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技術 医薬品の製造工程の工程分析方法

出願人 全星薬品工業株式会社
発明者 中野善夫山崎淳治大西治正樋崎雅也
出願日 2017年3月23日 (3年3ヶ月経過) 出願番号 2017-057588
公開日 2018年10月11日 (1年8ヶ月経過) 公開番号 2018-159655
状態 未査定
技術分野 放射線を利用した材料分析 医薬品製剤
主要キーワード 基本製法 累積カウント数 有機元素 波長分散形 測定回 サーモグラフィ画像 エネルギー分散形 顆粒試料
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年10月11日)のものです。
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図面 (5)

課題

錠剤顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供する。

解決手段

工程分析方法は、固形製剤の蛍光X線を測定する蛍光X線測定工程と、蛍光X線測定工程において測定された蛍光X線に基づいて固形製剤の薬物および/または添加物含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも薬物と添加物のいずれか一方は、蛍光X線を発する元素を含有する。

概要

背景

医薬品は、古くから粉製剤や丸薬カプセル剤等として患者医療従事者に提供されてきた。この数十年間は、製剤の50%以上は錠剤剤形で提供されている。

錠剤の製造工程のうち、錠剤の品質に大きく影響を及ぼし得る工程は、造粒工程、乾燥工程、混合工程、打錠工程である。これらの工程において、最も重視される品質は、薬物の含有量である。錠剤中の薬物の含有量を知るためには、錠剤を溶液中に分散させて、液体クロマトグラフ紫外可視吸収分光法等の測定を行うことができる。

しかし、これらの方法は時間がかかるし、錠剤を破壊(溶解・分散)する必要がある。そこで、非破壊的に薬物の含有量を測定するために、近赤外分光分析(NIR)やラマン分光分析テラヘルツ分光法が用いられている。

例えば、特表2012−517013号公報(特許文献1)には、サーモグラフィ画像を使用して、製造プロセスにおける薬剤品質パラメータモニタリングする方法とシステムが記載されている。薬剤の品質パラメータとしては、例えばコーティングの質が挙げられている。この方法は、材料の中波長から非常に長いIR波長の放射線IR検出器に検知させ、材料のIR画像を生成するステップと、IR画像を処理しえ材料の品質を示す出力を生成するステップと、出力を表示し、又は出力を使用して製造プロセスを変更し又はそれを組み合わせるステップを含む。

また、特開2013−029323号公報(特許文献2)には、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することを課題とした医薬品製造制御装置等が記載されている。この医薬品製造制御装置では、医薬品の状態を非破壊かつリアルタイム測定可能測定機器、例えばレーザー回折粒子径測定装置から測定データを取得し、取得されたデータに基づいて医薬品の粒子径等の中間製品重要品質特性推定する。

また、特表2005−520152号公報(特許文献3)には、薬剤試料中にある自由ガス量を分析するための薬剤試料分析方法が記載されている。この方法では、例えば、赤外線近赤外線可視光線紫外放射線のような電磁波を試料照射して、試料から放射された放射線を検出して、試料中の自由ガス量を分析し、自由ガス量を試料の硬さや密度といった固体状態パラメータ相関させている。

概要

錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供する。 工程分析方法は、固形製剤の蛍光X線を測定する蛍光X線測定工程と、蛍光X線測定工程において測定された蛍光X線に基づいて固形製剤の薬物および/または添加物の含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも薬物と添加物のいずれか一方は、蛍光X線を発する元素を含有する。なし

目的

また、特開2013−029323号公報(特許文献2)には、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することを課題とした

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

固形製剤蛍光X線を測定する蛍光X線測定工程と、前記蛍光X線測定工程において測定された蛍光X線に基づいて前記固形製剤の薬物および/または添加物含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも前記薬物と前記添加物のいずれか一方は、蛍光X線を発する元素を含有する、医薬品の製造工程の工程分析方法。

請求項2

前記蛍光X線測定工程は、造粒工程、または、打錠工程の後に行われる、請求項1に記載の工程分析方法。

請求項3

前記評価工程における評価に基づいて固形製剤の形成を制御する、請求項1または請求項2に記載の工程分析方法。

請求項4

前記評価工程における評価は、蛍光X線を発する元素の含有量の評価である、請求項1から請求項3までのいずれか1項に記載の工程分析方法。

請求項5

前記蛍光X線を発する元素は原子番号が11以上の元素である、請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の工程分析方法。

技術分野

0001

本発明は、一般的には工程分析方法に関し、特定的には医薬品の製造工程、特に、錠剤顆粒剤のような固形製剤造粒または打錠の工程における工程分析方法に関する。

背景技術

0002

医薬品は、古くから粉製剤や丸薬カプセル剤等として患者医療従事者に提供されてきた。この数十年間は、製剤の50%以上は錠剤の剤形で提供されている。

0003

錠剤の製造工程のうち、錠剤の品質に大きく影響を及ぼし得る工程は、造粒工程、乾燥工程、混合工程、打錠工程である。これらの工程において、最も重視される品質は、薬物の含有量である。錠剤中の薬物の含有量を知るためには、錠剤を溶液中に分散させて、液体クロマトグラフ紫外可視吸収分光法等の測定を行うことができる。

0004

しかし、これらの方法は時間がかかるし、錠剤を破壊(溶解・分散)する必要がある。そこで、非破壊的に薬物の含有量を測定するために、近赤外分光分析(NIR)やラマン分光分析テラヘルツ分光法が用いられている。

0005

例えば、特表2012−517013号公報(特許文献1)には、サーモグラフィ画像を使用して、製造プロセスにおける薬剤品質パラメータモニタリングする方法とシステムが記載されている。薬剤の品質パラメータとしては、例えばコーティングの質が挙げられている。この方法は、材料の中波長から非常に長いIR波長の放射線IR検出器に検知させ、材料のIR画像を生成するステップと、IR画像を処理しえ材料の品質を示す出力を生成するステップと、出力を表示し、又は出力を使用して製造プロセスを変更し又はそれを組み合わせるステップを含む。

0006

また、特開2013−029323号公報(特許文献2)には、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することを課題とした医薬品製造制御装置等が記載されている。この医薬品製造制御装置では、医薬品の状態を非破壊かつリアルタイム測定可能測定機器、例えばレーザー回折粒子径測定装置から測定データを取得し、取得されたデータに基づいて医薬品の粒子径等の中間製品重要品質特性推定する。

0007

また、特表2005−520152号公報(特許文献3)には、薬剤試料中にある自由ガス量を分析するための薬剤試料分析方法が記載されている。この方法では、例えば、赤外線近赤外線可視光線紫外放射線のような電磁波を試料照射して、試料から放射された放射線を検出して、試料中の自由ガス量を分析し、自由ガス量を試料の硬さや密度といった固体状態パラメータ相関させている。

先行技術

0008

特表2012−517013号公報
特開2013−029323号公報
特表2005−520152号公報

発明が解決しようとする課題

0009

しかしながら、特許文献1〜3に記載の方法や従来の方法では、錠剤にされる前の微粒子粒度分布を測定したり、個々の粒子を微視的に観察して微粒子の状態を知ることはできても、微粒子よりも幅も厚みもある錠剤では内部の状態まで知ることはできない。すなわち、可視光線、赤外線、近赤外線は、照射された被検査対象の固形製剤の内部まで浸入できないため、固形製剤の表面近くの情報しか得られない。さらに、特許文献2に記載の方法では、高次微分や多変量解析といった測定結果解析に時間がかかり、製造工程にフィードバックするのが遅れる。

0010

そこで本発明の目的は、錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供することである。

課題を解決するための手段

0011

本発明に従った医薬品の製造工程の工程分析方法は、固形製剤の蛍光X線を測定する蛍光X線測定工程と、蛍光X線測定工程において測定された蛍光X線に基づいて固形製剤の薬物および/または添加物の含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも薬物と添加物のいずれか一方は、蛍光X線を発する元素を含有する。

0012

蛍光X線は、物質X線電子線あるいはγ線を照射することで、その物質に含有されている元素(原子)の電子を上のレベル励起させて、その電子が下のレベルへ落ちる時に発生するものである。物質から発せられた蛍光X線を検出することで、その物質に存在する元素の同定をすることが可能であり、検出された蛍光X線の強度から元素の定量化が可能である。

0013

蛍光X線分析装置としては、照射するX線、電子線あるいはγ線および発生する蛍光X線の検出方法等の違いで、波長分散形蛍光X線分析装置およびエネルギー分散形蛍光X線分析装置がある。従来、それぞれの装置や検出方法の特徴に応じて、無機材料の分析、ガソリン等のオイル中の微量元素硫黄等)の分析、金属、非鉄金属等の同定および定量分析、考古物に含有される微量物質の同定などに使われてきている。

0014

通常、蛍光X線によって試料を分析する場合には、試料はできる限り均一でなければ、再現性のある結果は得られないと考えられている。そのため、バルクの試料を解砕してできる限り均一にしたものや、均一なメッキ層が蛍光X線による分析の対象とされている。本発明では、錠剤や顆粒剤のような固形製剤を蛍光X線による分析の対象としている。錠剤や顆粒剤のような固形製剤は、ある程度均一にされたものの集合であるので、固形製剤を構成する成分の均一性不均一性を反映した蛍光X線が得られる。

0015

ところで、固形製剤への電磁波の侵入深さは通常、固形製剤の組成と、照射される電磁波の強度とに依存する。電磁波として例えばX線の侵入深さは一般的には、プラスチックのような有機物質で数mm、金属で数μmであると考えられる。

0016

医薬品製剤は有機物質等から構成されることが多い。そのため、医薬品製剤の使用原料あるいは薬物に特別な元素が多く含有されていない限り、X線は、検査対象の固形製剤の大きさ(100〜500μm)を十分に通り抜けると考えられる。

0017

また、得られる蛍光X線のプロファイルから、固形製剤の構造を推定することも可能である。例えば、検査対象の固形製剤の構造が不均一であれば不均一性を反映した蛍光X線が得られる。

0018

このように、本発明に従った工程分析方法によって、錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供することができる。

0019

本発明に従った工程分析方法においては、蛍光X線測定工程は、造粒工程、または、打錠工程の後に行われることが好ましい。

0020

本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価に基づいて固形製剤の形成を制御することが好ましい。

0021

本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価は蛍光X線を発する元素の含有量の評価であることが好ましい。

0022

本発明に従った工程分析方法においては、蛍光X線を発する元素は原子番号が11以上の元素であることが好ましい。

発明の効果

0023

以上のように、本発明によれば、錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供することができる。

図面の簡単な説明

0024

硫黄Sを含有する錠剤の蛍光X線の測定時間と強度の関係を示す図(R:繰り返し、DP:部位変更)である。
硫黄を含有する標準製剤の蛍光X線の検量線を示す図である。
酸化鉄を含有する標準製剤と酸化鉄を含有する標準顆粒の蛍光X線の検量線を示す図である。
酸化鉄−乳糖系の錠剤の蛍光X線の測定時間と強度の関係を示す図である。
酸化鉄−乳糖系の混合顆粒の蛍光X線の検量線を示す図である。

0025

本発明に従った工程分析方法は、固形製剤の蛍光X線を測定する蛍光X線測定工程と、蛍光X線測定工程において測定された蛍光X線に基づいて固形製剤の薬物および/または添加物の含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも薬物と添加物のいずれか一方は、蛍光X線を発する元素を含有する。

0026

本発明の工程分析方法で用いられる蛍光X線を発する元素は、蛍光X線の原理および装置から考えると、ベリリウムBeよりも大きな原子量の元素であればよい。特に、薬物あるいは製剤製造に汎用される原料に含有されるナトリウムNa、マグネシウムMg、アルミニウムAl、ケイ素Si、リンP、硫黄S、塩素Cl、カリウムK、カルシウムCa、チタンTi、バナジウムマンガンMn、鉄Fe、コバルトCo、銅Cu,亜鉛Zn、ガリウムGa、ゲルマニウムGe、ヒ素As、セレンSe、臭素Br、テクネチウムTe、銀Ag、アンチモンSb、ヨウ素I、バリウムBa、ランタンLa、白金Pt、金AuおよびビスマスBiが好ましい。蛍光X線を発する元素は他の元素であってもよい。一方、有機元素である炭素C、酸素Oおよび窒素Nの蛍光X線は弱く、空気等の影響を強く受けるので、蛍光X線が弱い元素である。

0027

蛍光X線を発する元素としては原子番号が11以上の元素を用いることが好ましい。蛍光X線を発するがその強度が弱い軽元素としては原子番号が10以下の元素を用いることが好ましい。

0028

また、蛍光X線を発する元素は複数種類含まれていてもよい。蛍光X線を発する元素が複数種類含まれている場合には、複数の蛍光X線のシグナルを同時に測定することによって、1種類のみの蛍光X線を測定する場合よりも多くの情報が得られ、固形製剤の状態を定性的、定量的に、より短時間でより正確に分析できる場合がある。さらに、薬物と添加物に含まれる蛍光X線を発する元素は、同一種類の元素でもよく、異なる種類の元素でもよい。

0029

薬物および/または添加物は、他の元素を含んでいても構わない。

0030

蛍光X線測定工程では、例えば造粒工程または打錠工程の間に、あるいは、造粒工程または打錠工程の所定の段階で当該工程を一時停止して、あるいは、造粒工程または打錠工程の終了後に、検査対象の固形製剤に電磁波が照射されて蛍光X線が測定されることが好ましい。電磁波としてはX線、電子線、γ線が好ましい。電磁波は用途に応じて適宜選択される。

0031

検査対象の固形製剤に電磁波としてX線を照射する場合には、X線は、例えば15kVで励起されたX線管から放射されるX線であることができる。また、さらに強力な照射X線を用いることも可能である。周辺環境へのX線の影響を考慮すれば、X線は弱いことが好ましく、固形製剤の状態の分析の精度を高める場合には、エネルギーの高いX線を用いることが好ましい。

0032

蛍光X線の測定装置としては、目的や用途に応じて公知のものを適宜用いることができる。近年は、屋外で測定できるようなハンディエネルギー分散型蛍光X線測定装置がいくつか販売されている。このような装置には、蛍光X線の検出器液体窒素で冷却する必要がないものもある。また、定性分析では特に測定精度のよいものもある。このような装置は、近赤外線分光法ラマン分光法が採用されている工程分析方法と同じように、他の機器に取り付けてインラインあるいはオンラインで使うことも可能である。

0033

固形製剤の状態の評価は次のようにして行われる。例えば、固形製剤中の蛍光X線を発する元素の含有量を評価する場合には、蛍光X線の強度をモニターすることで、蛍光X線を発する元素の含有量を評価することができる。蛍光X線を発する元素の含有量が少ない場合には、蛍光X線強度は低くなる。また例えば、粒子の構造を評価する場合は、蛍光X線強度のばらつきが大きいかどうか等をモニターする。例えば固形製剤の表面の凹凸が大きい場合、蛍光X線の強度のばらつきが大きくなる傾向があったり、再現性が劣ったりする。

0034

本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価に基づいて固形製剤の形成を制御することが好ましい。

0035

固形製剤の製造工程において、固形製剤の蛍光X線を試料の特別な処理なしで測定することで、固形製剤の状態が短時間でわかることから、製造工程の進捗がわかり、条件の調整することにより所定の品質の固形製剤が得られる。本発明の蛍光X線を工程分析方法として用いることで品質の一定した固形製剤を提供することができる。

0036

以上のように、本発明によれば、錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供することができる。

0037

以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

0038

<実施例1>
基準製剤として、表1の処方で硫黄を含有する錠剤を調製し、蛍光X線を測定した。

0039

0040

表1の原料を乳鉢混合粉砕し、滑沢剤を加えて混合した顆粒を、10〜15mmΦの平錠用のを用いて、VIRGO(製作所)またはHAND−TAB(市橋精機製)で打錠して錠剤(10mm径、350mg錠)に調製した。錠剤の打錠圧による影響は、検討される処方系で異なるが、同一系統の処方(例えば硫黄−乳糖系など)であれば、打錠圧をある程度そろえた。実施例1では、10mm径の円形錠であるので、1200kgの打錠圧で調製した。

0041

得られた錠剤(S5,S10,S20,S100)の蛍光X線を、堀場製作所のMESA−500あるいはMESA−500Wを用いて測定した。45°の入射角度で入ったX線に対して+90°で検出した蛍光X線を測定した。線量は15kV、測定時間は100秒〜300秒で、結果は1秒間当たりのカウント数であった。1つの錠剤の5つの位置について、それぞれ10回、測定した。表2〜表8に測定結果を示す。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0042

表2には、S5の錠剤について、1つの位置で10回測定した結果を示す。

0043

0044

表2に示すように、1〜10回の測定において、測定時間の長さによるバラツキは小さく、再現性のよい結果が得られた。測定時間が短い場合には、測定回によってバラツキがあるが、相対標準偏差RSD(%)は2%以下と良好であった。

0045

表3には、S5の錠剤について、測定位置(測定部位)を変えて測定した結果を示す。

0046

0047

表3に示すように、1〜5のどの位置においても、再現性の良好なデータが得られた。全体の平均値の比較では、繰り返し(N=10)で6.090cps/μAであり、測定位置違いのデータ(N=5)では6.065cps/μAとほぼ同じ値であった。

0048

表4には、S10の錠剤について、1つの位置で10回測定した結果を示す。

0049

0050

表4に示すように、S10の錠剤でも、1〜10回の測定において、測定時間の長さによるバラツキは小さく、再現性のよい結果が得られた。測定時間が短い場合には、測定回によってバラツキがあるが、相対標準偏差RSD(%)は3%以下と良好であった。

0051

表5には、S10の錠剤について、測定位置(測定部位)を変えて測定した結果を示す。

0052

0053

表5に示すように、1〜5のどの位置においても、再現性の良好なデータが得られた。全体の平均値の比較では、繰り返し(N=10)で10.853cps/μAであり、測定位置違いのデータ(N=5)では10.745cps/μAであり、大きく異ならなかった。

0054

表6には、S20の錠剤について、1つの位置で10回測定した結果を示す。

0055

0056

表6に示すように、1〜10回の測定において、測定時間の長さによるバラツキは小さく、再現性のよい結果が得られた。測定時間が短い場合には、測定回によってバラツキがあるが、相対標準偏差RSD(%)は1%以下と良好であった。

0057

表7には、S20の錠剤について、測定位置(測定部位)を変えて測定した結果を示す。

0058

0059

表7に示すように、1〜5のどの位置においても、再現性の良好なデータが得られた。全体の平均値の比較では、繰り返し(N=10)で16.624cps/μAであり、測定位置違いのデータ(N=5)では16.645cps/μAであり、大きく異ならなかった。

0060

表8には、S20の錠剤について、測定位置(測定部位)を、表6,7の測定を行った面の裏面において、測定位置を変えて測定した結果を示す。

0061

0062

表8に示すように、錠剤の裏面でも、1〜5のどの位置においても、再現性の良好なデータが得られた。全体の平均値の比較では、表面の繰り返し(N=10)で16.624cps/μAであり、表面の測定位置違いのデータ(N=5)では16.645cps/μAであり、裏面の測定位置違いのデータ(N=5)では16.625cps/μAであり、いずれも大きく異ならなかった。

0063

S100の錠剤についても、同様に蛍光X線を測定した。S100の錠剤では、繰り返し回数を5回(N=5)で測定したところ、平均46.7cps/μAであった。また、RSDは1.28%であった。

0064

S5,S10,S20の測定結果を図1に示した。図1に示すように、S5〜S20のいずれの錠剤でも、測定時間、測定回数、測定部位によらず、全体的にバラツキの少ない再現性の良いデータが得られることがわかった。従って、製剤の性質(例えば均一性)を評価することができる。

0065

また、図2に示すように、S5,S10,S20の蛍光X線の強度について、その平均値を2種類の方法(繰り返しおよび位置変え)で測定しプロットしたところ、直線性があった。繰り返しは、1つの測定位置で固定したサンプルを300秒間(50秒毎に6点)測定した蛍光X線強度の平均の繰り返し10回の平均値であり、位置変えの場合は、錠剤の測定位置を変えて同様の測定(測定時間300秒間で6点)を行い、その5回(5場所)の平均値である。従って、製剤中の蛍光X線を発する元素(ここでは硫黄)の含有量または濃度を評価することが可能であることがわかった。なお、S100の蛍光X線強度は直線にのらず、頭打ちの形になった。これは濃度が高いときに生じるマトリックス効果で蛍光X線強度が減じられると考えられる。

0066

<実施例2>
基準製剤として、表9の処方で酸化鉄(ベンガラ)を含有する錠剤を調製し、蛍光X線を測定した。

0067

0068

表9の原料を、実施例1と同様に、乳鉢で混合粉砕し、滑沢剤を加えて混合して打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を、10〜15mmΦの平錠用の杵を用いて、VIRGO(菊水製作所)またはHAND−TAB(市橋精機製)で打錠して錠剤(10mm径、350mg錠)に調製した。

0069

得られた打錠用顆粒と錠剤の蛍光X線を、堀場製作所のMESA−500あるいはMESA−500Wを用いて測定した。45°の入射角度で入ったX線に対して+90°で検出した蛍光X線を測定した。線量は15kV、測定時間は100秒〜300秒の累積カウント数であった。1つの錠剤の5つの位置について、それぞれ10回、測定した。表10に測定結果を示す。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0070

表10には、2A,2B,2C,2Dの錠剤について、異なる10錠で測定した平均値を示す。また、2A,2B,2C,2Dの打錠用顆粒について、10回繰り返して測定した平均値を示す。

0071

0072

鉄の蛍光X線強度は強く、0.1%製剤(2A)でも5〜6cps/μAであり、そのバラツキも大きなものではなかった。実施例2では、異なる10錠について測定したが、RSDが1.6〜3%であり、実施例1で同じ錠剤について繰り返し測定した結果に比べても良好であった。10回繰り返して測定した打錠用顆粒も、良好な再現性を示した。

0073

図3に示すように、実施例2の錠剤の検量線の直線性は良好(R2値は0.9957)であった。打錠用顆粒(粉)の検量線は直線性が弱く、頭打ちになった。

0074

以上のように、酸化鉄(ベンガラ)を含有した基準製剤についても、蛍光X線で製剤中の蛍光X線を発する元素(ここでは鉄)の含量を評価できることがわかった。

0075

図4に示すように、実施例2の錠剤(2A,2D)について、蛍光X線強度は測定時間の長短によってあまり影響されなかった。

0076

<実施例3>
基準製剤として、表11の処方で酸化鉄(ベンガラ)を含有する顆粒を調製し、蛍光X線を測定した。

0077

0078

表11の原料を、実施例1と同様に、乳鉢で混合粉砕し、滑沢剤を加えて混合して顆粒に調製した。

0079

得られた打錠用顆粒と錠剤の蛍光X線を、堀場製作所のMESA−500あるいはMESA−500Wを用いて測定した。45°の入射角度で入ったX線に対して+90°で検出した蛍光X線を測定した。線量は15kV、測定時間100秒〜300秒とし、結果は1秒当たりのカウント数として測定される。

0080

表12には、3A,3B,3C,3D,3Eの顆粒について、蛍光X線をそれぞれ同じ特定の位置で10回繰り返して測定した平均値を示す。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0081

0082

表13には、3A,3B,3Cの顆粒について、測定位置(部位)を5回変えて合計5か所で測定した平均値を示す。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0083

0084

表12と表13に示すように、1つの顆粒試料について1つの測定位置で繰り返し測定した場合にも、1つの顆粒試料について異なる位置で測定した場合にも、同程度の蛍光X線強度とバラツキであった。

0085

このように、錠剤(実施例1,2)の方が顆粒や粉末(実施例3)よりもよい再現性が得られることがわかった。

0086

図5に示すように、実施例3の顆粒の検量線の直線性は、蛍光X線を発する元素(ここでは鉄)の濃度が比較的低い範囲では良好であり、濃度が比較的高い範囲では直線性が弱く、頭打ちになった。

0087

このように、錠剤(実施例1,2)の方が顆粒や粉末(実施例3)よりも、より広い濃度範囲で、固形製剤が含有する蛍光X線を発する元素の含有量を評価できることがわかった。

0088

<実施例4>
いくつかの製造方法で固形製剤として錠剤を調製し、本発明に従った方法で、錠剤中の蛍光X線を発する元素の含量を評価した。蛍光X線を発する元素として鉄を含む酸化鉄(ベンガラ)を含有する固形製剤の処方は表14の通りであった。

0089

0090

表14に示す原料を、575gスケール高速撹拌造粒機(VG−01:パウレック社製)を用いて混合した。具体的には、原薬代わりの酸化鉄(ベンガラ)に乳糖水和物結合剤(70%)および崩壊剤(50%)の一部を混合し、結合剤の残り30%で作製した9%濃度の結合剤水溶液を加えて練合した。これを流動層乾燥機(MP−01:パウレック社製)で乾燥後、コーミルQC−197S:パウレック社製)で整粒後、後添加として崩壊剤の残り(50%)および結晶セルロース(100%)を加え混合後、滑沢剤を加えて混合したものを打錠用の顆粒とした。混合は、V型混合機(徳寿工作所製)を用いた。打錠は、VIRGO(菊水製作所)あるいはHAND−TAB(市橋精機製)を用いて1200kgで打錠し、錠剤(350mg、10mm径)を得た。この方法を基本製法とした。なお、このような製造方法は通常の医薬品製造方法である。

0091

上述の基本製法を含め、表15に示す6種類の製造条件で錠剤を製造した。

0092

0093

表15に示す各サンプルの蛍光X線(鉄の蛍光X線シグナル)を測定した。1つの錠剤について、同じ位置で蛍光X線を測定した結果を表16に示す。測定時間はすべて120秒とし、10回繰り返し測定して平均した。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0094

0095

表16に示すように、すべてのサンプルでRSDが約2%以内であり、良好な再現性が得られた。

0096

次に、1つの錠剤について、測定位置(測定部位)を変えて5か所で測定し、その測定結果を平均した。測定時間はすべて120秒とした。結果を表17に示す。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0097

0098

表17に示すように、測定位置(測定部位)を変えて測定した場合には、表16に示す結果と比較して、すべてのサンプルでRSDの値が大きく、バラツキが大きくなった。これは錠剤中の酸化鉄の分布が均一ではないことを示している。特に混合や篩過工程を経ない場合には、比較的均一な製剤が得られなかった。

0099

次に、各サンプルそれぞれ、5つの錠剤で蛍光X線を測定し、その測定結果を平均した。測定時間はすべて120秒とした。結果を表18に示す。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0100

0101

表18に示すように、5つの錠剤の測定結果を平均した場合には、すべてのサンプルでRSDの値が大きく、さらにバラツキが大きくなった。特に、懸濁のような形で酸化鉄を添加した場合(FE14)には大きなバラツキとなり、均一性の確保が難しい製造方であることがわかった。

0102

次に、FE09〜FE14の各サンプルについて、造粒上がり顆粒(PP)および/または打錠用顆粒(PT)のそれぞれについて蛍光X線(鉄の蛍光X線シグナル)を測定した。1つの錠剤について、同じ位置で蛍光X線を測定した結果を表19に示す。測定時間はすべて120秒とし、10回繰り返し測定して平均した。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0103

0104

また、1つの錠剤について、測定位置(測定部位)を変えて5か所で測定し、その測定結果を平均した結果を表20に示す。測定時間はすべて120秒とし、10回繰り返し測定して平均した。測定値は1秒当たりの蛍光X線のカウント数(cps/μA)である。

0105

0106

表19と表20に示す結果から、造粒上がり顆粒(PP)に後添加を加えて打錠粒にしたものは、均一性の点で劣り、バラツキの大きな結果が得られており、原料のすべてを一度に造粒したものは、均一性の良い結果が得られていることがわかった。一方、酸化鉄を結合剤に懸濁させて添加したもの(FE14 PT)は、バラツキが大きくなっており、さらに繰り返しの蛍光X線強度と場所を変えて測定したデータとのRSDの差も大きく、均一性が大きく劣っていることが推察される。

0107

このように、本発明に従った工程分析工程によって、製剤に所定量の薬物および/または添加剤が含まれているかどうかということや、製剤が均一に得られているかどうか等を知ることができる。そこで、本発明に従った工程分析方法においては、蛍光X線測定工程と評価工程を、造粒工程、または、打錠工程の後に行い、評価工程における評価に基づいて、固形製剤の形成を制御することが好ましい。

0108

現在最も頻繁に工程分析方法として使われている近赤外分光(NIR)およびラマン分光で同じような錠剤あるいは顆粒の分析を行う場合、標準製剤を調製し、そのサンプルを測定して多変量解析等で分析した後、そのデータに基づいて測定する方法が取られている。近赤外の吸収あるいはラマン散乱光の強度はすべての化合物で一様に得られるものではなく、特に無機化合物では弱い(感度鈍い)ものが多い。一方、蛍光X線では、測定された蛍光強度に複雑な多変量解析等をしなくても、検査対象の固形製剤が含有する元素に基づくシグナルが得られる。錠剤あるいは顆粒剤の蛍光X線を発する元素の含量の測定も、比較的短時間で、かなり再現性良く、精度よく測定することが可能である。

0109

このように蛍光X線の測定で、錠剤のような製剤や顆粒剤の製造工程において、おおよその定量値や含量均一性等の品質確認を容易にすることができる。

0110

本発明を要約すれば、以下の通りである。

0111

(1)本発明に従った医薬品の製造工程の工程分析方法は、固形製剤の蛍光X線を測定する蛍光X線測定工程と、蛍光X線測定工程において測定された蛍光X線に基づいて固形製剤の薬物および/または添加物の含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも薬物と添加物のいずれか一方は、蛍光X線を発する元素を含有する。

0112

(2)本発明に従った工程分析方法においては、蛍光X線測定工程は、造粒工程、または、打錠工程の後に行われることが好ましい。

0113

(3)本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価に基づいて固形製剤の形成を制御することが好ましい。

0114

(4)本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価は、蛍光X線を発する元素の含有量の評価であることが好ましい。

0115

(5)本発明に従った工程分析方法においては、蛍光X線を発する元素は原子番号が11以上の元素であることが好ましい。

実施例

0116

以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。

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