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技術 DNA−PK阻害剤としての(S)−N−メチル−8−(1−((2’−メチル−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)アミノ)プロパン−2−イル)キノリン−4−カルボキサミドおよびその重水素化誘導体の共結晶

出願人 バーテックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
発明者 クワミウイレドゥヌティ-アッダイサイモンアダムオニールユエガンザンマイケルウォルドープラビーンムドゥヌリビンソンジョングレッグバンアルステンマークシュトロマイヤーケイシースタヴロプロスイリーナニコラエヴナカディヤラメッタチトナバマル
出願日 2018年8月13日 (2年9ヶ月経過) 出願番号 2018-152292
公開日 2018年12月6日 (2年5ヶ月経過) 公開番号 2018-193398
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 隣接側面 直線傾斜 擬似液 連結ステップ Cu源 摩擦加熱 包晶点 熱重量分析曲線
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題

DNA依存性タンパク質キナーゼ阻害剤共結晶、及びその製造方法の提供。

解決手段

式Iの化合物と、アジピン酸クエン酸フマル酸マレイン酸コハク酸、又は安息香酸から選択される共結晶形成剤とを高温(例えば110℃から195℃)で混合して得られる共結晶。(式中、R1及びR2は、それぞれH又は2Hを表す)

概要

背景

発明の背景
電離放射線(IR)は、様々なDNA損傷を誘発し、そのうち二本鎖切断DSB)が
最も細胞傷害性である。これらのDSBは、迅速および完全に修復されない場合、アポト
ーシスおよび/または分裂死による細胞死をもたらし得る。IRに加えて、トポイソメラ
ーゼII阻害剤ブレオマイシン、およびドキソルビシンを含むある特定の化学療法剤
また、DSBを引き起こす。これらのDNA傷害は、DNA損傷応答ネットワークを通じ
て、損傷したDNAを修復し、細胞生存およびゲノム定性を維持するように機能する、
一連の複雑なシグナル誘引する。哺乳動物細胞において、DSBの優勢な修復経路は、
非相同末端結合経路(NHEJ)である。この経路は、細胞周期の段階と無関係に機能し
、壊れたDNA末端再連結するための鋳型を必要としない。NHEJは、多くのタンパ
ク質およびシグナル伝達経路協調を必要とする。コアNHEJ機構は、Ku70/80
ヘテロ二量体およびDNA依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット(DNA−PK
cs)からなり、これらは共に活性DNA−PK酵素複合体を構成する。DNA−PKc
sは、セリントレオニンタンパク質キナーゼホスファチジルイノシトール3−キナ
ゼ関連キナーゼ(PIKK)ファミリーメンバーであり、このファミリーはまた、血管
拡張性失調症変異(ATM)、血管拡張性失調症およびRad3関連(ATR)、mTO
R、ならびに四つのPI3Kアイソフォームを含む。しかしながら、DNA−PKcsは
、ATMおよびATRと同じタンパク質キナーゼファミリーに含まれるが、これらの後者
のキナーゼは、相同的組換え(HR)経路を通じてDNA損傷を修復するように機能し、
細胞周期のSおよびG2期に制限される。また、ATMは、DSBの部位に動員されるが
、ATRは、一本鎖DNA切断の部位に動員される。

NHEJは、DSBの認識、連結不可能な末端または端部における他の形態の損傷を除
去するためのDNAプロセシング、および最後にDNA末端の連結という、三つの主要な
テップを通じて進行すると考えられる。DSBの認識は、ちぎれたDNA末端へのKu
ヘテロ二量体の結合とそれに続く、DSBの隣接側面へのDNA−PKcsの二つの分子
の動員により行われ、これは、追加的なプロセシング酵素が動員されるまで壊れた端部を
保護するように機能する。最近のデータは、DNA−PKcsがプロセシング酵素Art
emisおよびそれ自身をリン酸化し、DNA末端を追加的なプロセシングに備えさせる
という仮説裏付けている。いくつかの場合において、連結ステップの前に新たな末端を
合成するためにDNAポリメラーゼが必要とされ得る。DNA−PKcsの自己リン酸化
は、中央のDNA結合空洞を開き、DNAからDNA−PKcsを解放し、DNA末端の
最終的な再連結を促進する配座変化を誘発すると考えられる。

DNA−PK−/−マウスがIRの効果に過敏であること、および、DNA−PKcs
のいくつかの非選択的小分子阻害剤が、一連の広範な遺伝的背景にわたり、様々な腫瘍
胞型を放射線感受性化し得ることが、しばらくの間公知であった。DNA−PKの阻害
、正常細胞をある程度放射線感受性化することが予想されるが、これは、おそらくは、腫
瘍細胞が内因性複製ストレスのより高い基底レベルを有すること、またDNA損傷(腫瘍
遺伝子誘発性複製ストレス)およびDNA修復機序腫瘍細胞においてより効率的でない
ことに起因して、腫瘍細胞の場合よりも低い程度で観察されている。最も重要なことに、
より多くの正常組織を温存した改善された治療ウィンドウは、DNA−PK阻害剤と、画
誘導RT(IGRT)および強度変調RT(IMRT)を含む、集束IRの正確な送達
における最近の進展との組合せにより与えられる。

DNA−PK活性の阻害は、周期細胞および非周期細胞の両方において効果を誘発する
。これは、固形腫瘍における細胞の大多数所与の時点で活発複製しておらず、それに
より細胞周期を標的とする多くの剤の有効性が制限されるので、極めて重要である。同じ
興味深いのは、NHEJ経路の阻害と、放射線抵抗性がん幹細胞(CSC)を死滅させ
能力との間の強い関連性を示唆する最近の報告である。いくつかの腫瘍細胞において、
休眠CSCにおけるDSBは、NHEJ経路を介してDNA修復を優勢に活性化すること
が示されており、CSCは通常、細胞周期の沈静期にあると考えられる。これは、現在の
戦略が効果的にCSCを標的とすることができないので、処置にもかかわらずがん患者
半数局所的または離れた腫瘍の再発を経験し得る理由を説明し得る。DNA−PK阻害
剤は、これらの潜在的転移前駆細胞を、IRおよび選択されたDSB誘発化学療法剤の効
果に対して感受性化する能力を有し得る。

DNA修復プロセスにおけるDNA−PKの関与を考慮すると、DNA−PK阻害薬
がん化学療法および放射線療法の両方の有効性を向上させる剤として作用し得る。本発
明は、共結晶形成剤CCF)と共に、DNA−PK阻害剤の結晶組成物、すなわち共結
晶を特徴とする。これらの化合物は、非晶質分散物に比べて改善された溶解、より高い水
溶性、およびより高い固体状態物理的安定性を有するので、本発明の共結晶は、その遊
離形態と比較して有利である。本明細書に記載の共結晶はまた、非晶質形態に比べてより
高いバルク密度を示すので、これらの共結晶はまた、体積が低減された剤形を提供し、し
たがってより低い錠剤の負担を提供する。さらに、本発明の共結晶は、噴霧乾燥凍結
燥、または沈殿を必要とする非晶質形態に比べて、製造上の利点を提供する。

概要

DNA依存性タンパク質キナーゼ阻害剤の共結晶、及びその製造方法の提供。式Iの化合物と、アジピン酸クエン酸フマル酸マレイン酸コハク酸、又は安息香酸から選択される共結晶形成剤とを高温(例えば110℃から195℃)で混合して得られる共結晶。(式中、R1及びR2は、それぞれH又は2Hを表す)なし

目的

本発明はまた、その医薬組成物、ならびにがんの処置において共結晶および組成物を使
用する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

明細書中に記載の発明。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、2013年10月17日に出願された米国仮特許出願第61/892,002
号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考として援用
される。

0002

発明の技術分野
本発明は、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK阻害剤共結晶に関する
。本発明はまた、その医薬組成物、ならびにがん処置において共結晶および組成物を使
用する方法を提供する。

背景技術

0003

発明の背景
電離放射線(IR)は、様々なDNA損傷を誘発し、そのうち二本鎖切断DSB)が
最も細胞傷害性である。これらのDSBは、迅速および完全に修復されない場合、アポト
ーシスおよび/または分裂死による細胞死をもたらし得る。IRに加えて、トポイソメラ
ーゼII阻害剤ブレオマイシン、およびドキソルビシンを含むある特定の化学療法剤
また、DSBを引き起こす。これらのDNA傷害は、DNA損傷応答ネットワークを通じ
て、損傷したDNAを修復し、細胞生存およびゲノム定性を維持するように機能する、
一連の複雑なシグナル誘引する。哺乳動物細胞において、DSBの優勢な修復経路は、
非相同末端結合経路(NHEJ)である。この経路は、細胞周期の段階と無関係に機能し
、壊れたDNA末端再連結するための鋳型を必要としない。NHEJは、多くのタンパ
ク質およびシグナル伝達経路協調を必要とする。コアNHEJ機構は、Ku70/80
ヘテロ二量体およびDNA依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット(DNA−PK
cs)からなり、これらは共に活性DNA−PK酵素複合体を構成する。DNA−PKc
sは、セリントレオニンタンパク質キナーゼホスファチジルイノシトール3−キナ
ゼ関連キナーゼ(PIKK)ファミリーメンバーであり、このファミリーはまた、血管
拡張性失調症変異(ATM)、血管拡張性失調症およびRad3関連(ATR)、mTO
R、ならびに四つのPI3Kアイソフォームを含む。しかしながら、DNA−PKcsは
、ATMおよびATRと同じタンパク質キナーゼファミリーに含まれるが、これらの後者
のキナーゼは、相同的組換え(HR)経路を通じてDNA損傷を修復するように機能し、
細胞周期のSおよびG2期に制限される。また、ATMは、DSBの部位に動員されるが
、ATRは、一本鎖DNA切断の部位に動員される。

0004

NHEJは、DSBの認識、連結不可能な末端または端部における他の形態の損傷を除
去するためのDNAプロセシング、および最後にDNA末端の連結という、三つの主要な
テップを通じて進行すると考えられる。DSBの認識は、ちぎれたDNA末端へのKu
ヘテロ二量体の結合とそれに続く、DSBの隣接側面へのDNA−PKcsの二つの分子
の動員により行われ、これは、追加的なプロセシング酵素が動員されるまで壊れた端部を
保護するように機能する。最近のデータは、DNA−PKcsがプロセシング酵素Art
emisおよびそれ自身をリン酸化し、DNA末端を追加的なプロセシングに備えさせる
という仮説裏付けている。いくつかの場合において、連結ステップの前に新たな末端を
合成するためにDNAポリメラーゼが必要とされ得る。DNA−PKcsの自己リン酸化
は、中央のDNA結合空洞を開き、DNAからDNA−PKcsを解放し、DNA末端の
最終的な再連結を促進する配座変化を誘発すると考えられる。

0005

DNA−PK−/−マウスがIRの効果に過敏であること、および、DNA−PKcs
のいくつかの非選択的小分子阻害剤が、一連の広範な遺伝的背景にわたり、様々な腫瘍
胞型を放射線感受性化し得ることが、しばらくの間公知であった。DNA−PKの阻害
、正常細胞をある程度放射線感受性化することが予想されるが、これは、おそらくは、腫
瘍細胞が内因性複製ストレスのより高い基底レベルを有すること、またDNA損傷(腫瘍
遺伝子誘発性複製ストレス)およびDNA修復機序腫瘍細胞においてより効率的でない
ことに起因して、腫瘍細胞の場合よりも低い程度で観察されている。最も重要なことに、
より多くの正常組織を温存した改善された治療ウィンドウは、DNA−PK阻害剤と、画
誘導RT(IGRT)および強度変調RT(IMRT)を含む、集束IRの正確な送達
における最近の進展との組合せにより与えられる。

0006

DNA−PK活性の阻害は、周期細胞および非周期細胞の両方において効果を誘発する
。これは、固形腫瘍における細胞の大多数所与の時点で活発複製しておらず、それに
より細胞周期を標的とする多くの剤の有効性が制限されるので、極めて重要である。同じ
興味深いのは、NHEJ経路の阻害と、放射線抵抗性がん幹細胞(CSC)を死滅させ
能力との間の強い関連性を示唆する最近の報告である。いくつかの腫瘍細胞において、
休眠CSCにおけるDSBは、NHEJ経路を介してDNA修復を優勢に活性化すること
が示されており、CSCは通常、細胞周期の沈静期にあると考えられる。これは、現在の
戦略が効果的にCSCを標的とすることができないので、処置にもかかわらずがん患者
半数局所的または離れた腫瘍の再発を経験し得る理由を説明し得る。DNA−PK阻害
剤は、これらの潜在的転移前駆細胞を、IRおよび選択されたDSB誘発化学療法剤の効
果に対して感受性化する能力を有し得る。

0007

DNA修復プロセスにおけるDNA−PKの関与を考慮すると、DNA−PK阻害薬
がん化学療法および放射線療法の両方の有効性を向上させる剤として作用し得る。本発
明は、共結晶形成剤CCF)と共に、DNA−PK阻害剤の結晶組成物、すなわち共結
晶を特徴とする。これらの化合物は、非晶質分散物に比べて改善された溶解、より高い水
溶性、およびより高い固体状態物理的安定性を有するので、本発明の共結晶は、その遊
離形態と比較して有利である。本明細書に記載の共結晶はまた、非晶質形態に比べてより
高いバルク密度を示すので、これらの共結晶はまた、体積が低減された剤形を提供し、し
たがってより低い錠剤の負担を提供する。さらに、本発明の共結晶は、噴霧乾燥凍結
燥、または沈殿を必要とする非晶質形態に比べて、製造上の利点を提供する。

課題を解決するための手段

0008

発明の概要
第1の態様では、本発明は、式I中のR1およびR2のそれぞれが水素または重水素
ある式Iの化合物




と、アジピン酸クエン酸フマル酸マレイン酸コハク酸、または安息香酸から選択
される共結晶形成剤(CCF)とを含む共結晶を特徴とする。

0009

別の態様では、本発明は、上述の式Iの化合物の共結晶を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、医薬組成物は、希釈剤溶媒賦形剤、または担体をさらに含む。

0010

さらに別の態様では、本発明は、(a)式(I)の化合物と、アジピン酸から選択され
る共結晶形成剤とを含む共結晶であって、式中、R1およびR2のそれぞれが水素または
重水素であり、式Iの化合物対アジピン酸のモル比が約2対1である、共結晶、および(
b)アジピン酸を含む共晶固体組成物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、その
ような共晶固体組成物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、希
釈剤、溶媒、賦形剤、または担体をさらに含む。

0011

本発明の別の態様は、式Iの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、または安息香酸の共結晶を作製する方法を提供する。一実施形態では、方
法は、式Iの化合物を準備するステップと、共結晶形成剤を準備するステップと、式Iの
化合物を共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような結晶化条件下破砕するか、加
熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または溶液中で接触させるステップと、次
いで、任意選択で、それにより形成された共結晶を単離するステップとを含む。別の実施
形態では、方法は、式(I)の化合物を、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸
、コハク酸、または安息香酸と高温で混合して、共結晶を形成するステップを含む。一部
の実施形態では、式Iの化合物およびCCFの共結晶を作製するステップは、式Iの化合
物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を、
それぞれ約1対1.2から約1対3.6の間のモル比で準備することを含む。

0012

さらに別の態様では、本発明は、式Iの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸
、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を含有する共結晶の、目的の化学的または物理
的特性(例えば、融点、溶解度、溶解、吸湿性、およびバイオアベイラビリティ)を調節
するための方法を提供する。上記方法は、式Iの化合物およびCCFに対して、目的の化
学的または物理的特性を測定するステップと、式Iの化合物およびCCFの、目的の化学
的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、決定された
とおりのモル分率を有する共結晶を調製するステップとを含む。

0013

本発明の組成物および共結晶は、DNA−PKの阻害に関与した、または関連した疾患
を処置するために使用され得る。具体的には、本発明は、DNA傷害を誘発する剤に対し
て細胞を感受性化する方法であって、細胞を本発明の共結晶またはその医薬組成物と接触
させるステップを含む方法を提供する。

0014

本発明は、がんを処置するための治療レジメン強化する方法であって、それを必要と
する個体に、有効量の本発明の共結晶またはその医薬組成物を投与するステップを含む方
法をさらに提供する。一実施形態では、がんを処置するための治療レジメンは、放射線
療を含む。

0015

本発明はまた、動物におけるがんを処置する方法であって、動物に、有効量の本発明の
共結晶または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、さらに、
生物系における細胞増殖侵襲性、および転移のプロセスを含むがん細胞成長を阻害する
方法に関する。方法は、がん細胞成長を阻害するためのそのような共結晶または医薬組成
物の使用を含む。

0016

本発明は、生体試料におけるDNA−PK活性を阻害する方法であって、生体試料を本
発明の共結晶または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。

0017

また、がん等の本明細書に記載の疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験
体に、治療有効量の本発明の共結晶または本発明の組成物を投与するステップを含む方法
が、本発明の範囲内にある。

図面の簡単な説明

0018

図1は、化合物1とアジピン酸との間で形成された共結晶のX線粉末回折パターンを示す図である。

0019

図2は、化合物2とアジピン酸との間で形成された共結晶のX線粉末回折パターンを示す図である。

0020

図3は、化合物1とクエン酸との間で形成された共結晶のX線粉末回折パターンを示す図である。

0021

図4は、化合物1とフマル酸との間で形成された共結晶のX線粉末回折パターンを示す図である。

0022

図5は、化合物1とマレイン酸との間で形成された共結晶のX線粉末回折パターンを示す図である。

0023

図6は、化合物1とコハク酸との間で形成された共結晶のX線粉末回折パターンを示す図である。

0024

図7は、化合物1と安息香酸との間で形成された共結晶のX線粉末回折パターンを示す図である。

0025

図8は、化合物1とアジピン酸との間で形成された共結晶の熱重量分析サーモグラムを示す図である。

0026

図9は、化合物2とアジピン酸との間で形成された共結晶の熱重量分析サーモグラムを示す図である。

0027

図10は、化合物1とアジピン酸との間で形成された共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。

0028

図11は、化合物2とアジピン酸との間で形成された共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。

0029

図12は、化合物1とアジピン酸との間で形成された共結晶の固体NMRスペクトルを示す図である。

0030

図13は、化合物2とアジピン酸との間で形成された共結晶の固体NMRスペクトルを示す図である。

0031

図14は、化合物1とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態AのX線粉末回折パターンを示す図である。

0032

図15は、化合物2とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態BのX線粉末回折パターンを示す図である。

0033

図16は、化合物1とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Aの固体NMRスペクトルを示す図である。

0034

図17は、化合物2とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Aの固体NMRスペクトルを示す図である。

0035

図18は、化合物2とアジピン酸との間で形成された共結晶の多形形態Bの固体NMRスペクトルを示す図である。

0036

図19は、化合物2およびアジピン酸の二元状態図である。

0037

図20は、化合物2と(過剰のアジピン酸含量での)アジピン酸との間で形成された共結晶および遊離形態の化合物2の計算pH溶解度の図である。

0038

図21は、i)ホットメルト押出およびスラリー結晶化により調製された化合物1:アジピン酸共結晶;ii)HME 65:35:65%w:wの化合物1および35%w:wのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物1:アジピン酸共結晶;iii)HME 75:25:75%w:wの化合物1および25%w:wのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物1:アジピン酸共結晶;iv)HME 80:20:80%w:wの化合物1および20%w:wのアジピン酸を用いたホットメルト押出を使用して製造された、化合物1:アジピン酸共結晶;v)SC 80:20:79%w:wの化合物2および21%w:wのアジピン酸の最終的な化合物2の含量を有する、スラリー結晶化化合物2:アジピン酸共結晶;ならびにvi)遊離形態:化合物2遊離形態の、二段階溶解プロファイルを示す。

0039

図22は、化合物2とアジピン酸との間で形成された共結晶、および化合物2の遊離形態の予測吸収率を示す図である。

0040

図23は、細胞傷害性および非細胞傷害性剤パネルと組み合わせた化合物(2)のBliss分析を要約した図である。

0041

図24は、BMN−673と組み合わせた化合物(2)の腫瘍型によるBliss分析を要約した図である。

0042

図25は、エトポシドと組み合わせた化合物(2)の腫瘍型によるBliss分析を要約した図である。

0043

図26は、ブレオマイシンと組み合わせた化合物(2)の腫瘍型によるBliss分析を要約した図である。

0044

図27は、エルロチニブと組み合わせた化合物(2)の腫瘍型によるBliss分析を要約した図である。

0045

図28は、ドキソルビシンと組み合わせた化合物(2)の腫瘍型によるBliss分析を要約した図である。

0046

図29は、ブレオマイシンと組み合わせた化合物(2)の腫瘍型によるBliss分析を要約した図である。

0047

図30は、カルボプラチンと組み合わせた化合物(2)の腫瘍型によるBliss分析を要約した図である。

0048

図31は、原発性ヒト腫瘍化学的感受性アッセイにおける、化合物1または化合物2、および標準ケアの組合せのBliss分析を要約した図である。

0049

発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、式I中のR1およびR2のそれぞれが水素または重水素である
式Iの化合物




と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択
される共結晶形成剤(CCF)とを含む共結晶に関する。

0050

一実施形態では、式Iの化合物は、(S)−N−メチル−8−(1−((2’−メチル
−[4,5’−ビピリミジン]−6−イルアミノプロパン−2−イル)キノリン−4
カルボキサミド(化合物1)である。

0051

別の実施形態では、式Iの化合物は、(S)−N−メチル−8−(1−((2’−メチ
ル−4’,6’−ジジュウテロ−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)アミノ)プロ
パン−2−イル)キノリン−4−カルボキサミド(化合物2)である。

0052

一実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、CCFとしてのアジピン酸とを含む共結
晶を提供する。さらなる実施形態では、この共結晶のX線粉末回折(XRPD)パターン
は、約6.46、7.91、11.92、12.26、12.99、14.19、18.
68、および19.07θにピークを示す。別の実施形態では、この共結晶のXRPDパ
ターンは、図1に示されるようなピークを示す。さらに別の実施形態では、この共結晶の
XRPDパターンは、図2に示されるようなピークを示す。また別のさらなる実施形態で
は、その示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、約195℃および約245℃の融
点を示す。

0053

一実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、CCFとしてのクエン酸とを含む共結晶
を提供する。一実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、約7.44、8.29
、11.35、13.26、15.49、21.55、および23.57θにピークを示
す。別の実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、図3に示されるようなピーク
を示す。さらに別の実施形態では、式Iの化合物およびCCFは、両方とも固体状態(例
えば結晶性)であり、非共有結合で(すなわち水素結合により)結合している。

0054

一実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、CCFとしてのフマル酸とを含む共結晶
を提供する。一実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、約8.26、10.1
1、14.97、16.61、17.22、25.20、および26.01θにピークを
示す。別の実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、図4に示されるようなピー
クを示す。さらに別の実施形態では、式Iの化合物およびCCFは、両方とも固体状態(
例えば結晶性)であり、非共有結合で(すなわち水素結合により)結合している。

0055

一実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、CCFとしてのマレイン酸とを含む共結
晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、約6.21、10.
43、11.28、12.41、13.26、18.87、および21.08θにピーク
を示す。別の実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、図5に示されるようなピ
ークを示す。さらに別の実施形態では、式Iの化合物およびCCFは、両方とも固体状態
(例えば結晶性)であり、非共有結合で(すなわち水素結合により)結合している。

0056

一実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、CCFとしてのコハク酸とを含む共結晶
を提供する。一実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、約8.02、12.3
4、14.78、17.32、19.56、および20.06θにピークを示す。別の実
施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、図6に示されるようなピークを示す。別
の実施形態では、式Iの化合物およびCCFは、両方とも固体状態(例えば結晶性)であ
り、非共有結合で(すなわち水素結合により)結合している。

0057

さらに別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、CCFとしての安息香酸とを含
む共結晶を提供する。一実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、8.70、1
3.90、15.62、17.65、18.15、20.77、および24.72θにピ
ークを示す。別の実施形態では、この共結晶のXRPDパターンは、図7に示されるよう
なピークを示す。別の実施形態では、式Iの化合物およびCCFは、両方とも固体状態(
例えば結晶性)であり、非共有結合で結合している。

0058

一実施形態では、本発明は、式(化合物1)n:(AA)mの共結晶を提供し、式中、
nは1であり、mは0.4から2.1の間である。一実施形態では、nは1であり、mは
0.9から3.1の間である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形態では、nは約2であ
り、mは約1である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形態では、nは約2であり、mは
約1である。

0059

別の実施形態では、本発明は、式(化合物2)n:(AA)mの共結晶を提供し、式中
、nは1であり、mは0.4から2.1の間である。アジピン酸を含む共結晶の一実施形
態では、nは約2であり、mは約1である。

0060

別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物、およびCCFであるアジピン酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸の共結晶を提供し、共結晶は、室
温で固体であり、式Iの化合物およびCCFは、非共有結合により相互作用する。ある特
定の実施形態では、式Iの化合物とCCFとの間の非共有結合相互作用は、水素結合およ
ファンデルワールス相互作用を含む。一実施形態では、CCFは、アジピン酸である。

0061

一実施形態では、本発明は、化合物(1)およびCCFであるアジピン酸の共結晶を提
供し、化合物(1)対アジピン酸のモル比は、約2:1である。

0062

別の実施形態では、本発明は、化合物(2)およびCCFであるアジピン酸の共結晶を
提供し、化合物(2)対アジピン酸のモル比は、約2:1である。

0063

別の実施形態では、化合物(2)およびCCFであるアジピン酸の共結晶(化合物(2
)のアジピン酸共結晶)は、多形形態AまたはBである。多形形態AおよびBは、化合物
(2)のアジピン酸共結晶の二つの立体配座多形である。さらに別の実施形態では、化合
物(1)およびCCFであるアジピン酸の共結晶(化合物(1)のアジピン酸共結晶)は
、多形形態AまたはBである。多形形態AおよびBは、化合物(1)のアジピン酸共結晶
の二つの立体配座多形であり、それらの13C固体核磁気共鳴分光は、化合物(2)の多
形形態AおよびBのそれと本質的に同じである。

0064

特定の実施形態では、多形形態Aは、約117.1、96.8、95.7、27.6、
14.8ppmにおける13C固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。別の特
定の実施形態では、多形形態Aは、約161.6、154.5、117.1、96.8、
95.7、51.5、50.2、27.6、25.6、18.5、および14.8ppm
における13C固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。さらに別の特定の実施
形態では、多形形態Aは、約179.4、168.4、161.6、158.3、154
.5、147.8、145.7、143.2、141.8、124.6、117.1、9
6.8、95.7、51.5、50.2、31.2、30.1、27.6、25.6、1
8.5、および14.8ppmにおける13C固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付け
られる。さらに別の特定の実施形態では、多形形態Aは、図16または17に示されるよ
うな13C固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。

0065

特定の実施形態では、多形形態Bは、約117.9、97.3、94.0、26.7、
および15.7ppmにおける13C固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。
別の特定の実施形態では、多形形態Bは、約161.7、153.8、117.9、97
.3、94.0、50.7、25.3、26.7、18.8、および15.7ppmにお
ける13C固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。さらに別の特定の実施形態
では、多形形態Bは、約179.1、168.3、158.1、147.2、142.4
、125.8、124.5、117.9、97.3、94.0、32.3、30.1、2
6.7、および15.7ppmにおける13C固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付け
られる。さらに別の特定の実施形態では、多形形態Bは、図17に示されるような13C
固体核磁気共鳴分光ピークにより特徴付けられる。

0066

さらに別の実施形態では、化合物(2)およびCCFであるアジピン酸の共結晶(化合
物(2)のアジピン酸共結晶)は、多形形態AおよびBの混合物である。さらに別の実施
形態では、化合物(1)およびCCFであるアジピン酸の共結晶(化合物(1)のアジ
ン酸共結晶)は、多形形態AおよびBの混合物である。

0067

本発明は、単離された純粋な形態の、または、他の材料、例えば遊離形態の式Iの化合
物もしくは遊離CCFと混合された場合は、固体組成物としての混合物の、上述の式Iの
化合物およびCCFの共結晶を包含する。一実施形態では、本発明は、上述の式Iの化合
物およびCCFの共結晶と、追加の遊離CCFとを含む、薬学的に許容される組成物を提
供する。特定の実施形態では、組成物は、上述の化合物(1)または(2)およびCCF
であるアジピン酸の共結晶と、追加のアジピン酸とを含む。一部の特定の実施形態では、
そのような組成物中の式Iの化合物対CCF(共結晶の一部および遊離CCF、例えば共
結晶中のアジピン酸(adpic acid)および遊離アジピン酸の両方)の全体的モ
ル比は、約1:0.55から約1:100の範囲内である。他の特定の実施形態では、そ
のような組成物中の式Iの化合物対CCFの全体的モル比は、約1:0.55から約1:
50の範囲内である。他の特定の実施形態では、そのような組成物中の式Iの化合物対C
CFの全体的モル比は、約1:0.55から約1:10の範囲内である。一部の特定の実
施形態では、そのような組成物中の式Iの化合物対CCFの全体的重量比は、約85wt
%:15wt%から約60wt%:40wt%の範囲内である。他の特定の実施形態では
、式Iの化合物対CCFの全体的重量比は、約70wt%:30wt%から約60wt%
:40wt%の範囲内である。さらに他の実施形態では、式Iの化合物対CCFの全体的
重量比は、約65wt%:35wt%である。

0068

別の実施形態では、本発明は、(a)式(I)の化合物と、アジピン酸から選択される
CCFとを含む共結晶であって、式中、R1およびR2のそれぞれが水素または重水素で
あり、式Iの化合物対アジピン酸のモル比が約2対1である、共結晶、および(b)アジ
ピン酸を含む共晶固体組成物を提供する。本明細書において使用される場合、「共晶固体
」という用語は、当該技術分野において公知の共晶反応の結果生じる固体材料を意味する
。特定の理論に束縛されないが、共晶反応は、以下のように定義される。




共晶反応において、単一の液相および二つの固相が全て同時に共存し、化学平衡下にある
。これは、冷却すると、特定の温度(共晶温度)で一度にその全ての構成成分を液体混
物(溶融物)中に放出する超格子または微細構造を形成する。

0069

一実施形態では、共晶固体組成物中の式Iの化合物対アジピン酸の全体的重量比は、約
70wt%:30wt%から約60wt%:40wt%の範囲内である。さらに別の実施
形態では、式Iの化合物対アジピン酸の全体的重量比は、約65wt%:35wt%から
の範囲内である。さらに別の実施形態では、式Iの化合物の共結晶対アジピン酸のモル比
は、約1対1.03である。

0070

純粋な形態とは、特定の共結晶または多形形態が、95%(w/w)超、例えば98%
(w/w)超、99%(w/w%)超、99.5%(w/w)超、または99.9%(w
/w)超を構成することを意味する。

0071

より具体的には、本発明はまた、共結晶または多形形態のそれぞれが、多形形態と、1
種または複数種の他の結晶性、溶媒和、非晶質、もしくは他の多形形態またはそれらの組
合せとの組成物または混合物の形態である、薬学的に許容される組成物を提供する。例え
ば、一実施形態では、組成物は、化合物(2)のアジピン酸共結晶の形態Aを、化合物(
2)の1種または複数種の他の多形形態、例えば非晶質形態、水和物、溶媒和物、および
/もしくは他の形態またはそれらの組合せと一緒に含む。特定の実施形態では、組成物は
、化合物(2)のアジピン酸共結晶の形態Aを、化合物(2)のアジピン酸共結晶の形態
Bと一緒に含む。より具体的には、組成物は、組成物中の式Iの化合物の総量に対して、
微量から100重量%までの、または任意の量、例えば0.1重量%〜0.5重量%、0
.1重量%〜1重量%、0.1重量%〜2重量%、0.1重量%〜5重量%、0.1重量
%〜10重量%、0.1重量%〜20重量%、0.1重量%〜30重量%、0.1重量%
〜40重量%、0.1重量%〜50重量%、1重量%〜50重量%、または10重量%〜
50重量%の範囲内の特定の多形形態を含んでもよい。代替として、組成物は、組成物中
の式Iの化合物の総量に対して、少なくとも50重量%、60重量%、70重量%、80
重量%、90重量%、95重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量
%または99.9重量%の特定の多形形態を含んでもよい。

0072

一実施形態では、本発明による化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも95%、少
なくとも97%および少なくとも99%含まない、単一の鏡像異性体の形態で提供される

0073

さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する(−)鏡像異性体を少なくと
も95%含まない、(+)鏡像異性体の形態である。

0074

さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する(−)鏡像異性体を少なくと
も97%含まない、(+)鏡像異性体の形態である。

0075

さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する(−)鏡像異性体を少なくと
も99%含まない、(+)鏡像異性体の形態である。

0076

さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する(+)鏡像異性体を少なくと
も95%含まない、(−)鏡像異性体の形態である。

0077

さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する(+)鏡像異性体を少なくと
も97%含まない、(−)鏡像異性体の形態である。

0078

さらなる実施形態では、本発明による化合物は、対応する(+)鏡像異性体を少なくと
も99%含まない、(−)鏡像異性体の形態である。

0079

本発明はまた、上述の共結晶を作製する方法を提供する。一実施形態では、上記方法は
、(S)−N−メチル−8−(1−((2’−メチル−[4,5’−ビピリミジン]−6
−イル)アミノ)プロパン−2−イル)キノリン−4−カルボキサミドまたは(S)−N
−メチル−8−(1−((2’−メチル−4’,6’−ジジュウテロ−[4,5’−ビピ
リミジン]−6−イル)アミノ)プロパン−2−イル)キノリン−4−カルボキサミドを
共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような結晶化条件下で破砕するか、加熱するか
、共昇華させるか、共溶融させるか、または接触させるステップを含み、ここで、共結晶
形成剤は、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸か
ら選択される。

0080

別の実施形態では、上記方法は、式(I)の化合物を、アジピン酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸から選択されるCCFと高温で混合して、共
結晶を形成するステップを含む。式(I)の化合物は、CCFと混合されて、化合物およ
びCCFの混合物を生成し得、次いで、化合物およびCCFの混合物は、高温で加熱され
て共結晶を形成する。代替として、混合するステップおよび加熱するステップは、同時に
行われてもよい。

0081

一つの特定の実施形態では、CCFは、アジピン酸であり、式(I)の化合物は、アジ
ピン酸と、約110℃および約195℃の範囲内の高温で混合されて、共結晶を形成する
。別の特定の実施形態では、高温は、約130℃および約180℃の範囲内、または約1
40℃および約160℃の範囲内である。

0082

別の特定の実施形態では、CCFはアジピン酸であり、10wt%から約85wt%の
化合物(I)および約90wt%から15wt%のアジピン酸が混合される。さらに別の
特定の実施形態では、約30wt%から約80wt%であり、アジピン酸は、約70wt
%から約20wt%である。さらに別の特定の実施形態では、化合物(I)は、約50w
t%から約80wt%であり、アジピン酸は、約50wt%から約20wt%である。さ
らに別の特定の実施形態では、化合物(I)は、約60wt%から70wt%であり、ア
ジピン酸は、約40wt%から約30wt%である。さらに別の特定の実施形態では、化
合物(I)は、約65wt%であり、アジピン酸は、約35wt%である。

0083

さらに別の実施形態では、方法は、式Iの化合物を準備するステップと、共結晶形成剤
を準備するステップと、式Iの化合物を共結晶形成剤と、固相の共結晶を形成するような
結晶化条件下で、破砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共溶融させるか、または溶
液中で接触させるステップと、次いで、任意選択で、それにより形成された共結晶を単離
するステップとを含む。一部の特定の実施形態では、式Iの化合物およびCCFの共結晶
を作製するステップは、式Iの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、または安息香酸を、それぞれ約1対0.55から約1対3.6の間のモル
比で準備することを含む。一部の特定の実施形態では、式Iの化合物およびCCFの共結
晶を作製するステップは、式Iの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、または安息香酸を、それぞれ約1対1.2から約1対3.6の間のモル
比で準備することを含む。

0084

さらに別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物およびアジピン酸、クエン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、コハク酸、または安息香酸を含有する共結晶の、目的の化学的または
物理的特性(例えば、融点、溶解度、溶解、吸湿性、およびバイオアベイラビリティ)を
調節するための方法を提供する。上記方法は、式Iの化合物およびCCFに対して、目的
の化学的または物理的特性を測定するステップと、式Iの化合物およびCCFの、目的の
化学的または物理的特性の所望の調節をもたらすモル分率を決定するステップと、決定さ
れたとおりのモル分率を有する共結晶を調製するステップとを含む。

0085

本明細書において使用される場合、別段に指定されない限り以下の定義が適用されるも
のとする。本発明の目的上、化学元素は、元素周期表、CAS版、およびHandboo
k of Chemistry and Physics、第75版、1994年に従っ
て特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry
」、Thomas Sorrell、University Science Book
s、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced O
rganic Chemistry」、第5版、Smith, M.B.およびMarc
h, J.編、John Wiley & Sons、New York:2001年に
記載されており、それらの全内容は、参考として本明細書に援用される。

0086

XRPDピークの帰属に関して、「約」という用語は、示された値に対して+/−0.
2の範囲を意味する。13C固体NMRスペクトルに関して、「約」という用語は、示さ
れた値に対して+/−0.1の範囲を意味する。それ以外では、「約」という用語は、示
された値の+/−10%の値を意味する。この用語の後に一連の数が続く場合、これは、
その一連の数のそれぞれに適用される。

0087

R1またはR2が重水素である本発明の化合物に関して、重水素対水素の比は、少なく
とも5対1である。一部の実施形態では、重水素対水素の比は、少なくとも9対1である
。他の実施形態では、重水素対水素の比は、少なくとも19対1である。

0088

共結晶を調製し特徴付けるための方法は、文献において十分に説明されている。例えば
、Traskら、Chem. Commun.、2004年、890〜891頁;ならび
にO. AlmarssonおよびM. J. Zaworotko、Chem. Co
mmun.、2004年、1889〜1896頁を参照されたい。これらの方法はまた、
一般に、本発明の共結晶を調製し特徴付けるのに好適である。

0089

活性医薬成分およびCCFとの共結晶の調製の例は、ホットメルト押出、ボールミル
砕、反応ブロックにおける溶融、溶媒の蒸発スラリー変換、ブレンド、昇華、またはモ
リングを含む。ボールミル粉砕法では、ある特定のモル比の共結晶の構成成分(例えば
、目的の化合物、例えば本発明の式Iの化合物、およびCCF)が、ボールにより混合お
よび粉砕される。任意選択で、メチルエチルケトンクロロホルム、および/または水等
の溶媒が、ボールミル粉砕されている混合物に添加されてもよい。粉砕後、混合物は、真
空下、室温または加熱条件において乾燥されてもよく、これにより典型的には粉末生成物
が得られる。溶融法では、共結晶の構成成分(例えばCCFおよび式Iの化合物)は、任
意選択でアセトニトリル等の溶媒と共に混合される。次いで混合物は、反応ブロック内に
置かれて蓋が閉じられ、次いで吸熱まで加熱される。次いで、得られた混合物は冷却され
、溶媒が使用された場合にはそれが除去される。溶媒蒸発法では、共結晶の各構成成分が
、まず溶媒(例えば、メタノールジクロロメタン共沸混合物またはトルエンアセト
トリル(例えば体積で50/50)等の溶媒混合物)中に溶解させられ、次いで溶液が一
緒に混合される。次いで混合物が静置され、乾固するまで溶媒を蒸発させて、共結晶が生
成される。ホットメルト押出(HME)法では、新たな材料(押出物)が、制御された条
件、例えば温度、混合、供給速度および圧力の下で、開口またはダイ(押出機)を通して
押し出すことにより形成される。押出機は、典型的には、駆動システム押出バレル、ス
クリュー軸上に配置された回転スクリュー、および生成物形状を画定するための押出ダイ
を支持するプラットフォームを備える。代替として、押出ダイは取り除かれてもよく、生
成物は他の手段により成形されてもよい。典型的には、プロセスパラメータは、中央電子
制御ユニットへの接続を介して制御される。押出駆動システムは、一般に、モータギア
ボックスリンク機構およびスラスト軸受を備え、一方バレルおよびスクリューは、モジ
ュール式構成において一般的に利用される。当該技術分野において公知である任意の好適
なHME技術、例えばGavin P. Andrewsら、「Hot−melt ex
trusion: an emerging drug delivery techn
ology」、Pharmaceutical Technology Europe、
第21巻、第1号(2009年)が、本発明において使用され得る。一実施形態では、本
発明の共結晶は、ホットメルト押出により調製される。

0090

特徴付けの方法の例は、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)、X線粉
末回折(XRPD)、固体核磁気共鳴分光法(ss−NMR)、溶解度分析、動的蒸気
着、赤外オフガス分析、および懸濁安定性を含む。TGAは、共結晶試料中の残留溶媒
存在を調査するために、および各共結晶試料の分解が生じる温度を特定するために使用さ
れ得る。DSCは、温度の関数として共結晶試料中で生じる温度遷移を調べ、各共結晶試
料の融点を決定するために使用され得る。XRPDは、共結晶の構造的特徴付けのために
使用され得る。溶解度分析は、各共結晶試料の物理的状態の変化を反映するために実行さ
れ得る。懸濁安定性分析は、溶媒中の共結晶試料の化学的安定性を決定するために使用さ
れ得る。
薬学的に許容される塩

0091

本発明はまた、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を用いて形成された共結晶を包含
する。また、以下で議論される本発明の併用療法は、式Iの化合物およびその薬学的に許
容される塩、ならびに本明細書に記載のそれらの共結晶を投与することを含む。式Iの化
合物は、処置用の遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される塩として存在
し得る。

0092

「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与後に本発明の化合物またはその阻
活性代謝物もしくは残渣を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合
物の任意の非毒性塩を意味する。本明細書において使用される場合、「その阻害活性代謝
物または残渣」という用語は、その代謝物または残渣がまたDNA−PK阻害剤であるこ
とを意味する。

0093

薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. B
ergeらは、参考として本明細書に援用されるJ. Pharmaceutical
Sciences、1977年、66巻、1〜19頁において、薬学的に許容される塩を
詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸、有機酸
無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。これらの塩は、化合物の最終的な
単離および精製の間に、in situで調製され得る。酸付加塩は、1)遊離塩基形態
の精製された化合物を、好適な有機または無機酸と反応させ、2)そのようにして形成さ
れた塩を単離することにより調製され得る。

0094

薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過
塩素酸等の無機酸、または酢酸シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸も
しくはマロン酸等の有機酸を用いて形成された、あるいはイオン交換等の当該技術分野に
おいて使用される他の方法を使用することにより形成された、アミノ基の塩である。他の
薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラ
酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩樟脳酸塩、
カンファースルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩二グルコン酸塩
ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グ
セロリン酸塩、グリコール酸塩グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩ヘプタ
ン酸塩、ヘキサン酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタ
スルホン酸塩ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸
塩、マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パルモ酸塩、ペクチ
ン酸塩、過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩
、プロピオン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チ
シアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。

0095

塩基付加塩は、1)酸形態の精製された化合物を、好適な有機または無機塩基と反応さ
せ、2)そのようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。適切な塩基か
ら誘導された塩は、アルカリ金属(例えばナトリウムリチウム、およびカリウム)、ア
カリ土類金属(例えばマグネシウムおよびカルシウム)、アンモニウムならびにN+(
C1〜4アルキル)4塩を含む。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩
基性窒素含有基四級化を想定している。そのような四級化により、水溶性もしくは油溶
性、または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。

0096

さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合には、ハロゲン化物イオン水酸化物
オンカルボン酸イオン硫酸イオンリン酸イオン硝酸イオン、低級アルキルスルホ
ン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオン等の対イオンを使用して形成された、非毒
性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。それ自体は薬学的
に許容されない他の酸および塩基は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸ま
たは塩基付加塩を得る上での中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
本発明の共結晶および医薬組成物の使用

0097

有効量の本発明の共結晶または医薬組成物は、がんに関与または関連した疾患を処置す
るために使用され得る。有効量は、処置される被験体、例えば患者に治療効果をもたらす
ために必要な量である。本明細書において使用される場合、「被験体」および「患者」と
いう用語は、互換的に使用される。「被験体」および「患者」という用語は、動物(例え
ば、ニワトリウズラもしくはシチメンチョウ等のトリ、または哺乳動物)、具体的には
非霊長類(例えば、ウシブタウマヒツジウサギモルモットラットネコ
イヌ、およびマウス)ならびに霊長類(例えば、サルチンパンジーおよびヒト)を含む
「哺乳動物」、より具体的にはヒトを指す。一実施形態では、被験体は、家畜(例えば、
ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ)、またはペット(例えば、イヌ、ネコ、モルモットも
しくはウサギ)等の非ヒト動物である。好ましい実施形態では、被験体は、「ヒト」であ
る。

0098

被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、がんの種類および重症度、ならび
に、全体的健康、年齢性別、体重および薬物耐性等の被験体の特徴に依存する。当業者
は、これらの、および他の因子に依存して、適切な投薬量を決定することができる。他の
剤と共投与される場合、例えば、抗がん薬と共投与される場合、第2の剤の「有効量」は
、使用される薬物の種類に依存する。承認された剤については好適な投薬量が公知であり
、被験体の状態、処置されている状態の種類、および使用されている本明細書に記載の化
合物の量に従って、当業者により調整され得る。量が明示的に表されていない場合は、有
効量が推定されるべきである。一般に、投薬レジメンは、処置されている障害および障害
の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重
、全体的健康、性別および食生活;使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、およ
び排出速度;被験体の腎機能および肝機能;ならびに使用される具体的化合物またはその
塩、処置期間;使用される特定の化合物と組み合わせてまたはそれと同時に使用される薬
物、ならびに医療技術分野において周知である同様の因子を含む、様々な因子に従って選
択され得る。当業者は、疾患の進行を処置する、予防する、阻害する(完全もしくは部分
的に)、または停止させるために必要な本明細書に記載の化合物の有効量を、容易に決定
および処方することができる。

0099

本発明の共結晶または医薬組成物の有効量は、約0.1から約200mg/kg体重
日の間である。一実施形態では、本発明の共結晶または医薬組成物の有効量は、約1から
約50mg/kg体重/日の間である。別の実施形態では、本発明の共結晶または医薬
成物の有効量は、約2から約20mg/kg体重/日の間である。有効用量はまた、当業
者に認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、ならびに他の治療剤および/または治
療の使用を含む他の治療処置との併用の可能性に依存して変わる。

0100

本発明の共結晶または医薬組成物は、それを必要とする被験体(例えば、細胞、組織、
または患者(動物もしくはヒトを含む))に、式Iの化合物の送達を可能にする任意の方
法により、例えば経口的、経静脈的、または非経口的に投与され得る。例えば、それらは
丸薬、錠剤、カプセルエアロゾル坐剤、摂取または注射用液体製剤により投与され
得る。

0101

上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、追加的に、所望の具体的剤形に
適合するように、薬学的に許容される担体、補助剤、または、本明細書において使用され
る場合、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクルを含むビヒクル、分散
もしくは懸濁助剤表面活性剤等張剤、増粘もしくは乳化剤保存剤固体結合剤、滑
沢剤等を含む。それぞれの内容が参考として本明細書に援用される、Remington
: The Science and Practice of Pharmacy、第
21版、2005年、D.B. Troy編、Lippincott Williams
& Wilkins、Philadelphia、ならびにEncyclopedia
of Pharmaceutical Technology、J. Swarbri
ckおよびJ. C. Boylan編、1988〜1999頁、Marcel Dek
ker、New Yorkにおいて、薬学的に許容される組成物の製剤化において使用さ
れる様々な担体およびその調製のための公知の技術が開示されている。例えば任意の望ま
しくない生物学的効果を生じさせることにより、または薬学的に許容される組成物の任意
の他の構成成分と別様に有害な様式で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体
本発明の化合物に適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが企図
される。

0102

薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性過度に阻害しない不活性成分を含
有してもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性であるべきである、例えば被験体
への投与後に非毒性、非炎症性非免疫原性であるかまたは他の望ましくない反応もしく
副作用を有さないべきである。標準的な医薬製剤技術が使用され得る。

0103

薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、これらに限定されな
いが、イオン交換体アルミナステアリン酸アルミニウムレシチン血清タンパク質
(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えばtwin 80、ホスフェートグリ
シンソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム)、飽和植物脂肪酸部分グリセリド
合物、水、塩もしくは電解質(例えば硫酸プロタミンリン酸水素二ナトリウム、リン酸
水素カリウム、塩化ナトリウム、もしくは亜鉛塩)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグ
シウム、ポリビニルピロリドンポリアクリレート、ろう、ポリエチレンポリオキシ
ピレンブロックポリマーメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース
羊毛脂ラクトースグルコースおよびスクロース等の糖;トウモロコシデンプンおよ
ジャガイモデンプン等のデンプンナトリウムカルボキシメチルセルロースエチル
ルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体;粉末トラガカント;麦
ゼラチンタルクカカオバターおよび坐剤用ろう等の賦形剤;落花生油綿実油
ベニバナ油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油および大豆油等の油;プロピレングリ
コールまたはポリエチレングリコール等のグリコールオレイン酸エチルおよびラウリン
酸エチル等のエステル寒天水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤
アルギン酸発熱物質を含まない水;等張食塩水リンゲル溶液エチルアルコール
ならびにリン酸緩衝液を含み、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
等の他の非毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤放出剤コーティング剤甘味剤、香
味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤もまた、製剤担当者の判断により組成物中に
存在し得る。

0104

一つの特定の例では、本発明の薬学的に許容される組成物は、メチルセルロース、例え
ば約0.5wt%のメチルセルロースを含む。別の特定の例では、本発明の薬学的に許容
される組成物は、メチルセルロースおよび安息香酸、例えば約0.5wt%のメチルセル
ロースおよび約0.2wt%の安息香酸を含む。別の特定の例では、薬学的に許容される
組成物は、メチルセルロースおよび安息香酸、例えば約0.5wt%のメチルセルロース
、約0.1wt%の安息香酸、約0.1wt%の安息香酸ナトリウムを含む。一部の実施
形態では、医薬組成物は、遊離アジピン酸(本発明の共結晶のCCFではない遊離CCF
)をさらに含む。そのようなアジピン酸は、例えば約5mg/[gビヒクル]から約10
mg/[gビヒクル]、例えば約8.8mg/[gビヒクル]の濃度である。

0105

カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的
に許容される剤形が、経口投与に使用され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に
使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含むがこれらに限定されな
い。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態
の経口投与において、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含
む。経口用途のために水性懸濁物が必要である場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤
と組み合わされる。所望により、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた添加され
得る。

0106

経口投与用液体剤形は、薬学的に許容されるエマルションマイクロエマルション
溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合
物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエ
ルアルコールイソプロピルアルコールエチルカーボネート酢酸エチルベンジル
アルコール安息香酸ベンジルプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール
ジメチルホルムアミド、油(具体的には、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽
、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロールテトラヒドロフルフリルアル
コール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの
混合物等の、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活
性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤な
らびに芳香剤等の補助剤を含んでもよい。

0107

経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む。そのよう
な固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム
等の、少なくとも1種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに/ま
たは、a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ
酸等の充填剤もしくは増量剤、b)例えばカルボキシメチルセルロースアルギネート
ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、c)グリセロ
ール等の保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウムジャガイモもしくはタピオカデンプン、ア
ルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、e)パラフィン
溶解遅延剤、f)第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、g)例えばセチルアルコ
ールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト
粘土等の吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシ
ウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等
の滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤もまた含んで
よい。

0108

同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレン
リコール等の賦形剤を使用した、軟および硬充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用
され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティ
グおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティング等の、コーティングおよびシ
ェルにより調製され得る。それらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、また、それら
腸管のある特定の部分のみにおいてまたはそこで優先的に活性成分を、任意選択で、遅
延様式で放出する組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー
物質およびろうを含む。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高
分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用した、軟および硬充填ゼラチンカプセル
内の充填剤として使用され得る。

0109

上述のような1種または複数種の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態もまた、本発明
において使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶
性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術分野において周知の他のコ
ティング等の、コーティングおよびシェルにより調製され得る。そのような固体剤形に
おいて、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも1種の不
活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常行われるように、不活性希
釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸
マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合
、剤形は、緩衝剤もまた含んでもよい。それらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、
また、それらが腸管のある特定の部分のみにおいてまたはそこで優先的に活性成分を、任
意選択で、遅延様式で放出する組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例
は、ポリマー物質およびろうを含む。

0110

注射用調製物、例えば無菌注射用水性または油質懸濁物は、好適な分散または湿潤剤お
よび懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた
、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁物またはエマ
ルションであってもよく、例えば1,3−ブタンジオール溶液としての調製物であっても
よい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液(U.S
.P.)および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油が溶媒または懸
濁化媒体として慣例的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグセリ
ドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射
液の調製において使用される。

0111

注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、または、使用前に無菌水
しくは他の無菌注射用媒体中に溶解させても分散させてもよい無菌固体組成物の形態の滅
菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。

0112

無菌注射用形態は、水性または油質懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な
分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において公知の技術に従い製
剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶
媒での無菌注射溶液または懸濁物であってもよく、例えば1,3−ブタンジオール溶液と
しての調製物であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水
、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌固定油が溶媒ま
たは懸濁化媒体として慣例的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグ
リセリドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸および
そのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ
油と同様に、特にそのポリオキシエチレン化型で、注射可能物質の調製において有用であ
る。これらの油性溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば
カルボキシメチルセルロースまたはエマルションおよび懸濁物を含む薬学的に許容される
剤形の製剤化において一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。他の一般的に
使用される界面活性剤、例えばTween、Span、および、薬学的に許容される固体
液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベ
イラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。

0113

投与された活性化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの
化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料
液体懸濁物の使用により達成され得る。その上、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依
存し、溶解速度はまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投
化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより
達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチドポリグリコリド等の生分解性ポリマー
内に活性化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。ポ
リマーに対する活性化合物の比、および使用される具体的なポリマーの性質に依存して、
化合物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリオルトエステル
およびポリ(無水物)を含む。デポー注射製剤もまた、身体組織に適合性であるリポソー
ムまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することにより調製される。

0114

所望される場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合させた上述の製剤が使用さ
れ得る。

0115

直腸内または内投与用の組成物は、具体的には、活性化合物を、周囲温度では固体で
あるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出す
る、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ろう等の好適な非刺激性賦形剤
または担体と混合することにより調製され得る坐剤である。

0116

局所または経皮投与用の剤形は、軟膏パスタ剤クリームローションゲル、粉末
、溶液、スプレー吸入剤または貼付剤を含む。活性構成成分は、無菌条件下で、薬学的
に許容される担体、および要求される場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合さ
れる。眼科用製剤点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図
される。さらに、身体への化合物の制御送達を提供する追加的な利点を有する経皮貼付剤
もまた使用され得る。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解させるまたは分配
することにより作製され得る。皮膚を超えての化合物の流入を増加させるために、吸収向
上剤もまた使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することにより、または化合物をポ
リマーマトリックスもしくはゲル内に分散させることにより制御され得る。

0117

代替として、活性化合物およびその薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔用エアロ
ルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野におい
て周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオ
アベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他
の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水溶液として調製され得る。

0118

本発明の共結晶または医薬組成物はまた、移植可能デバイスを用いての送達など、移植
により(例えば外科的に)送達され得る。移植可能デバイスの例は、これらに限定されな
いが、ステント送達ポンプ血管フィルタ、および移植可能制御放出組成物を含む。本
発明の共結晶または医薬組成物中の活性成分として式Iの化合物を送達するために、任意
の移植可能デバイスが使用され得るが、但し、1)デバイス、式Iの化合物、および化合
物を含む任意の医薬組成物は、生体適合性であり、2)デバイスは、処置されている患者
に対して治療効果をもたらすために、有効量の化合物を送達または放出することができる

0119

ステント、送達ポンプ(例えば小型浸透圧ポンプ)、および他の移植可能デバイスを介
した治療剤の送達は、当該技術分野において公知である。例えば、Current In
terventional Cardiology Reports、2001年、3巻
:28〜36頁において公開されている、Hofmaらによる「Recent Deve
opments in Coated Stents」を参照されたい。そこで引用
れた参考文献を含むその全内容が、本明細書に援用される。ステント等の移植可能デバイ
スの他の説明は、米国特許第6,569,195号および第6,322,847号、なら
びにPCT国際公開番号WO04/0044405、WO04/0018228、WO0
3/0229390、WO03/0228346、WO03/0225450、WO03
/0216699、およびWO03/0204168において見出すことができ、これら
のそれぞれ(および本明細書において引用される他の出版物)は、その全体が本明細書に
援用される。

0120

活性化合物およびその薬学的に許容される組成物は、単位剤形で製剤化され得る。「単
位剤形」という用語は、処置を受けている被験体への単一投薬量として好適な物理的に別
個の単位を指し、各単位は、任意選択で好適な医薬担体と併せて、所望の治療効果をもた
らすように計算された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、1日1回用量のための
ものであってもよく、1日複数回用量(例えば、1日当たり約1回から4回またはそれを
超える回数)の一つであってもよい。1日複数回用量が使用される場合、単位剤形は、各
用量に対して同じであっても異なっていてもよい。単位剤形中の活性化合物の量は、例え
ば処置されているホストおよび特定の投与様式に依存して変わり、例えば約0.1から約
200mg/kg体重/日である。

0121

一実施形態では、本発明は、がんを処置するための治療レジメンを強化するための方法
に関する。方法は、それを必要とする個体に、有効量の本発明の共結晶またはその医薬組
成物を投与するステップを含む。式Iの化合物およびその共結晶は、特定の理論に束縛さ
れないが、DNA−PKを阻害し得る。DNA−PKは、非相同末端結合(NHEJ)に
より二本鎖切断(DSB)を修復するその活性によって、DNA損傷後の、例えばがん細
胞の細胞生存において重要な役割を果たす。したがって、DNA−PKの標的化は、特に
腫瘍細胞におけるDSBを誘発する治療を受けているがん患者において、がん患者の転帰
を改善することができる。これは、腫瘍細胞におけるDSBが修復され得ず、急速に細胞
死をもたらすからである。一部の実施形態では、本発明の方法は、DSBを誘発する治療
レジメンを強化する。そのような治療の例は、放射線治療(RT)およびある特定の化学
療法、例えばトポイソメラーゼI阻害剤(例えばトポテカンイリノテカン/SN38、
ルビカンおよび他の誘導体)、トポイソメラーゼII阻害剤(例えばエトポシドおよび
ドキシル)、DNA挿入剤(例えばドキソルビシンまたはエピルビシン)、放射線類似作
用物質(例えばブレオマイシン)、PARP阻害剤(例えばBMN−673)、DNA修
復阻害剤(例えばカルボプラチン)、DNA架橋剤(例えばシスプラチン)、チミジル酸
シンターゼの阻害剤(例えばフルオロウラシル(5−FU))、有糸分裂阻害剤(例えば
パクリタキセル)、EGFR阻害剤(例えばエルロチニブ)、ならびにEGFRモノクロ
ナル抗体(例えばセツキシマブ)を含む。

0122

一つの特定の実施形態では、がんを処置するための上記強化された治療レジメンは、ト
イソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、DNA挿入剤、放射線類似作用
物質、PARP阻害剤、DNA修復阻害剤、DNA架橋剤、チミジル酸シンターゼの阻害
剤、有糸分裂阻害剤、EGFR阻害剤、EGFRモノクローナル抗体から選択される少な
くとも1種の化学療法、または放射線を含む。別の特定の実施形態では、がんを処置する
ための治療レジメンは、放射線治療を含む。本発明の共結晶または医薬組成物は、そのよ
うな処置の治療的利益を高めるために放射線治療が必要とされる場合に有用である。さら
に、放射線治療はしばしば、がんの処置における手術補助的手段として必要とされる。
一般に、補助的手段という設定における放射線治療の目標は、再発のリスクを低減し、原
発腫瘍が制御された場合に無病生存を高めることである。例えば、補助的放射線治療は、
後述のように、乳がん結腸直腸がん食道がん線維肉腫膠芽細胞腫肝細胞癌
、頭頸部扁平上皮癌黒色腫肺がん膵臓がん、および前立腺がんを含むがこれらに限
定されないがんにおいて必要とされる。さらに別の特定の実施形態では、がんを処置する
ための治療レジメンは、放射線治療、および、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラ
ーゼII阻害剤、DNA挿入剤、放射線類似作用物質、PARP阻害剤、DNA修復阻害
剤、DNA架橋剤、チミジル酸シンターゼの阻害剤、有糸分裂阻害剤、EGFR阻害剤、
またはEGFRモノクローナル抗体から選択される少なくとも1種の化学療法剤の化学療
法の両方を含む。

0123

別の実施形態では、本発明は、がん性細胞における相同的組換えによるDNA損傷の修
復を阻害または予防する方法を提供する。別の実施形態は、がん性細胞における細胞死を
促進する方法を提供する。さらに別の実施形態は、がん性細胞におけるDNA損傷の細胞
修復を予防する方法を提供する。

0124

本発明は、さらに、本発明の共結晶または医薬組成物を利用することにより、腫瘍細胞
を感受性化(例えば放射線感受性化)することに関する。したがって、そのような共結晶
または医薬組成物は、電磁放射線に対する細胞の感受性を増加させ、そして/または電磁
放射線(例えばX線)により処置可能な疾患の処置を促進するための治療有効量で動物に
投与された場合、細胞を「放射線感受性化」することができる。電磁放射線で処置可能な
疾患は、新生物疾患良性および悪性腫瘍、ならびにがん性細胞を含む。一部の実施形態
では、本発明は、さらに、腫瘍細胞をDNA損傷剤に対して感受性化することに関する。

0125

本発明はまた、動物におけるがんを処置する方法であって、動物に、有効量の本発明の
式(I)の化合物もしくはその共結晶、または医薬組成物を投与するステップを含む方法
を提供する。本発明は、さらに、生物系における細胞増殖、侵襲性、および転移のプロセ
スを含むがん細胞成長を阻害する方法に関する。方法は、がん細胞成長を阻害するための
そのような共結晶または医薬組成物の使用を含む。好ましくは、方法は、生きた動物、例
えば哺乳動物におけるがん細胞成長、侵襲性、転移、または腫瘍発生を阻害または低減す
るために使用される。本発明の方法はまた、アッセイシステム、例えばがん細胞成長およ
びその特性のアッセイ、ならびにがん細胞成長に影響を及ぼす化合物の同定における使用
に容易に適合可能である。

0126

腫瘍または新生物は、細胞の増大が制御されずかつ進行性である組織細胞成長を含む
。そのような成長は良性のものもあるが、その他は「悪性」と呼ばれ、生物の死をもたら
し得るものである。悪性新生物または「がん」は、侵攻性の細胞増殖を示すだけでなく、
周囲組織侵入して転移し得るという点で、良性成長と区別される。さらに、悪性新生物
は、分化のより大きな損失(より大きな「脱分化」)、ならびに、互いに比較しておよび
その周囲組織と比較してそれの組織化を示すことを特徴とする。この特性は、「退生」と
も呼ばれる。

0127

本発明により処置可能な新生物はまた、固形腫瘍、すなわち癌腫および肉腫を含む。癌
腫は、周囲組織に浸潤(侵入)して転移を生じる、上皮細胞由来する悪性新生物を含む
腺癌は、腺組織、または認識可能な状構造を形成する組織に由来する癌腫である。別
の広いがんの区分には、腫瘍である肉腫が含まれ、ここで上記腫瘍の細胞は、胎生合組
織のような線維状または均質な物質内に埋没している。本発明はまた、白血病リンパ腫
、および、典型的には腫瘤として現れないが、血管またはリンパ細網系内に分布した他の
がんを含む、骨髄またはリンパ系のがんの処置を可能とする。

0128

DNA−PK活性は、例えば、成人および小児腫瘍、固形腫瘍/悪性腫瘍の成長、粘液
性および円形細胞癌、局所進行性腫瘍、転移がん、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫
リンパ行性転移を含むがん転移、特に頭頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌
多発性骨髄腫を含む血液細胞悪性腫瘍、急性リンパ性白血病急性非リンパ性白血病、慢
リンパ性白血病慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出液リン
パ腫(体腔系リンパ腫)、小細胞癌を含む胸腺リンパ腫肺がん、皮膚T細胞リンパ腫、ホ
キンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫副腎皮質のがん、ACTH産生腫瘍、非小細胞が
ん、小細胞癌および腺管癌を含む乳がん、胃がん結腸がん、結腸直腸がんを含む消化管
がん、結腸直腸新生物に関連するポリープ、膵臓がん、肝臓がん、原発性表在性膀胱腫瘍
膀胱の侵襲性移行上皮癌、および筋層浸潤膀胱がんを含む膀胱がんを含む泌尿器がん、
前立腺がん、卵巣癌、原発性腹膜上皮新生物、子宮頸癌子宮内膜がん、膣がん、外陰部
のがん、子宮がんおよび卵巣卵胞における固形腫瘍を含む女性生殖管の悪性腫瘍、精巣
んおよび陰茎がんを含む男性生殖管の悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓がん、内因性脳腫瘍
神経芽細胞腫星状膠細胞の脳腫瘍、神経膠腫中枢神経系における転移性腫瘍細胞の
浸潤を含む脳がん、骨腫および骨肉腫を含む骨がん、悪性黒色腫ヒト皮膚ケラチン生成
細胞の腫瘍進行を含む皮膚がん扁平上皮がん甲状腺がん網膜芽細胞腫神経芽細胞
腫、腹水、悪性胸水中皮腫ウィルムス腫瘍胆嚢がん栄養膜新生物、血管周囲細胞
腫、ならびにカポジ肉腫における様々な形態のがんに関連し得る。したがって、そのよう
な疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本発明の共結
晶または本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法も、本発明の範囲内にある。

0129

一部の実施形態では、本発明は、肺がん(例えば非小細胞肺がん(NSCLC)、小細
胞肺がん(SCLC)、もしくは進展型小細胞肺がん(extensive−disea
se small cell lung cancer)(ED−SCLC))、乳がん
(例えばトリプルネガティブ乳がん)、前立腺がん、血液悪性腫瘍(例えば急性骨髄性
血病(AML))、骨髄腫(例えば形質細胞性骨髄腫(PCM))、胃食道接合部がん(
GEJ)、卵巣がん、結腸がん、咽頭がん、膵臓がん、胃がん、食道がん、リンパ腫(例
えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBL))、または肺線維芽細胞の処置に使用
される。一部の特定の実施形態では、本発明は、肺がん(例えば非小細胞肺がん(NSC
LC)、小細胞肺がん(SCLC)、もしくは進展型小細胞肺がん(ED−SCLC))
、乳がん(例えばトリプルネガティブ乳がん)、前立腺がん、急性骨髄性白血病、骨髄腫
、胃食道接合部がん(GEJ)、または卵巣がんの処置に使用される。一部の特定の実施
形態では、本発明は、肺がん、例えば非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がん
、例えば進展型小細胞肺がん(ED−SCLC)の処置に使用される。一部の特定の実施
形態では、本発明は、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんの処置に使用される。一
部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん(GEJ)の処置に使用される。
一部の特定の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病(AML)の処置に使用される

0130

本発明はまた、生体試料におけるDNA−PK活性を阻害する方法であって、生体試料
を本発明の共結晶または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。「生体
試料」という用語は、本明細書において使用される場合、生物の外側の試料を意味し、限
定されることなく、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料または
その抽出物;および血液、唾液、尿、糞便精液涙液、もしくはその他の体液またはそ
の抽出物を含む。生体試料におけるキナーゼ活性、特にDNA−PK活性の阻害は、当業
者に公知の様々な目的において有用である。一例は、これに限定されないが、生物学的ア
セイにおけるDNA−PKの阻害を含む。一実施形態では、生体試料におけるDNA−
PK活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。

0131

「生体試料」という用語は、本明細書において使用される場合、限定されることなく、
細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;血液、
唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。
併用療法

0132

本発明はまた、化学療法と本発明の化合物もしくは組成物との、あるいは、抗がん剤
たは放射線治療(もしくは放射線療法)等の別の抗がん治療の組合せとの組合せを提供す
る。一部の実施形態では、式Iの化合物およびその共結晶は、別の抗がん治療、例えば抗
がん薬または放射線治療と組み合わせて使用される。本明細書において使用される場合、
「組み合わせて」または「共投与」という用語は、1種超の治療(例えば1種または複数
種の予防および/または治療剤)の使用を指すように互換的に使用され得る。この用語の
使用は、治療(例えば予防および/または治療剤)が被験体に施される順番を制限しない

0133

一部の実施形態では、上記別の抗がん治療は、抗がん剤である。他の実施形態では、上
記別の抗がん治療は、DNA損傷剤である。さらに他の実施形態では、上記別の抗がん
療は、放射線治療から選択される。特定の実施形態では、放射線治療は、電離放射線であ
る。

0134

式Iの化合物およびその共結晶と組み合わせて使用され得るDNA損傷剤の例は、これ
らに限定されないが、白金製剤(platinating agent)、例えばカルボ
プラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体;トポイソメラーゼI阻害剤
、例えばトポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよび他の誘導体;代謝拮抗
物質、例えば葉酸ファミリー(メトトレキサートペメトレキセドおよび類縁物質);プ
リンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト(チオグアニンフルダラビン、ク
ラドリビンシタラビンゲムシタビン、6−メルカプトプリン5−フルオロウラシル
(5FU)および類縁物質);アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードシクロ
ホスファミド、メルファランクロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび
類縁物質);ニトロソウレア(例えばカルムスチン);トリアゼンダカルバジン、テモ
ゾロミド);アルキルスルホナート(例えばブスルファン);プロカルバジンおよびアジ
リジン抗生物質、例えばヒドロキシウレアアントラサイクリン(ドキソルビシン、ダ
ノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体);アントラセンジオンミトキサン
ロンおよび類縁物質);ストレプトミセスファミリー(ブレオマイシン、マイトマイシン
C、アクチノマイシン);ならびに紫外線を含む。

0135

本発明の発明剤と組み合わせて使用され得る他の治療または抗がん剤は、外科手術、放
射線療法(ほんの数例ではあるが、電離放射線(IR)、ガンマ放射線中性子ビーム
射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、小線源治療、および全身放射性アイ
トープが挙げられる)、内分泌治療、生物応答修飾物質(ほんの数例ではあるが、インタ
フェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子(TNF)が挙げられる)、温熱
法および低温療法、任意の有害作用減衰させる剤(例えば制吐剤)、ならびに他の承認
された化学療法薬、例えば、これらに限定されないが、本明細書に列挙されたDNA損傷
剤、紡錘体毒ビンブラスチンビンクリスチンビノレルビン、パクリタキセル)、ポ
フィトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン(vopotecan))、
ニトロソウレア(カルムスチン(varmustine)、ロムスチン)、無機イオン
シスプラチン、カルボプラチン)、酵素アスパラギナーゼ(vsparaginase
))、およびホルモンタモキシフェンロイプロリドフルタミド、およびメゲスト
ール)、Gleevec(商標)、アドリアマイシンデキサメタゾン、ならびにシクロ
ホスファミドを含む。

0136

本発明の併用治療用の治療剤のさらなる例は、アバレリクス(Plenaxis de
pot(登録商標));アルデスロイキン(Prokine(登録商標));アルデスロ
イキン(Proleukin(登録商標));アレムツズマブ(Campath(登録商
標));アリトレチノイン(Panretin(登録商標));アロプリノール(Zyl
oprim(登録商標));アルトレタミン(Hexalen(登録商標));アミフォ
スチン(Ethyol(登録商標));アナストロゾール(Arimidex(登録商標
));三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));アスパラギナーゼ(Elspar
(登録商標));アザシチジン(Vidaza(登録商標));ベバシズマブ(beva
cuzimab)(Avastin(登録商標));ベキサロテンカプセル(Targr
etin(登録商標));ベキサロテンゲル(Targretin(登録商標));ブレ
マイシン(Blenoxane(登録商標));ボルテゾミブ(Velcade(登録
商標));ブスルファン静注(Busulfex(登録商標));ブスルファン経口(M
yleran(登録商標));カルステロン(Methosarb(登録商標));カペ
タビン(Xeloda(登録商標));カルボプラチン(Paraplatin(登録
商標));カルムスチン(BCNU(登録商標)、BiCNU(登録商標));カルムス
チン(Gliadel(登録商標));ポリフェプロサン20インプラントとカルムスチ
ン(Gliadel Wafer(登録商標));セレコキシブ(Celebrex(登
録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));クロラムブシル(Leuk
eran(登録商標));シスプラチン(Platinol(登録商標));クラドリ
ン(Leustatin(登録商標)、2−CdA(登録商標));クロファラビン(C
lolar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neo
sar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登
録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Tablet(登録商標));シタ
ビン(Cytosar−U(登録商標));シタラビンリポソーマル(DepoCyt
(登録商標));ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標));ダクチノマイシン
アクチノマイシンD(Cosmegen(登録商標));ダルベポエチンアルファ(A
ranesp(登録商標));ダウノルビシンリポソーマル(DanuoXome(登録
商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Daunorubicin(登録商標))
;ダウノルビシン、ダウノマイシン(Cerubidine(登録商標));デニロイキ
ディフティトックス(Ontak(登録商標));デクスラゾキサン(Zinecar
d(登録商標));ドセタキセル(Taxotere(登録商標));ドキソルビシン(
Adriamycin PFS(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin
(登録商標)、Rubex(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin P
FS Injection(登録商標));ドキソルビシンリポソーマル(Doxil(
登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone(登録商
標));プロピオン酸ドロモスタノロン(masterone injection(登
録商標));エリオットB液(Elliott’s B Solution(登録商標)
);エピルビシン(Ellence(登録商標));エポエチンアルファ(epogen
(登録商標));エルロチニブ(Tarceva(登録商標));エストラムスチン(E
mcyt(登録商標));リン酸エトポシド(Etopophos(登録商標));エト
ポシド、VP−16(Vepesid(登録商標));エキセメスタン(Aromasi
n(登録商標));フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));フロクスウリ
ジン(動脈内)(FUDR(登録商標));フルダラビン(Fludara(登録商標)
);フルオロウラシル、5−FU(Adrucil(登録商標));フルベストラント
Faslodex(登録商標));ゲフィチニブ(Iressa(登録商標));ゲムシ
タビン(Gemzar(登録商標));ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg
(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex Implant(登録商標));酢
酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標));酢酸ヒストレリン(Histrelin
implant(登録商標));ヒドロキシウレア(Hydrea(登録商標));イ
ブリツモブチウキセタン(Zevalin(登録商標));イダルビシン(Idamy
cin(登録商標));イホスファミド(IFEX(登録商標));メシル酸イマチニブ
(Gleevec(登録商標));インターフェロンアルファ2a(Roferon A
(登録商標));インターフェロンアルファ−2b(Intron A(登録商標));
イリノテカン(Camptosar(登録商標));レナリドミド(Revlimid(
登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));ロイコボリン(Wellc
ovorin(登録商標)、Leucovorin(登録商標));酢酸ロイプロリド
Eligard(登録商標));レバミソール(Ergamisol(登録商標));ロ
ムスチン、CCNU(CeeBU(登録商標));メクロレタミン、ナイトロジェンマス
タード(Mustargen(登録商標));酢酸メゲストロール(Megace(登録
商標));メルファラン、L−PAM(Alkeran(登録商標));メルカプトプリ
ン、6−MP(Purinethol(登録商標));メスナ(Mesnex(登録商標
));メスナ(Mesnex tabs(登録商標));メトトレキサート(Metho
trexate(登録商標));メトキサレン(Uvadex(登録商標));マイトマ
イシンC(Mutamycin(登録商標));ミトタン(Lysodren(登録商標
));ミトキサントロン(Novantrone(登録商標));フェンプロピオン酸ナ
ンドロロン(Durabolin−50(登録商標));ネララビン(Arranon(
登録商標));ノフェツモマブ(Verluma(登録商標));オプレルベキン(Ne
umega(登録商標));オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));パク
リタキセル(Paxene(登録商標));パクリタキセル(Taxol(登録商標))
;パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標));パリフルミ
ン(Kepivance(登録商標));パミドロネート(Aredia(登録商標))
;ペガデマーゼ(Adagen(Pegademase Bovine)(登録商標))
;ペガスパルガーゼ(Oncaspar(登録商標));ペグフィルグラスチム(Neu
lasta(登録商標));ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta(登録商標))
ペントスタチン(Nipent(登録商標));ピポブロマン(Vercyte(登録
商標));プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標));ポル
フィマーナトリウム(Photofrin(登録商標));プロカルバジン(Matul
ane(登録商標));キナクリン(Atabrine(登録商標));ラスブリカーゼ
(Elitek(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));サルグ
モスチム(Leukine(登録商標));サルグラモスチム(Prokine(登録
商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));ストレプトゾシン(Zano
sar(登録商標));マレイン酸スニチニブ(Sutent(登録商標));タルク(
Sclerosol(登録商標));タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))
テモゾロミド(Temodar(登録商標));テニポシド、VM−26(Vumon
(登録商標));テストラクトン(Teslac(登録商標));チオグアニン、6−T
G(Thioguanine(登録商標));チオテパ(Thioplex(登録商標)
);トポテカン(Hycamtin(登録商標));トレミフェン(Fareston(
登録商標));トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トシツモマブ/I−131
トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トラスツズマブ(Herceptin(登
録商標));トレチノイン、ATRA(Vesanoid(登録商標));ウラシルマス
タード(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシ
ン(Valstar(登録商標));ビンブラスチン(Velban(登録商標));ビ
クリスチン(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(Navelbine(登
録商標));ゾレドロネート(Zometa(登録商標))およびボリノスタット(Zo
linza(登録商標))を含む。

0137

最新のがん治療の総合的な考察に関しては、nci.nih.govのfda.gov
/cder/cancer/druglistframe.htmにあるFDA承認腫瘍
薬物のリスト、およびThe Merck Manual、第17版、1999年を参照
されたい。

0138

上記患者にDNA損傷剤から選択される追加の治療剤を投与することを含む一部の実施
形態では、上記追加の治療剤は、処置されている疾患に適切であり、上記追加の治療剤は
、上記化合物と共に、単一剤形としてまたは複数剤形の一部として上記化合物とは別個
投与される。

0139

一部の実施形態では、上記DNA損傷剤は、放射線(例えば電離放射線)、放射線類似
ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII
阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホナート、代謝拮抗物質、PARP
阻害剤、または抗生物質からの少なくとも一つから選択される。他の実施形態では、上記
DNA損傷剤は、電離放射線、白金製剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼ
II阻害剤、PARP阻害剤、または抗生物質からの少なくとも一つから選択される。

0140

白金製剤の例は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、
サトラプラチンおよび他の誘導体を含む。他の白金製剤は、ロバプラチンおよびトリプラ
チンを含む。他の白金製剤は、テトラニトレートピコプラチン、サトラプラチン、pr
oLindacおよびアロプラチンを含む。

0141

トポイソメラーゼI阻害剤の例は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN
38、ルビテカンおよび他の誘導体を含む。他のトポイソメラーゼI阻害剤は、ベロテカ
ンを含む。

0142

トポイソメラーゼII阻害剤の例は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アム
サクリン、ピラルビシンバルルビシンゾルビシンおよびテニポシドを含む。

0143

代謝拮抗物質の例は、葉酸ファミリー、プリンファミリー(プリンアンタゴニスト)、
またはピリミジンファミリー(ピリミジンアンタゴニスト)のメンバーを含む。葉酸ファ
ミリーの例は、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび類縁物質を含み、プリンファミ
リーの例は、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、6−メルカプトプリンおよび
類縁物質を含み、ピリミジンファミリーの例は、シタラビン、ゲムシタビン、5−フルオ
ロウラシル(5FU)および類縁物質を含む。

0144

代謝拮抗物質のいくつかの他の特定の例は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメ
トレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フル
ダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフ
ール、カルモフールフロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよ
びヒドロキシウレアを含む。

0145

アルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホナート
、プロカルバジンおよびアジリジンを含む。ナイトロジェンマスタードの例は、シクロホ
スファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび類縁物質を含み、ニトロソウレアの例
は、カルムスチンを含み、トリアゼンの例は、ダカルバジンおよびテモゾロミドを含み、
アルキルスルホナートの例は、ブスルファンを含む。

0146

アルキル化剤の他の特定の例は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミ
ド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチンベンダムス
チン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォ
テムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンスル
ファントレオスルファンカルボコン、チオテパ、トリアコン、トリエチレンメラミ
ン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール
、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンを含む。

0147

抗生物質の例は、マイトマイシン、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラ
センジオン、ストレプトミセスファミリーを含む。アントラサイクリンの例は、ドキソル
ビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体を含み、アントラセンジオンの
例は、ミトキサントロンおよび類縁物質を含み、ストレプトミセスファミリーの例は、ブ
レオマイシン、マイトマイシンC、およびアクチノマイシンを含む。

0148

PARP阻害剤の例は、PARP1およびPARP2の阻害剤を含む。特定の例は、オ
ラパリブ(AZD2281もしくはKU−0059436としても知られる)、イニパリ
ブ(BSI−201もしくはSAR240550としても知られる)、ベリパリブ(AB
T−888としても知られる)、ルカパリブ(PF−01367338としても知られる
)、CEP−9722、INO−1001、MK−4827、E7016、BMN−67
3、またはAZD2461を含む。他の実施形態では、PARP1またはPARP2を阻
害または調節する剤は、ベリパリブ(ABT−888としても知られる)またはルカパリ
ブである。他の実施形態では、PARP1またはPARP2を阻害または調節する剤は、
BMN−673である。

0149

ある特定の実施形態では、上記白金製剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであ
り、上記トポイソメラーゼI阻害剤は、カンプトテシンであり、上記トポイソメラーゼI
I阻害剤は、エトポシドであり、上記抗生物質は、マイトマイシンである。他の実施形態
では、上記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチ
ン、またはサトラプラチンから選択され、上記トポイソメラーゼI阻害剤は、カンプト
シン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、上記トポイソメ
ラーゼII阻害剤は、エトポシドから選択され、上記代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、
プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、上記アルキル
化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、アルキルスルホナー
ト、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、上記抗生物質は、ヒドロキシウレ
ア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトミセスファミリーから
選択される。

0150

一部の実施形態では、追加の治療剤は、放射線(例えば電離放射線)である。他の実施
形態では、追加の治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。さらに他の実施
形態では、追加の治療剤は、エトポシドである。さらに他の実施形態では、追加の治療剤
は、テモゾロミドである。

0151

一部の実施形態では、追加の治療剤は、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節する
ものから選択される。特定の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、UNG、SM
G1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPGNEIL1、NEIL
2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドクレ
ーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼIおよびIII);XRCC1(LIG3
アクセサリー);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ
;PARP1、PARP2(ポリ(ADPリボースポリメラーゼ);PolB、Po
lG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ)またはアプラタキシンから選択
される。別の特定の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、PARP1、PARP2
、またはPolBから選択される。さらに別の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は
、PARP1またはPARP2から選択される。

0152

一部の実施形態では、方法は、ATMシグナル伝達カスケード欠陥を有するがん細胞
に対して使用される。一部の実施形態では、上記欠陥は、ATM、p53、CHK2、M
RE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BR
IT1、CTIP、またはSMC1の一つまたは複数の変化した発現または活性である。
他の実施形態では、上記欠陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、
NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの一つまたは複数の変化した発現または
活性である。別の実施形態では、細胞は、DNA損傷腫瘍遺伝子を発現するがん細胞であ
る。一部の実施形態では、上記がん細胞は、K−Ras、N−Ras、H−Ras、Ra
f、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイ
クリンAおよびRbの一つまたは複数の変化した発現または活性を有する。

0153

別の実施形態によれば、方法は、がん、がん細胞、または、塩基除去修復に関与するタ
ンパク質(「塩基除去修復タンパク質」)に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍
が塩基除去修復における欠陥を有するかどうかを決定するための多くの方法が、当該技術
分野において公知である。例えば、遺伝子産物の機能または発現を調節することが予想さ
れる変異が存在するかどうかを確立するために、各塩基除去修復遺伝子(例えばUNG、
PARP1、またはLIG1)のゲノムDNAまたはmRNA産物の配列決定を、腫瘍の
試料に対して行うことができる(Wangら、Cancer Research 52巻
:4824頁(1992年))。変異による不活性化に加えて、腫瘍細胞は、そのプロモ
ーター領域を高メチル化することによりDNA修復遺伝子を調節し、遺伝子発現の低減を
もたらすことができる。これは、最も一般的には、メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
PCR)を使用して、目的の塩基除去修復遺伝子のプロモーター上のメチル化レベル
定量することにより評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターのメチル化の分析は、
商業的に利用可能である(例えば、sabiosciences.com/dna_me
thylation_product/HTML/MEAH−421A)。

0154

塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応(R
T−PCR)および免疫組織化学(IHC)等の標準的技術を使用して、それぞれmRN
Aおよび各遺伝子のタンパク質産物のレベル直接定量することにより評価され得る(S
hinmuraら、Carcinogenesis 25巻:2311頁(2004年)
;Shinmuraら、Journal of Pathology 225巻:414
頁(2011年))。

0155

一部の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、UNG、SMUG1、MBD4、T
DG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(D
NAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、
LIG3(DNAリガーゼIおよびIII);XRCC1(LIG3アクセサリー);P
NK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ);PARP1、PA
RP2(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ
);FEN1(エンドヌクレアーゼ)またはアプラタキシンである。

0156

一部の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、PARP1、PARP2、またはP
olBである。他の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、PARP1またはPAR
P2である。

0157

ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタ
ビン、エトポシド、テモゾロミド、または電離放射線の一つまたは複数から選択される。

0158

他の実施形態では、追加の治療剤は、ゲムシタビン、シスプラチンまたはカルボプラチ
ン、およびエトポシドの一つまたは複数から選択される。さらに他の実施形態では、追加
の治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線の一つ
または複数から選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形
態では、肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。

0159

一部の実施形態では、本発明の併用療法のための抗がん治療は、DNA損傷剤、例えば
トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびドキシル)、DNA挿入剤(例えばド
キソルビシン、ダウノルビシン、およびエピルビシン)、放射線類似作用物質(例えばブ
レオマイシン)、PARP阻害剤(例えばBMN−673)、DNA修復阻害剤(例えば
カルボプラチン)、DNA架橋剤(例えばシスプラチン)、チミジル酸シンターゼの阻害
剤(例えばフルオロウラシル(5−FU))、有糸分裂阻害剤(例えばパクリタキセル)
、EGFR阻害剤(例えばエルロチニブ)、EGFRモノクローナル抗体(例えばセツキ
シマブ)、ならびに放射線(例えば電離放射線)を含む。特定の例は、エトポシド、ドキ
シル、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、5−FU、エト
ポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、BMN−6
73、カルボプラチン、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、フルオロウラシ
ル、セツキシマブ、および放射線(例えば電離放射線)を含む。一部の実施形態では、式
Iの化合物およびその共結晶は、放射線と共にまたはそれを伴わずに、エトポシド、ドキ
シル、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、5−FU、エト
ポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、BMN−6
73、カルボプラチン、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、フルオロウラシ
ル、またはセツキシマブから選択される少なくとも一つの抗がん薬と組み合わせて使用さ
れる。一部の特定の実施形態では、式Iの化合物およびその共結晶は、放射線(例えば電
離放射線)と共にまたはそれを伴わずに、エトポシドおよびシスプラチンと組み合わせて
使用される。一部の特定の実施形態では、式Iの化合物およびその共結晶は、放射線(例
えば電離放射線)と共にまたはそれを伴わずに、パクリタキセルおよびシスプラチンと組
み合わせて使用される。一部の特定の実施形態では、式Iの化合物およびその共結晶は、
放射線(例えば電離放射線)と共にまたはそれを伴わずに、パクリタキセルおよびカルボ
プラチンと組み合わせて使用される。一部の特定の実施形態では、式Iの化合物およびそ
の共結晶は、放射線(例えば電離放射線)と共にまたはそれを伴わずに、シスプラチンお
よび5−Fuと組み合わせて使用される。

0160

併用療法におけるがんの特定の例は、上述したとおりである。一部の実施形態では、本
発明は、肺がん(例えば非小細胞肺がん(NSCLC)、進展型小細胞肺がん(ED−S
CLC))、乳がん(例えばトリプルネガティブ乳がん)、前立腺がん、急性骨髄性白血
病、骨髄腫、食道がん(例えば胃食道接合部がん(GEJ))、卵巣がん、結腸がん、咽
頭がん、膵臓がん、肺線維芽細胞、および胃がんの処置に使用される。一部の特定の実施
形態では、本発明は、肺がん(例えば非小細胞肺がん(NSCLC)、進展型小細胞
ん(ED−SCLC))、乳がん(例えばトリプルネガティブ乳がん)、前立腺がん、急
骨髄性白血病、骨髄腫、胃食道接合部がん(GEJ)、膵臓がん、および卵巣がんの処
置に使用される。

0161

一部の特定の実施形態では、本発明は、非小細胞肺がん(NSCLC)または進展型小
細胞肺がん(ED−SCLC)等の肺がんを処置するための、放射線(例えば電離放射線
)と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア(例えばドキソルビシン、エトポシド、パクリ
タキセル、および/またはカルボプラチン)と組み合わせた式Iの化合物およびその共結
晶の併用治療を提供する。

0162

一部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん(GEJ)の処置に使用され
る、放射線(例えば電離放射線)と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア(例えばシスプ
ラチン、5−FU、カルボプラチン、パクリタキセル、および/またはエトポシド)と組
み合わせた式Iの化合物およびその共結晶の併用治療を提供する。

0163

一部の特定の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病または慢性リンパ性白血病
おける、放射線(例えば電離放射線)と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア(例えばド
キソルビシンおよび/またはビンクリスチン)と組み合わせた式Iの化合物およびその共
結晶の併用治療を提供する。

0164

一部の特定の実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳がん等の乳がんにおける
、放射線(例えば電離放射線)と共にまたはそれを伴わずに、標準ケア(例えばドキソル
ビシンおよび/またはエピルビシン)と組み合わせた式Iの化合物およびその共結晶の併
用治療を提供する。

0165

一部の特定の実施形態では、本発明は、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん
、または進展型小細胞肺がん(ED−SCLC)等の肺がんに対する、放射線(もしくは
電離放射線);放射線(例えば電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチン
、エトポシド、パクリタキセル、ドキソルビシンもしくはセツキシマブ;放射線(例えば
電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびエトポシド;または放射
線(例えば電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびパクリタキセ
ルと組み合わせた式Iの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。

0166

一部の特定の実施形態では、本発明は、胃食道接合部がん(GEJ)に対する、放射線
(例えば電離放射線);放射線(例えば電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずにシス
プラチン;放射線(例えば電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずにエトポシド;放射
線(例えば電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずにカルボプラチン;放射線(例えば
電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずに5−FU;放射線(例えば電離放射線)と共
にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよびパクリタキセル;放射線(例えば電離放射
線)と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチンおよび5−FU;または放射線(例えば
電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずにカルボプラチンおよびパクリタキセルと組み
合わせた式Iの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。

0167

一部の特定の実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳がん等の乳がんに対する
、放射線(例えば電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずに、ドキソルビシンまたはエ
ピルビシンと組み合わせた式Iの化合物およびその共結晶の併用療法を提供する。

0168

別の実施形態は、放射線(例えば電離放射線)と共にもしくはそれを伴わずに、白金
剤と組み合わせた式Iの化合物およびその共結晶を用いて乳がんを処置する方法を提供す
る。一部の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。他の実施形態で
は、白金製剤は、シスプラチンである。

0169

一部の特定の実施形態では、本発明は、咽頭がんに対する、放射線(例えば電離放射線
)と共にもしくはそれを伴わずにセツキシマブ;または放射線(例えば電離放射線)と共
にもしくはそれを伴わずにシスプラチンと組み合わせた式Iの化合物およびその共結晶の
併用療法を提供する。

0170

一部の特定の実施形態では、本発明は、肺線維芽細胞に対する、放射線(例えば電離
射線)と共にもしくはそれを伴わずにシスプラチン;放射線(例えば電離放射線)と共に
もしくはそれを伴わずにエトポシド;放射線(例えば電離放射線)と共にもしくはそれを
伴わずにシスプラチンおよび5−FU;または放射線(例えば電離放射線)と共にもしく
はそれを伴わずにパクリタキセルと組み合わせた式Iの化合物およびその共結晶の併用療
法を提供する。

0171

一部の特定の実施形態では、本発明は、NSCLC等の肺がん、膵臓がん、食道がん、
または胃がんに対する、放射線(例えば電離放射線);放射線(例えば電離放射線)と共
にもしくはそれを伴わずにブレオマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラ
チン、エトポシド、パクリタキセルまたは5−FUと組み合わせた式Iの化合物およびそ
の共結晶の併用療法を提供する。

0172

別の実施形態は、本明細書に記載の化合物を別の公知の膵臓がん処置と組み合わせて投
与することによる、膵臓がんを処置するための方法を提供する。本発明の一態様は、本明
細書に記載の化合物をゲムシタビンと組み合わせて投与することを含む。

0173

併用療法における共投与は、共投与の第1および第2の量の化合物/治療を、本質的に
同時の様式で(例えば、単一の医薬組成物、例えばある一定の比の第1および第2の量を
有するカプセルもしくは錠剤として、または、それぞれの複数の別個のカプセルもしくは
錠剤として)、あるいは逐次的様式で、いずれかの順番で施すことを含む。

0174

共投与が、第1の量の本発明の化合物、および第2の量の追加の治療剤/治療を別個に
施すことを含む場合、それらは、所望の治療効果を有するように時間的に十分接近して施
される。本発明はまた、放射線治療と共にもしくはそれを伴わずに、がんを処置するため
の治療レジメンに別の抗がん化学療法剤を含めることにより実行され得る。本発明の共結
晶または医薬組成物とそのような他の剤との組合せは、化学療法プロトコールを強化する
ことができる。例えば、本発明の阻害剤化合物は、DNA鎖切断を引き起こすことが公知
である剤、エトポシド、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシ
ン、またはそれらの類似体と共に投与され得る。

0175

一部の実施形態では、DNA損傷剤(例えばエトポシド、放射線)と組み合わせて使用
される式Iの化合物およびその共結晶、ならびに式Iの化合物およびその共結晶は、DN
A損傷治療を施した後に投与される。DNA損傷剤の特定の例は、上述されている。

0176

一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、化合物(
1)またはその薬学的に許容される塩と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一
つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、化合物(2)またはその薬学的に許容され
る塩と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤ま
たは治療は、化合物(1)のアジピン酸共結晶(例えば2:1の化合物(1)対アジピン
酸)と共に使用される。一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤ま
たは治療は、化合物(2)のアジピン酸共結晶(例えば2:1の化合物(2)対アジピン
酸)と共に使用される。

0177

一部の実施形態では、上述の一つまたは複数の追加の抗がん剤または治療は、上述の本
発明の医薬組成物と共に使用される。

0178

本発明の共結晶の調製および特徴付けの例を以下で説明するが、これらは単なる例示で
あることが意図されており、限定することは決して意図されていない。

0179

(実施例1)
本発明の化合物の調製

0180

本明細書において使用される場合、全ての略語、符号および規則は、現代の科学文献に
おいて使用されるものと一致する。例えば、Janet S. Dodd編、The A
CS Style Guide: A Manual for Authors and
Editors、第2版、Washington, D.C.: American
Chemical Society、1997年を参照されたい。以下の定義は、本明細
書において使用される用語および略語を説明している。
BPinピナコールボロン酸エステル
ブライン飽和NaCl水溶液
DCMジクロロメタン
IEジイソプロピルエチルアミン
DMAジメチルアセトアミド
DMジメトキシエタン
DMFジメチルホルムアミド
DMSOメチルスルホキシ
EtDuPhos (2R,5R)−1−[2−[(2R,5R)−2,5−ジエチル
スホラン−1−イル]フェニル]−2,5−ジエチルホスホラン
ESMSエレクトロスプレー質量分析
Et2Oエチルエーテル
EtOAc酢酸エチル
EtOHエチルアルコール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
IPAイソプロパノール
LC−MS液体クロマトグラフィー−質量分析
Meメチル
MeOHメタノール
MTBE メチルt−ブチルエーテル
NMP N−メチルピロリジン
PdCl2[P(cy)3]2ジクロロビストリシクロヘキシルホスホラニル)−
パラジウム
Ph フェニル
RTまたはrt 室温
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu第三級ブチル
THFテトラヒドロフラン
TEAトリエチルアミン
MEDテトラメチルエチレンジアミン
(実施例A)
2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)ピリミジン−4,6−d2(化合物1003)の調製

0181

スキーム1のステップ1−iに示されるように、メタノール−d4(140.4mL)
中で撹拌された4,6−ジクロロ−2−メチル−ピリミジン−5−アミン(14.04g
、78.88mmol)の溶液に、ギ酸−d2(7.77g、161.7mmol)およ
びPd黒(765mg、7.19mmol、メタノール−d4中で湿潤)を添加し、続い
てトリエチルアミン(16.36g、22.53mL、161.7mmol)を添加した
反応混合物を管内に封入し、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で
濃縮した。Et2O(250mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた
固体を濾過し、Et2Oで洗浄した(×2)。濾液を減圧下で濃縮すると、4,6−ジジ
ュウテロ−2−メチル−ピリミジン−5−アミン(化合物1001、5.65g、収率
5%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6
) δ 5.25 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).この化合物を、さら
に精製することなく後続のステップにおいて使用した。

0182

スキーム1のステップ1−iiに示されるように、CH3CN(192.5mL)中の
4,6−ジジュウテロ−2−メチル−ピリミジン−5−アミン(5.35g、48.14
mmol)に、ジブロモ銅(16.13g、3.38mL、72.21mmol)を添加
し、続いて亜硝酸t−ブチル(8.274g、9.54mL、72.21mmol)を添
加した。1時間後、ジクロロメタンを用い、珪藻土を通して反応物を濾過した。濾液を水
/ブライン(1:1)で洗浄し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出し(×
2)、合わせた有機層を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、中圧
リカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製する
と、5−ブロモ−4,6−ジジュウテロ−2−メチル−ピリミジン(化合物1002、4
.1g、収率49%)が得られた。1H NMR(300MHz,メタノール−d4
) δ 2.64 (s, 3H).

0183

スキーム1のステップ1−iiiに示されるように、2−メチルテトラヒドロフラン
102.0mL)中の5−ブロモ−4,6−ジジュウテロ−2−メチル−ピリミジン(8
.5g、48.57mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(13.57g、53.4
3mmol)、およびKOAc(14.30g、145.7mmol)の混合物を、窒素
を流すことにより脱気した。これに、ジクロロ−ビス(トリシクロヘキシルホスホラニル
)−パラジウム(PdCl2[P(cy)3]2、1.01g、1.364mmol)を
添加し、反応混合物を封止管内で100℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をSi
labond(登録商標)DMTシリカ(SiliCycle,Inc.、0.58mm
ol/g、3.53g)と共に1時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、
2−メチル−4,6−ジジュウテロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2
−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(化合物1003、13.6g、純度72%
、主要な汚染物質はピナコールであった)が淡黄色の油として得られた。1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ 2.75 (s, 3H), 1.30 (s,
12H).この化合物を、さらに精製することなく後続のステップにおいて使用した。
(実施例B)
(S)−8−(1−((6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル
)−N−メチルキノリン−4−カルボキサミド(化合物1013)の調製

0184

スキーム2のステップ2−iに示されるように、2−ブロモアニリン(520g、3.
02mol)を、炉内で50℃で溶融し、次いで撹拌している酢酸(3.12L)が入っ
ている反応槽に添加した。次いで、メタンスルホン酸(871.6g、588.5mL、
9.07mol)を、15分間にわたり添加した。反応混合物を60℃に加熱し、メチル
ビニルケトン(377mL、1.5当量)を5分間にわたって添加し、反応混合物を90
℃で1時間撹拌した。この時間の後、別の50mL(0.2当量)のメチルビニルケトン
を添加し、反応混合物をさらに16時間撹拌した。得られた暗褐色溶液を氷水浴で冷却し
、同じく氷水浴で冷却された50%w/wNaOHの撹拌水溶液(3.894L、73.
76mol)および(1kg)に少量ずつ注いだ。添加中、必要に応じて追加の氷を添
加し、反応温度を25℃より低く維持した。添加が完了した後、氷/水浴内で冷却しなが
ら、反応混合物(pH>10)を30分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集
し、水で洗浄し(2L×3)、DCM(4L)中に溶解させた。有機物質を水(2L)で
洗浄し、水性相をDCM(1L)で抽出し戻した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾
燥させ、シリカゲル(約2L)のパッドを通して濾過し、生成物が全てプラグを通って流
出するまで、DCM、次いで3%EtOAc/DCMで溶出した。濾液の揮発性物質を減
圧下で除去し、残渣をヘキサン(約500mL)と共に摩砕した。得られた固体を濾過に
より収集し、ヘキサンで洗浄し(4×500mL)、真空下で乾燥させると、8−ブロモ
−4−メチルキノリン(化合物1004、363g、収率54%)が淡黄褐色固体として
得られた。LC−MS=222.17(M+H);1H NMR(300MHz, C
DCl3) δ 8.91 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.06 (d,
J=7.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.4
2 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.2Hz, 1H
), 2.73 (s, 3H).

0185

スキーム2のステップ2−iiに示されるように、二酸化セレン(764.7g、6.
754mol)を3.25Lのジオキサンおよび500mLの水に溶かした。撹拌溶液を
77℃に加熱し、8−ブロモ−4−メチルキノリン(化合物1004、500g、2.2
51mol)を一度に添加した。反応混合物を還流下で30分間撹拌し、次いで水浴で約
45℃に冷却し、この温度で沈殿物が観察された。懸濁物を珪藻土を通して濾過し、その
後これを熱THFで洗浄して、どの残留固体も溶解させた。濾液を減圧下で最小体積まで
濃縮し、2M NaOH(2.81L、5.63mol)を添加して、8から9のpHを
達成した。このpHで30分間、反応混合物を撹拌した。沈殿物が生じ、これを濾過によ
り収集し、一晩空気乾燥させると、8−ブロモキノリン−4−カルバルデヒド(化合物1
005)が黄色がかった固体として生成された。MS=236.16(M+H);1H
NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.52 (s, 1H), 9.3
4 (d, J=4.2Hz, 1H), 9.05 (dd, J=8.5, 1.2
Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.5, 1.3Hz, 1H), 7.
88 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 7.
5Hz, 1H).この材料をそのまま、後続の反応において使用した。

0186

スキーム2のステップ2−iiiに示されるように、THF(4.8L)中の8−ブロ
モキノリン−4−カルバルデヒド(531.4g、2.25mol)の撹拌懸濁物に、水
(4.8L)およびリン酸一ナトリウム(491.1g、4.05mol)を添加した。
混合物を5℃に冷却し、反応温度を15℃より低く維持しながら、亜塩素酸ナトリウム
534.4g、4.727mol)を、約1時間にわたって固体として少量ずつ徐々に添
加した。添加が完了した後、反応混合物を10℃で1時間撹拌し、続いて、温度を20℃
より低く維持しながら、1N Na2S2O3(1.18L)を少量ずつ添加した。反応
混合物を室温で撹拌し、続いて減圧下でTHFを除去した。沈殿物を含有する得られた水
溶液を、3から4のpHが達成されるまで飽和NaHCO3(約1L)で処理した。この
混合物をさらに15分間撹拌し、濾過により固体を収集し、水で洗浄し(2×1L)、t
ert−ブチルメチルエーテル(2×500mL)で洗浄し、対流炉内で60℃で48時
間乾燥させた。高真空下でさらに乾燥させると、8−ブロモキノリン−4−カルボン酸
化合物1006、530.7g、化合物1004からの収率94%)が黄色がかった褐色
の固体として得られた。LC−MS=252.34(M+H);1H NMR(300
MHz,DMSO−d6) δ 14.09 (s, 1H), 9.16 (d,
J=4.4Hz, 1H), 8.71 (dd, J=8.6, 1.2Hz, 1H
), 8.25 (dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 8.03 (d,
J=4.4Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.6, 7.5Hz, 1
H).

0187

スキーム2のステップ2−ivに示されるように、DCM(11.7L)中の8−ブロ
モキノリン−4−カルボン酸(化合物1006、779.4g、3.092mol)の懸
濁物に、無水DMF(7.182mL、92.76mmol)を添加した。反応混合物を
10℃に冷却し、塩化オキサリル(413mL、4.638mol)を、30分間にわた
って滴下により添加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに30分間撹拌し、蒸発
フラスコに移し、揮発性物質を減圧下で除去した。無水THF(2L)を添加し、任意の
残留塩化オキサリルを除去するために、揮発性物質を減圧下でもう一度除去した。窒素雰
囲気下で無水THFを残渣に添加し、得られた中間体8−ブロモキノリン−4−カルボン
酸塩化物の懸濁物を、後の使用のために保存した。別個に、元の反応フラスコ窒素ガス
を十分に流して残留塩化オキサリルを除去し、フラスコに乾燥THF(1.16L)を入
れた。5℃に冷却した後、水性メチルアミン(2.14Lの40%w/w MeNH2/
水、24.74mol)を添加し、続いて追加のTHF(1.16L)を添加した。この
溶液に、中間体の酸塩化物懸濁物を1時間にわたって少量ずつ添加し、添加中反応混合物
温度を20℃より低く維持した。酸塩化物を保存するために使用した蒸発槽を、無水TH
Fおよび水性MeNH2(500mL)で濯ぎ、これを反応混合物に添加し、これを16
時間かけて室温にした。有機揮発性物質を減圧下で除去し、残りのほぼ水性の懸濁物を、
水(1.5L)で希釈した。固体を濾過により収集し、濾液が11未満のpHを有するま
で水で洗浄し、MTBEで洗浄し(2×800mL)、対流炉内で60℃で乾燥させると
、8−ブロモ−N−メチル−キノリン−4−カルボキサミド(化合物1007、740.
4g、収率90%)が淡褐色固体として得られた。LC−MS=265.04(M+H)
;1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.08 (d, J=4
.3Hz, 1H), 8.78 (d, J=4.7Hz, 1H), 8.21 (
dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.5,
1.3Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.3Hz, 1H), 7.58
(dd, J=8.5, 7.5Hz, 1H), 2.88 (d, J=4.6Hz
, 3H).

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