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課題

SCN9A(Nav1.7)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬の提供。

解決手段

式(I)で表される化合物またはその製薬学的許容される塩。[R1a、R1b、R1c、R1d:H、ハロゲンシアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ等。R2、R3:H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル等。R4:H、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル等。m:1、2または3。L:CR7R8(R7、R8:H、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ等)]

概要

背景

電位依存性Naチャネルポアを形成するαサブユニットは現在9種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にNav1.7が急性ならびに慢性疼痛情報伝達幅広関与するエビデンスが得られている。

SCN9A(Nav1.7)は、末梢感覚神経ないしは交感神経局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末疼痛シグナル増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験神経障害性疼痛および炎症性疼痛減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。

特許文献1には、下記式(A)で表されるようなベンズイミダゾール誘導体が開示されているが、該化合物は2−((4−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノイソニコチノニトリルを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。また、特許文献1に記載の内容は、Sykチロシンキナーゼ阻害薬に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。

概要

SCN9A(Nav1.7)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬の提供。式(I)で表される化合物またはその製薬学的許容される塩。[R1a、R1b、R1c、R1d:H、ハロゲンシアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ等。R2、R3:H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル等。R4:H、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル等。m:1、2または3。L:CR7R8(R7、R8:H、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ等)]なし

目的

本発明の課題は、Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

下記式(I):[式(I)中、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素ハロゲンシアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、mは、1、2または3を表し、Lは、CR7R8を表し(mが2または3を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、R2、R3および−OR4において、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):[式(II)中、eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、R4は、上記と同義であり、Vは単結合または酸素原子を表し、R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IV):[式(IV)中、m1は、0または1を表し、m1が1のとき、m2は、0または1を表し、jは、1、2、3または4を表し、m1が0のとき、m2は、0、1または2を表し、jは、1、2、3または4を表し、R3、R4、R8およびLは、上記と同義であり、R9a、R9b、R9cおよびR9dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、または、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に下記式(III):[式(III)中、hは、1、2、3または4を表し、R2は、上記と同義であり、R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく(ただし、R2、R3および−OR4が同時に一緒になって環を形成することはない)、置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]で表される化合物またはその製薬学的許容される塩を含有する医薬組成物、ただし、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は除く、6−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール、2−[5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール、2−{5−[5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、2−{5−[3−(2−メトキシエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、2−{5−[3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、2−ブチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、2−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタノール、6−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、2−クロロ−6−{7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン、および2−{5−[2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール。

請求項2

R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1に記載の医薬組成物。

請求項3

R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1または2に記載の医薬組成物。

請求項4

R1aおよびR1dが、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項5

R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):[式(IIa)中、eおよびfが、各々独立して、1または2であり、R4およびVは、請求項1と同義であり、R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);[式(IVa)中、m1が、0であり、m2が、1または2であり、jが、1、2または3であり、R3は、上記と同義であり、R4、R8およびLは、請求項1と同義であり、R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項6

R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):[式(IIb)中、eおよびfが、各々独立して、1または2であり、R4およびVは、請求項1と同義であり、R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);[式(IVa)中、m1が、0であり、m2が、1または2であり、jが、1、2または3であり、R4が、水素であり、R8およびLは、請求項1と同義であり、R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項7

R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項8

R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIa):[式(IIIa)中、hが、1、2または3であり、R2は請求項1と同義であり、R6a、R6bおよびR6cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである]で表される基を形成してもよい、請求項1〜4および請求項7のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項9

R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項10

R4が、水素である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項11

R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、mが1または2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項12

R7およびR8が水素であり、mが1である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項13

R1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項14

R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項15

R1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項16

化合物が以下の化合物群から選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール、1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチルフェニル]−1H−ベンズイミダゾール、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、1−[2−(シクロペンチルオキシエチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール、2−メチル−1−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−(6−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、1−{5−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、3−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]オキセタン−3−オール、1−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]シクロブタノール、2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、3−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール、3−{[6−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル}オキセタン−3−オール、cis−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノール、1−{6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、1−[6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、4−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルブタン−2−オール、1−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、1−{5−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、3−({5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、および(3S)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール。

請求項17

化合物が以下の化合物群から選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール、cis−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノール、1−{6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、3−({5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、および(3S)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール。

請求項18

請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬

請求項19

請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、神経障害性疼痛侵害受容性疼痛炎症性疼痛小径線維ニューロパチー肢端紅痛症発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。

請求項20

請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物と、抗てんかん薬抗うつ薬麻薬性鎮痛薬抗炎症薬還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬

技術分野

0001

本発明は、ベンズイミダゾール骨格を有する新規化合物またはそれらの製薬学的許容される塩を有効成分として含有する、Naチャネル、特にSCN9A(Nav1.7)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛侵害受容性疼痛炎症性疼痛小径線維ニューロパチー肢端紅痛症発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。

背景技術

0002

電位依存性Naチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在9種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にNav1.7が急性ならびに慢性疼痛情報伝達幅広く関与するエビデンスが得られている。

0003

SCN9A(Nav1.7)は、末梢感覚神経ないしは交感神経局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末疼痛シグナル増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。

0004

特許文献1には、下記式(A)で表されるようなベンズイミダゾール誘導体が開示されているが、該化合物は2−((4−シクロプロピルピリジン−2−イルアミノイソニコチノニトリルを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。また、特許文献1に記載の内容は、Sykチロシンキナーゼ阻害薬に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。

0005

国際公開第2012/057262号

先行技術

0006

Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013
Nat Commun. 3: 791, 2012

発明が解決しようとする課題

0007

本発明の課題は、Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するベンズイミダゾール環を有する化合物またはその製薬学的に許容される塩が、Nav1.7遺伝子発現細胞において、Naチャネルを介した膜電位変化ないしはNaイオン電流そのものを阻害すること、すなわちNav1.7に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式(I)で表されるベンズイミダゾール化合物(以下、「式(I)で表される化合物」または「式(I)の化合物」と称することもある)又はその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が提供される。

0009

すなわち、本発明は以下のとおりである。
[項1]
下記式(I):



[式(I)中、
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素ハロゲンシアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、1、2または3を表し、
Lは、CR7R8を表し(mが2または3を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3および−OR4において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):



[式(II)中、
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
R4は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、あるいは、
R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IV):



[式(IV)中、
m1は、0または1を表し、
m1が1のとき、m2は、0または1を表し、jは、1、2、3または4を表し、
m1が0のとき、m2は、0、1または2を表し、jは、1、2、3または4を表し、
R3、R4、R8およびLは、上記と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、または、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に下記式(III):



[式(III)中、
hは、1、2、3または4を表し、
R2は、上記と同義であり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく(ただし、R2、R3および−OR4が同時に一緒になって環を形成することはない)、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、ただし、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は除く、
6−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール
2−{5−[5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−(2−メトキシエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−ブチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
2−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタノール、
6−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル
2−クロロ−6−{7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン、および
2−{5−[2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール。

0010

[項2]
化合物が、下記式(I):



[式(I)中、
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、1、2または3を表し、
Lは、CR7R8を表し(mが2または3を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3および−OR4において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):



[式(II)中、
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
R4は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、または、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に下記式(III):



[式(III)中、
hは、1、2、3または4を表し、
R2は、上記と同義であり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく(ただし、R2、R3および−OR4が同時に一緒になって環を形成することはない)、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]
で表される、項1に記載の医薬組成物。

0011

[項3]
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1または2に記載の医薬組成物。

0012

[項4]
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0013

[項5]
R1aおよびR1dが、水素である、項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0014

[項6]
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):



[式(IIa)中、
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、あるいは、
R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);



[式(IVa)中、
m1が、0であり、
m2が、1または2であり、jが、1、2または3であり、
R3は、上記と同義であり、
R4、R8およびLは、項1と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1および項3〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0015

[項7]
R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):



[式(IIb)中、
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、
あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);



[式(IVa)中、
m1が、0であり、
m2が、1または2であり、jが、1、2または3であり、
R4が、水素であり、
R8およびLは、項1と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1および項3〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0016

[項8]
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):



[式(IIa)中、
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0017

[項9]
R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):



[式(IIb)中、
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0018

[項10]
R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0019

[項11]
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIa):



[式(IIIa)中、
hが、1、2または3であり、
R2は項1と同義であり、
R6a、R6bおよびR6cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである]
で表される基を形成してもよい、項1〜5および項10のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0020

[項12]
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0021

[項13]
R4が、水素である、項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0022

[項14]
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが1または2である、項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0023

[項15]
R7およびR8が水素であり、
mが1である、項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0024

[項16]
R1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0025

[項17]
R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0026

[項18]
R1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0027

[項19]
R1bまたはR1cが、C6−10アリールオキシまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0028

[項20]
R1bまたはR1cが、C6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0029

[項21]
R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルである、項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0030

[項22]
R2およびR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):



[式(IIb)中、
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、
あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);



[式(IVa)中、
m1が0であり、
m2が1または2であり、jが1、2または3であり、
R4が水素であり、
R8およびLは、項1と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1および項3〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。

0031

[項23]
化合物が以下の化合物群から選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩である、項1または2に記載の医薬組成物:
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
実施例2:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール、
実施例7:1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチルフェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例9:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例10:1−[2−(シクロペンチルオキシエチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例12:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例14:2−メチル−1−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパン−2−オール、
実施例15:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例20:1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例22:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例24:2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例25:2−メチル−1−(6−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例51:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例52:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例53:1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例54:1−{5−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例56:3−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]オキセタン−3−オール、
実施例58:1−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]シクロブタノール
実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例93:3−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例94:3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例101:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール、
実施例110:3−{[6−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル}オキセタン−3−オール、
実施例118:cis−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノール
実施例123:1−{6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例130:1−[6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例148:3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例173:4−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルブタン−2−オール、
実施例176:1−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例179:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例181:1−{5−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例205:3−({5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、および
実施例229:(3S)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール。

0032

[項24]
化合物が以下の化合物群から選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩である、項1または2に記載の医薬組成物:
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例2:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール、
実施例7:1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例9:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例10:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例12:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例14:2−メチル−1−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパン−2−オール、
実施例15:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例20:1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例22:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例24:2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例25:2−メチル−1−(6−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例51:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例52:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例53:1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例54:1−{5−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例56:3−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]オキセタン−3−オール、
実施例58:1−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]シクロブタノール、
実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、および
実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール。

0033

[項25]
化合物が以下の化合物群から選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩である、項1または2に記載の医薬組成物:
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例9:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例15:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例20:1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例22:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例24:2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例51:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例53:1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例94:3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例101:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール、
実施例118:cis−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノール、
実施例123:1−{6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例148:3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例205:3−({5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、および
実施例229:(3S)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール。

0034

[項26]
化合物が以下の化合物群から選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩である、項1または2に記載の医薬組成物:
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例9:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例15:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例20:1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例22:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例24:2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例51:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例53:1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、および
実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール。

0035

[項27]
項1〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
[項28]
項1〜26のいずれか一項中に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩、または
6−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール、
2−{5−[5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−(2−メトキシエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−ブチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
2−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタノール、
6−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
2−クロロ−6−{7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン、および
2−{5−[2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノールから選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項29]
項28に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。

0036

なお、項28においては、引用する項1の末尾の但し書きで除外された11化合物が除外されない範囲の化合物での項1〜26のいずれか一項と同義である。

0037

[項30]
項1〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
[項31]
項28に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。

0038

[項32]
項1〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物と、抗てんかん薬抗うつ薬麻薬性鎮痛薬抗炎症薬還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬
[項33]
項28に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

0039

[項34]
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項1〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
[項35]
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項28に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

0040

[項36]
項1〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を哺乳動物投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法
[項37]
項28に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。

発明の効果

0041

本発明により、新規ベンズイミダゾール化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を含むNav1.7のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。

0042

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」などと表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「C1−6アルキル」とは、「非置換C1−6アルキル」であることを意味する。

0043

また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

0044

置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。

0045

「ハロゲン」としては、例えばフッ素塩素臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。

0046

「C1−2アルキル」とは、炭素数が1〜2個の飽和炭化水素基を意味し、「C1−3アルキル」とは、炭素数が1〜3個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−4アルキル」とは、炭素数が1〜4個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−6アルキル」とは、炭素数が1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1−2アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「C1−3アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピルイソプロピルが挙げられ、「C1−4アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられ、「C1−6アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「C1−6アルキル」または「C1−4アルキル」としては、「C1−3アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。

0047

「C3−7シクロアルキル」とは、炭素数3〜7個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基(飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基)を意味し、「C3−10シクロアルキル」とは、炭素数3〜10個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基(飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基)を意味する。「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「C3−7シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルシクロヘキセニルシクロヘプチル等が挙げられる。「C3−10シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられ、好ましくは、「C3−7シクロアルキル」である。

0048

前記「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、それぞれ、「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」と、ベンゼン環または5員もしくは6員の窒素硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「3〜7員の非芳香族複素環」のうち5または6員の環)とが縮環した2環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

0049

「C6−10アリール」とは、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「C6−10アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。

0050

前記「C6−10アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する5もしくは6員の環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、下記で説明する「3〜7員の非芳香族複素環」のうち5または6員の環)、または5〜7員のシクロアルキル環(例えばシクロペンタンシクロヘキサンまたはシクロヘプタン)とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

0051

「5〜12員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する単環式もしくは多環式の5〜12員の芳香族基を意味し、好ましくは、「5または6員の単環式ヘテロアリール」である。「5または6員の単環式ヘテロアリール」とは、「5〜12員のヘテロアリール」のうち単環式の5または6員の芳香族基を意味する。

0052

前記「5〜12員のヘテロアリール」における多環式ヘテロアリールとしては、具体的には同一または異なる二つの単環式へテロアリールが縮環したもの、あるいは単環式へテロアリールと芳香環(例えばベンゼンなど)または非芳香族環(例えばシクロヘキサンなど)とが縮環したものが挙げられる。
「5〜12員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「5〜12員のヘテロアリール」としては、ピラゾリルイミダゾリルピリジルピリミジニルピラジニルピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「5または6員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。

0053

「3〜7員の非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば、2〜4個、好ましくは、2〜3個)有する、3〜7員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは5員もしくは6員の飽和複素環である。「3〜7員の非芳香族複素環」の具体例としては、オキセタニルアゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリルピロリジニルピラゾリジニルイミダゾリジニル、ピペリジニルモルホリニルチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンミニル、オキサゾリジニルチアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。

0054

前記「3〜7員の非芳香族複素環」は、該3〜7員の非芳香族複素環がベンゼンまたは6員のヘテロアリール(例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど)と縮合し環を形成した場合も包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリルピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニルデカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。

0055

「C1−2アルコキシ」とは、前記「C1−2アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「C1−4アルコキシ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C1−2アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「C1−4アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。「C1−4アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。

0056

「C3−7シクロアルコキシ」とは、前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C3−7シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「C5−6シクロアルコキシ」とは、「C3−7シクロアルコキシ」における炭素数が5または6のシクロアルコキシである。

0057

「C6−10アリールオキシ」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「C6−10アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。

0058

「5〜12員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「5〜12員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「5〜12員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。

0059

「C1−4アルキルアミノ」とは、1または2個の前記「C1−4アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「C1−4アルキルアミノ」の具体例としては、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノイソブチルアミノジメチルアミノジエチルアミノエチルメチルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノである。

0060

「C3−7シクロアルキルアミノ」とは、1または2個の前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「C3−7シクロアルキルアミノ」の具体例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノシクロヘキシルアミノジシクロプロピルアミノ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルアミノである。

0061

「C1−4アルキルスルホニル」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「C1−4アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルエチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルである。

0062

「C1−4アルキルチオ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたチオ基を意味する。「C1−4アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオである。

0063

前記式(I)で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式(I)において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

0064

好ましいR1a、R1b、R1cおよびR1dとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ、(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシである。

0065

より好ましいR1a、R1b、R1cおよびR1dとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよびアルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ、(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシである。

0066

さらにより好ましくは、R1aおよびR1dが、水素であり、R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ、(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である場合が挙げられる。但し、R1bおよびR1cが同時に水素ではない。

0067

R1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様として、R1aおよびR1dが、水素であり、R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、C6−10アリールオキシまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールオキシにおけるアリール部分および該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である場合が挙げられる。但し、R1bおよびR1cが同時に水素ではない。

0068

R1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様として、R1aおよびR1dが、水素であり、R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、C6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよ該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である場合が挙げられる。但し、R1bおよびR1cが同時に水素ではない。

0069

R1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様として、R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cのいずれか一方が、C6−10アリールオキシまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールオキシにおけるアリール部分および該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、もう一方が水素である場合が挙げられる。

0070

R1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様として、R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cのいずれか一方が、C6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよ該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、もう一方が水素である場合が挙げられる。

0071

R1a、R1b、R1cおよびR1dの好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。

0072

R1a、R1b、R1cおよびR1dのより好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。

0073

R1a、R1b、R1cおよびR1dのさらに好ましい具体例としては、水素、フッ素、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。

0074

R1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェノキシ、4−クロロ−2−フルオロフェノキシ、2,4−ジクロロフェノキシが挙げられる。

0075

R1a、R1b、R1cおよびR1dの別の態様としては、水素、フッ素、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。

0076

好ましいR2およびR3としては、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、より好ましくは、水素または1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルが挙げられる。

0077

R2およびR3の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、メチル、エチルが挙げられる。

0078

また、R2およびR3は、結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):



で表される基を形成してもよい。

0079

上記式(II)中、
好ましいeおよびfとしては、各々独立して、1または2が挙げられる。

0080

好ましいR5a、R5b、R5cおよびR5dとしては、各々独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。

0081

また、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IV):



で表される基を形成してもよい。

0082

上記式(IV)中、
好ましいm1としては、0が挙げられ、好ましいm2としては、1または2が挙げられる。
好ましいjとしては、1、2または3が挙げられる。

0083

好ましいR9a、R9b、R9cおよびR9dとしては、各々独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。
好ましいR4としては、水素が挙げられる。

0084

好ましいR4としては、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

0085

R4の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、イソプロピル、シクロペンチルが挙げられ、さらにより好ましくは、水素が挙げられる。

0086

また、R3と−OR4は、結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に下記式(III):



で表される基を形成してもよい。

0087

上記式(III)中、
好ましいhとしては、1、2または3が挙げられ、より好ましくは、2または3が挙げられる。

0088

好ましいR6a、R6bおよびR6cとしては、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

0089

R6a、R6bおよびR6cの好ましい具体例としては、水素、フッ素、水酸基、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシが挙げられ、より好ましくは、水素、フッ素、メチルが挙げられ、さらにより好ましくは、水素が挙げられる。

0090

好ましいmとしては、1または2が挙げられ、
より好ましくは、1が挙げられる。

0091

Lは、CR7R8である(mが2または3を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)。

0092

好ましいR7およびR8としては、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

0093

R7およびR8の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

0094

好ましい置換基群Aとしては、フッ素、塩素、水酸基、C1−2アルコキシおよびC5−6シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基およびC1−2アルコキシが挙げられる。

0095

好ましい置換基群Bとしては、フッ素、塩素、水酸基、C1−2アルキル、C1−2アルコキシおよびC5−6シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシが挙げられる。

0096

式(I)の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つはC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシであり、
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):



[式(IIa)中、
eおよびfは、各々独立して、1または2であり、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Vは単結合または酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよく、
あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);



[式(IVa)中、
m1は0であり、
m2は1または2であり、jは1、2または3であり、
R3は、水素または1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R4は、水素または1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルであり、
R8は、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
LはCR7R8(m2が2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIa):



[式(IIIa)中、
hは、1、2または3であり、
R2は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−10シクロアルキルであり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである]
で表される基を形成してもよく、
mが、1または2であり、
Lが、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0097

式(I)の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cの少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3が、各々独立して、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):



[式(IIb)中、
eおよびfは、各々独立して、1または2であり、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Vは、単結合または酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、あるいは、
R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);



[式(IVa)中、
m1は0であり、
m2は1または2であり、
jは1または2であり、
R3は水素またはC1−4アルキルであり、
R4は水素であり、
R8は水素またはC1−4アルキルであり、
LはCR7R8(m2が2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルであり、あるいは、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIa):



[式(IIIa)中、
hは、1、2または3であり、
R2は、水素または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである]
で表される基を形成してもよく、
mが、1または2であり、
Lが、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8が、各々独立して、水素または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0098

式(I)の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cの一方が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェノキシ、4−クロロ−2−フルオロフェノキシまたは2,4−ジクロロフェノキシであり、もう一方が、水素であり、
R2およびR3が、共にメチルであるか、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、OR4と共に下記式(IIc)



[式(IIc)中、eおよびfは、各々独立して、1または2であり、R4は、水素であり、Vは、単結合または酸素原子である]で表される基であるか、あるいは、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVc)



[式(IVc)中、R3、R4およびR8は、水素であり、m1は、0であり、m2は、1または2であり、jは、1または2であり、Lは、CR7R8であり、R7およびR8は、共に水素である]で表される基であり、
R4が、水素、イソプロピルまたはシクロペンチルであるか、あるいは、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIb):



[式(IIIb)中、R2は、水素であり、hは、2である]で表される基であり、
mが、1であり、
Lが、CR7R8であり、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはメチルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0099

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式(I)で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法1〜5により製造することができる。

0100

製造法1:
式(I)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。



(式中、R1a、R1c、R1d、R2、R3、R4、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、RaO−は、R1bにおける置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシまたは置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、X1およびX2は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。)

0101

工程(1−1):
本工程は式(s−1)で表されるニトロベンゼン化合物アミン化合物とを反応させることにより、式(s−2)で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸カリウム炭酸セシウム等の無機塩基トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミン、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン)等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、THF、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。

0102

工程(1−2):
本工程は式(s−2)で表されるニトロアニリン化合物と水酸基を有する化合物を反応させることにより、式(s−3)で表される化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。

0103

工程(1−3):
本工程は式(s−3)で表されるニトロ化合物還元して式(s−4)で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件は通常用いられるニトロ基還元条件が挙げられ、例えばパラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。

0104

工程(1−4):
本工程は式(s−4)で表されるフェニレンジアミン化合物と、ギ酸又はギ酸等価体を反応させて環化を行い、式(S−5)で表される化合物を製造する工程である。ギ酸等価体としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステル類が挙げられる。本反応は触媒として、ギ酸、酢酸等の有機酸イッテルビウムトリフラート等のルイス酸を添加してもよい。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応剤として用いる上述のギ酸、オルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

0105

なお、R1a、R1b、R1cおよびR1dのいずれか1つ、又は2つ以上がORaである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

0106

製造法2:
式(I)で表される化合物のうち、R4がR4a(アルキル又はシクロアルキル)である化合物(S−7)またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。



(式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、X3は前記のX1と同じであり、R4aはR4の定義から水素を除いたものを表す。)

0107

工程(2−1):
本工程は式(s−5)におけるR4が水素であるアルコール化合物(s−6)と例えばR4aX3で表される化合物を塩基存在下で反応させて、式(S−7)で表されるエーテル化合物を製造する工程である。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム水素化リチウムブチルリチウムカリウムブトキシド等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、THF等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。

0108

製造法3:
式(I)で表される化合物のうち、R1bがRb(アリールまたはヘテロアリール)である式(S−10)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。



(式中、R1a、R1c、R1d、R2、R3、R4、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、X2は前記と同じであり、RbはC6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す。)

0109

工程(3−1):
本工程は式(s−2)で表されるニトロベンゼン化合物のニトロ基を選択的に還元し、式(s−8)で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。

0110

工程(3−2):
本工程は式(s−8)で表されるアミノ化合物を工程(1−4)と同様に処理し、式(s−9)で表される化合物を製造する工程である。

0111

工程(3−3):
本工程は式(s−9)で表される化合物と、Rb基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応させて式(S−10)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

0112

なお、R1a、R1b、R1cおよびR1dのいずれか1つ、又は2つ以上がRbである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

0113

製造法4:
式(I)で表される化合物のうち、R1bがRbである式(S−10)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。



(式中、R1a、R1c、R1d、R2、R3、R4、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、RbおよびX2は前記と同じであり、R10およびR11は、各々独立して、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC1−4ジアルキルアミノ、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよいC6−10アリールオキシ、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールオキシ又は水酸基を表す。R10R11B−として好ましくは以下に示す構造が挙げられるが、それらによって限定されるものではない。)

0114

工程(4−1):
本工程は式(s−9)で表される化合物とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応させて式(s−11)で表されるボロン酸エステル化合物を製造する工程である。触媒としては、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約1時間から48時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。

0115

工程(4−2):
本工程は式(s−11)で表されるボロン酸エステル化合物と、Rb基を持つハライド化合物又はトリフラート化合物(Rb−X(X:ハロゲン原子)またはCF3SO2O−Rb等)を、触媒および塩基の存在下で反応させて式(S−10)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約30分から48時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

0116

なお、R1a、R1b、R1cおよびR1dのいずれか1つ、又は2つ以上がRbである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

0117

製造法5:
式(I)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。



(式中、R1a、R1c、R1d、R2、R3、R4、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、Ra、X1およびX3は前記と同じである。Bnはベンジル基を意味するが、ベンジル基と同様に脱保護反応可能な、例えばProtective Groups in Organic Synthesisに記載の置換されたベンジル基でもよい。)

0118

工程(5−1):
本工程は式(s−12)で表される化合物に、例えば塩基の存在下Bn−X3を作用させて式(s−13)で表される化合物を製造する工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。Bn−X3としては、ベンジルクロリドベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウムヨウ化カリウムヨウ化テトラブチルアンモニウム硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、THF、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、DMF、NMP等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、式(s−12)で表される化合物から式(s−13)で表される化合物を製造することができる。

0119

工程(5−2):
本工程は、式(s−14)で表される化合物を、式(s−13)で表される化合物を用い、工程(1−1)と同様の方法で製造する工程である。

0120

工程(5−3):
本工程は、式(s−15)で表される化合物を、式(s−14)で表される化合物を用い、工程(3−1)と同様の方法(選択的にニトロ基を還元できる方法)で製造する工程である。

0121

工程(5−4):
本工程は、式(s−16)で表される化合物を、式(s−15)で表される化合物を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造する工程である。

0122

工程(5−5):
本工程は、式(s−16)で表される化合物を例えば水素添加条件下で接触還元することで水酸基の保護基を脱保護し、式(s−17)で表される化合物を製造する工程である。触媒としてはパラジウム−炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、式(s−16)で表される化合物から式(s−17)で表される化合物を製造することができる。

0123

工程(5−6):
本工程は、式(s−17)で表される化合物から式(S−5)で表される化合物を製造する工程であり、以下の2つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
1)塩基を使用する条件として、式(S−5)で表される化合物を式(s−17)で表される化合物およびRa−X4(Raは、R1bにおける置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールまたは置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、X4は、前記のX1と同じである。)を用い工程(1−2)と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
2)触媒および塩基を使用する条件として、Ra基を持つボロン酸化合物又はハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、1,4−ジオキサン、DMF、ジメチルスルホキシド、NMP(N−メチル−2−ピロリジノン)等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

0124

なお、R1a、R1b、R1cおよびR1dのいずれか1つ、又は2つ以上がORaである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

0125

上述のニトロ基の還元(工程(1−3)、工程(3−1)、工程(5−3))および続く環化反応(工程(1-4)、工程(3−2)、工程(5−4))は、例えば(s−3)または(s−14)の還元反応の際にさらにギ酸またはオルトギ酸エステル等のギ酸等価体を添加しておくことで、連続して進行させることが可能であり、1ステップで環化した(S−5)や(s−9)、(s−16)を製造する事ができる。その際の反応時間は10分から12時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

0126

上記製造法における室温とは、具体的には10℃〜30℃を意味する。

0127

上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルアセチルベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。

0128

保護基の導入および脱離は、有機合成化学常用される方法(例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照)、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。

0129

また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著(1989年)等参照)により行うことができる。

0130

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

0131

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式(I)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物(例えば、水素を重水素に変換した化合物や、12Cを14Cに変換した化合物)も包含する。

0132

本明細書における「式(I)の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により式(I)の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的酸化、還元、加水分解等を起こして式(I)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式(I)の化合物に変化する化合物を意味する。

0133

「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩ナトリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩アンモニウム塩N−メチルグルカミンメグルミン)等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硝酸塩硫酸塩、硫酸水素塩リン酸塩酢酸塩乳酸塩クエン酸塩酒石酸塩酒石酸水素塩コハク酸塩マレイン酸塩フマル酸塩グルコン酸塩サッカラート、安息香酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩パラトルエンスルホン酸塩、パモエート[1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]等の塩が挙げられる。

0134

本発明の化合物の塩は以下の方法等により取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。

0135

上記で示す製造方法で得られた式(I)の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン/酢酸エチル、ヘキサン/クロロホルム、酢酸エチル/メタノール、クロロホルム/メタノール、アセトニトリル/水、メタノール/水等が用いられる。

0136

本発明のベンズイミダゾール環を有する新規化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Nav1.7を阻害する特性を有し、C繊維やAδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感灼熱感鈍痛刺痛電撃痛等の自発痛機械刺激冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー帯状疱疹後神経痛化学療法による神経障害癌性疼痛ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害三叉神経痛複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー腰部術後神経痛幻肢痛脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛炎症性脱髄性多発神経根障害アルコール性神経障害、絞扼末梢神経障害医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害腕神経叢引き抜き損傷、因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛腹痛慢性関節リウマチ変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。さらに、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Nav1.7の選択的阻害活性を有することから、既存薬で問題となっている心臓中枢神経由来副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。

0137

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01〜1000mg、更に好ましくは約0.1〜500mgを1〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01mg〜300mg、更に好ましくは約1mg〜100mgを投与することができる。

0138

本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤カプセル剤散剤顆粒剤液剤懸濁剤注射剤貼付剤パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤崩壊剤結合剤流動化剤滑沢剤コーティング剤溶解剤溶解補助剤増粘剤分散剤安定化剤甘味剤香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖マンニトール結晶セルロース低置換度ヒドロキシプロピルセルローストウモロコシデンプン部分α化デンプンカルメロースカルシウムクロスカルメロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルアルコールステアリン酸マグネシウムフマル酸ステアリルナトリウムポリエチレングリコールプロピレングリコール酸化チタンタルク等が挙げられる。

0139

本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブボルタレンイブプロフェンロキソプロフェンアセトアミノフェンジクロフェナクデキサメサゾン等の非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドールモルヒネオキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリンカルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤リマプロストアルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリンデュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬抗不安薬ドーパミン受容体作動薬パーキンソン病治療薬ホルモン製剤偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬認知症治療薬気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜1000重量部用いればよい。

0140

以下に実施例および薬理試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル(1H−NMR)、高速液体クロマト質量分析計LCMS等を用いて行った。1H−NMRは、JNM−LA300(日本電子)またはJNM−AL400(日本電子)を用いて測定した。

0141

粉末X線回折測定は、次の条件で行った。
装置:X’pert−MPD(スペクトリス社製)
X線:Cu Kα1/45 kV/40 mA
入射スリット:15 mm(オート)/発散防止スリット:15 mm(オート)
試料板無反射Si板
ステップサイズ:0.017°
走査範囲:4−40°(2θ)
積算時間:100秒/ステップ

0142

高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]をM+Hで示す。
MS detector:ACQITY SQD
HPLC:ACQITY UPL
カラム:ACQITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
流速:0.75mL/min
測定波長:254nm
移動層:A液;0.05%ギ酸水溶液
B液;アセトニトリル
タイムプログラム
ステップ時間(分)
1 0.0−1.3 A液:B液=90:10→1:99
2 1.3−1.5 A液:B液=1:99
3 1.5−2.0 A液:B液=90:10

0143

原料化合物反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。

0144

実施例および薬理試験例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Me:メチル、Ac:アセチル、Ph:フェニル、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、NMP:N−メチル−2−ピロリジノン、DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジンHEES:2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、EGTA:O,O’−ビス(2−アミノエチルエチレングリコール−N,N,N’,N’−四酢酸、AD−mix−β:ヒドロキニジン−1,4−フタラジンジイルジエーテル:炭酸カリウム:フェリシアン化カリウムオスミウム酸カリウム二水和物=2:624:624:1のモル比で含む混合試薬、Pd/C:パラジウム−炭素、Pt−S/C:硫黄で被毒した白金−炭素、J:結合定数、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、dd:二重の二重線、td:三重の二重線、tt:三重の三重線、m:多重線、br:幅広い。

0145

実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物1)の製造

0146

工程(i):1−[(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物62)の製造
化合物61(1.59g)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.98g)、ジイソプロピルエチルアミン(5.22mL)およびDMF(50mL)の混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチル/ヘキサン(=1/1)混合液を加え目的物有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物62の粗生成物を製造した。

0147

工程(ii):1−[(5−(4−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(化合物63)の製造
工程(i)で得られた化合物62の粗生成物、4−フルオロフェノール(1.68g)、炭酸セシウム(6.52g)およびNMP(25mL)の混合物を100℃で2時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチル/ヘキサン(=1/1)混合液を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物63(3.10g)を製造した。

0148

工程(iii):1−{[2−アミノ−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(化合物64)の製造
化合物63(3.10g)、ギ酸アンモニウム(2.95g)、10%Pd/C(0.30g)およびメタノール(47mL)の混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、化合物64(2.70g)を製造した。

0149

工程(iv):1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物1)の製造
化合物64(0.60g)、オルトギ酸トリメチル(1.73mL)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.079g)の混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物1(0.41g)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).
XRD ; 2θ = 12.1, 13.6, 15.0, 15.2, 16.8, 18.5, 19.1, 19.6, 19.9, 20.1, 20.7, 21.8, 23.5, 24.0, 24.5, 25.2, 26.0, 26.7, 30.4, 34.8

0150

実施例2:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール(化合物2)の製造



実施例1における1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに対応する出発原料(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(0.607g)を用いて化合物2(0.26g)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.49 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.94 (1H, m), 3.63 (2H, m), 4.07-4.34 (3H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.14 (1H, s).

0151

実施例3:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−[2−(プロパン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール(化合物3)の製造



対応する出発原料を用いて、実施例1と同様の方法で得られた化合物65(0.050g)、水素化ナトリウム(0.011g)およびDMF(1.0mL)の混合物を0℃で30分間攪拌した。反応液に2−ブロモプロパン(0.045g)を加え、室温でさらに2時間攪拌した。反応混合液に飽和塩アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、化合物3(9mg)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.44 (1H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.87-7.02 (3H, m), 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.13 (1H, s).

0152

実施例4:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール(化合物4)の製造



実施例3における2−ブロモプロパンの代わりにブロモシクロペンタン(0.049g)を用いて、化合物4(0.007g)を製造した。
LCMS:T=0.828, m/z=341

0153

実施例5:1−[6−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物5)の製造

0154

工程(i):1−[(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物67)の製造
実施例1の工程(i)における化合物61の代わりに化合物66(1.1g)を用いて、化合物67(1.20g)を製造した。

0155

工程(ii):1−[(2−アミノ−5−ブロモフェニル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物68)の製造
実施例1の工程(iii)における化合物63の代わりに化合物67(1.20g)を、触媒として10%Pd/Cの代わりに3%Pt−S/C(0.24g)を用いて、化合物68(0.811g)を製造した。

0156

工程(iii):1−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(化合物69)の製造
実施例1の工程(iv)における化合物64の代わりに化合物68(0.259g)を、p−トルエンスルホン酸一水和物の代わりに酢酸(0.060g)を用いて、化合物69(0.210g)を製造した。

0157

工程(iv):1−[6−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物5)の製造
化合物69(0.050g)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.052g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.043g)および1,4−ジオキサン(1.0mL)の混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、化合物5(30mg)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, s), 4.20 (2H, s), 4.79 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.66-7.76 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.13 (1H, s).

0158

実施例6〜10:対応する出発原料を用いて、実施例5と同様の方法で、下記表に示す実施例6〜10の化合物を製造した。

0159

実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール(化合物11)の製造

0160

工程(i):2−メチル−1−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパン−2−オール(化合物70)の製造
化合物69(0.10g)、ビス(ピナコレート)ジボロン(0.142g)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(0.054g)、酢酸カリウム(0.146g)および1,4−ジオキサン(2.0mL)の混合物を90℃で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製し、化合物70(90mg)を製造した。

0161

工程(ii):2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール(化合物11)の製造
化合物70(90mg)、2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(0.126g)、3mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.372mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(86mg)および1,4−ジオキサン(2mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム、メタノール混合溶媒)で精製し、化合物11(40mg)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 4.25 (2H, s), 4.83 (1H, s), 7.74 (1H, m), 8.04 (1H, m), 8.24 (3H, m), 8.49 (1H, s), 9.02 (1H, s).

0162

実施例12:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール(化合物12)の製造

0163

工程(i):2−[(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ]エタン−1−オール(化合物71)の製造
実施例5の工程(i)における1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに2−アミノエタノール(0.458g)を用いて化合物71(0.698g)を製造した。

0164

工程(ii):2−[(2−アミノ−5−ブロモフェニル)アミノ]エタン−1−オール(化合物72)の製造
実施例5の工程(ii)における化合物67の代わりに化合物71(0.698g)を用いて化合物72(0.561g)を製造した。

0165

工程(iii):2−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)エタン−1−オール(化合物73)の製造
実施例5の工程(iii)における化合物68の代わりに化合物72(0.231g)を用いて化合物73(0.19g)を製造した。

0166

工程(iv):6−ブロモ−1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール(化合物74)の製造
実施例3における化合物65の代わりに化合物73(0.19g)を用いて化合物74(0.025g)を製造した。

0167

工程(v):1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(化合物75)の製造
実施例11の工程(i)における化合物69の代わりに化合物74(0.015g)を用いて化合物75を製造した。これを精製せずに次の工程に用いた。

0168

工程(vi):1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール(化合物12)の製造
実施例11の(ii)における化合物70の代わりに化合物75を用いて化合物12(0.018g)を製造した。
LCMS:T=0.974, m/z=376

0169

実施例13:2−メチル−1−(6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(化合物13)の製造

0170

工程(i):4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(化合物77)の製造
窒素雰囲気下、化合物76(20.5g)のDMF(326mL)溶液に炭酸カリウム(27.1g)を室温で加えて攪拌した。反応混合物を97℃に加熱し、ベンジルブロミド(27.9g)を20分かけて滴下して、さらに1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水で2回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣にトルエン(162mL)を加えて減圧濃縮した(本抽出操作を2回繰り返した)。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン(=1/4)混合液でスラリー洗浄して、化合物77(28.0g)を製造した。

0171

工程(ii):1−{[5−(ベンジルオキシ)−2−ニトロフェニル]アミノ}−2−メチルプロパン−2−オール(化合物78)の製造
窒素雰囲気下、化合物77(24.5g)のNMP(248mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(32g)を室温で加えた。反応液を88℃に加熱し、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(11.48g)を12分かけて滴下して、さらに1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、最初に得られた有機層と合わせて、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエン(248mL)を加えて減圧濃縮した(本抽出操作を2回繰り返した)。得られた残渣に水(248mL)を滴下し、析出した結晶を濾取、乾燥して、化合物78(32.8g)を製造した。

0172

工程(iii):1−[6−(ベンジルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物79)の製造
化合物78(0.5g)のメタノール(7.9ml)溶液にオルトギ酸トリメチル(4.37mL)、ギ酸(0.6mL)および亜鉛(0.52g)を加え、70℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にロッシェル塩水溶液(30mL)および酢酸エチル(30mL)を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、化合物79(0.45g)を製造した。

0173

工程(iv):1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−オール(化合物80)の製造
化合物79(0.5g)のメタノール(5.6mL)溶液に、室温下、10%パラジウム−炭素(50%含水、0.1g)を加え、水素雰囲気下、4時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加え、室温でスラリー洗浄し、結晶を濾取、乾燥して、化合物80(0.32g)を製造した。

0174

工程(v):2−メチル−1−(6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(化合物13)の製造
化合物80(0.10g)、フェニルボロン酸(0.118g)、酢酸銅(0.132g)、トリエチルアミン(0.198mL)およびクロロホルム(2.5mL)の反応混合物を35℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、化合物13(0.013g)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.73 (1H, s), 6.87-6.94 (3H, m), 7.05 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).

0175

実施例14〜27:対応する出発原料を用いて、実施例13と同様の方法で、下記表に示す実施例14〜27の化合物を製造した。

0176

実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(化合物28)の製造



化合物80(1.34g)、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.40g)、炭酸セシウム(3.18g)およびアセトニトリル(22mL)の反応混合物を60℃で4時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物28(1.78g)を製造した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.73 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.54 (1H, m).
XRD ; 2θ = 9.1, 12.9, 13.7, 17.5, 18.0, 18.1, 20.5, 20.8, 21.2, 21.8, 22.3, 23.2, 23.8, 24.6, 24.9, 26.9, 27.3, 28.2, 30.2, 32.5

0177

実施例29〜42:
対応する出発原料を用いて、実施例28と同様の方法で、下記表に示す実施例29〜42の化合物を製造した。

0178

0179

実施例43:2−メチル−1−(5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(化合物43)の製造

0180

工程(i):4−(ベンジルオキシ)−1−クロロ−2−ニトロベンゼン(化合物82)の製造
窒素雰囲気下、化合物81(5g)のDMF(56mL)溶液に炭酸カリウム(5.97g)およびベンジルブロミド(5.91g)を室温で加え、3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物82(7.52g)を製造した。

0181

工程(ii):1−{[4−(ベンジルオキシ)−2−ニトロフェニル]アミノ}−2−メチルプロパン−2−オール(化合物83)の製造
窒素雰囲気下、化合物82(7.52g)のNMP(30mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(5.53g)および1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(3.05g)を室温で加え、100℃で1時間撹拌し、さらに150℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、ジイソプロピルエチルアミン(5.53g)およびフッ化カリウム(1.99g)を室温で加え150℃で1時間、200℃で40時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよびを水加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=60/40)で精製し、化合物83(5.3g)を製造した。

0182

工程(iii):1−[5−(ベンジルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物84)の製造
化合物83(5.3g)のメタノール(85ml)溶液にオルトギ酸トリメチル(44.4g)、ギ酸(7.71g)および亜鉛(5.48g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物84(2.68g)を製造した。

0183

工程(iv):1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オール(化合物85)の製造
化合物84(2.68g)のメタノール(45mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水、0.53g)を加え、水素雰囲気下、4時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温でスラリー洗浄後、結晶を濾取、乾燥し化合物85(1.58g)を製造した。

0184

工程(v):2−メチル−1−(5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(化合物43)の製造
窒素雰囲気下、化合物85(0.05g)のNMP(1mL)溶液に2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.048g)および炭酸セシウム(0.118g)を室温で加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物43(0.064g)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31 (6H, s), 1.83 (1H, br s), 4.14 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, s).

0185

実施例44〜54:
対応する出発原料を用いて実施例43と同様の方法にて、下記表に示す実施例44〜54の化合物を製造した。

0186

実施例55〜58:
対応する出発原料を用いて、実施例59と同様の方法で、下記表に示す実施例55〜58の化合物を製造した。

0187

実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール(化合物59)の製造

0188

工程(i):2−メチル−4−[(2−ニトロ−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アミノ]ブタン−2−オール(化合物86)の製造
化合物76(0.35g)のNMP(7.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.01g)を室温で加えた。4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール塩酸塩(0.37g)を加え、反応液を110℃に加熱し、3.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、炭酸セシウム(0.95g)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.42g)を加え、反応液を110℃に加熱し、4時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、最初に得られた有機層と合わせて、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=65/35)で精製し、化合物86(0.6g)を製造した。

0189

工程(ii):2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール(化合物59)の製造
化合物86(0.6g)のメタノール(7.8ml)溶液にオルトギ酸トリメチル(4.26mL)、ギ酸(0.6mL)および亜鉛(0.51g)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=93/7)で精製し、化合物59(0.23g)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31 (6H, s), 2.01-2.05 (2H, m), 4.30-4.34 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.04 (1H, s), 8.42-8.42 (1H, m).

0190

実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(化合物60)の製造

0191

工程(i):1−{6−[(5−ホルミルピリジン−2−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−イルアセテート(化合物87)の製造
化合物80(0.103g)のDMF溶液(1mL)に6−クロロニコチンアルデヒド(85mg)および炭酸セシウム(326mg)を加えて110℃で1時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液にDMAP(92mg)および無水酢酸(0.142mL)を加え室温で3日間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチル:ヘキサン=2:1(v/v)を加え、目的物を有機層に抽出した(本抽出操作を3回繰り返した)。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し化合物87(130mg)を製造した。

0192

工程(ii):2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−イルアセテート(化合物88)の製造
化合物87(0.13g)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.163mL)のDMF(3.7mL)に炭酸カリウム(0.025g)およびフッ化セシウム(0.056g)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.075mL)を追加し、さらに1時間、室温で攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチル:ヘキサン=2:1(v/v)を加え、目的物を有機層に抽出した(本抽出操作を3回繰り返した)。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し化合物88(0.106g)を製造した。

0193

工程(iii):2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロパン−2−イルアセテート(化合物89)の製造
化合物88(0.1g)およびチオカルボニルジイミダゾール(0.051g)の乾燥THF(2mL)溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えて目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を窒素雰囲気下で乾燥トルエン(2mL)に溶解し、アゾビスイソブチロニトリル(0.008g)および水素化トリ−n−ブチルスズ(0.137g)を加えて1時間90℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し化合物89(0.076mg)を製造した。

0194

工程(iv):2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(化合物60)の製造
化合物89(0.076mg)のメタノール(2mL)溶液に炭酸カリウム(100mg)を加えて2時間室温で撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し化合物60(0.055g)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) 1.22 (6H, s), 3.21-3.29 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.84 (6H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.21 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s).

0195

実施例90〜115:
対応する出発原料を用いて、実施例1と同様の方法で、下記表に示す実施例90〜115の化合物を製造した。

0196

実施例116〜121:
対応する出発原料を用いて、実施例59と同様の方法で、下記表に示す実施例116〜121の化合物を製造した。

0197

実施例122〜174:
対応する出発原料を用いて、実施例5と同様の方法で、下記表に示す実施例122〜174の化合物を製造した。

0198

実施例175:1−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物175)の製造

0199

工程(i):1−[(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物175b)の製造
実施例1の工程(i)における化合物61の代わりに化合物175a(5.0g)を用いて、化合物175b(4.81g)を製造した。

0200

工程(ii):1−(5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(化合物175c)の製造
実施例59の工程(ii)における化合物86の代わりに化合物175b(4.80g)を用いて、化合物175c(3.52g)を製造した。

0201

工程(iii):1−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(化合物175)の製造
実施例5の工程(iv)における化合物69の代わりに化合物175c(50mg)を用いて、化合物175(29mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31 (6H, s), 4.19 (2H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.23 (1H, s).

0202

実施例176〜223:対応する出発原料を用いて、実施例175と同様の方法で、下記表に示す実施例176〜223の化合物を製造した。

0203

実施例224:1−{5−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オールの製造



化合物85(50mg)を用いて、実施例13の工程(v)と同様の方法で、化合物224(13mg)を製造した。
LCMS:T=0.743, m/z=369

0204

実施例225、226:対応する出発原料を用いて、実施例224と同様の方法で、下記表に示す実施例225、226の化合物を製造した。

0205

実施例227:(2R)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオールの製造

0206

工程(i):N−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−2−ニトロ−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}アニリン(化合物227a)の製造
対応する出発原料を用いて、実施例59の工程(i)と同様の方法で、化合物227a(1.64g)を製造した。
工程(ii):1−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール(化合物227b)の製造
化合物227aを用いて、実施例59の工程(ii)と同様の方法で、化合物227b(1.25g)を製造した。
工程(iii):(2R)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール(化合物198)の製造
窒素雰囲気下、化合物227b(50mg)のtert−ブタノール(1ml)溶液に水(1ml)、AD−mix−β(200mg)、メタンスルホンアミド(14mg)を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を直接アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物227(26mg)を製造した。
LCMS:T=0.537, m/z=368

0207

実施例228:(3R)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造

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