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課題・解決手段

本発明は、リンパ節の形成用/再生用インプラントの分野に関する。特に、本発明は、生分解性スキャフォールド及びその中及び/又はその上に固定されたリンパ節断片を含んでなるインプラント、そのようなインプラントの製造方法、並びにそのようなインプラントの使用に関する。

概要

背景

リンパ系は、異なるリンパ器官胸腺骨髄脾臓リンパ節、へんとう線、パイエル板)、リンパ管の伝達網、及び循環リンパ液から成る。身体の中で、リンパ系は、組織からの間質液の除去、消化系からの乳糜としての脂肪酸及び脂肪の吸収及び輸送、又はリンパ節中での樹状細胞などの抗原提示細胞APCs)を通って免疫応答刺激において大切な機能を果たす。

人体は、リンパ管に沿って間隔をあけて置かれた5〜6百のリンパ節を含んでなる。これらのリンパ節の多くは、異なる身体の部位に、例えば、腋下及び腹部の領域に集団で集められる。リンパ節は、胸部縦隔頸部骨盤腋窩(腋下)、鼠径鼠径部)部位、及び腸の血管との関連に特に多数存在する。それらの大切な機能の1つは、それらが置かれた身体の部位の間質液(リンパ)を濾過して、かつ濾過された液を血液に輸送することである。

リンパ節は、平滑筋細胞を含む接合組織の被膜によって取り囲まれ、この結果として、リンパ節を収縮させ、リンパ液を前進させる。リンパ節の核は、組み込まれたリンパ濾胞を有する網状細胞の網細工及び繊維の網によって形成されたリンパ組織編成された集合、すなわち、網状組織の網細工にリンパ球球状凝集体から成る。

多数の小さな輸入リンパ管はリンパ節の被膜を通って入るが、輸出リンパ管だけは被膜に残る。輸入リンパ管は、リンパ節の核にリンパを輸送し、リンパは濾過され、次いで血液に戻すために輸出リンパ管によって排出される。輸出リンパ管は、リンパ節の表面上の窪みである「門」に被膜を残し、そうでなければ球状のリンパ節を豆形状又は卵形にする。輸出リンパ管に加えて、血液をリンパ節に供給する動脈及び静脈は、門の部位で出入りする。

リンパ管、毛細血管及びコレクターの間には2つの異なるタイプの管がある。毛細血管とは対照的に、コレクターは平滑筋細胞によって取り囲まれ、かつ弁を含み、この結果として、リンパ液の一方向性収縮性輸送を保証する。

リンパ節がそれらの機能を果たすことができない場合、間質におけるリンパ液の蓄積に起因して身体組織腫脹を特徴とする状態であるリンパ浮腫を引き起こし得る。リンパ浮腫は、大抵、四肢に影響を及ぼすが、顔、首及び腹部にも影響を及ぼし得る。極端な場合、リンパ浮腫は、特別な身体の一部の異常な拡大をもたらすことさえある(象皮病)。

リンパ浮腫はしばしば慢性になる。高い頻度で、リンパ浮腫は重症感染症、特にリンパフィラリア症などの寄生虫性疾患によって引き起こされるか、又は癌治療(例えば、乏しいリンパ排液に起因して、腕に腫脹を引き起こす腋下か、若しくは足の腫脹を引き起こす鼠径部の癌性リンパ節の外科的除去に起因して、又は放射線治療に起因して)の副作用として発生する。

現行の慣行は、症状のケアのみを伴うので、現時点では、リンパ浮腫患者のための利用可能な標準的な治療処理はない。典型的に、患者は、圧迫帯又はマッサージ(リンパ排出)によって処理される。機能するリンパ系により、浮腫から身体部位へリンパを押し込むことによって、浮腫の体積を当面は減少させるが、同時に、そのような処理の選択肢は、リンパ浮腫の症状のみを対象とし、この結果として、それらの効果は一時的のみである。

リンパ浮腫の処理のための一般的に容認された病因的外科的標準治療はまだ存在しない。近年、影響を受けていない患者の身体の部位のリンパ節を、リンパ浮腫による影響を受けた身体の一部に移植するアプローチによって、著しい成功報告されている。この手順において、リンパ節小包(リンパ節及び脂肪組織)は、腋窩又は鼠径部位から除去され、リンパ浮腫による影響を受けた領域に超微細手術法によって移植される(Becker et al., 2006)。リンパ節の血液供給管は、リンパ浮腫の領域の受容管顕微鏡下で外科的に接続され、この結果として、移植されたリンパ節の生存を保証する。生存するリンパ節は、新しいリンパ管の形成を局部的に誘導する成長因子VEGF−C)を分泌する。新たに形成されたリンパ管を有する移植されたリンパ節は、影響を受けた領域からリンパ液の除去を改善し、この結果として、影響を受けた組織の腫脹の著しい減少を引き起こす。

しかしながら、超微細手術の手順の高い要求に起因して、リンパ節を移植するためのこのタイプ手術は、一般的に麻酔下で5〜8時間の長時間の外科的介入であり、典型的に、少なくとも5〜7日間の患者の入院を伴う。その上、そのような主な外科的介入の著しいリスクに起因して、この処理の選択肢に伴う罹患率を減少することは困難でなる。それ故に、リンパ浮腫の処理のためのこのアプローチは、患者にとって高いコストだけでなく、著しいストレス、煩わしさ及びリスクを伴う。

文献において、自己のリンパ節断片の無血管移植が報告されている(Sommer et al., 2012; Pabst et al., 1988)。しかしながら、対象組織における小さなリンパ節断片の取扱い及び固定(典型的には縫合による)は、困難で、かつ時間がかかる。その上、そのような技術によって得られるリンパ節のサイズはかなり小さく、もたらすリンパ節のサイズ及び形状にほとんど影響がなく、さらに不満足成功率となる。

概要

本発明は、リンパ節の形成用/再生用インプラントの分野に関する。特に、本発明は、生分解性スキャフォールド及びその中及び/又はその上に固定されたリンパ節断片を含んでなるインプラント、そのようなインプラントの製造方法、並びにそのようなインプラントの使用に関する。

目的

それらの大切な機能の1つは、それらが置かれた身体の部位の間質液(リンパ)を濾過して、かつ濾過された液を血液に輸送することである

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

リンパ節の形成及び/又は再生を必要とする患者の身体におけるリンパ節の形成用及び/又は再生用インプラントであって、−生分解性スキャフォールドと、−前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片と、を含んでなる、インプラント。

請求項2

リンパ節の形成及び/又は再生を必要とする患者の身体におけるリンパ節の形成用及び/又は再生用インプラントの製造方法であって、−生分解性スキャフォールドを提供する工程と、−前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上にリンパ節断片を固定する工程と、を含んでなる、製造方法。

請求項3

前記方法が、インビトロで実施される工程のみを含んでなる、請求項2に記載の方法。

請求項4

前記患者が、リンパ浮腫、好ましくは急性又は慢性リンパ浮腫を患っており、及び/又は前記患者が人間である、請求項1に記載のインプラント、又は請求項2若しくは3に記載の方法。

請求項5

前記リンパ節断片が、前記患者から得られるリンパ節の断片である、請求項1若しくは4に記載のインプラント、又は請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

前記リンパ節断片が、リンパ浮腫を患わない身体の一部から得られるリンパ節の断片であり、及び/又は腋窩若しくは鼠径リンパ節の断片である、請求項1及び4〜5のいずれか一項に記載のインプラント、又は請求項2〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

前記リンパ節断片が、2mm以下、好ましくは1mm以下の厚さを有するリンパ節のスライスであり、又は前記リンパ節断片が、3mm以下、好ましくは2mm以下の直径を有する一片である、請求項1及び4〜6のいずれか一項に記載のインプラント、又は請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

前記生分解性スキャフォールドが、ポリカプロラクトンポリグリコリドポリラクチドポリ(1,3−トリメチレンカーボネート)、又はポリカプロラクトンと、ポリ−トリメチルカーボネートあるいはポリラクチドとの共重合体、若しくはポリカプロラクトンと、ポリラクチドと、ポリグリコリドとの共重合体から作られ、好ましくは前記生分解性スキャフォールドが、ポリカプロラクトンから作られる、請求項1及び4〜7のいずれか一項に記載のインプラント、又は請求項2〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

前記生分解性スキャフォールドが、前記生分解性スキャフォールドの三次元構造を通って到達する穴及び/又は細孔を含んでなり、好ましくは、前記穴及び/又は細孔が、20μm〜2mmの範囲の直径を有する、請求項1及び4〜8のいずれか一項に記載のインプラント、又は請求項2〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

前記生分解性スキャフォールドが、中空三次元物体であり、好ましくは前記リンパ節断片を、前記中空三次元物体の内表面の内側及び/又は上に固定するか、若しくは前記リンパ節断片を、前記中空三次元物体の外表面上に固定するか、又は、前記生分解性スキャフォールドが、チューブ形状を有し、好ましくは前記リンパ節断片を、チューブ形状を有する前記生分解性スキャフォールドの内表面の内側及び/又は上に固定するか、若しくは前記リンパ節断片を、チューブ形状を有する前記生分解性スキャフォールドの外表面上に固定するか、又は、前記生分解性スキャフォールドが、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有し、好ましくは前記リンパ節断片を、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有する前記生分解性スキャフォールドの内表面の内側及び/又は上に固定するか、若しくは前記リンパ節断片を、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有する前記生分解性スキャフォールドの外表面上に固定する、請求項1及び4〜9のいずれか一項に記載のインプラント、又は請求項2〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

前記インプラントが、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片を2〜10個、好ましくは3〜6個、より好ましくは4〜5個含んでなる、請求項1及び4〜10のいずれか一項に記載のインプラント。

請求項12

前記リンパ節断片が、フィブリンか、若しくはヒアルロン酸によって前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片であるか、又は前記リンパ節断片が、タンパク質性マトリックス中に埋め込まれることによって、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片であるか、又は前記リンパ節断片が、前記生分解性スキャフォールド内に存在する空洞に詰め込まれていることによって、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片である、請求項1及び4〜11のいずれか一項に記載のインプラント。

請求項13

前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することが、前記生分解性スキャフォールド上に2〜10個、好ましくは3〜6個、より好ましくは4〜5個のリンパ節断片を固定することを含んでなるか、又は固定することから成る、請求項2〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することが、フィブリン又はヒアルロン酸によって前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することを含んでなるか、若しくは固定することから成るか、又は、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することが、タンパク質性マトリックス中に前記リンパ節断片を埋め込むことを含んでなるか、若しくは埋め込むことから成るか、又は、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することが、前記生分解性スキャフォールド内に存在する空洞へ前記リンパ節断片を詰め込むことによって、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することを含んでなるか、若しくは固定することから成る、請求項2〜10及び13のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、リンパ節の形成用/再生用インプラントの分野に関する。特に、本発明は、生分解性スキャフォールド及びその中及び/又はその上に固定されたリンパ節断片を含んでなるインプラント、そのようなインプラントの製造方法、並びにそのようなインプラントの使用に関する。

背景技術

0002

リンパ系は、異なるリンパ器官胸腺骨髄脾臓、リンパ節、へんとう線、パイエル板)、リンパ管の伝達網、及び循環リンパ液から成る。身体の中で、リンパ系は、組織からの間質液の除去、消化系からの乳糜としての脂肪酸及び脂肪の吸収及び輸送、又はリンパ節中での樹状細胞などの抗原提示細胞APCs)を通って免疫応答刺激において大切な機能を果たす。

0003

人体は、リンパ管に沿って間隔をあけて置かれた5〜6百のリンパ節を含んでなる。これらのリンパ節の多くは、異なる身体の部位に、例えば、腋下及び腹部の領域に集団で集められる。リンパ節は、胸部縦隔頸部骨盤腋窩(腋下)、鼠径鼠径部)部位、及び腸の血管との関連に特に多数存在する。それらの大切な機能の1つは、それらが置かれた身体の部位の間質液(リンパ)を濾過して、かつ濾過された液を血液に輸送することである。

0004

リンパ節は、平滑筋細胞を含む接合組織の被膜によって取り囲まれ、この結果として、リンパ節を収縮させ、リンパ液を前進させる。リンパ節の核は、組み込まれたリンパ濾胞を有する網状細胞の網細工及び繊維の網によって形成されたリンパ組織編成された集合、すなわち、網状組織の網細工にリンパ球球状凝集体から成る。

0005

多数の小さな輸入リンパ管はリンパ節の被膜を通って入るが、輸出リンパ管だけは被膜に残る。輸入リンパ管は、リンパ節の核にリンパを輸送し、リンパは濾過され、次いで血液に戻すために輸出リンパ管によって排出される。輸出リンパ管は、リンパ節の表面上の窪みである「門」に被膜を残し、そうでなければ球状のリンパ節を豆形状又は卵形にする。輸出リンパ管に加えて、血液をリンパ節に供給する動脈及び静脈は、門の部位で出入りする。

0006

リンパ管、毛細血管及びコレクターの間には2つの異なるタイプの管がある。毛細血管とは対照的に、コレクターは平滑筋細胞によって取り囲まれ、かつ弁を含み、この結果として、リンパ液の一方向性収縮性輸送を保証する。

0007

リンパ節がそれらの機能を果たすことができない場合、間質におけるリンパ液の蓄積に起因して身体組織腫脹を特徴とする状態であるリンパ浮腫を引き起こし得る。リンパ浮腫は、大抵、四肢に影響を及ぼすが、顔、首及び腹部にも影響を及ぼし得る。極端な場合、リンパ浮腫は、特別な身体の一部の異常な拡大をもたらすことさえある(象皮病)。

0008

リンパ浮腫はしばしば慢性になる。高い頻度で、リンパ浮腫は重症感染症、特にリンパフィラリア症などの寄生虫性疾患によって引き起こされるか、又は癌治療(例えば、乏しいリンパ排液に起因して、腕に腫脹を引き起こす腋下か、若しくは足の腫脹を引き起こす鼠径部の癌性リンパ節の外科的除去に起因して、又は放射線治療に起因して)の副作用として発生する。

0009

現行の慣行は、症状のケアのみを伴うので、現時点では、リンパ浮腫患者のための利用可能な標準的な治療処理はない。典型的に、患者は、圧迫帯又はマッサージ(リンパ排出)によって処理される。機能するリンパ系により、浮腫から身体部位へリンパを押し込むことによって、浮腫の体積を当面は減少させるが、同時に、そのような処理の選択肢は、リンパ浮腫の症状のみを対象とし、この結果として、それらの効果は一時的のみである。

0010

リンパ浮腫の処理のための一般的に容認された病因的外科的標準治療はまだ存在しない。近年、影響を受けていない患者の身体の部位のリンパ節を、リンパ浮腫による影響を受けた身体の一部に移植するアプローチによって、著しい成功報告されている。この手順において、リンパ節小包(リンパ節及び脂肪組織)は、腋窩又は鼠径部位から除去され、リンパ浮腫による影響を受けた領域に超微細手術法によって移植される(Becker et al., 2006)。リンパ節の血液供給管は、リンパ浮腫の領域の受容管顕微鏡下で外科的に接続され、この結果として、移植されたリンパ節の生存を保証する。生存するリンパ節は、新しいリンパ管の形成を局部的に誘導する成長因子VEGF−C)を分泌する。新たに形成されたリンパ管を有する移植されたリンパ節は、影響を受けた領域からリンパ液の除去を改善し、この結果として、影響を受けた組織の腫脹の著しい減少を引き起こす。

0011

しかしながら、超微細手術の手順の高い要求に起因して、リンパ節を移植するためのこのタイプ手術は、一般的に麻酔下で5〜8時間の長時間の外科的介入であり、典型的に、少なくとも5〜7日間の患者の入院を伴う。その上、そのような主な外科的介入の著しいリスクに起因して、この処理の選択肢に伴う罹患率を減少することは困難でなる。それ故に、リンパ浮腫の処理のためのこのアプローチは、患者にとって高いコストだけでなく、著しいストレス、煩わしさ及びリスクを伴う。

0012

文献において、自己のリンパ節断片の無血管移植が報告されている(Sommer et al., 2012; Pabst et al., 1988)。しかしながら、対象組織における小さなリンパ節断片の取扱い及び固定(典型的には縫合による)は、困難で、かつ時間がかかる。その上、そのような技術によって得られるリンパ節のサイズはかなり小さく、もたらすリンパ節のサイズ及び形状にほとんど影響がなく、さらに不満足成功率となる。

発明が解決しようとする課題

0013

この結果として、リンパ浮腫、特に慢性リンパ浮腫を処理するために改善された手法が、技術的なニーズである。特に、上記で説明された欠点を克服する(慢性)リンパ浮腫を処理するための手法が、技術的なニーズである。この結果として、長期的な効果をもたらし、同時に、短時間の外科的介入を可能にし、及び/又はコストを節約し、及び/又は処理される患者に対してより便利であり、及び/又はより低いリスクであり、及び/又はリンパ浮腫の症状のより明白な改善を提供し、及び/又はより迅速にリンパ浮腫の症状の改善を提供する(慢性)リンパ浮腫を処理するための手法が、技術的なニーズである。本発明の目的は、前記ニーズを満たすことである。

0014

これらの目的を、本発明の以下に説明された態様、特に、請求項1によるインプラント、及び請求項2によるそのようなインプラントの製造方法によって解決する。好ましい実施形態を、従属項に定義する。

0015

以下でより詳細に本発明を説明する前に、この発明が、本明細書で説明される特定の方法論、手順及び試薬に限定されず、これらが変化しても良いことが理解されるべきである。本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態のみを説明することが目的であり、添付された請求項によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図されないことも理解されるべきである。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって通常に理解されるような同じ意味を有する。本発明の目的のために、本明細書で前述の全ての参照は、その全体を参照として包含される。

0016

その上、以下の実施形態は、これが理論的矛盾の原因にならない限り、制限なしに互いを組み合わせることができる。従って、本開示は、以下で明示されていない場合でも、以下で説明される実施形態のいかなる実現可能な組み合わせを網羅する。さらに、本発明の1つの態様に関する実施形態は、これが論理的な矛盾の原因にならない限り、制限なしに本発明の別の態様と組み合わせることができる。

課題を解決するための手段

0017

第一態様において、本発明は、
−生分解性スキャフォールドと、
−前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片と、
を含んでなる、インプラントに関する。

0018

そのようなインプラントは以下のように調製しても良い。

0019

第一工程において、リンパ節を、リンパ浮腫を患う患者の身体から得る。

0020

リンパ節は、バイオプシーなどの当業者に公知の標準的な外科的手術によって取得することができる。

0021

当業者が理解するように、得られるリンパ節は、健康なリンパ節、すなわち、完全に機能するリンパ節が最適である(そして、この結果として、組織からの間質液の除去におけるその機能を果たすことが可能である)。これは、リンパ浮腫による影響を受けていない身体領域のリンパ節を使用することによって確認することができる。

0022

好都合なことに、健康なリンパ節は、高密度のリンパ節を有する身体の領域から得られ、その結果、前記リンパ節の除去は、前記リンパ節が除去された身体領域でリンパ浮腫の形成を自分自身で引き起こさない。それ故に、前記リンパ節を得るのに特に適した身体領域は、例えば、腋窩又は鼠径部である。

0023

次いで、リンパ節を機械的に断片に分ける。これは、例えば、メスを用いてリンパ節をいくつかのスライスに切断することによって達成しても良い。しかしながら、スライス以外の形状のリンパ節断片、及び他の手法で調製された断片も本発明に用いても良い。

0024

その後に、リンパ節断片は、生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定され、この結果として、本発明によるインプラントを提供する。当業者が理解するように、インプラントの全ての成分は、患者の身体でのインビボの使用によって適合しなければならず、すなわち、それらは、例えば、患者の免疫系の拒絶反応のような副作用を引き起こさないか、又は毒性効果を有さないものにすべきである。

0025

生分解性スキャフォールドへの(すなわち、中及び/又は上への)前記リンパ節断片の固定は、フィブリン又はヒアルロン酸によって、リンパ節断片を生分解性スキャフォールドに接着することにより達成しても良く、前記リンパ節断片は、フィブリン/ヒアルロン酸によって部分的に覆われても、フィブリン/ヒアルロン酸に完全に組み込まれても良い。或いは、リンパ節断片はMatrigelTM(Corning Life Sciencesで製造販売されているEngelbreth−Holm−Swarm(EHS)マウス肉腫細胞によって分泌されるゼラチン状タンパク質混合物)のマトリックス、又は生分解性スキャフォールド内の内腔充填される類似のタンパク質性マトリックスに組み込まれても良い。更なる代替として、生分解性スキャフォールドは、リンパ節断片が詰め込まれる空洞を含んでも良い。これは、生分解性スキャフォールドが、柔軟性又は弾力性材料を含んでなるか、又はそれらから作られる場合に、特に適している。

0026

生分解性スキャフォールドに用いる材料としては、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(1,3−トリメチレンカーボネート)、ポリラクチドポリグリコリド、ポリ(エステルアミド)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(ブチレンテレフタレート)、ポリ(セバシン酸グリセロール)、ポリ(1,8−オクタンジオール−コ−クエン酸)、ポリ(1,10−デカンジオール−コ−D,L−乳酸)、ポリ(ジオールクエン酸塩)、ポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン)、ポリ(1,3−トリメチレンカーボネート−コ−ラクチド)、ポリ(1,3−トリメチレンカーボネート−コ−カプロラクトン)、ポリウレタン、又はこれらの材料のうち少なくとも2つの共重合体を使用しても良い。更なる代替として、藻類又はコラーゲンから抽出されたマトリックスを使用しても良い。

0027

生分解性スキャフォールドは、適した材料を用いて、熱溶解積層法FDMフィラメント溶融製法FFF)と同義語)、レーザー焼結法、又は光造形法によって形成される棒と柱から成る構造を有しても良い。或いは、スキャフォールドを、回転する円筒状コレクター上で溶融電界紡糸によって形成しても良い。コンピュータソフトウェア制御製造プロセスを適用する場合、スキャフォールドの設計、構造及び機械的特性は、必要に応じて適合させることができる。

0028

生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片を有する生分解性スキャフォールドを、リンパ浮腫を患う前記患者の身体に、リンパ浮腫による影響を受けた領域で移植することができる(リンパ節断片を、リンパ浮腫を患う患者から得た場合、インプラントをリンパ浮腫による影響を受けた身体の部位において、前記患者に再移植する。すなわち、リンパ節断片を自己移植する)。或いは、インプラントを血管、好ましくは動脈(すなわち、心臓から血液を運ぶ血管)の近くに配置する。これは、血管からリンパ節断片への拡散によって、生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片に酸素及び栄養素の最適な供給を保証し、かつ、リンパ節断片の組織の生存を保証する。

0029

当業者が理解するように、植え込みリンパ節組織、リンパ管及び/又は血管によって迅速に定着することができる生分解性スキャフォールドの構造内に、穴及び/又は細孔が存在しても良い。その上、スキャフォールドは生分解性材料で作られているので、スキャフォールドは植え込みの後に徐々に分解され、この結果として、リンパ節組織、リンパ管及び又は血管により、侵入することができる追加の空間を残す。

0030

インプラントのリンパ節組織は、インプラント中及び/又は上に固定された断片のリンパ節を、周囲の組織のリンパ系に接続するための新しいリンパ管の迅速な形成を誘導する(リンパ管形成)VEGF−Cのような成長因子を分泌する。同時に、接続する血管が、周囲の組織、特にインプラントが配置された血管の近くから、インプラントのリンパ管組織の中に出現する。数週間から数か月以内に、個々の断片のリンパ節組織が共に成長し、そして、完全に機能するリンパ節を、一緒に形成するために再編成する。

0031

当業者が理解するように、断片を調製することによりリンパ節を得ること、リンパ節断片を生成すること、生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記断片を固定すること、及び固定されたリンパ節断片を有するスキャフォールドを移植することは、組織壊死の最小化の利益を早期に果たし得る。その上、インプラントは、患者の身体に植え込むことを意図するので、使用される全ての成分は、無菌にすべきであり、インプラントを調製するための全ての工程は、無菌条件下で実施するべきである。

0032

驚くべきことに、本発明は、生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定された複数のリンパ節断片の使用が、大きな利点をもたらすことを見出した。

0033

超微細手術によって血管に接続しない完成したリンパ節の移植と比較して、植え込み/移植時の組織壊死が著しく減少し、完全に機能するリンパ節の再生のためのスパン及び成功率の時間が短縮される。理論に拘束されることを望まないが、リンパ節組織の複数のより小さい断片の移植は、酸素及び栄養素を拡散によって転送する表面積を増加して得る。その上、インプラント中及び/又は上に固定された断片は、完成したリンパ節よりも小さいので、各断片の核で細胞に到達する距離は、完全なリンパ節の場合よりもはるかに小さい。この結果として、超微細手術で接続された血管のない状態で、移植されたリンパ節組織への酸素及び栄養素の供給が改善される。加えて、リンパ節断片の調製は組織傷害をもたらすので、増加した成長因子のレベルが断片によって分泌され、この結果として、血管形成及びリンパ管形成の割合が増加する。それに応じて、周囲の血管及びリンパ管へ植え込まれたリンパ節組織の接続が改善される。

0034

個々のリンパ節断片の移植と比較して、互いに隣接した空間的配置での複数の断片の使用は、適切なサイズの完全に機能するリンパ節のより早い再生を可能にし、より大きな、そしてこの結果として、より効果的なリンパ節の形成を許容し、リンパ節の形成/再生のより高い成功率をもたらす。その上、本発明によるインプラントは、複数の断片を含むので、より高いレベルの成長因子は、単一断片よりも分泌され、血管形成及びリンパ管形成の増加した割合をもたらす。

0035

驚くべきことに、発明者らは、そのサイズに起因して、固定されたリンパ節断片を有する生分解性スキャフォールドが、小さなリンパ節断片又はスキャフォールドに結合していない複数の個々のリンパ節断片よりもはるかにその特定の移植の配置(例えば、血管の近く)で保持されることを見出した。この結果として、本発明によるインプラントは、周囲の組織への機械的接合、例えば外科縫合を必要としない。その上、生分解性スキャフォールド中及び/又は上への固定は、個々のリンパ節断片の互いに高度に規定された空間的配置を可能にする。例えば、リンパ節断片を完成した完全に機能するリンパ節の効率的な再生のために互いに近くに配置することができ、同時に各リンパ節断片に拡散による酸素及び栄養素の効率的な供給のための空間を残す。血管に近い特定の移植の位置におけるそのような規定された空間的配置での複数の小さなリンパ節断片は、スキャフォールドのない状態では、必要とされるような外科縫合で固定することによっては、ほとんど成功しない。適切に形成されたスキャフォールドを使用することによって、生成されるリンパ節を所望の形状に特異的に設計することさえ可能である。同時に、本発明によるインプラントは、スキャフォールドが生分解性であり、従って、経時的に十分に分解され、かつ再吸収されるので、インプラントのスキャフォールドを除去するために後の第二の外科手術を必要としない。

0036

植え込みは、複雑な外科的工程を必要としない(血管の超微細手術による接続を伴う手術とは対照的に)ので、この外科的介入は、局所麻酔下で1時間以内に、むしろ過度な要求のない手術を実施し得る。技術的なハードルがより低く、手術時間がより短く、及びその後の患者の入院がより短くなることが起因して、患者に対するコスト、緊張及び煩わしさ、並びに患者の罹患率の著しい低減が達成される。

0037

いくつかの実施形態において、前記インプラントは、リンパ浮腫、好ましくは慢性リンパ浮腫の処理のためのインプラントである。

0038

いくつかの実施形態において、前記インプラントは、リンパ浮腫、好ましくは急性又は慢性リンパ浮腫を患う患者に植え込むためのものである。

0039

いくつかの実施形態において、前記インプラントは、リンパ節の形成及び/又は再生、好ましくはそれを必要とする患者の身体におけるリンパ節の形成及び/又は再生のためのインプラントである。前記患者は、好ましくはリンパ浮腫を、より好ましくは慢性リンパ浮腫を患っている。

0040

好ましくは、前記患者(すなわち、上記で参照されるリンパ浮腫を患う患者/上記で参照されるリンパ節の形成及び/又は再生を必要とする患者)は人間である。

0041

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、人間のリンパ節の断片である。

0042

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、前記患者(すなわち、上記で参照されるリンパ浮腫を患う患者/上記で参照されるリンパ節の形成及び/又は再生を必要とする患者)から得られるリンパ節の断片である。リンパ節断片は、同じ患者から取得したリンパ節が起源であるので、インプラントに含まれる組織/細胞に対する患者の免疫系の拒絶反応は生じない。その上、リンパ節の調達、リンパ節から断片の調製、インプラントの調製、及び植え込み工程は、単一の外科的介入の間に行うことができるので、国家的な移植法から発生する追加の合併症を、多くの国で回避することができる。

0043

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、健康なリンパ節の断片である。いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、組織から間質液の除去におけるリンパ節の規則的な機能を果たすことができるリンパ節から得られる。

0044

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、リンパ浮腫を患っていない身体の一部から得られたリンパ節の断片である。

0045

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、バイオプシーによって得られたリンパ節の断片である。

0046

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、腋窩又は鼠径の断片である。

0047

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、2mm以下、好ましくは1mm以下の厚さを有するリンパ節のスライスである。そのようなスライスは、外科用の刃を用いて、リンパ節をスライスに切断することによって調製することができる。スライスは薄いので、拡散によって前記スライスのリンパ節組織に酸素及び栄養素の良好な供給が保証される。

0048

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、3mm以下、好ましくは2mm以下の直径を有する一片である。そのような小さな断片を使用することにより、拡散によって前記断片のリンパ節組織に酸素及び栄養素の最適な供給が保証される。

0049

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、前記リンパ節断片が、血液が前記リンパ節断片の間の空間に入ることを可能にするだけの距離だけ互いに引き離される空間的配置で前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片である。これは、リンパ節断片への酸素及び栄養素の拡散が、リンパ節断片の様々な側から可能であるという利点を有し、同時に、個々のリンパ節断片は、個々のリンパ節断片が1つの完成した機能するリンパ節に合体することを容易にするために、依然として互いに十分に近い。

0050

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールドは、柔軟性又は弾力性材料を含んでなるか、又はそれらから作られる。

0051

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールドは、ポリマー、より好ましくは合成ポリマーから作られる。

0052

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールドは、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリ(1,3−トリメチレンカーボネート)、又はポリカプロラクトンと、ポリ−トリメチレンカーボネート又はポリラクチドとの共重合体、又はポリ−トリメチレンカーボネートと、ポリラクチドと、ポリグリコリドとの共重合体から作られる。好ましくは、前記生分解性スキャフォールドは、ポリカプロラクトンから作られる。

0053

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールドは、前記生分解性スキャフォールドの三次元構造を通って到達する穴及び/又は細孔を含んでなる。好ましくは、前記穴及び又は細孔は、20μm〜2mmの範囲、より好ましくは20μm〜200μmの範囲、又は或いは、1mm〜2mmの範囲の直径を有する。生分解性スキャフォールドのそのような形態は、スキャフォールドを通って、酸素又は細胞の栄養素を自由に拡散することが可能である。これは、スキャフォールド又はスキャフォールドの一部が、リンパ節断片と血管との間で終わる空間的配置に特に好都合である(例えば、図2C又は図4Cの例で示される)。その上、より大きな穴及び/又は細孔は、穴及び/又は細孔によって提供される空洞にそれらを詰め込むことによりリンパ節断片を固定することを可能にし得る。

0054

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールドは中空三次元物体(すなわち、例えばそれは、中空円柱中空立方体、中空三角柱又は中空円錐である)である。好ましくは、前記リンパ節断片は、前記中空三次元物体の内表面の内側(すなわち、内腔内)及び/又は上(すなわち、内腔の内側に画定している表面上)に固定される。これは、前記生分解性スキャフォールドの内腔の形状及びサイズにより、形成/再生されるリンパ節のサイズ及び三次元形状全体に完全な制御を及ぼすことができるという利点を有する(特に、身体でゆっくりしか分解されない材料から作られる生分解性スキャフォールドを使用する場合)。或いは、前記リンパ節断片は、前記中空三次元物体の外側表面上に固定される。

0055

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールドは、チューブ形状を有する(すなわち、中空円柱の形状;チューブ形状を有する生分解性スキャフォールドの例は、図2Aで示される。)。好ましくは、前記リンパ節断片は、チューブ形状を有する前記生分解性スキャフォールドの内表面の内側及び/又は上に固定される(例示的な実施形態を図2Bに示す)。これは、形成/再生されるリンパ節のサイズ及び三次元形状を、チューブ形状を有する前記生分解性スキャフォールドの内腔の形状及びサイズによって完全に制御することができる。或いは、前記リンパ節断片は、チューブ形状を有する前記生分解性スキャフォールドの外側表面上に固定される。

0056

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールドは、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有する(すなわち、スキャフォールドは、十分に閉じられていない中空円柱の形状を有するが、一方でその壁の縦方向の軸に平行に延びる細長い隙間を有する;片側に縦スリットを有するチューブの形状を有する生分解性スキャフォールドの例は、図3Aに示す)。そのような形状のチューブは、スリットを広げて、曲がった解放チューブを別のもの、好ましくは細長い形状の周囲に配置するように曲げることができる。特に、生分解性スキャフォールドが、柔軟性又は弾力性材料を含んでなるか、又はそれらから作られる場合、解放時に、曲がった解放スキャフォールドは、その(ほとんど閉じられた)チューブ形状に戻る。この手法でスキャフォールドを、例えば、周囲の血管に配置することができる(例えば、図3C及び図4Cに示す)。好ましくは、前記リンパ節断片は、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有する前記生分解性スキャフォールドの内表面の内側(すなわち、内腔内)及び/又は上(すなわち、内腔の内側に画定している表面上)に固定される(例えば、図3Cに示す)。これは、リンパ節断片が栄養血管に非常に近接近した配置に安定して保持されるがという利点を有し、同時に、形成/再生されるリンパ節の形状及びサイズを、片側に縦スリットを有するチューブの内腔の形状及びサイズによって完全に制御することができる。或いは、前記リンパ節断片は、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有する前記生分解性スキャフォールドの外側表面上に固定される(例えば、図4Cに示す)。これは、リンパ節断片が、栄養血管に近接した配置に安定して保持されるという利点を有し、同時に、それが採用する三次元形状に関して、いくつかの自由に形成/再生されるリンパ節が残る。

0057

医用画像工学と、コンピュータ支援設計及びコンピュータ支援構造(CADCAM)とを結びつける統合的アプローチを追及することにより、インプラントのためのカスタマイズされた三次元スキャフォールド構造を、明白な対象場所に適合するように特別に設計することが可能である(明白な厚さの血管を特別に適合する片側に縦スリットを有するチューブの形状のスキャフォールドなど)。

0058

いくつかの実施形態において、前記インプラントは、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片を2〜10個まで、好ましくは3〜6個まで、より好ましくは4〜5個まで含んでなる。

0059

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、フィブリンによって前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片である(すなわち、リンパ節断片が、フィブリンによって前記生分解性スキャフォールドに接着されたリンパ節断片である)。フィブリンの使用は、フィブリンが、固定されたリンパ節断片から、機能するリンパ節の効率的な再生をさらに支持する成長因子を解放するために細胞を刺激するという利点を有する。フィブリンは、数日以内に身体で分解される。しかしながら、その間にリンパ節断片は、細胞/組織の接着分子によって、生分解性スキャフォールド及び取り囲む組織に安定した付着を既に形成している。

0060

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、ヒアルロン酸によって前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片である(すなわち、リンパ節断片は、ヒアルロン酸によって前記生分解性スキャフォールドに接着されたリンパ節断片である)。ヒアルロン酸は、リンパ管形成誘導因子である。従って、ヒアルロン酸の使用は、リンパ管形成の割合をさらに増加させるという利点を有する。

0061

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、タンパク質性マトリックス、好ましくはEngelbreth−Holm−Swarm(EHS)マウス肉腫細胞によって分泌されるタンパク質混合物から形成されるタンパク質性マトリックスに組み込まれることによって、より好ましくはMatrigelTM(Corning Life Sciences)から形成されたマトリックスに前記リンパ節断片を組み込むことによって、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片である。これは、特に、前記マトリックスに組み込まれたリンパ節断片を、チューブ形状を有する生分解性スキャフォールドなどの前記生分解性スキャフォールドから形成される中空幾何学的形状の内腔に充填する場合、リンパ節断片を三次元の空間的配置に配列することができるという利点を有する。同時に、リンパ節断片への酸素及び栄養素の自由な拡散は、このタイプのマトリックスによってわずかに減少し、マトリックスは、プロテイナーゼによって分解され、かつ、植え込み後、数日以内に細胞接着分子及び/又は接続組織によって置換される。当業者が理解するように、タンパク質性マトリックスの前記リンパ節断片を組み込むことによって、前記生分解性スキャフォールド上へのリンパ節断片の固定化は、中空幾何学的形状の形状を有する生分解性スキャフォールドを使用すること(チューブ形状を有する生分解性スキャフォールドなど)、及び前記中空幾何学的形状の内腔にその中に分布されたリンパ節断片を有するタンパク質性マトリックスを配置することによって達することができる。

0062

いくつかの実施形態において、前記リンパ節断片は、前記生分解性スキャフォールド内に存在する空洞内に詰め込まれていることにより、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片である。これは、固定化手術が特に早く、この結果として、組織壊死を減少し、かつ更なる試薬を必要としないという利点を有する。

0063

第二態様において、本発明は、インプラントの製造方法であって、
−生分解性スキャフォールドを提供する工程と、
−前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上にリンパ節断片を固定する工程と、
を含んでなる、前記方法に関する。

0064

好ましくは、前記インプラント、前記生分解性スキャフォールド、及び/又は前記リンパ節断片は、上記の実施形態のいずれかで定義される通り(又は上記で説明された実施形態のいずれかの組み合わせによって定義される通り)である。

0065

好ましくは、前記方法はインビトロで実施される工程のみを含んでなる。

0066

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上にリンパ節断片を前記固定することは、前記生分解性インプラント中及び/又は上に2〜10個、好ましくは3〜6個、より好ましくは4〜5個のリンパ節断片を固定することを含んでなるか、又は固定することから成る。

0067

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上にリンパ節断片を前記固定することは、前記リンパ節断片が、前記リンパ節断片の間の空間に血液が入ることを可能にするだけの距離だけ互いに引き離される空間的配置の前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することを含んでなるか、又は固定することから成る。

0068

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することは、フィブリンによって前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することを含んでなるか、又は固定することから成る(すなわち、リンパ節断片が、フィブリンによって生分解性スキャフォールドに接着する)。

0069

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することは、ヒアルロン酸によって前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することを含んでなるか、又は固定することから成る(すなわち、リンパ節断片が、ヒアルロン酸によって前記生分解性スキャフォールドに接着する)。

0070

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することは、タンパク質性マトリックス、好ましくはEngelbreth−Holm−Swarm(EHS)マウス肉腫細胞によって分泌されるたんぱく質混合物形成されるタンパク質性マトリックスに組み込む前記リンパ節断片、より好ましくはMatrigelTM(Corning Life Sciences)から形成されたマトリックスに前記リンパ節断片を組み込むことを含んでなるか、又は組み込むことから成る。

0071

いくつかの実施形態において、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することは、前記生分解性スキャフォールド内に存在する空洞内に前記リンパ節断片を詰め込むことによって、前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定することを含んでなるか、又は固定することから成る。

0072

第三態様において、本発明は、患者の身体のリンパ浮腫の処理、好ましくは慢性リンパ浮腫の処理方法であって、生分解性スキャフォールド及び前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片を含んでなるインプラントを、前記(慢性)リンパ浮腫による影響を受けた身体の一部において前記患者の前記身体に植え込む工程を含んでなる、前記方法に関する。

0073

好ましくは、前記患者、前記インプラント、前記生分解性スキャフォールド及び前記リンパ節断片は、上記の実施形態のいずれかで定義される通りである。

0074

いくつかの実施形態において、生分解性スキャフォールド及び前記生分解性スキャフォールド中及び/又は上に固定されたリンパ節断片を含んでなる前記インプラントを得るために、患者の身体の(慢性)リンパ浮腫の前記処理方法は、前記インプラントを植え込む工程の前に、
−リンパ節を前記患者の身体から除去する工程と、
−前記患者の身体から除去された前記リンパ節からリンパ節断片を調製する工程と、
−生分解性スキャフォールド中及び/又は上に前記リンパ節断片を固定する工程と、
をさらに含んでなる。

0075

本明細書で使用される「インプラント」は、欠損又は損傷した生体構造を置換するため、損傷した生体構造を支持するため、及び/又は既存の生体構造を向上させるために製造される医療器具である。特に、本発明で使用されるインプラントは、身体組織の再建及び/又は身体又は器官の機能の回復、好ましくはリンパ節の再建及び/又は身体組織から間質液の除去の際にリンパ節の機能の回復のためのインプラントである。

0076

本適用が、リンパ節断片をフィブリン又はヒアルロン酸によって生分解性スキャフォールドに「接着」することを示す場合、これはまた、いくつか又は全てのリンパ節断片が、前記フィブリン又はヒアルロン酸に完全に組み込まれるような手法で、前記リンパ節断片を前記生分解性スキャフォールドに接着する。

0077

本明細書で使用される「インビトロ」という用語は、生体外で生じることを意味する。インビトロという用語は、細胞培養系内又はそれが起源である生体から除去された組織内で生じるプロセス/条件を説明することができる。「インビトロ」とは対照的に、「インビボ」という用語は、生体内で生じることを意味する。

0078

本明細書で使用される「リンパ浮腫を患う患者」は、リンパ排液障害がもたらす間質中の流体の異常な集積に起因して、身体の部位の腫脹を見せる患者である。「リンパ腫を患う身体の一部」は、リンパ排液障害がもたらす間質中の液体の異常な集積のために、腫脹を見せる身体の一部である。

0079

リンパ節は、リンパ節が制限なしに身体で正常に果たす機能を果たすことができる場合、特に、前記リンパ節が前記リンパ節を取り囲む組織から間質液を、リンパ節に対して典型的に観測されるような割合で仲介することができる場合には、本発明はリンパ節を「健康なリンパ節」と呼ぶ。そのようなリンパ節は、前記リンパ節が置かれる身体領域又は組織が、リンパ浮腫及び/又は間質液の異常蓄積により影響を受けない事実によって認識することができる。本発明で使用されるリンパ節は、前記リンパ節が置かれる身体領域又は組織が、リンパ浮腫及び/又は間質液の異常蓄積による影響を受けない場合、「組織から間質液間質液の除去の際にリンパ節の規則的な機能を果たすことができる」と言われる。

0080

本明細書で使用される「中空三次元物体である」生分解性スキャフォールドは、三次元物体の外壁を形成する生分解性スキャフォールドであり、同時に前記外壁によって包囲された内部領域に生分解性スキャフォールドが存在せず、前記生分解性スキャフォールドから作られた壁によって包まれる内腔の形成をもたらす。中空三次元物体の例は、中空円柱、中空立方体、中空三角柱又は中空円錐である。

図面の簡単な説明

0081

以下において、図を参照する。

0082

生分解性スキャフォールドが、シート又は平ら直方体の形状を有する本発明の例示的な実施形態を示す図である。 (A)シート又は平らな直方体の形状の生分解性スキャフォールドの例。 (B)シート又は平らな直方体の形状を有する生分解性スキャフォールドを含んでなる本発明によるインプラントの例示的な実施形態。 (C)血管に近接して配置されるそのようなインプラントの例。
生分解性スキャフォールドが、チューブ形状を有する本発明の例示的な実施形態を示す図である。 (A)チューブ形状を有する生分解性スキャフォールドの例。 (B)チューブ形状を有する生分解性スキャフォールドを含んでなり、リンパ節断片が前記チューブ形状の内腔に固定される本発明によるインプラントの例示的な実施形態。 (C)血管に近接して配置されるそのようなインプラントの例。
生分解性スキャフォールドが、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有し、リンパ節断片が、片側に縦スリットを有する前記チューブの壁の内面に固定される本発明の例示的な実施形態を示す図である。 (A)片側に縦スリットを有するチューブの形状の生分解性スキャフォールドの例。 (B)片側に縦スリットを有するチューブの形状の生分解性スキャフォールドを含んでなり、リンパ節断片が片側にスリットを有する前記チューブの壁の内面に固定される本発明によるインプラントの例示的な実施形態。 (C)血管の周囲に配置されるそのようなインプラントの例。
生分解性スキャフォールドが、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有し、リンパ節断片が、片側に縦スリットを有する前記チューブの壁の外面に固定される本発明の例示的な実施形態を示す図である。 (A)片側に縦スリットを有するチューブの形状の生分解性スキャフォールドの例。 (B)片側に縦スリットを有するチューブの形状の生分解性スキャフォールドを含んでなり、リンパ節断片が片側にスリットを有する前記チューブの壁の外面に固定される本発明によるインプラントの例示的な実施形態。 (C)血管の周囲に配置されるそのようなインプラントの例。
ヌードマウスの鼠径身体部位への、固定された人間のリンパ節断片を有する生分解性スキャフォールドの植え込みの8週間後に実施された外移植の際に、再生されたリンパ節(鉗子で保持された豆形状の構造)を示す図である。
固定された人間のリンパ節断片を有するポリカプロラクトンスキャフォールドを、8週間前に植え込まれたヌードマウスの鼠径身体部位を外科的な開放したときに得られた写真画像の図である。非常に良好な血管形成、及びリンパ系への接続を有するかなりのサイズの完全に成長したリンパ節が発達しているが、生分解性スキャフォールドは分解されている。
固定された人間のリンパ節断片を有する生分解性スキャフォールドを、16週間前に植え込まれた免疫不全マウスの鼠径身体部位の組織切片を示す図である。リンパ管の形成及びリンパ再生が観測される。
固定された人間のいかなるリンパ節断片も無い生分解性スキャフォールドを、16週間前に植え込まれた免疫不全マウスの鼠径身体部位の組織切片を示す図である。リンパ管の形成も、リンパ再生のいかなる著しい前兆も観測されない。

0083

上記の図の説明で言及された全ての方法は、実施例に詳細に説明されるように実施した。

0084

本発明の原理の理解を促進する目的で、好ましい実施形態をここで参照し、及び同じことを説明するために特定の言語を使用する。それにもかかわらず、それによって本発明の範囲の限定が無いことを意図し、本明細書で解説される本発明の原理の装置及び方法、並びにそのような更なる適用において、そのような変更及び更なる改良は、本発明が関係する技術分野の当業者に現在又は未来で普通に生じるように理解される。

0085

その上、本発明の1つの態様に関して説明された特徴及び利点は、本発明の他の態様によって暗示されても良いと理解されるべきである。

0086

図1は、本発明によるインプラント及び血管に対するその可能な配置の例示的な実施形態を示す。この実施形態において、インプラント1の生分解性スキャフォールド2は、シート又は平らな直方体の形状を有する(図1A)。リンパ節断片3は、例えば、フィブリンによって、それらを生分解性スキャフォールドに接着することにより生分解性スキャフォールド2の表面上に固定され、本発明によるインプラント1をもたらす(図1B)。本発明によるインプラント1は、血管4に近接して配置することができる(図1C血流が矢印によって示される)。血管4への近接に起因してリンパ節断片3は、効率的に酸素及び栄養素を供給する。この結果として、数週間から数か月以内に、個々のリンパ節断片3が、一緒に成長し、身体の血液循環のためにそれらを接続する血管及びリンパ系に接続するリンパ管が発達し、それを取り囲む組織から間質液を除去することができる完全に機能するリンパ節を形成/再生するために再編成する。

0087

図2は、本発明によるインプラント及び血管に対するその可能な配置の別の例示的な実施形態を示す。この実施形態において、インプラント1の生分解性スキャフォールドは、チューブ形状を有する(図2A)。リンパ節断片3は、例えば、フィブリンによって、リンパ節断片3を生分解性スキャフォールド2の内腔内に接着することにより、チューブ形状の生分解性スキャフォールド2の内腔内に固定され、本発明によるインプラント1をもたらす(図2B)。本発明によるインプラント1は、血管4に近接して配置することができる(図2C)。血管4への接近に起因してリンパ節断片3は、効率的に酸素及び栄養素を供給し、完全に機能するリンパ節の効率的な形成/再生を可能とする。形成/再生されるためのリンパ節のサイズ及び三次元形状は、チューブ形状を有する前記生分解性スキャフォールドの内腔の形状及びサイズによって影響され得る。

0088

図3は、本発明によるインプラント及び血管に対するその可能な配置の別の例示的な実施形態を示す。この実施形態において、インプラント1の生分解性スキャフォールド2は、片側に縦スリットを有するチューブの形状を有する(図3A)。リンパ節断片3は、例えば、フィブリンによって、リンパ節断片3を生分解性スキャフォールド2に接着することにより、生分解性スキャフォールド2に形成される片側に縦スリットを有するチューブの壁の内面に固定され、本発明によるインプラント1をもたらす(図3B)。本発明によるインプラント1は、血管4の周りに配置することができる。(図3C)。これは、リンパ節断片3が栄養血管4に非常に近接近の配置に安定して保持されることを保証し、同時に、形成/再生されるリンパ節の形状及びサイズが、生分解性スキャフォールド2の内腔の形状及びサイズによって制御される。

0089

図4に表現される実施形態は、固定されたリンパ節断片3の位置が図3と異なる。すなわち、図3の実施形態においてリンパ節断片3は、片側に縦スリットを有するチューブの壁の内面に固定されるが、図4の実施形態においてそれらは、外面に固定される。これは、リンパ節断片3が栄養血管4に近接した配置に安定に保持されることを保証し、同時に、それが採用する三次元形状に関して、自由に形成/再生されるリンパ節が残る。

0090

図1〜4には、生分解性スキャフォールドの構造は示されていない(穴、細孔及び/又はスキャフォールドの既存の空洞、すなわち、生分解性スキャフォールドが形成されることに由来する棒と柱の間)。典型的には、生分解性スキャフォールドは滑面を有し得ない。その上、リンパ節断片は図1〜4に球として示されるが、リンパ節断片は、様々な他の形状又はサイズを有しても良く、かつ、典型的には外科用の刃を用いてリンパ節を切断することによって調整されるスライス又は短形ブロックであると理解されるべきである。

0091

当業者が理解するように、生分解性スキャフォールドの様々な他の形状、固定されたリンパ節断片の数、形状及びサイズ、生分解性スキャフォールド上にリンパ節断片を配列又は固定する手法、並びに図1〜図4に表現される例示的な実施形態において示されたものよりも血管に関して、インプラントの空間的配置は、本発明の範囲内にした方が良い。

0092

以下において、解説するために与えられた実施例を参照して、本発明を限定するものではない。

0093

[実施例1]
人間のリンパ節を外科的除去により得て、外科用メスを用いてリンパ節断片に機械的に分割した。リンパ節断片を、中空円柱の形状の生分解性ポリカプロラクトンスキャフォールドの内腔に移し(スキャフォールド当たり1つのリンパ節から得られるリンパ節断片)、フィブリン接着剤を用いて固着した。3Dマトリックス構造中でリンパ行性細胞の成長が起こる。DNA分析では、細胞がますます増殖して、スキャフォールド全体に広がることを明らかにする。その後に、固定されたリンパ節断片を有する生分解性スキャフォールドを、血管に近接近した免疫不全ヌードマウスの鼠径部位の1つに移植した。制御サンプルを提供するために、フィブリン接着剤を用いるが、リンパ節断片の無い生分解性スキャフォールドを、免疫不全マウスの他の鼠径部位に植え込んだ。実験を7匹のマウスを用いて実施した。

0094

8週間後、移植の位置を外科手術によって再開して、インビボの画像化を、それぞれの身体部位に造影剤注入して、麻酔下で生きているマウスのリンパ節/リンパ管を検査することにより実施した。かなりのサイズの完全に成長したリンパ節を形成することが観測され、よく血管形成し、リンパ系にそれを接続する新しいリンパ管が発達した(図5及び6)。

0095

16週間後、潜在的なリンパ管及び高内皮細静脈も、取り囲む脂肪組織で観測された(図7)。これは、周囲の状況が液体を再生されたリンパ節に排出し、そして、その機能する活性示唆する証拠を提供する。さらに、再生されたリンパ節は、健康なリンパ節、特にリンパ濾胞、髄質及び被膜の特徴と同様の構造を表示する。

0096

制御サンプル群、すなわち、フィブリン接着剤を用いるが、リンパ節断片が無いスキャフォールドのインプラントにおいて、報告された特性のいずれもが、著しく観測されなかった(図8)。これは、前記特性がリンパ節断片の移植に遡ることができることを示唆する。

実施例

0097

この結果として、リンパ節断片は、マウス中で再生し、健康なリンパ節の特徴のものと同様の構造を表示することが観測される。さらに、それらはそれらの正常な作業機能を取り戻すように思われる。

先行技術

0098

Becker C, Assouad J, Riquet M, Hidden G. Postmastectomy lymphedema: long−term results following microsurgical lymph node transplantation. Ann Surg. (2006), 243(3):313−315.
Pabst R, Rothkoetter HJ. Regeneration of autotransplanted lymph node fragments. Cell Tissue Res. (1988), 251(3):597−601.
Sommer T, Buettner M, Bruns F, Breves G, Hadamitzky C, Pabst R. Improved regeneration of autologous transplanted lymph node fragments byVEGF−C treatment. AnatRec (2012), 295(5):786−791.

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