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技術 上皮ナトリウムチャネル阻害剤としての2−(ピラジン−2−イルカルボニルアミノメチル)ベンズイミダゾリウム化合物

出願人 ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
発明者 ヘッケルアルミンフラッティーニサラクレイイェルク
出願日 2016年1月7日 (5年7ヶ月経過) 出願番号 2017-536825
公開日 2018年2月1日 (3年7ヶ月経過) 公開番号 2018-502866
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 複数複素環系化合物 第5-8族元素を含む化合物及びその製造 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 結合ポイント 輸送液 展開槽 側濃度 輸送方向 フィルター面積 品質保持期間 モディファイア
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は、トポロジカル極性表面積値(TPSA)が少なくとも145であることを特徴とする式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩、式(I)の化合物の医薬としての使用、式(I)の化合物の少なくとも1種を含む医薬組成物、並びに式(I)の化合物の1種以上を含む医薬製剤に関するもので、式中、R1、R2、R3、R4、X及びZ-は明細書に記載の定義の一つを有する。化合物は、呼吸器系疾患又は気道アレルギー性疾患治療に有用なENaC阻害剤である。

概要

背景

(発明の背景
WO2011079087には、上皮ナトリウムチャネル(ENaC)阻害活性を示す同様な構造の化合物が開示されている。

概要

本発明は、トポロジカル極性表面積値(TPSA)が少なくとも145であることを特徴とする式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩、式(I)の化合物の医薬としての使用、式(I)の化合物の少なくとも1種を含む医薬組成物、並びに式(I)の化合物の1種以上を含む医薬製剤に関するもので、式中、R1、R2、R3、R4、X及びZ-は明細書に記載の定義の一つを有する。化合物は、呼吸器系疾患又は気道アレルギー性疾患治療に有用なENaC阻害剤である。

目的

本発明の課題は、上皮ナトリウムチャネルの遮断により治療可能な病態生理的過程の治療、とりわけ及び気道の治療に効果的に使用することができる新規な化合物を調製することである

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。(式中、R3は、H又はC1-C4-アルコキシであり、R4は、H又はC1-C4-アルコキシであり、Xは、Cl又はBrであり、Z-は、クロリドブロミドヨージド水酸化物イオン硫酸水素イオンサルフェートニトレートホスフェートホルメートアセテートトリフルオロアセテートフマレートシトレートタルトレートオキサレートスクシネートマンデレートメタンスルホネート又はp−トルエンスルホネートであり、前記式(I)の化合物のトポロジカル極性表面積値(TPSA)が少なくとも145であり、R1及びR2の少なくとも1つは式(A)の基から独立して選択され、前記式中、nは1、2又は3であり、Ra及びRbは、水素、C1-C4-アルキル、又は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1個又は2個有する5員〜7員の複素環であって、前記部位のC1-C4-アルキルは、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシカルボニルアミノ-及びC1-C4-アルコキシカルボニル(C1-C4-アルキル)アミノ-から選択される置換基を有していてよく、前記5員〜7員の複素環は、5員〜7員のヘテロシクリルがC1-C4-アルキル及びC1-C4-アルコキシカルボニル-から選択される1個の置換基を有していてもよく、これらから独立して選択されるか、或は、 Ra及びRbは、結合している窒素原子一緒になって、C1-C4-アルキル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-アルコキシカルボニル-から選択される1個の置換基を有していてもよい、O及びNから選択されるヘテロ原子を1個又は2個有する5員〜7員の複素環を形成するか、及び/又は、R1及びR2の少なくとも1つは、式(B)の基から独立して選択されるか、前記式中、Rcは、C1-C3-アルキル、C1-C2-アルコキシ-C2-C3-アルキル-、ヒドロキシ-C2-C3-アルキル-及びアミノ-C2-C3-アルキル-から選択され、*は結合の位置を示し、及び/又は、R1及びR2の少なくとも1つは、独立して以下から選択され前記式中、は結合の位置を示し、残りの置換基R1又はR2は、C1-C3-アルキル、ω-フルオロ-C2-C3-アルキル、2-プロペニルジメチルアミノカルボニルメチル及びジメチルアミノカルボニルプロピルから更に選択されてもよく、置換基R1又はR2の一方がC1-C3-アルキルから選択される場合は、他方の置換基R1又はR2は-(CH2-CH2-O)3Hではない。)

請求項2

R3がH又は-OCH3である、請求項1記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項3

R4がH又は-OCH3である、請求項1又は2記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項4

Z-がクロリド、ブロミド、ホルメート又はトリフルオロアセテートである、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項5

R1及びR2の少なくとも1つが、式(A)の基から独立して選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項6

nが1である、請求項5記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項7

前記式(A)の基が下記から選択される、請求項6記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項8

nが3である、請求項5記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項9

前記式(A)の基が下記から選択される、請求項8記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項10

R1及びR2の少なくとも1つが、式(B)の基から独立して選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項11

前記式(B)の基が以下である、請求項10記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項12

残った置換基R1又はR2がエチル、2-フルオロエチル、2-プロペニル及びジメチルアミノカルボニルメチルから選択される、請求項1〜11のいずれか1項記載の式(I)の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項13

医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項14

呼吸器系疾患又は病訴及び気道アレルギー性疾患から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項15

慢性気管支炎急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染又は菌類もしくは蠕虫を原因とする気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息内因性又はアレルギー性)、小児喘息気管支拡張症アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎慢性副鼻腔炎嚢胞性線維症膵線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症肺気腫間質性肺疾患肺胞炎過敏性気道、鼻ポリープ肺水腫、多様な原因の肺臓炎ドライアイから選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩。

請求項16

請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩の少なくとも1種と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物

請求項17

請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩が1種以上と、更なる有効成分として、ENaC阻害剤ベータ受容体刺激薬抗コリン作動薬コルチコステロイド、PDE4-抑制剤LTD4-拮抗剤、EGFR-抑制剤、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン剤、PAF-拮抗剤、MAP-キナーゼ抑制剤、MPR4-抑制剤、iNOS-抑制剤、SYK-抑制剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)矯正薬及びCFTR賦活薬分類から選択される1種以上の化合物、或はそれらの2つ又は3つの組合せを含む、医薬製剤

技術分野

0001

(発明の分野)
本発明は、トポロジカル極性表面積値(TPSA)が少なくとも145であることを特徴とする式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩、式(I)の化合物の医薬としての使用、式(I)の化合物の少なくとも1種を含む医薬組成物、並びに式(I)の化合物の1種以上を含む医薬製剤(medicament combinations)に関するもので、

0002

0003

式中、R1、R2、R3、R4、X及びZ-は、本願明細書に記載の定義の一つを有する。

背景技術

0004

(発明の背景
WO2011079087には、上皮ナトリウムチャネル(ENaC)阻害活性を示す同様な構造の化合物が開示されている。

発明が解決しようとする課題

0005

本発明の課題は、上皮ナトリウムチャネルの遮断により治療可能な病態生理的過程の治療、とりわけ及び気道の治療に効果的に使用することができる新規な化合物を調製することである。

発明の効果

0006

本発明の新規な化合物は、肺の局部治療において、その効果がより長く続く。更に本発明の新規な化合物は、透過性の低減が肺の局部治療に有利であることを示す。

0007

(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩に関するもので、

0008

0009

式中、
R3は、H又はC1-C4-アルコキシであり、
R4は、H又はC1-C4-アルコキシであり、
Xは、Cl又はBrであり、
Z-は、クロリドブロミドヨージド水酸化物イオン硫酸水素イオンサルフェートニトレートホスフェートホルメートアセテートトリフルオロアセテートフマレートシトレートタルトレートオキサレートスクシネートマンデレートメタンスルホネート又はp−トルエンスルホネートであり、
R1及びR2の少なくとも1つは式(A)の基から独立して選択され、

0010

0011

前記式中、
nは1、2又は3であり、
Ra及びRbは、水素、C1-C4-アルキル、又は、O及びNから選択されるヘテロ原子を1個又は2個有する5員〜7員の複素環であって、
前記部位のC1-C4-アルキルは、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシカルボニルアミノ-及びC1-C4-アルコキシカルボニル(C1-C4-アルキル)アミノ-から選択される置換基を有していてよく、前記5員〜7員の複素環は、5員〜7員のヘテロシクリルがC1-C4-アルキル及びC1-C4-アルコキシカルボニル-から選択される1個の置換基を有していてもよく、これらから独立して選択されるか、或は、
Ra及びRbは、結合している窒素原子一緒になって、C1-C4-アルキル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-アルコキシカルボニル-から選択される1個の置換基を有していてもよい、O及びNから選択されるヘテロ原子を1個又は2個有する5員〜7員の複素環を形成するか、
及び/又は、R1及びR2の少なくとも1つは、式(B)の基から独立して選択されるか、

0012

0013

前記式中、Rcは、C1-C3-アルキル、C1-C2-アルコキシ-C2-C3-アルキル-、ヒドロキシ-C2-C3-アルキル-及びアミノ-C2-C3-アルキル-から選択され、*は結合の位置を示し、
及び/又は、R1及びR2の少なくとも1つは、独立して以下から選択され

0014

0015

前記式中、



は結合の位置を示し、
残りの置換基R1又はR2は、C1-C3-アルキル、ω-フルオロ-C2-C3-アルキル、2-プロペニルジメチルアミノカルボニルメチル及びジメチルアミノカルボニルプロピルから更に選択されてもよく、
置換基R1又はR2の一方が、C1-C3-アルキルから選択される場合は、他方の置換基R1又はR2は-(CH2-CH2-O)3Hではないことを前提とする。
本発明の式(I)の化合物は、トポロジカル極性表面積値(TPSA)が少なくとも145であることを特徴とする。本願明細書で使用の「トポロジカル極性表面積」という用語は、Ertl P.et al., J.Med.Chem, 43 (2000), 3714-3717に記載の方法で計算した値を指す。式(I)で表される好適な化合物は、通常TPSA値が145から250の範囲になる。
本願明細書に定義した式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩は、上皮ナトリウムチャネルの遮断により治療可能な病態生理的過程の治療、とりわけ肺及び気道の治療に特に好適である。
従って、本発明は更に、医薬として使用するための、本願明細書に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩に関する。

0016

本発明は更に、呼吸器系疾患病気及び気道のアレルギー疾患から選択される疾患の治療に使用するための、本願明細書に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩に関する。
本発明は更に、慢性気管支炎急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染又は菌類もしくは蠕虫を原因とする気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息内因性又はアレルギー性)、小児喘息気管支拡張症アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎慢性副鼻腔炎嚢胞性線維症膵線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症肺気腫間質性肺疾患肺胞炎過敏性気道、鼻ポリープ肺水腫、多様な原因の肺臓炎ドライアイから選択される疾病の治療に使用するための、本願明細書に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩に関する。
本発明は更に、本願明細書に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される酸付加塩の少なくとも1種と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

0017

本発明は更に、本願明細書に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容される酸付加塩が1種以上と、更なる有効成分として、ENaC阻害剤ベータ受容体刺激薬(betamimetics)、抗コリン作動薬コルチコステロイド、PDE4-抑制剤LTD4-拮抗剤、EGFR-抑制剤、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン剤、PAF-拮抗剤、MAP-キナーゼ抑制剤、MPR4-抑制剤、iNOS-抑制剤、SYK-抑制剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)矯正薬及びCFTR賦活薬分類から選択される1種以上の化合物、或はそれらの2つ又は3つの組合せを含む、医薬製剤に関する。

0018

(用語と定義)
本願明細書において具体的に定義されていない用語については、当該分野の当業者が本開示及び文脈を鑑みて付与するであろう定義を付与することができる。しかしながら、異なる指定がない限り、明細書で使用のごとく、以下の用語は記載の意味を有し、下記の取り決めに添うものである。
下記に定義した基、ラジカル又は部位は、基の前に炭素数が記載されている場合が多い。例えば、C1-6-アルキルは炭素原子を1個から6個有するアルキル基又はラジカルを意味する。

0019

HO、H2N、OS、O2S、NCシアノ)、HOOC、F3C等の単一の基においては、一般に、基自体の自由原子価によって、当業者は分子へのラジカルの結合ポイントを認識することができる。2つ以上のサブグループを有する組合せの基の場合、末尾の用語がラジカル結合ポイントを指す。例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル」は、アリール基がC1-3-アルキル-基に結合し、アルキル基の方が該置換基が結合する基の核に結合している。
本発明の化合物が化学名と化学式で表され、何らかの不一致がある場合は、化学式が優先するものである。
以下の用語の多くは、化学式の定義又は基の定義に繰り返し用いられるが、それぞれの場合、記載の定義の一つを互いに独立して有する。
特に指定のない場合は、本発明によると、記載の化学式又は化学名は、互変異性体、すべての立体異性体光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマージアステレオマー、E/Z異性体等)、これらのラセミ化合物、並びに、別個のエナンチオマーを異なる割合で含む混合物、ジアステレオマーの混合物、前記異性体やエナンチオマーが存在する先に記載のいずれかの形態の混合物、並びに、医薬的に許容できる塩をはじめとする塩、及び、遊離化合物溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物をはじめとする水和物等の溶媒和物を包含するものである。

0020

本願明細書で使用の「置換された」という用語は、指示された原子についている1個以上の水素原子が、記載の基から選択されたものに置き換えられていることを意味するが、指示された原子の正常原子価がそれ以上にならないこと、及び、該置換によって化合物が安定することを前提としている。
本発明の範囲において、「任意に置換されていてもよい」という用語は、上記の基が任意で低分子量の基で置換されていてもよいことを意味する。化学的に意味があると考えられる低分子量の基の例としては、原子数1〜200個の基が挙げられる。このような基は薬理学的に化合物に何ら悪い影響を与えないことが好ましい。このような基としては、例えば、直鎖又は分岐炭素鎖であって、ヘテロ原子の割り込みがあってもよく、或は、環、ヘテロ原子又は他の一般的な官能基で置換されていてもよい基が挙げられる。
本願明細書で使用の「予防」「予防処置」「予防的治療」という表現はすべて同義と解されるもので、本願明細書記載の病気を発現する危険性を低減することを意味すると解され、とりわけ該病気又は相当する既往歴について危険性が高い患者、例えば、糖尿病又は肥満等の代謝疾患或は本願明細書記載の別の疾病の危険性が高い患者において、危険性を低減することを意味すると解される。従って、本願明細書記載の「疾病の予防」という表現は、疾病の臨床的発症の前に疾病が発現する危険性がある個体の管理及び看護を意味する。予防の目的は、疾病、病気又は障害の発現と戦うことであり、有効な化合物を投与して徴候又は余病の始まりを予防又は遅らせたり、関連した疾患、病気又は障害の発現を予防又は遅らせることを含む。予防治療の成功は、該病気の危険がある患者集団において、何も予防治療をしなかった同等の患者集団と比べ、その病気の罹病率が統計的に低下することで示される。

0021

処置」「治療」という表現は、前記病気の一種以上が明白な状態又は急性もしくは慢性の状態で既に発現している患者の治療的な処置を意味し、症状及びその重篤度に応じて、特定の適応症の徴候を軽減するための症状に基づく治療、又は、病気を逆行もしくは部分的に逆行させるため、もしくは可能な限り徴候の進行を遅らせるための一時的な治療を含む。本願明細書で使用する「疾病の治療」という表現は、疾患、病気又は障害を発現している患者の管理及び看護を意味する。治療の目的は、疾病、病気又は障害と戦うことである。治療には、有効な化合物を投与して疾病、病気又は障害を除去又は制御し、該疾病、病気又は障害に関連した徴候又は余病を緩和することを含む。
本願明細書で、「医薬的に許容できる」というフレーズは、適切な医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激アレルギー反応又は他の問題もしくは余病の合併を起こすことなく、ヒトや動物組織との接触に使用するのに適し、かつ、かなりのベネフィットリスク比に相応する化合物、材料、組成物及び/又は製剤を言及する際に用いる。

0022

本願明細書で使用のごとく、「医薬的に許容できる塩」とは、親化合物酸性又は塩基性塩改質した、開示化合物誘導体を指す。医薬的に許容できる塩の例は限定されないが、アミン等の塩基性残基無機又は有機酸性塩カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。そのような塩としては、アンモニア、L-アルギニンベタイン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、水酸化カルシウムコリンデアノールジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノールエチレンジアミン、N-エチル-グルカミンヒドラバミン、1H-イミダゾールリシン水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンピペラジン水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン水酸化ナトリウムトリエタノールアミン(2,2’,2”-ニトリトリス(エタノール))、トロメタミン水酸化亜鉛酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸、L-アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-カンファー-10-スルホン酸炭酸ケイ皮酸クエン酸シクラミン酸デカン酸ドデシル硫酸エタン-1,2-ジスルホン酸エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸ギ酸フマル酸ガラクタル酸ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸グルタミン酸グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸グリシングリコール酸ヘキサン酸馬尿酸臭化水素酸塩酸イソ酪酸、DL-乳酸ラクトビオン酸ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸マロン酸、DL-マンデル酸メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸ニコチン酸硝酸オクタン酸オレイン酸オロト酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸ステアリン酸コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸チオシアン酸p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更に医薬的に許容できる塩は、アルミニウムカルシウムリチウムマグネシウムカリウムナトリウム亜鉛等のような金属由来カチオンで生成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19参照)。

0023

本発明の薬理的に許容できる塩は、カチオン系の基を含み、更に任意で付加的な塩基性又は酸性部位を含んでいてもよい親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩の調製は、水中又はエーテル酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールアセトニトリル或はこれらの混合物といった有機希釈剤中で、化合物の他の塩の形態を十分な量の相応しい塩基又は酸と反応させればよい。更に、対イオンイオン交換クロマトグラフィーで通常交換することができる。
例えば、本発明の化合物の精製又は単離に有用な上記以外の酸による塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部である。

0024

「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、N、O又はS(O)rから選択されるヘテロ原子を1個以上有する芳香環系を含む、飽和又は不飽和の単環又は多環系を意味するもので、前記rは、0、1又は2で、環は3〜14個の原子からなるが、ヘテロ原子はいずれも芳香環の一部には存在しない。「複素環」という用語は、考えられるすべての異性体の形態を包含するものである。
そこで、「O及びNから選択されるヘテロ原子を1個又は2個含む5員〜7員の複素環」という用語は、下記に例示した構造を含むが、これらはラジカルとして表されない。各形態は、原子価が適切に保たれる限り、共有結合によっていずれの原子にも結合できるからである。

0025

0026

用語「C1-n-アルキル」では、nが2〜nの整数で、単独または別のラジカルと一緒になって、1〜n個の炭素原子を有する非環式分枝状又は線状飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、C1-5-アルキルという用語は、H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-のラジカルを包含する。

0027

用語「C1-6-アルコキシ」(他の基の一部となるものも含む)は、炭素原子1〜6個の分岐及び分岐していないアルコキシ基を意味する。用語「C1-4-アルコキシ」は、炭素原子1〜4個の分岐及び分岐していないアルコキシ基を意味する。炭素原子1〜4個のアルコキシ基は好ましい。例としては、メトキシエトキシプロポキシブトキシ又はペントキシが挙げられる。前記の基に対して、略語OMe、OEt、OPr等を任意で使う場合がある。特に記載のない限り、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシの定義には、それぞれの基の存在しうる異性体の形態がすべて含まれる。例えば、プロポキシにはn-プロポキシとiso-プロポキシ、ブトキシにはiso-ブトキシ、sec-ブトキシ及びt-ブトキシ等が含まれる。
構造とその名前との間で矛盾がある場合は、いずれも化学式が優先するものである。

0028

(好適な実施形態)
本発明の特定な実施形態の一つは、本願明細書に定義した式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩に関するもので、式(I)中、R3がH又は-OCH3である。
本発明の別の特定な実施形態は、本願明細書に定義した式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩に関するもので、式(I)中、R4がH又は-OCH3である。
本発明は、本願明細書に定義した式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩であって、Z-がクロリド、ブロミド、ヨージド、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネート又はp−トルエンスルホネートである化合物に関する。Z-が、フマレート、シトレート、タルトレート、オキサレート又はスクシネートのように1個より多い負電荷を有するアニオンから選択される場合、Z-は該アニオンの一価に相当する部位を表してもよい。或は、Z-は、それぞれハイドロジェンフマレート(hydrogenfumarate)、ハイドロジェンシトレート(hydrogencitrate)、ジハイドロジェンシトレート(dihydrogencitrate)、ハイドロジェンタルトレート(hydrogentartrate)等のように、部分的にプロトンを付加した形態を表してもよい。

0029

本発明の特定の実施形態の一つは、本願明細書に定義した式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩であって、Z-がクロリド、ブロミド、ホルメート又はトリフルオロアセテートである化合物に関する。
本発明の別の特定な実施形態は、本願明細書に定義した式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩に関するもので、R1及びR2の少なくとも1つが式(A)の基から独立して選択される化合物に関する。
式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩で、nが1である式(A)の基を有する化合物が好ましい。このような式(A)で表される基の好適な例として、下記が挙げられる。

0030

0031

0032

式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩で、nが3である式(A)の基を有する化合物も同様に好ましい。このような式(A)で表される基の好適な例として、下記が挙げられる。

0033

0034

本発明の別の特定な実施形態は、本願明細書に定義した式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩で、R1及びR2の少なくとも1つが、式(B)の基から独立して選択されるものに関する。このような式(B)で表される基の好適な例は、

0035

0036

である。
本発明の前記の実施形態において、本願明細書に定義した式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは医薬的に許容できる酸付加塩で、残りの置換基R1又はR2は、好ましくは、エチル、2-フルオロエチル、2-プロペニル及びジメチルアミノカルボニルメチルから選択される。
前記で定義した置換基はいずれも前記で定義した他の置換基と組み合わせてもよい。式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩であって、本願明細書で定義した置換基のうち、少なくとも2個、3個、4個、5個又は6個が、前記の特定の定義又は好適な定義の一つを有するものがとりわけ好ましい。
調製
一般式(I)の化合物を調製するには、下記の方法が好適である。
本発明の化合物は、当該分野の当業者には公知であり、有機合成の文献に記載がある合成方法を用いて得ることができる。官能基の保護及び脱保護のための一般的な方法については、例えば、Greene, T.W.and Wuts, P.G.M.(eds.): Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、1999、John Wiley and Sons社に記載がある。さらに詳しく本願明細書では説明しているが、とりわけ実験セクションに記載の調製方法と同様にして化合物を得ることが好ましい。

0037

一般式(I)の化合物は、一般式(II)のアミンと適切な3,5-ジアミノピラジン-2-カルボン酸から標準的なアミド生成工程により、例えば、カップリング試薬HATUを添加して調製することができる。アミン(II)は、一般式(III)のN-保護前駆体から標準的な脱保護工程により調製することができる。(III)における好適な保護基は、例えば、BOC(この場合、RPGが、t-Bu-OC(O)-を示すPGを有する-NHPGを指す)やフタロイル(この場合、RPGがフタルイミドを示す)が挙げられる。化合物(III)は、アルキル化剤R1-LGを加えて、一般式(IIIa)のベンズイミダゾールアルキル化により調製することができる。残基LGは、例えばBr又はIになる。
或は、式(I)の化合物は、アルキル化剤R1-LGを使って、一般式(Ia)のベンズイミダゾールをアルキル化することにより調製する。残基LGは、例えばBr又はIになる。一般式(Ia)の化合物は、一般式(IIa)のアミンと適切な3,5-ジアミノピラジン-2-カルボン酸から標準的なアミド生成工程により、例えば、カップリング試薬HATUを添加して調製することができる。アミン(IIa)は、一般式(IIIa)のN-保護前駆体から標準的な脱保護工程により調製することができる。(IIIa)における好適な保護基は、例えば、BOC(この場合、RPGが、t-BuOC(O)-を示すPGを有する-NHPGを指す)やフタロイル(この場合、RPGがフタルイミドを示す)が挙げられる。

0038

ベンズイミダゾール(IIIa)は、フェニレンジアミン(IV)から二段階工程で、即ち、(i)例えばカップリング試薬TBTUを使って、N-保護グリシンでアミド生成する、(ii)例えば氷酢酸中、高温酸触媒下で閉環することにより調製することができる。
フェニレンジアミンは、標準的なニト還元条件(例えば、ラネーニッケル触媒とした接触水素添加)により、それぞれのニトロアニリン(V)から調製することができる。
化合物(V)は、求核試薬である第一アミンR2-NH2での残基LG(例えばF又はCl)の求核性置換により、誘導体(VI)から調製することができる。或は、化合物(V)は、芳香族アミノ基のアルキル化(アルキル化剤R2-LGを使用) 又は還元性アミノ化(適切なアルデヒドを使用)のいずれかにより、ニトロアニリン(Va)から利用することができる。
化合物(I)、(Ia)、(III)、(IIIa)及び(V)は、当該分野の当業者に公知であり、有機合成の文献に記載された合成方法を用いて、好ましくは、官能基の保護又は脱保護工程、エステル化、アミド生成、水素添加、又は1,3-双極子環付加により修正してもよい。そのため、このような修正の前は、R1、R2、R3及びR4の構造が本願明細書の後述のクレームの範囲を超えることがある。
当業者であれば、これらの一般的な合成スキームの範囲内で、置換基R1及びR2が原則として交換可能であり、アルキル化剤R2-LGを使って、R1にかわってR2を後のアルキル化に導入してもよいことは理解できよう。

0039

0040

0041

式(I)の化合物は、本願明細書の後述で定義している通り、アニオンZ-を含む塩である。これらのアニオンZ-は、合成又は精製により誘導したり、当該分野の当業者に公知な方法で、あるアニオン種から別の好適なアニオン種に変えることもできる。このような方法の例として、例えば、イオン交換樹脂を用いたイオン交換、又は、酸の対イオンを別の酸、通常はそれよりも強い酸を使って塩から置換する方法が挙げられる。例えば、本願明細書の前述で定義したように、Z-がCF3COO-の式(I)の化合物を、水、メタノール又はジエチルエーテル等の好適な溶媒中でHClと処理すると、本願明細書の前述で定義したように、式1の化合物でZ-がCl-となる化合物が得られる。
本願明細書の前述で定義したように、式(I)の化合物の中には、無機又は有機の酸及び塩基によって更に塩に変換することができる基を含む場合があり、医薬的な使用のために特に医薬的に許容できる塩に変換することができる基を含んでいるものがある。この目的のために使用できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。対応の方法は当業者には公知である。

0042

更に、1つ以上の立体異性体が存在する場合、一般式(I)の化合物又は一般式(I)の化合物の合成における中間体は、混合物として得た後に立体異性体、例えばエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割してもよい。例えば、シス/トランス混合物は、シス体及びトランス体の異性体に分割、ラセミ化合物はそのエナンチオマー類に分離すればよい。
例えば、シス/トランス混合物はクロマトグラフィーによりシス体及びトランス体の異性体に分割すればよい。一般式(I)の化合物又は一般式(I)の化合物の合成における中間体は、ラセミ体として存在するが、それ自体が公知の方法(Allinger N.L.and Eliel E.L.in "Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971参照)により、光学鏡像異性体に分割することができ、また、少なくとも2つの不斉炭素原子を有する一般式1の化合物又は一般式(I)の化合物の合成における中間体は、物理化学的差異を基に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶によりジアステレオマーに分割すればよい。これらの化合物がラセミ体で得られる場合は、引き続き、前記のごとくエナンチオマーに分割すればよい。

0043

ラセミ体は、キラル相カラムクロマトグラフィー、又は光学活性溶媒からの結晶、又はラセミ化合物と一緒になってエステル又はアミド等の塩又は誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分割することが好ましい。塩基化合物の場合は、鏡像異性的に純粋な酸によって塩を形成し、酸化合物の場合は、鏡像異性的に純粋な塩基によって塩を形成すればよい。ジアステレオマーの誘導体は、例えば、酸、酸を活性化した誘導体又はアルコール等の鏡像異性的に純粋な補助化合物を使って形成する。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物は、異なる物理化学的特性、例えば、溶解度の差等を利用して分離することができ、遊離した鏡像異性体は、好適な化学物質の働きによって純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から分離させることができる。このような目的に一般的に使用される光学的に活性な酸としては、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトロイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-体及びL-体が挙げられる。補助残基として適用できる光学活性アルコールとしては、例えば、(+)又は(-)メントール、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)又は(-)メチルオキシカルボニルが挙げられる。

0044

本発明の物質は、公知の方法で、例えば減圧下での溶媒からの留去、適切な溶媒から得られた残渣の再結晶、最適な保持体によるカラムクロマトグラフィーなどの通常の精製方法のいずれかに供することで単離、精製を行う。
本発明の化合物は、以下の実施例に記載した方法を用いて有利に得ることができる。また、本目的のために当業者の専門的な知識からの公知方法実施例記載の方法とを組み合わせてもよい。同様に、以下の実施例には本発明による更なる化合物は明確に記載されていないが、それらも実施例と同様に調製することができる。

0045

(実施例)
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明するものである。
以下に示す更に詳細な実施例は、一例をあげて本発明の本質を説明するものであり、これによって、本発明の他の特徴及び利点が明らかになるものである。
化合物の塩の形態が何も特定されていない場合は、該化合物が、その化学構造、合成の条件、ワークアップ及び精製の工程に応じて、遊離塩基又は塩又は双極性イオンとして存在することがある。当業者であれば、該化合物が特定の塩の形態には限定されないことが理解されよう。化合物の塩の形態が特定されている場合、通常、対イオンの化学量論は省略する。多荷電カウンターイオン(multiply charged counterions)の場合、当業者であれば、得られた塩は荷電されていないので、相応の化学量論となることが理解されよう。当業者であれば、本化合物が単塩(mono salt)に限定されることなく、二塩(disalt)、三塩(trisalt)又は他の化合物として存在する可能性があること、即ち、対イオンの化学量論(counterion stoichiometries)を理解できるであろう。更に、当業者であれば、適用した合成の条件、並びにワークアップ及び精製の工程に応じて、該化合物が予想外に異なる対イオンを有する塩として存在する可能性があることも理解されよう。単に収量を求めるために、対イオン及び化合物の特性の評価(即ち、対イオンの化学量論)を行っている(記載の式に示す)。

0046

中間体の合成
中間体A.1
3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸

0047

A.1

0048

3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(100g;494mmol)、メタノール(1l)及びNaOH(6mol/lで水に含有;240ml;1.44mol)の混合物を3時間還流させる。混合物を室温に放冷し、塩酸(6mol/lで水に含有;約240mL)を加えて中和させる。水(200ml)を添加する。形成された析出物吸引濾過し、水で洗浄して60℃で乾燥する。
C5H5ClN4O2ESI質量スペクトル:m/z = 189 [M+H]+; m/z = 187 [M-H]-
中間体A.2
3,5-ジアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸

0049

A.2

0050

A.2は、3,5-ジアミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル(J.Med.Chem.10 (1967) 66-75に記載のごとく、3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボン酸メチルから調製)から、中間体A.1の合成に記載の手順と同様にして調製する。
中間体B.1

0051

B.1

0052

工程1:
t-ブタノール(21.0ml;226mmol)と5-メチルイソキサゾール(18.0ml;221mmol)との混合物を氷浴で冷却する。冷却を続けながら、トリフルオロメタンスルホン酸(20.0ml;221mmol)を滴下する。得られた混合物は更に冷却せずに1時間撹拌する。
工程2:
中間体A.1(14.0g;74.2mmol)とトリエチルアミン(31.0ml;222mmol)とを含むDMF(1400ml)の溶液又は懸濁液に、工程1で調製した混合物を添加する。得られた混合物を室温で4時間撹拌する。撹拌しながら氷水を加える。形成された析出物を吸引濾過し、水で洗浄し65℃で乾燥し、標記化合物(C13H18ClN5O3)を得る。
TLC(シリカ; DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.4
ESI質量スペクトル: m/z = 328 [M+H]+; m/z = 326 [M-H]-
中間体I.1

0053

I.1

0054

2-フルオロ-4-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼン(17.3g;0.10mol)とエチルアミン(2MでTHFに含有;180ml;360mmol)との混合物を90℃で1時間撹拌する(マイクロ波加熱)。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層分取し、乾燥して蒸発濃縮する。
C9H12N2O3ESI質量スペクトル: m/z = 197 [M+H]+
下記に示すそれぞれのアミン及びそれぞれのハロゲン化アリールから、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、遊離塩基、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程にも一様に適用することができる。

0055

0056

a:ACN中、160℃(密閉容器マイクロ波照射)で3時間、添加したN,N-ジイソプロピルエチルアミンと反応。混合物を蒸発濃縮後、無水酢酸投入して85℃で5時間撹拌する。生成物シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/CH 45->15%)で精製する。
中間体II.1

0057

II.1

0058

中間体I.1(18.44g;0.09mol)を含むTHF(200ml)をParr水素添加装置(室温、水素圧50psi、触媒:Pd/C 5%、1.84g)内で水素添加する。窒素雰囲気下で触媒を濾過により取り除き、濾液は後述のように次の反応工程にそのまま供する。
下記に示すそれぞれの出発物質から、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、遊離塩基、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程に一様に適用することができる。

0059

0060

中間体III.1



III.1

0061

中間体VIII.5(380mg;0.441mmol)とジオキサン(10ml)とHCl水溶液(2mol/l;5.0ml;7.0mmol)との混合物を室温で2時間撹拌した後、蒸発濃縮する。残渣をジエチルエーテルに投入し、析出物を濾過して真空乾燥する。
C29H36ClN8O x I x HClESI質量スペクトル: m/z = 547 [M]+
HPLC分析RT=3.50分(HPLC法C)
中間体IV.1

0062

IV.1

0063

ジアミノベンゼン中間体II.1(THF溶液理論値:15.6g;94.0mmol)とN-フタロイルグリシン(19.3g;94.03mmol)とTBTU(33.2g;103mmol)とTEA(14.3ml;103mmol)との混合物を室温で3時間撹拌する。水を加えて、析出物を濾過し、乾燥して、氷酢酸に投入して2時間還流を行う。混合物を蒸発濃縮する。残渣を水に投入して酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、乾燥、蒸発濃縮する。残渣(固体の場合)を酢酸エチルで還流し、室温に冷却、濾過して酢酸エチルで洗浄後、乾燥する。
C19H17N3O3ESI質量スペクトル: m/z = 336 [M+H]+
下記に示すそれぞれのジアミノベンゼンから、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、遊離塩基、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程に一様に適用することができる。

0064

0065

a)析出がないので、水に投入して酢酸エチルで抽出。有機層を蒸発濃縮し、残渣をジオキサン/4M HCl中、95℃で一晩攪拌する。蒸発濃縮後、K2CO3溶液に投入して、酢酸エチルで抽出。有機層を乾燥(MgSO4)、蒸発濃縮。
中間体V.1

0066

V.1

0067

工程1:ジアミノベンゼン中間体II.7(6.60g;15.8mmol)を含むTHF(70ml)溶液に、N-Cbz-グリシン(3.30g;15.8mmol)、TBTU(5.07g;15.8mmol)及びトリエチルアミン(2.42ml;17.4mmol)を添加する。混合物を室温で一晩攪拌した後、水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、乾燥(MgSO4)して蒸発濃縮する。
工程2:残渣を酢酸(70ml)に投入し、80℃で一晩撹拌する。混合物を蒸発濃縮して、酢酸エチルに投入後、重炭酸ナトリウム溶液で抽出して水で抽出する。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、蒸発濃縮して、生成物を得る。
C35H42N4O4ESI質量スペクトル: m/z = 583 [M+H]+
下記に示すそれぞれのジアミノベンゼンとグリシン誘導体から、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程に一様に適用することができる。

0068

0069

中間体VI.1



VI.1

0070

ジアミノベンゼン中間体II.8(540mg;1.81mmol)とDMF(10ml)と水(1.5ml)との混合物に、N-BOC-2-アミノエタナール(607mg、3.62mmol)とDMF(15ml)との混合物を滴下する。酢酸(261μl、4.34mmol)を添加し、混合物を室温で大気雰囲気中、一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに投入して水で抽出する。有機層を分取し、乾燥(Na2SO4)、蒸発濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0->8%)で精製する。
C22H33N5O4ESI質量スペクトル: m/z = 432 [M+H]+
中間体VII.1

0071

VII.1

0072

中間体IV.2(1.30g;2.96mmol)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.854ml;11.8mmol)、炭酸カリウム(0.818g;5.92mmol)、ヨウ化カリウム(0.982g;5.92mmol)及びアセトニトリル(20ml)の混合物を、140℃で10時間撹拌する(密閉容器、マイクロ波照射)。不溶物を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮し、RP-HPLC(Sunfire、水/ACN/TFA)で精製する。
C25H29FN3O6 x C2O2F3ESI質量スペクトル: m/z = 486 [M]+
HPLC分析:RT=0.41分(HPLC法A)
中間体VIII.1

0073

VIII.1

0074

中間体IV.3(2.00g;3.71mmol)とアルキル化剤ヨードエタン(1.50ml;18.6mmol)とACN(15ml)との混合物を、120℃で2時間撹拌する(密閉容器、マイクロ波照射)。混合物を蒸発乾固する。
C30H39N4O7 xIESI質量スペクトル: m/z = 567 [M]+
下記に示すそれぞれのベンズイミダゾールから、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程に一様に適用することができる。

0075

0076

中間体IX.1

0077

IX.1

0078

中間体VII.1(0.430g;0.574mmol)とヒドラジン水和物(0.112ml;2.30mmol)とACN(10ml)との混合物を65℃(浴温)で一晩撹拌する。不溶物を吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮し、RP-HPLC(Sunfire、水/ACN/TFA)で精製する。
C17H27FN3O4 x C2O2F3
HPLC分析:RT=0.27分(HPLC法A)
下記に示すそれぞれの保護アミンから、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程に一様に適用することができる。

0079

0080

中間体X.1

0081

X.1

0082

中間体VI.1(630mg;1.39mmol)を含有するDCM(10ml)懸濁液に、塩酸(4mol/lでジオキサンに含有、3.47ml;13.9mmol)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌した後、蒸発乾固する。残渣をメタノールに溶解し、イオン交換クロマトグラフィー(強陰イオン交換カラム(20g)、アンモニア(7mol/lでメタノールに含有)で溶離)で精製する。
C17H25N5O2ESI質量スペクトル: m/z = 332 [M+H]+
HPLC分析:RT=0.59分 (HPLC法 F)
中間体XI.1

0083

XI.1

0084

酸中間体A.1(5.60g;29.7mmol)と第一アミン中間体IX.6(6.10g;29.7mmol)とHATU(11.3g;29.7mmol)とトリエチルアミン(8.24ml;59.4mmol)とDMF(50ml)との混合物を、室温で一晩攪拌する。混合物をNa2CO3溶液に投入し、析出物を吸引濾過して乾燥する(50℃)。
C16H18ClN7O2ESI質量スペクトル: m/z = 376 [M+H]+
HPLC分析:RT=0.72分 (HPLC法 B)
下記に示すそれぞれのアミンから、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程に一様に適用することができる。

0085

0086

中間体XII.1

0087

XII.1

0088

中間体II.9(750mg;1.61mmol)を含むDMF(10ml)溶液に、中間体B.1(631mg;1.93mmol)を添加する。混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発濃縮する。残渣をDCMに投入し、水で抽出する。有機層を分取し、乾燥(Na2SO4)、濾過して蒸発濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0->4%)で精製する。
C32H39ClN8O3ESI質量スペクトル: m/z = 619 [M+H]+
HPLC分析:RT=4.61分 (HPLC法 C)
中間体XIII.1

0089

XIII.1

0090

中間体XI.1(2.00g;5.32mmol)とトリエチルアミン(742μl;5.32mmol)とACN(15ml)との混合物に、ジ-t-ブチルジカーボネート(1.74g、7.98mmol)を添加する。混合物を2分間撹拌した後、ブロモ-酢酸メチルエステル(14.8ml、160mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌する。室温まで冷却した後、析出物を吸引濾過し、ACN及びジエチルエーテルで順次洗浄する。
C19H23ClN7O4 x BrESI質量スペクトル: m/z = 448 [M]+
HPLC分析:RT=0.75分 (HPLC法 B)
下記に示すそれぞれのベンズイミダゾールから、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程に一様に適用することができる。

0091

0092

中間体XIV.1

0093

XIV.1

0094

エステル中間体XIII.1(1.00g;1.89mmol)とNaOH(1.42ml;4.0mol/l;5.67mmol)と水(20ml)とメタノール(35ml)との混合物を60℃で3時間攪拌した後、室温で一晩撹拌する。塩酸水溶液(1mol/l)を添加して、混合物を中和させた後、ある程度蒸発濃縮する。析出物を吸引濾過し、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄する。
C18H21ClN7O4 x BrESI質量スペクトル: m/z = 434 [M]+
HPLC分析:RT=0.73分 (HPLC法 B)
下記に示すそれぞれのエステルから、以下の中間体が適宜調製される。適用条件によっては、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがあるが、これらは更なる合成工程に一様に適用することができる。

0095

0096

中間体XV.1

0097

XV.1

0098

3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオニトリル(6.20g;42.1mmol)とクロロメチル(ジメチル)-ホスフィンオキサイド(10.7g;84.2mmol)と炭酸カリウム(17.5g;1256mmol)とNaI(6.31g;42.1mmol)とアセトン(100ml)との混合物を、80℃で一晩攪拌した後、蒸発濃縮する。残渣をEEに投入し、水で抽出する。有機層を分取し、乾燥(Na2SO4)、蒸発濃縮する。
TLC: Rf = 0.5 (シリカ;DCM/メタノール9:1)
中間体XVI.1

0099

XVI.1

0100

t-ブチル-N-(4-ピペリジニル)カルバメート(4.00g;20.0mmol)とCDI(4.86g;30.0mmol)とTHF(15ml)との混合物を0℃で30分間撹拌する。トリエチルアミン(5.55ml;39.9mmol)と2-メトキシエチルアミン(3.49ml;39.9mmol)とを添加し、混合物を70℃で2日間加熱する。混合物を蒸発濃縮し、残渣をDCMに投入して、NaHCO3水溶液ブラインで順次抽出する。有機層を蒸発乾固する。
C14H27N3O4ESI質量スペクトル: m/z = 302 [M+H]+
中間体XVII.1

0101

XVII.1

0102

中間体XVI.1(2.00g;5.31mmol)とTFA(7.4ml)とDCM(40ml)との混合物を室温で6時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(強陰イオン交換カートリッジ(20g)、アンモニア(3.5mol/lでメタノールに含有)で溶離)に供する。
実施例の合成
実施例1.01

0103

1.01

0104

アミン中間体IX.2(300mg;0.436mmol)を、中間体A.1(83.0mg;0.440mmol)とTBTU(141mg;0.440mmol)とトリエチルアミン(185.0μl;1.32mmol)とDMF(3.0ml)との混合物に添加する。混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発濃縮する。粗生成物をRP-HPLC(モディファイア:TFA)で精製する。
C27H40ClN8O6 x C2F3O2ESI質量スペクトル: m/z = 607 [M]+
HPLC分析:RT=0.82分 (HPLC法 B)
中間体A.1と下記に示すそれぞれのアミン中間体とから、以下の実施例化合物が適宜調製される。適用条件によっては、TFA塩、双極性イオン又は他の塩が合成により生成されることがある。

0105

0106

実施例2.01

0107

2.01

0108

実施例1.01で記載の手順にしたがって、中間体IX.1及び中間体A.2から本化合物を調製する。
C22H30BrFN7O5 x C2F3O2ESI質量スペクトル: m/z = 570 [M]+
HPLC分析:RT=0.74分 (HPLC法 B)
実施例3.01

0109

3.01

0110

アミンジ(メトキシエチル)アミン(20.7mg;0.155mmol)を、酸中間体XIV.1(40.0mg;0.078mmol)とHATU(59.1mg;0.155mmol)とトリエチルアミン(21.5μl;0.155mmol)とDMF(2.0ml)との混合物に添加する。混合物を60℃で1時間撹拌した後、蒸発濃縮する。粗生成物をRP-HPLC(モディファイア:TFA)で精製する。
C24H34ClN8O5 x C2F3O2ESI質量スペクトル: m/z = 549 [M]+
HPLC分析:RT=0.79分 (HPLC法 B)
下記に示すそれぞれのアミンと中間体XIV.1とから、以下の実施例化合物が適宜調製される。適用条件によっては、TFA塩、双極性イオン又は他の塩が合成により生成されることがある。

0111

0112

実施例4.01

0113

4.01

0114

実施例3.01に記載の手順に従って、中間体XIV.2及び2-(ジメチルアミノ)エチルアミンから化合物を調製する。
C24H35ClN9O3 x C2F3O2 x C2HF3O2ESI質量スペクトル: m/z = 532 [M]+
HPLC分析:RT=0.67分 (HPLC法 B)
実施例5.01

0115

5.01

0116

実施例1.01に記載の手順に従って、実施例6.02化合物及び中間体A.1から化合物を調製する。
C27H35Cl2N12O5 x C2F3O2ESI質量スペクトル: m/z = 677 [M]+
HPLC分析:RT=0.40分 (HPLC法 K)
実施例 6.01

0117

6.01

0118

実施例3.08の化合物(50.0mg;0.073mmol)とHCl(1mol/lでメタノールに含有;5.0ml;5.0mmol)との混合物を室温で30分間攪拌した後、蒸発濃縮する。残渣をジエチルエーテルとすり潰し、固形物を濾取して真空乾燥する。
C22H29ClN9O3 x HCl x ClESI質量スペクトル: m/z = 502 [M]+
HPLC分析:RT=0.66分 (HPLC法 B)
下記に示すそれぞれのBOC化合物から、以下の実施例化合物が適宜調製される。適用条件によっては、塩化物塩、TFA塩又は他の塩が合成により生成されることがある。

0119

0120

実施例7.01

0121

7.01

0122

ベンズイミダゾール中間体XI.3(80.0mg;0.143mmol)とヨードエタン(116μl;1.43mmol)とACN (2.5ml)との混合物を120℃で2時間加熱する(密封容器;マイクロ波照射)。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をRP-HPLC(モディファイア:蟻酸)で精製する。
C24H33ClN9O3 x CHO2ESI質量スペクトル: m/z = 530 [M]+
HPLC分析:RT=3.34分 (HPLC法 C)
実施例8.01

0123

8.01

0124

中間体XI.1(45.0mg;0.120mmol)とトリエチルアミン(16.7μl;0.120mmol)とジ-t-ブチル-ジカーボネート(39.2mg;0.180mmol)とACN (3.0ml)との混合物を、室温で2分間撹拌する。アルキル化剤2-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン(310mg;1.20mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した後、蒸発濃縮する。粗生成物をRP-HPLC(モディファイア:TFA)で精製する。
C26H29ClN7O5 x C2F3O2ESI質量スペクトル: m/z = 554 [M]+
HPLC分析:RT=0.79分 (HPLC法 B)
実施例9.01

0125

9.01

0126

実施例8.01に記載の手順に従って、中間体XI.1及びアルキル化剤N-(2-ブロモエチル)-メタンスルホンアミドから本化合物を調製する(120℃で2時間の反応)。
C19H26ClN8O4S x C2F3O2ESI質量スペクトル: m/z = 497 [M]+
HPLC分析:RT=0.73分 (HPLC法 B)
実施例10.01

0127

10.01

0128

1,1’-カルボニルジ(1,2,4-トリアゾール)(51.9mg;0.316mmol)と4-アミノピペリジン(32.1μl;0.253mmol)とTHF(2.5ml)との混合物を、室温で40分間撹拌する。中間体III.1(150mg;0.211mmol)とTHF(2.5ml)とトリエチルアミン(73.3μl;0.527mmol)との混合物を添加し、90℃で3時間撹拌する(密閉容器;マイクロ波加熱)。混合物を蒸発乾固して、粗生成物をRP-HPLC(モディファイア:蟻酸)で精製する。
C36H48ClN10O2 x CHO2ESI質量スペクトル: m/z = 687 [M]+
HPLC分析:RT=3.72分 (HPLC法 C)
分析方法と分取クロマトグラフィー)
原則として、調製した化合物について1H-NMRと質量スペクトルを求めた。記載の質量ピーク(例えば、(M+H)+、(M+HCOO)-)は、モノアイトピック分子量を指す。既製のシリカゲル60TLCプレートF254 (メルク社(ダルムシュタット)製、品番1.05714)を用いて、展開槽を飽和(chamber saturation)させない状態で、或は、既製の酸化アルミニウム60F254TLCプレート(メルク社(ダルムシュタット)製、品番1.05713)を用いて、展開槽を飽和させない状態で、TLCからのRf値を求めた。溶離剤に記載の比率は、当該溶媒の体積単位を示す。NH3の体積単位は、NH3の濃縮水溶液を指す。シリカゲルクロマトグラフィー精製では、ミリポア(Millipore)社のシリカゲル(MATREXTM商標、35-70my)を用いる。

0129

分取薄層クロマトグラフィー(TLC):
メルク社製分取TLCプレート(PLCシリカゲル60 F254+366、2mm)を用いる。バンドを有する生成物を剥ぎ取りシリカ粉に載った生成物をDCM、メタノール又はこれらの混合物(生成物の溶解度による)で抽出する。シリカは濾過で取り除き、濾液を蒸発乾固して精製した化合物を得る。
分取HPLC:
固定相(特に記載のない限り):XBridge C18;10μm又はSunFire C18;10μm (いずれもウォーターズ社(www.waters.com)製)
分析HPLC/MS法
記載のHPLC保持時間は、下記のパラメータのもとで測定したものである。

0130

HPLC法A

0131

HPLC法B

0132

HPLC法C
カラム:Atlantis dC18 5μm 4.6x50mm、温度35℃
移動相:A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0.05%
B = CH3CN 90% + 10% H2O
時間(分) %A %B流速(ml/分)
0.00 100 0 1.3
0.70 100 0 1.3
4.5 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3

0133

HPLC法D

0134

HPLC法E

0135

HPLC法F
カラム:BEH C18 1.7μm 2.1x50mm、温度35℃
移動相:A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5 mM
B = CH3CN 90% + H2O 10%
時間(分) %A %B 流量(mL/分)
0.00 100 0 0.70
1.20 0 100 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 100 0 0.70
1.75 100 0 0.70

0136

HPLC法K

0137

本願明細書では前記及び後記において以下の略称を使用している。

0138

0139

薬理学的試験方法)
前記に示した実施例化合物のIC50値は、ウッシングチャンバーアッセイで求めた。
ウッシングチャンバー:マウス腎臓細胞M-1を、5%のFCSと5μMのデキサメタゾンとを含むDMEMで10〜12日間、ポリエステル製のトランスウェルフィルターで培養した。フィルターは、ウッシングチャンバー装置に装着されたテフロン登録商標)被覆ウェルプレートに挿入した。測定に先立ち、M-1細胞の培地をCaco-2輸送緩衝液(Invitrogen社製、ドイツ)で交換する。測定中は、ウッシングチャンバーの温度を37℃に保った。短絡電流(I_sc)は、データ取得及び分析についてのソフトウェアパッケージLab Viewを使って、電圧クランプモードで測定した。経上皮電気抵抗(TEER)を、5秒ごとに±5mVして電圧印加することにより求めた。最終濃度の3μMで、或は、濃度を上昇させながら(1-3-10μM)、頂端膜側溶液(apical solution)に化合物を投与した。各実験の最後に、頂端膜側コンパートメント(apical compartment)に3μMのアミロライドを添加して、アミロライド感受性I_SCを測定した。アミロライドの影響による阻害パーセントでIC50として結果を表す。
上記の実施例化合物で、ウッシングチャンバーアッセイにより下記のIC50値を得た。

0140

0141

CALU-3細胞における透過性:
透過性のあるフィルター支持体上に生成したコンフルエント極性(polarized)CALU-3細胞の単分子層全体で、透過性の測定を行い、肺上皮組織を化合物が通過する可能性についてのデータを提供する。CALU-3細胞単分子層全体での化合物の見掛透過係数(Papp)の測定(pH7.4、37℃)は、頂端膜側から基底膜側(aprical-to-basal:AB)及び基底膜側から頂端膜側(basal-to-apical:BA)輸送方向で行う。AB透過係数(Papp、AB)は、肺内腔から血液への薬物の吸収を表し、BA透過係数(Papp、BA)は、主に受動透過性を介した血液から肺内腔への薬物伝達を表す。これは、Calu-3細胞が、肺上皮細胞同様に、P-gpのような排出トランスポーターを発現しない一方で、供給トランスポーターの発現があるからである。

0142

CALU-3細胞(面積1cm2あたり細胞数1-2x105)を、フィルターインサート(Costarトランスウェルポリカーボネートフィルター、ポアサイズ0.4μm )に接種し、目の詰んだ単分子層が形成されるまで培養する(10〜12日間、DMEM)。対象の化合物を適切な溶媒(DMSO、10mM原液)に溶解する。原液はHTP-4緩衝液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4 x 7H2O、0.41mM NaH2PO4xH2O、15mMHEPES、20mMグルコース、0.25%BSA、pH7.4)で希釈して輸送液(化合物:10μM、最終DMSO <= 0.5 %)を調製する。輸送液(TL)を供与側の頂端膜側又は基底膜側に付与し、A-B又はB-A透過性をそれぞれ測定する(3回のフィルター反復実験)。供与側と同じ緩衝液が受容側にも含有されている。30分の馴化後、供与側からは開始時t0=0分及び実験終了時tn=90分のタイミングで試料回収し、受容側のチャンバーからも0、30、60及び90分のタイミングで試料を回収する。取り除いた分はHTP-4緩衝液で補充する(replenwash)。試料中の化合物濃度をHPLC-MS/MS又はシンチレーション計数機で求める。透過係数(Papp)及び排出率は以下の式にしたがって算出する。Papp [cm/s] =(受容側濃度[nM] * 受容側体積[mL]/時間 [秒])*(1/フィルター面積)*(1/供与側濃度 [nM])
上記の実施例化合物で、CALU-3細胞アッセイにより下記の透過性を得た。

0143

0144

(適応症)
見出したとおり、式(I)の化合物は、広範囲に亘る治療分野で使用できることを特徴とする。とりわけ、本発明の式(I)の化合物は、ENaC阻害剤としての医薬的な有効性により、有利に適合する用途を言及する必要がある。例として、呼吸器系疾患又は病訴、又は、気道のアレルギー性疾患が挙げられる。
特に言及すべきは、粘液の増産や炎症を伴う気道及び肺の疾患及び/又は気道の閉塞性疾患の予防と治療である。例えば、急性、アレルギー性又は慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎慢性鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病(Farmer's disease)、過敏性気道、感染性の気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺繊維症成人性呼吸障害症候群(ARDS)、気管支浮腫及び肺浮腫有毒ガス吸引吸入等といった様々な原因による気管支炎、肺炎又は間質肺炎心不全放射線治療化学療法、嚢胞性線維症又は膵線維症を原因とする気管支炎、肺炎又は間質肺炎、或はα1-アンチトリプシン欠損症である。

0145

特に好ましくは、本発明は、肺を含んだ上気道及び下気道炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎及び喘息などの治療用医薬組成物を調製するための、式(I)の化合物の使用に関する。
COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症といった炎症性及び閉塞性疾患の治療に、とりわけ、COPD、慢性気管支炎、喘息、嚢胞性線維症の治療に式(I)の化合物を使用することが特に好ましい。
実際の医薬的有効量又は治療用投薬量については、当然のことながら、患者の年齢や体重、投与経路、病気の重篤度等の当該分野の当該者には公知の要因によって変わる。いずれにしても、患者の個々の状況を基に、医薬的有効量が送達できる投与量と方法で、該医薬組成物は投与する。

0146

(組成物)
式(I)の化合物は単独で使用してもよいし、又は、本発明の式(I)で表される他の有効成分と一緒に使用してもよい。所望であれば、式(I)の化合物は他の薬理的に有効な物質と一緒に使用することもできる。
そこで、本発明は更に、式(I)の化合物又はその塩が1種以上と、更なる有効成分として、ENaC阻害剤、ベータ受容体刺激薬、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、PDE4-抑制剤、LTD4-拮抗剤、EGFR-抑制剤、ドーパミン作動薬、H1抗ヒスタミン剤、PAF-拮抗剤、MAP-キナーゼ抑制剤、MPR4-抑制剤、iNOS-抑制剤、SYK-抑制剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)矯正薬及びCFTR賦活薬の分類から選択される1種以上の化合物、或はそれらの2つ又は3つの組合せを含む、医薬製剤に関する。

0147

(製剤)
投与に適した形態は、例えば、吸入用粉末又はエアロゾルである。いずれの場合も医薬的に有効な化合物の含有量は、全組成物の0.2〜50質量%、好ましくは5〜25質量%の範囲、即ち、本願明細書で後述する投与範囲を達成するのに十分な量がよい。
吸入投与の場合、有効成分組成物は、粉末、水溶液もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使って投与するとよい。
そこで、好ましくは、医薬製剤が、前述の好適な実施形態による式(I)の化合物を1つ以上含むことを特徴とする。
また、式(I)の化合物を吸入により投与する場合、とりわけ、一日1回又は2回投与する場合が好ましい。この目的のためには、式(I)の化合物は吸入に適した形態で利用できるようにしなければならない。吸入可能な製剤として、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアロゾル、又は噴射剤を含まない吸入用溶液が挙げられるが、これらは、任意であるが従来からの医薬的に許容できる賦形剤と共に使用されるとよい。
本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入性溶液という用語には、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液が含まれる。明細書の次のパートで、本発明で使用できる製剤をより詳細に説明する。

0148

吸入用粉末
式(I)の有効成分が医薬的に許容できる賦形剤と共に存在する場合、以下の医薬的に許容できる賦形剤を使用して本発明の吸入用粉末を調製することができる。単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトースサッカロースマルトース)、オリゴ糖及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール類(例えば、ソルビトールマンニトールキシリトール)、塩類(例えば、塩化ナトリウム炭酸カルシウム)或はこれら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好適である。すり潰して微粉状にして、最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入用粉末の調製方法は、従来技術より公知である。

0149

噴射剤含有吸入用エアロゾル
本発明により使用できる噴射剤含有吸入用エアロゾルは、噴射剤ガス中に式(I)の化合物を溶解又は分散状態で含むことができる。本発明の吸入用エアロゾルを調製するために使用できる噴射剤ガスは、従来技術から公知である。適当な噴射剤ガスは、n−プロパン、n−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくはフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは、単独で又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びこれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲で使われる噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤酸化防止剤滑剤及びpH調節剤等の他の成分も含有させることができる。これらの成分はすべて当分野において公知である。

0150

噴射剤を含まない吸入用溶液
本発明の式(I)の化合物は、噴射剤を含まない吸入用溶液又は吸入用懸濁液の調製に好ましく使用される。この目的のために使用される溶媒としては、水性溶媒又はアルコール系溶媒、好ましくはエタノール性溶媒が挙げられる。溶媒は、水を単独で使用してもよいし、水とエタノールとの混合物でもよい。該溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pH値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。とりわけ好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の1つと一緒になって酸付加塩をすでに形成している酸の使用も可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての他の特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明では、塩酸を用いてpH値を調整することが特に好ましい。

0151

本発明の目的のために使用される噴射剤無しの吸入溶液には、補助溶剤及び/又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコールグリコール類、特にプロピレングリコールポリエチレングリコールポリプロピレングリコールグリコールエーテルグリセロールポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本文脈における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理的に好適な溶媒中で活性物質と共に処方して、該活性物質を含む製剤の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を有していないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していない。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドン等の界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の品質保持期間保証又は延長する酸化防止剤及び/又は保存剤香味付与剤ビタミン類及び/又は当分野において公知の他の添加剤が挙げられる。また、該添加剤には、等張剤として例えば塩化ナトリウムなどの薬理的に許容できる塩も含まれる。好ましい賦形剤としては、例えばpHの調節に使用されていないのであればアスコルビン酸、更にはビタミンAビタミンEトコフェロールや同様なビタミン類及び人体で産生するプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。保存剤は、使用することによって病原体による汚染から該製剤を保護することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。

実施例

0152

上記の治療薬の形態として、例えば、呼吸器系疾患、COPD又は喘息なる語が記載された説明書と、本発明の化合物及び医薬組成物を作るための前記更なる有効成分から選択されるパートナーの1種以上を含む、呼吸器系疾患治療用の直ぐに使用できる医薬パックを提供する。

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