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技術 アザインドールを作製するための方法および中間体

出願人 バーテックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
発明者 ジェラルドジェイ.タヌーリジャンヤンチュンデレックマグジャックアダムルーカービリージェイ.クラインヴァツラフユルチクベアトリスドミンゲスオルモ
出願日 2018年7月19日 (2年9ヶ月経過) 出願番号 2018-135847
公開日 2018年10月18日 (2年6ヶ月経過) 公開番号 2018-162314
状態 特許登録済
技術分野 第1-3族元素を含む化合物及びその製造 その他のN系縮合複素環2 触媒を使用する低分子有機合成反応 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 圧力槽 箱形乾燥器 レジスタリング ドウェル時間 密封反応器 フィルタークロス シールド管 Cu線
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (7)

課題

ヤヌスキナーゼ(JAK)のインヒビターとして有用である化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供すること

解決手段

本件発明は、ヤヌスキナーゼ(JAK)のインヒビターとして有用である化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関するものである。ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼファミリーである。JAKはサイトカインシグナル伝達に重要な役割を果たしている。JAKファミリーキナーゼの下流基質としては、転写(STATタンパク質シグナル伝達物質およびアクチベータが挙げられる。

概要

背景

発明の背景
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼファミリーである。JAKはサイトカインシグナル伝達に重要な役割を果たしている。JAKファミリーキナーゼの下流基質としては、転写(STATタンパク質シグナル伝達物質およびアクチベータが挙げられる。JAK/STATシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答、例えば、アレルギー喘息自己免疫疾患、例えば、移植片拒絶関節リウマチ筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症ならびに充実性および血液の悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫の媒介に関与している。また、JAK2は骨髄増殖性障害にも関与しており、該障害としては、真性赤血球増加症本態性血小板血症慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病好酸球増多症候群および全身性肥満細胞病が挙げられる。
キナーゼ阻害薬、特にJAKファミリーキナーゼとして報告されている化合物は特許文献1および特許文献2に開示されており、これらの各々の全内容は引用により本明細書に組み込まれる。また、これらの刊行物にはこれらの化合物の調製のための方法および中間体も開示されている。しかしながら、依然としてこれらの化合物の経済的な調製方法の必要性が存在している。

概要

ヤヌスキナーゼ(JAK)のインヒビターとして有用である化合物を調製するためのプロセスおよび中間体を提供すること本件発明は、ヤヌスキナーゼ(JAK)のインヒビターとして有用である化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関するものである。ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼファミリーである。JAKはサイトカインシグナル伝達に重要な役割を果たしている。JAKファミリーキナーゼの下流基質としては、転写(STAT)タンパク質のシグナル伝達物質およびアクチベータが挙げられる。なし

目的

本発明は、式I:



(式中、R1は、−H、−Clまたは−Fであり;R2は、−Hまたは−Fであり;R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;R4は、1〜3個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜2アルキルであるか;あるいはR3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式飽和環を形成しており;各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており;R6は、−Hまたは非置換−C1〜2アルキルであり;R7は、−CH2CR3または−(CH2)2CR3であり、ここで、各Rは独立して−Hまたは−Fである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって;i)式1の化合物を式2の化合物の塩酸塩



と、水、有機溶媒塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式Iの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書または図面に記載の発明。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本出願は、2011年7月5日に出願された米国特許出願第61/504,351号および2012年4月20日に出願された米国特許出願第61/636,296号の利益を主張する。これらの出願の各々は、本明細書においてその全体が参照として援用される。

0002

発明の技術分野
本発明は、ヤヌスキナーゼ(JAK)の阻害薬として有用な化合物の調製のための方法および中間体に関する。

背景技術

0003

発明の背景
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼファミリーである。JAKはサイトカインシグナル伝達に重要な役割を果たしている。JAKファミリーキナーゼの下流基質としては、転写(STATタンパク質シグナル伝達物質およびアクチベータが挙げられる。JAK/STATシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答、例えば、アレルギー喘息自己免疫疾患、例えば、移植片拒絶関節リウマチ筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症ならびに充実性および血液の悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫の媒介に関与している。また、JAK2は骨髄増殖性障害にも関与しており、該障害としては、真性赤血球増加症本態性血小板血症慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病好酸球増多症候群および全身性肥満細胞病が挙げられる。
キナーゼ阻害薬、特にJAKファミリーキナーゼとして報告されている化合物は特許文献1および特許文献2に開示されており、これらの各々の全内容は引用により本明細書に組み込まれる。また、これらの刊行物にはこれらの化合物の調製のための方法および中間体も開示されている。しかしながら、依然としてこれらの化合物の経済的な調製方法の必要性が存在している。

先行技術

0004

国際公開第2005/095400号
国際公開第2007/084557号

課題を解決するための手段

0005

発明の要旨
本発明は、JAK阻害薬の作製に有用な方法および中間体に関する。

0006

本発明は、式I:



(式中、R1は、−H、−Clまたは−Fであり;R2は、−Hまたは−Fであり;R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;R4は、1〜3個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜2アルキルであるか;あるいはR3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式飽和環を形成しており;各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており;R6は、−Hまたは非置換−C1〜2アルキルであり;R7は、−CH2CR3または−(CH2)2CR3であり、ここで、各Rは独立して−Hまたは−Fである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって;i)式1の化合物を式2の化合物の塩酸塩



と、水、有機溶媒塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式Iの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0007

一部の実施形態では、工程i)の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。例えば、工程i)の非プロトン性溶媒はアセトニトリルトルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドアセトンメチルtert−ブチルエーテルまたはその任意の組合せである。

0008

一部の実施形態では、工程i)の有機溶媒はプロトン性溶媒である。例えば、工程i)のプロトン性溶媒は、メタノールプロパノールイソプロパノールブタノール、tert−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールである。

0009

一部の実施形態では、工程i)の塩基は無機塩基である。例えば、工程i)の無機塩基はリン酸三カリウムリン酸水素二カリウム炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウムリン酸三ナトリウムリン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せを含むものである。他の例では、工程i)の無機塩基はアルカリ金属水酸化物、例えばNaOH、KOHまたはその任意の組合せを含むものである。

0010

一部の実施形態では、工程i)の遷移金属触媒はパラジウム触媒である。例えば、工程i)のパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)またはその任意の組合せを含む。他の実施では、パラジウム触媒をインサイチュで作製し、工程i)の反応はホスフィン配位子(例えば、トリフェニルホスフィン)の存在下で行なわれる。また、他の例では、工程i)のパラジウム触媒は、



またはその任意の組合せを含むものである。

0011

一部の実施形態では、工程i)の反応は約50℃〜約110℃の温度で行なわれる(例えば、約60℃〜約95℃または約70℃〜約80℃)。

0012

一部の実施形態では、工程i)の反応はかき混ぜを伴って行なわれる。例えば、該反応は、反応混合物をかき混ぜる撹拌バーまたは混合器を備える槽内で行なわれる。

0013

一部の実施形態では、工程i)の反応は約17時間で行なわれる。

0014

一部の実施形態では、工程i)の反応は約5時間で約86%終了する。

0015

一部の実施形態では、工程i)の反応は約17時間で約99%終了する。

0016

他の実施形態はさらに、
ii)式3の化合物を脱保護して式4の化合物:



を作製する工程
および;iii)式4の化合物をHNR6R7とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Iの化合物を作製する工程
を含む。

0017

一部の実施形態では、工程ii)が式3の化合物を塩基の存在下で脱保護することを含む。例えば、工程ii)の塩基は無機塩基を含む。一部の例では、工程ii)の無機塩基はアルカリ金属水酸化物、例えばNaOH、KOHまたはその任意の組合せである。

0018

一部の実施形態では、HNR6R7が2,2,2−トリフルオロエチルアミンである。

0019

一部の実施形態では、工程iii)の反応は有機塩基の存在下で行なわれる。一部の例では、工程iii)の有機塩基が第3級アミンを含む。例えば、工程iii)の第3級アミンはN,N−ジイソプロピルエチルアミントリエチルアミンまたはその任意の組合せを含む。

0020

一部の実施形態では、工程iii)のカップリング剤はプロピルホスホン酸無水物を含むものである。

0021

一部の実施形態では、工程iii)の有機溶媒はハロゲン化炭化水素アルキル置換テトラヒドロフランまたはその任意の組合せを含むものである。例えば、工程iii)の有機溶媒はアルキル置換テトラヒドロフラン、例えば、2−メチルテトラヒドロフランを含むものである。他の例では、工程iii)の有機溶媒はハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタンを含むものである。

0022

一部の実施形態はさらに、iva)式5の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式6の化合物:



を作製する工程;
va)式6の化合物を塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程;
vi)式7の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;ならびに
vii)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物を作製する工程
を含む。

0023

一部の実施形態はさらに、ivb)式5の化合物を塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、式9の化合物:



を作製する工程;
vb)式9の化合物をN−ブロモスクシンイミドと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程;
vi)式7の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;ならびに
vii)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物を作製する工程
を含む。

0024

一部の実施形態はさらに、viiia)式10の化合物(式中、R8は−C1〜4アルキルである)を式11の化合物:



と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式12の化合物と式13の化合物:



を含む混合物を作製する工程を含む。

0025

一部の実施形態はさらに、ixa)式12の化合物と式13の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式2の化合物と式14の化合物:



を含む混合物を作製する工程;
xa)式2の化合物と式14の化合物を含む該混合物をHClと有機溶媒の存在下で反応させ、式2の化合物および式14の化合物の塩酸塩を作製する工程;ならびに
xia)式2の化合物および式14の化合物の該塩酸塩の混合物を再結晶化させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む。

0026

代替的な一部の実施形態は、さらに、viiib)式11の化合物を式15の化合物の酸性塩溶媒および塩基の存在下で反応させ、式2の化合物:



を作製する工程;ならびに
ixb)式2の化合物をHClと反応させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む。

0027

一部の実施形態では、工程viiib)の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である。

0028

一部の実施形態では、工程viiib)の溶媒は水を含む。

0029

一部の実施形態では、工程viiib)の溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む。

0030

一部の実施形態では、工程viiib)の反応は約70℃〜約120℃の温度(例えば、80℃〜約100℃)で行なわれる。

0031

また、本発明は、式4の化合物:



(式中、R1は、−H、−Clまたは−Fであり;R2は、−Hまたは−Fであり;R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;R4は、1〜3個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜2アルキルであるか;あるいはR3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している)の調製方法であって;ia)式1の化合物を式2の化合物の塩酸塩



と、水、有機溶媒、塩基、および



またはその任意の組合せから選択されるパラジウム(Pd)触媒の存在下で反応させ、式3の化合物



を作製する工程、ならびに
ii)式3の化合物を脱保護し、式4の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0032

一部の実施形態では、工程ia)の有機溶媒はアルコールである。例えば、工程ia)のアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールまたはその任意の組合せから選択される。

0033

一部の実施形態では、工程ia)の塩基は無機塩基である。例えば、工程ia)の無機塩基はアルカリ金属水酸化物、例えばNaOH、KOHまたはその任意の組合せである。

0034

一部の実施形態では、工程ia)の反応は約50℃〜約110℃の温度(例えば、約60℃〜約95℃または約70℃〜約80℃)で行なわれる。

0035

一部の実施形態では、工程ia)はかき混ぜを伴って行なわれる。例えば、該反応は、反応混合物をかき混ぜる撹拌バーを備える槽内で行なわれる。

0036

一部の実施形態では、工程ia)の反応は約17時間で行なわれる。

0037

一部の実施形態では、工程ia)の反応は約5時間で約86%終了する。

0038

一部の実施形態では、工程ia)の反応は約17時間で約99%終了する。

0039

一部の実施形態では、工程ii)の脱保護は塩基の存在下で行なわれる。一部の例では、工程ii)の塩基は無機塩基である。他の例では、工程ii)の無機塩基がアルカリ金属水酸化物、例えば、KOH、NaOHまたはその任意の組合せである。

0040

一部の実施形態はさらに、viiib)式11の化合物を式15の化合物の酸性塩



と溶媒および塩基の存在下で反応させ、式2の化合物を作製する工程;ならびに
ixb)式2の化合物をHClと反応させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む。

0041

一部の実施形態では、工程viiib)の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である。

0042

一部の実施形態では、工程viiib)の溶媒は水を含む。

0043

一部の実施形態では、工程viiib)の溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む。

0044

一部の実施形態では、工程viiib)の反応は約70℃〜約120℃の温度(例えば、約80℃〜約100℃)で行なわれる。

0045

また、本発明は、式1:



(式中、R1は−H、−Clまたは−Fである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって;iva)式5の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式6の化合物:



を作製する工程;
va)式6の化合物を塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程;
vi)式7の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;ならびに
vii)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0046

一部の実施形態では、工程iva)の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。例えば、工
程iva)の非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドである。

0047

一部の実施形態では、工程iva)の反応は約−5℃〜約30℃の温度(例えば、約0℃〜約10℃)で行なわれる。

0048

一部の実施形態では、工程va)の反応は水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。

0049

一部の実施形態では、工程va)の反応は約0℃〜約30℃の温度(例えば、約5℃〜約25℃または約10℃〜約20℃)で行なわれる。

0050

一部の実施形態では、工程vi)の強塩基リチウムがn−ブチルリチウムである。

0051

一部の実施形態では、工程vi)の反応は約−100℃〜約−70℃の温度(例えば、約−90℃〜約−80℃)で行なわれる。

0052

一部の実施形態では、工程vii)の有機溶媒はハロゲン化炭化水素である。例えば、工程vii)のハロゲン化炭化水素はジクロロメタンまたはジクロロエタンである。

0053

一部の実施形態では、工程vii)のエステル化反応は約0℃〜約60℃の温度(例えば、約10℃〜約40℃または約20℃〜約30℃)で行なわれる。

0054

一部の実施形態では、式5の化合物が、



1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5a)または5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5b)から選択される。

0055

一部の実施形態では、式6の化合物が、



3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6a)または3−ブロモ−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6b)から選択され;式7の化合物が、



3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7a)または3−ブロモ−5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7b)から選択さ
れ;式8の化合物が、



1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8a)または5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8b)から選択され;式1の化合物が、



3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a)または5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b)から選択される。

0056

また、本発明は、式1:



(式中、R1は−H、−Clまたは−Fである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって;ivb)式5の化合物を塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、式9の化合物:



を作製する工程;
vb)式9の化合物をN−ブロモスクシンイミドと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程;
vi)式7の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;ならびに
vii)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0057

一部の実施形態では、工程ivb)の反応は水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。

0058

一部の実施形態では、工程vi)の強塩基リチウムはn−ブチルリチウムである。

0059

一部の実施形態では、工程vi)の反応は約−100℃〜約−70℃の温度(例えば、約−90℃〜約−80℃)で行なわれる。

0060

一部の実施形態では、工程vii)の有機溶媒が、本明細書に記載の任意のハロゲン化炭化水素などのハロゲン化炭化水素である。

0061

一部の実施形態では、工程vii)のエステル化反応は約0℃〜約60℃の温度(例えば、約10℃〜約40℃または約20℃〜約30℃)で行なわれる。

0062

一部の実施形態では、式9の化合物が、



1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(9a)または5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(9b)から選択され;式7の化合物が、



3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7a)または3−ブロモ−5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7b)から選択され;式8の化合物が、



1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8a)または5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8b)から選択され;式1の化合物が、



3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a)または5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b)から選択される。

0063

また、本発明は、式2:



(式中、R2は、−Hまたは−Fであり;R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;R4は、1〜3個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜2アルキルであるか;あるいはR3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している)の化合物の調製方法であって;viiia)式10の化合物(式中、R8は−C1〜4アルキルである)を式11の化合物:



と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式12の化合物と式13の化合物:



を含む混合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0064

一部の実施形態は、さらに、ixa)式12の化合物と式13の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式2の化合物と式14の化合物:



を含む混合物を作製する工程;
xa)式2の化合物と式14の化合物を含む該混合物をHClと有機溶媒の存在下で反応させ、式2の化合物と式14の化合物の塩酸塩を作製する工程;ならびにxia)式2の化合物と式14の化合物のHCl塩を含む該混合物を再結晶化させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程を含む。

0065

一部の実施形態では、式10の化合物が、



(R)−2−アミノ2−メチルブタン酸tert−ブチル(10a)または2−アミノ−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(10b)から選択され;式11の化合物が、



2,4−ジクロロピリミジン(11a)または2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(11b)から選択され;式12の化合物が、



(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸tert−ブチル(12a)または2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(12b)から選択され;式13の化合物が、



(R)−2−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルブタン酸tert−ブチル(13a)または2−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(13b)から選択される。

0066

一部の実施形態では、式14の化合物が、



(R)−2−(4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(14a)または2−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(14b)から選択され;式2の化合物が、



(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(2a)または2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(2b)から選択される。

0067

また、本発明は、式2:



(式中、R2は、−Hまたは−Fであり;R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;R4は、1〜3個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜2アルキルであるか;あるいはR3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している)の化合物の調製方法であって;viiib)式11の化合物を式15の化合物の酸性塩



と溶媒および塩基の存在下で反応させ、式2の化合物を作製する工程;ならびに
ixb)式2の化合物をHClと反応させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程
の、方法を提供する。

0068

一部の実施形態では、式15の化合物の酸性塩は式15の化合物の塩酸塩である。

0069

一部の実施形態では、工程viiib)の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である。

0070

一部の実施形態では、工程viiib)の溶媒は水を含む。

0071

一部の実施形態では、工程viiib)の溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む。

0072

一部の実施形態では、工程viiib)の反応は約70℃〜約120℃の温度(例えば、約80℃〜約100℃)で行なわれる。

0073

一部の実施形態では、式11の化合物が、



2,4−ジクロロピリミジン(11a)または2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(11b)から選択され;式15の化合物が、



D−イソバリン(15a)または2−アミノ−2−メチルプロパン酸(15b)から選択され;式2の化合物が、



(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(2a)または2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(2b)から選択される。

0074

一部の実施形態では、式Iの化合物が:



(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチルブタンアミド(Ia)または2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(Ib)である。

0075

また、本発明は、式Ia:



の(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって、i)3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a)を(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(2a)の塩酸塩



と;水、有機溶媒、無機塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、式Iaの(R)−2−メチル−2−(2−(1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン酸を作製する工程を含む方法を提供する。

0076

一部の実施形態は、さらに、2,4−ジクロロピリミジン(11a)



とD−イソバリン(15a)



を反応させ、(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(2a)



を作製する工程を含む。

0077

また、本発明は、式Ib:



の2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって、i)5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b)を2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(2b)



と;水、有機溶媒、無機塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、式Ibの2−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸を作製する工程を含む方法を提供する。

0078

一部の実施形態は、さらに、
2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(11b)



と2−アミノ−2−メチルプロパン酸(15b)



を反応させ、2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(2b)の塩酸塩



を作製する工程を含む。

0079

また、本発明は、本発明の方法における中間体として有用な化合物を提供する。

0080

また、本発明は、形態Eと表示される(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(4a)の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Eは、粉末X線回折パターンにおいて7.1±0.2、8.2±0.2、23.9±0.2、および24.8±0.2(単位:度で測定)の2θ値に対応する1つ以上のピークを特徴とするものである。

0081

また、本発明は、形態Bと表示される(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(4a)の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Bは、粉末X線回折パターンにおいて9.2±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、および32.0±0.2(単位:度で測定)の2θ値に対応する1つ以上のピークを特徴とするものである。他の実施形態において、固相形態Bはさらに、粉末X線回折パターンにおいて21.4±0.2、30.1±0.2、29.9±0.2、および26.1±0.2(単位:度で測定)の2θ値に対応する1つ以上のピークを特徴とするものである。

0082

また、本発明は、形態Aと表示される(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド(Ia)の固相形態を提供する。一部の実施形態では、固相形態Aは、粉末X線回折パターンにおいて23.7±0.2、11.3±0.2、19.3±0.2、および15.4±0.2(単位:度で測定)の2θ値に対応する1つ以上のピークを特徴とするものである。他の実施形態において、固相形態Aはさらに、粉末X線回折パターンにおいて28.9±0.2および21.5±0.2(単位:度で測定)の2θ値に対応する1つ以上のピークを特徴とするものである。

図面の簡単な説明

0083

図1は、化合物(4a)の形態EのXRPDパターンである。

0084

図2は、化合物(4a)の形態BのXRPDパターンである。

0085

図3は、手順(H)による化合物(4a)の形態Bの固体1HNMRスペクトルである。

0086

図4は、化合物(4a)の形態BのDSCサーモグラムである。

0087

図5は、化合物(4a)の形態Bの熱重量トレースである。

0088

図6は、化合物(Ia)の形態AのXRPDパターンである。

0089

図7は、化合物(Ia)の形態AのDSCサーモグラムである。

0090

本発明は、式I:



(式中:
R1は、−H、−Clまたは−Fであり;
R2は、−Hまたは−Fであり;
R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;
R4は、1〜3個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜2アルキルであるか;あるいは
R3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;
各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは
2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており;
R6は、−Hまたは非置換−C1〜2アルキルであり;
R7は、−CH2CR3または−(CH2)2CR3であり、ここで、各Rは独立して−Hまたは−Fである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって;
i)式1の化合物を式2の化合物の塩酸(HCl)塩



と、水、有機溶媒、塩基および遷移金属(例えば、Pd)触媒の存在下で反応させ、式Iの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0091

本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義を適用するものとする。

0092

I.定義

0093

本発明の解釈上、化学元素はthe Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第75版の周期表に従って同定されるものである。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、ならびに“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,編集:Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されたものであり、その全内容は引用により本明細書に組み込まれる。

0094

本明細書において記載している場合、本発明の化合物は、任意選択で、上記に一般的に示したような、または本発明の具体的な類型亜類型および種によって例示したようなものなどの1個以上の置換基で置換されたものであり得る。

0095

本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は−OH部分をいう。

0096

本明細書で用いる場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニルアルキニル包含しており、これらは各々、以下に示すようにして任意選択的に置換されている。

0097

本明細書で用いる場合、「アルキル」基は、1〜12(例えば、1〜8、1〜6または1〜4)個の炭素原子を含む脂肪族飽和炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘプチル、または2−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、1個以上の置換基、例えば、ハロホスホ、脂環式[例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル]、ヘテロ脂環式[例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル]、アリールヘテロアリールアルコキシアロイルヘテロアロイルアシル[例えば、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、もしくは(ヘテロ脂環式)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキルカルボニルアミノアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニルシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、もしくはヘテロ脂環式アミノ]、スルホニル[例えば、脂肪族−SO2−]、スルフィニルスルファニルスルホキシ尿素チオ尿素スルファモイルスルファミドオキソカルボキシカルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシヘテロアリールオキシアラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換されていてもよい(すなわち、任意選択的に置換されている)。限定されないが、置換アルキルの一例としては、カルボキシアルキル(例えば、HOOC−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアキルヒドロキシアルキルアルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば、(アルキル−SO2−
アミノ)アルキル)、アミノアルキルアミドアルキル、(脂環式)アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。

0098

本明細書で用いる場合、「アルケニル」基は、2〜8(例えば、2〜12、2〜6または2〜4)個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様、アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルケニル基の例としては、限定されないが、アリル、1−または2−イソプロペニル、2−ブテニル、および2−ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、1個以上の置換基、例えば、ハロ、ホスホ、脂環式[例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル]、ヘテロ脂環式[例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、もしくは(ヘテロ脂環式)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ]、スルホニル[例えば、アルキル−SO2−、脂環式−SO2−、もしくはアリール−SO2−]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで、任意選択的に置換されていてもよい。限定されないが、置換アルケニルの一例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、(アルコキシアリール)アルケニル、(スルホニルアミノ)アルケニル(例えば、(アルキル−SO2−アミノ)アルケニル)、アミノアルケニル、アミドアルケニル、(脂環式)アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。

0099

本明細書で用いる場合、「アルキニル」基は、2〜8(例えば、2〜12、2〜6または2〜4)個の炭素原子を含み、少なくとも1つの三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルキニル基の例としては、限定されないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、1個以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホメルカプト、スルファニル[例えば、脂肪族スルファニルもしくは脂環式スルファニル]、スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルもしくは脂環式スルフィニル]、スルホニル[例えば、脂肪族−SO2−、脂肪族アミノ−SO2−、もしくは脂環式−SO2−]、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル]、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば、(脂環式)カルボニルもしくは(ヘテロ脂環式)カルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシ、または(ヘテロアリール)アル
コキシで、任意選択的に置換されていてもよい。

0100

本明細書で用いる場合、「アミド」は「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含している。これらの用語は単独で、または別の基とともに用いる場合、アミド基、例えば、−N(RX)−C(O)−RYまたは−C(O)−N(RX)2(末端に使用される場合)、および−C(O)−N(RX)−または−N(RX)−C(O)−(内部に使用される場合)をいい、ここで、RXおよびRYは脂肪族、脂環式、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であり得る。アミド基の例としては、アルキルアミド(例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル)、(ヘテロ脂環式)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。

0101

本明細書で用いる場合、「アミノ」基は−NRXRYをいい、式中、RXおよびRYは各々、独立して、水素、脂肪族、脂環式、(脂環式)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、(ヘテロ脂環式)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ脂環式)カルボニル、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニルまたはヘテロ芳香脂肪族)カルボニルであり、これらは各々、本明細書において定義したとおりであり、任意選択的に置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が末端基(例えば、アルキルカルボニルアミノ)でない場合、これは−NRX−で表され、式中、RXは上記に定義したものと同じ意味を有する。

0102

本明細書で用いる場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のような大きな部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式(例えば、フェニル);二環式(例えば、インデニルナフタレニルテトラヒドロナフチルテトラヒドロインデニル);および三環式(例えば、フルオレニルテトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)環系をいい、ここで、単環式の環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式の環系の環の少なくとも1つが芳香族である。二環式および三環式の基としては、ベンゾ縮合型の2〜3員の炭素環式の環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合型の基としては、2つ以上のC4〜8炭素環式部分と縮合しているフェニルが挙げられる。アリールは、1個以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル];脂環式;(脂環式)脂肪族;ヘテロ脂環式;(ヘテロ脂環式)脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;(脂環式)オキシ;(ヘテロ脂環式)オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;(芳香脂肪族)オキシ;(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ(ベンゾ縮合型の二環式もしくは三環式アリールの非芳香族の炭素環式の環上);ニトロ;カルボキシ;アミド;アシル[例えば、(脂肪族)カルボニル;(脂環式)カルボニル;((脂環式)脂肪族)カルボニル;(芳香脂肪族)カルボニル;(ヘテロ脂環式)カルボニル;((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニル;もしくは(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル];スルホニル[例えば、脂肪族−SO2−もしくはアミノ−SO2−];スルフィニル[例えば、脂肪族−S(O)−もしくは脂環式−S(O)−];スルファニル[例えば、脂肪族−S−];シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホキシ;尿素;チオ尿素;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルで、任意選択的に置換されている。あるいはまた、アリールは非置換であってもよい。

0103

置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール[例えば、モノ−、ジ(例えば、
p,m−ジハロアリール)、および(トリハロ)アリール];(カルボキシ)アリール[例えば、(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリール、および(アルコキシカルボニル)アリール];(アミド)アリール[例えば、(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニルアミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリール、および(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール];アミノアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)アリールもしくは((ジアルキル)アミノ)アリール];(シアノアルキル)アリール;(アルコキシ)アリール;(スルファモイル)アリール[例えば、(アミノスルホニル)アリール];(アルキルスルホニル)アリール;(シアノ)アリール;(ヒドロキシアルキル)アリール;((アルコキシ)アルキル)アリール;(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール;(((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール;(ニトロアルキル)アリール;(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール;((ヘテロ脂環式)カルボニル)アリール;((アルキルスルホニル)アルキル)アリール;(シアノアルキル)アリール;(ヒドロキシアルキル)アリール;(アルキルカルボニル)アリール;アルキルアリール;(トリハロアルキル)アリール;p−アミノ−m−アルコキシカルボニルアリール;p−アミノ−m−シアノアリール;p−ハロ−m−アミノアリール;または(m−(ヘテロ脂環式)−o−(アルキル))アリールが挙げられる。

0104

本明細書で用いる場合、「芳香脂肪族(araliphatic)」(「アラルキル」基など)は
アリール基で置換されている脂肪族基(例えば、C1〜4アルキル基)をいう。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は本明細書において定義したとおりである。芳香脂肪族(アラルキル基など)の一例はベンジルである。

0105

本明細書で用いる場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基(例えば、C1〜4アルキル基)をいう。「アルキル」および「アリール」はどちらも上記に定義している。アラルキル基の一例はベンジルである。アラルキルは、1個以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはハロアルキル(トリフルオロメチルなど)]、脂環式[例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル]、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されている。

0106

本明細書で用いる場合、「二環式の環系」としては、2つの環を形成している6〜12(例えば、8〜12または9、10もしくは11)員構造であって、該2つの環が共通する少なくとも1個の原子(例えば、共通する2個の原子)を有する構造が挙げられる。二環式の環系としては、二脂環式(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。

0107

本明細書で用いる場合、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含しており、これらは各々、以下に示すようにして任意選択的に置換されて
いる。

0108

本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」基は、3〜10(例えば、5〜10)個の炭素原子の飽和炭素環式で単環式または二環式(縮合型もしくは橋かけ型)の環をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルアダマンチルノルボルニル、クビル(cubyl)、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2.]デシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、または((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルが挙げられる。

0109

「シクロアルケニル」基は、本明細書で用いる場合、3〜10(例えば、4〜8)個の炭素原子の非芳香族の炭素環式の環であって1つ以上の二重結合を有するものをいう。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、1,4−シクロヘキサ−ジ−エニルシクロヘプテニル、シクロオクテニルヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、またはビシクロ[3.3.1]ノネニルが挙げられる。

0110

シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基は、1個以上の置換基、例えば、ホスホ、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル]、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ脂環式、(ヘテロ脂環式)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(脂環式)カルボニルアミノ、((脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ脂環式)カルボニルアミノ、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、もしくは(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、HOOC−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ脂環式)カルボニル、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニル、もしくは(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキル−SO2−およびアリール−SO2−]、スルフィニル[例えば、アルキル−S(O)−]、スルファニル[例えば、アルキル−S−]、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されていてもよい。

0111

本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基ヘテロシクロアルケニル基を包含しており、これらは各々、以下に示すようにして任意選択的に置換されている。

0112

本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、3〜10員の単環式または二環式(縮合型もしくは橋かけ型)(例えば、5〜10員の単環式または二環式)の飽和環構造であって、1個以上の環内原子がヘテロ原子(例えば、N、O、S、またはその組合せ)であるものをいう。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロフリル、1,4−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、1,3−ジオキソラニル、オキサリジルイソオキサゾリジル、モルホリニルチオモルリルオクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル(pyrindinyl)、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[b]チオフェネイル、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3−
アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6−ジオキサトリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールに分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成していてもよい。

0113

「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で用いる場合、1つ以上の二重結合を有し、1個以上の環内原子がヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)である単環式または二環式(例えば、5〜10員の単環式または二環式)の非芳香族環構造をいう。単環式および二環式のヘテロ脂環式は、標準的な化学物質命名法に従って番号付けする。

0114

ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル基は、1個以上の置換基、例えば、ホスホ、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル]、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ脂環式、(ヘテロ脂環式)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(脂環式)カルボニルアミノ、((脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ脂環式)カルボニルアミノ、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、もしくは(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、HOOC−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ脂環式)カルボニル、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニル、もしくは(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されていてもよい。

0115

「ヘテロアリール」基は、本明細書で用いる場合、4〜15個の環内原子を有し、1個以上の環内原子がヘテロ原子(例えば、N、O、S、またはその組合せ)であり、単環式の環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式の環系の環の少なくとも1つが芳香族である単環式、二環式または三環式の環系をいう。ヘテロアリール基としては、2〜3個の環を有するベンゾ縮合型の環系が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合型の基としては、1つまたは2つの4〜8員のヘテロ脂環式部分(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェン−イル、キノリニル、またはイソキノリニル)と縮合しているベンゾが挙げられる。ヘテロアリールの一例は、アゼチジニルピリジル、1H−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニルチアゾリルオキサゾリルイミダゾリルテトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリルキサンテンチオキサンテンフェノチアジンジヒドロインドール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリルシンノリル、キノリルキナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、4H−キノリジル、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾリル、または1,8−ナフチリジルである。

0116

限定されないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン−イル、2H−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル(thazolyl)、イミダゾリル、ピラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、2H−ピラニル、4−H−ピラニル(pranyl)、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピ
ラゾリル、ピラジル、または1,3,5−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは標準的な化学物質命名法に従って番号付けする。

0117

限定されないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ(bexo)[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、1,8−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式のヘテロアリールは標準的な化学物質命名法に従って番号付けする。

0118

ヘテロアリールは、1個以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル];脂環式;(脂環式)脂肪族;ヘテロ脂環式;(ヘテロ脂環式)脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;(脂環式)オキシ;(ヘテロ脂環式)オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;(芳香脂肪族)オキシ;(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ(二環式もしくは三環式ヘテロアリールの非芳香族の炭素環式もしくは複素環式の環上);カルボキシ;アミド;アシル[例えば、脂肪族カルボニル;(脂環式)カルボニル;((脂環式)脂肪族)カルボニル;(芳香脂肪族)カルボニル;(ヘテロ脂環式)カルボニル;((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニル;もしくは(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル];スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル];スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニル];スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル];ニトロ;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホキシ;尿素;チオ尿素;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルで、任意選択的に置換されている。あるいはまた、ヘテロアリールは非置換であってもよい。

0119

置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、(ハロ)ヘテロアリール[例えば、モノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール];(カルボキシ)ヘテロアリール[例えば、(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール];シアノヘテロアリール;アミノヘテロアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール];(アミド)ヘテロアリール[例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロ脂環式)カルボニル)ヘテロアリール、および((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール];(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アルコキシ)ヘテロアリール;(スルファモイル)ヘテロアリール[例えば、(アミノスルホニル)ヘテロアリール];(スルホニル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルスルホニル)ヘテロアリール];(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール;(アルコキシアルキル)ヘテロアリール;(ヒドロキシ)ヘテロアリール;((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール;(((ジアルキル)アミノ)アルキル]ヘテロアリール;(ヘテロ脂環式)ヘテロアリール;(脂環式)ヘテロアリール;(ニトロアルキル)ヘテロアリール;(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール;((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール;(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アシル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルカルボニル)ヘテロアリール];(アルキル)ヘテロアリール;または(ハロアルキル)ヘテロアリール[例えば、トリハロアルキルヘテロアリール]が挙げられる。

0120

「ヘテロ芳香脂肪族(heteroaraliphatic)(例えば、ヘテロアラルキル基)は、本明
細書で用いる場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基(例えば、C1〜4アル
キル基)をいう。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は上記に定義している。

0121

「ヘテロアラルキル」基は、本明細書で用いる場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基(例えば、C1〜4アルキル基)をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」はどちらも上記に定義している。ヘテロアラルキルは、1個以上の置換基、例えば、アルキル(例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル(トリフルオロメチルなど))、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されている。

0122

本明細書で用いる場合、「環状部分」および「環式基」は、単環式、二環式および三環式の環系、例えば、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールをいい、これらは各々、先に定義している。

0123

本明細書で用いる場合、「橋かけ型の二環式の環系」は、二環式複素環式の脂肪族の環系または二環式脂環式の環系であって、該環が橋かけされているものをいう。橋かけ型の二環式の環系の例としては、限定されないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、2−オキサビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6−ジオキサ−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられる。橋かけ型の二環式の環系は、1個以上の置換基、例えば、アルキル(例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル(トリフルオロメチルなど))、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで、任意選択的に置換されていてもよい。

0124

本明細書で用いる場合、「アシル」基はホルミル基またはRX−C(O)−(例えば、アルキル−C(O)−、「アルキルカルボニル」とも称する)をいい、ここで、RXおよび「アルキル」は先に定義している。アセチルおよびピバロイルはアシル基の例である。

0125

本明細書で用いる場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−C(O)−またはヘテロアリール−C(O)−をいう。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義したとおりに任意選択的に置換されている。

0126

本明細書で用いる場合、「アルコキシ」基はアルキル−O−基をいい、ここで「アルキル」は先に定義している。

0127

本明細書で用いる場合、「カルバモイル」基は、構造−O−CO−NRXRYまたは−NRX−CO−O−RZを有する基をいい、式中、RXおよびRYは上記に定義しており、RZは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であり得る。

0128

本明細書で用いる場合、「カルボキシ」基は、−COOH、−COORX、−OC(O)H、−OC(O)RX(末端基として使用する場合);または−OC(O)−もしくは−C(O)O−(内部の基として使用する場合)をいう。

0129

本明細書で用いる場合、「ハロ脂肪族」基は、1〜3個のハロゲンで置換されている脂肪族基をいう。例えば、ハロアルキルという用語は基−CF3を包含している。

0130

本明細書で用いる場合、「メルカプト」基は−SHをいう。

0131

本明細書で用いる場合、「スルホ」基は、−SO3Hもしくは−SO3RX(末端に使用される場合)または−S(O)3−(内部に使用される場合)をいう。

0132

本明細書で用いる場合、「スルファミド」基は、構造−NRX−S(O)2−NRYRZ(末端に使用される場合)および−NRX−S(O)2−NRY−(内部に使用される場合)をいい、式中、RX、RYおよびRZは上記に定義している。

0133

本明細書で用いる場合、「スルファモイル」基は構造−O−S(O)2−NRYRZをいい、式中、RYおよびRZは上記に定義している。

0134

本明細書で用いる場合、「スルホンアミド」基は、構造−S(O)2−NRXRYもしくは−NRX−S(O)2−RZ(末端に使用される場合);または−S(O)2−NRX−もしくは−NRX−S(O)2−(内部に使用される場合)をいい、式中、RX、RYおよびRZは上記に定義している。

0135

本明細書で用いる場合、「スルファニル」基は、−S−RX(末端に使用される場合)および−S−(内部に使用される場合)をいい、式中、RXは上記に定義している。スルファニルの例としては、脂肪族−S−、脂環式−S−、アリール−S−などが挙げられる。

0136

本明細書で用いる場合、「スルフィニル」基は、−S(O)−RX(末端に使用される場合)および−S(O)−(内部に使用される場合)をいい、式中、RXは上記に定義している。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−S(O)−、アリール−S(O)−、(脂環式(脂肪族))−S(O)−、シクロアルキル−S(O)−、ヘテロ脂環式−S(O)−、ヘテロアリール−S(O)−などが挙げられる。

0137

本明細書で用いる場合、「スルホニル」基は、−S(O)2−RX(末端に使用される場合)および−S(O)2−(内部に使用される場合)をいい、式中、RXは上記に定義している。例示的なスルホニル基としては、脂肪族−S(O)2−、アリール−S(O)
2−、(脂環式(脂肪族))−S(O)2−、脂環式−S(O)2−、ヘテロ脂環式−S(O)2−、ヘテロアリール−S(O)2−、(脂環式(アミド(脂肪族)))−S(O)2−などが挙げられる。

0138

本明細書で用いる場合、「スルホキシ」基は、−O−S(O)−RXまたは−S(O)−O−RX(末端に使用される場合)および−O−S(O)−または−S(O)−O−(内部に使用される場合)をいい、式中、RXは上記に定義している。

0139

本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」基はフッ素塩素、臭素またはヨウ素をいう。

0140

本明細書で用いる場合、単独で、または別の基とともに使用される「アルコキシカルボニル」(これは用語カルボキシに包含される)は、アルキル−O−C(O)−などの基をいう。

0141

本明細書で用いる場合、「アルコキシアルキル」はアルキル−O−アルキル−などのアルキル基をいい、ここで、アルキルは上記に定義している。

0142

本明細書で用いる場合、「カルボニル」は−C(O)−をいう。

0143

本明細書で用いる場合、「オキソ」は=Oをいう。

0144

本明細書で用いる場合、用語「ホスホ」はホスフィネートおよびホスホネートをいう。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては−P(O)(RP)2が挙げられ、式中、RPは脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。

0145

本明細書で用いる場合、「アミノアルキル」は構造(RX)2N−アルキル−をいう。

0146

本明細書で用いる場合、「シアノアルキル」は構造(NC)−アルキル−をいう。

0147

本明細書で用いる場合、「尿素」基は構造−NRX−CO−NRYRZをいい、「チオ尿素」基は構造−NRX−CS−NRYRZ(末端に使用される場合)および−NRX−CO−NRY−または−NRX−CS−NRY−(内部に使用される場合)をいい、式中、RX、RYおよびRZは上記に定義している。

0148

本明細書で用いる場合、「グアニジン」基は構造−N=C(N(RXRY))N(RXRY)または−NRX−C(=NRX)NRXRYをいい、式中、RXおよびRYは上記に定義している。

0149

本明細書で用いる場合、用語「アミジノ」基は構造−C=(NRX)N(RXRY)をいい、式中、RXおよびRYは上記に定義している。

0150

一般に、用語「ビシナル」は、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、該置換基が隣接している炭素原子に結合しているものをいう。

0151

一般に、用語「ジェミナル」は、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、該置換基が同じ炭素原子に結合しているものをいう。

0152

用語「末端」および「内部」は、置換基内の基の位置をいう。基は、置換基の末端に存
在しており、当該化学構造の残部にさらに結合されない場合、末端である。カルボキシアルキル、すなわち、RXO(O)C−アルキルは、末端に使用されるカルボキシ基の一例である。基は、当該化学構造の置換基の中間部に存在している場合、内部である。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−C(O)O−またはアルキル−OC(O)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−C(O)O−アリール−またはアルキル−O(CO)−アリール−)は内部に使用されるカルボキシ基の一例である。

0153

本明細書で用いる場合、「脂肪族鎖」は、分枝鎖または直鎖の脂肪族基(例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基)をいう。直鎖脂肪族鎖は構造−[CH2]v−を有するものであり、式中、vは1〜12である。分枝鎖脂肪族鎖は、1つ以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は構造−[CQQ]v−を有するものであり、式中、Qは独立して水素または脂肪族基である;が、Qは少なくとも1つの場合において脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖アルケニル鎖およびアルキニル鎖を包含しており、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上記に定義している。

0154

一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択的に」が前にあってもなくても、所与の構造内の水素原子の特定の置換基の原子団での置き換えをいう。具体的な置換基は、定義において上記に、ならびに化合物の説明およびその実施例において以下に記載している。特に記載のない限り、任意選択的に置換されている基は、該基の置換可能な各位置に置換基を有するものであり得、任意の所与の構造において1つより多くの位置が明示した群から選択される1個より多くの置換基で置換できる場合、該置換基は位置ごとに同じであるか、または異なるかのいずれかである。環の置換基(ヘテロシクロアルキルなど)は、別の環(シクロアルキルなど)に結合してスピロ二環式の環系を形成していてもよい(例えば、両方の環が1個の共通の原子を共有している)。当業者には本発明で想定される置換基の組合せは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成がもたらされる組合せであることが認識される。

0155

語句「安定または化学的に実現可能な」は、本明細書で用いる場合、化合物が、その作製、検出ならびに好ましくはその回収、精製および本明細書に開示した目的の1つ以上の使用を可能にする条件に供した場合に実質的に改変されないことをいう。一部の実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、40℃以下の温度で、湿気非存在下または他の化学的に反応性の条件下に少なくとも1週間維持した場合に実質的に改変されないものである。

0156

本明細書で用いる場合、「有効量」は、処置対象患者治療効果をもたらすに必要とされる量と定義し、典型的には患者の年齢体表面積、体重および体調に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投薬量(体表面積1平方メートルあたりのミリグラム基準)の相互関係は、Freireichら,Cancer Chemother.Rep.,50:219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長と体重からおよそで決定され得る。例えば、Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる場合、「患者」は哺乳動物、例えばヒトをいう。

0157

化学構造および命名法は、ChemDraw,バージョン11.0.1,Cambridge,MAに由来する。

0158

記述子「第1」、「第2」、「第3」などの使用は、別々の要素(例えば、溶媒、反応工程、方法、試薬など)を識別するために用いており、記載の要素の相対的順序または相対的発生順を示している場合、またはそうでない場合があり得ることに注意されたい。

0159

本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、妥当医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激アレルギー応答などがない、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適している塩をいう。

0160

薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。例えば、S.M.Bergeらにより、薬学的に許容され得る塩がJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19(引用により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されている。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容され得る無毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸もしくは有機酸、例えば、酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸もしくはマロン酸と形成される、または当該技術分野で使用されている他の方法(イオン交換など)を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、重硫酸、ホウ酸酪酸ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸ギ酸フマル酸グルコヘプタン酸グリセロリン酸グルコン酸ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸ヨウ化水素酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ラクトビオン酸乳酸ラウリン酸ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸ニコチン酸硝酸オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸過硫酸3−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸p−トルエンスルホン酸ウンデカン酸吉草酸の塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属アルカリ土類金属アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4の塩が挙げられる。また、本発明では、本明細書に開示した化合物の塩基性窒素含有基のいずれかの第4級化が想定される。水または油に可溶性または分散性生成物が、かかる第4級化によって得られ得る。代表的なアルカリならびにアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウムカルシウムマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合は、ハライドヒドロキシドカルボキシレートスルフェートホスフェートナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、第4級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。

0161

本明細書において記載している場合、「保護基」は、後続化学反応において化学選択性を得るために官能基化学修飾によって分子内に導入される部分または官能部をいう。標準的な保護基は、WutsおよびGreene:“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”第4版,Wuts,P.G.M.およびGreene,T.W.,Wiley−Interscience,New York:2006(これは引用により本明細書に組み込まれる)に示されている。

0162

窒素保護基の例としては、アシル、アロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチルトリクロロアセチルフタリル、o−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリルベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイルおよびキラル補助基、例えば、保護または非保護のD、LまたはD、L−アミノ酸、例えば、アラニンロイシンフェニルアラニンなど;スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなど;カルバメート基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p
メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)−1−メチルエトキシカルボニル、α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニルジイソプロピルメトキシカルボニルイソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−9−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチルベンジルオキシメチルなど、ならびにシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。好ましいN−保護基はベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルなど(例えば限定されないが、トシル)である。

0163

特に記載のない限り、本明細書に示した構造は、該構造のあらゆる異性体(例えば、エナンチオマージアステレオマー、および幾何異性体(または配座異性体))形態;例えば、各不斉中心に対するRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体も包含していることを意図する。したがって、本発明の化合物の1種類の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体(または配座異性体)の混合物が本発明の範囲に含まれる。特に記載のない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性体形態も本発明の範囲に含まれる。さらに、特に記載のない限り、本明細書に示した構造は、1個以上の同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物も包含していることを意図する。例えば、本発明の構造を有するが、水素が重水素もしくはトリチウムで置き換えられている、または炭素が13C−もしくは14C富化炭素で置き換えられている化合物は本発明の範囲に含まれる。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける解析ツールプローブとして、または改善された治療プロフィールを有するJAK阻害薬として有用である。

0164

本明細書で用いる場合、用語「溶媒」は溶媒混合物も包含している

0165

II.合成方法

0166

本発明は、式I:



(式中:
R1は、−H、−Clまたは−Fであり;
R2は、−Hまたは−Fであり;
R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり

R4は、1〜3個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜2アルキルであるか;あるいは
R3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;
各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは
2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており;
R6は、−Hまたは非置換−C1〜2アルキルであり;
R7は、−CH2CR3または−(CH2)2CR3であり、ここで、各Rは独立して−Hまたは−Fである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって;
i)式1の化合物を式2の化合物または式2の化合物の塩酸塩



と、水、有機溶媒、塩基および遷移金属(例えば、Pd)触媒の存在下で反応させ、式Iの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0167

本発明は、式I:



(式中:
R1は、−H、−Clまたは−Fであり;
R2は、−Hまたは−Fであり;
R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;
R4は、1〜3個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜2アルキルであるか;あるいは
R3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;
各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは
2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており;
R6は、−Hまたは非置換−C1〜2アルキルであり;
R7は、−CH2CR3または−(CH2)2CR3であり、ここで、各Rは独立して−Hまたは−Fである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって;
i)式1の化合物を式2の化合物の塩酸塩



と、水、有機溶媒、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式3



の化合物を作製する工程
ii)式3の化合物を脱保護し、式4の化合物



を作製する工程、ならびに
iii)式4の化合物をHNR6R7とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Iの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0168

本発明は、式Ia:



の(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミドの調製方法であって、
i)3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a)と(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸の塩酸塩(2a)



を、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式Iaの(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミドを作製する工程
を含む方法を提供する。

0169

また、本発明は、式Ia:



の(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミドの調製方法であって、
i)3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a)を(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(2a)



と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属(例えば、Pd)触媒の存在下で反応させ、式3a



の(R)−2−メチル−2−(2−(1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン酸を作製する工程;
ii)式3aの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式4a



の(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸を作製する工程;ならびに
iii)式4aの化合物を2,2,2−トリフルオロエチルアミン(CF3CH2NH2)と;カップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Iaの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0170

本発明は、式Ib:



の2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドの調製方法であって:
i)5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b)を2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸の塩酸塩(2b)



と;水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式Ibの2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを作製する工程
を含む方法を提供する。

0171

また、本発明は、式Ib:



の2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドの調製方法であって:
i)5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b)を2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸の塩酸塩(2b)



と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応またはカップリングさせ、式3b



の2−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸を作製する工程、
ii)式3bの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式4b



の2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸を作製する工程;ならびに
iii)式4bの化合物を2,2,2−トリフルオロエチルアミン(CF3CH2NH2)と、カップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ibの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0172

A.工程i)

0173

一部の実施形態では、上記の工程i)の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。例えば、工程i)の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルtert−ブチルエーテルまたはその任意の組合せを含むものである。他の例では、非プロトン性溶媒がアセトニトリルである。

0174

一部の実施形態では、工程i)の有機溶媒はプロトン性溶媒である。例えば、該プロトン性溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはその任意の組合せを含むものである。他の例では、該プロトン性溶媒は、エタノール、イソプロパノールまたはその任意の組合せを含むものである。例えば、該プロトン性溶媒はイソプロパノールを含むものである。

0175

一部の実施形態では、工程i)の塩基は無機塩基である。無機塩基の例としては、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムである。他の実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウムである。該無機塩基の他の例としては、アルカリ金属水酸化物、例えばNaOH、KOHまたはその任意
の組合せが挙げられる。

0176

一部の実施形態では、工程i)の遷移金属触媒はパラジウム触媒である。パラジウム触媒の例としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)またはその任意の組合せが挙げられる。一部の実施形態では、該パラジウムベース触媒が酢酸パラジウム(II)である。パラジウム触媒の他の例としては、






またはその任意の組合せが挙げられる。

0177

一部の実施形態では、パラジウム触媒をインサイチュで形成させる。

0178

一部の実施形態では、工程i)の水、有機溶媒および無機塩基を合わせ、二相混合物を構成させる。他の実施形態において、パラジウム触媒をインサイチュで形成させる工程i)では、この混合物にさらにホスフィン配位子を含める。ホスフィン配位子の例としては、トリアリールホスフィン配位子またはトリアルキルホスフィン配位子が挙げられる。一部の実施形態では、ホスフィン配位子はトリアリールホスフィン配位子である。例えば、トリアリールホスフィン配位子はトリフェニルホスフィンである。

0179

一部の実施形態では、工程i)は、さらに、触媒(例えば、上記のパラジウム触媒)と式1の化合物を、反応を1時間より長い期間(例えば、約2時間以上または約5時間)実
施した後に添加することを含む。

0180

一部の実施形態では、工程i)は、さらに、触媒(例えば、上記のパラジウム触媒)と式1の化合物を、反応が約86%終了した後に添加することを含む。

0181

一部の実施形態では、工程i)の反応は約50℃〜約110℃の温度で行なわれる。例えば、工程i)の反応は約60℃〜約95℃の温度で行なわれる。他の実施形態では、工程i)の反応は約70℃〜約80℃の温度で行なわれる。

0182

一部の実施形態では、工程i)はかき混ぜを伴って行なわれる。例えば、該反応は、反応混合物をかき混ぜる撹拌バーを備える槽内で行なわれる。

0183

一部の実施形態では、工程i)の反応は約17時間で終了する。

0184

一部の実施形態では、工程i)の反応は約5時間の期間で約86%終了する。

0185

他の実施形態では、工程i)の反応は約17時間の期間で約99%終了する。

0186

B.工程ii)

0187

一部の実施形態では、工程ii)が式3の化合物を塩基の存在下で脱保護することを含む。一部の例では、塩基が、アルカリ金属水酸化物などの無機塩基を含むものである。アルカリ金属水酸化物の例としては、NaOH、KOHまたはその任意の組合せが挙げられる。他の実施形態では、工程ii)が、式3の化合物をKOHの存在下で脱保護することを含む。

0188

一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基は約2N〜約6Nの濃度を有する。他の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基は約4Nの濃度を有する。例えば、一部の実施形態では、水酸化カリウムの濃度は約3N〜約5Nである。他の実施形態では、水酸化カリウムの濃度は約4Nである。

0189

一部の実施形態では、工程ii)の脱保護反応は約60℃〜約110℃の温度で行なわれる。例えば、工程ii)の脱保護反応は約65℃〜約95℃の温度で行なわれる。他の例では、工程ii)の脱保護反応は約70℃〜約80℃の温度で行なわれる。

0190

C.工程iii)

0191

一部の実施形態では、工程iii)のカップリング剤はプロピルホスホン酸無水物である。

0192

一部の実施形態では、工程iii)の有機溶媒はハロゲン化炭化水素、アルキル置換テトラヒドロフランまたはその任意の組合せを含むものである。例えば、該有機溶媒は、2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)を含むアルキル置換テトラヒドロフランを含むものである。

0193

一部の実施形態では、工程iii)の有機溶媒がハロゲン化炭化水素である。ハロゲン化炭化水素の例としては、ジクロロメタンまたはジクロロエタンが挙げられる。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンである。

0194

一部の実施形態では、工程iii)の反応が塩基の存在下で行なわれる。一部の例では
、該塩基が有機塩基である。一部の実施形態では、上記の工程iii)の有機塩基が第3級アミンである。例えば、工程iii)の有機塩基はN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンまたはその任意の組合せである。

0195

一部の実施形態では、工程iii)の反応は約40℃以下の温度で行なわれる。例えば、工程iii)の反応は約35℃の温度で行なわれる。さらに他の実施形態では、工程iii)の反応は約25℃の温度で行なわれる。

0196

一部の実施形態では、工程iii)のHNR6R7はCF3(CH2)2NH2またはCF3CH2NH2である。他の実施形態では、工程iii)のHNR6R7はCH3(CH2)2NH2またはCH3CH2NH2である。さらに他の実施形態では、工程iii)のHNR6R7はCF3CH2NH2またはCH3CH2NH2である。さらなる実施形態では、工程iii)のHNR6R7はCF3CH2NH2である。

0197

一部の実施形態では、該方法は、さらに、式4の化合物を精製するさらなる工程を含むものである。例えば、工程ii)の後かつ工程iii)の前に、工程iiia)は、式4の化合物を結晶化させることを含む。一部の実施形態では、工程iiia)を反復する。

0198

一部の実施形態では、工程iiia)の結晶化は塩基性条件下で行なわれる。他の実施形態では、工程iiia)の結晶化は酸性条件下で行なわれる。さらに他の実施形態では、該結晶化は塩基性条件で行なわれ、その後、後続の結晶化が行なわれ、これは酸性条件下で行なわれる(またはその逆)。

0199

一部の実施形態では、該方法は、さらに、工程ii)の後かつ工程iii)の前に:
iiia)有機溶媒を添加し、混合物のpHを濃HClを用いて<1.0に調整し;
iiid)固形物を乾燥させる、
さらなる工程を含むものである。

0200

一部の実施形態では、該方法は、さらに、工程ii)の後かつ工程iii)の前に:
iiia)有機溶媒を添加し、混合物のpHを濃HClを用いて<1.0に調整し;
iiib)活性炭を添加して濾過し;
iiic)工程iiib)を2回反復し;
iiid)固形物を乾燥させる、
さらなる工程を含むものである。

0201

一部の実施形態では、工程iiia)の有機溶媒が酢酸イソプロピルである。

0202

D.さらなる工程

0203

一部の実施形態はさらに、
iva)式5の化合物を臭素と有機溶媒中で反応させ、式6の化合物:



を作製する工程;
va)式6の化合物を塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程;
vi)式7の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;ならびに
vii)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物を作製する工程
を含む。

0204

代替的な一部の実施形態はさらに、
ivb)式5の化合物を塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、式9の化合物:



を作製する工程;
vb)式9の化合物をN−ブロモスクシンイミドと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程;
vi)式7の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;ならびに
vii)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物を作製する工程
を含む。

0205

また、本発明は、式1



(式中
R1は−H、−Clまたは−Fである)
の化合物の調製方法であって;
iva)式5の化合物を臭素(Br2)と有機溶媒中で反応させ、式6の化合物:



を作製する工程
va)式6の化合物を有機溶媒中でN−保護基(例えば、塩化p−トルエンスルホニル)と反応させ、式7の化合物



(式中、PGは保護基(例えば、Ts)である)を作製する工程;特に、式6の化合物を有機溶媒中で塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程
vi)式7の化合物を有機溶媒中でホウ酸トリイソプロピルと、強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;ならびに
iv)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物:



を作製する工程
を含む方法を提供する。

0206

本発明は、式1a:



の化合物の調製方法であって、
iva)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5a)を臭素(Br2)と有機溶媒中で反応させ、3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6a)



を作製する工程;
va)3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6a)を有機溶媒中で塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7a)



を作製する工程;
vi)3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7a)を有機溶媒中でホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下で反応させ、1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8a)



を作製する工程;ならびに
vii)1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8a)をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a)を作製する工程
を含む方法を提供する。

0207

本発明は、式1b:



の化合物の調製方法であって、
iva)5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5b)を臭素(Br2)と有機溶媒中で反応させ、5−クロロ−3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン(6b)



を作製する工程;
va)5−クロロ−3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6b)を有機溶媒中で塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、5−クロロ−3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7b)



を作製する工程;
vi)5−クロロ−3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7b)を有機溶媒中でホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下で反応させ、5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8b)



を作製する工程;ならびに
vii)1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8b)をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b)を作製する工程
を含む方法を提供する。

0208

一部の実施形態では、工程iva)の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。例えば、該非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドである。

0209

一部の実施形態では、工程iva)の反応は約−5℃〜約30℃の温度で行なわれる。他の実施形態では、該反応は約0℃〜約10℃の温度で行なわれる。

0210

一部の実施形態では、上記の工程va)の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。他の実施形態において、該非プロトン性溶媒はテトラヒドロ(hudro)フランである。

0211

一部の実施形態では、工程va)は水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。

0212

一部の実施形態では、工程va)の反応は約0℃〜約30℃の温度で行なわれる。一部の実施形態では、該反応は約5℃〜約25℃の温度で行なわれる。他の実施形態では、該反応は約10℃〜約20℃の温度で行なわれる。

0213

一部の実施形態では、工程vi)の強塩基リチウムはn−ブチルリチウムである。

0214

一部の実施形態では、工程vi)の反応は約−100℃〜約−70℃の温度で行なわれる。他の実施形態では、該反応は約−90℃〜約−80℃の温度で行なわれる。

0215

一部の実施形態では、上記の工程vii)の有機溶媒はハロゲン化炭化水素である。ハロゲン化炭化水素の例としては、ジクロロメタンまたはジクロロエタンが挙げられる。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンである。

0216

一部の実施形態では、工程vii)のエステル化反応は約0℃〜約60℃の温度で行なわれる。他の実施形態において、工程vii)のエステル化反応は約10℃〜約40℃の温度で行なわれる。さらに他の実施形態では、工程vii)のエステル化反応は約20℃〜約30℃の温度で行なわれる。

0217

一部の実施形態はさらに、
viiia)式10の化合物(式中、R8は−C1〜4アルキル、例えばtert−ブチルである)を式11の化合物



と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式12の化合物と式13の化合物:



を含む混合物を作製する工程を含む。

0218

一部の実施形態はさらに、
ixa)式12の化合物と式13の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式2の化合物と式14の化合物:



を含む混合物を作製する工程;
xa)式2の化合物と式14の化合物を含む該混合物をHClと有機溶媒の存在下で反応させ、式2の化合物および式14の化合物の塩酸塩を作製する工程;ならびに
xia)式2の化合物および式14の化合物の該塩酸塩の混合物を再結晶化させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む。

0219

代替的な一部の実施形態はさらに、
viiib)式11の化合物を式15の化合物の酸性塩



と溶媒および塩基の存在下で反応させ、式2の化合物を作製する工程;ならびに
ixb)式2の化合物を酸(例えば、HCl)と反応させ、式2の化合物の酸性塩(例えば、塩酸塩)
を作製する工程を含む。

0220

一部の実施形態では、工程viiib)の塩基は、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはその任意の組合せから選択される無機塩基である。

0221

一部の実施形態では、工程viiib)の溶媒は水を含む。

0222

一部の実施形態では、工程viiib)の溶媒が、さらに、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノールまたはその任意の組合せから選択されるアルコールを含む。

0223

一部の実施形態では、工程viiib)の反応は約70℃〜約120℃の温度で行なわれる。一部の実施形態では、工程viiib)の反応は約80℃〜約100℃の温度で行なわれる。

0224

また、本発明は、式2の化合物のHCl塩



(式中
R2は、−Hまたは−Fであり;
R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;
R4は、−C1〜2アルキルであるか;あるいは
R3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜
7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;
各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは
2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している)
の調製方法であって;
viiia)式10の化合物(式中、R8は−C1〜4アルキル、例えば、tert−ブチルである)を式11の化合物



と、有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式12の化合物と式13の化合物:



を含む混合物を作製する工程;
ixa)式12の化合物と式13の化合物を無機酸の存在下で脱保護し、式2の化合物と式14の化合物:



を含む混合物を作製する工程;
xa)式2の化合物と式14の化合物を含む該混合物をHClと有機溶媒の存在下で反応させ、式2の化合物および式14の化合物の塩酸塩を作製する工程;ならびに
xia)式2の化合物および式14の化合物の該塩酸塩の混合物を再結晶化させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む方法を提供する。

0225

また、本発明は、式2の化合物のHCl塩



(式中
R2は、−Hまたは−Fであり;
R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり;
R4は、−C1〜2アルキルであるか;あるいは
R3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;
各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは
2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成している)
の調製方法であって;
viiib)式11の化合物を式15の化合物とカップリング条件下で反応させ、式2の化合物:



を作製する工程;ならびに
ixb)式2の化合物をHClと反応させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程
を含む方法を提供する。

0226

一部の実施形態では、式11の化合物を式15の化合物と塩基および有機溶媒の存在下で反応させる。

0227

他の実施形態において、塩基は、アルカリ土類金属のカーボネートまたはアルカリ土類金属の水酸化物を含むものである。例えば、塩基は炭酸カリウムを含むものである。

0228

他の実施形態では、該溶媒は、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその任意の組合せ)を含むものである。

0229

一部の実施形態では、式2の化合物のHCl塩が式2a:



の化合物であり、式11の化合物が2,4−ジクロロピリミジン(11a)であり、式15の化合物がD−イソバリン(15a)である。

0230

一部の実施形態では、式2の化合物のHCl塩が式2b:



の化合物であり、式11の化合物が2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(11b)であり、式15の化合物が2−アミノ−2−メチルプロパン酸(15b)である。

0231

本発明は、式2a:



の化合物の調製方法であって、
xii)式(16)の化合物



を2,4−ジクロロピリミジン(11a)と無機酸および有機溶媒の存在下で反応させ、式(2a)の化合物と式(14a)の化合物



を含む混合物を作製する工程;ならびに
xiii)式(2a)の化合物と式(14a)の化合物を含む該混合物を有機溶媒から再結晶化させ、式(2a)の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0232

本発明は、式2b:



の化合物の調製方法であって、
xii)式(17)の化合物



を5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジン(11b)と無機酸および有機溶媒の存在下で反応させ、式(2b)の化合物と式(14b)の化合物



を作製する工程;ならびに
xiii)式(2b)の化合物と式(14b)の化合物の混合物を有機溶媒から再結晶化させ、式(2b)の化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0233

一部の実施形態では、上記の工程xii)の有機溶媒がジオキサンである。

0234

一部の実施形態では、工程xii)の無機酸が塩酸(HCl)である。

0235

一部の実施形態では、工程xii)の反応は約6〜約24時間行なわれる。

0236

一部の実施形態では、工程xiii)の有機溶媒が、酢酸エチルと酢酸イソプロピルの混合物である。

0237

また、一部の実施形態では、式2、式2aおよび式2bの化合物がHCl塩ではなく別の塩の形態、例えば限定されないが、HBr塩または硫酸塩であってもよい。

0238

また、他の実施形態において、式2、式2aおよび式2bの化合物は塩の形態ではなく遊離カルボン酸の形態であってもよい。

0239

本発明は、式2a:



の化合物の調製方法であって、
2,4−ジクロロピリミジン(11a)をD−イソバリン(15a)とカップリング条件下で反応させ、式(2a)の化合物を作製すること



を含む方法を提供する。

0240

一部の実施形態では、式11aの化合物を式15aの化合物と塩基および有機溶媒の存在下で反応させる。

0241

他の実施形態において、塩基は、アルカリ土類金属のカーボネートまたはアルカリ土類金属の水酸化物を含むものである。例えば、塩基は炭酸カリウムを含むものである。

0242

他の実施形態では、該溶媒は、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその任意の組合せ)を含むものである。

0243

本発明は、式2b:



の化合物の調製方法であって、
2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(11b)を2−アミノ−2−メチルプロパン酸(15b)とカップリング条件下で式(2b)の化合物に反応させること



を含む方法を提供する。

0244

一部の実施形態では、式11bの化合物を式15bの化合物と塩基および有機溶媒の存在下で反応させる。

0245

他の実施形態において、塩基は、アルカリ土類金属のカーボネートまたはアルカリ土類金属の水酸化物を含むものである。例えば、塩基は炭酸カリウムを含むものである。

0246

他の実施形態では、該溶媒は、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはその任意の組合せ)を含むものである。

0247

上記の方法の一部の実施形態では、式Iの化合物が:



(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド(Ia)であり;
式1の化合物が:



3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a)であり;
式2の化合物のHCl塩が:



(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸の塩酸塩(2a)であり;
式3の化合物が:



(R)−2−メチル−2−(2−(1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン酸(3a)であり;
式4の化合物が:



(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(4a)であり;HNR6R7が2,2,2−トリフルオロエチルアミン(CF3CH2NH2)である。

0248

一部の実施形態では、式11の化合物が2,4−ジクロロピリミジン(11a)であり、式15の化合物がD−イソバリン(15a)である。

0249

上記の方法の他の実施形態では、式Iが:



2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(Ib)であり;
式1の化合物が:



5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b)であり;
式2の化合物のHCl塩が:



2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸の塩酸塩(2b)であり;
式3の化合物が:



2−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(3b)であり;
式4の化合物が:



2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(4b)であり;HNR6R7が2,2,2−トリフルオロエチルアミン(CF3CH2NH2)である。

0250

一部の実施形態では、式11の化合物が2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(11b)であり、式15の化合物が2−アミノ−2−メチルプロパン酸(15b)である。

0251

一部の実施形態において、本発明は、式I、IaまたはIbの化合物の薬学的に許容され得る塩の作製方法であって、式I、IaまたはIbの化合物の塩を作製する工程をさらに含む方法を提供する。

0252

また、本発明は、式I:



(式中:
R1は、−H、−Clまたは−Fであり
R2は、−Hまたは−Fであり
R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり
R4は、−C1〜2アルキルであるか;あるいは
R3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;
各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは
2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており;
R6は、−Hまたは非置換−C1〜2アルキルであり;
R7は、−CH2CR3または−(CH2)2CR3であり、ここで、各Rは独立して−Hまたは−Fである)
の化合物の調製方法であって;
iva)式5の化合物を臭素(Br2)と有機溶媒中で反応させ、式6の化合物:



を作製する工程
va)式6の化合物を有機溶媒中で塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程
vi)式7の化合物を有機溶媒中でホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;
vii)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物:



を作製する工程
viiic)式10の化合物(式中、R8はC1〜4アルキルである)を無機塩基と反応させ、式10の化合物の塩:



を作製する工程
ixc)式10の化合物の該塩を式11の化合物と有機塩基および有機溶媒の存在下で反応させ、式12および13の化合物の混合物:



を作製する工程
ixa)式12の化合物と式13の化合物を無機酸で有機溶媒中にて脱保護し、化合物2と14を含む混合物:



を作製する工程
xia)式2および14を含む化合物の該混合物を有機溶媒から再結晶化させ、式2の化合物を作製する工程;
i)式1の化合物と式2の化合物の塩酸塩



を;水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式3の化合物



を作製する工程;
ii)式3の化合物を塩基性条件下で脱保護し、式4の化合物



を作製する工程;ならびに
iii)式4の化合物をHNR6R7とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Iの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0253

また、本発明は、式I:



(式中:
R1は、−H、−Clまたは−Fであり
R2は、−Hまたは−Fであり
R3は、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている−C1〜4脂肪族であり
R4は、−C1〜2アルキルであるか;あるいは
R3とR4が一体となって、1〜5個存在するR5で任意選択的に置換されている3〜7員の炭素環式または複素環式の飽和環を形成しており;
各R5は独立して、ハロゲン、−OCH3、−OH、−NO2、−NH2、−SH、−SCH3、−NHCH3、−CNまたは非置換−C1〜2脂肪族から選択されるか、あるいは
2個のR5基が、これらが結合している炭素と一体となってシクロプロピル環を形成しており;
R6は、−Hまたは非置換−C1〜2アルキルであり;
R7は、−CH2CR3または−(CH2)2CR3であり、ここで、各Rは独立して−Hまたは−Fである)
の化合物の調製方法であって;
ivb)式5の化合物を塩化p−トルエンスルホニルと有機溶媒の存在下で反応させ、式9の化合物:



を作製する工程;
vb)式9の化合物をN−ブロモスクシンイミドと反応させ、式7の化合物:



を作製する工程;
vi)式7の化合物をホウ酸トリイソプロピルと有機溶媒および強塩基リチウムの存在下で反応させ、式8の化合物:



を作製する工程;
vii)式8の化合物をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、式1の化合物



を作製する工程;
viiib)式11の化合物を式15の化合物とカップリング条件下で反応させ、式2の化合物:



を作製する工程;
ixb)式2の化合物をHClと反応させ、式2の化合物の塩酸塩を作製する工程;
i)式1の化合物と式2の化合物のHCl塩



を;水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式3の化合物



を作製する工程;
ii)式3の化合物を塩基性条件下で脱保護し、式4の化合物



を作製する工程;ならびに
iii)式4の化合物をHNR6R7とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Iの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0254

一部の実施形態では、工程i)の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。

0255

他の実施形態では、工程i)の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはメチルtert−ブチルエーテルである。

0256

一部の実施形態では、工程i)の有機溶媒はプロトン性溶媒である。

0257

他の実施形態では、工程i)のプロトン性溶媒はエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである。

0258

一部の実施形態では、工程i)の塩基は無機塩基である。

0259

他の実施形態では、工程i)の無機塩基はリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムである。

0260

他の実施形態では、工程i)の無機塩基はアルカリ金属水酸化物、例えばNaOH、KOHまたはその任意の組合せである。

0261

一部の実施形態では、工程i)の遷移金属触媒はパラジウムベース触媒である。

0262

他の実施形態では、該パラジウムベース触媒は酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である。

0263

さらに他の実施形態では、該パラジウムベース触媒は酢酸パラジウム(II)である。

0264

一部の実施形態では、該パラジウム触媒は、






またはその任意の組合せから選択される。

0265

一部の実施形態では、工程i)の反応はホスフィン配位子の存在下で行なわれる。

0266

さらなる実施形態では、ホスフィン配位子はトリアリールホスフィン配位子またはトリアルキルホスフィン配位子である。

0267

なおさらなる実施形態では、トリアリールホスフィン配位子がトリフェニルホスフィンである。

0268

一部の実施形態では、工程i)の反応は約50℃〜約110℃の温度で行なわれる。

0269

他の実施形態では、工程i)の反応は約60℃〜約95℃の温度で行なわれる。

0270

さらに他の実施形態では、工程i)の反応は約70℃〜約80℃の温度で行なわれる。

0271

一部の実施形態では、工程i)はかき混ぜを伴って行なわれる。例えば、該反応は、反応混合物をかき混ぜる撹拌バーを備える槽内で行なわれる。

0272

一部の実施形態では、工程i)の反応は約17時間で行なわれる。

0273

一部の実施形態では、該反応は約5時間で約86%終了する。

0274

他の実施形態において、該反応は約17時間で約99%終了する。

0275

本発明は、式Ia:



の(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミドの調製方法であって;
iva)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5a)を臭素(Br2)と有機溶媒の存在下で反応させ、3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6a)



を作製する工程;
va)3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6a)を有機溶媒中で塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7a)



を作製する工程;
vi)3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7a)をホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下、有機溶媒中で反応させ、1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8a)



を作製する工程;
vii)1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8a)をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a):



を作製する工程
viiib)2,4−ジクロロピリミジン(11a)をD−イソバリン(15a)の塩酸塩とカップリング条件下で反応させ、式2aの化合物



を作製する工程;
ixb)式2aの化合物をHClと反応させ、式2aの化合物の塩酸塩を作製する工程;
i)式1aの化合物を式2aの化合物と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式3aの化合物



を作製する工程;
ii)式3aの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式4aの化合物



を作製する工程;ならびに
iii)式4aの化合物を2,2,2−トリフルオロエチルアミンとカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Iaの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0276

本発明は、式Ia:



の(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミドの調製方法であって;
ivb)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5a)を塩化p−トルエンスルホニルと有機溶媒の存在下で反応させ、1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(9a)



を作製する工程;
vb)1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(9a)を有機溶媒中でN−ブロモスクシンイミドと反応させ、3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7a)



を作製する工程;
vi)3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7a)をホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下、有機溶媒中で反応させ、1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8a)



を作製する工程;
vii)1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8a)をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[
2,3−b]ピリジン(1a):



を作製する工程
viiib)2,4−ジクロロピリミジン(11a)をD−イソバリン(15a)の塩酸塩とカップリング条件下で反応させ、式2aの化合物



を作製する工程;
ixb)式2aの化合物をHClと反応させ、式2aの化合物の塩酸塩を作製する工程;
i)式1aの化合物を式2aの化合物と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式3aの化合物



を作製する工程;
ii)式3aの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式4aの化合物



を作製する工程;ならびに
iii)式4aの化合物を2,2,2−トリフルオロエチルアミンとカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Iaの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0277

本発明は、式Ib:



の(2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドの調製方法であって;
iva)5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5b)を臭素(Br2)と有機溶媒中で反応させ、5−クロロ−3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6b)



を作製する工程;
va)5−クロロ−3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6b)を有機溶媒中で塩化p−トルエンスルホニルと反応させ、5−クロロ−3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7b)



を作製する工程;
vi)5−クロロ−3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7b)をホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下、有機溶媒中で反応させ、5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8b)



を作製する工程;
vii)1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8b)をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b):



を作製する工程
viiib)2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(11b)を2−アミノ−2−メチルプロパン酸(15b)とカップリング条件下で反応させ、(2b)



を作製する工程
ixb)式2bの化合物をHClと反応させ、式2bの化合物の塩酸塩を作製する工程;
i)式(2b)の化合物を式(1b)の化合物と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式3bの化合物



を作製する工程;
ii)式3bの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式4bの化合物



を作製する工程;ならびに
iii)式4bの化合物をCF3(CH2)NH2、カップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ibの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0278

本発明は、式Ib:



の(2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドの調製方法であって;
ivb)5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5b)を塩化p−トルエンスルホニルと有機溶媒中で反応させ、5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(9b)



を作製する工程;
vb)5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(9b)を有機溶媒中でN−ブロモスクシンイミドと反応させ、5−クロロ−3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7b)



を作製する工程;
vi)5−クロロ−3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(
7b)をホウ酸トリイソプロピルと強塩基リチウムの存在下、有機溶媒中で反応させ、5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8b)



を作製する工程;
vii)1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルボロン酸(8b)をピナコラートアルコールと有機溶媒中でエステル化させ、5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b):



を作製する工程
viiib)2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(11b)を2−アミノ−2−メチルプロパン酸(15b)とカップリング条件下で反応させ、(2b)



を作製する工程
ixb)式2bの化合物をHClと反応させ、式2bの化合物の塩酸塩を作製する工程;
i)式(2b)の化合物を式(1b)の化合物と、水、有機溶媒、無機塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式3bの化合物



を作製する工程;
ii)式3bの化合物を塩基性条件下で脱保護し、式4bの化合物



を作製する工程;ならびに
iii)式4bの化合物をCF3(CH2)NH2とカップリング剤および有機溶媒の存在下で反応させ、式Ibの化合物を作製する工程
を含む方法を提供する。

0279

上記の方法の一部の実施形態では、式Iの化合物が:



(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド(Ia)であり;
式1が:



3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1a)であり;
式2のHCl塩が:



(R)−2−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸の塩酸塩(2a)であり;
式3が:



(R)−2−メチル−2−(2−(1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ブタン酸(3a)であり;
式4が:



(R)−2−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン酸(4a)であり;
HNR6R7が2,2,2−トリフルオロエチルアミン(CF3CH2NH2)である。

0280

上記の方法の他の実施形態では、式Iの化合物が:



2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フル
オロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(Ib)であり;
式1が:



5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1b)であり;
式2のHCl塩が:



2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸の塩酸塩(2b)であり;
式3が:



2−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(3b)であり;
式4が:



2−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン酸(4b)であり;
HNR6R7が2,2,2−トリフルオロエチルアミン(CF3CH2NH2)である。

0281

一部の実施形態では、工程i)の有機溶媒が非プロトン性溶媒である。

0282

他の実施形態において、非プロトン性溶媒はアセトニトリル、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはメチルtert−ブチルエーテルである。

0283

さらに他の実施形態では、非プロトン性溶媒がアセトニトリルである。

0284

一部の実施形態では、工程i)の有機溶媒がプロトン性溶媒である。

0285

他の実施形態において、プロトン性溶媒がエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである。

0286

さらに他の実施形態では、プロトン性溶媒がエタノールまたはイソプロパノールである。

0287

一部の実施形態では、工程i)の塩基は無機塩基である。

0288

他の実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸二カリウム、炭酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムである。

0289

さらに他の実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムである。

0290

さらなる実施形態では、該無機塩基がリン酸三カリウムである。

0291

一部の実施形態では、工程i)の遷移金属触媒はパラジウムベース触媒である。

0292

他の実施形態では、該パラジウムベース触媒が酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である。

0293

さらに他の実施形態では、該パラジウムベース触媒が酢酸パラジウム(II)である。

0294

一部の実施形態では、該パラジウム触媒が、



またはその任意の組合せから選択される。

0295

一部の実施形態では、工程i)の反応はホスフィン配位子の存在下で行なわれる。

0296

他の実施形態において、ホスフィン配位子はトリアリールホスフィン配位子またはトリアルキルホスフィン配位子である。

0297

さらに他の実施形態では、ホスフィン配位子であるトリアリールホスフィン配位子がトリフェニルホスフィンである。

0298

一部の実施形態では、工程i)の反応は約50℃〜約110℃で行なわれる。

0299

他の実施形態では、工程i)の反応は約60℃〜約95℃で行なわれる。

0300

さらに他の実施形態では、工程i)の反応は約70℃〜約80℃で行なわれる。

0301

一部の実施形態では、工程i)はかき混ぜを伴って行なわれる。

0302

一部の実施形態では、工程i)の反応は約17時間で行なわれる。

0303

一部の実施形態では、該反応は約5時間で約86%終了する。

0304

他の実施形態において、該反応は約17時間で約99%終了する。

0305

一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基を工程iii)に存在させる。

0306

他の実施形態において、アルカリ金属水酸化物塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される。

0307

さらに他の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基が水酸化カリウムである。

0308

一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基が約2N〜約4Nである。

0309

他の実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基が約4Nである。

0310

一部の実施形態では、水酸化カリウムの濃度が約2N〜約4Nである。

0311

他の実施形態では、水酸化カリウムの濃度が約4Nである。

0312

一部の実施形態では、工程iii)の脱保護反応は約60℃〜約110℃で行なわれる。他の実施形態では、該脱保護反応は約65℃〜約95℃で行なわれる。

0313

さらに他の実施形態では、該脱保護反応は約70℃〜約80℃で行なわれる。

0314

さらに他の実施形態では、工程iii)のカップリング剤はプロピルホスホン酸無水物である。

0315

一部の実施形態では、工程iii)の有機溶媒はハロゲン化炭化水素またはアルキル置換THF(例えば、2−MeTHF)である。

0316

他の実施形態では、ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンまたはジクロロエタンである。

0317

一部の実施形態では、工程i)は、反応を約5時間実施した後に触媒と式1の化合物を添加するさらなる工程を含む。

0318

一部の実施形態では、工程i)は、カップリング反応が約86%終了した後に触媒と式1の化合物を添加するさらなる工程を含む。

0319

また、一部の実施形態では、式2、式2aおよび式2bの化合物はHCl塩ではなく別の塩の形態、例えば限定されないが、HBr塩または硫酸塩であってもよい。

0320

また、他の実施形態において、式2、式2aおよび式2bの化合物は塩の形態ではなく遊離カルボン酸の形態であってもよい。

0321

他の実施形態では、式I、2、3または4のいずれかの化合物において、R3とR4が一体となって:



から選択される環を形成しており;
ここで、前記環内の1個以上の炭素原子は、任意選択で独立してN、OまたはSで置き換えられている。

0322

別の実施形態では、式I、2、3または4のいずれかの化合物において、R3およびR4は:



である。

0323

さらなる一実施形態では、R3およびR4は:



である。

0324

またさらなる一実施形態では、R3およびR4は:



である。

0325

なおさらなる一実施形態では、R3およびR4は:



である。

0326

III.方法および中間体

0327

以下の定義は、本明細書で用いている用語および略号を示す:
Acアセチル
Buブチル
Etエチル
Phフェニル
Meメチル
THFテトラヒドロフラン
DCMジクロロメタン
CH2Cl2 ジクロロメタン
EtOAc酢酸エチル
CH3CNアセトニトリル
EtOHエタノール
MeOHメタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMAN,N−ジメチルアセトアミド
DMSOジメチルスルホキシド
HOAc酢酸
FAトリフルオロ酢酸
Et3Nトリエチルアミン
DIPEAジイソプロピルエチルアミン
IEA ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3炭酸二カリウム
Na2CO3 炭酸二ナトリウム
NaOH水酸化ナトリウム
K3PO4リン酸三カリウム
HPLC高速液体クロマトグラフィー(chromtagraphy)
Hrまたはh 時間
atm気圧
rtまたはRT室温
HCl塩酸
HBr臭化水素酸
H2O 水
NaOAc酢酸ナトリウム
H2SO4硫酸
N2窒素ガス
H2水素ガス
Br2臭素
n−BuLin−ブチルリチウム
Pd(OAc)2酢酸パラジウム(II)
PPh3トリフェニルホスフィン
rpm毎分回転数
Equiv.当量
Tsトシル
IPAイソプロピルアルコール

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