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技術 3,5−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤

出願人 アクシキンファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド
発明者 タイウェイルイ
出願日 2015年12月22日 (4年4ヶ月経過) 出願番号 2017-533525
公開日 2018年1月11日 (2年3ヶ月経過) 公開番号 2018-500339
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 錠剤瓶 ガディガム 性能向上剤 色素移行 微細孔膜 レーザードリル 硬化ダイ ブライド
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

regulated−in−COPキナーゼ活性を調整するのに有用である3,5−ジアミノピラゾール、たとえば式(I)の化合物およびその医薬組成物が本明細書において提供される。RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるためのそれらの使用の方法もまた本明細書において提供される。

化1】

概要

背景

regulated−in−COPキナーゼは、MAPKKK3と密接に関係し、これは、それぞれSEKおよびMEK1/2を活性化することによって、ストレス活性プロテインキナーゼSAPK)および細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ(ERK)の経路を直接調節する。開示の全体が参照によって本明細書において組み込まれる米国特許第7,829,685号明細書を参照されたい。RCキナーゼは、MAPキナーゼシグナル伝達カスケード上流活性化因子であり、MKK4およびMKK6などのようなMAPキナーゼをリン酸化することができる。MKK4の活性化は、JNK型MAPキナーゼのリン酸化をもたらし、c−Junのリン酸化、したがってAP−1転写因子複合体の活性化をもたらす。その結果、インターロイキン8の産生が、増加し、好中球などのような炎症細胞動員をもたらす。MKK6の活性化は、p38型MAPキナーゼのリン酸化をもたらし、これは、免疫応答の活性化において重要であり、炎症性サイトカイン発現の鍵となる調節因子となる。細胞ストレスの発生、転写因子の活性化、およびインターロイキン8の過剰産生は、多数の炎症疾患の特徴である。したがって、RCキナーゼ活性の調節は、炎症疾患を有する患者にとって有益になる可能性がある。

RCキナーゼは、および気管において高度に発現されることが示された。ヒトRCキナーゼ発現配列タグの中には、肺上皮細胞および原発性肺嚢胞性線維症上皮細胞においても発現されるものもある。慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する患者のマイクロアレイ分析は、RCキナーゼがCOPD患者の肺においてアップレギュレートされることを示す。細胞レベルでは、RCキナーゼの発現が高浸透圧ストレスまたは酸化ストレスに応じてアップレギュレートされることが示された。たとえば、細胞におけるRCキナーゼの発現は、塩化カリウムまたは過酸化水素への暴露後に有意に増加する。塩化カリウムは、細胞を高浸透圧ストレスにさらす。過酸化水素は、細胞を酸化ストレスにさらし、これは、特異的なT細胞を刺激するB細胞能力を害する。高浸透圧ストレスおよび酸化ストレスに応じた細胞におけるRCキナーゼのそのようなアップレギュレーションは、COPD患者の肺におけるRCキナーゼのより高い発現が、タバコの煙の中の刺激物質によって引き起こされる細胞のストレスまたはそれらの刺激物質に対する炎症応答によって引き起こされるストレスの結果であるかもしれないことを示唆する。

そのため、RCキナーゼ阻害剤は、COPDを含む炎症疾患の治療に有用となる可能性がある。

Janusキナーゼ(JAK)は、JAK/STATシグナル伝達経路を介してサイトカイン媒介性のシグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼファミリーである。JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2(チロシンキナーゼ2)を含むこのファミリーは、20年以上前に最初に記載されたが、それらの活性化、調節、および多面的なシグナル伝達機能の根底にあるものは複雑で、今もなお探索され続けている。たとえばBabon et al.,Biochem J.2014;462(1),1−13を参照されたい。JAK−STATの機能の破壊または調節異常は、免疫不全症候群および癌を含む様々な障害をもたらすかもしれない。Aaronson et al.,Science 2002,296,1653−1655。非腫瘍性徴候に向けられるほとんどのキナーゼ阻害剤プログラムでの主要な課題は、有望な薬剤オフターゲットキナーゼ誘発性副作用プロファイルを制限するであろう、キノームのすべてにわたって必要とされる選択性の程度をはっきり示すことである。キノームのすべてにわたる化合物選択性を設計に入れることは、キナーゼ活性部位内の高度に保存された構造により困難である。たとえばRokosz et al.,Expert Opin.Ther.Targets 2008,12(7)883−903;Bhattacharya et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications 2003,307,267−273を参照されたい。

概要

regulated−in−COPDキナーゼ活性を調整するのに有用である3,5−ジアミノピラゾール、たとえば式(I)の化合物およびその医薬組成物が本明細書において提供される。RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるためのそれらの使用の方法もまた本明細書において提供される。

目的

本明細書において提供される医薬組成物は、単位剤形または複数投薬形態で提供する

効果

実績

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請求項1

式Iの化合物であって、式中、R1が、C6〜14アリールヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択置換され、それぞれのQが、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルによりさらに任意選択で置換され、ただし、前記化合物が、3−((3−クロロフェニルアミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体鏡像異性体、鏡像異性体の混合物ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物水和物、もしくはプロドラッグ

請求項2

R1が、C6〜14アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC6〜14アリールである、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

Qが、フルオロクロロ、ブロモヨードメチルモルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピロリル、イソプロピルピペラジニルメチルピペラジニルピリジニル、およびベンジルピペラジニルから独立して選択される、請求項4に記載の化合物。

請求項6

R1が、3−メチル−4−モルホリノフェニル、3−クロロ−4−モルホリノフェニル、4−モルホリノフェニル、4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、または3−クロロ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニルである、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。

請求項8

R1が、5または6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される、請求項7に記載の化合物。

請求項9

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるピリジニルである、請求項8に記載の化合物。

請求項10

R1が、2−モルホリノ−3−クロロピリジン−5−イル、2−モルホリノピリジン−5−イル、5−モルホリノピリジン−2−イル、2−モルホリノ−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、または2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イルである、請求項9に記載の化合物。

請求項11

R2が、C1〜6アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

R2が、メチルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

R3が、C1〜6アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

R3が、メチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、ならびにその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、および同位体変種ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、およびプロドラッグ。

請求項16

請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物

請求項17

前記組成物が、単一用量投与のために製剤される、請求項16に記載の医薬組成物。

請求項18

前記組成物が、経口、非経口、または静脈投薬形態として製剤される、請求項16に記載の医薬組成物。

請求項19

前記経口投薬形態が、錠剤またはカプセルである、請求項18に記載の医薬組成物。

請求項20

第2の治療剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。

請求項21

対象におけるRCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項1の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項22

対象における好酸球に関係する障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項23

対象における好塩基球に関係する障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項24

対象における肥満細胞に関係する障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項25

対象における炎症疾患の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項26

請求項27

前記障害、疾患、または状態が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、またはアレルギー性結膜炎である、請求項26に記載の方法。

請求項28

前記化合物が、第2の治療剤と組み合わせて投与される、請求項21に記載の方法。

請求項29

RCキナーゼ活性を調整するための方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物とRCキナーゼを接触させるステップを含む方法。

請求項30

式Iの化合物であって、式中、R1が、C6〜14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、それぞれのQが、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキル、ハロ、アラルキルジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルによりさらに任意選択で置換され、ただし、前記化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグ。

請求項31

R1が、C6〜14アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される、請求項30に記載の化合物。

請求項32

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC6〜14アリールである、請求項30または31に記載の化合物。

請求項33

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルである、請求項30〜32のいずれか一項に記載の化合物。

請求項34

Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピロリル、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジニル、ベンジルピペラジニル、フェニル、イミダゾリルメトキシ、tert−ブチルインダゾリル、メチルピペリジニル、(ピロリジンカルボニル)ピペラジニル、フロウロピペリジニル(flouropiperidinyl)、ジメチルピラニル、ピペリジニル、ベンジル、1,1−ジオキシドチオモルホリノ、ピロリジニルメチルジメチルアミノオキサゾリル、(ピペリジンカルボニル)ピペラジニル、アセトアミド、(ピリミジニル)ピペリジニル、ピペリジニルメチル、チオモルホリニルフルオロフェニルアミドメトキシフェニルアミド、イソプロピルピペリジニル、シアノメチル、(トリフルオロメチルフェニルアミド、およびオキソモルホリニルから独立して選択される、請求項33に記載の化合物。

請求項35

R1が、3−メチル−4−モルホリノフェニル、3−クロロ−4−モルホリノフェニル、4−モルホリノフェニル、4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−クロロ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、1,1’−ビフェニル、4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル、4−メトキシフェニル、4−tertブチルフェニル、4−(4−メチル−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)フェニル、4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)フェニル、4−(ピペリジン−1−イル)フェニル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル、4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル、4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)フェニル、(5−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)フェニル、4−(4−クロロピペリジン−1−イル)フェニル、4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル、4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−4−モルホリノフェニル、4−(オキサゾール−5−イル)フェニル、4−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル、3−アセトアミドフェニル、3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、4−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル、4−チオモルホリノフェニル、4−アミノフェニル、4−(アミノスルホニル)フェニル、4−(ジメチルアミノ)フェニル、4−(モルホリノメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、4−(4−フルオロフェニルアミド)フェニル、4−(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル、4−(2−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(3−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(4−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)フェニル、4−(3−オキソモルホリニル)フェニル、4−(2−シアノメチル)フェニル、4−(4−トリフルオロメチル)フェニルアミド)フェニル、または4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニルである、請求項32〜34のいずれか一項に記載の化合物。

請求項36

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるヘテロアリールである、請求項30または31に記載の化合物。

請求項37

R1が、5または6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される、請求項36に記載の化合物。

請求項38

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるインダゾリルである、請求項36に記載の化合物。

請求項39

R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるピリジニルである、請求項37に記載の化合物。

請求項40

R1が、2−モルホリノ−3−クロロピリジン−5−イル、2−モルホリノピリジン−5−イル、5−モルホリノピリジン−2−イル、2−モルホリノ−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、6−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル、または2−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−5−イルである、請求項39に記載の化合物。

請求項41

R2が、C1〜6アルキルである、請求項30〜40のいずれか一項に記載の化合物。

請求項42

R2が、メチルである、請求項30〜41のいずれか一項に記載の化合物。

請求項43

R3が、C1〜6アルキルである、請求項30〜42のいずれか一項に記載の化合物。

請求項44

R3が、メチルである、請求項30〜43のいずれか一項に記載の化合物。

請求項45

からなる群から選択される請求項30に記載の化合物、ならびにその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、および同位体変種ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、およびプロドラッグ。

請求項46

請求項30〜45のいずれか一項に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

請求項47

前記組成物が、単一用量投与のために製剤される、請求項46に記載の医薬組成物。

請求項48

前記組成物が、経口、非経口、または静脈内投薬形態として製剤される、請求項46に記載の医薬組成物。

請求項49

前記経口投薬形態が、錠剤またはカプセルである、請求項48に記載の医薬組成物。

請求項50

第2の治療剤をさらに含む、請求項46に記載の医薬組成物。

請求項51

対象におけるRCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項30の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項52

対象における好酸球に関係する障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項30〜45のいずれか一項に記載の化合物または請求項46に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項53

対象における好塩基球に関係する障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項30〜45のいずれか一項に記載の化合物または請求項46に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項54

対象における肥満細胞に関係する障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項30〜45のいずれか一項に記載の化合物または請求項46に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項55

対象における炎症疾患の1つまたは複数の症状の治療、予防、または回復のための方法であって、請求項30〜45のいずれか一項に記載の化合物または請求項46に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項56

前記障害、疾患、または状態が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、年中続くアレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、にきび、多発性硬化症、同種移植拒絶、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球増加、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、および心血管系障害からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。

請求項57

前記障害、疾患、または状態が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、またはアレルギー性結膜炎である、請求項56に記載の方法。

請求項58

前記化合物が、第2の治療剤と組み合わせて投与される、請求項51に記載の方法。

請求項59

RCキナーゼ活性を調整するための方法であって、請求項30〜45のいずれか一項に記載の化合物または請求項46に記載の組成物とRCキナーゼを接触させるステップを含む方法。

技術分野

0001

regulated−in−COPキナーゼ(RCキナーゼ活性を調整するのに有用である3,5−ジアミノピラゾールおよびその医薬組成物が本明細書において提供される。RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるためのそれらの使用の方法もまた本明細書において提供される。

背景技術

0002

regulated−in−COPDキナーゼは、MAPKKK3と密接に関係し、これは、それぞれSEKおよびMEK1/2を活性化することによって、ストレス活性プロテインキナーゼSAPK)および細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ(ERK)の経路を直接調節する。開示の全体が参照によって本明細書において組み込まれる米国特許第7,829,685号明細書を参照されたい。RCキナーゼは、MAPキナーゼシグナル伝達カスケード上流活性化因子であり、MKK4およびMKK6などのようなMAPキナーゼをリン酸化することができる。MKK4の活性化は、JNK型MAPキナーゼのリン酸化をもたらし、c−Junのリン酸化、したがってAP−1転写因子複合体の活性化をもたらす。その結果、インターロイキン8の産生が、増加し、好中球などのような炎症細胞動員をもたらす。MKK6の活性化は、p38型MAPキナーゼのリン酸化をもたらし、これは、免疫応答の活性化において重要であり、炎症性サイトカイン発現の鍵となる調節因子となる。細胞ストレスの発生、転写因子の活性化、およびインターロイキン8の過剰産生は、多数の炎症疾患の特徴である。したがって、RCキナーゼ活性の調節は、炎症疾患を有する患者にとって有益になる可能性がある。

0003

RCキナーゼは、および気管において高度に発現されることが示された。ヒトRCキナーゼ発現配列タグの中には、肺上皮細胞および原発性肺嚢胞性線維症上皮細胞においても発現されるものもある。慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する患者のマイクロアレイ分析は、RCキナーゼがCOPD患者の肺においてアップレギュレートされることを示す。細胞レベルでは、RCキナーゼの発現が高浸透圧ストレスまたは酸化ストレスに応じてアップレギュレートされることが示された。たとえば、細胞におけるRCキナーゼの発現は、塩化カリウムまたは過酸化水素への暴露後に有意に増加する。塩化カリウムは、細胞を高浸透圧ストレスにさらす。過酸化水素は、細胞を酸化ストレスにさらし、これは、特異的なT細胞を刺激するB細胞能力を害する。高浸透圧ストレスおよび酸化ストレスに応じた細胞におけるRCキナーゼのそのようなアップレギュレーションは、COPD患者の肺におけるRCキナーゼのより高い発現が、タバコの煙の中の刺激物質によって引き起こされる細胞のストレスまたはそれらの刺激物質に対する炎症応答によって引き起こされるストレスの結果であるかもしれないことを示唆する。

0004

そのため、RCキナーゼ阻害剤は、COPDを含む炎症疾患の治療に有用となる可能性がある。

0005

Janusキナーゼ(JAK)は、JAK/STATシグナル伝達経路を介してサイトカイン媒介性のシグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼファミリーである。JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2(チロシンキナーゼ2)を含むこのファミリーは、20年以上前に最初に記載されたが、それらの活性化、調節、および多面的なシグナル伝達機能の根底にあるものは複雑で、今もなお探索され続けている。たとえばBabon et al.,Biochem J.2014;462(1),1−13を参照されたい。JAK−STATの機能の破壊または調節異常は、免疫不全症候群および癌を含む様々な障害をもたらすかもしれない。Aaronson et al.,Science 2002,296,1653−1655。非腫瘍性徴候に向けられるほとんどのキナーゼ阻害剤プログラムでの主要な課題は、有望な薬剤オフターゲットキナーゼ誘発性副作用プロファイルを制限するであろう、キノームのすべてにわたって必要とされる選択性の程度をはっきり示すことである。キノームのすべてにわたる化合物選択性を設計に入れることは、キナーゼ活性部位内の高度に保存された構造により困難である。たとえばRokosz et al.,Expert Opin.Ther.Targets 2008,12(7)883−903;Bhattacharya et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications 2003,307,267−273を参照されたい。

発明が解決しようとする課題

0006

JAK−STAT経路が破壊されることにより望まれない副作用がもたらされるかもしれないので、JAKの機能に与える影響を最小限にしながらRCキナーゼ発現を阻害することができる治療薬の開発は、非常に重要である。

課題を解決するための手段

0007

式Iの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体鏡像異性体、鏡像異性体の混合物ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種(isotopic variant)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、C6〜14アリールヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択置換され、それぞれのQが、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルによりさらに任意選択で置換される、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニルアミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0008

他の実施形態では、式Iの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、C6〜14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、それぞれのQが、ハロ、アミノ、アミノスルホニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシアルキルアミドシアノ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、オキソアラルキルジアルキルアミノアリールアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルによりさらに任意選択で置換される、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0009

その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において開示される化合物、たとえば式Iの化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた、本明細書において提供される。

0010

対象においてRCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療有効量の本明細書において開示される化合物、たとえば式Iの化合物を対象に投与するステップを含む方法が、本明細書においてさらに提供される。

0011

そのうえ、RCキナーゼ活性を調整するための方法であって、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、治療有効量の本明細書において開示される化合物たとえば式Iの化合物とRCキナーゼを接触させるステップを含む方法が本明細書において提供される。

0012

対象においてRCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるための方法であって、治療有効量の本明細書において開示される化合物、たとえば、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む式Iの化合物を対象に投与するステップを含み、化合物が、RCキナーゼに対する効力の増加および/またはJAK2に対するRCキナーゼの選択性の増加および/またはJAK3に対するRCキナーゼの選択性の増加を示す方法もまた、本明細書において提供される。

0013

本明細書において記載される本開示の理解を容易にするために、多くの用語について下記に定義する。

0014

大体において、本明細書において記載される有機化学医薬品化学、および薬理学における本明細書において使用される命名法および実験室での手順は、当技術分野においてよく知られており、よく用いられるものである。特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、おおむね、本開示が属する当技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

0015

用語「対象」は、動物(たとえばヒト)、雌ウシブタヒツジヤギウマイヌネコウサギラット、またはマウスを含むが、これらに限定されない動物を指す。用語「対象」および「患者」は、たとえば、ヒト対象、一実施形態ではヒトなどのような哺乳動物対象に関して本明細書において区別なく使用される。

0016

用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、障害、疾患、もしくは状態または障害、疾患、もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状を軽減するまたは抑止することまたは障害、疾患、もしくは状態の原因(複数可)自体を軽減するもしくは撲滅することを含むことになっている。

0017

用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、障害、疾患、もしくは状態および/またはその付随的な症状の発症遅延させるおよび/または起こらないようにする、対象が障害、疾患、もしくは状態にかからないようにする、または障害、疾患、もしくは状態にかかる対象の危険性を低下させるための方法を含むことになっている。

0018

用語「治療有効量」は、投与された場合に、発症を予防するまたは治療されている障害、疾患、もしくは状態の1つもしくは複数の症状をある程度まで軽減するのに十分である化合物の量を含むことになっている。用語「治療有効量」はまた、研究者獣医医学博士、または臨床医によって調べられている生体分子(たとえばタンパク質酵素、RNA、もしくはDNA)、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答誘起するのに十分である化合物の量をも指す。

0019

用語「IC50」または「EC50」は、最大の応答の50%の阻害のために、そのような応答を測定するアッセイにおいて必要とされる化合物の量、濃度、または投薬量を指す。

0020

用語「CC50」は、宿主生存率の50%の低下をもたらす化合物の量、濃度、または投薬量を指す。ある実施形態では、化合物のCC50が、化合物により治療されていない細胞と比較して、化合物により治療された細胞の生存率を50%低下させるのに必要とされる化合物の量、濃度、または投薬量である。

0021

用語「薬学的に許容されるキャリヤ」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容されるキャリヤ」、または「生理学的に許容される賦形剤」は、液体または固体増量剤希釈剤溶媒、または封入剤などのような薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態では、それぞれの構成成分が、医薬製剤の他の成分と適合性であり、過度の毒性、刺激作用アレルギー応答免疫原性、または他の病気もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織または器官と接触させて使用するのに適しており、妥当ベネフィットリスク比と釣り合っているという意味で「薬学的に許容される」。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRCPressLLC:Boca Raton,FL,2009を参照されたい。

0022

用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差を意味し、これは、その値がどのように測定されるまたは決定されるかに部分的に依存する。ある実施形態では、用語「約」または「およそ」が、1、2、3、または4標準偏差内であることを意味する。ある実施形態では、用語「約」または「およそ」が、所与の値または範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、または0.05%以内であることを意味する。

0023

用語「活性成分」および「活性物質」は、障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるために単独でまたは1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。本明細書において使用されるように、「活性成分」および「活性物質」は、本明細書において記載される化合物の光学活性異性体または同位体変種であってもよい。

0024

用語「薬剤」、「治療剤」、および「化学療法剤」は、障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または回復させるために対象に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。

0025

用語「アルキル」は、直鎖または分岐飽和一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルは、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。たとえば、C1〜6アルキルは、1〜6の炭素原子直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは3〜6の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキルが、1〜20(C1〜20)、1〜15(C1〜15)、1〜10(C1〜10)、もしくは1〜6(C1〜6)の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは3〜20(C3〜20)、3〜15(C3〜15)、3〜10(C3〜10)、もしくは3〜6(C3〜6)の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書において使用されるように、直鎖C1〜6および分岐C3〜6アルキル基はまた、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例は、メチルエチルプロピル(すべての異性体形態を含む)、n−プロピル、イソプロピルブチル(すべての異性体形態を含む)、n−ブチルイソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル(すべての異性体形態を含む)、およびヘキシル(すべての異性体形態を含む)を含むが、これらに限定されない。

0026

用語「アルケニル」は、直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指し、これは、1つまたは複数の、一実施形態では1〜5の、他の実施形態では1つの炭素炭素二重結合を含有し、アルケニルは、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。用語「アルケニル」は、当業者らによって十分に理解されるように「シス」もしくは「トランス立体配置を有するラジカルまたはその混合物あるいはその代わりに「Z」もしくは「E」立体配置またはその混合物を包含する。たとえば、C2〜6アルケニルは、2〜6の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカルまたは3〜6の炭素原子の分岐不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルケニルが、2〜20(C2〜20)、2〜15(C2〜15)、2〜10(C2〜10)、もしくは2〜6(C2〜6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは3〜20(C3〜20)、3〜15(C3〜15)、3〜10(C3〜10)、もしくは3〜6(C3〜6)の炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例は、エテニルプロペン−1−イル、プロペン−2−イル、アリル、ブテニル、および4−メチルブテニルを含むが、これらに限定されない。

0027

用語「アルキニル」は、直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指し、これは、1つまたは複数の、一実施形態では1〜5の、他の実施形態では1つの炭素−炭素三重結合を含有し、アルキニルは、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。たとえば、C2〜6アルキニルは、2〜6の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカルまたは3〜6の炭素原子の分岐不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキニルが、2〜20(C2〜20)、2〜15(C2〜15)、2〜10(C2〜10)、もしくは2〜6(C2〜6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは3〜20(C3〜20)、3〜15(C3〜15)、3〜10(C3〜10)、もしくは3〜6(C3〜6)の炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例は、エチニル(−C≡CH)、プロピニル(すべての異性体形態、たとえば1−プロピニル(−C≡CCH3)およびプロパルギル(−CH2C≡CH)を含む)、ブチニル(すべての異性体形態、たとえば1−ブチン−1−イルおよび2−ブチン−1−イル)を含む)、ペンチニル(すべての異性体形態、たとえば1−ペンチン−1−イルおよび1−メチル−2−ブチン−1−イル)を含む)、ならびにヘキシニル(すべての異性体形態、たとえば1−ヘキシン−1−イルを含む)を含むが、これらに限定されない。

0028

用語「シクロアルキル」は、環状一価炭化水素ラジカルを指し、シクロアルキルは、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。一実施形態では、シクロアルキル基が、飽和または不飽和であってもよいが、非芳香族および/またはスピロおよび/または非スピロおよび/または架橋および/または非架橋および/または縮合二環式基であってもよい。ある実施形態では、シクロアルキルが、3〜20(C3〜20)、3〜15(C3〜15)、3〜10(C3〜10)、または3〜7(C3〜7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシルシクロヘキセニルシクロヘキサジエニルシクロヘプチルシクロヘプテニルビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルデカリニル(decalinyl)、およびアダマンチルを含むが、これらに限定されない。

0029

用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含有する一価単環式芳香族基および/または一価多環式芳香族基を指し、アリールは、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。ある実施形態では、アリールが、6〜20(C6〜20)、6〜15(C6〜15)、または6〜10(C6〜10)の環原子を有する。アリール基の例は、フェニルナフチルフルオレニルアズレニルアントリルフェナントリルピレニルビフェニル、およびテルフェニルを含むが、これらに限定されない。アリールはまた、二環式または三環炭素環をも指し、環の一方は、芳香族であり、環の他方は、飽和、部分的不飽和、または芳香族、たとえばジヒドロナフチル、インデニルインダニル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であってもよい。

0030

用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、1つまたは複数のアリール基により置換された一価のアルキル基を指し、アラルキルまたはアリールアルキルは、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。ある実施形態では、アラルキルが、7〜30(C7〜30)、7〜20(C7〜20)、または7〜16(C7〜16)の炭素原子を有する。アラルキル基の例は、ベンジル、2−フェニルエチル、および3−フェニルプロピルを含むが、これらに限定されない。

0031

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香環を含有する一価単環式芳香族基または一価多環式芳香族基を指し、少なくとも1つの芳香環が、環中に、O、S、N、およびPから独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、芳香環によって残りの分子に結合される。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、1つまたは2つのO原子、1つまたは2つのS原子、1〜4のN原子、および/または1つまたは2つのP原子を含有することができ、それぞれの環中のヘテロ原子の総数は、4以下であり、それぞれの環は、少なくとも1つの炭素原子を含有することを条件とする。ある実施形態では、ヘテロアリールが、5〜20、5〜15、または5〜10の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例は、フラニルイミダゾリルイソチアゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルピラジニルピラゾリルピリダジニルピリジルピリミジニルピロリル、チアジアゾリルチアゾリルチエニルテトラゾリルトリアジニル、およびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリルフロピリジル(furopyridyl)、イミドアゾピリジニルイミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリルインダゾリルイソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニルオキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニルキノキサリニルキナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルを含むが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例は、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリルジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル(phenanthrolinyl)、フェナントリジニル(phenanthridinyl)、フェナルサジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、ヘテロアリールが、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。

0032

用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、1つまたは複数のヘテロアリール基により置換された一価のアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ、本明細書において定義されるとおりである。ある実施形態では、ヘテロアラルキルが、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。

0033

用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、少なくとも1つの非芳香族環を含有する一価単環式非芳香族環系または一価多環式環系を指し、1つまたは複数の非芳香族環原子は、O、S、N、およびPから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環式基が、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、または5〜6の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香族環によって残りの分子に結合される。ある実施形態では、ヘテロシクリルが、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、これが、スピロ、縮合、または架橋であってもよく、窒素原子または硫黄原子が、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子が、任意選択で四級化されてもよく、環の中には、部分的にもしくは完全に飽和されてもよいまたは芳香族であってもよいものもある。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主な構造に付けられてもよく、これにより、安定性の化合物の生成がもたらされる。そのような複素環式基の例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニルベンゾジオキソリルベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニルモルホリニルオクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニルピペラジニルピペリジニル、4−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル(pyrrolinyl)、キヌクリジニル、テトラヒドロフリルテトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、ヒトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および1,3,5−トリチアニルを含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、ヘテロシクリルが、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。

0034

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、1つまたは複数のヘテロシクリル基により置換される一価のアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、本明細書において定義されるとおりである。ある実施形態では、ヘテロアラルキルが、本明細書において記載される1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される。

0035

用語「アルコキシ」は、−O−アルキルを指し、アルキルは、本明細書において定義されるとおりである。たとえば、用語「C1〜6アルコキシ」は、−O−C1〜6アルキルを指す。

0036

用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、または「ハロ」は、フッ素塩素臭素、および/またはヨウ素を指す。

0037

用語「任意選択で置換される」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基などのような基または置換基が、1つまたは複数の置換基Qにより置換されてもよいことを意味することが意図され、これらのそれぞれが、たとえば(a)オキソ(=O)、ハロ、シアノ(−CN)、ニトロ(−NO2)、およびペンタフルオロスルファニル(−SF5)、(b)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル、これらのそれぞれが、1つまたは複数の、一実施形態では1、2、3、または4つの置換基Qaによりさらに任意選択で置換される、ならびに(c)−B(Ra)ORd、−B(ORa)ORd、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−P(O)RaRd、−P(O)(ORa)Rd、−P(O)(ORa)(ORd)、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、および−S(O)2NRbRc、それぞれのRa、Rb、Rc、およびRdが、独立して、(i)水素、(ii)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、それぞれが、1つもしくは複数の、一実施形態では1、2、3、もしくは4つの置換基Qaにより任意選択で置換される、または(iii)RbおよびRcが、RbおよびRcが付けられたN原子と一緒に、1つもしくは複数の、一実施形態では1、2、3、もしくは4つの置換基Qaにより任意選択で置換されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する、である、から独立して選択される。本明細書において使用されるように、置換することができる基はすべて、別段の定めがない限り、「任意選択で置換される」。

0038

一実施形態では、それぞれQaが、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル(−SF5)ならびに(b)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルならびに(c)−B(Re)ORg、−B(ORe)ORg、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORh、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−P(O)ReRh、−P(O)(ORe)Rh、−P(O)(ORe)(ORh)、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、および−S(O)2NRfRg、それぞれのRe、Rf、Rg、およびRhが、独立して、(i)水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜14アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルまたは(ii)RfおよびRgが、RfおよびRgが付けられたN原子と一緒に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する、である、からなる基から独立して選択される。

0039

用語「光学活性」および「鏡像異性的に活性である」は、約50%もの、約70%もの、約80%もの、約90%もの、約91%もの、約92%もの、約93%もの、約94%もの、約95%もの、約96%もの、約97%もの、約98%もの、約99%もの、約99.5%もの、または約99.8%もの鏡像異性体過剰率を有する分子の集合を指す。ある実施形態では、化合物が、論議されているラセミ化合物の総重量に基づいて約95%以上の1つの鏡像異性体および約5%以下の他の鏡像異性体を含む。

0040

光学活性化合物を記載する際に、記号RおよびSは、そのキラル中心(複数可)に関する分子の絶対配置を表示するために使用される。(+)および(−)は、化合物の旋光度、すなわち、偏光された光の面が光学活性化合物によって回転する方向を表示するために使用される。(−)の記号は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光された光の面を左または左回りに回転させることを示す。(+)の記号は、化合物が右旋性である、すなわち、化合物が偏光された光の面を右にまたは右回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の符号、(+)および(−)は、分子の絶対配置、RおよびSに関係しない。

0041

用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する1つまたは複数の原子に同位体の非天然部分を含有する化合物を指す。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、水素(1H)、重水素(2H)、三重水素(3H)、炭素−11(11C)、炭素−12(12C)、炭素−13(13C)、炭素14(14C)、窒素−13(13N)、窒素−14(14N)、窒素−15(15N)、酸素−14(14O)、酸素−15(15O)、酸素−16(16O)、酸素−17(17O)、酸素−18(18O)、フッ素−17(17F)、フッ素−18(18F)、リン−31(31P)、リン−32(32P)、リン−33(33P)、硫黄−32(32S)、硫黄−33(33S)、硫黄−34(34S)、硫黄−35(35S)、硫黄−36(36S)、塩素−35(35Cl)、塩素−36(36Cl)、塩素−37(37Cl)、臭素−79(79Br)、臭素−81(81Br)、ヨウ素−123(123I)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−127(127I)、ヨウ素−129(129I)、およびヨウ素131(131I)を含むが、これらに限定されない、1つまたは複数の同位体の非天然部分を含有する。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、安定した形態をしている、すなわち非放射性である。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、水素(1H)、重水素(2H)、炭素−12(12C)、炭素−13(13C)、窒素−14(14N)、窒素−15(15N)、酸素−16(16O)、酸素−17(17O)、酸素−18(18O)、フッ素−17(17F)、リン−31(31P)、硫黄−32(32S)、硫黄−33(33S)、硫黄−34(34S)、硫黄−36(36S)、塩素−35(35Cl)、塩素−37(37Cl)、臭素−79(79Br)、臭素−81(81Br)、およびヨウ素−127(127I)を含むが、これらに限定されない、1つまたは複数の同位体の非天然部分を含有する。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、不安定な形態をしている、すなわち放射性である。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、三重水素(3H)、炭素−11(11C)、炭素14(14C)、窒素−13(13N)、酸素−14(14O)、酸素−15(15O)、フッ素−18(18F)、リン−32(32P)、リン−33(33P)、硫黄−35(35S)、塩素−36(36Cl)、ヨウ素−123(123I)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−129(129I)、およびヨウ素131(131I)を含むが、これらに限定されない、1つまたは複数の同位体の非天然部分を含有する。本明細書において提供される化合物において、当業者の判断に従って実現可能であれば、どの水素もたとえば2Hとすることができるまたはどの炭素もたとえば13Cとすることができるまたはどの窒素もたとえば15Nとすることができるまたはどの酸素もたとえば18Oとすることができることが理解されるであろう。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」が、重水素の非天然部分を含有する。

0042

用語「溶媒和化合物」は、化学量論的または非化学量論的な量で存在する、溶質の1つまたは複数の分子、たとえば、本明細書において提供される化合物および溶媒の1つまたは複数の分子によって形成される複合体または凝集物を指す。適した溶媒は、水、MeOH、エタノールn−プロパノールイソプロパノール、および酢酸を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、溶媒が、薬学的に許容される。一実施形態では、複合体または凝集物が、結晶形態をしている。他の実施形態では、複合体または凝集物が、非晶質形態をしている。溶媒が水である場合、溶媒和化合物は、水和物である。水和物の例は、半水化物一水化物二水和物三水和物四水和物、および五水和物を含むが、これらに限定されない。

0043

用語「天然に存在する」または「天然の」は、核酸分子ポリペプチド宿主細胞、およびその他同種のものなどのような、生体物質に関連して使用される場合、自然界において見つけられ、人によって操作されていない物質を指す。同様に、「天然に存在しない」または「非天然の」は、自然界において見つけられないまたは人によって構造的に修飾されたもしくは合成された物質を指す。

0044

用語「RCキナーゼ」は、regulated inCOPDキナーゼまたはその変異体を指す。RCキナーゼ変異体は、天然のRCキナーゼに実質的に相同なタンパク質、すなわち、天然のRCキナーゼのアミノ酸配列と比較して、1つまたは複数の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸欠失、挿入、または置換を有するタンパク質(たとえばRCキナーゼ誘導体相同体、および断片)を指す。RCキナーゼ変異体のアミノ酸配列は、天然のRCキナーゼと少なくとも約80%同一である、少なくとも約90%同一である、または少なくとも約95%同一である。RCキナーゼのいくつかの例は、米国特許第7,829,685号明細書において開示され、本開示は、その全体が参照によって本明細書において組み込まれる。

0045

用語「RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態」および「RCキナーゼによって媒介される障害、疾患、または状態」は、異常なまたは調節異常の、たとえば、正常よりも低いまたは高いRCキナーゼ活性によって特徴付けられる障害、疾患、または状態を指す。異常なRCキナーゼ機能活性は、細胞におけるRCキナーゼ過剰発現、通常RCキナーゼを発現しない細胞におけるRCキナーゼの発現、またはたとえば、RCキナーゼにおける突然変異によってを引き起こされる恒常的な活性化による調節異常の結果として生じるかもしれない。RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態は、異常なまたは調節異常のRCキナーゼ活性によって完全にまたは部分的に媒介されてもよい。特に、RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、または状態は、RCキナーゼ活性の調整が根底にある障害、疾患、または状態に対していくらかの効果をもたらす、たとえば、RCキナーゼ阻害剤が治療されている患者の少なくとも数人においていくらかの改善をもたらすものである。

0046

語句「その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグ」は、語句「そこで言及される化合物の立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種、そこで言及される化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグ、またはそこで言及される化合物の立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグと同じ意味を有する。

0047

化合物
一実施形態では、式Iの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、C6〜14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、それぞれのQが、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルによりさらに任意選択で置換される、ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0048

他の実施形態では、式Iの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、C6〜14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、それぞれのQが、ハロ、アミノ、アミノスルホニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アルキルアミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、アラルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルカルボニルによりさらに任意選択で置換される、ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0049

他の実施形態では、式Iの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、C6〜14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、それぞれのQが、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数の、一実施形態では1、2、3、4、または5つのC1〜6アルキルによりさらに任意選択で置換され、
R2およびR3が、それぞれC1〜6アルキルである、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0050

他の実施形態では、式Iの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む式Iの化合物が本明細書において提供され、
R1が、C6〜14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、それぞれのQが、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アルキルアミド、アミノ、スルホンアミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、ハロ、シアノ、オキソ、アラルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルカルボニルから選択される1つまたは複数の、一実施形態では1、2、3、4、または5つの基によりさらに任意選択で置換され、
R2およびR3が、それぞれC1〜6アルキルである、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0051

他の実施形態では、式Iの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、フェニルまたはピリジニルであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、
R2およびR3が、それぞれC1〜6アルキルであり、
Qが、本明細書において定義されるとおりである、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0052

さらに他の実施形態では、式Iの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、C6〜14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、それぞれのQが、フルオロ、クロロ、ブロモヨード、メチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピロリル、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジニル、およびベンジルピペラジニルから独立して選択され、
R2およびR3が、それぞれC1〜6アルキルである、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0053

さらに他の実施形態では、式Iの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、C6〜14アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換され、それぞれQが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、メチル、メトキシ、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピロリル、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジニル、ベンジルピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、メトキシ、tert−ブチル、インダゾリル、メチルピペリジニル、(ピロリジンカルボニル)ピペラジニル、フロウロピペリジニル(flouropiperidinyl)、ジメチルピラニル、ピペリジニル、ベンジル、1,1−ジオキシドチオモルホリノピロリジニルメチルモルホリノメチルジメチルアミノ、オキサゾリル、ピラゾリル、(ピペリジンカルボニル)ピペラジニル、アセトアミド、(ピリミジニル)ピペリジニル、ピペリジニルメチル、チオモルホリニル、フルオロフェニルアミドメトキシフェニルアミド、イソプロピルピペリジニル、シアノメチル、(トリフルオロメチルフェニルアミド、およびオキソモルホリニルから独立して選択され、
R2およびR3が、それぞれC1〜6アルキルである、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0054

さらに他の実施形態では、式Iの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、3−メチル−4−モルホリノフェニル、3−クロロ−4−モルホリノフェニル、4−モルホリノフェニル、4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、2−モルホリノ−3−クロロピリジン−5−イル、4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル、2−モルホリノピリジン−5−イル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、5−モルホリノピリジン−2−イル、2−モルホリノ−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、または3−クロロ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニルであり、
R2およびR3が、それぞれメチルである、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0055

さらに他の実施形態では、式Iの化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R1が、3−メチル−4−モルホリノフェニル、3−クロロ−4−モルホリノフェニル、4−モルホリノフェニル、4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、2−モルホリノ−3−クロロピリジン−5−イル、4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル、2−モルホリノピリジン−5−イル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、5−モルホリノピリジン−2−イル、2−モルホリノ−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−クロロ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、1,1’−ビフェニル、4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル、4−メトキシフェニル、4−tertブチルフェニル、1H−インダゾール−5−イル、4−(4−メチル−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)フェニル、4−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)フェニル、6−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル、4−(ピペリジン−1−イル)フェニル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル、4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル、4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)フェニル、(5−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)フェニル、4−(4−クロロピペリジン−1−イル)フェニル、4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル、4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−4−モルホリノフェニル、4−(オキサゾール−5−イル)フェニル、4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル、3−アセトアミドフェニル、3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、4−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル、4−チオモルホリノフェニル、4−アミノフェニル、4−(アミノスルホニル)フェニル、2−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−5−イル、4−(ジメチルアミノ)フェニル、4−(モルホリノメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、4−(4−フルオロフェニルアミド)フェニル、4−(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル、4−(2−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(3−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(4−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)フェニル、4−(3−オキソモルホリニル)フェニル、4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、4−(2−シアノメチル)フェニル、4−(4−トリフルオロメチル)フェニルアミド)フェニル、または4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニルであり、
R2およびR3が、それぞれメチルである、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0056

他の実施形態では、式IIの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、1つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのR4が、ハロ、C1〜6アルキル、C7〜15アラルキル、ヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換され、
XおよびYが、それぞれに独立してNまたはCHであり、
nが、0、1、2、3、4、または5である、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0057

他の実施形態では、式IIの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、1つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのR4が、ハロ、アルキルアミド、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルキル、アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロシクリル、ジアルキルアミノ、またはジアルキルアミノカルボニルにより任意選択で置換され、
XおよびYが、それぞれに独立してNまたはCHであり、
nが、0、1、2、3、4、または5である。

0058

他の実施形態では、式IIの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、1つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのR4が、ハロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミド、アリールアミド、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロシクリル、オキソ、ジアルキルアミノ、またはジアルキルアミノカルボニルにより任意選択で置換され、
XおよびYが、それぞれに独立してNまたはCHであり、
nが、0、1、2、3、4、または5である。

0059

他の実施形態では、式II−aの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、1つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのR4が、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換され、
nが、0、1、2、3、4、または5である、ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0060

他の実施形態では、式II−aの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、1つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのR4が、ハロ、アルキルアミド、アリールアミド、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、C1〜6アルキル、アリール、C7〜15アラルキル、ヘテロシクリル、ジアルキルアミノ、またはジアルキルアミノカルボニルにより任意選択で置換され、
nが、0、1、2、3、4、または5である、
ただし、化合物が、3−((3−クロロフェニル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドではないことを条件とする。

0061

他の実施形態では、式II−bの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、1つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのR4が、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換され、
nが、0、1、2、3、または4である。

0062

他の実施形態では、式II−cの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、1つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのR4が、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換され、
nが、0、1、2、3、または4である。

0063

他の実施形態では、式II−cの3,5−ジアミノピラゾール



またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグが本明細書において提供され、
R2およびR3が、それぞれに独立して、C1〜6アルキルまたはC3〜10シクロアルキルであり、
それぞれのアルキルまたはシクロアルキルが、1つまたは複数のハロにより任意選択で置換され、
それぞれのR4が、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルにより任意選択で置換され、
nが、0、1、2、3、または4である。

0064

化学式I、II、II−a、II−b、およびII−cを含む本明細書において記載される化学式中の基R1、R2、R3、R4、Q、およびnは、本明細書においてさらに定義される。そのような基について本明細書において提供される実施形態の組み合わせはすべて、本開示の範囲内にある。

0065

ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC6〜14アリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC6〜14アリールであり、それぞれのQが、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、それぞれ、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC6〜14アリールであり、それぞれの置換基Qが、クロロ、メチル、ピペラジニル、ピロリル、およびモルホリニルから独立して選択され、それぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換される。

0066

ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC6〜14アリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC6〜14アリールであり、それぞれのQが、ハロ、アルキルアミド、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、それぞれ、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルキル、アラルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルカルボニルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC6〜14アリールであり、それぞれの置換基Qが、クロロ、フルオロ、アセトアミド、シアノ、メチル、メトキシ、tert−ブチル、イミダゾリル、インダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ジメチルアミノ、オキサゾリル、ピラゾリル、(ピペリジンカルボニル)ピペラジニル、アセトアミド、(ピリミジニル)ピペリジニル、ピペリジニルメチル、チオモルホリニル、フルオロフェニルアミド、メトキシフェニルアミド、イソプロピルピペリジニル、シアノメチル、(トリフルオロメチル)フェニルアミド、およびオキソモルホリニルから独立して選択され、それぞれの置換基Qが、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルキル、アリール、シアノ、オキソ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルカルボニルにより任意選択で置換される。

0067

ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルである。ある実施形態では、R1が、1、2、3、4、または5つの置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルである。ある実施形態では、R1が、1、2、3、4、または5つの置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルであり、それぞれの置換基Qが、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、それぞれ、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、R1が、1、2、3、4、または5つの置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルであり、それぞれの置換基Qが、クロロ、メチル、ピペラジニル、モルホリニルから独立して選択され、それぞれが、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、R1が、3−メチル−4−モルホリノフェニル、3−クロロ−4−モルホリノフェニル、4−モルホリノフェニル、4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、または3−クロロ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニルである。

0068

ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルである。ある実施形態では、R1が、1、2、3、4、または5つの置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルである。ある実施形態では、R1が、1、2、3、4、または5つの置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルであり、それぞれの置換基Qが、ハロ、C1〜6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルから独立して選択され、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、それぞれ、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルキル、アラルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルカルボニルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、R1が、1、2、3、4、または5つの置換基Qにより任意選択で置換されるフェニルであり、それぞれの置換基Qが、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、tert−ブチル、イミダゾリル、インダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、および1,1−ジオキシドチオモルホリニルから独立して選択され、それぞれの置換基Qが、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルカルボニルにより任意選択で置換される。ある実施形態では、3−メチル−4−モルホリノフェニル、3−クロロ−4−モルホリノフェニル、4−モルホリノフェニル、4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−クロロ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル、1,1’−ビフェニル、4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル、4−メトキシフェニル、4−tertブチルフェニル、4−(4−メチル−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)フェニル、4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)フェニル、4−(ピペリジン−1−イル)フェニル、3−クロロ−4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル、3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、3−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル、4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル、4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)フェニル、(5−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)フェニル、4−(4−クロロピペリジン−1−イル)フェニル、4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル、4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル、3−フルオロ−4−モルホリノフェニル、4−(オキサゾール−5−イル)フェニル、4−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル、3−アセトアミドフェニル、3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、4−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル、4−チオモルホリノフェニル、4−アミノフェニル、4−(アミノスルホニル)フェニル、4−(ジメチルアミノ)フェニル、4−(モルホリノメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、4−(4−フルオロフェニルアミド)フェニル、4−(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル、4−(2−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(3−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(4−メトキシフェニルアミド)フェニル、4−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)フェニル、4−(3−オキソモルホリニル)フェニル、4−(2−シアノメチル)フェニル、4−((4−トリフルオロメチル)フェニルアミド)フェニル、または4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニルである。

0069

ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される単環式ヘテロアリールであり、ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される5または6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される5員ヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるピリジニルである。ある実施形態では、R1が、2−モルホリノ−3−クロロピリジン−5−イル、2−モルホリノピリジン−5−イル、5−モルホリノピリジン−2−イル、2−モルホリノ−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、または2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イルである。

0070

ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される単環式ヘテロアリールであり、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される二環式ヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される5または6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される5員ヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換される6員ヘテロアリールである。ある実施形態では、R1が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるピリジニルである。ある実施形態では、R1が、2−モルホリノ−3−クロロピリジン−5−イル、2−モルホリノピリジン−5−イル、5−モルホリノピリジン−2−イル、2−モルホリノ−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−メチルピリジン−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、6−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル、または2−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−5−イルである。

0071

ある実施形態では、R2が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC1〜6アルキルである。ある実施形態では、R2が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC3〜10シクロアルキルである。ある実施形態では、R2が、メチルである。

0072

ある実施形態では、R3が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC1〜6アルキルである。ある実施形態では、R3が、1つまたは複数の置換基Qにより任意選択で置換されるC3〜10シクロアルキルである。ある実施形態では、R3が、メチルである。

0073

ある実施形態では、R4が、ハロである。ある実施形態では、R4が、フロウロ、クロロ、またはブロモである。ある実施形態では、R4が、C1〜6アルキルである。ある実施形態では、R4が、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、R4が、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換されるヘテロシクリルである。

0074

ある実施形態では、R4が、ハロである。ある実施形態では、R4が、フルオロ、クロロ、またはブロモである。ある実施形態では、R4が、シアノである。ある実施形態では、R4が、アルキルアミドである。ある実施形態では、R4が、アセトアミドである。ある実施形態では、R4が、アリールアミドである。ある実施形態では、R4が、アミノである。ある実施形態では、R4が、ジアルキルアミノである。ある実施形態では、R4が、アミノスルホニルである。ある実施形態では、R4が、C1〜6アルキルである。ある実施形態では、R4が、1つまたは複数のシアノにより置換されるC1〜6アルキルである。ある実施形態では、R4が、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、R4が、1つまたは複数のC1〜6アルキルにより任意選択で置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態では、R4が、1つまたは複数のオキソにより任意選択で置換されるヘテロシクリルである。

0075

ある実施形態では、nが、0である。ある実施形態では、nが、1である。ある実施形態では、nが、2である。ある実施形態では、nが、3である。ある実施形態では、nが、4である。ある実施形態では、nが、5である。

0076

一実施形態では、本明細書において提供される化合物が、









ならびにその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、および同位体変種ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、およびプロドラッグから選択される。

0077

一実施形態では、本明細書において提供される化合物が、





















ならびにその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、および同位体変種ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、およびプロドラッグから選択される。

0078

本明細書において提供される化合物は、特定の原子の空間的配置に指定されない限り、すべての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書において提供される化合物が、アルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、化合物は、シス/トランス(またはZ/E)幾何異性体の1つまたは混合物として存在してもよい。構造異性体相互転換できる場合、化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在してもよい。これは、たとえばイミノケト、もしくはオキシム基を含有する化合物においてプロトン互変異性または芳香族成分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。つまり単一の化合物が1つを超えるタイプの異性を示してもよいことになる。

0079

本明細書において提供される化合物は、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマーなどのように、鏡像異性的に純粋であってもよいまたは鏡像異性体の混合物、たとえば、2つの鏡像異性体のラセミ混合物もしくは2つ以上のジアステレオマーの混合物などのように、立体異性混合物であってもよい。そのため、当業者は、その(R)形態をした化合物の投与が、インビボにおいてエピマー化を受ける化合物について、その(S)形態をした化合物の投与と等価であることを認識するであろう。個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来の技術は、適した光学的に純粋な前駆物質からの合成、アキラル出発物質からの不斉合成鏡像異性体混合物の分割、たとえばキラルクロマトグラフィー再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー付加物への誘導体化その後に続く分離を含む。

0080

本明細書において提供される化合物が酸性または塩基性成分を含有する場合、それはまた、薬学的に許容される塩として提供されてもよい。Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1−19およびHandbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use;Stahl and Wermuth,Ed.;Wiley−VCH and VHCA:Zurich,Switzerland,2002を参照されたい。

0081

薬学的に許容される塩の調製において使用するための適した酸は、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸アシル化アミノ酸アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸、L−アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸カプリン酸カプロン酸カプリル酸ケイ皮酸クエン酸シクラミン酸シクロヘキシルスルファミン酸ドデシル硫酸エタン−1,2−ジスルホン酸エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸フマル酸ガラクタル酸ゲンチシン酸グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸グリコール酸馬尿酸臭化水素酸塩酸ヨウ化水素酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸ラウリン酸マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸マロン酸、(±)−DL−マンデル酸メタンスルホン酸ナフタリン−2−スルホン酸、ナフタリン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ニコチン酸硝酸オレイン酸オロチン酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸リン酸、L−ピログルタミン酸糖酸サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸ステアリン酸コハク酸、硫酸、タンニン、(+)−L−酒石酸チオシアン酸p−トルエンスルホン酸ウンデシレン酸、および吉草酸を含むが、これらに限定されない。

0082

薬学的に許容される塩の調製において使用するための適した塩基は、水酸化マグネシウム水酸化カルシウム水酸化カリウム水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムなどのような無機塩基ならびにL−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリンデアノールジエタノールアミンジエチルアミンジメチルアミンジプロピルアミンジイソプロピルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミンエチルアミンエチレンジアミンイソプロピルアミン、N−メチル−グルカミンヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、モルホリン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジンキノリンイソキノリン、第2級アミントリエタノールアミントリメチルアミントリエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む第一級第二級第三級、および第四級脂肪族および芳香族アミンなどのような有機塩基を含むが、これらに限定されない。

0083

本明細書において提供される化合物はまた、プロドラッグとして提供されてもよく、これは、化合物、たとえば式Iの機能的誘導体であり、インビボにおいて親化合物に直ちに変換可能である。プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが親化合物よりも投与するのがより容易となり得るので、有用であることが多い。それらは、たとえば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物に対して、医薬組成物中での溶解性が増強されていてもよい。プロドラッグは、酵素的プロセスおよび代謝的加水分解を含む様々なメカニズムによって親薬剤に変換されてもよい。Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221−294;Morozowich et al.in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs;Roche Ed.,APHAAcad.Pharm.Sci.:1977;Gangwar et al.,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409−421;Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1−39;Farquhar et al.,J.Pharm.Sci.1983,72,324−325;Wernuth in Drug Design:Fact or Fantasy;Jolles et al.Eds.;Academic Press:London,1984;pp47−72;Design of Prodrugs;Bundgaard et al.Eds.;Elsevier:1985;Fleisher et al.,Methods Enzymol.1985,112,360−381;Stella et al.,Drugs 1985,29,455−473;Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application;Roche Ed.;APHA Acad.Pharm.Sci.:1987;Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179−96;Waller et al.,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497−507;Balant et al.,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143−53;Freeman et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875−877;Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1−38;Nathwani and Wood,Drugs 1993,45,866−94;Friis and Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49−59;Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115−130;Sinhababu and Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241−273;Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131−148;Gaignault et al.,Pract.Med.Chem.1996,671−696;Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1−12;Valentino and Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148−155;Pauletti et al.,Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235−256;Mizen et al.,Pharm.Biotech.1998,11,345−365;Wiebe and Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63−80;Tan et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117−151;Balimane and Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183−209;Wang et al.,Curr.Pharm.Design 1999,5,265−287;Han et al.,AAPSPharmsci.2000,2,1−11;Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems;Amidon et al.,Eds.;Marcell Dekker:2000;pp185−218;Sinha et al.,Pharm.Res.2001,18,557−564;Anand et al.,Expert Opin.Biol.Ther.2002,2,607−620;Rao,Resonace 2003,19−27;Sloan et al.,Med.Res.Rev.2003,23,763−793;Patterson et al.,Curr.Pharm.Des.2003,9,2131−2154;Hu,IDrugs 2004,7,736−742;Robinson et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,14527−14532;Erion et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554−560;Fang et al.,Curr.Drug Discov.Technol.2006,3,211−224;Stanczak et al.,Pharmacol.Rep.2006,58,599−613;Sloan et al.,Pharm.Res.2006,23,2729−2747;Stella et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.2007,59,677−694;Gomes et al.,Molecules 2007,12,2484−2506;Krafz et al.,ChemMedChem 2008,3,20−53;Rautio et al.,AAPS J.2008,10,92−102;Rautio et al.,Nat.Rev.Drug.Discov.2008,7,255−270;Pavan et al.,Molecules,2008,13,1035−1065;Sandros et al.,Molecules 2008,13,1156−1178;Singh et al.,Curr.Med.Chem.2008,15,1802−1826;Onishi et al.,Molecules,2008,13,2136−2155;Huttunen et al.,Curr.Med.Chem.2008,15,2346−2365;およびSerafin et al.,Mini Rev.Med.Chem.2009,9,481−497を参照されたい。

0084

合成の方法
本明細書において提供される化合物は、当業者に知られている任意の方法によって調製する、単離する、または得ることができ、下記の実施例は、代表するものにすぎず、他の関連する方法および手順を除外するものではない。それぞれの開示についてその全体が参照によって本明細書において組み込まれる米国特許出願第13/830,486号明細書および米国特許出願第13/830,712号明細書もまた参照されたい。

0085

一実施形態では、たとえば、式Iの化合物が、スキームIにおいて示されるように調製することができる。化合物I−1は、最初に、二硫化炭素および硫酸ジメチルと反応させることによって化合物I−2に変換される。化合物I−2は、次いで、化合物I−3を形成するためにR1NH2などのようなアミンと反応する。その代わりに、化合物I−3は、化合物I−1およびヨウ化メチルイソチオシアナート(R1NCS)を反応させることによって作製されてもよい。続いて、化合物I−3は、化合物I−4を形成するためにヒドラジンと反応し、これは、次いで、式Iの化合物、たとえば化合物I−5を形成するために4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドなどのようなカルボニル化合物により処理される。化合物I−5のイミン基は、化合物I−6を形成するために還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(CN)H3)により還元することができる。

0086

他の実施形態では、たとえば、式Iの化合物が、スキームIIにおいて示されるように調製することができる。化合物I−7は、次いで、化合物I−8を形成するためにR2NH2などのようなアミンと反応する。その代わりに、化合物I−8は、マロノニトリルおよびヨウ化メチルとイソチオシアナート(R2NCS)を反応させることによって作製することができる。次いで、化合物I−8は、化合物I−9を形成するためにヒドラジンにより処理される。化合物I−9のシアノ基は、たとえば、過酸化水素と反応させることによって、アミノカルボニルに変換される。化合物I−4は、次いで、本明細書において記載される化合物I−5およびI−6に変換することができる。

0087

医薬組成物
その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、活性成分としての本明細書において提供される化合物、たとえば式Iの化合物および薬学的な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。

0088

適した賦形剤は、当業者らによく知られており、適した賦形剤の非限定的な例は、本明細書において提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または投薬形態への組み込みに適しているかどうかは、投与の方法を含むが、これに限定されない、当技術分野においてよく知られている様々な因子に依存する。たとえば、錠剤などのような経口投薬形態は、非経口投薬形態での使用に適さない賦形剤を含有してもよい。特定の賦形剤の適合性はまた、投薬形態中の特定の活性成分に依存してもよい。たとえば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのようないくつかの賦形剤によってまたは水に暴露された場合に加速されてもよい。第1級または第2級アミンを含む活性成分は、そのような分解の加速に対して特に感受性である。結果的に、ラクトースまたは他のモノもしくはジサッカリドをたとえあったとしてもほとんど含有しない医薬組成物および投薬形態が、本明細書において提供される。本明細書において使用されるように、用語「ラクトースなしの」は、存在するラクトースの量が、たとえあったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるのには不十分であることを意味する。一実施形態では、ラクトースなしの組成物が、本明細書において提供される活性成分、バインダー/増量剤、および潤滑剤を含む。他の実施形態では、ラクトースなしの投薬形態が、活性成分、結晶セルロースアルファ化でんぷん、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

0089

本明細書において提供される化合物は、単独でまたは本明細書において提供される1つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて投与されてもよい。その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Iの化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、および局所投与のための様々な投薬形態で製剤することができる。医薬組成物はまた、遅効広範囲、長期、持続性パルス型、制御、加速、急速、標的、プログラム化放出、および胃内滞留投薬形態を含む放出調節投薬形態として製剤することもできる。これらの投薬形態は、当業者らに知られている従来の方法および技術に従って調製することができる(Remington:The Science and Practice of Pharmacy、前掲;Modified−Release Drug Delivery Technology,2nd ed.;Rathbone et al.,Eds.;Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008を参照されたい)。

0090

一実施形態では、医薬組成物が、経口投与のための投薬形態で提供され、医薬組成物が、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Iの化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。

0091

他の実施形態では、医薬組成物が、非経口投与のための投薬形態で提供され、医薬組成物が、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Iの化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。

0092

さらに他の実施形態では、医薬組成物が、局所投与のための投薬形態で提供され、医薬組成物が、その立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書において提供される化合物、たとえば式Iの化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。

0093

本明細書において提供される医薬組成物は、単位剤形または複数投薬形態で提供することができる。本明細書において使用される単位剤形は、ヒトおよび動物対象への投与に適したかつ当技術分野で知られているように個々にパッケージされた物理的に個別の単位を指す。それぞれの単位用量は、必要とされる薬学的キャリヤまたは賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の活性成分(複数可)を含有する。単位剤形の例は、アンプルシリンジ、ならびに個々にパッケージされた錠剤およびカプセルを含む。たとえば、100mg単位用量は、パッケージされた錠剤またはカプセル中に約100mgの活性成分を含有する。単位剤形は、分割してまたはその倍量で投与されてもよい。複数投薬形態は、単位剤形を分けて投与するために単一の容器中にパッケージされた複数の同一の単位剤形である。複数の投薬形態の例は、バイアル錠剤瓶もしくはカプセル瓶、またはパイント瓶もしくはガロン瓶を含む。

0094

本明細書において提供される医薬組成物は、一度にまたは間隔をおいて複数回、投与することができる。治療の正確な投薬量および期間は、治療されている患者の年齢、体重、および状態と共に変動してもよく、知られている試験プロトコールを使用してあるいはインビボもしくはインビトロ試験または診断データから推定することによって経験的に決定されてもよいことが理解される。任意の特定の個人について、特定の投薬量レジメンは、個人の必要性および製剤を投与するまたはその投与を監督する人の専門的な判断に従って、ある期間にわたって調節されるべきであることがさらに理解される。

0095

A.経口投与
経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体投薬形態で提供することができる。本明細書において使用されるように、経口投与はまた、頬側舌側、および舌下投与をも含む。適した経口投薬形態は、錠剤、ファストメルト(fastmelt)、チュアブル錠、カプセル、丸剤ストリップトローチロゼンジ香錠カシェ剤ペレット剤薬用チューインガム原薬粉末発泡性または非発泡性粉剤または顆粒剤、経口ミスト水剤乳剤懸濁剤ウェーハスプリンクル(sprinkle)、エリキシル剤、およびシロップを含むが、これらに限定されない。活性成分(複数可)に加えて、医薬組成物は、バインダー、増量剤、希釈剤、崩壊剤湿潤剤、潤滑剤、滑剤着色料色素移行阻害剤、甘味料調味料乳化剤、懸濁剤および分散剤保存剤溶剤非水性液剤、有機酸、ならびに二酸化炭素供給源を含むが、これらに限定されない、1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリヤまたは賦形剤を含有することができる。

0096

バインダーまたは造粒剤(granulator)は、圧縮後に錠剤が未変化のままであることを確実にするために錠剤に対して粘着性を付与する。適したバインダーまたは造粒剤は、コーンスターチジャガイモデンプン、およびアルファ化でんぷん(たとえばSTARCH 1500)などのようなデンプンゼラチンスクロースグルコースデキストロース糖蜜、およびラクトースなどのような糖;アラビアゴム、アルギン酸、アルギネートトチャカ抽出物パンワールゴム(panwar gum)、ガッチゴム、イサゴール穀皮(isabgol husk)の粘液カルボキシメチルセルロースメチルセルロースポリビニルピロリドンPVP)、Veegum、ラーチアラボガラクタン(larch arabogalactan)、トラガント末、およびグアーガムなどのような天然および合成ガムエチルセルロース酢酸セルロースカルボキシメチルセルロースカルシウムカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースHEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのようなセルロースAVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105(FMCCorp.、Marcus Hook、PA)などのような結晶セルロース;ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。適した増量剤は、滑石炭酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロースデキストレートdextrate)、カオリンマンニトールケイ酸ソルビトール、デンプン、アルファ化でんぷん、およびその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書において提供される医薬組成物中のバインダーまたは増量剤の量は、製剤のタイプによって変動し、当業者らにとって容易に認識できる。バインダーまたは増量剤は、本明細書において提供される医薬組成物中に約50〜約99重量%で存在してもよい。

0097

適した希釈剤は、リン酸カルシウム硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム乾燥デンプン、および粉糖を含むが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどのようなある希釈剤は、十分な量で存在する場合、かむことによって口の中での分解を可能にする特性を、ある圧縮錠に対して付与することができる。そのような圧縮錠は、チュアブル錠として使用することができる。本明細書において提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤のタイプによって変動し、当業者らにとって容易に認識できる。

0098

適した崩壊剤は、寒天ベントナイト;メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのようなセルロース;木製品;天然の海綿陽イオン交換樹脂;アルギン酸;グアーガムおよびVeegumHVなどのようなガム;柑橘類果肉クロスカルメロースなどのような架橋セルロースクロスポビドンなどのような架橋ポリマー架橋デンプン;炭酸カルシウム;デンプングリコール酸ナトリウムなどのような結晶セルロース;ポラクリリンカリウム;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化でんぷんなどのようなデンプン;粘土;アリグナス(aligns);ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書において提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプによって変動し、当業者らにとって容易に認識できる。本明細書において提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量%または約1〜約5重量%の崩壊剤を含有してもよい。

0099

適した潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;鉱油軽油グリセリン;ソルビトール;マンニトール;ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG)などのようなグリコール;ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;滑石;ラッカセイ油綿実油ヒマワリ油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油、およびダイズ油を含む硬化植物油ステアリン酸亜鉛オレイン酸エチル;ラウリン酸エチル;寒天;デンプン;石松子AEOSIL(登録商標) 200 (W.R.Grace Co.、Baltimore、MD)およびCAB−O−SIL(登録商標)(Cabot Co.of Boston、MA)などのようなシリカまたはシリカゲル;ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量%の潤滑剤を含有してもよい。

0100

適した滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、CAB−O−SIL(登録商標)(Cabot Co.of Boston、MA)、およびアスベストなしの滑石を含むが、これらに限定されない。適した着色料は、アルミナ水和物に懸濁させた承認済み食用水溶性FD&C色素および水不溶性FD&C色素ならびにレーキ顔料ならびにその混合物のいずれかを含むが、これらに限定されない。レーキ顔料は、色素の不溶性形態をもたらす、重金属水和酸化物への水溶性色素吸着による組み合わせである。適した調味料は、果物などのような植物から抽出された天然香味料ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどのような心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含むが、これらに限定されない。適した甘味料は、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどのような人工甘味料を含むが、これらに限定されない。適した乳化剤は、ゼラチン、アラビアゴム、トラガント、ベントナイト、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(TWEEN(登録商標)20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80(TWEEN(登録商標)80)、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどのような界面活性剤を含むが、これらに限定されない。適した懸濁剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムペクチン、トラガント、Veegum、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム(sodium carbomethylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。適した保存剤は、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールを含むが、これらに限定されない。適した湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラートソルビタンモノオレアートジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。適した溶剤は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含むが、これらに限定されない。乳剤中で利用される適した非水性液剤は、鉱油および綿実油を含むが、これらに限定されない。適した有機酸は、クエン酸および酒石酸を含むが、これらに限定されない。二酸化炭素の適した供給源は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。

0101

多くのキャリヤおよび賦形剤が同じ製剤内でさえ複数の機能を果たしてもよいことが理解されたい。

0102

経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、圧縮錠、擦り込み錠、かみ砕くことができるロゼンジ、速やかに溶解する錠剤、多層錠剤、もしくは腸溶コーティング錠剤、糖衣錠、またはフィルムコーティング錠剤として提供することができる。腸溶剤皮錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸において溶解しまたは崩壊し、したがって酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶コーティングは、脂肪酸脂肪サリチル酸フェニルワックスシェラックアンモニア化合したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣によって包まれた圧縮錠であり、これは、いやな味または臭いをカバーするのにおよび酸化から錠剤を保護するのに有益であってもよい。フィルムコーティング錠剤は、水溶性の物質の薄い層またはフィルムによりカバーされている圧縮錠である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的な特徴を付与する。多層錠剤は、多層錠およびプレスコーティング錠またはドライコーティング錠を含む、1回を超える圧縮サイクルによって作製された圧縮錠である。

0103

錠剤投薬形態は、単独でまたはバインダー、崩壊剤、放出制御ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および/もしくは着色剤を含む本明細書において記載される1つもしくは複数のキャリヤもしくは賦形剤と組み合わせて、粉末形態、結晶形態、または顆粒形態をした活性成分から調製することができる。調味料および甘味料は、チュアブル錠およびロゼンジの形成にとりわけ有用である。

0104

経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製することができる軟カプセル剤または硬カプセル剤として提供することができる。乾燥充填カプセルDFC)として知られている硬ゼラチンカプセルは、2つの部分からなり、一方が他方にかぶせられ、したがって活性成分が完全に密封される。軟弾性カプセル(SEC)は、ゼラチンシェルなどのような軟かい球状のシェルであり、これは、グリセリン、ソルビトール、または類似するポリオールの追加によって可塑化される。軟かいゼラチンシェルは、微生物の増殖を予防するために保存剤を含有してもよい。適した保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンならびにソルビン酸を含む本明細書において記載される保存剤である。本明細書において提供される液体、半固体、および固体投薬形態は、カプセル中にカプセル化されてもよい。適した液体および半固体投薬形態は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の水剤および懸濁剤を含む。そのような水剤を含有するカプセルは、米国特許第4,328,245号明細書、米国特許第4,409,239号明細書、および米国特許第4,410,545号明細書において記載されるように調製することができる。カプセルはまた、活性成分の溶解を修飾するまたは保持するために当業者らによって知られているようにコーティングされてもよい。

0105

経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、乳剤、水剤、懸濁剤、エリキシル剤、およびシロップを含む液体および半固体投薬形態で提供することができる。乳剤は、二相系であり、1つの液体が、他の液体の全体にわたって小さな小球の形態で分散し、これは、水中油型または油中水型とすることができる。乳剤は、薬学的に許容される非水性液剤または溶剤、乳化剤、および保存剤を含んでいてもよい。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および保存剤を含んでいてもよい。水性アルコール水剤は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、たとえばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどのような薬学的に許容されるアセタールならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどのような、1つまたは複数のヒドロキシル基を有する水混和性の溶剤を含んでいてもよい。エリキシル剤は、透明で甘味のある水アルコール水剤である。シロップは、糖、たとえばスクロースの濃縮水溶液であり、また、保存剤を含有してもよい。液体投薬形態については、たとえば、ポリエチレングリコール中の水剤は、投与のために好都合に測定される、十分な量の薬学的に許容される液体キャリヤ、たとえば水により希釈されてもよい。

0106

他の有用な液体および半固体投薬形態は、本明細書において提供される活性成分(複数可)および1,2−ジメトキシメタンジグリムトリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−350−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−550−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−750−ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコールを含有するものを含むが、これらに限定されず、350、550、および750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピルビタミンEヒドロキノンヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチンケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩ピロ亜硫酸ナトリウムチオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカーバメートなどのような1つまたは複数の酸化防止剤をさらに含むことができる。

0107

経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物はまた、リポソームミセルマイクロスフェア、またはナノ系の形態で提供することができる。ミセルの投薬形態は、米国特許第6,350,458号明細書において記載されるように調製することができる。

0108

経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、液体投薬形態に還元される非発泡性または発泡性顆粒剤および粉剤として提供することができる。非発泡性顆粒剤または粉剤において使用される薬学的に許容されるキャリヤおよび賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含んでいてもよい。発泡性顆粒剤または粉剤において使用される薬学的に許容されるキャリヤおよび賦形剤は、有機酸および二酸化炭素の供給源を含んでいてもよい。

0109

着色剤および調味料は、上記の投薬形態のすべてにおいて使用することができる。

0110

経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、遅効、持続性、間欠的投与、制御放出、標的、およびプログラム化放出形態を含む即時放出または放出調節投薬形態として製剤することができる。
B.非経口投与

0111

本明細書において提供される医薬組成物は、局所的または全身性投与のために、注射、注入、または移植によって非経口的に投与することができる。本明細書において使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内尿道内、胸骨内(intrasternal)、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、膀胱内、および皮下投与を含む。

0112

非経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、水剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ系、および注射前の液体中での溶解または懸濁に適した固体形態を含む、非経口投与に適した任意の投薬形態で製剤することができる。そのような投薬形態は、薬学の当業者らに知られている従来の方法に従って調製することができる(Remington:The Science and Practice of Pharmacy、前掲を参照されたい)。

0113

非経口投与が意図される医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定剤、溶解度促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤捕捉剤またはキレート剤凍結防止剤凍結乾燥保護剤(lyoprotectant)、粘稠化剤pH調節剤、ならびに不活性ガスを含むが、これらに限定されない、1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリヤおよび賦形剤を含むことができる。

0114

適した水性ビヒクルは、水、食塩水生理的食塩水またはリン酸緩衝食塩水PBS)、塩化ナトリウム注射液リンガー注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、および乳酸リンガー注射液を含むが、これらに限定されない。適した非水性ビヒクルは、野菜起源不揮発性油ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ハッカ油サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、およびヤシ油中鎖トリグリセリドならびにパーム核油を含むが、これらに限定されない。適した水混和性ビヒクルは、エタノール、1,3−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(たとえばポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ならびにジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。

0115

適した抗菌剤または保存剤は、フェノールクレゾール水銀剤ベンジルアルコールクロロブタノール、メチルおよびプロピルp−ヒドロキシベンゾアートチメロサール塩化ベンザルコニウム(たとえば塩化ベンゼトニウム)、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。適した等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースを含むが、これらに限定されない。適した緩衝剤は、リン酸およびクエン酸を含むが、これらに限定されない。適した酸化防止剤は、亜硫酸水素塩およびピロ亜硫酸ナトリウムを含む本明細書において記載される酸化防止剤である。適した局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含むが、これらに限定されない。適した懸濁剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書において記載されるものである。適した乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書において記載されるものである。適した捕捉剤またはキレート剤は、EDTAを含むが、これに限定されない。適したpH調節剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない。適した錯化剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル7−β−シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex、Lenexa、KS)を含むシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。

0116

本明細書において提供される医薬組成物が複数回の投薬量の投与のために製剤される場合、複数回の投薬量の非経口製剤は、静菌性のまたは静真菌性の濃度で抗菌剤を含有しなければならない。すべて非経口製剤は、当技術分野において知られており実施されているように滅菌されなければならない。

0117

一実施形態では、非経口投与のための医薬組成物が、すぐに使える滅菌水剤として提供される。他の実施形態では、医薬組成物が、使用前にビヒクルにより還元される凍結乾燥粉剤および皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性産物として提供される。さらに他の実施形態では、医薬組成物が、すぐに使える滅菌懸濁剤として提供される。さらに他の実施形態では、医薬組成物が、使用前にビヒクルにより還元される滅菌乾燥不溶性産物として提供される。さらに他の実施形態では、医薬組成物が、すぐに使える滅菌乳剤として提供される。

0118

非経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、遅効、持続性、間欠的投与、制御放出、標的、およびプログラム化放出形態を含む即時放出または放出調節投薬形態として製剤することができる。

0119

非経口投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、植込みデポーとしての投与のための懸濁剤、固体、半固体、または揺変性液として製剤することができる。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物が、固体内部のマトリックス中で分散し、これが、体液中で不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分を全身拡散させる外部のポリマー膜によって包まれている。

0121

適した外部のポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレンエチレンプロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム塩素化ポリエチレンポリ塩化ビニル酢酸ビニル塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの塩化ビニルコポリマーイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーを含むが、これらに限定されない。

0122

C.局所投与
本明細書において提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与することができる。本明細書において使用される局所投与は、真皮(皮内)、結膜角膜内、眼内、眼、経皮経鼻、尿道、呼吸器系、および直腸内投与を含む。

0123

本明細書において提供される医薬組成物は、乳剤、水剤、懸濁剤、クリームゲル、ヒドロゲル、外用薬散布剤包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキパスタ気泡、フィルム、エアロゾル、灌注、噴霧剤坐剤絆創膏、および真皮パッチを含む、局所的または全身性効果のための局所投与に適した任意の投薬形態で製剤することができる。本明細書において提供される医薬組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノ系、およびその混合物を含むこともできる。

0124

本明細書において提供される局所製剤において使用するのに適した薬学的に許容されるキャリヤおよび賦形剤は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定剤、溶解度促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、捕捉剤またはキレート剤、透過促進剤、凍結防止剤、凍結乾燥保護剤、粘稠化剤、ならびに不活性ガスを含むが、これらに限定されない。

0125

医薬組成物はまた、エレクトロポレーションイオン導入フォノフォレシス、ソノフォレーシス、またはマイクロニードルもしくはPOWDERJECT(商標)(Chiron Corp.、Emeryville、CA)およびBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies Inc.、Tualatin、OR)などのように針がない注射によって局所的に投与することもできる。

0126

本明細書において提供される医薬組成物は、外用薬、クリーム、およびゲルの形態で提供することができる。適した外用薬ビヒクルは、ラード、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリンを含む油性ビヒクルまたは炭化水素ビヒクル親水ワセリン、ヒドロキシステアリンサルフェート(hydroxystearin sulfate)、および脱水ラノリンなどのような乳化可能なビヒクルまたは吸収ビヒクル;親水外用薬などのような水で除去可能なビヒクル;様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性の外用薬ビヒクル;セチルアルコールモノステアリン酸グリセリンラノリン、およびステアリン酸を含む乳剤ビヒクル、油中水型(W/O)乳剤または水中油型(O/W)乳剤のいずれか(Remington:The Science and Practice of Pharmacy、前掲を参照)を含む。これらのビヒクルは、皮膚軟化剤であるが、一般に酸化防止剤および保存剤の追加を必要とする。

0127

適したクリーム基剤は、水中油型または油中水型とすることができる。適したクリームビヒクルは、水洗い可能であってもよく、油相、乳化剤、および水性相を含有してもよい。油相はまた、「内側の」相とも呼ばれ、これは、一般に、ペトロラタムおよびセチルアルコールまたはステアリルアルコールなどのような脂肪族アルコールを含む。水性相は、通常、必ずしもではないが、容量が油相を超え、一般に、保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性アニオンカチオン、または両性界面活性剤であってもよい。

0128

ゲルは、半固体の懸濁液タイプの系である。単相ゲルは、液体キャリヤの全体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含有する。適したゲル化剤は、カルボマーカルボキシポリアルキレン(carboxypolyalkylene)、およびCARBOPOL(登録商標)などのような架橋アクリル酸ポリマーポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコールなどのような親水性ポリマー;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロースなどのようなセルロースポリマー;トラガントおよびザンサンガムなどのようなガム;アルギン酸ナトリウム;ならびにゼラチンを含むが、これらに限定されない。均一なゲルを調製するために、アルコールもしくはグリセリンなどのような分散剤を追加することができるまたはゲル化剤は、摩砕機械的な混合、および/または撹拌によって分散させることができる。

0129

本明細書において提供される医薬組成物は、坐剤、腟坐薬ブジー剤、パップもしくは湿布、パスタ、粉剤、包帯剤、クリーム、硬膏避妊薬、外用薬、水剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル、気泡、噴霧剤、または浣腸剤の形態で直腸に、尿道に、に(vaginally)、または膣周囲に(perivaginally)投与することができる。これらの投薬形態は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、前掲において記載されるような従来のプロセスを使用して製造することができる。

0130

直腸、尿道、および膣坐剤は、身体開口部への挿入のための固体の物体であり、これらは、通常の温度では固体であるが、体温融解しまたは柔らかくなり、開口部の内部で活性成分(複数可)を放出させる。直腸および膣坐剤において利用される薬学的に許容されるキャリヤは、本明細書において提供される医薬組成物と共に製剤された場合に体温付近融点をもたらす、硬化剤などのような基剤またはビヒクルならびに亜硫酸水素塩およびピロ亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書において記載される酸化防止剤を含む。適したビヒクルは、カカオバターカカオ脂)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックスポリオキシエチレングリコール)、鯨ろうパラフィン、白色および黄色ワックス、ならびに脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適切な混合物ならびにポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびポリアクリル酸などのようなヒドロゲルを含むが、これらに限定されない。様々なビヒクルの組み合わせもまた、使用することができる。直腸および膣坐剤は、圧縮または成形によって調製されてもよい。直腸および膣坐剤の典型的な重量は、約2〜約3gである。

0131

本明細書において提供される医薬組成物は、水剤、懸濁剤、外用薬、乳剤、ゲル形成水剤、水剤用の粉剤、ゲル、眼球インサート、および移植片の形態で眼に(ophthalmically)投与することができる。

0132

本明細書において提供される医薬組成物は、鼻腔内にまたは呼吸器への吸入によって投与することができる。医薬組成物は、単独でまたは1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどのような適した噴射剤と組み合わせて、細かいミストを産生するために電気流体力学を使用するアトマイザーまたはネブライザーなどのような加圧容器ポンプスプレー、アトマイザーを使用し、送達のためのエアロゾルまたは水剤の形態で提供することができる。医薬組成物はまた、単独でまたはラクトースもしくはリン脂質などのような不活性キャリヤと組み合わせてガス注入のための乾燥粉剤および経鼻点滴剤としても提供することができる。内使用については、粉剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含むことができる。

0133

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーにおいて使用される水剤または懸濁剤は、本明細書において提供される活性成分を分散させる、可溶化する、もしくはその放出を延長するためのエタノール、水性エタノール、もしくは適した代替の薬剤;溶剤としての噴射剤;および/またはソルビタントリオレエート、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などのような界面活性剤を含有するように製剤することができる。

0134

本明細書において提供される医薬組成物は、約50マイクロメートル以下または約10マイクロメートル以下などのような、吸入による送達に適したサイズまで微粒子化することができる。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミル流動層式ジェットミルナノ粒子を形成するための超臨界流体処理高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥などのような当業者らに知られている粉砕方法を使用して調製することができる。

0135

吸入器または注入器において使用するためのカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書において提供される医薬組成物の粉末ミックス;ラクトースまたはデンプンなどのような適した粉末基剤;およびl−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどのような性能向上剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水物であってもよいまたは一水化物の形態をしていてもよい。他の適した賦形剤またはキャリヤは、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトールフルクトース、スクロース、およびトレハロースを含むが、これらに限定されない。吸入または鼻内投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、メントールおよびレボメントールなどのような適した香味料;ならびに/またはサッカリンおよびサッカリンナトリウムなどのような甘味剤をさらに含むことができる。

0136

局所投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、遅効、持続性、間欠的投与、制御放出、標的、およびプログラム化放出を含む即時放出または放出調節となるように製剤することができる。

0137

D.放出調節
本明細書において提供される医薬組成物は、放出調節投薬形態として製剤することができる。本明細書において使用されるように、用語「放出調節」は、活性成分(複数可)の放出の速度または場所が、同じルートによって投与された場合の即時投薬形態と異なる投薬形態を指す。放出調節投薬形態は、遅効、広範囲、長期、持続性、パルス型、制御、加速および急速、標的、プログラム化放出、ならびに胃内滞留投薬形態を含むが、これらに限定されない。放出調節投薬形態中の医薬組成物は、マトリックス放出制御デバイス浸透圧制御放出デバイスマルチパーティクル制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されない、当業者らに知られている様々な放出調節デバイスおよび方法を使用して調製することができる。活性成分(複数可)の放出速度はまた、活性成分(複数可)の粒径および多形性を変えることによって修飾することもできる。

0138

放出調節の例は、米国特許第3,845,770号明細書;米国特許第3,916,899号明細書;米国特許第3,536,809号明細書;米国特許第3,598,123号明細書;米国特許第4,008,719号明細書;米国特許第5,674,533号明細書;米国特許第5,059,595号明細書;米国特許第5,591,767号明細書;米国特許第5,120,548号明細書;米国特許第5,073,543号明細書;米国特許第5,639,476号明細書;米国特許第5,354,556号明細書;米国特許第5,639,480号明細書;米国特許第5,733,566号明細書;米国特許第5,739,108号明細書;米国特許第5,891,474号明細書;米国特許第5,922,356号明細書;米国特許第5,958,458号明細書;米国特許第5,972,891号明細書;米国特許第5,980,945号明細書;米国特許第5,993,855号明細書;米国特許第6,045,830号明細書;米国特許第6,087,324号明細書;米国特許第6,113,943号明細書;米国特許第6,197,350号明細書;米国特許第6,248,363号明細書;米国特許第6,264,970号明細書;米国特許第6,267,981号明細書;米国特許第6,270,798号明細書;米国特許第6,375,987号明細書;米国特許第6,376,461号明細書;米国特許第6,419,961号明細書;米国特許第6,589,548号明細書;米国特許第6,613,358号明細書;米国特許第6,623,756号明細書;米国特許第6,699,500号明細書;米国特許第6,793,936号明細書;米国特許第6,827,947号明細書;米国特許第6,902,742号明細書;米国特許第6,958,161号明細書;米国特許第7,255,876号明細書;米国特許第7,416,738号明細書;米国特許第7,427,414号明細書;米国特許第7,485,322号明細書;Bussemer et al.,Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.2001,18,433−458;Modified−Release Drug Delivery Technology,2nd ed.;Rathbone et al.,Eds.;Marcel Dekker AG:2005;Maroni et al.,Expert.Opin.Drug Deliv.2005,2,855−871;Shi et al.,Expert Opin.Drug Deliv.2005,2,1039−1058;Polymers in Drug Delivery;Ijeoma et al.,Eds.;CRCPressLLC:Boca Raton,FL,2006;Badawy et al.,J.Pharm.Sci.2007,9,948−959;Modified−Release Drug Delivery Technology,前掲;Conway,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2008,2,1−8;Gazzaniga et al.,Eur.J.Pharm.Biopharm.2008,68,11−18;Nagarwal et al.,Curr.Drug Deliv.2008,5,282−289;Gallardo et al.,Pharm.Dev.Technol.2008,13,413−423;Chrzanowski,AAPSPharmSciTech.2008,9,635−638;Chrzanowski,AAPS PharmSciTech.2008,9,639−645;Kalantzi et al.,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,49−63;Saigal et al.,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,64−70;およびRoy et al.,J.Control Release 2009,134,74−80において記載されるものを含むが、これらに限定されない。

0139

1.マトリックス放出制御デバイス
放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物は、当業者らに知られているマトリックス制御放出デバイスを使用して製造することができる。Takada et al.in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery;Mathiowitz Ed.;Wiley:1999;Vol 2を参照されたい。

0140

ある実施形態では、放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物が、合成ポリマーならびに多糖およびタンパク質などのような天然に存在するポリマーおよび誘導体を含む水膨潤性のポリマー、浸食可能なポリマー、または可溶性ポリマーである、浸食可能なマトリックスデバイスを使用して製剤される。

0141

浸食可能なマトリックスを形成するのに有用な物質は、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン;ガム、寒天、アラビアゴム、カラヤガムローカストビーンガムトラガカントゴムカラギナンガディガム、グアーガム、ザンサンガム、およびスクレログルカンデキストリンおよびマルトデキストリンなどのようなデンプン;ペクチンなどのような親水コロイド;レシチンなどのようなホスファチド;アルギン酸;アルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAT)、およびエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)などのようなセルロース化合物;ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステルポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America,Inc.、Piscataway、NJ);ポリ(2−メタクリル酸ヒドロキシエチル);ポリラクチド;L−グルタミン酸およびエチル−L−グルタミン酸のコポリマー;分解性乳酸−グリコール酸コポリマー;ポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸;ならびにメタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチルメタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸(2−ジメチルアミノエチル)、および(トリメチルアミノエチルメタクリラートクロライドホモポリマーおよびコポリマーなどのような他のアクリル酸誘導体を含むが、これらに限定されない。

0142

ある実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物が、浸食可能ではないマトリックスデバイスにより製剤される。活性成分(複数可)は、不活性マトリックス中に溶解されまたは分散され、一度投与されると、不活性マトリックスを通して主として拡散によって放出される。浸食可能ではないマトリックスデバイスとして使用するのに適した物質は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリブチルメタクリラート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチルメタクリル酸メチルコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ならびにシリコーンカルボナートコポリマーなどのような不溶性プラスチック;エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋部分的加水分解ポリ酢酸ビニルなどのような親水性ポリマー;ならびにカルナウバろう微晶ろう、およびトリグリセリドなどのような脂肪族化合物を含むが、これらに限定されない。

0143

マトリックス放出制御システムでは、所望の放出動態は、たとえば、用いられるポリマーのタイプ、ポリマーの粘性、ポリマーおよび/または活性成分(複数可)の粒径、活性成分(複数可)対ポリマーの比、ならびに組成物中の他の賦形剤またはキャリヤによって制御することができる。

0144

放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物は、直接打錠、圧縮が後続する乾式または湿式造粒法、および圧縮が後続する溶融造粒法を含む、当業者らに知られている方法によって調製することができる。

0145

2.浸透圧制御放出デバイス
放出調節投薬形態で本明細書において提供される医薬組成物は、一チャンバーステム二チャンバーシステム非対称膜技術(AMT)、および押し出しコアシステム(extruding core system)(ECS)を含むが、これらに限定されない浸透圧制御放出デバイスを使用して製造することができる。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも2つの構成成分を有する:(a)活性成分を含有するコア;および(b)コアをカプセル化する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜。半透膜は、送達ポート(複数可)を通しての押し出しによって薬剤放出を引き起こすために使用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。

0146

活性成分(複数可)に加えて、浸透圧デバイスのコアは、浸透物質を任意選択で含み、これは、使用している環境からデバイスのコアへの水の輸送のための推進力を生み出す。浸透物質の一種には、水膨潤性の親水性ポリマーがあり、これは、「オスモポリマー(osmopolymer)」および「ヒドロゲル」とも呼ばれる。浸透物質としての適した水膨潤性の親水性ポリマーは、親水性ビニルポリマーおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどのような多糖、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2−メタクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどのような疎水性単量体を有するPVA/PVPコポリマー、大きなPEOブロックを含有する親水性ポリウレタンクロスカルメロースナトリウム、カラギナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ならびにカルボキシエチル、セルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、ザンサンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。

0147

浸透物質の他の種には、オスゲン(osmogen)があり、これは、周囲のコーティングのバリアの反対側の浸透圧勾配に影響を与えるように水を吸収することができる。適したオスモゲンは、硫酸マグネシウム塩化マグネシウム塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム硫酸カリウムリン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどのような無機塩類;デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノーゼ、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどのような糖;アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などのような有機酸;尿素;ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。

0148

活性成分(複数可)がどれくらい速やかに投薬形態から最初に送達されるかに影響を及ぼすように様々な溶出率の浸透物質を用いることができる。たとえば、MANNOGEM(商標)EZなどのようなアモルファス糖(SPI Pharma、Lewes、DE)は、所望の治療効果を速やかにもたらすために最初の2〜3時間、より速い送達をもたらし、かつ長期間にわたって所望のレベルの治療または予防効果を維持するために少しずつ絶えず残りの量の放出をもたらすように使用することができる。この場合、活性成分は、代謝され、排出された活性成分の量を補充するような速度で放出される。

0149

コアはまた、投薬形態の性能を増強するためにまたは安定性もしくは処理を促進するために、本明細書において記載される種々様々の他の賦形剤およびキャリヤを含むことができる。

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