オブ・ライフおよび食欲について評価される。各継続効果エンドポイントについては0日目から14日目まで、30日目まで、60日目まで、および90日目までにの変化を算出する。体重についてはいくつかの成功基準を定義する(例えば、体重の維持、2%以上の増加、3%以上の増加等)。安全性は有害事象、身体検査、血清中IGF−1レベル、および血清化学血液学および尿検査パラメーターに基づいて評価される。
安全性評価の分析は、無作為に割り当てられ、且つ、少なくとも1回用量の試験薬を投与された全てのネコを含む集団(安全性解析対象集団)に対して実施される。有効性変数の分析はパープロトコル(PP)集団に対して実施される。そのPP集団は安全性解析対象集団の部分集団となり、投与を完了し、且つ、適切な試験記録を有する全てのネコを含むことになる。有害事象は、製品に関連すると考えられるにしても、考えられないにしても、好ましくなく、且つ、意図されておらず、且つ、カプロモレリンまたはプラセボの使用後に生じるネコにおけるあらゆる観察結果として定義される。30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に検査結果が基準範囲の外にあり、且つ、臨床的に意味がある(好ましくなく、且つ、意図されていない)と考えられる場合、これらの結果は有害事象として報告されることになる。

0139

実施例5:ネコにおける2週間の経口毒性試験
この試験によりネコに経口投与されたときのカプロモレリンの安全性が決定された。3匹のオスと3匹のメス(n=6匹/群)の雑種ネコからなる群に対し、カプロモレリンを9mg/kg、15mg/kg、30mg/kgおよび60mg/kgの用量で経口カプセルとして1日に1回、14日間連日投与した。同様の群にミクロクリスタリンセルロースをプラセボ対照として投与した。全ての動物について毎日臨床徴候を観察し、摂食量を評価し、体重を投与の7日前に記録し、安楽死させる時に再び記録した。他の測定は血液学、血清化学および尿検査の定期的な臨床病理学評価である。投与期間の後にネコを安楽死させ、死体の解剖を行った。

0140

ネコにおけるカプロモレリンの経口投与はよく忍容された。カプロモレリンに関連する臨床徴候は30mg/kg処置群と60mg/kg処置群のネコに限定され、それらは嘔吐、突発的な流涎、および無気力/うつから成った。臨床病理学的変化は15mg/kg投与群から60mg/kg投与群において散発的にしか見られず、それらの変化は血清中グルコースおよび尿中グルコースの増加に限定された。これらの変化はGH分泌促進因子の薬理学的作用、および/または採血に付随するストレス応答によるものであり、カプロモレリンの直接的な毒性効果によるものではなかった。AT−002を使用する処置には剖検時に肉眼レベルと顕微鏡レベルの両方のどんな異常な組織的所見も付随しなかった。平均肝臓絶対重量と平均肝臓相対重量が30mg/kg処置群と60mg/kg処置群のメスにおいて増加し、平均肝臓絶対重量が全ての投薬量のオスで増加した。該当する異常な顕微鏡的所見が無いため、肝臓重量におけるこれらの変化は毒性があると考えられなかった。

0141

観察された臨床徴候に基づき、15mg/kg/日という無毒性量(NOAEL)が本試験について決定された。処置関連有害事象はうつと胃腸系に限定され、30mg/kg投与群と60mg/kg投与群において観察されただけであった。30mg/kgの用量レベルは提唱されているカプロモレリンの臨床有効用量よりも15倍高いので、カプロモレリンの投与はネコにおいてよく忍容されることが予期される。

0142

実施例6:用量設定の基礎研究
この試験により、食物摂取量の増加および体重増加および付随する所望の血清中IGF−1レベルプロファイルをもたらすカプロモレリン経口溶液投与法が規定された。実験用成猫を個体毎に飼育し、5つの群(3匹/性別/群;n=6匹/群)に分けた。ネコに対してプラセボ、1mg/kgのAT−002、2mg/kgのAT−002、3mg/kgのAT−002または4mg/kgのAT−002のいずれかを1日に1回10日間連日投与した。その試験物品最終製剤に非常によく類似している着香溶液製剤であった。試験活動が表5にまとめられている。

0143

0144

処置期間(1日目から10日目までの平均)と比較したベースライン(3日前、2日前、および1日前の平均)からの摂食量のパーセント変化率をネコ毎に算出した。その変化率が表6にまとめられている。プラセボ群のベースラインから処置期間までの平均パーセント変化率は13.0%上昇した。4mg/kg群は、プラセボ群と比較して統計学的に有意なベースライン期間から処置期間までの摂食量の平均パーセント増加率を示した。

0145

0146

10日目と比較した1日前からの体重のパーセント変化率をネコ毎に算出した。その変化率が表7にまとめられている。プラセボ群の平均パーセント変化率は−0.35%であり、体重の減少を示した。2mg/kgのAT−002群と3mg/kgのAT−002群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な体重の平均パーセント増加率を示した。4mg/kgのAT−002群は統計学的有意に近かった(p=0.0502)。

0147

0148

カプロモレリンはネコにおいてよく吸収された。最大血清中濃度は概して投与後30分以内に生じた。予期されたように、4mg/kgでのカプロモレリン処置が最も高いレベルの血清プロファイルを有した。概して全てのAT−002処置群のカプロモレリンの濃度が投与後から8時間までに非常に低いレベルまで低下した。加えて、AT−002で処置されたネコの10日目の0時間目の試料において測定可能な濃度のカプロモレリンが検出されないか、または非常に低い濃度であった。血清中のカプロモレリン蓄積の証拠は存在しなかった(図16および図17)。

0149

前記試験物品によるものとすることができる血清中IGF−1レベルの変化が1日目と10日目の投与後にオスとメスにおいて観察された。プラセボ群の血清中IGF−1プロファイルは1日目と10日目においてベースラインで安定を維持した。初期IGF−1応答(増加)はAT−002での処置から約4時間後に起こり、1日目と10日目の投与後から8時間までの最大相対的安定レベルを達成した。IGF−1レベルは10日目のそれまでの24時間の期間対照と比べると持続的に上昇した。IGF−1の持続的増加の程度は他の用量群と比べると3mg/kgの用量の投与後に最大であった(図18および図19)。

0150

10日間のAT−002の処置によりプラセボ群と比較して平均摂食量と体重が増加した。2mg/kgのAT−002群と3mg/kgのAT−002群は最も良い体重増加を示した。望ましい持続的血清中IGF−1レベルにより示されるように、カプロモレリンが前記着香溶液製剤からよく吸収され、明らかな血清中GHの増加を刺激するために十分な血清中薬物レベルになった。IGF−1レベルは全てのAT−002処置群において10日目までに処置動物での24時間の期間にわたる持続的増加を示した。

0151

まとめると、AT−002の1日1回投与は、GHおよびコルチゾールの過剰刺激を抑制するために望ましいプロファイルである、投与後24時間のIGF−1レベルの上昇を引き起こすのに十分であった。

0152

実施例7.ネコ用量設定基礎研究
この試験により実験用ネコにおけるAT−002の経口製剤の有効性が研究され、食物摂取量の増加および体重増加を引き起こす用量が選択された。この試験は1mg/kg、2mg/kgまたは3mg/kgの用量を21日間投与されたネコにおけるカプロモレリン経口溶液の効果をプラセボと比較して調べた(n=8匹/群)。摂食量を10日前から21日目まで毎日測定した。各ネコについてベースライン摂食量を3日前、2日前、および1日前の平均として算出した。ベースラインから処置期間にかけてのパーセント変化率を100×(処置期間−ベースライン)/ベースラインとして算出した。体重を1日目、8日目、15日目および22日目に測定した。ベースライン体重を1日目(処置前)に収集された値として定義した。

0153

各処置群のベースライン(3日前から1日前)から処置期間(1日目から21日目)にかけての摂食量の平均パーセント変化率を表8に示す。プラセボ群は10.8%の増加を示した。第2群、第3群、および第4群はそれぞれ25.3%、45.7%および29.6%増加した(プラセボ群と比較して全ての処置群についてp=0.0066)。

0154

0155

各処置群のベースライン(1日目)から22日目までの体重の平均パーセント変化率が下の表に示されている。プラセボ群と3つのAT−002処置群の各々を比較すると、統計学的に有意な体重の増加が存在した(プラセボ群と比較して全ての処置群についてp=0.0103)。

0156

0157

1mg/kgの用量での処置は平均摂食量の増加を示したが、プラセボと比較すると統計学的に有意ではなかった。したがって、プラセボ処置ネコと比較して統計学的に有意な摂食量および体重の増加を示した2mg/kg処置群をネコにおける提唱臨床用量として選択した。

0158

実施例6および本実施例7の試験は、健康な実験用ネコにおいて1日1回投与の有効な用量2mg/kgと3mg/kgの間を明らかにした。カプロモレリンが3種類のパイロット試験においてネコに関して広範囲の安全域を有していることを考慮して、2mg/kgの用量の1日1回の長期的投与を選択した。これらの2つの研究はGLPの原則に従って実施された。検査機関は前記プロトコルに従う適切な手法とそれらの手法の適切な標準操作手順を厳密に実施した。しかしながら、品質保証QA)の要素は無かったのでこれらの研究は非GLPである。

0159

実施例8:実験用CKDモデルネコ安全性パイロット試験
この試験は腎機能が損なわれているネコの血清中のカプロモレリン薬物動態プロファイルを規定し、血清中でのカプロモレリンの蓄積が14日間の処置の後に生じるか判定し、且つ、正常なネコでは見られない処置のあらゆる潜在的な有害効果に関してネコを観察しようとした。カプロモレリン経口溶液の標的集団にはCKDのネコが含まれた。したがって、本試験は、腎臓のかなりの部分が外科的に除去され、その後血清中クレアチニンおよびBUNの増加によって示される腎機能の低下を有する実験用ネコを使用した。これらのネコはチャールズリバー社によってモデルとして開発されたものであり、アイルランドバリーナにある施設においてコロニーで維持されている。

0160

腎機能が損なわれている16匹のネコを本試験に登録し、無作為に3群に割り当てた。第1群(n=6匹)に割り当てられた動物にAT−002を1匹のネコ当たり0.75mg/kgの用量率静脈内カテーテルにより0日目に1回投与した。第2群(n=6匹)に割り当てられた動物にAT−002を2mg/kgの用量率で皮下注射により14日間毎日投与した。充分な薬品曝露が起こることを確実にするために皮下処置経路と静脈内処置経路を使用した。第3群(n=4)に割り当てられた動物は未処置対照とした。

0161

カプロモレリン分析および/またはIGF−1分析のために、試験0日目に第1群に割り当てられた動物から血液試料を収集した。第2群と第3群に割り当てられた動物からも、血液学および臨床化学分析のために試験1日前および13日目(投与前)に血液試料を収集した。食物摂取量および体重増加によって食欲を評価した。7日前、1日前(全ての群)および13日目(第2群および第3群のみ)に体重測定を実施した。第2群と第3群に割り当てられた動物については7日前から13日目まで(13日目も含めて)食物摂取量をモニターした。臨床徴候について動物を毎日観察した。

0162

カプロモレリン処置(静脈内または皮下)後のネコの薬物動態プロファイルは薬品曝露を示し、薬品蓄積についての何の証拠も示さなかった(図20および図21)。0日目に2mg/kgのAT−002で処置されたネコにおいてカプロモレリンによりIGF−1レベルが上昇した(図22)。このIGF−1の増加は13日目まで持続することになった。1日前および13日目に第2群(皮下)および第3群(対照)のネコにおいて血液学および臨床化学をモニターしてカプロモレリン処置の何らかの効果があるか評価した(図23)。

0163

血液学パラメーターまたは臨床化学パラメーターの結果が基準範囲外にある全ての例において、何らかの事象の発生と関連する病気の臨床徴候は無かった。基準範囲外にあるパラメーターは1日前と13日目において類似しており、結果にはわずかな変化しかなかった。処置に関連する事象の発生は無かった。全ての例においてそれらの結果は基準範囲よりもわずかに高いだけか、またはわずかに低いだけであった。

0164

7日前から13日目までに、第2群(2mg/kg/日の用量のAT−002;皮下)と第3群(未処置対照)に割り当てられた全ての動物が体重を減少させた。全ての処置群に割り当てられた全ての動物が食物の全てを消費することはなかった。この原因は、食物が提供された約4時間後にその食物が取り除かれたことにある可能性が最も高い。統計分析は無いが、数値上の小さな差はあるけれども第2群に割り当てられた動物(AT−002)と第3群に割り当てられた動物(未処置対照)との間の各時点での平均食物摂取量は変わらなかった。

0165

腎機能が損なわれているネコに皮下投与されたとき、食物摂取量または体重の明確な増加が存在せず、AT−002は食欲を刺激することができなかった。グレリンはによって産生されるホルモンなので、食欲を刺激するためにはAT−002は経口経路の吸収が必要である可能性がある。14日間皮下注射により2mg/kgの用量のAT−002で処置されたネコにおいてカプロモレリンによりIGF−1レベルの持続的増加が生じた。

0166

実施例9:CDKのネコにおける90日間連日の2mg/kgの経口用量でのカプロモレリンの安全性と有効性
この試験は90日間1日1回連日投与される2mg/kgの用量を使用するフィールド条件下のネコにおけるAT−002(カプロモレリン)の安全性と有効性を確認するためのものであった。本試験はAT−002がネコにおいて体重を維持または増加し、ボディ・コンディション・スコア(BCS)を改善し、マッスル・コンディション・スコア(MCS)を改善し、食欲を改善し、および/またはクオリティ・オブ・ライフ(QoL)を改善するという仮説を研究した。この試験は多施設二重盲検無作為化プラセボ対照概念実証実地試験であった。

0167

本試験は、慢性腎臓病(CKD)であると診断され、且つ、最低6か月の体重減少履歴を有するネコを参加登録した。登録目標は最低でも15例のAT−002群の評価可能例と15例の対照製品(CP;プラセボ)群の評価可能例であった。調査者および全ての試験要員に対して処置コード(AまたはB)と処置群(AT−002またはCP)を秘密にした。薬品提供者および飼い主は処置群(AT−002またはCP)が不明のままであった。

0168

ネコを90±3日間、体重当たり2mg/kgの投薬量のAT−002(AT−002)またはAT−002と同じ投与量のプラセボ(CP)製剤で1日に1回処置した。0日目を最初の投与日とした。ネコを0日目、14±1日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目に評価した。主要有効性変数は0日目から90±3日目までの体重の変化とした。副次有効性変数にはBCS、MCS、飼い主による食欲の評価および飼い主によるQoLの評価が含まれた。

0169

登録後に各例を無作為にAT−002またはCPに1:1の割合で割り当てた。その登録目標は全ての試験施設にわたってランダム化試験スケジュールに従う少なくとも30例の評価可能例(15例のAT−002と15例のCP)とした。

0170

本試験に含められたネコは、あらゆる年齢および血統の、過去6か月間に体重減少の履歴が記録されており、且つ、慢性腎臓病(IRISステージII、ステージIII、またはステージIV)と診断されている卵巣除去/去勢されたネコである。確実に安定した長期の条件で投薬されているネコは許容された。危機的状況または瀕死の状態のネコ、甲状腺機能亢進症または炎症性腸疾患が記録され制御されていないネコ、食物摂取に禁忌がある(すなわち、異物の疑い、胃腸手術がある)ネコ、食物摂取を減じるほど重症歯科疾患を有するネコ、糖尿病のネコ、および禁止薬物を現在投与されているネコは本試験から除外された。

0171

飼い主は試験登録時にそのネコが受けていた給餌法を持続した。特別食および特別な給餌スケジュールは要求されなかった。水は自由に飲ませた。ネコの食事をモニターし、スクリーニング/適格性評価時(0日目)、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に調査者が飼い主に聞き取り調査を行って「食事歴」を完成した。

0172

試験期間中、良好に安定化している既存の持続中の医学的状態コントロールするためにネコが投与されている医薬品でそのネコを治療した。本試験が開始する前に処方されており、その治療が安定である(すなわちネコが治療レジメンを受けていて0日目の前の最低でも2日間変化が無い)場合には、試験期間中に制吐剤(例えばクエン酸マロピタント(セレニア(商標)))が許容された。合計で6匹のネコが1回用量以上のセレニアを本試験の前、本試験の間、または本試験の後に投与された。

0173

14±1日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目の訪問前のおよそ12時間以内は非経口液体を投与することが許されなかった。長期治療で安定化したネコを除いて最後の30日以内は全身コルチコステロイド処置が禁止された。0日目から30日以内はアナボリックステロイドプロゲステロン、およびエポジェン/ダルベポエチンが禁止された。0日目の7日以内ではミルタザピンドロナビノールシプロヘプタジンおよびジアザパムが禁止された。

0174

スクリーニング/適格性評価時/0日目、14±1日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目およびスケジュールされていないあらゆる訪問時または本試験からの早期解任時に身体検査の一部として体重を小数第一位までポンド単位で測定した。

0175

スクリーニング/適格性評価(0日目)、14±1日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に以下の9段階評価を使用して調査者/検査獣医が身体検査の一部としてボディ・コンディション・スコア(BCS)を決定した。
1−痩せ衰えている−短毛のネコで肋骨が見える。触診で分かる脂肪が無い。深い腹部のひだ。腰椎骨と腸骨翼の触診が簡単である。
2− 非常に痩せている−短毛のネコで肋骨が簡単に見える。腰椎骨に付いている筋肉の量が明らかに最低限である。明らかな腹部のひだ。触診で分かる脂肪が無い。
3− 痩せている−最低限の脂肪が付いている肋骨が簡単に触診で分かる。腰椎骨がすぐに分かる。肋骨の下のウェストが明確。最低限の腹部の脂肪。
4−標準体重未満−低限の脂肪が付いて肋骨が触診で分かる。肋骨の下のウェストが目立つ。わずかな腹部のひだ。腹部脂肪体が存在しない。
5−理想的−均整がとれている。肋骨の下のウェストが観察される。わずかに脂肪が付いて肋骨が触診でわかる。腹部脂肪体が最低限である。
6− 標準体重超過−わずかに過剰な脂肪が付いて肋骨が触診でわかる。ウェストと腹部脂肪体の区別をつけることができるが明確ではない。腹部のひだが無い。
7− 太っている−中程度の脂肪が付いて肋骨が簡単に触診されない。ウェストをあまり認めることができない。丸々した腹部が明確である。中程度の腹部脂肪体。
8−肥満−過剰な脂肪が付いて肋骨が触診でわからない。ウェストが無い。著しい腹部脂肪体が付いて丸々した腹部が明確である。腰部にわたって脂肪蓄積が存在する。
9− 極めて肥満−たっぷり脂肪が付いていて肋骨が触診でわからない。腰部、顔、および四肢にわたるたっぷりとした脂肪蓄積物。腹部が膨張してウェストが無い。広範囲の腹部脂肪蓄積。

0176

スクリーニング/適格性評価(0日目)、14±1日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に以下の4段階評価を使用して調査者/検査獣医が身体検査の一部としてMCSを決定した。
3−触診で脊椎骨肩甲骨頭蓋骨、または腸骨翼上での正常な筋肉量
2− 触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上でのわずかな筋肉の減少
1− 触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上での中程度の筋肉の減少
0− 触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上での重度の筋肉の減少

0177

スクリーニング/適格性評価/0日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目の訪問時または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に血清化学用の血液試料を採取した。それらの血液試料をアルブミン、グルコース、アルカリホスファターゼ(ALP)、リン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、カリウム、血中尿素窒素(BUN)、ナトリウム、カルシウム、総ビリルビン、塩素、総タンパク質、コレステロール、アルブミン/グロブリン比、クレアチニンキナーゼ(CPK)、BUN/クレアチニン比、クレアチニン、ナトリウム/カリウム比、グロブリン、白血球数(WBC)、血小板数、赤血球数(RBC)、血小板形態、ヘモグロビン(HGB)、WBC分析像、ヘマトクリット(HCT)、RBCとWBCの形態、平均赤血球容積(MCV)、フルクトサミン、平均赤血球ヘモグロビン量(MCH)、および平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)について分析した。

0178

スクリーニング/適格性評価/0日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目の訪問時または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に尿試料を採取した。それらの尿試料を色、グルコース、清澄度、ケトン、比重、ビリルビン、pH、血液、タンパク、および沈渣(顕微鏡的評価)について分析した。

0179

スクリーニング/適格性評価/0日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に抗凝血剤を含まない真空採血管に1mLの血液試料を採取した。血液試料を室温に保持し、約1時間凝血させた。凝血させた試料を3000RPMでおよそ15分間遠心分離した。

0180

スクリーニング/適格性評価/0日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に飼い主が食欲について各ネコを評価した。スクリーニング/適格性評価/0日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に動物病院において飼い主がQoLについても各ネコを評価した。

0181

ネコを実験単位とした。統計学的有意性の全ての検定を0.05の両側αレベルで完了した。安全性変数の有意性のレベルは両側α=0.10であった。残差正規性を満たすという仮定を連続応答測定のたびに調査した。正規性仮定がシャピロウィルク検定により1%レベルで棄却された場合、統計学的モデルを実行する前にタイ値に平均ランクを与えて値を昇順順位付けした。欠測データを補完せず、観察データのみを統計学的モデルに含めた。

0182

体重に関し、主要有効性変数により平均パーセント変化をAT−002群とCP群について比較した。AT−002群について、0日目からの統計学的に有意な変化が、14日目(p=0.0013)、30日目(p=0.0007)、60日目(p=0.0144)および90日目(p=0.0434)に見られた。CP群については0日目からの統計学的に有意な変化が見られなかった。このことにより、AT−002で処置されたネコは処置期間中に体重を増やしたが、一方でCP群は体重を増やさなかったことが証明される。平均パーセント体重変化をAT−002群とCP群との間で比較すると、AT−002群の方が30日目(p=0.0248)、60日目(p=0.0018)および90日目(p=0.0093)で統計学的に有意に高かった。

0183

体重に関し、幾つかの体重増加シナリオに基づいて個々のネコの成功を副次有効性変数により定義した。「体重の維持または増加」という成功基準について、0日目から14日目、30日目、60日目および90日目までのパーセント変化は両群の間で統計学的に有意に異ならなかった。「0%を超える体重増加」という成功基準について、0日目から14日目(p=0.0259)、30日目(p=0.0083)、および90日目(p=0.0178)までのパーセント変化は統計学的に有意に差があることがわかり、AT−002群が望ましかった。「1%を超える体重増加」という成功基準について、0日目から30日目(p=0.0178)および90日目(p=0.0178)までのパーセント変化が統計学的に有意に差があることがわかり、AT−002群が望ましかった。「2%を超える体重増加」という成功基準について、0日目から14日目(p=0.0401)にかけてのパーセント変化率が統計学的に有意に差があることがわかり、AT−002群が望ましかった。

0184

ボディ・コンディション・スコア、マッスル・コンディション・スコア、飼い主による食欲の評価およびクオリティ・オブ・ライフパラメーターについて、意味がある統計学的差異は観察されなかった。測定された3種類のクオリティ・オブ・ライフパラメーターのうち、平均記述的(月間)クオリティ・オブ・ライフパラメーターは0日目から90日目にかけてプラセボ群において増加(改善)を示したが、AT−002処置群の平均スコアは同じままであった。この差は有意であった(p=0.0038)。

0185

本試験はAT−002がネコにおいてよく忍容されることを示した。既存の腎臓病、少なくとも過去6か月の体重減少、およびこれらのネコに存在する他の合併症状を考慮すると有害事象が予測された。腎臓病およびその進行性性質によってAT−002処置ネコにおける臨床病理学的変化、食欲不振、脱水症、体重減少等を含む多くの観察結果を説明できる。

0186

プラセボ処置ネコよりもAT−002処置ネコにおいてAE(有害事象)の報告が多いが、予期されていなかったものは無く、5件のSAE(重篤な有害事象)のうちの1件だけがAT−002/CP処置に関連すると見られた。胃腸事象に関連がある拒食症に関してAT−002/CP処置とのSAEの「確からしい」関係が獣医により示された。AT−002によってこの事象が引き起こされたのか、または何等かの他の因子がそうしたのかは不明である。多くのAEが本試験とは無関係の既存の症状または事象と関連した。集団全体の10%よりも多くで報告されているAEは食欲不振、嘔吐、流涎の増加、および下痢/軟便であったが、AT−002処置との関係の可能性の証拠があったものは流涎の増加と可能性があるものとして嘔吐のみであった。身体検査所見のうちの幾つかのパラメーターが両群の間で異なったが、どれも臨床的に意味が無く、AT−002処置との関連も無かった。0日目から最後の試験訪問日までの臨床病理学データの変化はAT−002群においてより頻繁に認められた。しかしながら、臨床的に意義があると考えられる臨床病理学的変化は無かった。AT−002投与後の血清中IGF−1レベルの上昇により、予期されたように、GH/IGF−1軸の作用する生理機能が確認された。

0187

したがって、本試験の結果から、2mg/kgの用量のAT−002の1日に1回の長期投与がよく忍容され、体重を減少させているCKDのネコにおける体重の維持/増加がその長期投与によって管理されることが確認される。前記の重要な主要有効性変数および副次有効性変数によりプラセボと比較したAT−002の統計学的に有意な優越性が示された。

0188

実施例11:パイロット臨床実地試験
このプラセボ対照盲検GCP試験はCKDと体重減少の履歴を有するネコにおいて2mg/kgの用量のAT−002(カプロモレリン)の1日に1回90日間の連日投与の安全性および有効性(体重増加)を確認するためのものであった。

0189

合計で42匹のネコを7か所の動物病院においてスクリーニングした。42匹のネコのうち1匹はスクリーニングに失敗し、結果、41匹のネコが登録され、無作為に2種類の処置のうちの1つ、すなわちカプロモレリン経口溶液(AT−002)またはプラセボ(CP)に割り当てられた。適格な試験候補にはCKD(IRISステージII、ステージIII、またはステージIV)と診断されており、過去6か月間の体重減少が記録されている動物病院に来院したネコが含まれた。試験物品を着香経口溶液として提供し、0日目に開始して90±3日間、2mg/kgの用量率のAT−002およびAT−002と等価の投与量のCPを1日に1回経口投与した。調査者、試験要員およびネコの飼い主に対して処置を秘密にした。14±1日目、30±2日目、60±3日目および90±3日目に病院においてネコを再評価した。

0190

有効性判定のための重要な変数を体重とした。測定された他の有効性変数にはボディ・コンディション・スコア、マッスル・コンディション・スコア、クオリティ・オブ・ライフ評価(未検証)および飼い主による食欲の評価(未検証)が含まれた。身体検査、臨床病理学検査(血液学および血清化学)、尿検査、血清中IGF−1レベルおよび有害事象モニタリングによって安全性を評価した。

0191

プラセボ群と比較すると90日の処置期間の間にカプロモレリン処置群の平均体重が増加した(p=0.0067)(PPP1を使用した分析;表10)。30日目までに平均体重(±SEM)がプラセボ群の0.20%±0.75%と比べてカプロモレリン群では3.86%±0.85%増加した(P=0.0248)。60日目に平均体重(±SEM)がプラセボ群の−1.14%±1.20%と比べてカプロモレリン群では4.06%±1.42%増加した(p=0.0018)。90日目に平均体重(±SEM)がプラセボ群の−0.69%±1.23%と比べてカプロモレリン群では3.59%±1.59%増加した(p=0.0093)。

0192

0193

個々の患畜の成功を「体重の維持または増加」として定義し、処置群当たりで成功の件数を数える場合、カプロモレリン群はより多くの「成功」を含んだ。しかしながら、両群はどの日でも大きくは異ならなかった(PPP2を使用した分析;表11)。個々の患畜の成功を「0%を超える体重増加」として定義し、処置群当たりで成功の件数を数える場合、カプロモレリン処置群は14日目(p=0.0259)、30日目(p=0.0083)および90日目(p=0.0178)にプラセボ群と比較して有意により多くの成功を有した(PPP2を使用した分析;表12)。

0194

0195

0196

カプロモレリン処置ネコにおける平均ボディ・コンディション・スコア(評点1から9の評価;実施例9参照)はわずかに増加した。プラセボ処置群における平均スコアはわずかに減少したが、これらの差は統計学的に有意ではなかった(p=0.4650)(PPP1を使用した分析)。

0197

平均マッスル・コンディション・スコア(評点0から3の評価;実施例9参照)は両方の処置群で増加したが、その増加はプラセボと比べるとカプロモレリン処置群においてわずかに大きかった。しかしながら、この差は統計学的に有意ではなかった(p=0.4095)(PPP1を使用した分析)。

0198

カプロモレリン処置群と比較するとプラセボ群の平均記述的クオリティ・オブ・ライフ月間スコア(評点1から5の評価)は90日の処置期間の間に増加した(p=0.0404)(PPP1を使用した分析)。0日目(ベースライン)には平均記述的クオリティ・オブ・ライフ月間スコア(±SEM)はプラセボ群の3.35±0.17と比べてカプロモレリン群では3.85±0.19であった(p=0.0588)。90日目には0日目からの平均記述的クオリティ・オブ・ライフ月間スコア(±SEM)の変化がカプロモレリン群の0.00±0.11と比べてプラセボ群では0.76±0.16増加した(P=0.0038)。この月間測定値だけプラセボ群のクオリティ・オブ・ライフは試験期間中に改善し、一方でカプロモレリン群のクオリティ・オブ・ライフは同じままであった。

0199

記述的な飼い主による食欲の評価の平均月間スコアは30日目(p=0.7300)、60日目(p=0.1446)または90日目(p=0.8518)(PPP1を使用した分析)にプラセボ群と比べるとカプロモレリン群については大きく変化しなかった。

0200

カプロモレリン群におけるベースラインの平均IGF−1レベルはプラセボ群のネコよりも低かったが、まちまちな値のためにこの差は統計学的に有意ではなかった。カプロモレリン群の平均血清中IGF−1レベルは90日の処置期間の間にプラセボ群と比較するとベースラインを超えて増加した(p=0.0202)(PPP1を使用した分析;表13)。30日目には平均(±SEM)血清中IGF−1レベルはプラセボ群の28.62ng/mL±43.46ng/mLと比べてカプロモレリン群ではベースライン(0日目)を超えて274.60ng/mL±49.06ng/mLまで増加した(p=0.0030)。

0201

0202

安全性の観察には有害事象のモニタリングおよび臨床病理学パラメーター(血清化学、血液学および尿検査)の測定が含まれた。本試験はカプロモレリンがネコにおいてよく忍容されることを示した。既存の腎臓病および少なくとも過去6か月の体重減少およびこれらのネコに存在する他の合併症状を考慮して有害事象が予期された。腎臓病およびその進行性の性質によってカプロモレリン処置ネコにおける臨床病理学的変化、食欲不振、脱水症、体重減少等を含む多くの観察結果を説明できる。プラセボ処置ネコよりもカプロモレリン処置ネコにおいてAE(有害事象)の報告が多いが、予期されていなかったものは無く、5件のSAE(重篤な有害事象)のうちの1件だけがAT−002/CP処置に関連すると見られた。胃腸事象に関連がある拒食症に関してAT−002/CP処置とのSAEの「確からしい」関係が獣医により示された。カプロモレリンによってこの事象が引き起こされたのか、または何等かの他の因子がそうしたのかは不明である。多くのAEが本試験とは無関係の既存の症状または事象と関連した。集団全体の10%よりも多くで報告されているAEは食欲不振、嘔吐、流涎の増加、および下痢/軟便であったが、カプロモレリン処置との関係の可能性の証拠があったものは流涎の増加と可能性があるものとして嘔吐のみであった。身体検査所見のうちの幾つかのパラメーターが両群の間で異なったが、どれも臨床的に意味が無く、AT−002処置との関連も無かった。0日目から最後の試験訪問日にかけての臨床病理学データの変化はAT−002群においてより頻繁にあった。しかしながら、臨床的に意義がある可能性があると考えられる臨床病理学的変化は無かった。AT−002投与後の血清中IGF−1レベルの上昇によりGH/IGF−1軸の予測された生理機能が確認された。

0203

個々の患畜の成功を「体重の維持または増加」として定義する場合、両群はどの日でも有意には異ならなかった。しかしながら、カプロモレリン群はプラセボ群と比較して有意により多くの「成功」を有し、この差は30日目、60日目および90日目に有意性に近づいた。個々の患畜の成功を「0%を超える体重増加」として定義する場合、カプロモレリン群は14日目(p=0.0259)、30日目(p=0.0083)、および90日目(p=0.0178)にプラセボ群と比較して有意により多くの「成功」を有した。

0204

ボディ・コンディション・スコアおよびマッスル・コンディション・スコアは0日目から90日目にかけてプラセボ群と比較してカプロモレリン処置群に増加傾向を示した。これらの傾向は統計学的に有意ではなかった。

0205

血清中IGF−1レベルはプラセボ群と比較してカプロモレリン群において処置期間中にベースラインを超えて統計学的に有意に上昇した。30日目において、プラセボ群に対するカプロモレリン群の血清中IGF−1レベルの上昇は統計学的に有意であったが、正常な生理学的範囲内であった。60日目と90日目にはベースラインを超える血清中IGF−1レベルの上昇傾向がプラセボ群と比較してカプロモレリン群について継続した。しかしながら、これらの傾向は統計学的には異なっていなかった。予期されたように、その血清中IGF−1レベルの上昇は、より若いネコで期待されるレベルまで戻る中程度の増加であった。

0206

このように、1日に1回の2mg/kgの用量のカプロモレリン経口溶液の長期投与がよく忍容され、体重を減少させているCKDのネコにおける体重の維持/増加がその長期投与によって管理された。プラセボ群に対するカプロモレリン群の体重増加は30日目において統計学的に有意であり、60日目と90日目に有意なままであった。両処置を比較すると、プラセボ群に対するカプロモレリン群の体重増加は30日目において統計学的に有意であり、60日目と90日目に有意なままであった。プラセボ群は0日目から90日目までに体重を減少させた。カプロモレリンに関連する安全性プロファイルはプラセボのものと同様であった。体重測定値が重要な臨床パラメーターであった。体重増加はネコの全体的状態の改善を確実にし、明確な臨床的利益を提供する。

実施例

0207

本明細書において開示および請求される全ての組成物および方法は本開示に照らして過度の実験を行うことなく作製および実施され得る。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態の見地から説明してきたが、本発明の考え方、主旨および範囲から逸脱することなくそれらの組成物および方法に、および本明細書に記載される方法のステップまたはそれらのステップの順序を変えてもよいことは当業者に明らかである。より具体的には、本明細書に記載される薬剤を化学的にも生理学的にも関連するある特定の薬剤に置き換えてもよく、同じ結果または類似の結果が達成されることは明らかである。当業者に明らかである全てのそのような類似の置換体および改変体は以下の特許請求の範囲によって規定される本発明の主旨、範囲および考え方の内にあると見なされる。

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