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課題

Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛侵害受容性疼痛炎症性疼痛小径線維ニューロパチー肢端紅痛症発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬の提供。

解決手段

式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。[X〜Z、U1及びU2は各々独立にC、N等;W1〜W4は各々独立に置換されたC又はN、但しW1〜W4は一つ以上のCR1;R1はH、ハロゲンアルキル等;R2及びR3は各々独立にH、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル等;mは1〜3の整数;LはCR5R6;R5及びR6は各々独立に、水酸基、アルキル、アルコキシ等]

概要

背景

電位依存性Naチャネルポアを形成するαサブユニットは現在9種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にNav1.7が急性ならびに慢性疼痛情報伝達幅広関与するエビデンスが得られている。

SCN9A(Nav1.7)は、末梢感覚神経ないしは交感神経局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末疼痛シグナル増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験神経障害性疼痛および炎症性疼痛減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。

特許文献1には、下記式(A)で表されるようなイミダゾピリジン誘導体が開示されているが、該化合物ピペリジン−3−オールを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。また、特許文献1に記載の内容は、プロリルtRNA合成酵素阻害薬に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。

特許文献2には、下記式(B)で表されるようなイミダゾピリジン誘導体が開示されており、Nav1.7阻害薬に関するものであるが、該化合物は2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルアセトアミドを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。

概要

Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬の提供。式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。[X〜Z、U1及びU2は各々独立にC、N等;W1〜W4は各々独立に置換されたC又はN、但しW1〜W4は一つ以上のCR1;R1はH、ハロゲンアルキル等;R2及びR3は各々独立にH、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル等;mは1〜3の整数;LはCR5R6;R5及びR6は各々独立に、水酸基、アルキル、アルコキシ等]なし

目的

本発明の課題は、Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供する

効果

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請求項1

下記式(I):[式(I)中、Xは、炭素原子または窒素原子を表し、Yは、CR4または窒素原子を表し、Zは、CR4、窒素原子、NR4、酸素原子または硫黄原子を表し、U1、U2は、各々独立して、炭素原子および窒素原子を表し、但し、X、Y、Z、U1、U2からなる5員環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を2つまたは3つ含む芳香族複素環を表し、W1、W2、W3、W4は、各々独立して、CR1または窒素原子を表し(但し、W1〜W4の少なくとも一つはCR1を表し、さらに、W1、W2、W3、W4、U1、U2からなる6員環は、ベンゼンまたは1〜3つの窒素原子を含む芳香族複素環を表す)、ここにおいて、XおよびZが窒素原子、かつYがCR4、かつU1、U2が炭素原子の場合、W1〜W4、の少なくとも一つは窒素原子を表し、R4は、水素またはC1−4アルキルを表し(但し、R4が複数存在する場合は、それぞれのR4は、各々独立している)、R1は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し(但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つが、上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表す)、R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−10シクロアルキルを表し、mは、1、2または3を表し、Lは、CR5R6を表し(mが2または3を表す場合、それぞれのCR5R6は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、R5およびR6は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、R2、R3、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式(II):[式(II)中、eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、Vは単結合または酸素原子を表し、R7a、R7b、R7cおよびR7dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]で表される化合物またはその製薬学的許容される塩。

請求項2

R1が、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である(但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つが、上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表す)、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項3

R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(IIa):[式(IIa)中、eおよびfが、各々独立して、1または2であり、Vは、請求項1と同義であり、R7a、R7b、R7cおよびR7dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項4

R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(IIb):[式(IIb)中、eおよびfが、1であり、Vが、酸素原子であり、R7a、R7b、R7cおよびR7dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項5

R5およびR6が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、mが、1または2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項6

R5およびR6が水素であり、mが、1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項7

U1およびU2が、炭素原子である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項8

W1およびW4が、各々独立して、メチン(CH)または窒素原子である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項9

XおよびZが、窒素原子であり、Yが、CR4である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項10

W1が、窒素原子であり、W2およびW3が、CR1であり、W4が、メチン(CH)である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項11

W1が、メチン(CH)であり、W2およびW3が、CR1であり、W4が、窒素原子である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

請求項12

以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:2−メチル−1−{5−[6−(トリフルオロメチルピリジン−3−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、1−[5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシフェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}プロパン−2−オールおよび2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}プロパン−2−オール。

請求項13

以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:2−メチル−1−{5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オールおよび2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール。

請求項14

請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物

請求項15

請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬

請求項16

請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛侵害受容性疼痛炎症性疼痛小径線維ニューロパチー肢端紅痛症発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。

請求項17

請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬抗うつ薬麻薬性鎮痛薬抗炎症薬還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬

請求項18

神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

請求項19

請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法

技術分野

0001

本発明は、二環式複素環骨格を有する新規化合物またはそれらの製薬学的許容される塩を有効成分として含有する、Naチャネル、特にSCN9A(Nav1.7)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛侵害受容性疼痛炎症性疼痛小径線維ニューロパチー肢端紅痛症発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。

背景技術

0002

電位依存性Naチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在9種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にNav1.7が急性ならびに慢性疼痛情報伝達幅広く関与するエビデンスが得られている。

0003

SCN9A(Nav1.7)は、末梢感覚神経ないしは交感神経局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末疼痛シグナル増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。

0004

特許文献1には、下記式(A)で表されるようなイミダゾピリジン誘導体が開示されているが、該化合物はピペリジン−3−オールを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。また、特許文献1に記載の内容は、プロリルtRNA合成酵素阻害薬に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。

0005

特許文献2には、下記式(B)で表されるようなイミダゾピリジン誘導体が開示されており、Nav1.7阻害薬に関するものであるが、該化合物は2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルアセトアミドを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。

0006

国際公開第2016/200116号
国際公開第2015/008861号

先行技術

0007

Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013
Nat Commun. 3: 791, 2012

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の課題は、Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述する二環式複素環を有する化合物またはその製薬学的に許容される塩が、Nav1.7遺伝子発現細胞において、Naチャネルを介した膜電位変化ないしはNaイオン電流そのものを阻害すること、すなわちNav1.7に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式(I)で表される二環式複素環化合物(以下、「式(I)で表される化合物」または「式(I)の化合物」と称することもある)またはその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が提供される。

0010

すなわち、本発明は以下のとおりである。
[項1]
下記式(I):



[式(I)中、
Xは、炭素原子または窒素原子を表し、
Yは、CR4または窒素原子を表し、
Zは、CR4、窒素原子、NR4、酸素原子または硫黄原子を表し、
U1、U2は、各々独立して、炭素原子および窒素原子を表し、
但しX、Y、Z、U1、U2からなる5員環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を2つまたは3つ含む芳香族複素環を表し、
W1、W2、W3、W4は、各々独立して、CR1または窒素原子を表し(但し、W1〜W4の少なくとも一つはCR1を表し、さらに、W1、W2、W3、W4、U1、U2からなる6員環はベンゼンまたは1〜3つの窒素原子を含む芳香族複素環を表す)、
ここにおいて、XおよびZが窒素原子、かつYがCR4、かつU1、U2が炭素原子の場合、W1〜W4、の少なくとも一つは窒素原子を表し、
R4は、水素またはC1−4アルキルを表し(但し、R4が複数存在する場合は、それぞれのR4は、各々独立している)、
R1は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し(但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つが、上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表す)、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−10シクロアルキルを表し、
mは、1、2または3を表し、
Lは、CR5R6を表し(mが2または3を表す場合、それぞれのCR5R6は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R5およびR6は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式(II):



[式(II)中、
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R7a、R7b、R7cおよびR7dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0011

[項2]
R1が、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である(但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つが、上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表す)、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0012

[項3]
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(IIa):



[式(IIa)中、
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
Vは、請求項1と同義であり、
R7a、R7b、R7cおよびR7dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0013

[項4]
R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(IIb):



[式(IIb)中、
eおよびfが、1であり、
Vが、酸素原子であり、
R7a、R7b、R7cおよびR7dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0014

[項5]
R2およびR3が、各々独立して、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0015

[項6]
R5およびR6が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが、1または2である、項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0016

[項7]
R5およびR6が、水素であり、
mが、1である、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0017

[項8]
U1およびU2が、炭素原子である、項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0018

[項9]
W1およびW4が、各々独立して、メチン(CH)または窒素原子である、項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0019

[項10]
XおよびZが、窒素原子であり、Yが、CR4である、項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0020

[項11]
W1が、窒素原子であり、W2およびW3が、CR1であり、W4が、メチン(CH)である、項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0021

[項12]
W1が、メチン(CH)であり、W2およびW3が、CR1であり、W4が、窒素原子である、項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0022

[項13]
W1、W2、W3、W4、U1、U2、X、YおよびZからなる2環式の芳香族複素環が、以下のA1〜A12(下記式において*は側鎖の結合位置を表す)のいずれかである、項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0023

[項14]
以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:2−メチル−1−{5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、
実施例3:1−[5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例4:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシフェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、
実施例5:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、
実施例7:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、
実施例17:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}プロパン−2−オールおよび
実施例19:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}プロパン−2−オール。

0024

[項15]
以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:2−メチル−1−{5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、
実施例4:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール、
実施例5:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オールおよび
実施例7:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール。

0025

[項16]
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物

0026

[項17]
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。

0027

[項18]
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。

0028

[項19]
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬抗うつ薬麻薬性鎮痛薬抗炎症薬還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬

0029

[項20]
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

0030

[項21]
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法

発明の効果

0031

本発明により、新規二環式複素環化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を含むNav1.7のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。

0032

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」などと表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「C1−6アルキル」とは、「非置換C1−6アルキル」であることを意味する。

0033

また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、または炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

0034

置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。

0035

「ハロゲン」としては、例えばフッ素塩素臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。

0036

「C1−2アルキル」とは、炭素数が1〜2個の飽和炭化水素基を意味し、「C1−3アルキル」とは、炭素数が1〜3個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−4アルキル」とは、炭素数が1〜4個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−6アルキル」とは、炭素数が1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1−2アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「C1−3アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピルイソプロピルが挙げられ、「C1−4アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられ、「C1−6アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「C1−6アルキル」または「C1−4アルキル」としては、「C1−3アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。

0037

「C3−7シクロアルキル」とは、炭素数3〜7個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基(飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基)を意味し、「C3−10シクロアルキル」とは、炭素数3〜10個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基(飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基)を意味する。「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「C3−7シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロペンテニルシクロヘキセニルシクロヘプチル等が挙げられる。「C3−10シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられ、好ましくは、「C3−7シクロアルキル」である。

0038

前記「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、それぞれ、「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」と、ベンゼン環または5員もしくは6員の窒素硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「3〜7員の非芳香族複素環」のうち5または6員の環)とが縮環した2環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

0039

「C6−10アリール」とは、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「C6−10アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。

0040

前記「C6−10アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する5もしくは6員の環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、下記で説明する「3〜7員の非芳香族複素環」のうち5または6員の環)、または5〜7員のシクロアルキル環(例えばシクロペンタンシクロヘキサンまたはシクロヘプタン)とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

0041

「5〜12員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する単環式もしくは多環式の5〜12員の芳香族基を意味し、好ましくは、「5または6員の単環式ヘテロアリール」である。「5または6員の単環式ヘテロアリール」とは、「5〜12員のヘテロアリール」のうち単環式の5または6員の芳香族基を意味する。

0042

前記「5〜12員のヘテロアリール」における多環式ヘテロアリールとしては、具体的には同一または異なる二つの単環式へテロアリールが縮環したもの、あるいは単環式へテロアリールと芳香環(例えばベンゼンなど)または非芳香族環(例えばシクロヘキサンなど)とが縮環したものが挙げられる。
「5〜12員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「5〜12員のヘテロアリール」としては、ピラゾリルイミダゾリルピリジルピリミジニルピラジニルピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「5または6員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。

0043

「3〜7員の非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば、2〜4個、好ましくは、2〜3個)有する、3〜7員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは5員もしくは6員の飽和複素環である。「3〜7員の非芳香族複素環」の具体例としては、オキセタニルアゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリルピロリジニルピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルモルホリニルチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンミニル、オキサゾリジニルチアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。

0044

前記「3〜7員の非芳香族複素環」は、該3〜7員の非芳香族複素環がベンゼンまたは6員のヘテロアリール(例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど)と縮合し環を形成した場合も包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリルピロロピリジニルテトラヒドロキノリニルデカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。

0045

「C1−2アルコキシ」とは、前記「C1−2アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「C1−4アルコキシ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C1−2アルコキシ」の具体例としては、メトキシエトキシが挙げられ、「C1−4アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。「C1−4アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。

0046

「C3−7シクロアルコキシ」とは、前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C3−7シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「C5−6シクロアルコキシ」とは、「C3−7シクロアルコキシ」における炭素数が5または6のシクロアルコキシである。

0047

「C6−10アリールオキシ」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「C6−10アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。

0048

「5〜12員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「5〜12員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「5〜12員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。

0049

前記式(I)で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式(I)において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

0050

好ましいR1としては、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つが、上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシである。

0051

より好ましいR1としては、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシである。

0052

より好ましいR1としては、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよびアルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つが、上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシである。

0053

さらにより好ましくは、R1が、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である場合が挙げられる。但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つが、上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシである。

0054

R1の好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−クロロ−2−フルオロフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。

0055

R1のより好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。

0056

R1のさらに好ましい具体例としては、水素、フッ素、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシが挙げられる。

0057

好ましいR2およびR3としては、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、より好ましくは、水素または1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルが挙げられる。

0058

R2およびR3の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、メチル、エチルが挙げられる。

0059

また、R2およびR3は、結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(II):



で表される基を形成してもよい。

0060

上記式(II)中、
好ましいeおよびfとしては、各々独立して、1または2が挙げられる。

0061

好ましいR7a、R7b、R7cおよびR7dとしては、各々独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。

0062

好ましいR4としては、水素またはC1−4アルキルが挙げられ、より好ましくは水素が挙げられる。但し、R4が複数存在する場合は、それぞれのR4は、各々独立している。

0063

R4の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピルが挙げられ、より好ましくは、水素である。

0064

好ましいmとしては、1または2が挙げられ、より好ましくは、1が挙げられる。

0065

Lは、CR5R6である(mが2または3を表す場合、それぞれのCR5R6は、各々独立し、同一でも異なってもよい)。

0066

好ましいR5およびR6としては、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

0067

R5およびR6の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

0068

好ましいU1およびU2としては、各々独立して、炭素原子または窒素原子が挙げられ、より好ましくは炭素原子である。

0069

好ましいX、YおよびZとしては、Xが炭素原子または窒素原子、YがCR4または窒素原子、ZがCR4、窒素原子、NR4、酸素原子または硫黄原子が挙げられる。より好ましくは、XおよびZが窒素原子、YがCR4が挙げられる。但し、X、Y、Zを含む5員環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を2つまたは3つ含む芳香族複素環を表す。

0070

好ましいW1、W2、W3およびW4としては、各々独立して、CR1または窒素原子が挙げられる。より好ましくは、W1が窒素原子またはメチン(CH)、W2およびW3がCR1、W4が窒素原子またはメチン(CH)である。但し、XおよびZが窒素原子、YがCR4、U1およびU2が炭素原子である場合、W1〜W4のうち、少なくとも一つは窒素原子である。

0071

W1、W2、W3およびW4の別の態様として、W1が窒素原子、W2およびW3がCR1、W4がメチン(CH)が挙げられる。より好ましくは、W1が窒素原子、W2がCR1、W3およびW4がメチン(CH)である場合、あるいは、W1が窒素原子、W2がメチン(CH)、W3がCR1、W4がメチン(CH)である場合が挙げられる。

0072

W1、W2、W3およびW4の別の態様として、W1がメチン(CH)、W2およびW3がCR1、W4が窒素原子が挙げられる。より好ましくは、W1がメチン(CH)、W2がCR1、W3がメチン(CH)、W4が窒素原子である場合、あるいは、W1およびW2がメチン(CH)、W3がCR1、W4が窒素原子である場合が挙げられる。

0073

W1、W2、W3、W4、U1、U2、X、YおよびZからなる2環式の芳香族複素環の一つの態様としては、以下のA1〜A12(下記式において*は側鎖の結合位置を表す)が挙げられる。

0074

W1、W2、W3、W4、U1、U2、X、YおよびZからなる2環式の芳香族複素環の別の態様としては、以下のA1〜A8(下記式において*は側鎖の結合位置を表す)が挙げられる。

0075

好ましい置換基群Aとしては、フッ素、塩素、水酸基、C1−2アルコキシおよびC5−6シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基およびC1−2アルコキシが挙げられる。

0076

好ましい置換基群Bとしては、フッ素、塩素、水酸基、C1−2アルキル、C1−2アルコキシおよびC5−6シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシが挙げられる。

0077

式(I)の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
R1が、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり(但し、R1が複数存在する場合はR1は各々独立して選択され、また、R1が1つのみ存在する場合はそれが、R1が複数存在する場合はその少なくとも1つが、上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表す)、
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(IIa):



[式(IIa)中、
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
Vは、単結合または酸素原子を表し、
R4が、水素またはC1−4アルキルであり(但し、R4が複数存在する場合は、それぞれのR4は各々独立している)、
R7a、R7b、R7cおよびR7dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、
R5およびR6が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが、1または2であり、
W1、W2、W3、W4、U1、U2、X、YおよびZからなる2環式の芳香族複素環が、以下のA1〜A12(下記式において*は側鎖の結合位置を表す)のいずれかである化合物またはその製薬学的に許容される塩。

0078

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式(I)で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法1〜5により製造することができる。

0079

製造法1:
式(I)で表される化合物のうち、W2がC−ORa、U1およびU2が炭素原子、XおよびZが窒素原子、YがCR4である式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。



(式中、R2、R3、R4、W1、W3、W4、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、Raは置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールまたは置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、X1およびX2は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。)

0080

工程(1−1):
本工程は式(s−1)で表されるニトロ化合物と(s−a)で表されるアミン化合物を反応させることにより、式(s−2)で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸カリウム炭酸セシウム等の無機塩基トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、THF、DME、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。

0081

工程(1−2):
本工程は式(s−2)で表される化合物と水酸基を有する化合物を反応させることにより、式(s−3)で表されるエーテル化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、DME、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。

0082

工程(1−3):
本工程は式(s−3)で表される化合物を還元して式(s−4)で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件は通常用いられるニトロ基還元条件が挙げられ、例えば、パラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノールエタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。

0083

工程(1−4):
本工程は式(s−4)で表される化合物と、カルボン酸またはカルボン酸等価体を反応させて環化を行い、式(S−5)で表される化合物を製造する工程である。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、酪酸等が挙げられ、カルボン酸等価体としては、オルトギ酸メチル、オルト酢酸メチル等のオルトエステル類が挙げられる。本反応は触媒として、ギ酸、酢酸等の有機酸イッテルビウムトリフラート等のルイス酸を添加してもよい。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応剤として用いる上述のギ酸、オルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

0084

製造法2:
式(I)で表される化合物のうち、W2がCRb、U1およびU2が炭素原子、XおよびZが窒素原子、YがCR4である式(S−8)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。



(式中、R2、R3、R4、W1、W3、W4、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、RbはC6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、X2は前記と同じである。)

0085

工程(2−1):
本工程は式(s−2)で表される化合物のニトロ基を選択的に還元し、式(s−6)で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。

0086

工程(2−2):
本工程は式(s−6)で表されるアミノ化合物を工程(1−4)と同様に処理し、式(s−7)で表される化合物を製造する工程である。

0087

工程(2−3):
本工程は式(s−7)で表される化合物と、Rb基を有するボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応させることにより、式(S−8)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、DME等が挙げられる。反応時間は約30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

0088

なお、W1、W2、W3およびW4のいずれか1つ、または2つ以上がCRbであり、U1およびU2が炭素原子、XおよびZが窒素原子、YがCR4である式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

0089

製造法3:
式(I)で表される化合物のうち、W2がCRbであり、XがNである化合物である化合物(S−11)またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。



(式中、R2、R3、W1、W3、W4、U1、U2、Y、Z、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、RbおよびX2は前記と同じであり、X3はハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。)

0090

工程(3−1):
本工程は式(s−9)で表される化合物と(s−b)で表される化合物を、塩基存在下で反応させることにより、式(s−10)で表されるアルコール化合物を製造する工程である。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム水素化リチウムブチルリチウムカリウムブトキシド等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、THF等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。

0091

工程(3−2):
本工程は式(S−11)で表される化合物を、式(s−10)で表される化合物を用い、工程(2−3)と同様の方法で製造する工程である。

0092

なお、W1、W2、W3およびW4のいずれか1つ、または2つ以上がCRbである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

0093

製造法4:
式(I)で表される化合物のうち、W2がCORaである式(S−14)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。



(式中、R2、R3、W1、W3、W4、U1、U2、Y、Z、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、Raは前記と同じであり、X3およびX4はハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。)

0094

工程(4−1):
本工程は式(s−12)で表されるアルコール化合物に、例えば塩基存在下Ra−X4を作用させることにより、式(s−13)で表されるエーテル化合物を製造する工程である。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、DME、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。

0095

工程(4−2):
本工程は、式(S−14)で表される化合物を、式(s−13)で表される化合物を用い、工程(3−1)と同様の方法で製造する工程である。

0096

なお、W1、W2、W3およびW4のいずれか1つ、または2つ以上がCORaである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

0097

製造法5:
式(I)で表される化合物のうち、W2がRbである式(S−17)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。



(式中、R2、R3、W1、W3、W4、U1、U2、X、Y、Z、Lおよびmは項1に記載の定義と同じであり、X2およびRbは前記と同じであり、RcはC1−6アルキルを表す。)

0098

工程(5−1):
本工程は式(s−15)で表されるエステル化合物に、R2基またはR3基を有する金属反応剤を作用させることにより、(s−16)で表されるアルコール化合物を製造する工程である。金属反応剤としては、具体的にはメチルリチウムメチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド等が挙げられる。溶媒としては、THF、DME、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は−78℃から溶媒の沸点までである。

0099

工程(5−2):
本工程は、式(S−17)で表される化合物を、式(s−16)で表される化合物を用い、工程(2−3)と同様の方法で製造する工程である。

0100

なお、W1、W2、W3およびW4のいずれか1つ、または2つ以上がCRbである式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

0101

上述のニトロ基の還元(工程(1−3)、工程(2−1))および続く環化反応(工程(1-4)、工程(2−2))は、例えば(s−3)または(s−2)の還元反応の際にさらにカルボン酸またはオルトエステル等のカルボン酸等価体を添加しておくことで、連続して進行させることが可能であり、1ステップで環化した(S−5)や(s−7)を製造する事ができる。その際の反応時間は10分から12時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

0102

上記製造法における室温とは、具体的には10℃〜30℃を意味する。

0103

上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルアセチルベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。

0104

保護基の導入および脱離は、有機合成化学常用される方法(例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照)、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。

0105

また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著(1989年)等参照)により行うことができる。

0106

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

0107

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式(I)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物(例えば、水素を重水素に変換した化合物や、12Cを14Cに変換した化合物)も包含する。

0108

本明細書における「式(I)の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により式(I)の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的酸化、還元、加水分解等を起こして式(I)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式(I)の化合物に変化する化合物を意味する。

0109

「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩ナトリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩アンモニウム塩N−メチルグルカミンメグルミン)等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硝酸塩硫酸塩、硫酸水素塩リン酸塩酢酸塩乳酸塩クエン酸塩酒石酸塩酒石酸水素塩コハク酸塩マレイン酸塩フマル酸塩グルコン酸塩サッカラート、安息香酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩パラトルエンスルホン酸塩、パモエート[1,1’−メチレンビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]等の塩が挙げられる。

0110

本発明の化合物の塩は以下の方法等により取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。

0111

上記で示す製造方法で得られた式(I)の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルムジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン/酢酸エチル、ヘキサン/クロロホルム、酢酸エチル/メタノール、クロロホルム/メタノール、アセトニトリル/水、メタノール/水等が用いられる。

0112

本発明の二環式複素環を有する新規化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Nav1.7を阻害する特性を有し、C繊維やAδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感灼熱感鈍痛刺痛電撃痛等の自発痛機械刺激冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー帯状疱疹後神経痛化学療法による神経障害癌性疼痛ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害三叉神経痛複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー腰部術後神経痛幻肢痛脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛炎症性脱髄性多発神経根障害アルコール性神経障害、絞扼末梢神経障害医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害腕神経叢引き抜き損傷、因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛腹痛慢性関節リウマチ変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。さらに、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Nav1.7の選択的阻害活性を有することから、既存薬で問題となっている心臓中枢神経由来副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。

0113

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物1kg体重当たり約0.01〜1000mg、更に好ましくは約0.1〜500mgを1〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物1kg体重当たり約0.01mg〜300mg、更に好ましくは約1mg〜100mgを投与することができる。

0114

本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤カプセル剤散剤顆粒剤液剤懸濁剤注射剤貼付剤パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤崩壊剤結合剤流動化剤滑沢剤コーティング剤溶解剤溶解補助剤増粘剤分散剤安定化剤甘味剤香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖マンニトール結晶セルロース低置換度ヒドロキシプロピルセルローストウモロコシデンプン部分α化デンプンカルメロースカルシウムクロスカルメロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルアルコールステアリン酸マグネシウムフマル酸ステアリルナトリウムポリエチレングリコールプロピレングリコール酸化チタンタルク等が挙げられる。

0115

本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブボルタレンイブプロフェンロキソプロフェンアセトアミノフェンジクロフェナクデキサメサゾン等の非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドールモルヒネオキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリンカルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤リマプロストアルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリンデュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬抗不安薬ドーパミン受容体作動薬パーキンソン病治療薬ホルモン製剤偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬認知症治療薬気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜1000重量部用いればよい。

0116

以下に実施例および薬理試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル(1H−NMR)、高速液体クロマト質量分析計LCMS等を用いて行った。1H−NMRは、JNM−ECS400(日本電子)を用いて測定した。

0117

高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]をM+Hで示す。
MS detector:ACQITY SQD
HPLC:ACQITY UPL
カラム:ACQITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
流速:0.75mL/min
測定波長:254nm
移動層:A液;0.05%ギ酸水溶液
B液;アセトニトリル
タイムプログラム
ステップ時間(分)
1 0.0−1.3 A液:B液=90:10→1:99
2 1.3−1.5 A液:B液=1:99
3 1.5−2.0 A液:B液=90:10

0118

原料化合物反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。

0119

実施例および薬理試験例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Me:メチル、Et:エチル、DMSO:ジメチルスルホキシド、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、NMP:N−メチル−2−ピロリジノン、DME:1,2−ジメトキシエタンHEES:2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、EGTA:O,O’−ビス(2−アミノエチルエチレングリコール−N,N,N’,N’−四酢酸、J:結合定数、s:一重線、d:二重線、dd:二重の二重線、m:多重線、br:幅広い。

0120

実施例1:2−メチル−1−{5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オールの製造

0121

工程(i):
2,6−ジブロモ−3−ニトロピリジン(512mg)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(178mg)、ジイソプロピルエチルアミン(412μL)およびNMP(4mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物1の粗生成物(415mg)を製造した。

0122

工程(ii):
化合物1(415mg)のメタノール(6mL)溶液に、ギ酸(0.5mL)、オルトギ酸トリメチル(1.6mL)および粉末亜鉛(468mg)を加え、50℃で6時間攪拌した。反応混合物セライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物2(105mg)を製造した。

0123

工程(iii):
化合物2(105mg)、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルボロン酸(111mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(45mg)、炭酸カリウム(161mg)、DME(3ml)および蒸留水(1ml)の混合物を、80℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、2−メチル−1−{5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール(65mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (6H, s), 3.43 (1H, s), 4.36 (2H, s), 7.75-7.79 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.47 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).

0124

実施例1と同様の製法を用いて、表1に示す実施例2〜4の製造を行った。

0125

実施例5:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オールの製造

0126

工程(i):
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(512mg)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(222mg)、ジイソプロピルエチルアミン(514μL)およびNMP(5mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物3(377mg)を製造した。

0127

工程(ii):
化合物3(190mg)、4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(120μL)、炭酸セシウム(378mg)およびNMP(3mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物4(230mg)を製造した。

0128

工程(iii):
化合物4(230mg)のメタノール(4mL)溶液に、ギ酸(0.2mL)、オルトギ酸トリメチル(0.7mL)および粉末亜鉛(194mg)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール(38mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (6H, s), 2.60 (1H, s), 4.08 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz).

0129

実施例5と同様の製法を用いて、表2に示す実施例6および7の製造を行った。

0130

実施例8:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オールの製造

0131

工程(i):
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.0g)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(470mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL)およびNMP(6mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物5(1.2g)を製造した。

0132

工程(ii):
化合物5(1.2g)のメタノール(16mL)溶液に、ギ酸(1.6mL)、オルトギ酸トリメチル(4.5mL)および粉末亜鉛(1.3g)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物6(350mg)を製造した。

0133

工程(iii):
化合物6(170mg)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(179mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(73mg)、炭酸カリウム(261mg)、DME(2ml)および蒸留水(0.5ml)の混合物を、80℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}プロパン−2−オール(142mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 3.72 (1H, s), 4.33 (2H, s), 7.69-7.75 (4H, m), 8.17 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).

0134

実施例8と同様の製法を用いて、表3に示す実施例9の製造を行った。

0135

実施例10:3−{[5−(4−フルオロフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]メチル}オキセタン−3−オールの製造

0136

工程(i):
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.1g)、3−(アミノメチル)オキセタン−3−オール(630mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL)およびNMP(6mL)の混合物を、室温で6時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物7(1.2g)を製造した。

0137

工程(ii):
化合物7(290mg)、4−フルオロフェノール(150mg)、炭酸セシウム(546mg)およびNMP(1mL)の混合物を、100℃で6時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物8(10mg)を製造した。

0138

工程(iii):
化合物8(10mg)のメタノール(1mL)溶液に、ギ酸(11μL)、オルトギ酸トリメチル(66μL)および粉末亜鉛(10mg)を加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、3−{[5−(4−フルオロフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]メチル}オキセタン−3−オール(6mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.16-4.32 (4H, m), 4.74 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.62 (1H, br s), 6.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.84-6.88 (2H, m), 6.98-7.02 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz).

0139

実施例10と同様の製法を用いて、表4に示す実施例11〜13の製造を行った。

0140

実施例14:1−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル}−2−メチルプロパン−2−オールの製造

0141

工程(i):
6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(100mg)、1−クロロ−2−メチル−2−プロパノール(200μL)、炭酸カリウム(135mg)およびアセトニトリル(2mL)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物9(34mg)を製造した。

0142

化合物9(34mg)、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(67mg)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(15mg)、炭酸セシウム(148mg)、1,4−ジオキサン(1mL)および蒸留水(0.3mL)の混合物を、100℃で8時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、1−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル}−2−メチルプロパン−2−オール(19mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32 (6H, s), 1.91 (1H, s), 3.91 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.2 Hz).

0143

実施例14の工程(i)で生じる位置異性体を用いて、実施例14の工程(ii)と同様の方法で、表5に示す実施例15の製造を行った。

0144

実施例16:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールの製造

0145

工程(i):
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(126mg)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(64mg)、ジイソプロピルエチルアミン(148μL)およびNMP(2mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。炭酸セシウム(276mg)、4−フルオロフェノール(88mg)を加え、100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物10(210mg)を製造した。

0146

工程(ii):
化合物10(210mg)のメタノール(4mL)溶液に、ギ酸(0.3mL)、オルトギ酸トリメチル(0.7mL)および粉末亜鉛(214mg)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(14mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 4.03 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (2H, s), 7.95 (1H, s), 8.64 (1H, s).

0147

実施例17:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}プロパン−2−オールの製造

0148

工程(i):
5−クロロ−3−フルオロ−2−ニトロピリジン(510mg)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(283mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)およびNMP(3mL)の混合物を、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取して水およびヘキサンで洗浄し、化合物11(370mg)を製造した。

0149

工程(ii):
化合物11(150mg)、4−(トリフルオロメチル)フェノール(119mg)、炭酸セシウム(259mg)およびNMP(1mL)の混合物を、60℃で8時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヘキサンでスラリー洗浄し、化合物12(90mg)を製造した。

0150

工程(iii):
化合物12(87mg)のメタノール(1mL)溶液に、ギ酸(0.1mL)、オルトギ酸トリメチル(0.6mL)および粉末亜鉛(77mg)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}プロパン−2−オール(3mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 1.69 (1H, s), 4.07 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).

0151

実施例17と同様の製法を用いて、表6に示す実施例18の製造を行った。

0152

実施例19:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}プロパン−2−オールの製造

0153

工程(i):
実施例17の工程(i)と同様の方法を用いて、化合物11(445mg)を製造した。

0154

工程(ii):
化合物11(445mg)のメタノール(9mL)溶液に、ギ酸(0.7mL)、オルトギ酸トリメチル(2.0mL)および粉末亜鉛(592mg)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物13(130mg)を製造した。

0155

工程(iii):
化合物13(130mg)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(164mg)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(29mg)、炭酸カリウム(239mg)、1,4−ジオキサン(3ml)および蒸留水(1ml)の混合物を、100℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}プロパン−2−オール(87mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.37 (6H, s), 2.44 (1H, s), 4.17 (2H, s), 7.64-7.71 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 1.8 Hz).

0156

実施例20:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−2−オールの製造

0157

工程(i):
1H−インダゾール−6−オール(500mg)、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(584μL)、炭酸カリウム(773mg)およびDMF(8ml)の混合物を、室温で7時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物14(300mg)を製造した。

0158

工程(ii):
化合物14(188mg)、1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール(83μL)、炭酸セシウム(285mg)、ヨウ化カリウム(134mg)およびDMF(2mL)の混合物を、120℃で8時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−2−オール(20mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.21 (6H, s), 4.25 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.41 (1H, s).

0159

実施例21:1−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−2−メチルプロパン−2−オールの製造

0160

工程(i):
5−クロロ−1H−インダゾール−3−イル酢酸エチル(470mg)、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.3g)、酢酸パラジウム(II)(44mg)、リン酸三カリウム(1.3g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(162mg)、トルエン(14mL)および蒸留水(1.4mL)の混合物を、マイクロウェーブ照射下、120℃で4時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=50/1)で精製し、化合物15(545mg)を製造した。

0161

工程(ii):
化合物15(100mg)のTHF(1mL)溶液に、−30℃でメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液(3mol/L、441μL)を加え、−30℃で4時間攪拌した。1mol/L塩酸、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製し、1−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−2−メチルプロパン−2−オール(30mg)を製造した。
LC-MS:(ESI+)365(M+1)/0.919 (min)

0162

実施例22:1−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル}−2−メチルプロパン−2−オールの製造

0163

工程(i):
5−クロロ−1H−インダゾール−3−イル酢酸エチル(300mg)のTHF(6mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、60mg)およびヨウ化メチル(118μL)を加え、室温で2時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製し、化合物16(162mg)を製造した。

0164

工程(ii):
化合物16(162mg)を用いて、実施例21の工程(i)と同様の方法で、化合物17(249mg)を製造した。

0165

工程(iii):
化合物17(249mg)を用いて、実施例21の工程(ii)と同様の方法で、1−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル}−2−メチルプロパン−2−オール(120mg)を製造した。
LC-MS:(ESI+)379(M+1)/1.001 (min)

0166

実施例23:1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ベンズオキサゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−2−オールの製造

0167

工程(i):
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニルエタン−1−オン(500mg)のTHF(10mL)溶液に、0℃でリチウムジイソプロピルアミド−THF溶液(2.0mol/L、2.9mL)を加え、0℃で15分攪拌後、アセトン(256μL)を加え、室温で1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=7:3)で精製し、化合物18(235mg)を製造した。

0168

工程(ii):
化合物18(235mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(179mg)、酢酸ナトリウム(212mg)およびエタノール(4mL)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。酢酸エチルと1mol/L塩酸を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をクロロホルムでスラリー洗浄し、化合物19(235mg)を製造した。

0169

工程(iii):
化合物19(90mg)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(106mg)、トリフェニルホスフィン(123mg)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物20(37mg)を製造した。

0170

工程(iv):
化合物20(25mg)、4−フルオロフェニルボロン酸(19mg)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(5mg)、炭酸カリウム(38mg)、1,4−ジオキサン(1.5mL)および蒸留水(0.5mL)の混合物を、100℃で2時間攪拌した。反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,2−ベンズオキサゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(21mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.33 (6H, s), 3.06 (2H, s), 3.52 (1H, s), 7.05-7.11 (2H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.2 Hz).

0171

実施例23と同様の製法を用いて、表7に示す実施例24の製造を行った。

0172

実施例25:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロパン−2−オールの製造

0173

工程(i):
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(10.0g)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(6.2g)、ジイソプロピルエチルアミン(23.0mL)およびNMP(60mL)の混合物を、110℃で3時間攪拌した。反応混合液に炭酸セシウム(27.0g)、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(8.8mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、水および種晶を加え、生じた固体を濾取し、水−メタノール溶液(1:1)で洗浄し、化合物21(21.8g)を製造した。

0174

工程(ii):
化合物21(3.0g)のメタノール(40mL)溶液に、粉末亜鉛(2.64g)および5N塩酸(10mL)を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、4mol/L塩酸−酢酸エチルを用いて塩酸塩化を行い、化合物22(2.3g)を製造した。

0175

工程(iii):
化合物22(100mg)、亜硝酸テトラブチルアンモニウム(92mg)および蒸留水(0.5mL)の混合物に、0℃で5mol/L塩酸(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(60mg)を製造した。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30 (6H, s), 2.11 (1H, s), 4.55 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, s).

0176

薬理試験例
電位依存性Naチャネル遺伝子発現細胞を用いたNaイオン電流の測定
Nav1.7電流は、ヒトSCN9A安定発現細胞を用いて、オートパッチクランプ法により測定した。

0177

ヒトSCN9A安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型SCN9A安定発現細胞はChanTest社より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycin、0.01mg/mL Blasticidin、0.4mg/mL Zeocinを含むHam’s F−12培地継代維持した。測定前日に、1μg/mL テトラサイクリン、100μmol/L Sodium butyrate、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycinを含むHam’s F−12培地に交換し、翌日オートパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。

0178

Naイオン電流の電気生理学的測定
Naイオン電流は、オートパッチクランプ法により、以下の細胞外液細胞内液を用いて測定した。

0179

細胞外液(mmol/L):NaCl 130、MgCl2 2、CaCl2 2、CdCl2 0.1、NiCl2 0.1、Tetraethylammonium−Cl 18、4−aminopyridine 1、HEPES10、(NaOHでpH7.4に調整)

0180

細胞内液(mmol/L):CsF 120、EGTA 10、NaCl 15、HEPES10、(CsOHでpH7.2に調整)

0181

刺激パルスの制御およびデータ取得は、EPC10およびPatch Masterソフトウエア(HEKA)を用いて実施した。データのサンプリングは10kHzで実施し、3kHzのローパスフィルタノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はNav1.7チャネルの50%不活性化電位(−60mV付近)とし、20ミリ秒脱分極パルス(+10mV)を1回与えた。被験化合物阻害率は、脱分極パルスを与えた時のピーク電流が500pA以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のNaイオン電流に対する阻害率は、脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Naイオン電流阻害率(%)=100×[(評価化合物非存在下での電流ピーク値)−(評価化合物存在下での電流ピーク値)]/(評価化合物非存在下での電流ピーク値)

実施例

0182

試験結果:
実施例で得られた化合物について、Naイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がNav1.7に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が10μmol/Lのときの阻害率(%)を下記表に示す。

0183

本発明の化合物は、Nav1.7の関与する疾患、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症等の疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。

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