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図面 (13)

課題

胃腸管の状態の処置又は予防のための組成物の提供。

解決手段

約110ダルトン〜約40000ダルトンの範囲の分子量を有するフェノール成分と、過酸化物アニオンを放出することができる化合物とを含む組成物。該フェノール成分対該過酸化物アニオンを放出することができる化合物の質量比は、約1:1000〜約10:1の範囲。胃腸管の状態としては、過酸症大腸炎過敏性腸症候群クローン病壊死性腸炎、機能的結腸疾患、吸収障害胃食道逆流疾患潰瘍性大腸炎憩室炎食中毒、又は慢性消化の状態から選択される。

概要

背景

関連技術の記載
ポリフェノールなどの幾つかのフェノール化合物は、それらがin vivoで望ましくない反応性酸素種を除去する能力に起因して、ヒトなどの動物における抗酸化剤としての使用のために有益であると考えられる。かかる反応性酸素種として、例えば、一重項酸素過酸化亜硝酸および過酸化水素を挙げることができる。このこれらの反応性酸素種を除去する能力は、細胞から細胞へのシグナリング受容体感受性炎症性酵素活性および遺伝子制御にすら影響を及ぼし得る。抗酸化剤分子は、例えば、分子の酸化阻害し、過酸化水素などの酸化剤と結合を形成する複数の極性部分を有するものとして特徴づけられる。

栄養学者は、食事における「生きた」未調理果実および野菜ユニークな健康上の利益を、長年認識してきた。ヒトのためのポリフェノールの主要なソースは、現在は食事に由来するものである。なぜならば、それらは広範な植物化学含有食品中に見出されるからである。例えば、ハチミツ;殆どの豆類リンゴブラックベリーブルーベリーカンタループ、サクランボクランベリーブドウセイヨウナシセイヨウスモモキイチゴおよびイチゴなどの果実;ならびにブロッコリーキャベツセロリタマネギおよびパセリなどの野菜は、ポリフェノールが豊富である。赤ワインチョコレート緑茶オリーヴ油、アルガン油、蜂花粉および多くの穀物は、これらの化合物のソースである。経口摂取されたかまたは他の手段で動物の生理に導入された多くの植物ポリフェノールは、バイオアベイラビリティーおよび効力において大きく異なることは周知である。さらに、生きたまたは新たに収穫された植物材料を用いる伝統的な医薬の多くの例が、短命な効力のみを有する。さらに、溶媒還流加熱(reflux heating)、超音波処理、浸漬(maceration)、およびマイクロ波技術を含む全ての現在の抽出方法は、細胞内構造破壊し、酸化還元酵素とポリフェノールとの混合を引き起こす。ポリフェノールは、典型的には、プロセスにおいて酸化し、自己重合(autopolymerize)するか、または他の抽出された化合物と無差別複合体形成する傾向を有し、短期間に著しい生体内活性化能力を破壊する。別の問題は、多くの医薬として有用なポリフェノール化合物はまた、低いバイオアベイラビリティーを有することである。酸化されたポリフェノールは、典型的には、増大した収斂性の(astringent)結合活性を有するが、また、身体組織体液、または胃腸管中の食物と無差別に複合体形成する傾向を有する。さらに、別の問題は、フェノール化合物の生理活性化は反応性酸素種を必要とし、一部の態様においては、標的部位嫌気性生理環境であり、フェノール化合物は活性化の困難性を有することである。

少なくとも上のことの結果として、研究は、ポリフェノールなどの抗酸化剤の食事による補給からの決定的な健康上の利益を実証することに失敗してきた。他には負の効果を示したものすらあり、これは、所望の効果を達成することを試みての、抗酸化剤の過剰経口摂取からの毒性効果を含む。殆どの研究は、最良においても、経口で摂取された抗酸化性ポリフェノールサプリメントの低いバイオアベイラビリティーおよびin vivoシステムからの急速な排出を示した。このように、当該分野は、未だ、これらの天然のフェノール化合物の健康改善能力を利用するための効果的な方法を見出していない。

業者は、易感染性組織刺激物質および病原体に結合するための幅広いシステムであって、これらの外見上望ましいフェノール化合物を含むもの、特に、(i)貯蔵または投与のために安定であるか、少なくとも実質的に安定であり;(ii)望ましくない位置における著しい無差別な複合体形成を伴うことなく標的部位における結合システムを選択的に生体内活性化し;(iii)病原体、それらの病原性因子炎症促進性化合物および損傷を受けた宿主組織と反応して、収斂薬抗毒素抗菌剤抗炎症剤抗感染剤などとして機能し;ならびに(iv)動物対象の皮膚、粘膜において、または胃腸管組織において、ヒトであっても非ヒトであっても、好気性環境であっても嫌気性環境であっても、望ましくない材料を標的として結合するかまたはこれを除去して、対象の健康状態処置し、健康を維持し、健康および栄養を補給するために、少量において驚異的に良好に機能するシステムを有することを評価するであろう。

概要

胃腸管の状態の処置又は予防のための組成物の提供。約110ダルトン〜約40000ダルトンの範囲の分子量を有するフェノール成分と、過酸化物アニオンを放出することができる化合物とを含む組成物。該フェノール成分対該過酸化物アニオンを放出することができる化合物の質量比は、約1:1000〜約10:1の範囲。胃腸管の状態としては、過酸症大腸炎過敏性腸症候群クローン病壊死性腸炎、機能的結腸疾患、吸収障害胃食道逆流疾患潰瘍性大腸炎憩室炎食中毒、又は慢性消化の状態から選択される。なし

目的

別の問題は、多くの医薬として有用なポリフェノール化合物はまた、低いバイオアベイラビリティーを有することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

標的部位におけるフェノール化合物生理活性を選択的に増大させる結合システムであって:約500ダルトン〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するタンニンを含むフェノール成分;および過酸化水素;を含み、前記過酸化水素は、前記タンニンに、約1:1000〜約10:1の範囲のタンニン:過酸化物質量比において、遊離可能に結合しており;前記結合システムは、対象の組織損傷応答して発現される酸化還元酵素を有する標的部位において、生体内活性化され;前記フェノール成分は標的部位に選択的に結合し、前記標的部位は損傷組織からなり;ならびに前記結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない、前記結合システム。

請求項2

標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムであって:約500ダルトン〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するタンニンを含むフェノール成分;および過酸化水素;を含み、前記過酸化水素は、前記タンニンに、約1:1〜約1:50の範囲のタンニン:過酸化物質量比において、遊離可能に結合しており;前記結合システムは、対象の組織損傷に応答して発現される酸化還元酵素を有する標的部位において、生体内活性化され、前記酸化還元酵素は、ペルオキシダーゼまたはオキシダーゼを含み;前記フェノール成分は標的部位に選択的に結合し、前記標的部位は損傷組織からなり;ならびに前記結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない前記結合システム。

請求項3

標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムであって:ザクロ抽出物緑茶抽出物またはそれらの組み合わせを含むフェノール成分;および過酸化水素;を含み、フェノール成分の過酸化水素に対する比は、モル質量に基づいて約1:2〜約1:20の範囲であり;前記結合システムは、組織損傷に応答して発現されるペルオキシダーゼまたはオキシダーゼを有する標的部位において生体内活性化され;前記フェノール成分は標的部位に選択的に結合し、前記標的部位は損傷組織からなり;ならびに前記結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない、前記結合システム。

請求項4

標的部位への水性輸送のための安定化された試薬ペアであって:約500ダルトン〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するタンニン;および過酸化水素;を含み、前記過酸化水素は、前記タンニンに、約1:1000〜約10:1の範囲のタンニン:過酸化物質量比において、水素結合しており;前記結合システムは、酸化還元酵素を有する標的部位において生体内活性化され;前記結合分子は標的部位に選択的に結合し、前記標的部位は損傷組織からなり;ならびに前記結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない、前記試薬のペア。

請求項5

請求項4に記載の試薬のペアおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬処方物であって、タンニンはカテキンを含み、前記タンニン:過酸化物の比は、約1:10〜約1:50の範囲であり、前記酸化還元酵素はペルオキシダーゼを含み;ならびに、前記処方物中に未結合の過酸化水素が存在しないか、または実質的に存在しない、前記医薬処方物。

請求項6

請求項1、2または3に記載のシステムおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬処方物。

請求項7

前記フェノール成分が加水分解性タンニン縮合型タンニンまたはそれらの組み合わせを含む、請求項1、2または3に記載のシステム。

請求項8

前記フェノール成分が、フラバノールを含む、請求項1、2または3に記載のシステム。

請求項9

前記フェノール成分が、カテキンを含む、請求項1、2または3に記載のシステム。

請求項10

前記フェノール成分が、没食子酸エピ没食子酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1、2または3に記載のシステム。

請求項11

タンニン:過酸化物の質量比が、約1:1〜約1:50の範囲である、請求項1、2または3に記載のシステム。

請求項12

請求項1、2または3に記載のシステムを含むキットであって、前記フェノール成分の乾燥形態;および過酸化水素を放出するための乾燥材料を含む、前記キット。

請求項13

過酸化水素を放出するための前記乾燥材料が、過炭酸ナトリウム過炭酸カリウムアミノ過酸化水素化物過酸化カルバミド過酸化マグネシウムおよび過酸化尿素からなる群より選択される、請求項12に記載のシステムと、成分を混合して投与のためのシステムを作製するための説明書と、多様な標的部位のための推奨される希釈因子と、多様な標的部位のための推奨される希釈因子を用いて投与のためのシステムを希釈するための説明書を含む、キット。

請求項14

抗毒素としての使用のための医薬の製造における、請求項1、2または3に記載のシステムの使用。

請求項15

抗炎症剤としての使用のための医薬の製造における、請求項1、2または3に記載のシステムの使用。

請求項16

抗菌剤としての使用のための医薬の製造における、請求項1、2または3に記載のシステムの使用。

請求項17

胃腸の状態の処置における使用のための、請求項1、2または3に記載のシステムを含む組成物

請求項18

損傷を受けた皮膚組織の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1、2または3に記載のシステムの使用。

請求項19

損傷を受けた粘膜組織の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1、2または3に記載のシステムの使用。

請求項20

動物における体重増加の促進における使用のための、請求項1、2または3に記載のシステムを含む栄養サプリメント

技術分野

0001

ALEX HUANG
GINWU
背景
発明の分野
本明細書において提供される教示は、部位活性化(site-activated)結合システムであって、標的部位におけるフェノール化合物生理活性を選択的に増大させる、前記システムに関する。

背景技術

0002

関連技術の記載
ポリフェノールなどの幾つかのフェノール化合物は、それらがin vivoで望ましくない反応性酸素種を除去する能力に起因して、ヒトなどの動物における抗酸化剤としての使用のために有益であると考えられる。かかる反応性酸素種として、例えば、一重項酸素過酸化亜硝酸および過酸化水素を挙げることができる。このこれらの反応性酸素種を除去する能力は、細胞から細胞へのシグナリング受容体感受性炎症性酵素活性および遺伝子制御にすら影響を及ぼし得る。抗酸化剤分子は、例えば、分子の酸化阻害し、過酸化水素などの酸化剤と結合を形成する複数の極性部分を有するものとして特徴づけられる。

0003

栄養学者は、食事における「生きた」未調理果実および野菜ユニークな健康上の利益を、長年認識してきた。ヒトのためのポリフェノールの主要なソースは、現在は食事に由来するものである。なぜならば、それらは広範な植物化学含有食品中に見出されるからである。例えば、ハチミツ;殆どの豆類リンゴブラックベリーブルーベリーカンタループ、サクランボクランベリーブドウセイヨウナシセイヨウスモモキイチゴおよびイチゴなどの果実;ならびにブロッコリーキャベツセロリタマネギおよびパセリなどの野菜は、ポリフェノールが豊富である。赤ワインチョコレート緑茶オリーヴ油、アルガン油、蜂花粉および多くの穀物は、これらの化合物のソースである。経口摂取されたかまたは他の手段で動物の生理に導入された多くの植物ポリフェノールは、バイオアベイラビリティーおよび効力において大きく異なることは周知である。さらに、生きたまたは新たに収穫された植物材料を用いる伝統的な医薬の多くの例が、短命な効力のみを有する。さらに、溶媒還流加熱(reflux heating)、超音波処理、浸漬(maceration)、およびマイクロ波技術を含む全ての現在の抽出方法は、細胞内構造破壊し、酸化還元酵素とポリフェノールとの混合を引き起こす。ポリフェノールは、典型的には、プロセスにおいて酸化し、自己重合(autopolymerize)するか、または他の抽出された化合物と無差別複合体形成する傾向を有し、短期間に著しい生体内活性化能力を破壊する。別の問題は、多くの医薬として有用なポリフェノール化合物はまた、低いバイオアベイラビリティーを有することである。酸化されたポリフェノールは、典型的には、増大した収斂性の(astringent)結合活性を有するが、また、身体組織体液、または胃腸管中の食物と無差別に複合体形成する傾向を有する。さらに、別の問題は、フェノール化合物の生理活性化は反応性酸素種を必要とし、一部の態様においては、標的部位が嫌気性生理環境であり、フェノール化合物は活性化の困難性を有することである。

0004

少なくとも上のことの結果として、研究は、ポリフェノールなどの抗酸化剤の食事による補給からの決定的な健康上の利益を実証することに失敗してきた。他には負の効果を示したものすらあり、これは、所望の効果を達成することを試みての、抗酸化剤の過剰経口摂取からの毒性効果を含む。殆どの研究は、最良においても、経口で摂取された抗酸化性ポリフェノールサプリメントの低いバイオアベイラビリティーおよびin vivoシステムからの急速な排出を示した。このように、当該分野は、未だ、これらの天然のフェノール化合物の健康改善能力を利用するための効果的な方法を見出していない。

0005

業者は、易感染性組織刺激物質および病原体に結合するための幅広いシステムであって、これらの外見上望ましいフェノール化合物を含むもの、特に、(i)貯蔵または投与のために安定であるか、少なくとも実質的に安定であり;(ii)望ましくない位置における著しい無差別な複合体形成を伴うことなく標的部位における結合システムを選択的に生体内活性化し;(iii)病原体、それらの病原性因子炎症促進性化合物および損傷を受けた宿主組織と反応して、収斂薬抗毒素抗菌剤抗炎症剤抗感染剤などとして機能し;ならびに(iv)動物対象の皮膚、粘膜において、または胃腸管組織において、ヒトであっても非ヒトであっても、好気性環境であっても嫌気性環境であっても、望ましくない材料を標的として結合するかまたはこれを除去して、対象の健康状態処置し、健康を維持し、健康および栄養を補給するために、少量において驚異的に良好に機能するシステムを有することを評価するであろう。

0006

要旨
本明細書において提供される教示は、一般に、部位活性化結合システムであって、標的部位においてフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる前記システムに関する。

0007

本教示は、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムを含む。一部の態様において、システムは、フェノール化合物成分および反応性酸素種成分を含んでもよい。フェノール化合物成分は、約500ダルトン〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するタンニンを含んでもよく;反応性酸素種成分は、過酸化水素を含んでもよい。一部の態様において、過酸化水素は、約1:1000〜約10:1の範囲のタンニン:過酸化物重量比モル重量比)において、遊離可能にタンニンに結合していてもよい。一部の態様において、タンニン:過酸化物の重量比は、約1:1〜約1:50の範囲である。および一部の態様において、結合システムは、組織損傷応答して発現される酸化還元酵素を有する標的部位において生体内活性化される。これらの態様において、フェノール化合物成分は、標的部位に選択的に結合することができる。さらに一部の態様において、結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない。本教示はまた、本明細書において教示される結合システムおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬処方物を含む。

0008

一部の態様において、結合分子は、加水分解性タンニンを含む。一部の態様において、結合分子は、縮合型(condensed)タンニンを含む。および、一部の態様において、結合分子は、加水分解性タンニンと縮合型タンニンとの組合せを含む。

0009

一部の態様において、フェノール化合物成分は、フラバノールを含む。一部の態様において、フェノール化合物成分は、カテキンを含む。および、一部の態様において、フェノール化合物成分は、没食子酸エピ没食子酸(epigallic acid)、またはそれらの組み合わせを含む。

0010

標的部位は、対象の損傷組織であってよい。したがって、本教示は、損傷を受けた皮膚、粘膜または胃腸管組織を処置する方法を含む。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を、対象の損傷組織に投与することを含む。一部の態様において、結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合、抗毒素として機能し、毒性化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒補助する。

0011

本教示はまた、損傷を受けた皮膚、粘膜または胃腸管組織を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の損傷組織に投与することを含んでもよい。結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合、抗菌剤として機能して、感染を促進する化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助することができる。

0012

本教示はまた、胃腸管の状態を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の胃腸管に投与することを含んでもよい。結合システムは、例えば損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合、収斂薬、抗毒素、抗炎症剤または抗菌剤として機能して、状態を促進する化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助することができる。

0013

本教示はまた、対象において急性下痢を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、対象において、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、急性の下痢の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア(stool score)、胸やけ消化不良便意切迫悪心嘔吐胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。

0014

本教示はまた、対象において体重増加を促進する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、結合システムの有効量を、対象の栄養サプリメントとして対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象の摂食転換比(feed conversion ratio)を増大することができる。

0015

本教示はまた、対象において過敏性腸症候群を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象において過敏性腸症候群の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。

0016

本教示はまた、対象において炎症性腸疾患を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象において炎症性腸疾患の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。

0017

本教示はまた、対象において食中毒を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象において食中毒の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。

0018

本教示はまた、対象の組織に対する創傷を処置する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の創傷に投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象における治癒の速度を増強することができる。一部の態様において、創傷は、皮膚組織粘膜組織または胃腸組織に対するものである。

0019

本教示はまた、対象において胃腸の健康を改善する方法に向けられる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムを経口投与することを含み、ここで、結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象において胃腸の健康を改善する。

0020

本教示はまた、標的部位への水性輸送のための安定化された試薬ペアに向けられる。一部の態様において、試薬のペアは、約500ダルトン〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するタンニン;および過酸化水素を含む。過酸化水素は、約1:1000〜約10:1の範囲のタンニン:過酸化物重量比において、タンニンに水素結合していてもよく;結合システムは、酸化還元酵素を有する標的部位において生体内活性化されてもよく;および、結合分子は標記部位に結合する。

0021

本教示はまた、本明細書において教示される試薬のペア、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬処方物に向けられる。タンニンはカテキンを含み、タンニン:過酸化物比は、約1:10〜約1:50の範囲であってよい。一部の態様において、酸化還元酵素は、ペルオキシダーゼを含んでもよく;処方物中に未結合の過酸化水素は存在しなくても、実質的に存在しなくてもよい。

0022

以下に続く本教示を読む当業者は、概念が、請求の範囲の文字通りの解釈、請求の範囲により列挙される発明、および請求の範囲において列挙される用語を遥かに超えるさらなる態様へと拡大し得ることを理解するであろう。

図面の簡単な説明

0023

図1Aは、幾つかの態様による、仔ブタ飲用水に結合システムを添加することの驚くべき結果を説明する。
図1Bは、幾つかの態様による、仔ブタの飲用水に結合システムを添加することの驚くべき結果を説明する。

0024

図2は、幾つかの態様による、50/50のザクロ緑茶抽出物結合システムと過酸化水素との、過酸化水素:植物化合物モル重量/乾重量)について10:1の比における組成物についての最少発育阻止濃度MIC試験を、公開されたデータから取得された他の一般的な抗菌化合物についてのMICと比較して示す。

0025

図3は、幾つかの態様による結合システムによる広範な細菌の効果的な阻害を示す。

0026

図4は、幾つかの態様による、宿主細胞培養物バイアビリティーを維持するウイルスの効果的な減少を示す。

0027

図5Aは、幾つかの態様によるポリミキシンB阻害の著しい亢進を示す研究である。
図5Bは、幾つかの態様によるポリミキシンB阻害の著しい亢進を示す研究である。

0028

図6Aは、幾つかの態様による、86個体の対象における急性水様下痢の迅速な回復を示す。
図6Bは、幾つかの態様による、86個体の対象における急性水様下痢の迅速な回復を示す。
図6Cは、幾つかの態様による、86個体の対象における急性水様下痢の迅速な回復を示す。
図6Dは、幾つかの態様による、86個体の対象における急性水様下痢の迅速な回復を示す。
図6Eは、幾つかの態様による、86個体の対象における急性水様下痢の迅速な回復を示す。
図6Fは、幾つかの態様による、86個体の対象における急性水様下痢の迅速な回復を示す。

実施例

0029

詳細な説明
本明細書において提供される教示は、一般に、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる、部位活性化結合システムに関する。ことさらには、ここで教示されるシステムは、反応性酸素種に結合したフェノール化合物を含み、ここで、該フェノール化合物と反応性酸素種とは、標的領域において酸化還元酵素の存在下において反応し、結合システム部位特異的な生体内活性化をもたらす。

0030

いかなる理論または作用機序によっても拘束されることを意図することなく、本明細書において教示されるフェノール化合物は、反応性酸素種と複数の水素結合を形成して、安定な、または実質的に安定な構造として、標的部位に送達可能な結合システムを形成するように、選択される。構造は、選択的かつ局所的な、標的部位における結合ペアの部位による活性化(site-activation)から、フェノール化合物単独の投与から観察される効果と比較した場合に、標的化され、かつ増強された効果を有する。かかる組成物は、例えば水またはアルコールなどの極性溶液中で、標的部位に送達することができる。一部の態様において、反応性酸素種は過酸化水素であり、少なくとも実質的な量の過酸化水素がフェノール化合物と結合したままであり、したがって、これにより安定であるか、実質的に安定である。

0031

本教示は、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を選択的に増大させる結合システムを含む。一部の態様において、システムは、フェノール化合物成分および反応性酸素種成分を含んでもよい。フェノール化合物成分は、約500ダルトン〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するタンニンを含んでもよく;反応性酸素種成分は、過酸化水素を含んでもよい。一部の態様において、過酸化水素は、約1:1000〜約10:1の範囲のタンニン:過酸化物重量比(モル重量比)において、遊離可能にタンニンに結合していてもよい。一部の態様において、タンニン:過酸化物の重量比は、約1:1〜約1:50の範囲である。および一部の態様において、結合システムは、組織損傷に応答して発現される酸化還元酵素を有する標的部位において、生体内活性化される。これらの態様において、フェノール化合物成分は、標的部位に選択的に結合することができる。さらに一部の態様において、結合システムは、標的部位における生体内活性化に先立って、未結合の過酸化水素を含まないか、またはこれを実質的に含まない。本教示はまた、本明細書において教示される結合システムおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む、医薬処方物を含む。

0032

一部の態様において、結合分子は、加水分解性タンニンを含む。一部の態様において、結合分子は、縮合型タンニンを含む。および一部の態様において、結合分子は、加水分解性タンニンと縮合型タンニンとの組合せを含む。

0033

一部の態様において、フェノール化合物成分は、フラバノールを含む。一部の態様において、フェノール化合物成分は、カテキンを含む。および一部の態様において、フェノール化合物成分は、没食子酸、エピ没食子酸、またはそれらの組み合わせを含む。

0034

用語「組成物」、「化合物」、「結合システム」および「結合ペア」は、は、一部の態様において、交換可能に用いることができ、「処方物」は、本明細書において提示される組成物、化合物、結合システムまたは結合ペアを含んでもよいことが、理解されるべきである。同様に、一部の態様において、結合システムはまた、「剤」、「生理活性剤」または「サプリメント(supplement)」として、単独でも、薬学的に受容可能な組成物または処方物においても、および液体または乾燥形態のいずれかにおいても、言及することができる。さらに、用語「生理活性」は、本明細書において提供される結合システムの使用を通して生じるフェノール化合物の機能の増大を指してもよく、ここで、該機能は、生体内活性化による標的部位におけるフェノール化合物の結合の増大を指してもよい。

0035

当業者は、用語「結合する(bind)」、「結合(binding)」、「結合している(bound)」、「付着している(attached)」、「連結している(connected)」、「化学的に連結している(chemically connected)」または「化学的に付着している(chemically attached)」は、一部の態様において、交換可能に用いることができることを理解するであろう。かかる用語は、例えば共有性、イオン性双極子相互作用ロンドン分散力および水素結合などの、当業者に周知の任意の化学結合機構を指してよい。一部の態様において、結合システムは、過酸化水素などの反応性酸素種と水素結合を共有するフェノール化合物を含む。一部の態様において、フェノール化合物は、アミノ酸またはポリオール共有結合するポリフェノールを含んでもよい。

0036

一部の態様において、用語「標的部位」は、本明細書において教示される結合システムと接触した際に、該結合システムを生体内活性化することができる酸化還元酵素を、内因的にまたは外因的に提供する、選択された位置を指すように用いることができる。一部の態様において、標的システムは、対象中のものまたは対象上のものであってよい。一部の態様において、標的部位は、植物または非生物材料上に、またはこれの中に位置していてよい。当業者は、標的が、その部位において利用可能な酸化還元酵素によりフェノール化合物が部位活性化され得る、任意の作用の部位を含んでいてよいことを理解するであろう。酸化還元酵素は、標的部位において組織により内因的に産生されても、微生物により内因的に産生されても、標的部位に外因的に導入されてもよく、1つより多くの酵素補酵素触媒、または補助因子、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。

0037

標的部位は、対象の損傷組織であってよい。したがって、本教示は、損傷を受けた皮膚、粘膜または胃腸組織を処置する方法を含む。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の損傷組織に投与することを含む。一部の態様において、結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合、抗毒素として機能し、毒性化合物を標的部位において不活化することにより損傷組織の治癒を補助する。

0038

当業者は、結合システムは、有用となるかまたは活性化されるまで、安定または少なくとも実質的に安定であり続けるべきであることを理解するであろう。このことは、有効期間、または結合ペアの作製と当該結合ペアの投与との間の時間、またはこれらのいくつかの組み合わせに関連し得る。一部の態様において、結合ペアは、妥当な量の時間内に意図されるとおりに有用である場合に、安定であるかまたは実質的に安定である。一部の態様において、結合ペアは、結合ペアの製造から結合ペアの投与までの妥当な時間内において有用であるべきであり、一部の態様において、結合ペアは、妥当な商業上の有効期間を有するべきである。

0039

結合ペアは、当該結合ペアが、その元々の潜在的酸化力の10%未満を喪失する場合、「安定」であるとみなすことができ、これは、当該結合ペアを製造した後のその潜在的酸化力を投与の時点と比較することにより測定することができ、これは、一部の態様において、妥当な有効期間を含んでもよい。一部の態様において、結合ペアを製造した後のその潜在的酸化力を投与の時点と比較した場合に、当該結合ペアがその元々の潜在的酸化力の5%、3%、2%または1%未満を喪失する場合、結合ペアは安定であるとみなすことができ、これは、一部の態様において、妥当な有効期間を含んでもよい。

0040

結合ペアは、組成物がその意図される用途を妥当な程度の効率で行うことができる限りにおいて、当該結合システムがその元々の潜在的酸化力の約10%より多くを喪失した場合に、「実質的に安定」であるとみなすことができる。喪失は、上のように、結合ペアを製造した後のその潜在的酸化力を投与の時点と比較することにより測定することができ、これは、一部の態様において、妥当な有効期間を含んでもよい。一部の態様において、反応性酸素種がその元々の潜在的酸化力の約12%、約15%、約25%、約35%、約45%、約50%、約60%または約70%より多くまでもを喪失した場合に、結合ペアは、実質的に安定であるとみなすことができる。喪失は、結合ペアを製造した後のその潜在的酸化力を投与の時点と比較することにより測定することができ、これは、一部の態様において、妥当な有効期間を含んでもよい。

0041

一部の態様において、結合ペアは、約2分間〜約10分間、約10分間〜約30分間、約30分間〜約1時間、約1時間〜約12時間、約12時間〜約1日間、約1日間〜約1週間、約1週間〜約1か月間、約1か月間〜約3か月間、約1か月間〜1年間、3か月間〜1年間、3か月間〜2年間、3か月間〜3年間の範囲の期間にわたり有用である場合、安定であるか、実質的に安定である。

0042

一部の態様において、結合ペアは、約1秒間〜約2日間、約1秒間〜約5秒間、約5秒間〜約10秒間、約10秒間〜約30秒間、約30秒間〜約1分間、約1分間〜約5分間、約5分間〜約15分間、約15分間〜約30分間、約30分間〜約1時間、約1時間〜約12時間、約12時間〜約1日間、約1日間〜約2日間の範囲、またはその中の任意の範囲の期間にわたり安定であるかまたは実質的に安定である。一部の態様において、結合ペアは、約2日間、約1週間まで、またはその中の任意の範囲まで、安定であるかまたは実質的に安定である。

0043

結合システムの安定な構造は、長期間にわたり、フェノール化合物と標的との間に、拡散性溶液中でのフェノール化合物と標的との結合と比較した場合に、改善された結合を提供する。したがって、部位活性化結合システムは、一般に、標的部位におけるフェノール化合物の生理活性を、驚異的な程度まで増大させ、これは、標的部位における驚異的なレベルの生理活性および全体的な効力をもたらすことが示されている。

0044

当業者は、結合システム中のフェノール化合物は、本明細書において提供される教示と一致して機能する任意のフェノール化合物であってよく、当業者に公知の少なくとも数千のフェノール化合物が存在することを理解するであろう。したがって、本明細書において提供される教示は、本教示により可能となるシステムの全ての可能性および並べ替え包括的なリストというよりは、寧ろ単に一般的な概念の例を含むものであり得る。同様に、当業者は、その反応性酸素種がかかる教示と一致して機能する限りにおいて、ここで教示されるシステムにおいて用いることができる多数の反応性酸素種が存在することを理解するであろう。

0045

一般的に述べると、フェノール化合物とは、芳香族炭化水素基に直接的に結合したヒドロキシル基を含むものである。当該クラスのうち最も単純なものは、フェノール(C6H5OH)である。当業者は、フェノール化合物の全クラスは非常に大きいこと、および、フェノール化合物の全てが本明細書において提供される教示により用いることができるわけではないことを理解するであろう。例えば、フェノールは、結合システムが用いられる条件下において、架橋または重合することができないため、本明細書において提供される教示によっては作動不能である。しかし、当業者はまた、本明細書において提供される教示は、フェノール化合物の全クラス内の多くの化合物と共に用いることができることを理解するであろう。

0046

一部の態様において、結合システム中のフェノール化合物は、(i)反応性酸素種および酸化還元酵素の存在下において酸化可能であるフェノール性ヒドロキシル基を有し、(ii)当該システム中の他のフェノール化合物と架橋または重合することができ;ならびに(iii)例えば水またはアルコールなどの極性溶液中で可溶性であるか、または少なくとも中程度に可溶性である。および一部の態様において、フェノール化合物はまた、(iv)投与の際に対象に対して非毒性であるべきである。

0047

一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも1のアリール基、またはアレーン部分、および少なくとも2の極性芳香族基芳香族ヒドロキシル基など)を有する。一部の態様において、極性芳香族基は、例えばヒドロキシルアミンアミドアシル、カルボキシまたはカルボニルであってよい。一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも2のアリール基、および少なくとも2のヒドロキシル基を有する。一部の態様において、フェノール化合物は、植物または他の天然の生成物からのものなどの、天然に存在するものであってよい。および一部の態様において、フェノール化合物は、合成または半合成により生成されてもよい。化合物は、単純なモノマーオリゴマーまたはポリマーであってよい。ポリマーは、ポリフェノールまたは高分子フェノールのクラスにおけるものであってもよく、ここで当業者は、一般的な差異は、典型的には、ポリフェノールは一般に反復単位を有さないが、高分子フェノールはこれを有することであることを理解するであろう。しかし例外が存在し、それにより、ポリフェノールおよび高分子フェノールの群は重なり得る。殆どの態様において、結合システムにおいて用いられるフェノール化合物は、本明細書において教示される任意のフェノール化合物、または任意のプロドラッグコドラッグ(codrug)、代謝物アナログホモログ同類物、誘導体、塩、溶媒和物およびそれらの組み合わせであってよい。

0048

一部の態様において、フェノール化合物は、過酸化水素に結合して結合ペアを形成し、一部の態様において、結合ペアは、水中で安定または実質的に安定であり続ける。一部の態様において、結合ペアは、アルコール中で安定または実質的に安定であり続ける。一部の態様において、結合ペアは、例えば食塩水溶液水性乳液、ハイドロゲルなどの極性溶媒中で、安定または実質的に安定であり続ける。

0049

一部の態様において、フェノール化合物は、約500〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するポリフェノールであって、約12〜約16個のフェノール性ヒドロキシル基を有し、約1000ダルトンの分子量毎に、約5〜約7個の芳香族環を有する。一部の態様において、フェノール化合物は、アルカロイドおよびタンパク質を沈降させるように機能する。一部の態様において、フェノール化合物は、アミノ酸、ペプチドオリゴペプチド、ポリオール、多糖、またはそれらの組み合わせに結合することができる。一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも約1〜約20個の多水素フェノール単位を有し、少なくとも中程度の水溶性を有する。

0050

一部の態様において、フェノール化合物は、約300〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するポリフェノールであって、約2〜約16個のフェノール性ヒドロキシル基を有し、約1000ダルトンの分子量毎に、約5〜約7個の芳香族環を有する。一部の態様において、フェノール化合物は、アルカロイドおよびタンパク質を沈降させるように機能する。一部の態様において、フェノール化合物は、アミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、ポリオール、多糖、またはそれらの組み合わせに結合することができる。一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも約1〜約20個の多水素化フェノール単位を有し、少なくとも中程度の水溶性を有する。

0051

一部の態様において、フェノール化合物は、約500〜約4000ダルトンの範囲の分子量、12個より多くのフェノール性ヒドロキシル基を有するポリフェノールであって、約1000ダルトンの分子量毎に、約5〜約7個の芳香族環を有する。一部の態様において、フェノール化合物は、アルカロイドおよびタンパク質を沈降させるように機能する。一部の態様において、フェノール化合物は、アミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、ポリオール、多糖、またはそれらの組み合わせに結合することができる。一部の態様において、フェノール化合物は、少なくとも約1〜約20個の多水素化フェノール単位を有し、少なくとも中程度の水溶性を有する。

0052

用語「溶解度」は、溶媒中の溶質、例えば水中のフェノール化合物の濃度を指してもよい。濃度は、質量、例えば、環境の温度および圧力における水1kgあたりのフェノール化合物のmgにより表わすことができる。このmg/kgの比は、ppmと交換可能に用いることができ、ng/kgは、ppbと交換可能に用いることができる。一部の態様において、フェノール化合物の溶解度は、約500,000ppmより高くとも、約1ppm未満であってもよい。一部の態様において、フェノール化合物の溶解度は、約10ppb〜約500,000ppm、約100ppb〜約250,000ppm、約1ppm〜約100,000ppm、約10ppm〜約50,000ppm、約50ppm〜約25,000ppm、約100ppm〜約10,000ppm、約100ppm〜約100,000ppm、約200ppm〜約100,000ppm、約250ppm〜約50,000ppm、約500ppm〜約25,000ppm、約250ppm〜約10,000ppmの範囲、またはその中の任意の範囲である。一部の態様において、溶解度は、約1g/L〜約10,000g/L、約5g/L〜約5000g/L、約10g/L〜約3000g/L、約20g/L〜約2000g/L、約50g/L〜約1000g/L、約100g/L〜約500g/Lの範囲、またはその中の任意の範囲であってよい。本明細書において提供される教示の目的のために、化合物は溶解度が約50g/Lである場合は低い溶解度を、溶解度が約50g/L〜約1000g/Lの範囲である場合は中程度の溶解度を、溶解度が約1000g/Lより高い場合は高い溶解度を有するものとみなすことができる。一部の態様において、フェノール化合物は、低い溶解度を有してもよい。一部の態様において、フェノール化合物は、中程度の溶解度を有してもよい。および一部の態様において、フェノール化合物は、高い溶解度を有してもよい。

0053

当業者は、フェノール化合物は、溶解度が低すぎて真溶液を形成することができない場合であっても、低い溶解度においてもなお有用であり得ることを理解するであろう。一部の態様において、フェノール化合物を粒子粉砕し、本明細書において提供される教示と一致して機能するコロイド状混合物または懸濁液を形成することができる。したがって、液体処方物は、一部の態様において、コロイドおよび懸濁液を含む。処方物は、コロイド状エアロゾル、コロイド状乳液、コロイド状泡体、コロイド状分散またはハイドロゾルの形態における、分散相合物であってもよい。一部の態様において、液体処方物は、例えば、約5nm〜約200nm、約5nm〜約500nm、約5nm〜約750nm、約50nm〜約1umの範囲のサイズを有する粒子を含んでもよい。一部の態様において、液体処方物は、粒子サイズが約1um〜約10um、約1um〜約7um、約1um〜約5umの範囲、またはその中の任意の範囲である懸濁液であってもよい。一部の態様において、液体処方物は、約1nm〜約10umの範囲のサイズを有する粒子を含んでもよい。

0054

本明細書における教示におけるフェノール化合物の官能性は、少なくとも溶解度の理由により、単独で、または本明細書において議論される他の要因(例えばヒドロキシル化の程度、ケトンまたはキノンの存在および位置、ならびに他の官能基の存在など)に加えて、分子量に依存し得る。一部の態様において、フェノール化合物の分子量は、約110ダルトン〜約40,000ダルトンの範囲である。一部の態様において、フェノール化合物の分子量は、約200ダルトン〜約20,000ダルトン、約300ダルトン〜約30,000ダルトン、約400ダルトン〜約40,000ダルトン、約500ダルトン〜約10,000ダルトン、約1000ダルトン〜約5,000ダルトン、約500ダルトン〜約4000ダルトン、約500ダルトン〜約3,000ダルトン、約300ダルトン〜約2,000ダルトン、約110ダルトン〜約30,000ダルトン、約200〜約5000ダルトンの範囲、またはその中の任意の範囲であってよい。

0055

一部の態様において、フェノール化合物の分子量に対する芳香族環の比は、約1000ダルトン毎に約5〜約7個の芳香族環の範囲であってよい。一部の態様において、フェノール化合物の分子量に対する芳香族環の比は、約1000ダルトン毎に約2〜約10個の芳香族環、約1000ダルトン毎に約3〜約9個の芳香族環、約1000ダルトン毎に約4〜約8個の芳香族環、約1000ダルトン毎に約5〜約7個の芳香族環、約500ダルトン毎に約1〜約5個、約500ダルトン毎に約1〜約4個、約500ダルトン毎に約1〜約3個、約500ダルトン毎に約2〜約4個の範囲、またはその中の任意の範囲であってよい。

0056

当業者は、フェノール化合物は、安定であるか、実質的に安定である形態において、標的部位における生体内活性化により放出されるまで、反応性酸素種に遊離可能に結合することができる官能基を有するべきであることを理解するであろう。一部の態様において、放出可能な結合は、共有結合以外の任意の結合を含み得る。一部の態様において、放出可能な結合は、水素結合である。したがって、フェノール化合物は、かかる生体内活性化の際に、反応性酸素種と、例えば水素結合を形成することができるべきである。一部の態様において、フェノール化合物は、過酸化水素と水素結合を共有し、結合ペアが酸化還元酵素または他の還元剤と接触した場合に起こる生体内活性化を通して放出される。一部の態様において、フェノール化合物は、アシル、アミド、アミノ、カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシルまたはペルオキシル官能性を含む官能基を有してもよい。一部の態様において、反応性酸素種とフェノール化合物との間の水素結合は、利用可能な孤立電子対を有する任意の水素供与体および任意の水素受容体を含んでもよい。一部の態様において、水素受容体として、例えば、N、OまたはF原子またはそれらの組み合わせを挙げることができる。一部の態様において、フェノール化合物は、かかる官能性を有していてもよく、かかる官能性を有するように誘導体化されていてもよく、かかる官能性を有する別の化合物に連結していてもよく、かかる官能性を有するキャリア中に位置していてもよく、またはこれらのいくつかの組み合わせであってもよい。

0057

一部の態様において、フェノール化合物として、6個の炭素、C6構造、および1個のフェノール環を含有するもの(ベンゼンアルコールなど)などの、単純なフェノールを挙げることができ、その例として、フェノール、ベンゼンジオール、およびカテコールなどのその異性体、ならびにベンゼントリオールが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、7個の炭素、C6−C1構造、および1個のフェノール環を含有するものなどの、フェノール酸およびアルデヒドを挙げることができ、その例として、没食子酸およびサリチル酸が挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、例えば、8個の炭素、C6−C2構造、および1個のフェノール環を含有するものなどの、チロシン誘導体およびフェニル酢酸を挙げることができ、その例として、3−アセチル−6−メトキシベンズアルデヒドチロソールおよびp−ヒドロキシフェニル酢酸が挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、9個の炭素、C6−C3構造、および1個のフェノール環を含有するものなどの、ヒドロキシ桂皮酸フェニルプロペンクロモンを挙げることができ、その例として、コーヒー酸フェルラ酸ミリスチシンオイゲノールウンベリフェロンエスクレチン、ベルゲノン(bergenon)およびオイゲニン(eugenin)が挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、10個の炭素、C6−C4構造、および1個のフェノール環を含有するものなどの、ナフトキノンを挙げることができ、その例として、ジュグロンおよびプルンバギンが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、13個の炭素、C6−C1−C6構造、および2個のフェノール環を含有するものなどの、キサンノイド(xanthonoid)を挙げることができ、その例として、マンギフェリンが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、14個の炭素、C6−C2−C6構造、および2個のフェノール環を含有するものなどの、スチルベノイドおよびアントラキノンを挙げることができ、その例として、レスベラトロールおよびエモジンが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、15個の炭素、C6−C3−C6構造、および2個のフェノール環を含有するものなどの、カルコノイド、フラボノイドイソフラボノイドおよびネオフラボノイドを挙げることができ、その例として、ケルセチンミリセチンルテオリンシアニジンおよびゲニステインが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、18個の炭素、C6−C3−C6構造、および2個のフェノール環を含有するものなどの、リグナンおよびネオリグナン(neolignan)を挙げることができ、その例として、ピノレジノールおよびユーシデリン(eusiderin)が挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、30個の炭素、(C6−C3−C6)2構造、および4個のフェノール環を含有するものなどの、ビフラボノイドを挙げることができ、その例としてアメントフラボンが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物として、>30個の炭素を含有するものなどの、ポリフェノール、ポリフェノールタンパク質、リグニンおよびカテコールメラニンを挙げることができる。これらの態様において、フェノール化合物は、例えば、(C6−C3)n構造、(C6)n構造、(C6−C3−C6)n構造、またはそれらのいくつかの組み合わせ、ならびに約12個より多くのフェノール環を有してもよい。かかる態様の例として、例えば、縮合型タンニンのクラスにおけるフラボラン(flavolan)を挙げることができる。

0058

一部の態様において、フェノール化合物は、酵素により重合させることができる天然のフェノールである。天然のフェノールの誘導体もまた、一部の態様において用いることができる。これらの態様は、12個未満のフェノール性の基を有するフェノール化合物を含んでもよく、その結果として、それらはモノフェノールからオリゴフェノールの範囲であってよい。一部の態様において、天然のフェノールは、植物において見出されるか、抗酸化活性を有するか、またはそれらの組み合わせである。天然のフェノールの例として、例えば、2個のフェノール性水酸基を有するカテコール型およびレゾルシノール型(ベンゼンジオール類)、ならびに3個の水酸基を有するピロガロール型およびフロログルシノール型(ベンゼントリオール類)が挙げられる。天然のフェノールは、ヒドロキシル基以外のヘテロ原子置換基エーテルおよびエステル架橋カルボン酸誘導体またはこれらのいくつかの組み合わせを有してもよい。一部の態様において、天然のフェノールは、天然のフェノール薬物およびそれらの誘導体を含む。かかる薬物の例として、限定されないが、アントラキノン薬物、フラボン薬物およびフラボノール薬物が挙げられる。アントラキノン薬物の例として、限定されないが、アロエエモジン,アクアヤマイシンおよびジアセレインが挙げられる。フラボン薬物の例として、限定されないが、アンソキセチンおよびヒドロスミンが挙げられる。フラボノール薬物の例として、限定されないが、モノキセルチンおよびトロキセルチンが挙げられる。

0059

一部の態様において、フェノール化合物は、タンニン、ポリフェノール性フェニルプロパノイド、またはそれらの組み合わせである。一部の態様において、タンニンは、加水分解性タンニン、縮合型タンニン、またはそれらの組み合わせである。加水分解性タンニンは、例えば五倍子(chinese gall)において見出すことができ、これは、縮合型タンニンを有さないかまたは実質的にこれを有さない点において、ほぼ純粋である。縮合型タンニンは、例えば緑茶において見出すことができ、これもまた、加水分解性タンニンを有さないかまたは実質的にこれを有さない点において、ほぼ純粋である。

0060

加水分解性タンニンの例として、ガロタンニン酸(gallotannic acid)類、カシ属タンニン酸(quercitannic acid)類、エラジタンニン類ガロタンニンペンタガロイルブドウ糖ガロイルキナ酸、ガロイル−シキミ酸、およびプニカラギン類を挙げることができる。一部の態様において、加水分解性タンニンは、ガロタンニンまたはエラジタンニン、およびそれらの異性体(タンパク質を沈降させることができる異性体など)である。ガロタンニンの例として、タンニン酸(C76H52O46)およびペンタガロイルブドウ糖(PGG)中のブドウ糖の没食子酸エステル、ならびにその異性体(タンパク質を沈降させるように機能するPGGの異性体など)が挙げられる。エラジタンニンの例として、カスタリン(castalin)およびプニカラギンが挙げられる。一部の態様において、タンニンは、約500ダルトン〜約3000ダルトンの範囲の分子量を有する、没食子酸エステルである。一部の態様において、タンニンは、約20,000ダルトンまでの分子量を有するプロアントシアニジンである。一部の態様において、加水分解性タンニンは、没食子酸の誘導体であり、そのヒドロキシル基が部分的にまたは完全に没食子酸またはエラグ酸基によりエステル化されている、ブドウ糖、キナ酸またはシキミ酸のコアにより特徴づけられる。化合物は、3〜12個のガロイル残基を有してもよいが、さらに、酸化的に架橋されて複合体化されていてもよい。加水分解性タンニンは、例えば、結合システムにおいてタンニンと過酸化水素との間に複数の安定な水素結合を形成する多数の極性官能基を有するフェノール化合物を得るために、容易に合成することができる。

0061

加水分解性タンニンおよび殆どの縮合型タンニンは水溶性であるが、一方、非常に大きな縮合型タンニンは不溶性であることが、理解されるべきである。一部の態様において、フェノール化合物は、例えば、ブルキナビンC(burkinabin C)、カスタラギン、カスタリン、カスアリクチンケブラグ酸、ケブリン酸、コリラギン、ジガル酸、エラジタンニン、ガラギン酸、ガロタンニン、グルコガリン、グランジニン、ヘキサヒドロキシジフェン酸、ペンタガロイルブドウ糖、プニカラギンアルファ、プニカラギン、キイチゴエラジタンニン、ロブリンA、ステノフィラニンA、ステノフィラニンA、タンニン酸(tannate)、タンニン酸(tannic acid)、テリマグランジンII、テルフラビンBまたは3,4,5−トリ−O−ガロイルキナ酸などの加水分解性タンニンを含んでもよい。

0062

一部の態様において、フェノール化合物は、フラボノイドであってよく、これは、数千の天然のフェノール化合物を含む。フラボノイドの例として、フラボノール、フラボン、フラバン−3オール(カテキン)、フラバノンアントシアニジン、イソフラボノイド、およびこれらの化合物の任意の組み合わせのハイブリッドが挙げられる。一部の態様において、フェノール化合物は、例えば没食子酸などの加水分解性タンニンである。一部の態様において、フェノール化合物は、例えば桂皮酸などのリグニンである。一部の態様において、フェノール単位は二量体化またはさらに重合して、多様なハイブリッドのいずれかを形成していてもよい。例えば、エラグ酸は没食子酸の二量体であり、エラジタンニンのクラスを形成し、または、カテキンとガロカテキンとは、組み合わされて、において見出されるテアフラビンまたはテアルビジンの大きなクラスを形成することができる。別の例において、フラボノイドとリグナンとは、組み合わされて、フラボノリグナンなどのハイブリッドを形成することができる。

0063

一部の態様において、フェノール化合物は、フラバン−3オールであってもよい。例として、カテキンおよび没食子酸カテキンが挙げられ、ここで没食子酸カテキンは、カテキンの没食子酸エステルである。一部の態様において、フェノール化合物は、カテキンまたはエピカテキン化合物(シス−またはトランス−異性体)である。一部の態様において、フェノール化合物は、(−)−エピカテキンまたは(+)−カテキンである。一部の態様において、フェノール化合物は、エピガロカテキン(EGC)またはガロカテキン(EC)である。一部の態様において、フェノール化合物は、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)などの没食子酸カテキンである。

0064

一部の態様において、フェノール化合物は、アピゲニン、ルテオリン、タンゲレチン、フラボノール、イソラムネチンケンペロール、ミリセチン(例えばクルミから抽出可能)、プロアントシアニジンまたは縮合型タンニン、ならびにケルセチン、およびルチンなどの関連するフェノール化合物からなるフラボンの群より選択することができる。

0065

一部の態様において、フェノール化合物は、エリオジクチオールヘスペレチンヘスペリジンに代謝される)およびナリンゲニンナリンギンに代謝される)からなるフラバノンの群より選択することができる。

0066

一部の態様において、フェノール化合物は、カテキン、ガロカテキンおよびそれらの対応する没食子酸エステル、エピカテキン、エピガロカテキンおよびそれらの対応する没食子酸エステル、テアフラビンおよびその没食子酸エステル、テアルビジン、イソフラボンフィトエストロゲンダイズピーナッツおよびマメ科の他のメンバーにおいて主に見出される)、ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、スチルベノイド、レスベラトロール(暗色のブドウの皮において見出され、赤ワイン中で濃縮される)、プテロスチルベンスノキ属液果中で豊富なレスベラトロールのメトキシ化アナログ)、アントシアニン、シアニジン、デルフィニジンマルビジンペラルゴニジンペオニジン、およびペチュニジンからなるフラバノールの群より選択することができる。および一部の態様において、フェノール化合物は、補酵素Q10の電子豊富な(還元型)形態であるユビキノールであってもよい。

0067

一部の態様において、フェノール化合物は、アルファ−カロテンアスタキサンチン褐藻および海洋食物連鎖においてより高次の動物において天然に見出される、甲殻類の殻およびサケ肉/魚卵中においてよく認識される赤色色素)、ベータ−カロテン(ニホンカボチャニンジン、オレンジピーマン、カボチャおよびサツマイモにおいて高濃度で見出される)、カンタキサンチンルテインホウレンソウキウイおよび赤ピーマンにおいて高濃度で見出される)、リコピン完熟トマトおよびスイカにおいて高濃度で見出される)、ならびにゼアキサンチン(黄トウモロコシにおいて見出される主要色素であり、またキウイにおいても豊富である)からなるカロテノイドテルペノイドの群より選択することができる。

0068

一部の態様において、フェノール化合物は、チコリ酸(別のコーヒー酸誘導体であって、薬草であるムラサキバレンギクにおいてのみ見出される)、クロロゲン酸コーヒー中で高濃度で見出される(ロブスタにおいて、アラビカ豆、ブルーベリーおよびトマトよりも濃縮されており、コーヒー酸のエステル化から生成される)、フェルラ酸などの桂皮酸およびその誘導体(植物の種子において、例えば玄米、全粒コムギおよびカラスムギにおいて、ならびにコーヒー、リンゴ、アーティーチョーク、ピーナッツ、オレンジおよびパイナップルなどにおいて見出される)、エラグ酸(キイチゴおよびイチゴにおいて、ならびに赤ワインタンニンにおいてエステル形態において、高濃度で見出される)、エラジタンニン(ポリフェノールのモノマーであるエラグ酸が、ブドウ糖などのポリオール炭水化物のヒドロキシル基をエステル化してこれに結合した場合に形成される加水分解性タンニンポリマー)、没食子酸(没食子(gallnut)、ヌルデ、マンサク,茶葉、,オーク樹皮および多くの他の植物において見出される)、ガロタンニン(ポリフェノールのモノマーである没食子酸が、ブドウ糖などのポリオール炭水化物のヒドロキシル基をエステル化してこれに結合した場合に形成される加水分解性タンニンポリマー)、ロスマリン酸ローズマリーオレガノレモンバームセージおよびマジョラムにおいて高濃度で見出される)、ならびにサリチル酸(殆どの野菜、果実および草本(herb)において見出されるが、ヤナギの木の樹皮において最も豊富であり、ここからアスピリン製造初期において用いられるために抽出される)からなるフェノール酸およびそれらのエステルの群より選択することができる。

0069

一部の態様において、フェノール化合物は、クルクミン(その殆どがグルクロン酸抱合を通して抽出されるために低いバイオアベイラビリティーを有するが、バイオアベイラビリティーは、脂質(油脂またはレシチン)中での可溶化、熱、ピペリンの添加により、またはナノ粒子化を通して、実質的に増強され得る)、フラボノリグナン、例えば、マリアアザミから抽出されるフラボノリグナンの混合物であるシリマリン)、オイゲノールおよびキサントン(例えばマンゴスチーン(mangosteen)は、非常に多様なキサンチンを含むと称され、マンゴスチン(mangostin)のようなその幾つかは、非可食性の殻においてのみ存在すると考えられる)からなる非フラボノイドフェノール性化合物の群より選択することができる。

0070

一部の態様において、フェノール化合物は、低い分子量(約400ダルトン未満)を有していてもよく、コーヒー酸、ゲンチジン酸プロトカテク酸、フェニル酢酸、没食子酸、カルボン酸フロログルシノール、およびそれらの誘導体からなる群より選択される。かかる化合物は、十分に可溶性の結合ペアを形成することができ、それらの、分子量の比に対して相対的に高いヒドロキシル基は、結合システムのために所望される分子間水素結合を得るために有利な条件を作りだす。

0071

一部の態様において、フェノール化合物は、植物および他の天然の生成物の抽出物などの、天然の抽出物からのものであってもよい。例えば、米国公開特許出願第20100158885号および同第20110070198号を参照:これらの各々は、本明細書によりその全体において参考として援用される。かかる抽出物の分野における当業者は、植物材料の抽出物は、典型的には、1つの型のフェノール化合物において純粋でないことを理解するであろう。例えば植物タンニン抽出物は、典型的には、上のクラスの不均一な混合物および誘導体を含む。

0072

一部の態様において、フェノール化合物は、以下からなる群より選択される、全体的または部分的な植物組織から抽出される:種子および果実;子房ジュース果肉;虫外皮(husk);樹皮;;葉;花;葉鞘;外皮(hull);鱗茎ヒップ塊茎子実の根(roots of grain);イネ科植物マメ科植物樹木;野菜;薬草;茶葉;藻類海草;および飼料。当業者は、得られるフェノール化合物の型および含有量は、種、季節地理的位置栽培および貯蔵により異なることが予測され得ることを理解するであろう。

0073

一般的に述べると、反応性酸素種は、生体内活性化の際に、フェノールヒドロキシル基のケトン基への酸化を促進して反応性キノン構造を形成させることができるものを含む。一部の態様において、反応性酸素種として、過酸化水素、スーパーオキシドアニオン、一重項酸素またはヒドロキシルラジカルを上げることができる。一部の態様において、反応性酸素種は過酸化水素である。一部の態様において、反応性酸素種は過酸化水素である。

0074

一部の態様において、反応性酸素種は、過酸化水素、または過酸化水素を放出する材料であって、限定されないが、過酸化カルバミド過酸化マグネシウムおよび過炭酸ナトリウムなどの過酸化水素の付加物水和;アミノ過酸化水素化物(amino perhydrate);オゾン、スーパーオキシドまたはスーパーオキシド塩のスーパーオキシドジムスターゼ分解;グルコースオキシダーゼおよびブドウ糖、ハチミツの水希釈乳酸桿菌によるH2O2産生;触媒的キノンの水素化;スーパーオキシド;ならびにスーパーオキシドジムスターゼが挙げられる。一部の態様において、反応性酸素種として、過酸化物イオン有機過酸化物有機ヒドロぺルオキシド、過酸(peracid)スーパーオキシド、ジオキシニル、オゾンおよびオゾニドを挙げることができる。

0075

および、一般的に述べると、当業者は、本明細書において教示される結合システムを活性化することができる多様な酵素が存在することを理解するであろう。および、結合システムを生体内活性化する酵素は、少なくとも部分的に、標的部位における結合システムの選択性に貢献する。一般に、酵素は、酸化還元酵素のクラスに該当する。したがって、標的部位において存在して結合システムを生体内活性化することができる幾つかの酵素およびイソ酵素が存在する。一部の態様において、酸化還元酵素は、約22のクラスに分類することができ、結合システムの生体内活性化の標的部位における選択性は、少なくとも部分的に、当該標的部位における酸化還元酵素の選択性に依存する。一部の態様において、酸化還元酵素は、供与体のCH−OH基に対して作用する酸化還元酵素を含んでもよい(例えばアルコール酸還元酵素EC番号クラス1.1)。一部の態様において、酸化還元酵素は、供与体としてのジフェノールおよび関連する物質に対して作用する酸化還元酵素を含んでもよい(カテコールオキシダーゼ、例えば、EC番号クラス1.10)。一部の態様において、酸化還元酵素は、受容体としての過酸化物に対して作用する酸化還元酵素を含んでもよい(セイヨウワサビペルオキシダーゼおよびカタラーゼなどのペルオキシダーゼ;EC番号クラス1.11)。一部の態様において、酸化還元酵素は、受容体としてのフェノールに対して作用する酸化還元酵素を含んでもよい(例えばチロシナーゼ;EC番号クラス1.14)。本明細書において提供される教示のために有用な酵素の例として、限定されないが、グルタチオンペルオキシダーゼ1および4(多くの哺乳動物組織におけるもの)、グルタチオンペルオキシダーゼ2(哺乳動物の腸および細胞外の組織におけるもの)、グルタチオンペルオキシダーゼ3(哺乳動物の血漿組織におけるもの)、ラクトペルオキシダーゼミエロペルオキシダーゼ(哺乳動物の唾液および粘膜組織におけるもの)、ミエロペルオキシダーゼ(哺乳動物の好中球組織におけるもの)、チトクロムペルオキシダーゼ(カンジダアルビカンスなどの酵母におけるもの)、ならびにセイヨウワサビペルオキシダーゼ(in vitro活性を示すことが知られている)が挙げられる。当業者は、酸化還元酵素は選択的であること、および、一部の態様において、酸化還元酵素は、当該代替的な酵素のための基質として作用するフェノール化合物を有する結合システムについて選択的である代替的な酵素を含んでもよいことを理解するであろう。

0076

一部の態様において、酸化還元酵素として、例えばフェニルアラニンモノオキシゲナーゼチロシンモノオキシゲナーゼおよびトリプトファンモノオキシゲナーゼなどのモノオキシゲナーゼが挙げられる。一部の態様において、酸化還元酵素として、例えばトリプトファンジオキシゲナーゼホモゲンチジン酸ジオキシゲナーゼ、トリメチルリジンジオキシゲナーゼおよび一酸化窒素合成酵素などのジオキシゲナーゼが挙げられる。一部の態様において、酸化還元酵素として、例えばカタラーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼなどのペルオキシダーゼが挙げられる。一部の態様において、酸化還元酵素は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸NADP)またはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD)などの補助因子または補酵素の存在下において作用する。

0077

本明細書において記載される化合物は、1または2以上の化学的置換を有してもよい。一部の態様において、置換は、分子または巨大分子の任意の位置におけるものであってよく、「R基」として指定することができる。R基は、ほぼあらゆる化学部分または官能基を表わすように用いることができる。例えば、当業者は、当該基を置換し、なお本明細書において提供される教示と一致する機能を得ることになるか、またはこれを得ることができる。例えば、一部の態様において、R基は、アルキルアルカニルアルケニルアルキニルアルコキシ、アシル、アリールアラルキルハロヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニルヘテロアルキニルヘテロアリールヘテロアラルキルなどであってよい。

0078

「アルキル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、親アルカンアルケンまたはアルキンの単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される、飽和または不飽和の、分枝鎖状、直鎖状または環状の一価炭化水素ラジカルを指してもよい。典型的なアルキル基として、限定されないが、メチルエタニル、エテニルエチニルなどのエチルプロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなどのプロピルブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなどのブチル;などを挙げることができる。用語「アルキル」は、特に任意の飽和の程度またはレベルを有する基、すなわち、専ら一重の炭素−炭素結合を有する基、1または2以上の二重の炭素−炭素結合を有する基、1または2以上の三重の炭素−炭素結合を有する基、一重、二重および三重の炭素−炭素結合の混合物を有する基を含むことを意図される。特定の飽和のレベルが意図される場合、表現「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」が用いられる。一部の態様において、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を含む(C1−C20アルキル)。一部の態様において、アルキル基は、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、1〜6、1〜7、1〜8、1〜9または1〜10個の炭素原子を含む(C1−C10アルキル)。一部の態様において、アルキル基は、約1〜3〜約1〜6個の炭素原子を含む(C1−C3からC1−C6アルキルまで)。一部の態様において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む(C1−C4アルキル)。

0079

「アルカニル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、親アルカンの単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される、飽和した、分枝鎖状、直鎖状または環状のアルキルラジカルを指してもよい。典型的なアルカニル基として、限定されないが、メタニル;エタニル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソプロピル)、シクロプロパン−1−イルなどのプロパニル;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル)、シクロブタン−1−イルなどのブタニル;などを挙げることができる。

0080

「アルケニル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、親アルケンの単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の、分枝鎖状、直鎖状または環状のアルキルラジカルを指してもよい。基は、二重結合に関して、シスまたはトランス立体構造のいずれにおけるものであってもよい。典型的なアルケニル基として、限定されないが、エテニル;プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、プロパ−2−エン−2−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イルなどのプロペニル;シクロプロパ−2−エン−1−イル;ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イルなどのブテニル;などを挙げることができる。

0081

「アルキニル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、親アルキンの単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の、分枝鎖状、直鎖状または環状のアルキルラジカルを指してもよい。典型的なアルキニル基として、限定されないが、エチニル;プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなどのプロピニル;ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなどのブチニル;などを挙げることができる。

0082

「アルコキシ」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、式、−O−R400のラジカルを指してもよく、ここでR400は、本明細書において定義されるようなアルキルまたは置換アルキルである。

0083

「アシル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、ラジカル−C(O)R401を指してもよく、ここでR401は、本明細書において定義されるような、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールアリールアルキル置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例として、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニルシクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルベンジルカルボニルなどが挙げられる。

0084

「アリール」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、本明細書において定義されるような親芳香族環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される、一価の芳香族炭化水素基を指してもよい。典型的なアリール基として、限定されないが、アセアントリレンアセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセンアズレン、ベンゼン、クリセンコロネンフルオランテンフルオレンヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダンインデンナフタレンオクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセンペンタレン、ペンタフェン、ペリレンフェナレンフェナントレンピセンプレイアデン、ピレンピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどに由来する基を挙げることができる。一部の態様において、アリール基は、6〜20個の炭素原子を含む(C6−C20アリール)。一部の態様において、アリール基は、6〜15個の炭素原子を含む(C6−C15アリール)。なお他の態様において、アリール基は、6〜15個の炭素原子を含む(C6−C10アリール)。一部の態様において、アリール基は、本明細書における教示において用いられる分子の少なくとも一部を形成するアレーン部分であってもよい。

0085

「アリールアルキル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、非環式アルキル基であって、炭素原子に結合している水素原子の1つ、典型的には、末端またはsp3の炭素原子が、本明細書において定義されるようなアリール基で置き換えられるものを指してもよい。典型的なアリールアルキル基として、限定されないが、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、2−フェニルエテン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、2−ナフチルエテン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなどを挙げることができる。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび/またはアリールアルキニル命名法が用いられる。一部の態様において、アリールアルキル基は、(C6−C30)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、(C1−C10)アルキルであり、アリール部分は(C6−C20)アリールである。一部の態様において、アリールアルキル基は(C6−C20)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、(C1−C8)アルキルであり、アリール部分は(C6−C12)アリールである。なお他の態様において、アリールアルキル基は、(C6−C15)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、(C1−C5)アルキルであり、アリール部分は(C6−C10)アリールである。

0086

「化合物」は、本明細書において開示される構造式により包含される化合物を指してもよく、それらの式のうちの任意の特定の化合物であってその構造が本明細書において開示されるものを含む。化合物は、その化学構造および/または化学名により同定することができる。化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が当該化合物のアイデンティティー決定要因である。本明細書において記載される化合物は、1または2以上のキラル中心および/または二重結合を含んでもよく、したがって、二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。したがって、本明細書において示される化学構造は、説明される化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含し、これは、立体異性体的に純粋(例えば幾何的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)な形態、ならびに、鏡像異性体的およびジアステレオマー的混合物を含む。鏡像異性体的およびジアステレオマー的混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、それらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分離することができる。化合物はまた、エノール形ケト形およびそれらの混合物を含む、幾つかの互変異性体形態において存在してもよい。したがって、本明細書において示される化学構造は、説明される化合物の全ての可能な互変異性体形態を包含する。記載される化合物はまた、1または2以上の原子が天然において従来法により見出される原子量とは異なる原子量を有する、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例として、限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17Oなどが挙げられる。化合物は、非溶媒和形態または非水和形態、ならびに、水和形態およびN−酸化物を含む溶媒和形態において存在してもよい。一般に、化合物は、水和されているか、溶媒和されているか、またはN−酸化物であってよい。特定の化合物は、複数の結晶または無定形形態において存在する場合がある。一般に、全ての物理的形態は、本明細書において企図される用途のために等価であり、本発明の範囲内であることを意図される。さらに、化合物の部分構造が説明される場合、括弧は、当該分子の残りへの当該構造の付着の点を示す。

0087

一部の態様において、化合物は、1または2以上の電子吸引基を有してもよい。「電子吸引基」は、反応中心から電子を吸引する化学官能基を指してもよい。電子吸引基の例として、ハロゲン(例えば、Cl)、ニトリル(例えば、CN);カルボニル(例えば、CO)およびニトロ基(NO2)を挙げることができる。一部の態様において、ニトロ、アシル、ホルミル、アルキルスルホニルアリールスルホニルトリフルオロメチルシアノ、ハロ(例えば、フルオロクロロ、ブロモおよびヨード)部分のいずれか一つまたは任意の組み合わせ、ならびに他の電子吸引基を用いることができる。一部の態様において、ハロ、硝酸およびフルオロメチル基(CF3、CHF2またはCH2F)が、好適な電子吸引基であり得る。当業者は、本明細書において提供される教示の目的のための電子吸引基として機能することができる、幾つかの原子、化学基、または構造、すなわち化学部分が存在することを理解するであろう。特定の化学部分が電子吸引基として作用するか否かは、隣接する化学部分の性質に依存し得る。なぜならば、電子吸引基は、通常は共鳴または誘起効果により、隣接する原子から電子密度を自分の方へ吸引するからである。一部の態様において、より弱い塩基は、より強い塩基から電子を誘引することができる。説明を目的として、トリフルオロ酢酸イオンは、酢酸イオンよりも弱い塩基である。なぜならば、隣接する化学的関係にある場合、トリフルオロメチル基はカルボン酸から電子密度を誘引することができ、このことが、この状況においてトリフルオロメチル基を電子吸引基にするからである。当業者は、累積的効果をもたらすために化学構造の1または2以上の位置に電子吸引基を添加してもよいこと、および、各々の電子吸引基は、独立して選択され得ることを理解するであろう。

0088

「ハロゲン」または「ハロ」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、ラジカル、−F、−Cl、−Brまたは−Iを指してもよい。

0089

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、それら自体により、または他の置換基の部分として、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基であって、炭素原子1または2以上(および随意に任意の結合する水素原子)は、各々、互いに独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられるものを指す。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子の基として、限定されないが、−O−、−S−、−N−、−Si−、−NH−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)NH−、−S(O)2NH−など、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ヘテロ原子またはヘテロ原子の基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の任意の内部の位置において位置していてよい。これらの基に含まれることができる典型的なヘテロ原子の基として、限定されないが、−O−、−S−、−O−O−、−S−S−、−O−S−、−NR501R502−、=N−N=、−N=N−、−N=N−NR503R404、−PR505−、−P(O)2−、−POR506−、−O−P(O)2−、−SO−、−SO2−、−SnR507R508−などを挙げることができ、ここでR501、R502、R503、R504、R505、R506、R507およびR508は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル置換シクロアルキルシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。

0090

「ヘテロアリール」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、本明細書において定義されるような親ヘテロ芳香族環系の単一の原子からの1個の水素原子の除去により誘導される、一価のヘテロ芳香族ラジカルを指してもよい。典型的なヘテロアリール基として、限定されないが、アクリジン、β−カルボリンクロマンクロメンシンノリンフランイミダゾールインダゾールインドールインドリンインドリジンイソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドールイソインドリンイソキノリンイソチアゾールイソオキサゾールナフチリジンオキサジアゾールオキサゾールペリミジン、フェナントリジンフェナントロリンフェナジンフタラジンプテリジンプリン、ピラン、ピラジンピラゾールピリダジンピリジンピリミジンピロールピロリジンキナゾリンキノリンキノリジンキノキサリンテトラゾールチアジアゾールチアゾールチオフェントリアゾールキサンテンなどに由来する基を挙げることができる。一部の態様において、ヘテロアリール基は、5〜20個の環原子を含む(5〜20員のヘテロアリール)。一部の態様において、ヘテロアリール基は、5〜10個の環原子を含む(5〜10員のヘテロアリール)。例示的なヘテロアリール基として、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェンベンゾフランベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンに由来するものを挙げることができる。

0091

「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体により、または別の置換基の部分として、非環式アルキル基であって、炭素原子に結合している水素原子の1つ、典型的には、末端またはsp3の炭素原子が、ヘテロアリール基で置き換えられるものを指してもよい。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび/またはヘテロアリールアルキニルの命名法が用いられる。一部の態様において、ヘテロアリールアルキル基は、6〜21員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1−C6)アルキルであり、ヘテロアリール部分は、5〜15員のヘテロアリールである。一部の態様において、ヘテロアリールアルキルは、6〜13員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1−C3)アルキルであり、ヘテロアリール部分は5〜10員のヘテロアリールである。

0092

「親芳香族環系」は、不飽和の環または多環の環系であって、共役するπ電子系を有するものを指してもよい。「親芳香族環系」の定義内に特に含まれるものは、融合環系であって、その環のうちの1または2以上が芳香族であり、その環のうちの1または2以上が飽和または不飽和であるもの、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどである。典型的な親芳香族環系として、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンが挙げられる。

0093

「親ヘテロ芳香族環系」は、親芳香族環系であって、1または2以上の炭素原子(および随意に任意の結合する水素原子)が、互いに独立して、同じまたは異なるヘテロ原子により置き換えられるものを指してもよい。炭素原子を置き換えるための典型的なヘテロ原子として、限定されないが、N、P、O、S、Siなどが挙げられる。「親ヘテロ芳香族環系」の定義内に特に含まれるものは、融合環系であって、その環のうちの1または2以上が芳香族であり、その環のうちの1または2以上が飽和または不飽和であるもの、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。典型的な親ヘテロ芳香族環系として、限定されないが、アルシンドールカルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、などが挙げられる。

0094

「塩」は、化合物の塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有するものを指してもよい。かかる塩として、以下が挙げられる:(1)塩酸臭化水素酸硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成される;または、酢酸プロピオン酸ヘキサン酸シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸ピルビン酸乳酸マロン酸コハク酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸トリメチル酢酸三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸グルタミン酸ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸ムコン酸などなどの有機酸により形成される、酸付加塩;あるいは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオンアルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置き換えられるか、または、エタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンN−メチルグルカミンなどなどの有機塩基配位する場合に形成される塩。

0095

「置換された」とは、特定された基またはラジカルを修飾するように用いられる場合、特定された基またはラジカルの1または2以上の水素原子が、各々、互いに独立して、同じまたは異なる置換基で置き換えられることを意味する。特定された基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基として、限定されないが、−Ra、ハロ、−O-、=O、−ORb、−SRb、−S-、=S、−NRcRc、=NRb、=N−ORb、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)2Rb、−S(O)2NRb、−S(O)2O-、−S(O)2ORb、−OS(O)2Rb、−OS(O)2O-、−OS(O)2ORb、−P(O)(O-)2、−P(O)(ORb)(O-)、−P(O)(ORb)(ORb)、−C(O)Rb、−C(S)Rb、−C(NRb)Rb、−C(O)O-、−C(O)ORb、−C(S)ORb、−C(O)NRcRc、−C(NRb)NRcRc、−OC(O)Rb、−OC(S)Rb、−OC(O)O-、−OC(O)ORb、−OC(S)ORb、−NRbC(O)Rb、−NRbC(S)Rb、−NRbC(O)O-、−NRbC(O)ORb、−NRbC(S)ORb、−NRbC(O)NRcRc、−NRbC(NRb)Rbおよび−NRbC(NRb)NRcRcが挙げられ、ここでRaは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;各々のRbは、独立して、水素またはRaであり;各々のRcは、独立して、Rbであるか、あるいは、2個のRcが、それらが結合している窒素原子一緒になって、4、5、6または7員のシクロヘテロアルキルを形成し、これは随意に、O、NおよびSからなる群より選択される、1〜4個の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含んでもよい。具体例として、−NRcRcは、−NH2、−NH−アルキル、N−ピロリジニルおよびN−モルホリニルを含むことを意味される。

0096

同様に、特定された基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換基として、限定されないが、−Ra、ハロ、−O-、−ORb、−SRb、−S-、−NRcRc、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)2Rb、−S(O)2O-、−S(O)2ORb、−OS(O)2Rb、−OS(O)2O-、−OS(O)2ORb、−P(O)(O-)2、−P(O)(ORb)(O-)、−P(O)(ORb)(ORb)、−C(O)Rb、−C(S)Rb、−C(NRb)Rb、−C(O)O-、−C(O)ORb、−C(S)ORb、−C(O)NRcRc、−C(NRb)NRcRc、−OC(O)Rb、−OC(S)Rb、−OC(O)O-、−OC(O)ORb、−OC(S)ORb、−NRbC(O)Rb、−NRbC(S)Rb、−NRbC(O)O-、−NRbC(O)ORb、−NRbC(S)ORb、−NRbC(O)NRcRc、−NRbC(NRb)Rbおよび−NRbC(NRb)NRcRcが挙げられ、ここでRa、RbおよびRcは、先に定義されたとおりである。

0097

ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するために有用な置換基として、限定されないが、−Ra、−O-、−ORb、−SRb、−S-、−NRcRc、トリハロメチル、−CF3、−CN、−NO、−NO2、−S(O)2Rb、−S(O)2O-、−S(O)2ORb、−OS(O)2Rb、−OS(O)2O-、−OS(O)2ORb、−P(O)(O-)2、−P(O)(ORb)(O-)、−P(O)(ORb)(ORb)、−C(O)Rb、−C(S)Rb、−C(NRb)Rb、−C(O)ORb、−C(S)ORb、−C(O)NRcRc、−C(NRb)NRcRc、−OC(O)Rb、−OC(S)Rb、−OC(O)ORb、−OC(S)ORb、−NRbC(O)Rb、−NRbC(S)Rb、−NRbC(O)ORb、−NRbC(S)ORb、−NRbC(O)NRcRc、−NRbC(NRb)Rbおよび−NRbC(NRb)NRcRcを挙げることができ、ここでRa、RbおよびRcは、先に定義されたとおりである。

0098

他の特定された基または原子を置換するために有用な上のリストからの置換基は、当業者には明らかであろう。特定された基を置換するために用いられる置換基は、典型的には1または2以上の、上で特定された多様な基から選択される、同じまたは異なる基により、さらに置換されてもよい。

0099

結合システムを製造する方法
結合システムの設計は、以下を含む:(i)フェノール化合物を選択すること、(ii)反応性酸素種を選択すること、(iii)フェノール化合物の反応性酸素種に対する比を選択すること、(iv)キャリアを選択すること。一部の態様において、フェノール化合物と反応性酸素種との間の会合を促進または改善するために、ならびに溶解度、組織吸収または毒性を潜在的に改変するために、フェノール化合物は誘導体化されていても、またはリンカーもしくは別の既知の方法(例えばエステル化など)を介して別の化学部分に付着していてもよい。

0100

当業者は、少なくとも本明細書において提供される教示から、所与の標的部位における生体内活性化のために選択することができる莫大な数の結合システムが存在し、その選択は、少なくとも部分的に、当該結合システムの生体内活性化のために標的部位において存在する酵素、補酵素、補助因子または触媒の型に依存することを理解するであろう。結合システムの設計は、例えば、以下を含んでもよい:(i)標的部位を同定すること;(ii)標的部位において存在するが標的部位を囲む組織においては存在しない酵素、補酵素、補助因子または触媒を同定すること;(iii)酵素、補酵素、補助因子または触媒による標的部位における活性化のために結合ペアを選択すること;ならびに(iv)それにおいて結合ペアが安定であるか、実質的に安定であるキャリアを選択すること。

0101

標的部位を同定することは、例えば、酵素、補酵素、補助因子または触媒が存在する、処置のための標的組織を選択することを含む。一部の態様において、標的部位は、損傷を受けた胃腸組織などの、ペルオキシダーゼまたはオキシダーゼが存在し得る損傷を受けた粘膜組織である。

0102

標的部位において存在するが標的部位を囲む組織においては存在しない酵素、補酵素、補助因子または触媒を同定することは、組織の型、および損傷の型を同定することのみならず、例えば、微生物の存在を同定することを含んでもよい。シュードモナス属およびビブリオ属などの嫌気性病原体は、過酸化物またはオキシダーゼを発現することができ、これらの酵素を標的部位において利用可能にする。

0103

本明細書において提供される教示に基づいて、当業者は、酵素、補酵素、補助因子または触媒による標的部位における活性化のための結合ペアを選択することができる。結合ペアおよび使用の環境が知られた後、当業者は、それにおいて結合ペアが安定であるか、実質的に安定であるキャリアを選択することができる。一例において、結合システムは、過酸化水素との所望の比におけるフェノール化合物の混合物を含んでもよい。フェノール化合物は、ザクロ抽出物と緑茶抽出物との混合物を含み、フェノール化合物の過酸化水素に対する比は、wt/wtベース(モル重量)において約1:2〜約1:20の範囲であってよい。過酸化水素は、約0.1%〜約10%の濃度の過酸化水素溶液を用いてフェノール化合物に添加することができる。当業者は、特定の用途のために用量を容易に選択することができ、これは、使用の部位における環境条件に起因して、用途により変化し得る。別の例において、結合システムは、過酸化水素との所望の比におけるフェノール化合物の混合物を含んでもよい。フェノール化合物は、ザクロ抽出物と緑茶抽出物との混合物を含み、フェノール化合物の過酸化水素に対する比は、wt/wtベース(モル重量)において約3:1〜約1:3の範囲であってよい。過酸化水素は、約0.1%〜約10%の濃度の過酸化水素溶液を用いてフェノール化合物に添加することができる。当業者は、特定の用途のために用量を容易に選択することができ、これは、使用の部位における環境条件に起因して、用途により変化し得る。一部の態様において、この処方物は、非ヒトである動物における使用のために良好に作用した。

0104

したがって、結合システムは、損傷を受けた組織、およびそれらの組織に感染する病原体を選択的に標的化するが、一方、健常な周囲組織受動的占有する同じ微生物、および健康な周囲組織自体は、結合システムを活性化しない。同じ型の局所的かつ選択的な応答は、例えば、炎症および毒素によるものなどの感染について予測することができる。

0105

結合システムは、対象への投与のための液体、粉末カプセル錠剤または気体中で運搬されることができる。フェノール化合物の選択は、反応性酸素種がフェノール化合物に結合して安定または実質的に安定な結合ペアを形成するであろう様式を考慮すべきである。結合ペアは、反応性酸素種が、本明細書において示される用途および機能のための酸化強度の全て、殆どまたは少なくとも予測可能な量を保持する場合に、実質的に安定であるとみなすことができる。

0106

当業者は、所望の機能を導入または増強するために、フェノール化合物を誘導体化してもよいことを理解するであろう。フェノール化合物を、反応性酸素種に結合するため、キャリア中での安定性または混和性を維持するため、または標的部位に結合させるために、その官能性を増大させるために、当業者に周知の任意の方法を用いて誘導体化してもよい。一部の態様において、フェノール化合物は、例えばポリオールに結合させても、ペグ化しても、多糖に付着させても、またはブドウ糖に付着させてもよい。

0107

当業者は、所望の機能を導入または増強するために、フェノール化合物をリンカーを介して別の化学実体に連結してもよいことを理解するであろう。一部の態様において、リンカーとして、例えば、1〜4個の、天然のまたは合成のアミノ酸が挙げられる。一部の態様において、合成リンカーとして、約1〜約20個の炭素、約2〜約14個の炭素、約3〜約12個の炭素、約4〜約11個の炭素、約5〜約10個の炭素、またはその中の任意の範囲を有するアミノアルカン酸を挙げることができる。例として、限定されないが、4−アミノブタン酸、5−アミノペンタン酸6−アミノヘキサン酸、7−アミノヘプタン酸、8−アミノ−オクタン酸、9−アミノノナン酸、10−アミノデカン酸、11−アミノウンデカン酸などを挙げることができる。当業者は、これらのリンカーは、本明細書において提供される教示に従って機能する限りにおいて、置換されてもよいことを理解するであろう。一部の態様において、結合システムを、反応が増強された組織特異的もしくは容易に扱える(steerable)リガンドもしくは治療システムを形成させるために、マイクロビーズ磁性粒子ナノ粒子または他の物質上に架橋させてもよい。

0108

結合システムは、例えば、約1:1000〜約1000:1の範囲の、フェノール化合物の反応性酸素種に対する重量比を含む。一部の態様に、フェノール化合物の反応性酸素種に対する比は、約1:1000〜約500:1、約1:500〜約500:1、約1:250〜約500:1、約1:500〜約250:1、約1:250〜約250:1、約1:100〜約250:1、約1:250〜約100:1、約1:100〜約100:1、約1:100〜約50:1、約1:50〜約100:1、約1:50〜約50:1、約1:25〜約50:1、約1:50〜約25:1、約1:25〜約25:1、約1:10〜約10:1、約1:1000〜約250:1、約1:1000〜約100:1、約1:1000〜約50:1、約1:1000〜約25:1、約1:1000〜約10:1、約1:1000〜約5:1、約1:10〜約1:20、約1:10〜約1:30、約1:10〜約1:40、約1:10〜約1:50、約1:10〜約1:60、約1:10〜約1:70、約1:10〜約1:80、約1:10〜約1:90、約1:20〜約1:30、約1:20〜約1:40、約1:20〜約1:50、約1:20〜約1:60、約1:20〜約1:70、約1:20〜約1:80、約1:20〜約1:90、約1:30〜約1:90の範囲、またはその中の任意の範囲であってよい。

0109

一部の態様において、結合システムは、一定の比の、タンニンと過酸化水素、フェニルプロパノイドと過酸化水素、カテキンと過酸化水素、エピ没食子酸と過酸化水素、または、これらのフェノール化合物の組み合わせと過酸化水素とを含む。

0110

一部の態様において、結合システムは、フェノール化合物と反応性酸素種との間で安定な水素結合を形成した複合体を含む。例えば、高度にヒドロキシル化されたポリフェノール化合物を、高濃度の過酸化水素と組み合わせてもよく、この組み合わせは、過酸化水素をフェノール化合物と結合させて結合システムを生成させる。結合システムは、水または固体の賦形剤中での希釈のために意図されてもよい。当業者は、かかる複合体が、一部の態様において、貯蔵または対象への投与のための液体形態にある場合はポリフェノールの過酸化溶媒和物(peroxysolvate)として、貯蔵または対象への投与のための無水または実質的に無水の形態にある場合はフェノール性過水和物として言及され得ることを理解するであろう。

0111

当業者は、結合システムは、さもなくば安定または実質的に安定な結合ペアの分解をもたらし得る化合物からフリーの状態で生成されるべきであることを理解するであろう。したがって、一部の態様において、組成物は、遷移金属、金属イオン、重金属、酸化還元酵素、他の強力な酸化剤、反応性ハロゲン化合物ハロゲン化水素、および反応性酸素種の分解またはそれが共に結合ペアを形成するフェノール化合物からのその解離を引き起こすことができる他の化合物を実質的に含まない溶質を含む。

0112

結合システムを用いる方法
本明細書において教示される組成物は、健康サプリメントまたは栄養組成物として、医学的目的のために用いることができる。組成物は、対象における状態の処置において、治療的および/または予防的効果をもたらすことができる。結合システムの標的化された作用は、驚異的に低い有効用量のフェノール化合物の投与を可能にする。結果として、結合システムはまた、有効用量と任意の毒性作用副作用との間の分離を実質的に増大することにより、安全性を改善する。

0113

用語「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」および「処置(treatment)」は、交換可能に用いることができ、本明細書において教示される結合システムの投与または適用を指し、これは、健康または栄養サプリメントとしての投与、および、本明細書において教示される状態の予防、阻害、症状の寛解、または治癒を目的とする全ての投与を含む。用語「疾患」、「状態」、「障害」および「病気」は、一部の態様において、交換可能に用いることができる。用語「対象」および「患者」は、交換可能に用いることができ、限定されないが、ウシ、ブタ、ウマネコイヌラットおよびマウスなどの非霊長類;ならびに例えばサルまたはヒトなどの霊長類を含む哺乳動物などの動物を指す。したがって、用語「対象」および「患者」はまた、獣医学愛玩動物、商業用家畜水産養殖などの、非ヒトの生物学的適用に適用してもよい。適用の多くは、植物上または植物中、ならびに必ずしも生きている宿主中ではない場所、例えば水または水系におけるものなど、ならびに土、大気、および微生物の制御、表面特徴の改変のための食品、または、安定な酸化剤ソースの供給から利益を受け得る任意の場所にある、環境病原体を制御することを含む。

0114

一部の態様において、結合システムは、以下を含む:(i)縮合型タンニン、加水分解性タンニン、複合タンニン、フロロタンニンシュードタンニンおよびそれらの誘導体からなる群より選択されるフェノール化合物;ならびに(ii)安定または実質的に安定な、非共有的会合における過酸化水素。結合システムが標的部位において酸化還元酵素と組み合わされると、その組み合わせは、対象において、フェノール化合物と組織、病原体および毒素との結合、複合体化、代謝または架橋を促進する。結合システムは、結合反応におけるフェノール化合物の生理活性を増大するように投与してもよい。胃腸、皮膚または粘膜の標的部位における生理活性は、低下したバイオアベイラビリティーにより(フェノール化合物の全身循環中への吸収速度などにより)、悪影響を及ぼされ得ることに留意すべきである。かかる吸収の対象に対する有害効果、それらを作りだすフェノール化合物、およびそれらが起こる量は、まだ知られていない。しかし、例えば没食子酸およびイソフラボンは、最もよく吸収されるフェノールとして見なされ得、カテキン(フラバン−3−オール)、フラバノン、およびケルセチングルコシドがそれに次ぎ、各々は異なる動態学を有することは知られている。対照的に、最も吸収されないフェノールは、プロアントシアニジン、ガロイル化茶カテキンおよびアントシアニンである。

0115

一般的に述べると、本明細書において提供される結合システムは、ウイルス、細菌、酵母または真菌に対して選択的に結合し、その感染性または増殖を低下させ;および、病原体または損傷組織による酵素的な生体内活性化により、リポ多糖などの内毒素、およびコレラ毒素ボツリヌス、および対象(ヒトまたは非ヒト)にとって病原性である細菌の他の病原性因子などの外毒素の、結合の不活化の増大を示す。同様に、結合システムは、対象の損傷組織に対して、局所的収斂効果を示す。いかなる理論または作用の機序によっても拘束されることを意図することなく、このことは、比較可能な未損傷の組織よりも高いレベルの酸化還元酵素を提示する組織に起因すると考えられ、結合システムを、損傷組織に対して選択的である局所的かつ標的化された作用として役立たせる。さらに、結合システムは、炎症に苦しんでいる組織を、また標的部位における結合システムの生体内活性化による標的化された様式において、炎症を軽減することにより、処置するように機能する。システムは、例えば胃腸の状態、皮膚の状態または粘膜の状態を処置するように用いることができる。そして、一部の態様において、結合システムは、健康または栄養サプリメントとして、状態の発症を予防する予防的な処置の方法;既に発症している状態の処置、管理または治療;または既に発症している状態の症状を寛解させる方法として、用いることができることが、理解されるべきである。

0116

一部の態様において、本明細書において教示される結合システムは、有効量において経口で投与された場合に対象の消化の健康を保護、維持、改善するかまたは回復させるために用いることができ、有効性は、結合システムを投与されなかった対照群と比較することにより測定される。結合システムは、消化管恒常性の喪失と関連する症状を、予防、阻害するかまたは寛解させるために用いることができる。一部の態様において、結合システムは、慢性の胃腸の状態を予防する、処置する、症状を寛解させる、または治癒させるためにすら、用いることができる。かかる状態として、限定されないが、過酸症大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病壊死性腸炎、機能的結腸疾患、吸収障害、消化性潰瘍胃食道逆流疾患潰瘍性大腸炎および憩室炎を挙げることができる。一部の態様において、結合システムは、粘膜組織の炎症、機能不全または損傷を軽減するために用いてもよい。かかる状態は、例えば薬物の副作用、化学療法腸内菌共生バランス失調(dysbiosis)、放射線照射、正常な細菌叢の変化、過剰免疫、自己免疫反応免疫欠損神経過敏アレルギー化学物質過敏およびストレスによって誘導され得る。一部の態様において、結合システムは、胃腸の病原体の増殖を選択的に阻害するために投与することができる。非病原性株、特に、ビフィズス菌および乳酸桿菌などの一般的なプロバイオティクス細菌の阻害は少ないことが、理解されるべきである。および、一部の態様において、結合システムの投与は、短期の免疫調節効果をもたらし得るのみならず、より長期の結合システムの使用により、一部の状態に関与する活性化酵素の慢性発現を潜在的に変化させ得る。

0117

一部の態様において、胃腸の状態の症状として、例えば、下痢、脱水栄養障害便秘、悪心および/または筋痙攣(cramping)を挙げることができる。および一部の態様において、胃腸の状態の症状は、一時的であり、酸過敏、消化不良、腹部膨満、筋痙攣、痙攣性蠕動、下痢および便秘を含む。胃腸の状態の処置および/または管理のために結合システムを投与することは、一部の態様において、栄養または健康サプリメントと見なされ得る。一部のかかる態様において、例えば、結合ペアは、サプリメントの有効量を経口で摂取する対象において、細菌、ウイルス、真菌、酵母、プリオン原虫および寄生虫を含む病原体の効果、感染性およびビルレンスを、予防するか、阻害するかまたは寛解させるために、投与することができる。

0118

したがって、一部の態様において、本教示は、結合システムと損傷を受けた細胞、白血球細胞または細菌感染との接触により、生理活性の改善および酵素活性化速度の増大を促進するが、一方、かかる酵素を提示しない組織および非病原性の微生物叢に対しては不活性であるシステムに向けられる。これらの態様において、生体内活性化は、例えばフェノール化合物をin-situで改変する酸化還元酵素により媒介され得る。反応速度は、例えば、過酸化水素またはその分解生成物の1つのアベイラビリティーにより限定され得る。一部の態様において、酸化還元酵素は、損傷を受けた動物細胞または病原性細菌にとって生得のものであってよい。システムは、したがって、本明細書において教示されるフェノール化合物が標的と共有的複合体を形成する能力の局所的増大をもたらすことができる。標的として、例えば、細菌感染、炎症応答、組織損傷、組織治癒と関連するアミノ酸、アルコール、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、多糖、ポリオールなど、ならびに他の巨大分子を挙げることができる。

0119

結合システムはまた、創傷の処置において有用である。一般的に述べると、結合システムは、皮膚または粘膜を、保護、密封、殺菌するか、その治癒を促進するか、またはその機能を改善することができる。一部の態様において、例えば、限定されないが、数例を挙げれば(i)物理的損傷、(ii)糖尿病性皮膚病変、(iii)褥瘡、(iv)熱傷、(v)凍傷、(vi)乾癬、(vii)湿疹および(viii)病原体により引き起こされる皮膚科学的炎症による創傷を含む創傷および慢性の炎症状態を処置することができる。

0120

結合システムはまた、炎症の処置において有用である。一部の態様において、結合システムは、対象における胃腸系泌尿器系生殖系または呼吸器系の炎症を処置することにおいて有用であり、ここで、結合システムは、例えば、粘膜組織の炎症を予防、処置、阻害するかまたはその症状を寛解させるために、浣腸鼻用スプレーまたは呼吸器用ミストの形態において投与することができる。

0121

結合システムはまた、感染の処置において有用である。一部の態様において、結合システムは、対象における胃腸系、泌尿器系、生殖系または呼吸器系の感染を処置するために用いることができ、ここで、結合システムは、例えば、粘膜組織の感染を予防、処置、阻害するかまたはその症状を寛解させるために、浣腸、鼻用スプレーまたは呼吸器用ミストの形態において投与することができる。一部の態様において、結合システムは、女性小児およびペットにおいて、特に有用な用途を見出す。

0122

一部の態様において、結合システムは、一般的な健康強壮剤としての液体形態である。液体のシステムとして、限定されないが、当業者に周知の任意の液体処方物を挙げることができる。一部の態様において、液体処方物として、溶液、コロイド、懸濁液、乳液、リポソーム処方物などを挙げることができる。一部の態様において、結合システムは、短期の急性の消化の状態の処置のための液体形態である。かかる状態の例として、限定されないが、下痢、食中毒および旅行者下痢症が挙げられる。および一部の態様において、結合システムは、慢性の消化の状態の処置のための液体形態である。かかる状態の例として、限定されないが、胃食道逆流症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群および食品アレルギーが挙げられる。

0123

一部の態様において、結合システムは、乾燥状態のシステムである。例えば、システムは、粉末、丸剤、錠剤、カプセル、または液体形態中に混合するための別々の乾燥成分の形態であってもよい。これらの態様において、フェノール化合物および反応性酸素種の両方は、結合ペアの作製の前または後のいずれにおいても乾燥形態であり、結合システムは、本明細書において教示される用途のいずれかのために、乾燥形態において用いても、液体形態に変換してもよい。乾燥組成物の利点として、例えば、貯蔵および輸送の容易性が挙げられる。一部の態様において、結合システムは、液体であっても乾燥形態であっても、液体または乾燥形態のいずれかにおける、ビタミン電解質および/または他の栄養と組み合わせることができる。結合システムの乾燥形態は、溶媒交換真空乾燥臨界点乾燥、加熱、乾燥(dessication)またはそれらの組み合わせなどの、当業者に周知の任意の乾燥プロセスを用いて製造することができる。一部の態様において、フェノール化合物を単一の成分として乾燥させる。一部の態様において、結合ペアを形成させ、結合ペアを一緒に乾燥させる。および一部の態様において、反応性酸素種は、独立して、本明細書において教示される乾燥形態などの当業者に周知の任意の乾燥形態であってよい。反応性酸素種を独立した乾燥形態において有する態様において、乾燥フェノール化合物と乾燥反応性酸素種とを、使用に先立ち結合ペアを作製するために、例えば極性溶媒中で組み合わせてもよい。過酸化水素生成材料の乾燥形態として、例えば、過炭酸ナトリウム、過炭酸カリウム、過酸化カルバミドおよび過酸化尿素からなる群より選択される成分を挙げることができる。

0124

結合システムは、キットの形態であってもよい。一部の態様において、キットは、本明細書において教示される結合システムを含み、ここで、キットは、フェノール化合物成分の乾燥形態および反応性酸素種成分の乾燥形態と、当該成分を混合して投与のための結合システムを作製するための説明書と、多様な標的部位のための推奨される希釈因子とを含む。一部の態様において、キットは、結合システムの乾燥形態と、投与のための結合システムを、多様な標的部位のための推奨される希釈因子により希釈するための説明書を含む。推奨される希釈因子は、本明細書において教示される範囲から選択してもよい。

0125

本明細書において記載される場合、結合システムは、損傷を受けた皮膚、粘膜または胃腸管組織を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の損傷組織に投与することを含んでもよい。結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合に、抗菌剤として機能して、感染を促進する化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助することができる。

0126

本明細書において記載される場合、結合システムは、胃腸管の状態を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の胃腸管に投与することを含んでもよい。結合システムは、損傷組織の標的部位において生体内活性化された場合に、例えば収斂薬、抗毒素、抗炎症剤または抗菌剤として機能して、状態を促進する化合物を標的部位において不活化することにより、損傷組織の治癒を補助することができる。

0127

本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において急性の下痢を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、対象において、急性の下痢の症状を、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。

0128

本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において体重増加を促進する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、結合システムの有効量を、対象の栄養サプリメントとして対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象の摂食転換比を増大することができる。

0129

本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において過敏性腸症候群を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象において過敏性腸症候群の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。

0130

本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において炎症性腸疾患を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象において炎症性腸疾患の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。

0131

本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において食中毒を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象に経口投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象において食中毒の症状を予防、阻害するかまたは寛解させることができる。一部の態様において、症状は、便スコア、胸やけ、消化不良、便意切迫、悪心、嘔吐、胃痛および腹部膨満からなる群より選択される。

0132

本明細書において記載される場合、結合システムは、対象の組織に対する創傷を処置する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムの有効量を対象の創傷に投与することを含む。結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象における治癒の速度を増強することができる。一部の態様において、創傷は、皮膚組織、粘膜組織または胃腸組織に対するものである。

0133

本明細書において記載される場合、結合システムは、対象において胃腸の健康を改善する方法において用いることができる。一部の態様において、方法は、本明細書において教示される結合システムを経口投与することを含み、ここで、結合システムは、結合システムが投与されなかった対照群における第2の対象と比較した場合に、対象において胃腸の健康を改善する。

0134

投与の方法
一部の態様において、結合システムは、非経口投与が皮膚または粘膜を貫通することを伴う場合、対象に、当業者に周知の任意の非−非経口の様式において投与してよい。これらの態様において、投与は、経口、眼、泌尿生殖器直腸、皮膚または粘膜へのものであってよい。一部の態様において、投与は、当業者に周知の任意の投与の様式を用いての、経口または局所であってよい。経口投与は、消化管、頬側下、下、呼吸器投与を含んでもよく、固体または液体などのキャリアを用いてもよい。当業者は、選択される治療プログラム、投与される剤、対象の状態、および所望される効果が、用いられる投与のスケジュールおよびプログラムに影響を及ぼすことを理解するであろう。

0135

多くの態様において、結合システムは、水溶液中で希釈して、または賦形剤と組み合わせて、経口で投与してよい。結合システムは、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップウェハースチューインガムゲル、ハイドロゲルなどを含む形態中に含有させてもよい。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ、液体などはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤潤滑剤、流動促進剤キレート剤緩衝化剤浸透圧調節剤界面活性剤甘味剤および香味剤を含んでもよい。結合剤の幾つかの例として、微結晶性セルローストラガカントガムまたはゼラチンが挙げられる。賦形剤の幾つかの例として、デンプンまたはマルトデキストリンが挙げられる。崩壊剤の幾つかの例として、アルギン酸コーンスターチなどが挙げられる。潤滑剤の幾つかの例として、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが挙げられる。キレート剤の一例は、EDTAである。緩衝化剤の幾つかの例は、酢酸、クエン酸またはリン酸である。浸透圧調節剤の幾つかの例として、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。ミセル化のため、または細胞の透過性を増大するための界面活性剤の幾つかの例として、ココナツ石鹸アニオン性カチオン性またはエトキシレート洗剤が挙げられる。流動促進剤の一例は、コロイド状二酸化ケイ素である。甘味剤の幾つかの例として、ショ糖サッカリンなどが挙げられる。甘味剤の幾つかの例として、ペパーミントカモミール、オレンジ香料などが挙げられる。これらの多様な組成物を調製する上で用いられる材料は、薬学的に純粋であり、用いられる量において非毒性であるべきであることが、理解されるべきである。

0136

消化管において、固体は、一部の態様において、丸剤、カプセル、錠剤または徐放技術を含んでもよく;液体は、溶液、ソフトゲル、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル剤チンキまたはハイドロゲルを含んでもよい。消化管投与は、当業者に周知の任意の方法を用いる経口または直腸投与を含んでもよい。頬側、舌下および唇下投与について、固体は、経口で崩壊する錠剤、フィルムロリポップロゼンジまたはチューインガムを含んでもよく;液体は、洗口剤練り歯磨き軟膏または経口スプレーを含んでもよい。

0137

呼吸器(これはまた、洞などの呼吸路と接触する任意の組織または腔を含んでもよい)投与について、固体は、喫煙用デバイスを用いて投与してもよく;液体は、加圧定量噴霧式吸入器ネブライザーまたは気化器を用いて投与してもよい。一部の態様において、鼻投与は、結合システムを対象の鼻の通路または鼻腔の粘膜に投与することを含む。本明細書において提供される組成物のために好適であるべき当業者に周知の任意の鼻投与の方法を用いることができる。一部の態様において、鼻投与として、鼻用スプレー、点鼻剤、懸濁液、ゲル、軟膏、クリームまたは粉末を挙げることができる。一部の態様において、鼻用タンポンまたは鼻用スポンジを用いてもよい。

0138

眼、耳および鼻投与について、化合物は、鼻用スプレー、点耳剤点眼剤、軟膏、ハイドロゲル、ナノスフェア、懸濁液、または粘膜付着性マイクロディスクを用いて投与してもよい。泌尿生殖器投与について、化合物は、軟膏、坐剤などのペッサリー、または膣用圧注器を用いて投与してもよい。直腸投与(これはまた、一部の態様において、大腸への投与を含む)について、化合物は、軟膏、坐剤、浣腸、Murphy点滴、栄養浣腸を用いて、または内視鏡デバイスを用いて投与してもよい。皮膚投与について、化合物は、軟膏、リニメントペースト、フィルム、ハイドロゲル、リポソーム膀胱トランスファーソーム(transfersome vesicals)、クリーム、ローションリップバーム薬用シャンプー皮膚貼付剤または皮膚スプレーを用いて投与してもよい。

0139

当業者は、投与される剤の量は、例えば疾患の型、対象の年齢性別および体重、ならびに投与の方法などの要因により変化し得ることを理解する。例えば、投与は、有効であるために、実質的に異なる量を必要とする場合がある。投与レジメンもまた、治療的応答を最適化するために調整することができる。一部の態様において、治療状況の緊急要件および当業者に公知の要因により示されるように、単一のボーラスが投与される;いくつかの分割された用量が経時的に投与される;用量が比例して減少もしくは増大される;またはそれらの任意の組み合わせであってよい。投与量の値は、緩和されるべき状態の重篤度、ならびに、投与が予防的であるか否か(状態が実際に発症または症状をもたらしているか、など)により変化し得ることが、注意されるべきである。投与レジメンは、個々の必要性、および組成物を投与しているかまたはこれの投与を監督している人物の専門的判断に応じて、経時的に調整することができ、本明細書において記載される投与量の範囲は、単に例示的なものであり、医師により選択されることができる投与量の範囲を限定しない。

0140

用語「投与」または「投与する」は、in vivoまたはex vivoのいずれかにおいて、システムの活性を試験するために、ならびに疾患の症状を診断、予防、処置するかまたは寛解させるために、組成物を対象の細胞または組織中に組み込む方法を指すように用いることができる。一例において、化合物は、in vivoで、本明細書において教示される任意の投与の手段を用いて、対象に投与することができる。別の例において、化合物は、限定されないが、組成物の有用性および有効性を決定するためのアッセイを含む目的のために、ex vivoで、化合物を対象からの細胞組織と組み合わせることにより、投与することができる。そして勿論、結合システムは、in vitroにおいて、それらの安定性、活性、毒性、有効性などを試験するために用いることができる。化合物が、1または2以上の活性剤と組み合わせて、対象に組み込まれる場合、用語「投与」または「投与する」は、化合物と、例えば上記の任意の剤などの他の剤との、連続的または同時の組み込みを含む。本発明の医薬組成物は、一部の態様において、その意図される投与の経路適合するように、処方され得る。

0141

化合物の「有効量」は、治療有効量または予防有効量を記載するために用いることができる。有効量はまた、疾患の症状を寛解する量であってもよい。「治療有効量」は、所望の治療的結果を達成するために必要な投与量および期間において有効である量を指してもよく、また、研究者獣医師、医師または他の臨床家により探究される組織、系または対象における任意の生物学的または医学的応答(これは、所望の効果をもたらす処置計画の一部であってもよい)を惹起する、活性化合物、プロドラッグまたは薬学的剤の量を指してもよい。一部の態様において、治療有効量は、障害の1または2以上の症状の寛解、障害の進行の予防、または障害の退縮をもたらすために十分な量において投与されるべきである。一部の態様において、例えば、治療有効量は、組成物の所望の作用の少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも100%の、測定可能な応答をもたらす剤の量を指してもよい。

0142

「予防有効量」は、炎症、アレルギー、悪心、下痢、感染などの発症の予防などの、所望の予防的結果を達成するために必要な投与量および期間において有効である量を指してもよい。典型的には、予防的用量は、対象において、疾患の発症に先立って、または疾患の発症の初期段階において、疾患または疾患の症状の発症を予防または阻害するために用いられる。予防有効量は、治療有効量より低くても、高くても、これと等しくてもよい。

0143

本明細書において教示される化合物、組成物および処方物の投与のために好適である、当業者に周知の任意の投与ビヒクルを用いることができる。「ビヒクル」は、それと共に化合物が対象に投与される、例えば希釈剤、賦形剤またはキャリアを指してもよい。

0144

化合物は、投与単位において投与することができる。用語「投与単位」は、単位の投与量として対象に投与することができる、別々の、予め決定された量の化合物を指してもよい。予め決定された量の活性化合物は、所望の治療効果をもたらすように選択することができ、薬学的に受容可能なキャリアと共に投与することができる。各単位投与量における予め決定された量は、限定されないが、以下を含む要因に依存し得る:(a)活性化合物のユニークな特徴、および達成されるべき特定の治療効果、ならびに(b)かかる投与単位を作製および投与する技術において固有限定要因

0145

「薬学的に受容可能なキャリア」は、それと共に組成物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルである。キャリアは、州または連邦規制局または米国薬局方協会におけるリストまたは対象における使用のための一般に認識されたソースにより承認された後、薬学的に受容可能である。

0146

薬学的キャリアは、任意および全ての生理学的に適合性の溶媒、分散媒コーティング抗生物質および抗菌剤、等張化剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的キャリアの例として、限定されないが、水、油脂、ならびに例えばリン脂質および糖脂質などの脂質などの無菌の液体が挙げられる。これらの無菌の液体として、限定されないが、石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油ダイズ油鉱油ゴマ油などから誘導されるものが挙げられる。

0147

好適な薬学的賦形剤として、限定されないが、デンプン、糖、不活性ポリマー、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉チョークシリカゲルステアリン酸ナトリウムモノステアリン酸グリセロールタルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクグリセロールプロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物はまた、微量の湿潤化剤、乳化剤、pH緩衝化剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出処方物などの形態をとってもよい。経口処方物は、例えば医薬グレードマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウムセルロース炭酸マグネシウムなどの標準的なキャリアを含んでもよい。Martin, E.W. Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照。補足的な活性化合物もまた、組成物中に組み込むことができる。

0148

一部の態様において、経口または局所投与などの投与は、リポソームを含んでもよい。一部の態様において、リポソームは、標的化された送達システムを補助し得る。リポソームは、例えば、標的タンパク質に結合して、標的タンパク質を発現する細胞により選択的に取り込まれるように設計することができる。

0149

治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下において、無菌かつ安定でなければならない。組成物は、化合物の所望の濃度に好適な溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または他のオーダーされた構造として、処方することができる。一部の態様において、キャリアは、限定されないが、水;エタノール;ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど;およびそれらの組み合わせを含む、溶媒または分散剤であってよい。適切な流動性は、レシチンなどのコーティングを使用すること、分散において必要とされる粒子サイズを維持すること、および界面活性剤を使用することなどの多様な方法において維持することができる。

0150

一部の態様において、例えば、糖;限定されないがマンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせを含むポリアルコール;ならびに塩化ナトリウムなどの等張化剤を用いることができる。例えばモノステアリン酸塩、ゼラチンおよび徐放性ポリマーなどの、吸収を遅延させる剤を含めることにより、組成物に持続的な吸収特徴を導入することができる。迅速な放出に対して保護するためにキャリアを用いてもよく、かかるキャリアとして、限定されないが、インプラント中の制御放出処方物およびマイクロカプセル化送達システムが挙げられる。例えば、エチレンビニルアセテートポリ無水物ポリグリコール酸コラーゲンポリオルトエステルポリ乳酸ポリカプロラクトンポリグリコールコポリマーなどの、生分解性および生体適合性ポリマーを用いてもよい。かかる処方物は、一般に、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

0151

化合物は、懸濁液または乳液として投与してもよい。親油性の溶媒またはビヒクルとして、限定されないが、例えばゴマ油などの脂肪油オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル;およびリポソームが挙げられる。注射のために用いることができる懸濁液はまた、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁液は、安定化剤、または化合物の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含んでもよい。

0152

一部の態様において、組成物の治療有効量または予防有効量は、約0.01nM〜約0.10M;約0.01nM〜約0.5M;約0.1nM〜約150nM;約0.1nM〜約500μM;約0.1nM〜約1000nM、0.001μM〜約0.10M;約0.001μM〜約0.5M;約0.01μM〜約150μM;約0.01μM〜約500μM;約0.01μM〜約1000nMの範囲、またはその中の任意の範囲の濃度であってよい。一部の態様において、組成物は、約0.005mg/kg〜約100mg/kg;約0.005mg/kg〜約400mg/kg;約0.01mg/kg〜約300mg/kg;約0.01mg/kg〜約250mg/kg;約0.1mg/kg〜約200mg/kg;約0.2mg/kg〜約150mg/kg;約0.4mg/kg〜約120mg/kg;約0.15mg/kg〜約100mg/kg、約0.15mg/kg〜約50mg/kg、約0.5mg/kg〜約10mg/kgの範囲、またはその中の任意の範囲の量において投与することができ、ここで、ヒト対象はしばしば、平均約70kgであるものと仮定される。

0153

一部の態様において、化合物は、エアロゾルスプレーまたはネブライザーを通しての吸入により投与してもよく、これは、例えばジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタンジクロロテトラフルオロエタン二酸化炭素、またはそれらの組み合わせなどの好適な噴霧剤を含んでもよい。一例において、加圧エアロゾルのための投与単位は、計量値を通して送達することができる。別の態様において、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、吸入器において用いてもよく、粉末化された化合物と、デンプンまたは乳糖などの好適な粉末基剤との混合物を含むように処方してもよい。

0154

直腸投与は、当業者に周知の任意の方法を用いて行うことができる。例えば、坐剤処方物は、グリセリンを約120℃まで加熱し、結合システムを加熱したグリセリンと組み合わせ、組み合わせを混合し、所望のコンシステンシーまで純水を添加し、そして所望のコンシステンシーを鋳型注入して坐剤を形成することにより、調製することができる。

0155

局所投与のために、好適な処方物は、生体適合性の油脂、ロウ、ゲル、粉末、乳液、ポリマーまたは他の液体もしくは固体のキャリアを含んでもよい。かかる処方物は、患部組織に直接的に適用することにより投与してもよい。例えば、外耳道の感染を処置するための液体処方物は、対象の耳中に一滴ずつ投与することができる。別の例において、結合システムを注入されたハイドロゲルを、熱傷に適用することができる。別の例において、乾癬の領域にクリーム処方物を投与することができる。経皮投与は、皮膚を通しての組成物の経皮吸収を含む。経皮処方物として、貼付剤、軟膏(ointment)、クリーム、ゲル、軟膏(salve)が挙げられる。

0156

一部の態様において、結合システムは、持続放出処方物において投与され、処方物は、結合システムに加えて、1または2以上の剤を含んでもよい。一部の態様において、持続放出処方物は、かかる剤の対象への投与量および/または投与の頻度を低減することができる。一部の態様において、外因性の触媒もしくは酵素を標的に導入し、反応性酸素種、フェノール化合物、または外因性の触媒もしく酵素の1または2以上は、全ての成分が標的部位に達するまで生体内活性化を遅延させるために、封入またはミセル化により隔離される。

0157

投与される化合物の量は、処方物の型、単位投与量のサイズ、賦形剤の種類、および当業者に周知の他の要因に依存して、広く変化し得る。処方物は、例えば、約0.0001%〜約6%(w/w)、約0.01%〜約1%、約0.1%〜約0.8%、またはその中の任意の範囲を含み、残りが賦形剤を含む。

0158

一部の態様において、組成物は、処置されている状態のための少なくとも1の他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。所望の剤の量が、著しい応答が対象から観察される程度まで減少するように、剤の量を実質的にすら減少させてもよい。著しい応答として、限定されないが、悪心の消失耐容性の目に見える増大、処置に対するより迅速な応答、処置に対するより選択的な応答、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。

0159

一部の態様において、化合物、組成物および処方物は、本明細書において教示される組成物と組み合わせて、当業者により有効であることが知られている任意の量、時間、および投与の方法を用いて、投与してもよい。化合物は、例えば、約0.1μg/kg〜約1mg/kg、約0.5μg/kg〜約500μg/kg、約1μg/kg〜約250μg/kg、約1μg/kg〜約100μg/kg、約1μg/kg〜約50μg/kgの範囲、またはその中の任意の範囲の量において、投与することができる。当業者は、各々の投与の頻度および持続期間を容易に選択することができる。

0160

一部の態様において、本明細書において教示される方法は、さらに、さらなる生理活性剤の有効量の投与または治療的処置を含んでもよい。一部の態様において、用語「剤」および「治療」は、交換可能である。多くの態様において、対象からの剤の排出を保証するために、剤の分子量は約40,000ダルトン以下であるべきである。一部の態様において、剤の分子量は、約300ダルトン〜約40,000ダルトン、約8,000ダルトン〜約30,000ダルトン、約10,000ダルトン〜約20,000ダルトンの範囲、またはその中の任意の範囲である。

0161

組み合わせ治療は、例えば、30分間、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、18時間、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、2週間、3週間、4週間、6週間、3か月間、6か月間、1年間、それらの任意の組み合わせ、または当業者により必要であると考えられる任意の時間の量にわたり、投与することができる。剤は、同時に(concomitantly)、連続的に、または周期的に、対象に投与することができる。周期的治療は、第1の剤を予め決定された期間にわたり投与すること、第2の剤または治療を第2の予め決定された期間にわたり投与すること、および、例えば、処置の効率を増強するためなどの所望の目的のために、このサイクルを繰り返すことを含む。剤はまた、同時的に(concurrently)投与してもよい。用語「同時的に(concurrently)」は、正確に同じ時間における剤の投与に限定されず、剤は、剤が一緒に作用してさらなる利益を提供するように、連続的に間隔を開けて投与してもよい。各々の剤は、別々に、または一緒に、任意の適切な形態において、剤を投与する任意の適切な手段を用いて、投与することができる。

0162

本明細書において記載される場合、安定化された試薬のペアは、標的部位への水性の輸送のために投与することができる。一部の態様において、試薬のペアは、約500ダルトン〜約4000ダルトンの範囲の分子量を有するタンニン;および過酸化水素を含む。過酸化水素は、約1:1000〜約10:1の範囲のタンニン:過酸化物重量比において、タンニンに水素結合していてもよく;結合システムは、酸化還元酵素を有する標的部位において生体内活性化されてもよく;結合分子は標的部位に結合する。一部の態様において、本明細書において教示される試薬のペアを含む医薬処方物を、投与において、および薬学的に受容可能な賦形剤において、用いることができる。タンニンはカテキンを含み、タンニン:過酸化物比は、約1:10〜約1:50の範囲であってよい。一部の態様において、酸化還元酵素は、ペルオキシダーゼを含んでもよく;処方物中に未結合の過酸化水素は存在しなくても、実質的に存在しなくてもよい。

0163

製品
本発明は、完成し、包装されラベルされた生成物を包含する製品を提供する。製品は、適切な投与単位形態を、例えばガラスバイアルまたは他の密封される容器などの、適切な容器(vessel)または容器(container)中に含む。経口投与のために好適な投与形態の場合、活性成分、例えば本明細書において教示される投与形態を含む1または2以上の剤は、経口、直腸、膣などによる投与のために好適であってもよい。あるいは、単位投与形態は、経口、経皮、局所または粘膜送達のために好適な固体であってもよい。

0164

一部の態様において、単位投与形態は、経口または局所送達のために好適である。したがって、本発明は、好ましくは安定または実質的に安定で無菌の、かかる投与のために好適な溶液を包含する。剤の濃度および送達される量は、本明細書において記載されるように含まれる。

0165

任意のかかる製品、包装材および容器は、貯蔵および運搬間の製品の安定性を保護するように設計される。さらに、製品は、使用のための説明、または、例えば医師、技師または患者などの使用者に、組成物を問題の疾患の予防的、治療的または寛解的処置として正しく投与するための方法に関して助言することができる他の情報を含んでもよい。一部の態様において、説明は、限定されないが実際の用量およびモニタリングの手順を含む投与レジメンを示すまたは示唆することができる。

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