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技術 マキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法

出願人 ナガセ医薬品株式会社
発明者 大谷剛尾澤正敏
出願日 2017年3月31日 (1年9ヶ月経過) 出願番号 2017-069844
公開日 2018年11月8日 (2ヶ月経過) 公開番号 2018-172300
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 各輸送管 液体輸送管 充填室内 調合直後 金属製タンク サンプリング容器 ホウケイ酸ガラス製 輸送管内
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重要な関連分野

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図面 (2)

課題

容器充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の際、製剤中のマキサカルシトール類縁物質が生成する、マキサカルシトール含量が低減する、という課題がある。

解決手段

本発明は、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法であって、(1)マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で2500ルクス・分以下とすること、及び/又は、(2)前記水溶液製剤を、内壁面ポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送すること、を含む方法に関する。

概要

背景

マキサカルシトール(1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3,OCT)を有効成分として含む水溶液製剤は、二次性副甲状腺機能亢進症治療剤として知られている。

特許文献1には、マキサカルシトール(1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3,OCT)及びpH調整剤を含むOCT水溶液製剤が開示されている。特許文献1では、前記OCT水溶液製剤をアンプルバイアル等のガラス容器充填するとガラス壁への吸着が起こり易いため、吸着防止剤として界面活性剤をOCT水溶液製剤に配合することが好ましいと記載されている。特許文献1の実施例では、ガラスバイアル中に前記OCT水溶液製剤を充填したことが開示されている。

概要

容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の際、製剤中のマキサカルシトール類縁物質が生成する、マキサカルシトール含量が低減する、という課題がある。本発明は、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法であって、(1)マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で2500ルクス・分以下とすること、及び/又は、(2)前記水溶液製剤を、内壁面ポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送すること、を含む方法に関する。

目的

(2)陽性対照試験
陽性対照試験は、光曝露による影響を確認することを目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

容器充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法であって、マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で2500ルクス・分以下とすることを含む方法。

請求項2

前記水溶液製剤を、内壁面ポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送することを含む請求項1に記載の方法。

請求項3

容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法であって、前記水溶液製剤を、内壁面がポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送することを含む方法。

技術分野

0001

本発明は、医薬品として用いることができる、容器充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法に関する。

背景技術

0002

マキサカルシトール(1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3,OCT)を有効成分として含む水溶液製剤は、二次性副甲状腺機能亢進症治療剤として知られている。

0003

特許文献1には、マキサカルシトール(1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3,OCT)及びpH調整剤を含むOCT水溶液製剤が開示されている。特許文献1では、前記OCT水溶液製剤をアンプルバイアル等のガラス容器に充填するとガラス壁への吸着が起こり易いため、吸着防止剤として界面活性剤をOCT水溶液製剤に配合することが好ましいと記載されている。特許文献1の実施例では、ガラスバイアル中に前記OCT水溶液製剤を充填したことが開示されている。

先行技術

0004

国際公開WO02/017932

発明が解決しようとする課題

0005

特許文献1等に記載の通り、マキサカルシトール含有水溶液製剤を容器に充填することは従来既知である。

0006

しかし本発明者らは、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造において、従来知られていなかった以下の課題が存在することを見出した。

0007

本発明者らは、マキサカルシトールを含む原料からマキサカルシトール含有水溶液製剤を調合し、輸送し、容器へ充填する作業において、マキサカルシトールへの曝光量が大きい場合、製剤中のマキサカルシトール5E異性体量が増加するという新たな課題を見出した。

0008

また、従来、マキサカルシトール含有水溶液製剤を容器に充填するために用いられる機器の間で、前記製剤を輸送するための輸送管としては、シリコーンチューブが用いられていた。しかし、本発明者らは、マキサカルシトール含有水溶液製剤をシリコーンチューブと接触させた場合に、前記製剤中のマキサカルシトールの含量が低減すること、マキサカルシトールの類縁物質の量が増大するという更なる新たな課題を見出した。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、鋭意検討の結果、以下の発明を完成させるに至った。
(1)容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法であって、
マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で2500ルクス・分以下とすることを含む方法。
(2)容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法であって、
前記水溶液製剤を、内壁面ポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送することを含む方法。

0010

前記(1)の方法によれば、製造される容器充填マキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができる。

0011

前記(2)の方法によれば、製造される容器充填マキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができるとともに、マキサカルシトールの含量の低下を抑制することができる。

発明の効果

0012

本発明の方法は、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができる。

図面の簡単な説明

0013

図1は、マキサカルシトール含有水溶液製剤を調合し、アンプルに充填する装置の一例の概略を示す。

0014

<1.マキサカルシトール及び類縁物質>
マキサカルシトールは下記式で表される構造を有する。

0015

0016

マキサカルシトールは公知物質である。市販のマキサカルシトールを使用することもできる。

0017

マキサカルシトールから誘導されて生じ得る類縁物質として5E異性体、20R異性体、プレマキサカルシトール等が知られている。
マキサカルシトール5E異性体は、次式で表される構造を有する。

0018

0019

マキサカルシトール20R異性体は、次式で表される構造を有する。

0020

0021

プレマキサカルシトールは、次式で表される構造を有する。

0022

0023

<2.マキサカルシトール含有水溶液製剤>
本発明において、マキサカルシトール含有水溶液製剤(以下「薬液」と称する場合がある)は、溶媒としての水と、該水中に溶解したマキサカルシトールとを含む。

0024

薬液中のマキサカルシトール濃度は特に限定されないが、典型的には0.1μg/mL〜100μg/mL、好ましくは0.5μg/mL〜50μg/mL、より好ましくは1.0μg/mL〜20μg/mLであることができる。

0025

薬液中の水は、注射用水注射用滅菌生理食塩水、注射用リンゲル液ブドウ糖液等の形態で配合することができる。

0026

薬液中の水の割合は、特に限定されないが、典型的には50%(v/v)〜99.99%(v/v)、好ましくは90%(v/v)〜99.9%(v/v)であることができる。

0027

マキサカルシトールは水への溶解度が低いが、アルコール等の有機溶媒には溶け易い。そこで、薬液中には、溶解補助剤として水溶性の有機溶媒を含むことが好ましい。水溶性の有機溶媒としては、無水エタノール等のアルコール等が挙げられる。薬液中の溶解補助剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には0.001%(v/v)〜20%(v/v)、好ましくは0.005%(v/v)〜2%(v/v)であることができる。

0028

マキサカルシトールのガラス面への吸着を抑制するために、薬液は吸着防止剤を更に含むことが好ましい。吸着防止剤としては、界面活性剤、特に、非イオン性界面活性剤が好ましく、ポリソルベート20、ポリソルベート80がより好ましく、ポリソルベート20が最も好ましい。薬液中の吸着防止剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には0.001重量%〜0.5重量%、好ましくは0.005重量%〜0.1重量%であることができる。

0029

薬剤等張化剤を含有することが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム等の無機塩が好ましい。薬液中の等張化剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には0.1重量%〜2重量%、好ましくは0.2重量%〜1重量%であることができる。

0030

本発明において薬液はpH調節剤を含むことが好ましい。マキサカルシトールの安定性を向上させる観点から、薬液のpHは8.6〜9.0であることが特に好ましく、8.7〜9.0であることが最も好ましい。本発明において、pHは日本薬局方に規定するpH測定法に則った方法で測定した値を指す。pH標準液による校正及びpHの測定は後述する実施例では23℃で行った。薬液のpHをこの範囲にするためのpH調節剤としては、リン酸塩を用いるのが好ましく、リン酸水素二ナトリウムリン酸二水素ナトリウムとを組み合わせて添加することが更に好ましく、リン酸水素ナトリウム水和物無水リン酸二水素ナトリウムとを組み合わせて添加することが特に好ましい。

0031

本発明において薬液は、透析機を経由して投与される薬液であることが好ましいが、注射、経皮、経粘膜経鼻、経等の非経口経路で投与される薬液であってもよく、経口投与される薬液であってもよい。

0032

本発明は、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液)に関する。ここで容器の種類は特に限定されないが、典型的にはアンプル、バイアル等の容器である。容器はガラス容器であることが好ましい。容器は褐色容器又は遮光された容器であることが好ましい。

0033

<3.本発明の方法1>
本発明の第1の形態は、
容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法であって、
マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で2500ルクス・分以下とすることを含む方法
に関する。以下、この方法を「本発明の方法1」と称する場合がある。

0034

本発明の方法1によれば、製造される容器充填マキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができる。特に、マキサカルシトール5E異性体の生成を効果的に抑制することができる。

0035

本発明の方法1において、「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」とは、マキサカルシトール及び他の原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造するまでの工程全体を指し、典型的には、マキサカルシトール(原薬)及び他の原料を、必要に応じて量し、更に必要に応じて原料の一部を予め混合する工程(秤量・1次混合工程)、原料を混合して前記薬液を調製する工程(液調製工程)、調製された前記薬液を、容器に充填する工程(充填工程)を含む工程全体を指す。

0036

前記秤量・1次混合工程は、典型的には、マキサカルシトール(原薬)をアルコールに溶解して1次溶解液とすることを含む。マキサカルシトール(原薬)及び他の原料を容器から取り出し秤量することを更に含んでもよい。

0037

前記液調製工程は、典型的には、調合用タンク中において、マキサカルシトールの前記1次溶解液と他の原料とを混合して前記薬液を調製することを含む。

0038

前記充填工程は、典型的には、前記薬液を収容したタンクから、前記薬液を、ポンプを用いて輸送管を経由して充填ノズルまで輸送し、充填ノズルから容器中に供給して充填する機構を備えた充填機により、前記薬液を容器に充填することを含む。

0039

図1に、薬液Lを調合するための調合用タンク20、及び、調合された薬液Lをアンプル30に充填する充填機10の一実施形態の概略を示す。

0040

薬液Lは調合用タンク20において調合される。調合用タンク20はタンク本体24と開閉可能な蓋21を有する。調合用タンク20は更に撹拌翼22を備え、タンク本体24内に供給された成分を混合することができる。調合用タンク20で調合された薬液Lは、輸送管15を経由して、充填機10の中間タンク12に供給されるように構成されている。調合用タンク20と、充填機10の中間タンク12とを接続する輸送管15の途中には、通過する薬液Lを無菌濾過するための無菌濾過フィルター40が配置されている。

0041

充填機10は、上流から順に、中間タンク12、ピストン13、及び、充填ノズル14を備え、これらはカバー11で囲われた充填室16内に設置されている。中間タンク12とピストン13との間、及び、ピストン13と充填ノズル14の間は、それぞれ、薬液Lを輸送するための輸送管15により接続されている。充填室16内には更に、充填室16内には充填室内照明17が配置されている。中間タンク12に収容された薬液Lは、ポンプとして機能するピストン13により、輸送管15を経由して充填ノズル14に輸送され、充填ノズル14からアンプル30中に供給される。

0042

本発明の方法1では「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で2500ルクス・分以下とする。ここで、マキサカルシトールへの光曝露量とは、マキサカルシトール原薬、マキサカルシトール含有水溶液製剤、マキサカルシトールを含む中間生成物(例えばマキサカルシトールのアルコール溶液)等の各形態のマキサカルシトールへの光の曝露量を指す。各形態のマキサカルシトールが光に曝露されるときの照度(ルクス、lx)と時間(分)との積から光曝露量を求める。例えば、照明が点灯された室内に置かれた、遮光されていない容器又は透光性の材料からなる輸送管内にある各形態のマキサカルシトールは、光に曝露されているため、その状態にある時間と光の照度との積を求め光曝露量とする。「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」のうち、各形態のマキサカルシトールを遮光条件下で処理する工程では、マキサカルシトールは光曝露を受けない。遮光条件下での処理としては、蓋が閉じられた金属製タンク中での処理等が挙げられる。

0043

本発明の方法1において、前記光曝露量は、好ましくは波長600〜700nm、より好ましくは波長600〜650nmの光を主に発する光源による照明下での光曝露量である。波長がこの範囲の光の照射下においては、マキサカルシトールが特に安定であるため好ましい。そこで本発明の方法1において、「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」は、好ましくは波長600〜700nm、より好ましくは波長600〜650nmの光を主に発するランプレッドランプ)を備えた室内で行うことが好ましい。

0044

<4.本発明の方法2>
本発明の第2の形態は、
容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造方法であって、
前記水溶液製剤を、内壁面がポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送することを含む方法
に関する。以下、この方法を「本発明の方法2」と称する場合がある。

0045

本発明の方法2によれば、製造される容器充填マキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができるとともに、マキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液)の輸送の際のマキサカルシトールの含量の低下を効果的に抑制することができる。

0046

本発明の方法2において「輸送管」とは、容器充填薬剤を製造するための機器間で前記薬液を送液するための管である。前記薬液の容器への充填を行うための充填機は、複数の機器を含み、前記複数の機器を接続する輸送管を備える。また、前記薬液を調製するための調合用タンクと前記充填機との間も輸送管により接続される場合もある。本発明の方法2は、これらの輸送管の少なくとも一部として、内壁面がポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を用いることを含む。

0047

特に、前記充填機が備える前記複数の機器は、それらの間の相対位置が変化し得ることから、それらを接続する輸送管として、可撓性の輸送管が用いられることが通常である。従来、可撓性の輸送管としては、シリコーン樹脂からなるチューブ(シリコーンチューブ)を用いることが一般的であった。しかし、本発明者らは、シリコーンチューブを輸送管として用いると、前記薬液中のマキサカルシトールの含量が顕著に低減するとともに、マキサカルシトールの類縁物質が増加する場合があることを見出した。更に本発明者らは、可撓性の輸送管として、内壁面がポリテトラフルオロエチレン(PTFE)で形成された輸送管、例えば、全体がPTFEで形成された輸送管(PTFEチューブ)を用いることにより、前記問題が解決されることを見出した。

0048

内壁面がPTFEで形成された輸送管は、薬液と接触する内壁面が少なくともPTFEにより形成されていればよいが、好ましくは、全体がPTFEで形成されている。内壁面がPTFEで形成された輸送管の内径は特に限定されないが、例えば、充填機が備える可撓性の輸送管としては、内径4〜12mmが好ましい。

0049

本発明の方法2を、本発明の方法1と組み合わせて利用した場合、製造される容器充填薬液において、マキサカルシトール類縁物質の含量を更に効果的に低減することができるとともに、薬液の輸送の際のマキサカルシトールの含量の低下を更に効果的に抑制することができるため好ましい。

0050

以下の実験1〜3の操作は、特に明示しない限り、25℃の温度条件下において行った。

0051

<実験1>
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤を用いた。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量1mLあたりの配合量として示す。

0052

0053

(1)液体輸送管の材料によるマキサカルシトール含有水溶液製剤への影響の確認試験
本実験では、図1に示す概略構造を備えた充填機10を用いて、以下の実験を行った。輸送管15として、内径6mmのシリコーンチューブ又は内径4mmのポリテトラフルオロエチレン(PTFE)チューブを用いた。なお、中間タンク12、ピストン13、及び、充填ノズル14はいずれも、薬液Lと接する部分はステンレス鋼により形成されていた。なお、シリコーンチューブ又はPTFEチューブは、それぞれ、内周面を含む全体がシリコーン樹脂又はPTFE樹脂からなる。

0054

充填室内照明17として、波長600〜650nmのレッドランプ(Panasonic製カラーパルック蛍光灯FLR−40S・ER/M(40W型))を使用した。

0055

上記組成のマキサカルシトール含有水溶液製剤を薬液Lとして用いた。
輸送管15としてシリコーンチューブを備える充填機10、及び、PTFEチューブを備える充填機10のそれぞれを用いて、以下の4種の試験を行った。
試験A:遮光有り、1時間放置
試験B:遮光有り、2時間放置
試験C:遮光無し、1時間放置
試験D:遮光無し、2時間放置

0056

<試験A>
試験Aは次の条件で行った。
1)充填機10が設置された室内を消灯し、充填機10の充填室16内において、充填室内照明(レッドランプ)17及び図示しないレッドランプ補助光を点灯した。輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合、照度が460lxとなるように充填室内照明17を点灯し、輸送管15としてPTFEチューブを用いた場合、照度が1,760lxとなるように充填室内照明17を点灯した。
2)中間タンク12に薬液Lを約2,000mL収容した。
3)充填ノズル14の先端から輸送管15内の空気抜きを行い、輸送管15内を薬液Lで満たした。
4)中間タンク12とピストン13とを接続する輸送管15及びピストン13と充填ノズル14とを接続する輸送管15の全体をアルミホイルで覆い遮光した。
5)1時間後、中間タンク12とピストン13とを接続する輸送管15を、上流側(中間タンク12側)で外して、サンプリング容器(図示せず)に回収した。このとき、輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合は50mLを回収し、輸送管15としてPTFEチューブを用いた場合は5mLを回収した。サンプリング容器は全体をアルミホイルで覆い遮光した。輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合、中間タンク12内の薬液Lが輸送管15内に流入しないように、上流側を指で押さえつつ輸送管15を取り外し、薬液Lを回収した。

0057

<試験B>
試験Bは、上記5)に示す薬液Lの回収を1時間後ではなく2時間後に行うこと以外は、試験Aと同様の条件で行った。

0058

<試験C>
試験Cは、上記4)に示す輸送管15のアルミホイルによる遮光を行わないこと以外は、試験Aと同様の条件で行った。

0059

試験Cでは、輸送管15は遮光されていない。1時間の放置により、輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合には曝光量が22,800lx・min、輸送管15としてPTFEチューブを用いた場合には曝光量が105,000lx・minとなった。

0060

<試験D>
試験Dは、上記5)に示す薬液Lの回収を1時間後ではなく2時間後に行うこと、並びに、上記4)に示す輸送管15のアルミホイルによる遮光を行わないこと以外は、試験Aと同様の条件で行った。

0061

試験Dでは、輸送管15は遮光されていない。2時間の放置により、輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合には曝光量が45,600lx・min、輸送管15としてPTFEチューブを用いた場合には曝光量が210,000lx・minとなった。

0062

(2)陽性対照試験
陽性対照試験は、光曝露による影響を確認することを目的とする。
上記組成のマキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液L)を、メジウム瓶(ガラス製)に薬液を入れ、蓋を閉じず開放した状態で、上記(1)で用いたのと同じ充填機10の充填室16内の、充填室内照明(レッドランプ)17の直下の、アンプル30が搬送される高さの位置に置き、2時間放置した。メジウム瓶内の液面の照度は900lx、2時間(120分間)の光曝露量は108,000lx・minであった。

0063

(3)マキサカルシトール含量及び類縁物質の分析
調合直後(「イニシャル」とする)、試験A、B、C、Dによる処理後、及び、陽性対照試験による処理後のマキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液L)のそれぞれについて、マキサカルシトール含量、及び、類縁物質量を分析した。イニシャルのマキサカルシトール含有水溶液製剤については、3回測定し、最小桁数四捨五入した平均値を求めた。

0064

(3)−A:マキサカルシトール含量
本操作は光を避け、遮光した容器を用いて行う。薬液を試料溶液とする。別に、定量用マキサカルシトール約2.5mg(含量99.5%以上、別途、水分を測定しておく)を精密に量りエタノール(99.5%)10mLを加えて溶かし、希釈溶液を加えて正確に100mLとする。この液5mLを正確に量り、希釈液を加えて正確に50mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液80μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトール(マキサカルシトールに対する相対保持時間約0.8)のピーク面積の合計At及びAsを測定する。但し、プレマキサカルシトールのピーク面積は自動積分法で求めた面積感度係数2.2を乗じた値とする。

0065

マキサカルシトールの量(%)=Ms×At/As×40
Ms:脱水物換算した定量用マキサカルシトールの秤取量(mg)
At:試料溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数2.2を乗じた値との合計
As:標準溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数2.2を乗じた値との合計
検出器紫外吸光光度計測定波長:266nm)
カラム:内径2.1mm、長さ15cmのステンレス管に2.6μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度:40℃付近の一定温
移動相A:水/ギ酸混液(1000:1)
移動相B:アセトニトリルメタノール/ギ酸混液(750:250:1)
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

0066

流量:毎分0.32mL

0067

(3)−B:類縁物質
以下の条件の高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により類縁物質の量を定量した。

0068

本操作は光を避け、遮光した容器を用いて行う。薬液を試料溶液とする。別に、定量用マキサカルシトール約2.5mg(含量99.5%以上、別途、水分を測定しておく)を精密に量り、エタノール(99.5%)10mLを加えて溶かし、希釈溶液を加えて正確に100mLとする。この液5mLを正確に量り、希釈液を加えて正確に50mLとする。この液5mLを正確に量り、希釈液を加えて正確に50mLとする。この液5mLを正確に量り、希釈溶液を加えて正確に50mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液80μLずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液のピーク面積を自動積分法により測定し、類縁物質の量を計算するとき、マキサカルシトールのピークに対する相対保持時間が約0.93のピークがマキサカルシトール5E異性体、約0.77のピークがマキサカルシトール20R異性体、約0.83のピークがプレマキサカルシトールに相当する。但し、プレマキサカルシトールのピーク面積は、自動積分法で求めた面積に感度係数2.2を乗じた値とする。

0069

マキサカルシトール5E異性体の量(%)=Ms×At5E/As×2/5
マキサカルシトール20R異性体の量(%)=Ms×At20R/As×2/5
プレマキサカルシトールの量(%)=Ms×Atp/As×2.2×2/5
その他の類縁物質の量(%)=Ms×At1/As×2/5
Ms:脱水物に換算した定量用マキサカルシトールの秤取量(mg)
As:標準溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積(プレマキサカルシトールのピークは検出されなかった)
At5E:試料溶液から得られるマキサカルシトール5Eの異性体のピーク面積
At20R:試料溶液から得られるマキサカルシトール20Rの異性体のピーク面積
Atp:試料溶液から得られるプレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積
At1:試料溶液から得られるその他の類縁物質のピーク面積
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:266nm)
カラム:内径2.1mm、長さ15cmのステンレス管に2.6μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相A:水/ギ酸混液(1000:1)
移動相B:アセトニトリル/メタノール/ギ酸混液(750:250:1)
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

0070

流量:毎分0.32mL

0071

(4)結果
分析結果を下記表に示す。
類縁物質として20R異性体のピークは検出されなかった。プレマキサカルシトールの定量結果次表では記載していない。マキサカルシトールのピークに対する相対保持時間が0.14であったピークは未知の類縁物質と推定し、「u.k.0.14」とした。表中「N.D.」はピークが検出されなかったことを示す。

0072

0073

マキサカルシトール含有水溶液製剤をシリコーンチューブと接触させた場合、マキサカルシトールの含量の低下が著しく、且つ、u.k.0.14の増加が著しい。

0074

一方、マキサカルシトール含有水溶液製剤をPTFEチューブと接触させた場合、マキサカルシトールの含量の低下は僅かであった。また、u.k.0.14の増加は0.3〜0.4%程度であり十分に小さい。

0075

以上の結果は、マキサカルシトール含有水溶液製剤を輸送するための輸送管としては、少なくとも液と接触する内周面がPTFEにより形成されている輸送管を用いることが好ましいことを裏付ける。

0076

マキサカルシトール含有水溶液製剤を光曝露するとき、マキサカルシトール含量に悪影響は無いが、マキサカルシトール5E異性体量が増加する傾向が確認された。

0077

<実験2>
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造工程における曝光量の影響を確認した。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量1mLあたりの配合量として示す。

0078

0079

(1)製造手順と曝光量の測定
(1)−A秤量・1次混合工程
秤量用キャビネット内で、マキサカルシトールを容器から取り出し秤量し、無水エタノールへ溶解し、1次溶解液を調製した。

0080

秤量用キャビネットが置かれた部屋には、光源として、波長600〜650nmのレッドランプ(Panasonic製カラーパルック蛍光灯FLR−40S・ER/M(40W型))が設置されている。秤量用キャビネット内の照度を測定した。更に、該工程において、マキサカルシトール及び1次溶解液が、開放された容器内にあり光に曝されている時間を計測した。

0081

(1)−B 液調製工程
液調製工程及び後述する充填工程は、図1に概略を示す、薬液Lを調合するための調合用タンク20、無菌濾過フィルター40、及び、調合された薬液Lをアンプル30に充填する充填機10を用いて行った。なお、各輸送管15としては、PTFEチューブを用いた。調合用タンク20と、充填機10とは、それぞれ異なる部屋に設置し、無菌濾過フィルター40は調合用タンク20と同じ部屋に設置した。

0082

調合用タンク20を設置した部屋には、光源として、波長600〜650nmの上記のレッドランプが設置されている。

0083

液調製工程は、上記の秤量・1次混合工程で得られたマキサカルシトールの1次溶解液と、表5に示す各成分とを、調合用タンク20に、開閉可能な蓋21を開けて、タンク本体24の開口部23を開放した状態で供給し、蓋21を閉じ、撹拌翼22により撹拌して混合する工程である。

0084

調合用タンク20のタンク本体24の開口部23の位置での照度を測定した。更に、該工程においてマキサカルシトールが光に曝されている時間、すなわち、マキサカルシトールの1次溶解液を、秤量用キャビネットから取り出し、他の成分とともに調合用タンク20内に供給し蓋21を閉じるまでの時間を測定した。調合用タンク20はステンレス鋼製であり、調合用タンク20内は蓋21を閉じると遮光されるため、蓋21を閉じてから混合液を撹拌する時間は、曝光時間には含めない。

0085

(1)−C充填工程
充填工程は、調合用タンク20内で調整された薬液Lを、輸送管15を経由して充填機10の中間タンク12に供給し、供給された薬液Lを、ピストン13により、輸送管15を経由して充填ノズル14まで供給し、アンプル30に充填する工程である。アンプル30は薬液L充填後、熱により熔閉される。

0086

充填工程は、充填機10が設置される部屋は消灯し、充填室内照明(レッドランプ)17を点灯した状態で行った。

0087

充填工程は閉鎖系で行われるため、薬液Lが光に曝されるのは、透光性のPTFEからなる輸送管15を通過するときである。そこで、充填室16内の中間タンク12からピストン13までの輸送管15並びにピストン13から充填ノズル14までの輸送管15のそれぞれ光源に近い部分における照度を測定した。照度はそれぞれ透光性の輸送管15内を通過するため,測定した照度の合算値を輸送管15内の薬液Lの曝光量とした。

0088

使用した充填機10では、充填ノズル14一つあたり、1時間(3600秒)にアンプル2000本の速度で充填を行った。そこで、アンプル1本分の薬剤Lを充填する際の曝光時間を、3600秒を2000で割った1.8秒間と算出した。

0089

アンプル30として、ホウケイ酸ガラス製の1mL褐色アンプルを用いた。充填後の処理は褐色アンプル中で行っているため、充填後の処理の時間は曝光時間には含めない。

0090

(2)類縁物質の分析
類縁物質の分析は、実験1と同様の手順で行った。

0091

(3)結果

0092

0093

0094

以上の結果から、マキサカルシトール含有水溶液製剤の製造工程において、マキサカルシトールへの波長600〜650nmの光による通算曝光量が2500 lx・min以下とすることにより、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。

0095

<実験3>
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤を用いた。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量1mLあたりの配合量として示す。

0096

0097

(1)ガラス及びステンレス鋼によるマキサカルシトール含有水溶液製剤への影響の確認試験
50mL容量のガラス製ビーカーと、100mL容量のステンレス鋼(SUS)製ビーカーを用意した。各ビーカーに上記のマキサカルシトール含有水溶液製剤を30mL加え、蓋をせずに、室内に2.5時間放置した。実験を行った室内には、光源として、波長600〜650nmの実験1、2と同様のレッドランプが設置されており、実験はこのレッドランプを点灯した状態で行った。

0098

(2)マキサカルシトール含量及び類縁物質の分析
実験1と同様の手順により、マキサカルシトール含有水溶液製剤の調合直後(「イニシャル」とする)、実験開始から5分後、15分後、30分後、2.5時間後のマキサカルシトール含有水溶液製剤のそれぞれについて、マキサカルシトール含量、及び、類縁物質量を分析した。イニシャルのマキサカルシトール含有水溶液製剤については、3回測定し、小数点下3位で四捨五入した平均値を求めた。

0099

(3)結果
類縁物質として20R異性体のピークは検出されなかった。プレマキサカルシトールの定量結果は次表では記載していない。表中「N.D.」はピークが検出されなかったことを示す。

0100

実施例

0101

この結果は、ガラス又はステンレス鋼との接触は、マキサカルシトール含有水溶液製剤の品質に実質的な悪影響を与えないことを示している。

0102

本発明の方法は、医薬品製造の分野において利用することができる。

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