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技術 マキサカルシトール含有水溶液製剤

出願人 ナガセ医薬品株式会社
発明者 飯田規之竹田智治高島真秀石井小枝
出願日 2017年3月31日 (1年9ヶ月経過) 出願番号 2017-069775
公開日 2018年11月8日 (2ヶ月経過) 公開番号 2018-172299
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 各輸送管 液体輸送管 充填室内 調合直後 保存開始前 金属製タンク 既知質量 サンプリング容器
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題

長期間の保存安定性に優れた、容器充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤を提供する。

解決手段

本発明の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤は、10℃で36カ月保存後に、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対して、マキサカルシトールの20R異性体の含量が0.10%以下、5E異性体の含量が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の総含量が0.50%以下であること、及び/又は、25℃で9カ月保存後に、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対して、20R異性体の含量が0.20%以下、5E異性体の含量が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の総含量が1.00%以下であることを特徴とする。

概要

背景

マキサカルシトール(1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3,OCT)を有効成分として含む水溶液製剤は、二次性副甲状腺機能亢進症治療剤として知られている。

特許文献1には、マキサカルシトール(1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3,OCT)及びpH調整剤を含むOCT水溶液製剤が開示されている。特許文献1では、マキサカルシトール(OCT)及びpH調整剤を含みpHが7.5〜8.5であるOCT製剤が開示されている。特許文献1ではpH6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0のOCT製剤を調製し、滅菌された褐色ガラスバイアル充填し、50℃4週間保存試験を行ったところ、pH7.5のバイアルでは約10%のOCT含量低下が認められ、pH8.5及びpH9.0のバイアルでは、pH8.0のバイアルと比較してOCT含量がやや低下する傾向が認められたという実験結果が示されている。特許文献1では、「本発明のOCT製剤によれば、OCTが水溶液中に安定化され、優れた貯蔵安定性がもたらされる」と記載されている。

概要

長期間の保存安定性に優れた、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤を提供する。本発明の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤は、10℃で36カ月保存後に、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対して、マキサカルシトールの20R異性体の含量が0.10%以下、5E異性体の含量が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の総含量が0.50%以下であること、及び/又は、25℃で9カ月保存後に、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対して、20R異性体の含量が0.20%以下、5E異性体の含量が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の総含量が1.00%以下であることを特徴とする。なし

目的

(2)陽性対照試験
陽性対照試験は、光曝露による影響を確認することを目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

容器充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、10℃にて36カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール20R異性体が0.10%以下、マキサカルシトール5E異性体が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が0.50%以下であることを特徴とする前記製剤。

請求項2

容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、25℃にて9カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール20R異性体が0.20%以下、マキサカルシトール5E異性体が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が1.00%以下であることを特徴とする前記製剤。

技術分野

0001

本発明は、医薬品として用いることができる、容器充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤に関する。

背景技術

0002

マキサカルシトール(1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3,OCT)を有効成分として含む水溶液製剤は、二次性副甲状腺機能亢進症治療剤として知られている。

0003

特許文献1には、マキサカルシトール(1α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3,OCT)及びpH調整剤を含むOCT水溶液製剤が開示されている。特許文献1では、マキサカルシトール(OCT)及びpH調整剤を含みpHが7.5〜8.5であるOCT製剤が開示されている。特許文献1ではpH6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0のOCT製剤を調製し、滅菌された褐色ガラスバイアルに充填し、50℃4週間保存試験を行ったところ、pH7.5のバイアルでは約10%のOCT含量低下が認められ、pH8.5及びpH9.0のバイアルでは、pH8.0のバイアルと比較してOCT含量がやや低下する傾向が認められたという実験結果が示されている。特許文献1では、「本発明のOCT製剤によれば、OCTが水溶液中に安定化され、優れた貯蔵安定性がもたらされる」と記載されている。

先行技術

0004

国際公開WO02/017932

発明が解決しようとする課題

0005

特許文献1等に記載の通り、マキサカルシトール含有水溶液製剤を容器に充填することは従来既知である。

0006

本発明者らは、従来公知の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤は、10℃で36カ月或いは25℃で9カ月という長期間保存したとき、マキサカルシトールの類縁物質不純物として生成するという新たな課題が存在することを見出した。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは、鋭意検討の結果、以下の発明を完成させるに至った。
(1)容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、
10℃にて36カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール20R異性体が0.10%以下、マキサカルシトール5E異性体が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が0.50%以下であることを特徴とする前記製剤。
(2)容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤であって、
25℃にて9カ月保存後の前記製剤において、マキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール20R異性体が0.20%以下、マキサカルシトール5E異性体が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が1.00%以下であることを特徴とする前記製剤。

発明の効果

0008

本発明の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤は、長期保存定性に優れている。

図面の簡単な説明

0009

図1は、マキサカルシトール含有水溶液製剤を調合し、アンプルに充填する装置の一例の概略を示す。

0010

<1.マキサカルシトール及び類縁物質>
マキサカルシトールは下記式で表される構造を有する。

0011

0012

マキサカルシトールは公知物質である。市販のマキサカルシトールを使用することもできる。

0013

マキサカルシトールから誘導されて生じ得る類縁物質として5E異性体、20R異性体、プレマキサカルシトール等が知られている。

0014

マキサカルシトール5E異性体は、次式で表される構造を有する。

0015

0016

マキサカルシトール20R異性体は、次式で表される構造を有する。

0017

0018

プレマキサカルシトールは、次式で表される構造を有する。

0019

0020

<2.マキサカルシトール含有水溶液製剤>
本発明において、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤(以下「製剤」又は「薬液」と称する場合がある)は、溶媒としての水と、該水中に溶解したマキサカルシトールとを含む。

0021

本発明の第1の形態では、10℃にて36カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール20R異性体が0.10%以下、マキサカルシトール5E異性体が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が0.50%以下であることを特徴とする。

0022

ここで、前記薬液の10℃での保存は、容器に充填された状態での保存であり、暗条件下で行うことが通常であり、温度が調節された庫内において容器に充填された状態で行うことが好ましい。前記薬液の保存時の温度である「10℃」は10±2℃の範囲内であってもよい。

0023

本発明の第1の形態において36カ月とは、典型的には、保存開始日の任意の時刻から36カ月後の応当日の任意の時刻までの期間を指すが、「1095日間」を「36カ月」とみなしてもよい。また、10℃にて36カ月以上保存後に、本発明の第1の形態に関して本明細書で記載する組成を示す製剤であれば、本発明の第1の形態に係る製剤と判定することができる。

0024

本発明の第1の形態における各類縁物質の割合は、好ましくは、10℃にて36カ月保存後の前記製剤を、検出波長266nmの紫外吸光光度計検出器として用いる逆相高性能液体クロマトグラフィー(逆相HPLC)により分析し、クロマトグラムにおけるピーク面積を測定し、プレマキサカルシトールのピークが検出された場合は、プレマキサカルシトールのピーク面積は、測定された面積感度係数2.2を乗じた値とし、既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づき、前記製剤中のマキサカルシトール20R異性体、マキサカルシトール5E異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計の各質量を求め、こうして求めた前記各類縁物質の質量を、前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として表したものである。

0025

既知質量(脱水物換算質量Ms)のマキサカルシトール標準物質のピーク面積Asとしては、既知質量のマキサカルシトール標準物質を含む検液を前記条件の逆相HPLCにより分析したときのクロマトグラムにおける、マキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数2.2を乗じた値との合計を用いることができる。前記製剤の検液を前記条件の逆相HPLCにより分析したときのある類縁物質のピーク面積(プレマキサカルシトールは感度係数補正後のピーク面積)をAtとしたとき、Ms×At/Asが、分析に供した前記検液中の前記類縁物質の質量に該当する。

0026

「前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量」としては、前記製剤中のマキサカルシトールの表示量(2.5μg製剤の場合は2.5μg/mL)の値を用いてもよいし、前記製剤の製造時に添加したマキサカルシトール(プレマキサカルシトール等の類縁物質を含む場合もある)の質量の値を用いてもよいし、保存開始前又は保存後の、前記製剤中のマキサカルシトール及び各マキサカルシトール類縁物質の質量を、上記と同様の手順で、既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づいて求め、求めたマキサカルシトール及び各マキサカルシトール類縁物質の質量を合計した値を用いてもよい。

0027

逆相HPLCの条件としては、典型的には、固相として、内径2.1mm、長さ15cmのステンレス管オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用い、移動相として、移動相A(水/ギ酸容積比)=1000/1混液)と、移動相B(アセトニトリルメタノール/ギ酸(容積比)=750/250/1混液)とを、後述する表2に示すように混合比を変化させて濃度勾配制御した混合液を用いる。このとき、移動相の流量は毎分0.32mLが例示できる。面積測定範囲は溶媒のピークの後から注入後25分までが例示できる。カラム温度としては40℃が例示できる。

0028

本発明の第1の形態において、「マキサカルシトール20R異性体が0.10%以下、マキサカルシトール5E異性体が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が0.50%以下である」とは、マキサカルシトール20R異性体、マキサカルシトール5E異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質が、それぞれ、検出されない、すなわち含量が0%である場合も包含する概念である。

0029

本発明の第1の形態では、更に、10℃にて36カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール20R異性体が検出下限(0.08%)未満であることがより好ましく、マキサカルシトール20R異性体が検出されないことがより好ましい。

0030

本発明の第1の形態では、更に、10℃にて36カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール5E異性体が検出下限(0.08%)未満であることがより好ましく、マキサカルシトール5E異性体が検出されないことがより好ましい。

0031

本発明の第1の形態では、更に、10℃にて36カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が、0.40%以下であることがより好ましく、0.30%以下であることがより好ましく、0.20%以下であることがより好ましく、0.15%以下であることがより好ましく、0.12%以下であることがより好ましく、0.11%以下であることが最も好ましい。

0032

本発明の第1の形態では、更に、10℃にて36カ月保存後の前記薬液におけるマキサカルシトールの含量が、好ましくは96%以上、より好ましくは97%以上、より好ましくは99%以上である。マキサカルシトールの含量の上限は特に限定されないが好ましくは107%以下である。

0033

本発明において、「マキサカルシトールの含量」とは、前記製剤中のマキサカルシトールの表示量(2.5μg製剤の場合は2.5μg/mL)に対する、保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトールの総質量の割合を指す。保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトールの総質量は、好ましくは、保存後の前記製剤を、検出波長266nmの紫外吸光光度計を検出器として用いる逆相HPLCにより分析し、クロマトグラムにおけるピーク面積を測定し、プレマキサカルシトールのピークが検出された場合は、プレマキサカルシトールのピーク面積は、測定された面積に感度係数2.2を乗じた値とし、既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づいて、前記製剤中のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトールの総質量を求めることができる。既知質量(脱水物換算質量Ms)のマキサカルシトール標準物質のピーク面積Asは既述の通りである。保存後の前記製剤の検液を前記条件の逆相HPLCにより分析したときの、マキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールのピーク面積(感度係数2.2による補正後のピーク面積)との合計をAtとしたとき、Ms×At/Asが、分析に供した保存後の前記製剤の検液中の、マキサカルシトール及びプレマキサカルシトールの総質量に該当する。

0034

本発明の第2の形態では、25℃にて9カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール20R異性体が0.20%以下、マキサカルシトール5E異性体が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が1.00%以下であることを特徴とする。

0035

ここで、前記薬液の25℃での保存は、容器に充填された状態での保存であり、暗条件下で行うことが通常であり、温度が調節された庫内において容器に充填された状態で行うことが好ましい。前記薬液の保存時の温度である「25℃」は25±2℃の範囲内であってもよい。

0036

本発明の第2の形態において9カ月とは、典型的には、保存開始日の任意の時刻から9カ月後の応当日の任意の時刻までの期間を指すが、「270日間」を「9カ月」とみなしてもよい。また、25℃にて9カ月以上保存後に、本発明の第2の形態に関して本明細書で記載する組成を示す製剤であれば、本発明の第2の形態に係る製剤と判定することができる。

0037

本発明の第2の形態に係る製剤が、第1の形態に係る製剤の上記の特徴を更に備えていていることがより好ましい。

0038

本発明の第2の形態における各類縁物質の割合は、好ましくは、25℃にて9カ月保存後の前記製剤を、検出波長266nmの紫外吸光光度計を検出器として用いる逆相HPLCにより分析し、クロマトグラムにおけるピーク面積を測定し、プレマキサカルシトールのピークが検出された場合は、プレマキサカルシトールのピーク面積は、測定された面積に感度係数2.2を乗じた値とし、既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づき、前記製剤中のマキサカルシトール20R異性体、マキサカルシトール5E異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計の各質量を求め、こうして求めた前記各類縁物質の質量を、前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として表したものである。

0039

逆相HPLCの典型的な条件は第1の形態について既述の通りである。

0040

既知質量のマキサカルシトール標準物質とのピーク面積比に基づき、前記製剤中のマキサカルシトール20R異性体、マキサカルシトール5E異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計の各質量を求める手法についても、第1の形態について既述の通りである。

0041

「前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量」についても、第1の形態について既述の通りである。

0042

本発明の第2の形態において、「マキサカルシトール20R異性体が0.20%以下、マキサカルシトール5E異性体が0.10%以下、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が1.00%以下である」とは、マキサカルシトール20R異性体、マキサカルシトール5E異性体、及び、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質が、それぞれ、検出されない、すなわち含量が0%である場合も包含する概念である。

0043

本発明の第2の形態では、25℃にて9カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール20R異性体が0.15%以下であることがより好ましく、0.10%以下であることがより好ましく、検出下限(0.08%)未満であることがより好ましく、マキサカルシトール20R異性体が検出されないことがより好ましい。

0044

本発明の第2の形態では、25℃にて9カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、マキサカルシトール5E異性体が検出下限(0.08%)未満であることがより好ましく、マキサカルシトール5E異性体が検出されないことがより好ましい。

0045

本発明の第2の形態では、更に、25℃にて9カ月保存後の前記製剤中のマキサカルシトール及びマキサカルシトール類縁物質の総質量に対する質量百分率として、プレマキサカルシトール以外のマキサカルシトール類縁物質の合計が、0.80%以下であることがより好ましく、0.70%以下であることがより好ましく、0.60%以下であることがより好ましく、0.50%以下であることがより好ましく、0.40%以下であることが好ましく、0.30%以下であることが最も好ましい。

0046

本発明の第2の形態では、更に、25℃にて9カ月保存後の前記薬液におけるマキサカルシトールの含量が、好ましくは96%以上、より好ましくは97%以上、より好ましくは99%以上である。マキサカルシトールの含量の上限は特に限定されないが好ましくは107%以下である。「マキサカルシトールの含量」については既述の通りである。

0047

以下、本発明の第1及び第2の形態に共通する、薬液の好適な態様について説明する。

0048

薬液中のマキサカルシトール濃度は特に限定されないが、典型的には0.1μg/mL〜100μg/mL、好ましくは0.5μg/mL〜50μg/mL、より好ましくは1.0μg/mL〜20μg/mL、最も好ましくは2.0μg/mL〜11μg/mLであることができる。

0049

薬液中の水は、注射用水注射用滅菌生理食塩水、注射用リンゲル液ブドウ糖液等の形態で配合することができる。

0050

薬液中の水の割合は、特に限定されないが、典型的には50%(v/v)〜99.99%(v/v)、好ましくは90%(v/v)〜99.9%(v/v)であることができる。

0051

マキサカルシトールは水への溶解度が低いが、アルコール等の有機溶媒には溶け易い。そこで、薬液中には、溶解補助剤として水溶性の有機溶媒を含むことが好ましい。水溶性の有機溶媒としては、無水エタノール等のアルコール等が挙げられる。薬液中の溶解補助剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には0.001%(v/v)〜20%(v/v)、好ましくは0.005%(v/v)〜2%(v/v)であることができる。

0052

マキサカルシトールのガラス面への吸着を抑制するために、薬液は吸着防止剤を更に含むことが好ましい。吸着防止剤としては、界面活性剤、特に、非イオン性界面活性剤が好ましく、ポリソルベート20、ポリソルベート80がより好ましく、ポリソルベート20が最も好ましい。薬液中の吸着防止剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には0.001重量%〜0.5重量%、好ましくは0.005重量%〜0.1重量%であることができる。

0053

薬剤等張化剤を含有することが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム等の無機塩が好ましい。薬液中の等張化剤の含有量は特に限定されないが、薬液全体に対して、典型的には0.1重量%〜2重量%、好ましくは0.2重量%〜1重量%であることができる。

0054

本発明において薬液はpH調節剤を含むことが好ましい。マキサカルシトールの安定性を向上させる観点から、薬液のpHは8.6〜9.0であることが特に好ましく、8.7〜9.0であることが特に好ましく、8.8〜8.9であることが最も好ましい。本発明において、pHは日本薬局方に規定するpH測定法に則った方法で測定した値を指す。pH標準液による校正及びpHの測定は後述する実施例では23℃で行った。

0055

本発明において薬液のpHを上記範囲にするためのpH調節剤としてはリン酸塩が好ましい。リン酸塩としては、リン酸水素二ナトリウムリン酸二水素ナトリウムとを組み合わせて添加することが特に好ましく、リン酸水素二ナトリウム水和物と無水リン酸二水素ナトリウムとを組み合わせて添加することが特に好ましい。薬液中のリン酸塩濃度としては57mM〜65mMの範囲が好ましく、58mM〜60mMの範囲が特に好ましい。薬液のリン酸塩濃度がこの範囲である場合、マキサカルシトールの保存安定性が特に高まる。

0056

本発明において薬液の生理食塩液に対する浸透圧比は、1.10〜1.20の範囲であることが好ましく、1.14〜1.18の範囲であることがより好ましい。薬液の生理食塩液に対する浸透圧比がこの範囲である場合、マキサカルシトールの保存安定性が特に高まる可能性がある。

0057

本発明において薬液は、透析機を経由して投与される薬液であることが好ましいが、注射、経皮、経粘膜経鼻、経等の非経口経路で投与される薬液であってもよく、経口投与される薬液であってもよい。

0058

本発明は、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液)に関する。ここで容器の種類は特に限定されないが、典型的にはアンプル、バイアル等の容器であり、特に好ましくはアンプルである。容器はガラス容器であることが好ましい。容器は褐色容器又は遮光された容器であることが好ましい。容器中の気相部分は、窒素アルゴン等の不活性ガス置換されていてもよいし、ガス置換せずに空気のままであってもよい。

0059

本発明の、容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液)を製造する方法としては、下記の製造方法1又は製造方法2が好ましく、それらを組み合わせた方法が特に好ましい。すなわち、本発明の容器充填薬剤は、下記の製造方法1及び製造方法2の一方又は両方により製造された容器充填薬剤である。

0060

下記の製造方法1によれば、製造される容器充填薬液における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができる。特に、マキサカルシトール5E異性体の生成を効果的に抑制することができる。下記の製造方法1により製造される容器充填薬液は、長期間保存した場合でも、マキサカルシトール類縁物質の生成が少なく、マキサカルシトールの含量の低下が抑制されたものとなる。

0061

また、下記の製造方法2によれば、製造される容器充填薬液における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができるとともに、製造工程におけるマキサカルシトールの含量の低下が抑制される。このため、下記の製造方法2により製造される容器充填薬液は、長期間保存した場合でも、マキサカルシトール類縁物質の生成が少なく、マキサカルシトールの含量の低下が抑制されたものとなる。

0062

<3.製造方法1>
本発明の容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の「製造方法1」は、マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で2500ルクス・分以下とすることを含む方法に関する。

0063

製造方法1によれば、製造される容器充填マキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができる。特に、マキサカルシトール5E異性体の生成を効果的に抑制することができる。製造方法1によれば、保存安定性の優れた容器充填薬剤を製造することができる。

0064

製造方法1において、「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」とは、マキサカルシトール及び他の原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造するまでの工程全体を指し、典型的には、マキサカルシトール(原薬)及び他の原料を、必要に応じて量し、更に必要に応じて原料の一部を予め混合する工程(秤量・1次混合工程)、原料を混合して前記薬液を調製する工程(液調製工程)、調製された前記薬液を、容器に充填する工程(充填工程)を含む工程全体を指す。

0065

前記秤量・1次混合工程は、典型的には、マキサカルシトール(原薬)をアルコールに溶解して1次溶解液とすることを含む。マキサカルシトール(原薬)及び他の原料を容器から取り出し秤量することを更に含んでもよい。

0066

前記液調製工程は、典型的には、調合用タンク中において、マキサカルシトールの前記1次溶解液と他の原料とを混合して前記薬液を調製することを含む。

0067

前記充填工程は、典型的には、前記薬液を収容したタンクから、前記薬液を、ポンプを用いて輸送管を経由して充填ノズルまで輸送し、充填ノズルから容器中に供給して充填する機構を備えた充填機により、前記薬液を容器に充填することを含む。

0068

図1に、薬液Lを調合するための調合用タンク20、及び、調合された薬液Lをアンプル30に充填する充填機10の一実施形態の概略を示す。

0069

薬液Lは調合用タンク20において調合される。調合用タンク20はタンク本体24と開閉可能な蓋21を有する。調合用タンク20は更に撹拌翼22を備え、タンク本体24内に供給された成分を混合することができる。調合用タンク20で調合された薬液Lは、輸送管15を経由して、充填機10の中間タンク12に供給されるように構成されている。調合用タンク20と、充填機10の中間タンク12とを接続する輸送管15の途中には、通過する薬液Lを無菌濾過するための無菌濾過フィルター40が配置されている。

0070

充填機10は、上流から順に、中間タンク12、ピストン13、及び、充填ノズル14を備え、これらはカバー11で囲われた充填室16内に設置されている。中間タンク12とピストン13との間、及び、ピストン13と充填ノズル14の間は、それぞれ、薬液Lを輸送するための輸送管15により接続されている。充填室16内には更に、充填室16内には充填室内照明17が配置されている。中間タンク12に収容された薬液Lは、ポンプとして機能するピストン13により、輸送管15を経由して充填ノズル14に輸送され、充填ノズル14からアンプル30中に供給される。

0071

製造方法1では「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」における、マキサカルシトールへの光曝露量を、合計で2500ルクス・分以下とする。ここで、マキサカルシトールへの光曝露量とは、マキサカルシトール原薬、マキサカルシトール含有水溶液製剤、マキサカルシトールを含む中間生成物(例えばマキサカルシトールのアルコール溶液)等の各形態のマキサカルシトールへの光の曝露量を指す。各形態のマキサカルシトールが光に曝露されるときの照度(ルクス、lx)と時間(分)との積から光曝露量を求める。例えば、照明が点灯された室内に置かれた、遮光されていない容器又は透光性の材料からなる輸送管内にある各形態のマキサカルシトールは、光に曝露されているため、その状態にある時間と光の照度との積を求め光曝露量とする。「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」のうち、各形態のマキサカルシトールを遮光条件下で処理する工程では、マキサカルシトールは光曝露を受けない。遮光条件下での処理としては、蓋が閉じられた金属製タンク中での処理等が挙げられる。

0072

製造方法1において、前記光曝露量は、好ましくは波長600〜700nm、より好ましくは波長600〜650nmの光を主に発する光源による照明下での光曝露量である。波長がこの範囲の光の照射下においては、マキサカルシトールが特に安定であるため好ましい。そこで製造方法1において、「マキサカルシトールを含む原料から、容器に充填された前記水溶液製剤を製造する工程」は、好ましくは波長600〜700nm、より好ましくは波長600〜650nmの光を主に発するランプレッドランプ)を備えた室内で行うことが好ましい。

0073

<4.製造方法2>
本発明の容器に充填されたマキサカルシトール含有水溶液製剤の「製造方法2」は、前記水溶液製剤を、内壁面ポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を通して輸送することを含む方法に関する。

0074

製造方法2によれば、製造される容器充填マキサカルシトール含有水溶液製剤における、マキサカルシトール類縁物質の含量を低減することができるとともに、マキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液)の輸送の際のマキサカルシトールの含量の低下を効果的に抑制することができる。製造方法2によれば、保存安定性の優れた容器充填薬剤を製造することができる。

0075

製造方法2において「輸送管」とは、容器充填薬剤を製造するための機器間で前記薬液を送液するための管である。前記薬液の容器への充填を行うための充填機は、複数の機器を含み、前記複数の機器を接続する輸送管を備える。また、前記薬液を調製するための調合用タンクと前記充填機との間も輸送管により接続される場合もある。製造方法2は、これらの輸送管の少なくとも一部として、内壁面がポリテトラフルオロエチレンで形成された輸送管を用いることを含む。

0076

特に、前記充填機が備える前記複数の機器は、それらの間の相対位置が変化し得ることから、それらを接続する輸送管として、可撓性の輸送管が用いられることが通常である。従来、可撓性の輸送管としては、シリコーン樹脂からなるチューブシリコーンチューブ)を用いることが一般的であった。しかし、本発明者らは、シリコーンチューブを輸送管として用いると、前記薬液中のマキサカルシトールの含量が顕著に低減するとともに、マキサカルシトールの類縁物質が増加する場合があることを見出した。更に本発明者らは、可撓性の輸送管として、内壁面がポリテトラフルオロエチレン(PTFE)で形成された輸送管、例えば、全体がPTFEで形成された輸送管(PTFEチューブ)を用いることにより、前記問題が解決されることを見出した。

0077

内壁面がPTFEで形成された輸送管は、薬液と接触する内壁面が少なくともPTFEにより形成されていればよいが、好ましくは、全体がPTFEで形成されている。内壁面がPTFEで形成された輸送管の内径は特に限定されないが、例えば、充填機が備える可撓性の輸送管としては、内径4〜12mmが好ましい。

0078

製造方法2を、製造方法1と組み合わせて利用した場合、製造される容器充填薬液において、マキサカルシトール類縁物質の含量を更に効果的に低減することができるとともに、薬液の輸送の際のマキサカルシトールの含量の低下を更に効果的に抑制することができるため好ましい。製造方法1と製造方法2とを組み合わせた方法によれば、保存安定性の特に優れた容器充填薬剤を製造することができる。

0079

以下の各実験の操作は、特に明示しない限り、25℃の温度条件下において行った。

0080

<実験1>
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤を用いた。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量1mLあたりの配合量として示す。

0081

0082

(1)液体輸送管の材料によるマキサカルシトール含有水溶液製剤への影響の確認試験
本実験では、図1に示す概略構造を備えた充填機10を用いて、以下の実験を行った。輸送管15として、内径6mmのシリコーンチューブ又は内径4mmのポリテトラフルオロエチレン(PTFE)チューブを用いた。なお、中間タンク12、ピストン13、及び、充填ノズル14はいずれも、薬液Lと接する部分はステンレス鋼により形成されていた。なお、シリコーンチューブ又はPTFEチューブは、それぞれ、内周面を含む全体がシリコーン樹脂又はPTFE樹脂からなる。

0083

充填室内照明17として、波長600〜650nmのレッドランプ(Panasonic製カラーパルック蛍光灯FLR−40S・ER/M(40W型))を使用した。

0084

上記組成のマキサカルシトール含有水溶液製剤を薬液Lとして用いた。

0085

輸送管15としてシリコーンチューブを備える充填機10、及び、PTFEチューブを備える充填機10のそれぞれを用いて、以下の4種の試験を行った。
試験A:遮光有り、1時間放置
試験B:遮光有り、2時間放置
試験C:遮光無し、1時間放置
試験D:遮光無し、2時間放置

0086

<試験A>
試験Aは次の条件で行った。
1)充填機10が設置された室内を消灯し、充填機10の充填室16内において、充填室内照明(レッドランプ)17及び図示しないレッドランプ補助光を点灯した。輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合、照度が460lxとなるように充填室内照明17を点灯し、輸送管15としてPTFEチューブを用いた場合、照度が1,760lxとなるように充填室内照明17を点灯した。
2)中間タンク12に薬液Lを約2,000mL収容した。
3)充填ノズル14の先端から輸送管15内の空気抜きを行い、輸送管15内を薬液Lで満たした。
4)中間タンク12とピストン13とを接続する輸送管15及びピストン13と充填ノズル14とを接続する輸送管15の全体をアルミホイルで覆い遮光した。
5)1時間後、中間タンク12とピストン13とを接続する輸送管15を、上流側(中間タンク12側)で外して、サンプリング容器(図示せず)に回収した。このとき、輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合は50mLを回収し、輸送管15としてPTFEチューブを用いた場合は5mLを回収した。サンプリング容器は全体をアルミホイルで覆い遮光した。輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合、中間タンク12内の薬液Lが輸送管15内に流入しないように、上流側を指で押さえつつ輸送管15を取り外し、薬液Lを回収した。

0087

<試験B>
試験Bは、上記5)に示す薬液Lの回収を1時間後ではなく2時間後に行うこと以外は、試験Aと同様の条件で行った。

0088

<試験C>
試験Cは、上記4)に示す輸送管15のアルミホイルによる遮光を行わないこと以外は、試験Aと同様の条件で行った。
試験Cでは、輸送管15は遮光されていない。1時間の放置により、輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合には曝光量が22,800lx・min、輸送管15としてPTFEチューブを用いた場合には曝光量が105,000lx・minとなった。

0089

<試験D>
試験Dは、上記5)に示す薬液Lの回収を1時間後ではなく2時間後に行うこと、並びに、上記4)に示す輸送管15のアルミホイルによる遮光を行わないこと以外は、試験Aと同様の条件で行った。
試験Dでは、輸送管15は遮光されていない。2時間の放置により、輸送管15としてシリコーンチューブを用いた場合には曝光量が45,600lx・min、輸送管15としてPTFEチューブを用いた場合には曝光量が210,000lx・minとなった。

0090

(2)陽性対照試験
陽性対照試験は、光曝露による影響を確認することを目的とする。
上記組成のマキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液L)を、メジウム瓶(ガラス製)に薬液を入れ、蓋を閉じず開放した状態で、上記(1)で用いたのと同じ充填機10の充填室16内の、充填室内照明(レッドランプ)17の直下の、アンプル30が搬送される高さの位置に置き、2時間放置した。メジウム瓶内の液面の照度は900lx、2時間(120分間)の光曝露量は108,000lx・minであった。

0091

(3)マキサカルシトール含量及び類縁物質の分析
調合直後(「イニシャル」とする)、試験A、B、C、Dによる処理後、及び、陽性対照試験による処理後のマキサカルシトール含有水溶液製剤(薬液L)のそれぞれについて、マキサカルシトール含量、及び、類縁物質量を分析した。イニシャルのマキサカルシトール含有水溶液製剤については、3回測定し、最小桁数四捨五入した平均値を求めた。

0092

(3)−A:マキサカルシトール含量
本操作は光を避け、遮光した容器を用いて行う。薬液を試料溶液とする。別に、定量用マキサカルシトール約2.5mg(含量99.5%以上、別途、水分を測定しておく)を精密に量りエタノール(99.5%)10mLを加えて溶かし、希釈溶液を加えて正確に100mLとする。この液5mLを正確に量り、希釈液を加えて正確に50mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液80μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液のマキサカルシトール及びプレマキサカルシトール(マキサカルシトールに対する相対保持時間約0.8)のピーク面積の合計At及びAsを測定する。但し、プレマキサカルシトールのピーク面積は自動積分法で求めた面積に感度係数2.2を乗じた値とする。

0093

マキサカルシトールの量(%)=Ms×At/As×40
Ms:脱水物に換算した定量用マキサカルシトールの秤取量(mg)
At:試料溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数2.2を乗じた値との合計
As:標準溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積と、プレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積に感度係数2.2を乗じた値との合計
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:266nm)
カラム:内径2.1mm、長さ15cmのステンレス管に2.6μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度:40℃付近の一定温
移動相A:水/ギ酸混液(1000:1)
移動相B:アセトニトリル/メタノール/ギ酸混液(750:250:1)
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

0094

流量:毎分0.32mL

0095

(3)−B:類縁物質
以下の条件の高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により類縁物質の量を定量した。

0096

本操作は光を避け、遮光した容器を用いて行う。薬液を試料溶液とする。別に、定量用マキサカルシトール約2.5mg(含量99.5%以上、別途、水分を測定しておく)を精密に量り、エタノール(99.5%)10mLを加えて溶かし、希釈溶液を加えて正確に100mLとする。この液5mLを正確に量り、希釈液を加えて正確に50mLとする。この液5mLを正確に量り、希釈液を加えて正確に50mLとする。この液5mLを正確に量り、希釈溶液を加えて正確に50mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液80μLずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液のピーク面積を自動積分法により測定し、類縁物質の量を計算するとき、マキサカルシトールのピークに対する相対保持時間が約0.93のピークがマキサカルシトール5E異性体、約0.77のピークがマキサカルシトール20R異性体、約0.83のピークがプレマキサカルシトールに相当する。但し、プレマキサカルシトールのピーク面積は、自動積分法で求めた面積に感度係数2.2を乗じた値とする。

0097

マキサカルシトール5E異性体の量(%)=Ms×At5E/As×2/5
マキサカルシトール20R異性体の量(%)=Ms×At20R/As×2/5
プレマキサカルシトールの量(%)=Ms×Atp/As×2.2×2/5
その他の類縁物質の量(%)=Ms×At1/As×2/5
Ms:脱水物に換算した定量用マキサカルシトールの秤取量(mg)
As:標準溶液から得られるマキサカルシトールのピーク面積(プレマキサカルシトールのピークは検出されなかった)
At5E:試料溶液から得られるマキサカルシトール5Eの異性体のピーク面積
At20R:試料溶液から得られるマキサカルシトール20Rの異性体のピーク面積
Atp:試料溶液から得られるプレマキサカルシトールの自動積分法で求めたピーク面積
At1:試料溶液から得られるその他の類縁物質のピーク面積
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:266nm)
カラム:内径2.1mm、長さ15cmのステンレス管に2.6μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相A:水/ギ酸混液(1000:1)
移動相B:アセトニトリル/メタノール/ギ酸混液(750:250:1)
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

0098

流量:毎分0.32mL

0099

(4)結果
分析結果を下記表に示す。
類縁物質として20R異性体のピークは検出されなかった。プレマキサカルシトールの定量結果次表では記載していない。マキサカルシトールのピークに対する相対保持時間が0.14であったピークは未知の類縁物質と推定し、「u.k.0.14」とした。表中「N.D.」はピークが検出されなかったことを示す。

0100

0101

マキサカルシトール含有水溶液製剤をシリコーンチューブと接触させた場合、マキサカルシトールの含量の低下が著しく、且つ、u.k.0.14の増加が著しい。

0102

一方、マキサカルシトール含有水溶液製剤をPTFEチューブと接触させた場合、マキサカルシトールの含量の低下は僅かであった。また、u.k.0.14の増加は0.3〜0.4%程度であり十分に小さい。

0103

以上の結果は、マキサカルシトール含有水溶液製剤を輸送するための輸送管としては、少なくとも液と接触する内周面がPTFEにより形成されている輸送管を用いることが好ましいことを裏付ける。

0104

マキサカルシトール含有水溶液製剤を光曝露するとき、マキサカルシトール含量に悪影響は無いが、マキサカルシトール5E異性体量が増加する傾向が確認された。

0105

<実験2>
本実験では、下記表に示す組成を有するマキサカルシトール含有水溶液製剤の製造工程における曝光量の影響を確認した。表中、各成分の量は、水溶液製剤の全量1mLあたりの配合量として示す。

0106

0107

(1)製造手順と曝光量の測定
(1)−A秤量・1次混合工程
秤量用キャビネット内で、マキサカルシトールを容器から取り出し秤量し、無水エタノールへ溶解し、1次溶解液を調製した。
秤量用キャビネットが置かれた部屋には、光源として、波長600〜650nmのレッドランプ(Panasonic製カラーパルック蛍光灯FLR−40S・ER/M(40W型))が設置されている。秤量用キャビネット内の照度を測定した。更に、該工程において、マキサカルシトール及び1次溶解液が、開放された容器内にあり光に曝されている時間を計測した。

0108

(1)−B 液調製工程
液調製工程及び後述する充填工程は、図1に概略を示す、薬液Lを調合するための調合用タンク20、無菌濾過フィルター40、及び、調合された薬液Lをアンプル30に充填する充填機10を用いて行った。なお、各輸送管15としては、PTFEチューブを用いた。調合用タンク20と、充填機10とは、それぞれ異なる部屋に設置し、無菌濾過フィルター40は調合用タンク20と同じ部屋に設置した。

0109

調合用タンク20を設置した部屋には、光源として、波長600〜650nmの上記のレッドランプが設置されている。

0110

液調製工程は、上記の秤量・1次混合工程で得られたマキサカルシトールの1次溶解液と、表5に示す各成分とを、調合用タンク20に、開閉可能な蓋21を開けて、タンク本体24の開口部23を開放した状態で供給し、蓋21を閉じ、撹拌翼22により撹拌して混合する工程である。

0111

調合用タンク20のタンク本体24の開口部23の位置での照度を測定した。更に、該工程においてマキサカルシトールが光に曝されている時間、すなわち、マキサカルシトールの1次溶解液を、秤量用キャビネットから取り出し、他の成分とともに調合用タンク20内に供給し蓋21を閉じるまでの時間を測定した。調合用タンク20はステンレス鋼製であり、調合用タンク20内は蓋21を閉じると遮光されるため、蓋21を閉じてから混合液を撹拌する時間は、曝光時間には含めない。

0112

(1)−C充填工程
充填工程は、調合用タンク20内で調整された薬液Lを、輸送管15を経由して充填機10の中間タンク12に供給し、供給された薬液Lを、ピストン13により、輸送管15を経由して充填ノズル14まで供給し、アンプル30に充填する工程である。アンプル30は薬液L充填後、熱により熔閉される。

0113

充填工程は、充填機10が設置される部屋は消灯し、充填室内照明(レッドランプ)17を点灯した状態で行った。

0114

充填工程は閉鎖系で行われるため、薬液Lが光に曝されるのは、透光性のPTFEからなる輸送管15を通過するときである。そこで、充填室16内の中間タンク12からピストン13までの輸送管15並びにピストン13から充填ノズル14までの輸送管15のそれぞれ光源に近い部分における照度を測定した。照度はそれぞれ透光性の輸送管15内を通過するため,測定した照度の合算値を輸送管15内の薬液Lの曝光量とした。

0115

使用した充填機10では、充填ノズル14一つあたり、1時間(3600秒)にアンプル2000本の速度で充填を行った。そこで、アンプル1本分の薬剤Lを充填する際の曝光時間を、3600秒を2000で割った1.8秒間と算出した。

0116

アンプル30として、ホウケイ酸ガラス製の1mL褐色アンプルを用いた。充填後の処理は褐色アンプル中で行っているため、充填後の処理の時間は曝光時間には含めない。

0117

(2)類縁物質の分析
類縁物質の分析は、実験1と同様の手順で行った。

0118

(3)結果

0119

0120

0121

以上の結果から、マキサカルシトール含有水溶液製剤の製造工程において、マキサカルシトールへの波長600〜650nmの光による通算曝光量が2500 lx・min以下とすることにより、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。

0122

<実験3>
本実験では、本発明に係る3種類のマキサカルシトール含有水溶液製剤(本発明品1、本発明品2、本発明品3)の、25℃で9か月保存したときの成分変化を調べた。比較のため、従来の3種類のマキサカルシトール含有水溶液製剤(従来品1、従来品2、従来品3)についても25℃で9か月保存したときの成分変化を調べた。本発明品1〜3の組成を表8に、従来品1〜3の組成を表9に、それぞれ示す。表中、各量は、水溶液製剤の全量1mLあたりの配合量として示す。

0123

生理食塩液に対する浸透圧比は、日本薬局方に規定する浸透圧測定法に則った方法で測定した。

0124

0125

従来品1〜3の組成は販売元の表示する組成である。
従来品1〜3は、1mLの褐色のガラスアンプル中に封入されている。アンプル内の雰囲気は空気である。

0126

(1)本発明品1〜3の製造方法
本発明品1〜3は、実験2と同一の、図1に概略を示す、薬液Lを調合するための調合用タンク20、無菌濾過フィルター40、及び、調合された薬液Lをアンプル30に充填する充填機10を用いて製造した。なお、各輸送管15としては、PTFEチューブを用いた。本発明品1〜3の製造手順も実験2と同一であり、製造工程は、波長600〜650nmのレッドランプの照明下で、製造工程での積算光曝露量が2500ルクス・分以下となるように行った。本発明品1〜3は、ホウケイ酸ガラス製の1mL容褐色アンプルに充填され、熔閉されている。

0127

(2)保存試験
本発明品1〜3及び従来品1〜3のアンプルを、それぞれ、温度25℃の恒温室内で、正立した状態で最大9カ月間保存した。本発明品1〜3については保存試験開始時(0カ月後)、1カ月後、3カ月後、6カ月後、9カ月後の各時点で一部のアンプルを開封して分析した。従来品1〜3については3カ月後、6カ月後、9カ月後にアンプルを開封し分析した。

0128

(3)マキサカルシトール含量及び類縁物質の分析
マキサカルシトール含量及び類縁物質の量の分析は、実験1と同様の手順で行った。
本発明品1〜3については、各時点での3つのアンプルを開封して分析を行い、3つの数値の平均値を求めた。

0129

(4)結果
本発明品1(マキサカルシトール2.5μg/1mLアンプル)の25℃保存試験の0、9カ月後の結果を表10に示す。本発明品2(マキサカルシトール5μg/1mLアンプル)の25℃保存試験の0、9カ月後の結果を表11に示す。本発明品3(マキサカルシトール10μg/1mLアンプル)の25℃保存試験の0、9カ月後の結果を表12に示す。

0130

従来品1(マキサカルシトール2.5μg/1mLアンプル)の25℃保存試験の3、6、9カ月後の結果を表13に示す。従来品2(マキサカルシトール5μg/1mLアンプル)の25℃保存試験の3、6、9カ月後の結果を表14に示す。従来品3(マキサカルシトール10μg/1mLアンプル)の25℃保存試験の3、6、9カ月後の結果を表15に示す。

0131

各表中、類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量であって、20R異性体、5E異性体、及び、他の類縁物質の合計量である。他の類縁物質は、複数の類縁物質からなる場合もある。

0132

本発明品1〜3は、25℃にて9カ月間保存後も、20R異性体、5E異性体、及び、他の類縁物質のいずれも生成が少なく、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量は9カ月保存後も0.3%未満であった。また、マキサカルシトール含量の低減も殆ど認められなかった。

0133

一方、従来品1〜3では、25℃での9カ月間保存により、20R異性体及び他の類縁物質が多く生成し、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量はいずれも2.1%以上という高い値であった。また、マキサカルシトール含量の低減が著しく25℃での9カ月間保存により約95%以下となった。

0134

*類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量である。
検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.:ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。

0135

*類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量である。
検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.:ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。

0136

*類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量である。
検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.:ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。

0137

*類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量である。
N.D.:ピーク検出なし
PRT: 9カ月保存後の分析時の各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間

0138

*類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量である。
N.D.:ピーク検出なし
PRT: 9カ月保存後の分析時の各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間

0139

*類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量である。
N.D.:ピーク検出なし
PRT: 9カ月保存後の分析時の各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間

0140

<実験4>
本実験では、実験3で記載した本発明品1、本発明品3、従来品1、従来品2、従来品3の同一ロットの検体を用い、10℃で36か月保存したときの成分変化を経時的に調べた。本発明品1及び本発明品3の組成及び製造方法は実験3に記載の通りである。

0141

(1)保存試験
本発明品1及び本発明品3の各ロッのアンプルを、それぞれ、温度10℃の恒温室内で、正立した状態で最大36カ月間保存した。本発明品1及び本発明品3については保存試験開始時(0カ月後)、3カ月後、6カ月後、9カ月後、12カ月後、18カ月後、24カ月後、30カ月後、36カ月後の各時点で一部のアンプルを開封して分析した。
また、従来品1〜3についても同様の条件で保存した。

0142

(2)マキサカルシトール含量及び類縁物質の分析
マキサカルシトール含量及び類縁物質の量の分析は、実験1と同様の手順で行った。
本発明品1及び本発明品3については各時点で3つのアンプルを開封して分析を行い、3つの数値の平均値を求めた。

0143

(3)結果
本発明品1(マキサカルシトール2.5μg/1mLアンプル)の10℃保存試験の0、12、24、36カ月後の結果を表16に示す。本発明品3(マキサカルシトール10μg/1mLアンプル)の10℃保存試験の0、12、24、36カ月後の結果を表17に示す。

0144

各表中、類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量であって、20R異性体、5E異性体、及び、他の類縁物質の合計量である。他の類縁物質は、複数の類縁物質からなる場合もある。

0145

本発明品1及び本発明品3は、10℃にて36カ月間保存後も、20R異性体、5E異性体、及び、他の類縁物質のいずれも生成が少なく、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量は36カ月保存後も0.1%以下であった。また、マキサカルシトール含量の低減も殆ど認められなかった。

0146

従来品1(マキサカルシトール2.5μg/1mLアンプル)は、10℃にて36カ月保存後に、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の合計は1.189%であった。

0147

従来品2(マキサカルシトール5μg/1mLアンプル)は、10℃にて36カ月保存後に、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量は1.156%であった。

0148

従来品3(マキサカルシトール10μg/1mLアンプル)は、10℃にて36カ月保存後に、プレマキサカルシトールを除くマキサカルシトール類縁物質の総量は1.195%であった。

0149

*類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量である。
検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.:ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。

実施例

0150

*類縁物質総量は、プレマキサカルシトール以外の類縁物質の総量である。
検出下限(0.08%)未満のピークが検出, N.D.:ピーク検出なし, PRT:各ピークのマキサカルシトールに対する相対保持時間
表中の測定値はいずれも3つの検体の測定値の平均値である。

0151

本発明の製剤は、医薬品として利用することができる。

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