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図面 (1)

課題

エスシタロプラムを有効成分として含有する、医薬として保存安定性光安定性熱安定性)が担保された新規医薬組成物を提供することを主な課題とする。

解決手段

本発明として、例えば、エスシタロプラムまたはその塩と酸化鉄とを含むことを特徴とする医薬組成物、平均粒子径D50が40μm以下のエスシタロプラムまたはその塩の粒子マンニトールとを含む混合物造粒する工程を含むことを特徴とする医薬組成物の製法、エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子、およびエチルセルロースを含む被覆層を有することを特徴とする顆粒を挙げることができる。

概要

背景

エスシタロプラムは、シタロプラムのS体の一般名であり、化学名:(S)−1−[3−(ジメチルアミノプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル)という化合物である。このものは、選択的セロトニン再取り込み阻害作用SSRI) を有し、そのシュウ酸塩(下記構造式参照)は、抗うつ薬としてレクサプロ登録商標、Lexapro)などの商品名で市販されている。

エスシタロプラムの医薬組成物に関する発明としては、例えば、特許文献1および2を挙げることができる。
特許文献1には、高い生物学的利用性を有し、製造時に生じる不純物が最小にされたシュウ酸エスシタロプラムのための医薬剤形を開発することを課題とし、その課題を、100μm未満の平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラムと、少なくとも1種の充填剤を含む粒状物とすることにより解決した発明が記載されている。特許文献1には、色素として酸化チタンの使用が好ましいことが記載されているが(段落[0037]参照)、それ以外の具体的な色素は実施例を含め、特に挙げられていない。また、膜形成剤医薬分野で通常使用しうる種々のものが挙げられ、セルロース誘導体も挙げられているが、かかる膜形成剤は、素錠コーティングするためのものである。

特許文献2には、直接圧縮するのに適したエスシタロプラムシュウ酸塩の大きな結晶性粒子とその製造方法が記載されている。そして、かかる結晶性粒子は、平均粒子径(D50)で少なくとも40μmの粒度を有する。

一方、特許文献3は、賦形剤と混合した薬物をエチルセルロース被覆してなる薬物含有顆粒を含む、苦味などの不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤を開示する。しかし、エスシタロプラムの医薬組成物に関する記載はない。

概要

エスシタロプラムを有効成分として含有する、医薬として保存安定性光安定性熱安定性)が担保された新規な医薬組成物を提供することを主な課題とする。 本発明として、例えば、エスシタロプラムまたはその塩と酸化鉄とを含むことを特徴とする医薬組成物、平均粒子径D50が40μm以下のエスシタロプラムまたはその塩の粒子マンニトールとを含む混合物造粒する工程を含むことを特徴とする医薬組成物の製法、エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子、およびエチルセルロースを含む被覆層を有することを特徴とする顆粒を挙げることができる。なし

目的

本発明は、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する、医薬品として保存安定性(光安定性、熱安定性)が担保された新規な医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

エスシタロプラムまたはその塩と酸化鉄とを含むことを特徴とする、医薬組成物

請求項2

酸化鉄が、黄色三二酸化鉄、または三二酸化鉄である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項3

塩がシュウ酸塩である、請求項1または2に記載の医薬組成物。

請求項4

前記エスシタロプラムまたはその塩が、40μm以下の平均粒子径D50を有し、かつ、D−マンニトールを含む顆粒内に含有されていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項5

前記エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子の外側に、エチルセルロースを含む被覆層を有する顆粒を含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項6

前記賦形剤が、D−マンニトールまたは結晶セルロースである、請求項5に記載の医薬組成物。

請求項7

医薬組成物が錠剤である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項8

エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子の外側に、エチルセルロースを含む被覆層を有することを特徴とする、顆粒。

請求項9

賦形剤が、D−マンニトールまたは結晶セルロースである、請求項8に記載の顆粒。

技術分野

0001

本発明は、医薬組成物の技術分野に属する。本発明は、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものであって、医薬品として保存安定性担保された医薬組成物に関するものである。

背景技術

0002

エスシタロプラムは、シタロプラムのS体の一般名であり、化学名:(S)−1−[3−(ジメチルアミノプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル)という化合物である。このものは、選択的セロトニン再取り込み阻害作用SSRI) を有し、そのシュウ酸塩(下記構造式参照)は、抗うつ薬としてレクサプロ登録商標、Lexapro)などの商品名で市販されている。

0003

0004

エスシタロプラムの医薬組成物に関する発明としては、例えば、特許文献1および2を挙げることができる。
特許文献1には、高い生物学的利用性を有し、製造時に生じる不純物が最小にされたシュウ酸エスシタロプラムのための医薬剤形を開発することを課題とし、その課題を、100μm未満の平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラムと、少なくとも1種の充填剤を含む粒状物とすることにより解決した発明が記載されている。特許文献1には、色素として酸化チタンの使用が好ましいことが記載されているが(段落[0037]参照)、それ以外の具体的な色素は実施例を含め、特に挙げられていない。また、膜形成剤も医薬分野で通常使用しうる種々のものが挙げられ、セルロース誘導体も挙げられているが、かかる膜形成剤は、素錠コーティングするためのものである。

0005

特許文献2には、直接圧縮するのに適したエスシタロプラムシュウ酸塩の大きな結晶性粒子とその製造方法が記載されている。そして、かかる結晶性粒子は、平均粒子径(D50)で少なくとも40μmの粒度を有する。

0006

一方、特許文献3は、賦形剤と混合した薬物をエチルセルロース被覆してなる薬物含有顆粒を含む、苦味などの不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤を開示する。しかし、エスシタロプラムの医薬組成物に関する記載はない。

先行技術

0007

特表2011−520798号公報
特表2005−525993号公報
特開2005−60309号公報

発明が解決しようとする課題

0008

本発明は、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する、医薬品として保存安定性(光安定性熱安定性)が担保された新規な医薬組成物を提供することを主な課題とする。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、酸化鉄をエスシタロプラムの医薬組成物に含めること、また、エスシタロプラムの平均粒子径(D50)を40μm以下とし、そのエスシタロプラム粒子マンニトールとを含む混合物造粒することにより、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。さらには、エスシタロプラムと賦形剤とを含む核粒子をエチルセルロースで被覆することによっても上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。

0010

本発明としては、例えば、下記を挙げることができる。

0011

[1]エスシタロプラムまたはその塩と酸化鉄とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
[2]酸化鉄が、黄色三二酸化鉄三二酸化鉄である、上記[1]に記載の医薬組成物。
[3]塩がシュウ酸塩である、上記[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4]前記エスシタロプラムまたはその塩が、40μm以下の平均粒子径D50を有し、かつ、D−マンニトールを含む顆粒内に含有されていることを特徴とする、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[5]前記エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子の外側に、エチルセルロースを含む被覆層を有する顆粒を含むことを特徴とする、上記[1]〜[4]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[6]前記賦形剤が、D−マンニトールまたは結晶セルロースである、上記[5]に記載の医薬組成物。
[7]医薬組成物が錠剤である、上記[1]〜[6]のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0012

[8]平均粒子径D50が40μm以下のエスシタロプラムまたはその塩の粒子とD−マンニトールとを含む混合物を造粒する工程を含むことを特徴とする、医薬組成物の製法

0013

[9]エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子の外側に、エチルセルロースを含む被覆層を有することを特徴とする、顆粒。
[10]賦形剤が、D−マンニトールまたは結晶セルロースである、上記[9]に記載の顆粒。

発明の効果

0014

本発明によれば、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する医薬組成物において、医薬品としての保存安定性(光安定性、熱安定性)を担保することができる。

図面の簡単な説明

0015

錠剤の熱安定性を示す実験結果を表す。縦軸は、総類縁物質生成量(%)を、横軸は、核粒子の量に対するエチルセルロースの量(%)を、それぞれ示す。黒丸ラインは、後述する表9の処方(マンニトール含有)から得られた錠剤の結果を、黒三角ラインは、後述する表11の処方(結晶セルロース含有)から得られた錠剤の結果を、黒菱形ラインは、後述する表13の処方(乳糖含有)から得られた錠剤の結果を、それぞれ示す。

0016

1 本発明の医薬組成物
1.1エスシタロプラム
本発明の医薬組成物(以下、「本発明組成物」という。)は、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する。
本発明に係るエスシタロプラムまたはその塩(以下、これらを併せて単に「エスシタロプラム」ともいう。)は、公知の化合物であって、容易に製造することができ、また入手することができる。当該エスシタロプラムは、粒子であっても、また結晶多形のいずれの結晶形であってもよい。

0017

エスシタロプラムの塩としては、医薬上許容される酸付加塩であれば特に制限されず、有機酸との塩、無機酸との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸酢酸クエン酸酒石酸マレイン酸コハク酸フマル酸p−トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸メタンスルホン酸との塩を挙げることができる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硝酸硫酸リン酸との塩を挙げることができる。この中、シュウ酸との塩が好ましい。当該塩には、水和物や溶媒和物も含まれる。

0018

本発明に係るエスシタロプラムは、40μm以下または5〜40μmの範囲内の平均粒子径を有することが好ましく、10〜40μmの範囲内の平均粒子径を有することがより好ましい。ここで「平均粒子径」とは、体積平均粒子径であって、レーザー回折法で測定したときに、小さい方からの累積分布が50%となる粒子径(D50、メディアン径)をいう。

0019

本発明組成物中における単位形態(製剤)あたりのエスシタロプラムの含有量としては、剤型などによって異なるが、エスシタロプラムの量として、1〜50mgの範囲内が適当であり、5〜20mgの範囲内が好ましい。

0020

1.2酸化鉄を含む本発明組成物
本発明組成物は、酸化鉄を含むことが好ましい。酸化鉄を含めることにより、特に光安定性の向上を図ることができる。
上記酸化鉄としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄を挙げることができる。この中、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。

0021

本発明組成物中における酸化鉄の含有量としては、エスシタロプラムの含有量、酸化鉄の種類、剤型などによって異なるが、0.01〜15質量%の範囲内が適当であり、0.05〜10質量%の範囲内が好ましく、0.1〜5質量%の範囲内がより好ましい。0.01質量%未満であると、保存安定性が十分に得られないおそれがある。15質量%を超えると、粉体物性の悪化や色むらのおそれがある。

0022

1.3単位形態と添加剤
本発明組成物の単位形態(製剤)としては、例えば、錠剤、カプセル剤顆粒剤細粒剤散剤を挙げることができる。この中、錠剤が好ましく、かかる錠剤としては、例えば、普通錠、フィルムコーティング錠糖衣錠多層錠腸溶錠マトリックス錠口腔内崩壊錠徐放性錠剤、分散錠咀嚼錠舌下錠トローチチュアブル錠を挙げることができる。なお、錠剤の硬度は、特に制限されないが、例えば、35〜130Nとすることが好ましい。

0023

本発明組成物には、その剤型および必要に応じて、前述の酸化鉄以外に、医薬上許容される添加剤が含まれる。かかる添加剤としては、特に制限されないが、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊促進剤結合剤滑沢剤ないし流動化剤付着防止剤)、コーティング剤可塑剤着色剤矯味剤保存剤分散剤香料を挙げることができる。本発明組成物は、剤型等に応じて、これらを適宜適量有することができる。

0024

上記添加剤の具体例としては、D−マンニトール、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプンカンテンゼラチン沈降炭酸カルシウムリン酸水素カルシウム白糖などの賦形剤;カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウム低置換度ヒドロキシプロピルセルロースクロスカルメロースナトリウムカルボキシメチルスターチナトリウム炭酸カルシウム炭酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウムクロスポビドンなどの崩壊剤ないし崩壊促進剤;カルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロースヒプロメロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドンポリビニルアルコールポビドンなどの結合剤;コロイド状のシリカタルクステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムステアリン酸含水二酸化ケイ素軽質無水ケイ酸マクロゴールなどの滑沢剤ないし流動化剤;メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロースフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリアクリレートおよびポリメタクリレート(オイドラギッド(登録商標))、ポリビニルピロリドン、酢酸フタル酸ポリビニルセラックなどのコーティング剤;ポリエチレングリコールトリアチン、グリセリン脂肪酸エステル流動パラフィンなどの可塑剤;酸化チタンなどの着色剤;アスパルテームサッカリンなどの矯味剤を挙げることができる。

0025

1.4 その他
本発明組成物が錠剤の場合、40℃相対湿度75%の開放条件下において、1カ月保存した後のエスシタロプラム総類縁物質が0.2重量%以下であるものが好ましい。0.15重量%以下であるものがより好ましい。0.1重量%以下であるものが更に好ましい。

0026

2本発明組成物の製法
本発明組成物は、採用する剤型に応じて、常法により製造することができる。
例えば、錠剤は、賦形剤、崩壊剤等を加えて粉末混合物を作り、これに着色剤等を分散させた分散液を加えて造粒(例えば、湿式造粒)して顆粒化もしくはスラグ化し、乾燥・整粒し、次いで賦形剤や崩壊剤、滑沢剤等を加えた後、打錠圧縮)することにより製造することができる。造粒は、乾式造粒でもよい。

0027

本発明組成物(錠剤)の製法においては、平均粒子径が40μm以下または5〜40μmの範囲内のエスシタロプラム粒子とマンニトールとを含む混合物を造粒する工程を含むことが好ましい。かかる製法におけるエスシタロプラム粒子の平均粒子径は、10〜40μmの範囲内がより好ましい。造粒は、湿式造粒、乾式造粒のいずれでもあってもよいが、湿式造粒が好ましい。
当該製法により製造された本発明組成物は、特に光安定性の向上に優れる。

0028

また、本発明組成物(錠剤)は、エスシタロプラムと賦形剤とを含む核粒子の外側にエチルセルロースを含む被覆層を有する顆粒を用いて製造することが好ましい。当該賦形剤としては、前記と同様のものを挙げることができるが、D−マンニトールや結晶セルロースが好ましい。かかる製法により製造された本発明組成物は、特に熱安定性の向上に優れる。

0029

上記顆粒は、常法により製造することができる。具体的には、例えば、各配合成分を混合し、造粒(例えば、湿式造粒)し、整粒・乾燥して当該核粒子を作製し、その核粒子を、エチルセルロースを含む被覆剤で常法により被覆することにより製造することができる。当該核粒子とエチルセルロースを含む被覆層との間に中間被覆層を有していてもよい。
当該核粒子には、酸化鉄などを含めることができる。また、エチルセルロースを含む被覆層には、タルク、酸化鉄などを含めることができる。

0030

当該核粒子およびエチルセルロースを含む被覆層を有する上記顆粒と、賦形剤、滑沢剤等とを加え混合した後、常法により打錠(圧縮)することにより、本発明組成物(錠剤)を製造することができる。

0031

さらに、本発明組成物(錠剤)は、必要に応じて、錠剤表面を被覆剤でフィルムコーティングすることができ、また糖類で糖衣することもできる。かかるフィルムコーティングで使用しうる被覆剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート(オイドラギッド(登録商標))を挙げることができる。

0032

本発明組成物は、剤型、エスシタロプラムの含有量、患者の状態、体重、年齢等によって異なるが、例えば、1日1回〜数回または1日〜数日間の間隔でヒトなどに、例えば抗うつ剤として投与することができる。

0033

以下に実施例や試験例などを掲げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

0034

安定性試験
(1)光安定性試験
光安定性試験は、ATLAS社製の光安定性試験装置(型番:SUNTEST XLS+)を用いて、総照度120万lx(ルクス)・hrの照射条件で行った。

0035

(2)熱安定性試験
熱安定性試験は、40℃相対湿度75%RHの開放条件下において、1ヶ月間保存することにより行った。

0036

(3)類縁物質測定方法
試料溶液の各類縁物質(類縁1、類縁2)および総類縁物質の量は、HPLC法で測定した。そして、各類縁物質または総類縁物質の量を、HPLCのエスシタロプラムに由来する全ピーク面積中の各類縁物質または総類縁物質のピーク面積の割合(%)で表した。本測定に使用した試料溶液、およびHPLCの測定条件は、以下の通りである。なお、各類縁物質は、それぞれ下記の構造を有する。また、総類縁物質とは、類縁1および類縁2を含むすべての不純物を合わせたものである。

0037

0038

0039

〔試料溶液〕
錠剤(1個)または顆粒(1個)に、下記移動相Aを20mL加えて振り混ぜて超音波処理した。得られた液を孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液5mLを除き、次のろ液10mLを試料溶液とした。

0040

HPLC測定条件〕
検出器紫外吸光光度計測定波長:237nm)
カラム内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフオクタデシルシリカゲル充填したもの。
カラム温度:45℃付近の一定温
移動相A:pH3.0のリン酸塩緩衝液アセトニトリル混液(17:3)
移動相B:アセトニトリル/pH3.0のリン酸塩緩衝液(4:1)
移動相の送液:移動相A及び移動相の混合比を適宜調整し、濃度勾配制御する。
流量:毎分1.0mL

0041

[試験例1]酸化鉄含有の効果(平均粒子径D50が15μmの場合)
表1、2の前段に示す処方に従い、平均粒子径D50が15μmエスシタロプラムシュウ酸塩および各添加剤を混合し、直接打錠することによって試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、光安定性試験を行った。その試験結果を表1、2の後段に示す。

0042

0043

0044

表1、2に示す結果から明らかな通り、酸化鉄を含む錠剤は、酸化鉄を含まない錠剤あるいは酸化鉄の代わりに酸化チタンを含む錠剤よりも光安定性に優れていた。

0045

[試験例2]酸化鉄含有の効果(平均粒子径D50が40μmの場合)
表3、4の前段に示す処方に従い、試験例1に記載の製法と同様にして、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、光安定性試験を行った。その試験結果を表3、4の後段に示す。

0046

0047

0048

表3、4に示す結果から明らかな通り、酸化鉄を含む錠剤は、酸化鉄を含まない錠剤あるいは酸化鉄の代わりに酸化チタンを含む錠剤よりも光安定性に優れていた。

0049

[試験例3]原薬の粒子径の効果(非コーティング顆粒の安定性)
表5ないし表6の前段に示す処方に従い、平均粒子径D50が15μm、40μm、または180μmのエスシタロプラムシュウ酸塩、D−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤(黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、または酸化チタン)を水に分散させた分散液、または分散させない液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、試験用整粒末素顆粒)を得た。そして、各試験用素顆粒について、光安定性試験を行った。その試験結果を表5ないし表6の後段に示す。

0050

0051

0052

表5、表6に示す結果から明らかな通り、平均粒子径D50が180μmのものに比べ、15μm、および40μmものを含む顆粒は、光安定性に優れていた。

0053

[試験例4]原薬の粒子径の効果(コーティング粒子からなる錠剤の安定性)
表7、8に示す処方に従い、平均粒子径D50が15μm、40μm、または180μmのエスシタロプラムシュウ酸塩、D−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤(黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、または酸化チタン)を水に分散させた分散液、または分散させない液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。別途精製水無水エタノール混合液にエチルセルロース(被覆剤)を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。

0054

上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末(コーティング粒子)を調製した。かかるコーティング粒子、D−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、光安定性試験を行った。その試験結果を表7、8の各後段に示す。

0055

0056

0057

表7、表8に示す結果から明らかな通り、平均粒子径D50が180μmのものに比べ、15μm、および40μmものを含むコーティング粒子から得られた錠剤は、光安定性に優れていた。

0058

[試験例5]エチルセルロース被覆の効果(熱安定性、マンニトール含有)
表9に示す処方に従い、平均粒子径D50が15μmのエスシタロプラムシュウ酸塩、D−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例57を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤(エチルセルロース、ヒプロメロース、またはアミノアルキルメタクリレートコポリマーE)を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。

0059

実施例57を除き、上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末(コーティング粒子)を調製した。かかるコーティング粒子または非コーティング顆粒(核粒子)、D−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、熱安定性試験を行った。その試験結果を表10に示す。

0060

0061

0062

表10に示す結果から明らかな通り、核粒子をエチルセルロースで被覆したコーティング粒子から得られた錠剤は、核粒子を他の被覆剤で被覆したコーティング粒子または被覆剤で被覆しない粒子から得られた錠剤よりも熱安定性に優れていた。

0063

[試験例6]エチルセルロース被覆の効果(熱安定性、乳糖含有)
表11に示す処方に従い、平均粒子径D50が15μmのエスシタロプラムシュウ酸塩、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例66を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤(エチルセルロース)を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。

0064

実施例66を除き、上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末(コーティング粒子)を調製した。かかるコーティング顆粒または非コーティング顆粒(核粒子)、D−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、熱安定性試験を行った。その試験結果を表12に示す。

0065

0066

0067

表12に示す結果から明らかな通り、核粒子をエチルセルロースで被覆したコーティング粒子から得られた錠剤は、被覆剤で被覆しない粒子から得られた錠剤よりも熱安定性に優れていた。

0068

[試験例7]エチルセルロース被覆の効果(熱安定性、結晶セルロース含有)
表13に示す処方に従い、平均粒子径D50が15μmのエスシタロプラムシュウ酸塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例73を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤(エチルセルロース)を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。

0069

実施例73を除き、上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末(コーティング顆粒)を調製した。かかるコーティング顆粒または非コーティング顆粒(核粒子)、D−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、熱安定性試験を行った。その試験結果を表14に示す。

0070

0071

0072

表14に示す結果から明らかな通り、核粒子をエチルセルロースで被覆したコーティング顆粒から得られた錠剤は、被覆剤で被覆しない粒子から得られた錠剤よりも熱安定性に優れていた。

0073

また、図1から明らかな通り、核粒子の賦形剤としてマンニトールまたは結晶セルロースを含有するものから得られた錠剤は、核粒子の賦形剤として乳糖を含有するものから得られた錠剤よりも熱安定性に優れていた。

0074

[実施例74]
表15に示す処方に従い、平均粒子径D50が15μmのエスシタロプラムシュウ酸塩、D−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤(黄色三二酸化鉄)を水に分散させた分散液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。別途、精製水にヒプロメロースを溶解させた溶解液に、タルクを分散させて中間層被覆液を調製した。

0075

上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記中間層被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末(中間層粒子)を調製した。別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤(エチルセルロース)を溶解させた溶解液に、タルクを分散させてエチルセルロース被覆液を調製した。
上記整粒末(中間層粒子)を流動層造粒機に入れ、これに上記エチルセルロース被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末(コーティング粒子)を調製した。

0076

0077

[実施例75]
表16に示す処方に従い、平均粒子径D50が15μmのエスシタロプラムシュウ酸塩およびヒドロキシプロピルセルロースを精製水と無水エタノールの混合液に溶解させた溶解液に、タルクおよび黄色三二酸化鉄を分散させて被覆液を調整した。D−マンニトール球状顆粒を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末(核粒子)を調製した。別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤(エチルセルロース)を溶解させた溶解液に、タルクを分散させてエチルセルロース被覆液を調製した。
上記整粒末(核粒子)を流動層造粒機に入れ、これに上記エチルセルロース被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末(コーティング粒子)を調製した。

実施例

0078

0079

本発明組成物は、保存安定性が担保されているから、医薬品として有用である。

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