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図面 (20)

課題

卒中を患っている患者治療するための方法を提供すること。

解決手段

卒中に関連した障害を有している患者、具体的には、ある種の卒中の結果として生じる感覚運動障害を有している患者における、アミノピリジン治療学的な使用に関連した、方法および組成物が、本明細書に開示される。

概要

背景

概要

卒中を患っている患者治療するための方法を提供すること。卒中に関連した障害を有している患者、具体的には、ある種の卒中の結果として生じる感覚運動障害を有している患者における、アミノピリジン治療学的な使用に関連した、方法および組成物が、本明細書に開示される。

目的

〔3.発明の概要
アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を投与することによって、卒中を患っている患者を治療するための方法を、ここに提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

卒中を患っている患者治療するための方法であって、当該方法は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を、当該患者に投与する工程を包含しており、上記卒中は、内頸動脈の卒中、前大脳動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、および脳底動脈の卒中からなる群より選択されることを特徴とする方法。

請求項2

アミノピリジンの治療学的に有効な量を、上記患者に投与する工程を包含していることを特徴とする、請求項1に記載の方法。

請求項3

アミノピリジンの薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を、上記患者に投与する工程を包含していることを特徴とする、請求項1に記載の方法。

請求項4

上記患者は、ヒトであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。

請求項5

上記アミノピリジンは、モノアミノピリジンまたはジアミノピリジンであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。

請求項6

上記アミノピリジンは、4−アミノピリジンであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。

請求項7

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩は、徐放性組成物中にあることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。

請求項8

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩は、即時放出性組成物中にあることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。

請求項9

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩は、患者に対して、1日1回投与されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。

請求項10

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩は、患者に対して、1日2回投与されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。

請求項11

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩は、患者に対して、1日3回以上投与されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。

請求項12

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の、上記治療学的に有効な量は、4〜40mgを1日2回、4〜17.5mgを1日2回、5〜15mgを1日2回、5〜12.5mgを1日2回、または7.5〜10mgを1日2回の範囲であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。

請求項13

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の、上記治療学的に有効な量は、5mgを1日2回、6mgを1日2回、7mgを1日2回、7.5mgを1日2回、8mgを1日2回、9mgを1日2回、または10mgを1日2回であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。

請求項14

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の、上記治療学的に有効な量は、10mgを1日2回であることを特徴とする、請求項13に記載の方法。

請求項15

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の、上記治療学的に有効な量は、5mgを1日2回であることを特徴とする、請求項13に記載の方法。

請求項16

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩は、経口投与されることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。

請求項17

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩は、タブレットの形態において調合されていることを特徴とする、請求項16に記載の方法。

請求項18

上記投与工程は、上記患者が上記卒中にかかったときから、少なくとも1ヶ月後、少なくとも2ヶ月後、少なくとも3ヶ月後、少なくとも4ヶ月後、少なくとも5ヶ月後、少なくとも6ヶ月後、少なくとも7ヶ月後、少なくとも8ヶ月後、少なくとも9ヶ月後、少なくとも10ヶ月後、少なくとも11ヶ月後、または少なくとも12ヶ月後に開始することを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。

請求項19

上記投与工程は、上記患者が上記卒中にかかったときから少なくとも6ヶ月後に開始することを特徴とする、請求項18に記載の方法。

請求項20

上記投与工程は、上記患者が上記卒中にかかったときから少なくとも4ヶ月後に開始することを特徴とする、請求項18に記載の方法。

請求項21

上記投与工程は、上記患者が上記卒中にかかったときから、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも4週間後、少なくとも5週間後、少なくとも6週間後、少なくとも7週間後、または少なくとも8週間後に開始することを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。

請求項22

上記投与工程は、上記患者が上記卒中にかかったときから少なくとも4週間後に開始することを特徴とする、請求項21に記載の方法。

請求項23

上記投与工程は、上記患者が上記卒中にかかったときから2〜7日後に開始することを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。

請求項24

上記投与工程は、上記患者が上記卒中にかかったときから、6時間以内または2日以内に開始することを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。

請求項25

上記卒中は、虚血性卒中であることを特徴とする、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。

請求項26

上記患者における卒中に関連した感覚運動障害を治療する方法であることを特徴とする、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。

請求項27

上記患者における卒中に関連した運動性障害を治療する方法であることを特徴とする、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。

請求項28

上記卒中に関連した感覚運動障害は、歩行における障害、四肢の機能における障害、下肢機能における障害、下肢筋力における障害、筋緊張における障害、上肢の機能における障害、手の機能における障害、繊細な手の調整における障害、握力における障害、バランスもしくは調整における障害、全身の制御における障害、構音障害の機能における障害、咀嚼における障害、または顎関節における障害であることを特徴とする、請求項26に記載の方法。

請求項29

上記障害は、歩行における障害であることを特徴とする、請求項28に記載の方法。

請求項30

上記障害は、歩行速度における障害であることを特徴とする、請求項29に記載の方法。

請求項31

T25FWによって測定される上記歩行速度が、アミノピリジン治療の前の上記患者の歩行速度と比較して、上記患者において改善されることを特徴とする、請求項30に記載の方法。

請求項32

上記歩行速度は、少なくとも10%まで、少なくとも20%まで、少なくとも30%まで、少なくとも40%まで、または少なくとも50%まで改善されることを特徴とする、請求項30に記載の方法。

請求項33

上記卒中に関連した感覚運動障害は、日常業務を行うための能力における障害であることを特徴とする、請求項26に記載の方法。

請求項34

上記日常業務は、入浴摂食身繕いおよび/または自力歩行であることを特徴とする、請求項33に記載の方法。

請求項35

上記日常業務を行うための能力が、アミノピリジン治療の前の上記患者の上記日常業務を行うための能力と比較して、上記患者において改善されることを特徴とする、請求項33または34に記載の方法。

請求項36

上記日常業務は、機能的自立度評価(FIM)によって評価されるものであることを特徴とする、請求項33に記載の方法。

請求項37

FIMによって評価される上記日常業務を行うための能力における障害が、アミノピリジン治療の前の上記患者の上記日常業務を行うための能力と比較して、上記患者において改善されることを特徴とする、請求項36に記載の方法。

請求項38

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の、上記治療学的に有効な量は、少なくとも約11ng/ml、少なくとも約12ng/ml、少なくとも約13ng/ml、少なくとも約14ng/ml、少なくとも約15ng/ml、少なくとも約16ng/ml、少なくとも約17ng/ml、少なくとも約18ng/ml、少なくとも約19ng/mlまたは少なくとも約20ng/mlの、Cminssもしくは平均Cminssが、ヒトにおいて得られるような量であることを特徴とする、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。

請求項39

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の、上記治療学的に有効な量は、約12ng/ml〜20ng/mlの範囲におけるCminssまたは平均Cminssがヒトにおいて得られるような量であることを特徴とする、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。

請求項40

上記徐放性組成物は、ヒトにおいて、約2時間〜約6時間のTmaxを提供することを特徴とする、請求項7に記載の方法。

請求項41

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の、上記治療学的に有効な量は、4〜40mgを1日1回、8〜30mgを1日1回、10〜30mgを1日1回、10〜20mgを1日1回、または15〜20mgを1日1回の範囲であることを特徴とする、請求項9に記載の方法。

請求項42

上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の、上記治療学的に有効な量は、10mgを1日1回であることを特徴とする、請求項9に記載の方法。

請求項43

上記卒中は、脳底動脈の卒中および/または椎骨動脈の卒中であることを特徴とする、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。

請求項44

上記卒中は、脳底動脈の卒中であることを特徴とする、請求項43に記載の方法。

請求項45

上記脳底動脈の卒中は、脳底動脈の閉塞であることを特徴とする、請求項44に記載の方法。

発明の詳細な説明

0001

優先権の利益〕
この出願は、2013年4月15日に出願された米国仮出願第61/812,239号、2013年4月26日に出願された米国仮出願第61/816,551号、および2013年4月26日に出願された米国仮出願第61/816,592号の利益を主張し、それぞれが、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

0002

〔1.技術分野〕
本発明は、ある種の卒中に関連した障害(具体的には、感覚運動障害)の治療に関する。

0003

〔2.背景技術
中枢神経系(CNS)の損傷は、深刻な健康上の問題である。CNSの損傷は、通常、ある程度の永続的な機能障害を対象に残したまま、不完全治癒する。残された機能障害は、運動異常感覚異常認知異常、情緒異常および自律神経系の異常を含み得る。

0004

CNSの損傷の主要なカテゴリーは、卒中の結果生じる脳の損傷を構成する。卒中は、第3位の死亡原因であり、且つ西欧諸国における身体障害の主たる原因である。卒中は、それ故に、多大な社会経済的負担を与える。卒中の原因は、虚血性または出血性であり得る。虚血性は、卒中の大多数における原因である。虚血性卒中は、身体のどこか別の場所に生じ、且つ血流を介して脳へと移動する血塊に起因し得る(塞栓性卒中)か、または脳の動脈の内部に生じる血栓に起因し得る(血栓性卒中)。グルコースおよび酸素欠乏による即時の梗塞の中心における広範な細胞死の後に、グルタミン酸興奮毒性アポトーシス機序、およびフリーラジカルの発生等の二次的なメカニズムのせいで、当該梗塞領域は、数日間拡大する。神経の損傷(例えば、虚血性の事象)に続いて、動物および人間は、数日間、数週間および数ヶ月間にわたって、任意の治療的介入なしに、機能を回復し得る。大抵は、しかしながら、この回復は、ほんの一部であり、そして動物および人間は、長期間のまたは永続的な身体障害(運動障害感覚障害および認知障害を含み得る。)を患う。卒中による当該運動障害、感覚障害および認知障害は、日常生活動作(activities of daily living)および生活の質に重大な影響を与え得る。卒中の生存者は、多くの場合、永続的な神経学的欠損が残されており、卒中の生存者の推定15〜30%が、永続的に障害を有している(Roger et al.,Circulation 2012; 125:22-e220)。

0005

個体が卒中を有する可能性を増加させる危険因子は、周知である。これらは、制限されないが、変更することができない危険因子:高齢、遺伝、人種性別、卒中の前歴もしくは心発作、並びに、変更する、治療するまたは制御することができる危険因子:高血圧喫煙糖尿病(diabetes mellitus)、頸動脈および他の動脈の疾患、心房細動、他の心疾患鎌状赤血球病、高血中コレステロール、貧しい食生活および運動不足および肥満包含している。

0006

今まで、虚血性の卒中の直接の薬物療法は、卒中後急性期投与される薬剤に限定されている。当該急性期は、損傷(例えば、卒中)の発現時から損傷後およそ6時間の範囲である。出血性の卒中のための薬物療法は、現在、存在しない。

0007

組織プラスミノーゲン活性化因子(「tPA」)および緊急使用に適した特定の機械的な血塊回収装置(Eesa et al., 2011, Expert Rev Neurother. 11(8):1125-1139を参照のこと)以外に、現在、卒中の治療のための米国において認可された治療法は存在しない。利用できる治療の後に、患者は、多くの場合に、あるレベルの機能障害が残る。当該機能障害は、せいぜい、約60日間にわたって若干内因的に改善し、そしてその後、1年までまたはそれより長い期間にわたって極めてわずかに改善するかもしれない。この回復は、理学療法によって増強され得る。残念なことに、多くの患者は、改善の望みがほとんどなく、永続的な身体障害が残る。

0008

急性卒中の治療は、血栓溶解薬(具体的には、tPA)の時間依存的な使用を介して、閉塞した血管における血流を回復することによって達成される。tPAは、脳に血液を供給している動脈における血栓を崩壊させて、脳への血流および酸素化(oxygenation)の回復を促進する。しかしながら、卒中患者の少ない割合のみが、成功したtPA療法を受ける:tPAは、現在、卒中症状の発現の3時間以内の使用に関してFDA認可されているのみである。卒中を有している個体の約3パーセントに対して与えられるのみである。多くの患者は、tPA療法のための候補ではなく、tPAのための時間内に病院到着しないか、または長期にわたり複数の小さい梗塞を有しており、tPAを用いて治療され得ない。さらに、tPAを用いてうまく治療されるこれらの患者でさえ、多くの場合、脳に対するある程度の細胞の損傷を有している。

0009

tPAは、プラスミノーゲンプラスミンに変換するセリンプロテアーゼである。プラスミンは、その後、フィブリン破壊する。当該フィブリンは、脳における血管を閉塞させ、且つ卒中の原因である血塊の成分である。理想的には、tPAは、閉塞後の最初の3時間以内に投与されるが、閉塞後遅くとも6時間に、一部の臨床医によって投与されてもよい。残念なことに、卒中を経験する患者の大部分は、この治療のために考慮される時間内に、病院に到着することができない。有効な時間枠内に病院に到着するこれらの患者のために、tPAは、血流の閉塞を回復させ、脳の酸素化を回復させ、そして失われる脳構造の範囲を制限するために投与される。しかしながら、tPAの使用を制限するいくつかの重要な禁忌がある。3時間後にtPAを受ける患者は、tPAの有効性が低下する一方で、深刻な出血の危険性が増加する。そのような理由から、任意の治療学的な有効性を達成するために、tPAは、急性期の間に投与するように制限される。

0010

今まで、卒中の治療に関して、他の薬剤は、FDAによって認可されていない。動脈血によって送達されるプロウロキナーゼのような現在の実験的な治療は、血塊を崩壊させ且つ血流を回復させるための可能性のある手段として開発中である。科学論文は、しかしながら、卒中の実験動物モデルにおいて、脳成分(brain matter)を保護し且つ機能を回復させるために有益であると証明された薬剤を記載している。これらの薬剤のほとんどは、急激な細胞死、炎症およびアポトーシスを軽減することに焦点をあわせている。そして、それ故に、虚血性の事象後の数時間内(24時間までの数時間)に送達されるべきである。

0011

アスピリン(ASA)はまた、個体が卒中症状を患っているときに、いくつかの機関によって推奨される。いくつかの他の抗血小板療法は、卒中の可能性を軽減することを助けるために使用される。

0012

従来、卒中のための治療が強く要求されることが、一般に認められている(Abe et al., 2008, J Cereb Blood Flow Metab. Jul 23, Epub ahead of print, Sun et al., 2008, Stroke Jul 10, Epub ahead of print; Dohare et al., 2008, Behav Brain Res. 193(2):289-97; Belayev et al., 2001, Stroke 32(2):553-60)。ほとんど例外なく、例えば、グリア成長因子2(GGF2)(Iaci et al., 2010, Neuropharmacology 59:640-649を参照)を除いて、薬剤は、数時間(最大限でも、いくつかの実験動物モデルにおいて、卒中後約1日)のラグタイム後に投与されたときに、脳に対する損傷を制限する、機能を回復させるまたは卒中後の回復を亢進することを示さない。

0013

急性の閉塞の後に、多くの場合に、ペナンブラ領域(penumbral area)によって囲まれた破壊された脳成分の局所的な領域が多くの場合に存在する。当該領域は、血液の循環が回復されない場合には数時間以内に死滅する。神経保護剤(例えば、NMDAアンタゴニストカルシウムチャネルブロッカーラジカル捕捉剤ラジカル捕獲剤、抗アポトーシス性カスパーゼ阻害剤、parp阻害剤等)を用いた実験モデルにおいて、このペナンブラ領域が死滅するまでの時間は、数時間まで延長され得る。24〜48時間後には、しかしながら、壊死性の死滅から細胞を保護するための望みはほとんどない。一方で、アポトーシス性の死滅は数日間続くが、抗アポトーシス療法のための治療学的時間枠(therapeutic window)が、緊急の保護的療法よりも十分に幅があることは証明されていない(Schulz et al., 1998, Cell Death Differ. 5(10):847-57; Komjati et al., 2004, Int J Mol Med. 13(3):373-82)。

0014

卒中の生存者個人における永続的な感覚運動障害は、通常、理学療法を用いたリハビリテーションによって、部分的にのみ取り組まれる。これにもかかわらず、そのような患者における永続的な機能的欠損を治療するための薬理学的な介入の可能性はほとんど注目されていなかった。これは、卒中の結果として失われた神経細胞および神経回路置換し得ないという一般的に固定された考えのためである。

0015

カリウムチャネルブロッカー
特定のアミノピリジンの例示的な特性は、カリウムチャネルブロッカーであることである。4−アミノピリジン(4−AP)は、そのような、カリウムチャネル遮断特性を有しているアミノピリジンの一例である。臨床研究において得られた4−AP血漿濃度(通常、<1マイクロM(94ng/mL−1)である。)において、4−APのカリウムチャネル遮断活性は、ある種類のこれらのチャネルに関して選択的であるように見える。興味深いことに、高濃度ミリモル濃度のような)において、4−APは、カリウムチャネルの広域スペクトラムのブロッカーである。4−APの臨床的神経学的効果は、カリウムチャネル遮断分子メカニズムと一致する。

0016

4−アミノピリジン(ダルファムプリジン、ファムプリジン)の研究は、制御放出性または徐放性の製剤に加えて、静脈内(i.v.)投与および即時放出性(IR)の経口カプセル製剤を用いて実施されてきた。IRカプセルの投与は、血漿における4−アミノピリジンの急速且つ短期間のピークをもたらした。初期薬物動態研究は、経口投与のための即時放出性(IR)製剤を用いて実施された。この経口投与のための即時放出性(IR)製剤は、ゼラチンに基づくカプセルにおける4−アミノピリジン粉末または経口溶液からなる。この投与は、十分に許容されない4−アミノピリジンの血漿レベルの急速な変化をもたらした。徐放性マトリックスタブレット(ファムプリジン−SRまたはAMPYRA(登録商標),Acorda Therapeutics, Hawthorne, NYとして知られる。)は、その後開発された。当該徐放性マトリックスタブレットは、改善された安定性および1日2回投与のための適切な薬物動態プロファイルを示した。4−アミノピリジンの徐放性組成物およびそのような組成物の関連する使用は、例えば、米国特許第5,370,879号、米国特許第5,540,938号;米国特許第8,007,826号;および米国特許公開US2005−0228030において説明される。例えば、徐放性のアミノピリジン組成物の、適切な製剤、製造方法、薬物動態特性、および種々の神経障害を治療する方法は、2011年8月30日に発行された、「徐放性アミノピリジン組成物」と題された米国特許第8,007,826号;および2005年10月13日に公開された、「徐放性アミノピリジン組成物の使用方法」と題された米国特許公開第2005−0228030号においてさらに記載され、それぞれの内容が、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

0017

上記化合物4−アミノピリジンは、MSを有している患者のための処置として米国食品医薬品局によって認可された、カリウム(K+)チャネルブロッカーである。図1において説明したように、ダルファムプリジンは、化学物質4−アミノピリジン(4AP)のための米国一般名(United States Adopted Name(USAN))であり、C5H6N2の分子式および94.1の分子量を有し;この化合物に関する以前のUSAN名称は、ファムプリジンであった(これは、国際一般名のままである。)。上記用語「ダルファムプリジン」、「ファムプリジン」および「4−アミノピリジン」は、活性を有する製剤原料を参照するために、この明細書の全体にわたって使用されるであろう。

0018

国際公開WO89/09600は、「記憶もしくは認知に影響を与える、卒中後または中毒症候群後」を含む特定の疾患を治療するために、カリウムチャネルブロッカーおよびコリンまたはコリン源の組合せを使用することを開示している(6頁を参照のこと)。

0019

卒中によって誘発された障害(例えば、感覚運動障害)を効果的に治療するための、当該分野における長期にわたる満たされていないニーズがある。具体的には、遅延した緊急ではない状況における治療に関するニーズがある。当該遅延した緊急ではない状況とは、急性の損傷後、数時間、数日または数週間が経過した状況である。急性期以外の治療に加えて、感覚機能運動機能認知機能、情緒機能または自律神経系の機能を改善する、慢性期に実施され得る任意の療法に関する、重要な満たされていない医療ニーズがある。

0020

〔3.発明の概要
アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を投与することによって、卒中を患っている患者を治療するための方法を、ここに提供する。ある実施形態において、卒中患者における卒中に関連した障害の治療をここに提供し、当該卒中は、内頚動脈の卒中、前大脳動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、または脳底動脈の卒中である。一実施形態において、脳底動脈の卒中患者における卒中に関連した障害の治療をここに開示する。一実施形態において、椎骨動脈の卒中患者における卒中に関連した障害の治療をここに開示する。一実施形態において、内頚動脈の卒中患者における卒中に関連した障害の治療をここに開示する。一実施形態において、後大脳動脈の卒中患者における卒中に関連した障害の治療をここに開示する。一実施形態において、前大脳動脈の卒中患者における卒中に関連した障害の治療をここに開示する。特に、卒中に関連した、または卒中により引き起こされる、1以上の感覚運動障害の改善をもたらす治療をここに開示する。特に、そのような治療におけるアミノピリジンの使用を開示する。一実施形態において、1以上のアミノピリジンを、ここに記載した方法において使用する。一実施形態において、アミノピリジンは、モノアミノピリジンまたはジアミノピリジンである。いくつかの実施形態において、モノアミノピリジンは、3−アミノピリジンまたは4−アミノピリジンである。一実施形態において、ジアミノピリジンは、3,4−ジアミノピリジンである。

0021

ある実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、哺乳動物である。好ましい実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、ヒトである。ある実施形態において、本発明により治療する卒中は、虚血性卒中である。本発明により治療可能な虚血性卒中の型には、大動脈アテローム性動脈硬化塞栓血栓症)、心臓塞栓(心臓塞栓卒中)、小管閉塞(性消小梗塞)が含まれ、他の確立されたまたは確立されていない病因も同様に含まれるが、これに限定されない。ある実施形態において、本発明により治療する卒中は、非アテローム硬化症脈管傷害凝固性亢進状態に関連する。他の実施形態において、本発明により治療する卒中は、出血性の卒中である。本発明により治療可能な出血性の卒中の型には、クモ膜下出血および脳内出血が含まれるが、これに限定されない。

0022

いくつかの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、徐放性組成物の形態で投与される。他の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、即時放出性組成物の形態で投与される。ある実施形態において、本発明による方法は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を1日1回、1日2回または1日3回投与することを含む。特定の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−AP)またはその薬学的に許容され得る塩は、徐放性組成物の形態であり、1日に1回または2回、好ましくは経口で投与する。他の特定の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−AP)またはその薬学的に許容され得る塩は、即時放出性組成物の形態であり、1日3回またはそれよりも多く、好ましくは経口で投与する。

0023

特定の実施形態において、その薬学的に許容され得る塩ではなく、アミノピリジンそれ自体を、ここに記載した方法の何れかにおいて使用する。

0024

ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩であり、患者に対して、経口で、静脈内に、筋肉内に、または皮下に投与する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、患者に対して、経口投与する。アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩が経口投与される実施形態のいくつかにおいて、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、タブレット、ピルまたはカプセルの形態に調合されている。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、患者に対して、静脈内に投与する。

0025

特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩であり、徐放性組成物の形態であり、b.i.d.(すなわち、1日2回)で患者に対して経口投与する。ある実施形態において、1日2回の投与は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の12時間毎の投与を含む。特定の実施形態において、徐放性組成物の形態のアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、ヒトにおいて、約2時間から約6時間のTmaxを提供する。他の特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩であり、徐放性組成物の形態であり、患者に対して1日1回経口投与する。

0026

ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、約4mg〜約17.5mgの間の範囲の量で、または4mg〜17.5mg(例えば、およそ、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mgまたは17.5mg)の範囲の量で投与し、特定の実施形態においては、好ましくは徐放性組成物の形態で、1日に1回または2回投与する。ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、約8mg〜約30mgの間の範囲の量、または8mg〜30mg(例えば、およそ、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、17.5mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、または30mg)の範囲の量で投与し、特定の実施形態においては、好ましくは徐放性組成物の形態で、1日に1回または2回投与する。いくつかの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、4mg〜40mgの範囲の量で投与する。いくつかの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、好ましくは徐放性組成物の形態で、約5mg〜15mgの間、5mg〜10mgの間、5mg〜7.5mgの間、または7.5mg〜10mgと間の量、または、約5mg〜15mg、5mg〜10mg、5mg〜7.5mgもしくは7.5mg〜10mgの量で、1日2回投与する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、好ましくは徐放性組成物の形態で、5mgの投与量で、1日2回投与する。他の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、好ましくは徐放性組成物の形態で、10mgの投与量で、1日2回投与する。他の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、好ましくは徐放性組成物の形態で、10mgの投与量で、1日1回投与する。これらの実施形態のいくつかにおいて、アミノピリジンは4−アミノピリジンである。約8mg〜30mgの間、8mg〜20mgの間、10mg〜15mgの間、または10mg〜20mgの間の量で、1日1回(例えば、徐放性組成物の形態で)投与する。

0027

本出願において記載した投与量および投与計画は、本発明の方法において使用するアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量として供給し得る。

0028

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、卒中後の初期の慢性期および/または安定した慢性期の間に、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。他の実施形態において、本発明の方法は、卒中後の急性期の間に、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。ある実施形態において、治療を急性期の間に開始し、卒中後の初期の慢性期および/または安定した慢性期の間継続する。いくつかの実施形態において、治療を初期の慢性期の間に開始し、安定した慢性期の間継続する。一実施形態において、安定した慢性期の間に治療を開始する。特定の実施形態において、患者において、感覚運動機能の自然治癒が期待または観察される場合、卒中後に治療を開始する。他の特定の実施形態において、患者において、感覚運動機能の測定できる自然治癒または改善が、ほとんどまたは全く期待または観察されない場合、卒中後に治療を開始する。いくつかの実施形態において、患者において、感覚運動機能の自然治癒が期待または観察される場合、卒中後に治療を開始するが、そのような期間を過ぎた任意の期間継続する(例えば、そのような期間を過ぎて6ヶ月間、1年間、5年間、10年間、20年間継続するか、または治療を受ける患者の生涯にわたって継続する)。

0029

ある実施形態において、本発明による治療を、下記の時点またはその経過後に開始する:卒中後、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日もしくは28日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間もしくは12週間、または、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月。ある実施形態において、本発明による治療を、治療を開始してから1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間もしくは12週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間もしくは12ヶ月、または、1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間、もしくは10年間よりも長く、継続する。いくつかの実施形態において、本発明による治療を、卒中後の任意の時点で始める。

0030

一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから、少なくとも、4ヶ月後、5ヶ月後、6ヶ月後、7ヶ月後、8ヶ月後、9ヶ月後、10ヶ月後、11ヶ月後または12ヶ月後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月または12ヶ月よりも後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも8週間後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも4週間後に開始する。もう一つの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも1週間後に開始する。さらにもう一つの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから2日後〜7日後の間に開始する。いくつかの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後、または8週間後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも4ヶ月後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも6ヶ月後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも8ヶ月後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも12ヶ月後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから4ヶ月よりも後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから6ヶ月よりも後に開始する。

0031

特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも、3時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、13時間後、14時間後、15時間後、16時間後、17時間後、18時間後、19時間後、20時間後、21時間後、22時間後、23時間後、24時間後または48時間後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも6時間後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも12時間後に開始する。もう一つの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも24時間後に開始する。もう一つの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから少なくとも48時間後に開始する。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから6時間よりも後に開始する。他の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから24時間よりも後に開始する。

0032

もう一つの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、卒中直後、または、患者が卒中にかかったときから1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、20時間、24時間、36時間、もしくは48時間以内に開始する。特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは、治療学的に有効な量のアミノピリジンまたはその塩を投与する工程を、患者が卒中にかかったときから1日以内または2日以内に開始する。ある実施形態において、本発明による治療を、卒中直後、または、卒中後の1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、36時間もしくは48時間以内に開始し、治療開始から、少なくとも、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間もしくは12週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間もしくは12ヶ月、または、1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間もしくは10年間継続する。

0033

ある実施形態において、卒中を患っている患者における1以上の感覚運動障害を治療する方法をここに提供する。ある実施形態において、卒中を患っている患者における1以上の運動障害または間隔障害を治療する方法をここに提供する。ここに記載された本発明により治療する感覚運動障害には、運動失調全身制御障害、調整もしくはバランスの障害、身体の感覚における障害、持久力障害、手の機能における障害、繊細な手の調整の欠如もしくは障害、反射亢進握力における障害、手の力における障害、手先器用さにおける障害、筋力低下筋緊張の障害、動作範囲の障害、痙縮、力の障害/低下、震え四肢の機能における障害、上肢機能障害、下肢機能障害、下肢筋力における障害、歩行障害(例えば、歩行速度の低下もしくは異常歩行)、言語障害(例えば、構音障害)、の機能における障害、咀嚼における障害、および顎関節における障害が含まれるが、これに限定されない。

0034

一実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、歩行速度の低下のような歩行における障害である。一実施形態において、ここに記載した方法により治療する感覚運動障害は、自己受容における障害である。他の実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、全身制御または体の感覚における障害である。もう一つの実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、四肢の機能における障害(例えば、下肢機能における障害、下肢筋力における障害、または上肢機能における障害)である。一実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、下肢機能および/または下肢筋力における障害である。一実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、上肢機能における障害である。一実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、上肢痙縮における障害である。さらにもう一つの実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、手の機能における障害、繊細な手の調整における障害、または握力における障害である。もう一つの実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、手の力における障害である。もう一つの実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、手先の器用さにおける障害である。特定の実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、口腔運動機能における障害である。特定の実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、言語障害(例えば、構音障害、行動不能症、または発音障害)である。特定の実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、咀嚼および/または嚥下における障害(例えば、嚥下障害)である。特定の実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、顔面神経麻痺である。特定の実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、四肢麻痺である。特定の実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、手の麻痺である。一実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、バランスにおける障害である。一実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、感覚における障害である。いくつかの実施形態において、本発明により治療する感覚運動障害は、視覚機能の感覚および/または眼球運動の障害のような、視覚障害である。

0035

特定の実施形態において、本発明による治療は、1以上の卒中に関連した感覚運動障害の症状の治療(例えば、症状の改善(improve)、症状の軽減(ameliorate)、症状の深刻さの軽減、または症状の持続期間の低減)に有効である。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、1以上の卒中に関連した運動障害の症状の治療(例えば、症状の改善、症状の軽減、症状の深刻さの軽減、または症状の持続期間の低減)に有効である。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、1以上の卒中に関連した感覚障害の症状の治療(例えば、症状の改善、症状の軽減、症状の深刻さの軽減、または症状の持続期間の低減)に有効である。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、卒中に起因して損なわれた、1以上の運動機能、感覚機能、または感覚運動機能を回復させる。ある実施形態において、アミノピリジンの反復投与後(または、前後)の上記運動障害、感覚障害または感覚運動障害のレベルを評価する方法をさらに提供する。そのような方法は、ここに記載したまたは当該技術分野において公知の、運動機能、感覚機能または感覚運動機能を評価する方法であり得る。

0036

実施形態のいくつかにおいて、ここに記載した方法において使用するアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量は、少なくともおよそ、11ng/mL、12ng/mL、13ng/mL、14ng/mL、15ng/mL、16ng/mL、17ng/mL、18ng/mL、19ng/mLまたは20ng/mLのCminssまたは平均Cminssがヒトにおいて得られるような量である。一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量は、約12ng/mL〜20ng/mLの範囲におけるCminssまたは平均Cminssがヒトにおいて得られるような量である。これらの実施形態のいくつかにおいて、アミノピリジンは4−アミノピリジンである。

0037

特定の実施形態において、本願において記載した方法、投与量、投与計画のいずれかは、卒中後の安定した運動欠損を有する患者を治療するために用いることができる。

0038

(3.1 用語)
本明細書および請求項の明確で矛盾のない理解を提供する目的で、下記の定義を提供する。

0039

明細書中で使用される場合、用語「約」は、特定の値に、当該特定の値の1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、または15%をプラスまたはマイナスしたものを含む。一実施形態において、「約」は、特定の値の98〜102%を意味する。一実施形態において、「約」は、特定の値の95%〜105%を意味する。具体的には、しかしながら、特定のng/mLの「約」の値は、0.6ng/mL、0.5ng/mL、0.4ng/mL、0.3ng/mL、0.2ng/mLまたは0.1ng/mLをプラスまたはマイナスした値を含む。用語「約」の意味は、それが表現されている文脈により明確になるだろう。

0040

本明細書中で使用される場合、流体について他に記載されていないか、または文脈で他に示されていない場合、Cminss、Cmaxss、Cavssの値は、一般に血漿に関する。

0041

障害に対する用語「改善」は、治療学的方向におけるパラメーターの変化を意味している。本明細書中で使用される場合、「改善」は、他に、非治療的な方向に悪化または移動するパラメーターの安定化も含む。

0042

「薬学的に許容され得る」によって、担体希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合すべきであり、且つ食品医薬品局または欧州医薬のような監督官庁により、ヒトまたは動物への投与が禁止されていないことを意味している。

0043

アミノピリジンに関して、用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸もしくは無機塩基、または有機酸もしくは有機塩基を含む、薬学的に許容され得る毒性のない酸または塩基から調製された塩に関する。一実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、無機酸または有機酸であり得る、薬学的に許容され得る毒性のない酸から調製される。一実施形態において、毒性のない酸には、酢酸アルギン酸アントラニル酸ベンゼンスルホン酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸エテンスルホン酸蟻酸フマル酸フロン酸ガラクツロン酸グルコン酸グルクロン酸グルタミン酸グリコール酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸粘液酸硝酸、パモ酸、パントテン酸フェニル酢酸リン酸プロピオン酸サリチル酸ステアリン酸コハク酸スルファニル酸硫酸酒石酸、およびp−トルエンスルホン酸のような無機酸および有機酸が含まれるが、これに限定されない。一実施形態において、毒性のない酸は塩酸である。適切な薬学的に許容され得る塩は、当業者に明白であり、そして、その全体が参照によりここに組み込まれたS.M. Barge et al., “Pharmaceutical Salts,” 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19に記載されたものを含む。

0044

本明細書中で使用される場合、用語「定常状態」は、長期にわたって変化しない1以上の特性を有する系、または長期にわたって限定された範囲内で変化する1以上の特性を有する系を示している。典型的には、定常状態は、動的平衡よりもより一般的な状態である。系が定常状態である場合、その結果、その系の最近観察された行動は、一般に、未来まで継続するであろう。多くの系において、系が始動または開始した後しばらく経過するまで定常状態には達しない。この初期状態は、多くの場合、過渡状態タイトレーション期間、始動期間または準備期間として特定される。

0045

本明細書中で使用される場合、「卒中」は「脳発作」とも称され得る。卒中は、脳領域への血流が遮られたときに起こり、これにより脳細胞への酸素および栄養の供給が遮断されて細胞の一部が死滅する。卒中には、虚血性および出血性の2つの主要なタイプが存在する。虚血性の卒中は、脳への血流の遮断(虚血)により起こり、たいてい血栓による遮断が原因であるが、一方、出血性の卒中は、破裂した血管からの出血(出血性)により起こる。

0046

他の用語および/または略語を以下に示す:

0047

0048

〔4.図面の簡単な説明〕
図1は、4−アミノピリジンに関する情報を示す。

0049

図2は、投与および行動試験タイムテーブルの概略を示す。

0050

図3は、前肢プレーシングテストの結果を示す。X軸は、卒中の事象後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表している。Y軸は、行動スコアを表している(0〜12で表し、0は機能が正常であり、12は障害が最大である)。グラフは、実施例に記載したD−1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60(「D」は日を意味する)の各テストグループ(すなわち、グループ1〜3)における動物の平均行動スコアを示す。

0051

図4A図4Dは、後肢プレーシングテストの結果を示す。X軸は、卒中の事象後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表している。Y軸は、行動スコアを表している(0〜6で表し、0は機能が正常であり、6は障害が最大である)。図4Aは、実施例に記載したD−1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60における各テストグループ(すなわち、グループ1〜3)の動物の平均行動スコアを示す。図4Bは、実施例に記載したD−1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60(「D」は日を意味する)におけるグループ1の動物の平均行動スコアを示す。図4Cは、実施例に記載したD−1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60におけるグループ2の動物の平均行動スコアを示す。図4Dは、実施例に記載したD−1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60におけるグループ3の動物の平均行動スコアを示す。

0052

図5は、ボディスイングテストの結果を示す。X軸は、卒中の事象後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表している。Y軸は、行動スコアを表している。グラフは、実施例に記載したD−1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60における各テストグループ(すなわち、グループ1〜3)の動物の平均行動スコアを示す。

0053

図6は、卒中の事象(すなわち、MCAO)から数日後(すなわち、D−1、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60)の各テストグループ(すなわち、グループ1〜3)における動物の平均体重を示す。

0054

図7は、シリンダーテストの結果を示す。X軸は、卒中の事象後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表している。Y軸は、行動スコアを表している。グラフは、実施例に記載したD−1(処置前)、D1、D7、D14、D21、D28、D30、D32、D42、D44、D46、D56、D58、D60における各テストグループ(すなわち、グループ1〜3)の動物の平均行動スコアを示す。

0055

図8は、シリンダーテストの対象となった動物の動作の総スコアを示す。X軸は、卒中の事象後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表している。Y軸は、行動スコアを表している。グラフは、−1日(処置前)、7日、21日、30日、32日、44日、46日、58日、60日における各テストグループ(すなわち、グループ1〜3)の動物の平均行動スコアを示す。

0056

図9は、MCAO後のグループ1、2および3における動物の平均梗塞体積(%)を示す。

0057

図10は、実施例16に示す臨床試験計画書の研究デザインを示す。

0058

図11は、前肢プレーシングテストの結果を示す。X軸は、卒中の事象後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表している。Y軸は、行動スコアを表している(0〜12で表わし、0は機能が正常であり、12は障害が最大である)。グラフは、実施例17に記載した各テストグループ(すなわち、ビヒクルおよび4−AP)における動物の平均行動スコアを示す(「D」は日を意味する)。データを平均±SEMで表す。*=p<0.05;†=p<0.001;‡=p<0.0001。

0059

図12は、後肢プレーシングテストの結果を示す。X軸は、卒中の事象後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表している。Y軸は、行動スコアを表している(0〜6で表し、0は機能が正常であり、6は障害が最大である)。グラフは、実施例17に記載した各テストグループ(すなわち、ビヒクルおよび4−AP)における動物の平均行動スコアを示す(「D」は日を意味する)。データを平均±SEMで表す。*=p<0.05;†=p<0.001;‡=p<0.0001。

0060

図13は、ボディスイングテストの結果を示す。X軸は、卒中の事象後の日数(すなわち、MCAO後の日数)を表している。Y軸は、行動スコアを表している。グラフは、実施例17に記載した各テストグループ(すなわち、ビヒクルおよび4−AP)における動物の平均行動スコアを示す(「D」は日を意味する)。データを平均±SEMで表す。*=p<0.05;†=p<0.001;‡=p<0.0001。

0061

図14脳底卒中 − A期間における相互主観的な歩行速度(ft/秒)の平均変化図14は、最初の2週間の間の、プラセボ(Pbo、n=9)またはダルファムプリジンの持続放出性タブレット(DER、n=6)にランダム化された脳底動脈の卒中の患者における、ft/secで示すベースライン歩行速度の平均(分布)変化を示す。平均および範囲シフトにおいて見られるように、Pbo患者と比較してDER患者は、強いポジティブな変化があった。

0062

図15:脳底卒中 − A〜B期間における相互主観的な歩行速度(ft/秒)の平均変化。図15は、最初の2週間の治療期間の一連のプラセボ(Pbo、n=9)後に、2回目の2週間の治療期間のダルファムプリジンの持続放出性タブレット(DER、n=8)にランダム化された、脳底動脈の卒中の患者における、ft/secで示すベースライン歩行速度の平均(分布)変化を示す。平均および範囲シフトにおいて見られるように、Pbo期間と比較してDER期間は、強いポジティブな変化があった。

0063

図16:全体的な歩行速度の結果。X軸は、プラセボを服用した患者(「PBO」)対ダルファムプリジン−ERを服用した患者(「D−ER」)を表している。Y軸は、LS平均±SEで表されたCFB(ベースラインからの変化)歩行速度(ft/秒)の全体的な結果を表している。注記母数効果(fixed effect)としての順序、期間、来院(visit)および治療と、変量効果としての対象とを備えた、混合型統計モデルからのp値。

0064

図17:期間1の間の平均歩行速度%の変化。X軸は、ベースラインから上昇した歩行速度の平均比率を表す。Y軸は、ベースラインから上昇した特定の平均比率を示した患者の比率を表す。

0065

図18:機能的自立度評価(Functional Independence Measure)(「FIM」)。X軸は、プラセボ(「PBO」)およびダルファムプリジン−ER(「D−ER」)の投与の順序、または実験期間を表す。Y軸は、平均±SEMで表されたCFB FIMを表す。CFBは、最後の投与後の来院時のベースラインからの変化を示す。

0066

図19:機能的自立度評価(「FIM」)。X軸は、実験期間を表す。Y軸は、平均±SEで表されたCFB FIMを表す。混合モデルからのP値:p=0.059、CFBは、最後の投与後の来院時のベースラインからの変化を示す。

0067

〔5.詳細な説明〕
卒中の後遺症として、個体は神経損傷被り、そして、その結果として、多くの場合に、多少の運動障害、感覚障害または感覚運動障害が残る。実験的な治療は、虚血の間およびその直後に、死滅から神経を保護することに集中している。時間に制約されたtPA投与以外に、卒中、TIAまたは多発性梗塞症候群の後のヒトにおける機能を回復させる、FDAから承認された薬剤は存在しない。

0068

本発明は、卒中を患っている患者の治療法、およびいくつかの実施形態において、卒中に起因する神経損傷を被った患者の治療法を提供する。特に、本発明は、卒中後に、多少の運動障害、感覚障害または感覚運動障害が残った患者の治療法を提供する。この障害は、極めて軽いものから深刻且つ社会生活が不自由な程度までを範囲に含み得る。そのような障害は、虚血発生または虚血発生後の炎症および免疫反応からの、ニューロンおよびミエリン損失に起因し得る。そのような障害は、卒中の結果、感覚運動機能を調節する脳の領域(例えば、皮質皮質下、または非皮質)におけるニューロンまたはミエリンの損失または損傷に起因し得る。例えば、そのような障害は、運動皮質感覚皮質もしくは感覚運動皮質におけるニューロンもしくはミエリンの損失もしくは損傷、または、感覚運動皮質もしくは感覚運動機能を担う皮質の領域におけるニューロンもしくはミエリンの欠失もしくは損傷のためであり得る。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、虚血性卒中を患っている。他の実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、出血性卒中を患っている。

0069

好ましくは、ここに記載した方法により治療する卒中の型は、脳底動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、前大脳動脈の卒中、または内頚動脈の卒中である。前述した卒中の型は、単独で治療可能であり、または、2つ以上の型の卒中を組み合わせて治療可能であり、さらに、前述した卒中の型を、中大脳動脈の卒中と組み合わせて治療可能である。特定の実施形態において、ここに記載した方法により治療する卒中は、後部の血液循環、椎骨動脈、脳底動脈、椎骨脳底動脈、または脳底動脈の先端において生じる卒中のような、椎骨脳底系において生じる卒中である。一実施形態において、ここに記載した方法により治療する卒中は、脳底動脈の卒中(脳底動脈の虚血または出血に起因した卒中のような)である。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法により治療する脳底動脈の卒中は、虚血性卒中(脳底動脈閉塞のような)である。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法により治療する脳底動脈の卒中は、出血性卒中である。一実施形態において、ここに記載した方法により治療する卒中は、椎骨動脈の卒中(椎骨動脈の虚血または出血に起因した卒中のような)である。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法により治療する卒中は、椎骨脳底動脈の卒中(ここで椎骨脳底卒中とも称する、これらの動脈の虚血または出血に起因した卒中のような)である。一実施形態において、ここに記載した方法により治療する卒中は、後大脳動脈の卒中(後大脳動脈の虚血または出血に起因した卒中のような)である。一実施形態において、ここに記載した方法により治療する卒中は、前大脳動脈の卒中(前大脳動脈の虚血または出血に起因した卒中のような)である。一実施形態において、ここに記載した方法により治療する卒中は、内頚動脈の卒中(内頚動脈の虚血または出血に起因した卒中のような)である。他の実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、中大脳動脈の卒中(中大脳動脈閉塞に起因するような)を患っている。

0070

いくつかの実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、卒中(例えば、脳底動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、椎骨脳底動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、前大脳動脈の卒中、または内頚動脈の卒中のような、出血性卒中または虚血性卒中のような)に起因する、安定または慢性の感覚運動障害を有する。

0071

一実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、多発性硬化症を患っていない。

0072

アミノピリジン(例えば、4−APまたは3,4−DAP)またはその薬学的に許容され得る塩の、特に、感覚運動機能を調節する脳の領域(例えば、皮質、皮質下または非皮質)における、卒中に関連するニューロンの欠損または損傷を治療するための使用を、ここに開示する。具体的には、4−APおよび他のアミノピリジン、またはその薬学的に許容され得る塩が、卒中の事象後の感覚運動機能の損失の回復に有用であることを、ここに開示する。本明細書中に説明したように、好ましい実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−AP)またはその薬学的に許容され得る塩を、卒中の事象に関連するまたは卒中の事象後の感覚運動機能の実証された欠失を有する個体に投与する。ある実施形態において、卒中に関連する神経機能障害を治療するための、アミノピリジン(例えば、4−APまたは3,4−DAP)またはその薬学的に許容され得る塩の使用をここに記載する。これらの実施形態のいくつかにおいて、有効量のアミノピリジンを用いた患者の治療は、卒中により損傷を受けた神経機能を回復または改善する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ここに記載した方法により治療する、卒中に関連するニューロンの欠損または損傷は、脳底動脈、椎骨動脈、椎骨脳底動脈、後大脳動脈、前大脳動脈、または内頚動脈における卒中に起因して生じる。これらの実施形態のいくつかにおいて、ここに記載した方法により治療する感覚運動障害は、脳底動脈、椎骨動脈、椎骨脳底動脈、後大脳動脈、前大脳動脈、または内頚動脈における卒中の結果として生じる。

0073

特定の実施形態において、ここに記載した方法により治療する障害は、記憶または認知に影響しない。他の特定の実施形態において、本発明において患者に投与するアミノピリジンを含む組成物は、コリン、コリン源、アセチルコリン前駆体、またはコリン前駆体を含まない。

0074

本発明の方法により治療する患者または対象には、ヒト、並びに野生動物家畜(domestic animals)および家畜(farm animals)のような非ヒト脊椎動物が含まれるが、これに限定されない。ある実施形態において、本発明により治療する患者は、ヒト、ウシイヌネコヤギヒツジウマまたはブタのような哺乳動物である。好ましい実施形態において、患者はヒトである。

0075

実施例18に記載した実験結果は、ダルファムプリジン−ERの10mgタブレット(すなわち、10mgの4−アミノピリジンの徐放性組成物)の、1日2回、約12時間空けた投与が、卒中後の欠損を伴うヒトの歩行の改善を示す。卒中後の欠損は、卒中を患っているヒトに残る、歩行、運動機能および感覚機能、並びに手先の器用さの障害のような、慢性的な神経欠損をいう。具体的には、データのトップライン分析により、ダルファムプリジン−ERが、虚血性卒中の結果として生じる運動性障害を伴う人々の歩行を改善することが見出された。さらに、この実験において、ダルファムプリジン−ER治療が、機能的自立度評価(FIM)のスケールにおいて、プラセボ治療と比較して、ポジティブな変化に結びつくことを見出した。

0076

したがって、ある実施形態において、例えば、4−アミノピリジンのようなアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を用いて、患者における卒中に関連する感覚運動障害を治療する方法をここに記載し、このような卒中は、脳底動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、椎骨脳底動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、前大脳動脈の卒中、または内頚動脈の卒中である。特定の実施形態において、卒中は脳底動脈の卒中である。特定の実施形態において、治療は、卒中後の初期の慢性期および/または安定した慢性期の間である。いくつかの実施形態において、下記の時点またはその経過後における、本発明の方法による患者の治療をここに記載する:卒中後、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、もしくは1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年、あるいは任意の時期。

0077

特定の実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、卒中(虚血性卒中のような)の結果として生じる運動障害または運動性障害のような、感覚運動障害を有する。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、患者における卒中に関連した感覚運動障害の治療のための方法である。特定の実施形態において、ここに記載した方法は、患者における卒中に関連した運動性障害を治療するための方法である。特定の実施形態において、ここに記載した方法は、患者における卒中に関連した歩行障害(例えば、歩行速度における障害)を治療するための方法である。一実施形態において、ここに記載した方法は、T25FWにより測定した患者の歩行速度における、卒中に関連した障害を治療するための方法である。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、患者の歩行速度における、卒中に関連した障害の治療に効果的である(治療前後の障害をT25FWにより評価する)。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、卒中を患っている患者の歩行速度を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%まで改善する(例えば、治療前後の障害をT25FWにより評価する)。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、患者の日常業務または日常生活動作を行う能力における、卒中に関連した障害(例えば、入浴摂食身繕い、または自力歩行)を治療するための方法である。一実施形態において、ここに記載した方法は、機能的自立度評価(FIM)により測定した、患者の日常業務または日常生活動作を行う能力における、卒中に関連した障害を治療するための方法である。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、患者の日常業務を行う能力における卒中に関連した障害に効果的である(例えば、治療前後の障害をFIMにより評価する)。特定の実施形態において、ここに記載した方法は、患者における、入浴、摂食、自力歩行および/または身繕い行動の実行の能力における、卒中に関連した障害に効果的である(例えば、治療前後の障害をFIMにより評価する)。

0078

他の実施形態において、下記の期間内またはその経過後における、ここに記載した方法による患者の治療をここに記載する:卒中後、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間もしくは22時間、または1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日もしくは10日。

0079

特定の実施形態において、ここに記載した方法は、患者における脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した感覚運動障害の治療のための方法である。特定の実施形態において、ここに記載した方法は、患者における脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した運動性障害の治療のための方法である。特定の実施形態において、ここに記載した方法は、患者における脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した歩行障害(例えば、歩行速度における障害)の治療のための方法である。一実施形態において、ここに記載した方法は、患者における脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した障害の、T25FWにより測定した歩行速度に関する障害の治療のための方法である。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、患者における脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した歩行速度の障害の治療に効果的である(例えば、治療前後の障害をT25FWにより評価する)。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、脳底および/または椎骨動脈の卒中を患っている患者の歩行速度を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%まで上昇させる(例えば、治療前後の障害をT25FWにより評価する)。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、患者における、脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した、日常業務または日常生活動作を行う能力における障害(例えば、入浴、摂食、身繕い、または自力歩行における障害)を治療するための方法である。一実施形態において、ここに記載した方法は、機能的自立度評価(FIM)により測定した、患者における日常業務または日常生活動作を行う能力における、脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した障害を治療するための方法である。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、患者における日常業務を行う能力における、脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した障害の治療に効果的である(例えば、治療前後の障害をFIMにより評価する)。特定の実施形態において、ここに記載した方法は、患者における、入浴、摂食、自力歩行、および/または身繕い行動の実行の能力における、脳底および/または椎骨動脈の卒中に関連した障害の治療に効果的である(例えば、治療前後のそのような障害をFIMにより評価する。)。

0080

特定の実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、脳底および/または椎骨動脈の卒中を患っている。脳底および/または椎骨動脈の卒中の症状は、当該技術分野において公知である。脳底および/または椎骨動脈の卒中の症状には、感覚運動機能障害、調整障害、バランス障害、および視覚障害が含まれるがこれに限定されない。脳底動脈の卒中の初期症状には、運動障害、言語障害、頭痛吐気および/または嘔吐めまい、視覚障害、意識の変性、おぼつかない足取り、運動失調、精神的変化、発作の発生、および感覚障害も含まれる。脳底動脈の卒中の他の症状には、口、、もしくは歯茎のひりひりした痛みもしくはしびれ感、嚥下の困難性、並びに腕および足の脱力が含まれる。特定の実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、ここに記載したまたは当該技術分野において公知の、脳底および/または椎骨動脈の卒中の1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の症状を表す。いくつかの実施形態において、脳底動脈の卒中は、認知または言語に影響しない。

0081

もう一つの実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、後大脳動脈の卒中を患っている(例えば、後大脳動脈の卒中の症状を表す、または後大脳動脈の卒中と診断されている。)。さらにもう一つの実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、前大脳動脈の卒中を患っている(例えば、前大脳動脈の卒中の症状を表す、または前大脳動脈の卒中と診断されている。)。さらにもう一つの実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、内頚動脈の卒中を患っている(例えば、内頚動脈の卒中の症状を表す、または内頚動脈の卒中と診断されている。)。

0082

いくつかの実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、卒中(脳底動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、椎骨脳底動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、前大脳動脈の卒中、または内頚動脈の卒中のような)の結果として生じる運動性障害を有する。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法により治療する患者は、卒中(脳底動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、椎骨脳底動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、前大脳動脈の卒中、または内頚動脈の卒中のような)の結果として生じる運動障害を有する。

0083

(5.1アミノピリジン、およびアミノピリジンを含む組成物)
アミノピリジンの構造は、当該技術分野において公知である。米国特許第5,952,357号に示されているように、モノアミノピリジンまたはジアミノピリジンは、下記構造を有している:

0084

0085

ここで、xは1または2である。

0086

xが1である上記構造式のアミノピリジンは、例えば、2−アミノピリジン、3−アミノピリジンおよび4−アミノピリジンである。xが2である上記構造式のアミノピリジン化合物は、例えば、2,3−ジアミノピリジン、2,4−ジアミノピリジン、2,5−ジアミノピリジン、2,6−ジアミノピリジン、3,4−ジアミノピリジン、および3,5−ジアミノピリジンである。

0087

一実施形態において、アミノピリジンは、モノアミノピリジンまたはジアミノピリジンである。一実施形態において、モノアミノピリジンは、3−アミノピリジンまたは4−アミノピリジンである。一実施形態において、ジアミノピリジンは、3,4−アミノピリジンである。

0088

当然のことながら、アミノピリジンの薬学的に許容され得る塩を、ここで議論した治療方法のいずれかまたは全てにおいて、アミノピリジンの代わりにまたはアミノピリジンに加えて使用し得る。それゆえに、特定の実施形態において、アミノピリジンの薬学的に許容され得る塩(すなわち、上記列挙したアミノピリジン化合物のいずれかの、いずれかの薬学的に許容され得る塩)を、ここに提供された、例えば感覚運動障害のような卒中に関連した障害の治療方法に用いる。これらの塩は、例えば、化合物の最終的な単離および精製の間に、in situで調製され得るか、または、その遊離塩基の形態における精製した化合物を、適切な有機酸もしくは無機酸と反応させ且つこれによって形成された塩を単離することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、モノアミノピリジンまたはジアミノピリジンの塩を、本発明の方法において使用する。もう一つの実施形態において、3−アミノピリジンまたは4−アミノピリジンの塩を使用する。さらにもう一つの実施形態において、3,4−ジアミノピリジンの塩を使用する。いくつかの実施形態において、アミノピリジンの薬学的に許容され得る塩を、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、またはp−トルエンスルホン酸を用いて調製する。一実施形態において、アミノピリジンの1当量は、本明細書中で使用される場合、1当量より少ないまたは1当量以上の酸と、酸性塩を形成してもよい。一実施形態において、アミノピリジンは、本明細書中で使用される場合、二塩酸塩(dihydrochloride salt)を形成してもよい。一実施形態において、アミノピリジンは、本明細書中で使用される場合、リン酸塩を形成してもよい。ここに記載した方法において使用可能な薬学的に許容され得る塩のさらなる説明のために、例えば、S.M. Barge et al., “Pharmaceutical Salts,” 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照のこと。当該文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0089

好ましい実施形態において、その薬学的に許容され得る塩ではなく、アミノピリジン自体が、ここに記載した卒中に関連した障害の治療方法のいずれかに使用される。

0090

本発明により使用するための好ましいアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、カリウムチャネルを特異的に阻害する化合物である。そのような化合物は、4−アミノピリジンもしくは3,4−ジアミノピリジンの阻害プロファイルと類似した、他の組織と比較してニューロンのカリウムチャネルを選択的に阻害するプロファイルもしくはパターンを好ましく示すか、または、3,4−ジアミノピリジンおよび4−アミノピリジンの阻害プロファイルと共通する阻害プロファイルに類似した、他の組織と比較してニューロンのカリウムチャネルを選択的に阻害するプロファイルを示す。好ましいアミノピリジンには、4−アミノピリジンおよび3,4−ジアミノピリジンが含まれるが、これに限定されない。

0091

本発明により使用するためのアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、徐放性組成物または即時放出性組成物になり得る。ある実施形態において、本発明により使用するためのアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、経口投与、皮下投与筋肉内投与または静脈内投与のために調合されている。

0092

特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の徐放性組成物は、治療学的に有効な血中レベルが、少なくともおよそ、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、29時間、30時間の期間にわたって、または、18時間より長く、24時間より長く、もしくは30時間より長く維持されるような持続速度で、製剤(dosage formulation)からアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を放出する。好ましくは、本発明の実施形態による経口投与製剤(oral dosage formulation)におけるアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量は、薬学的組成物のt.i.d.投与、b.i.d.投与またはq.d.投与によって、治療学的に有用な血漿濃度またはCNS濃度を確立する。用語「徐放性」および「持続放出性」は、他に明確に示さない限り、一般に、同義である。

0093

特定の実施形態において、ここに提供する方法において投与されるアミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)の塩の量は、その塩に相当する遊離塩基が、アミノピリジンに関して本明細書中に記載した投与量と同量になるような量である。

0094

ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量は、4mg〜17.5mgの間(例えば、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、または17.5mg)、または、4mg〜40mgまでの範囲であり、そして、特定の実施形態において、それを、1日1回または1日2回、好ましくは徐放性組成物の形態で投与する。特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、徐放性組成物の形態で投与する。他の特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、即時放出性組成物中で投与する。ある実施形態において、4−アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量は、4mg〜17.5mgの間(例えば、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、または17.5mg)、または、4mg〜40mgまでの範囲であり、そして、特定の実施形態において、1日1回または1日2回、好ましくは徐放性組成物の形態で投与する。一実施形態において、1日2回の投与は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の12時間毎の投与である。

0095

ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、4mg〜17.5mgの間の範囲の量(例えば、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mgまたは17.5mg)、または4mg〜17.5mgまでの範囲の量、または4mgから40mgまでの範囲の量で、1日1回または1日2回、好ましくは徐放性組成物の形態で投与する。特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、徐放性組成物の形態で投与する。他の特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、即時放出性組成物中で投与する。ある実施形態において、4−アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量を、4mg〜17.5mgの間の範囲(例えば、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、または17.5mg)、または、4mg〜17.5mgまでの範囲、または、4mg〜40mgまでの範囲で、1日1回または1日2回、好ましくは徐放性組成物の形態で投与する。一実施形態において、1日2回の投与は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の12時間毎の投与である。

0096

本明細書に記載されている治療方法のいずれかの特定の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)を、4mg〜17.5mgまでの範囲の量(例えば、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、または17.5mg)で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与するか、または、8mg〜40mgまでの範囲の量(例えば、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、または40mg)で、1日1回、徐放性組成物の形態で投与する。

0097

一実施形態において、本発明による方法が提供され、ここで、上記のアミノピリジン(3,4−ジアミノピリジン、4−アミノピリジンなど)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、10ミリグラムである。

0098

別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、5ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、5.5ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、6ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、6.5ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、7ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、7.5ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、8ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、8.5ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、9ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、9.5ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、10ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、12.5ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、15ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量は、1日2回の徐放性組成物の形態において、17.5ミリグラムである方法が提供される。

0099

別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、5ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、5.5ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、6ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、6.5ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、7ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、7.5ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、8ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、8.5ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、9ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、9.5ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、10ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、12.5ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、15ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、17.5ミリグラムの量で、1日2回、徐放性組成物の形態で投与する方法が提供される。

0100

いくつかの実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量は、1日1回の徐放性組成物の形態において、20ミリグラムである方法が提供される。別の実施形態において、上記のアミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量は、1日1回の徐放性組成物の形態において、8ミリグラム、10ミリグラム、11ミリグラム、12ミリグラム、12.5ミリグラム、13ミリグラム、14ミリグラム、15ミリグラム、16ミリグラム、17ミリグラム、17.5ミリグラム、18ミリグラム、19ミリグラム、20ミリグラム、20.5ミリグラム、21ミリグラム、21.5ミリグラム、22ミリグラム、22.5ミリグラム、23ミリグラム、23.5ミリグラム、24ミリグラム、24.5ミリグラム、25ミリグラム、25.5ミリグラム、26ミリグラム、26.5ミリグラム、27.5ミリグラム、30ミリグラム、または35ミリグラムである方法が提供される。

0101

別の実施形態において、本発明による方法は、徐放性組成物中における、8ミリグラム、8.5ミリグラム、9ミリグラム、9.5ミリグラム、10ミリグラム、10.5ミリグラム、11ミリグラム、11.5ミリグラム、12ミリグラム、12.5ミリグラム、13ミリグラム、13.5ミリグラム、14ミリグラム、14.5ミリグラム、15ミリグラム、15.5ミリグラム、16ミリグラム、16.5ミリグラム、17ミリグラム、17.5ミリグラム、18ミリグラム、18.5ミリグラム、19ミリグラム、19.5ミリグラム、20ミリグラム、20.5ミリグラム、21ミリグラム、21.5ミリグラム、22ミリグラム、22.5ミリグラム、23ミリグラム、23.5ミリグラム、24ミリグラム、24.5ミリグラム、25ミリグラム、25.5ミリグラム、26ミリグラム、26.5ミリグラム、27.5ミリグラム、28ミリグラム、29ミリグラム、30ミリグラム、31ミリグラム、32ミリグラム、33ミリグラム、34ミリグラム、35ミリグラム、36ミリグラム、37ミリグラム、38ミリグラム、39ミリグラムまたは40ミリグラムの1日当たりの合計量における、4−アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量の投与を包含する。例示的な実施形態は、1日2回の投与を包含し、ここで、徐放性組成物中の15ミリグラムを、に投与し、且つ徐放性組成物中の10ミリグラムを、夕方に投与する。例示的な実施形態は、1日2回の投与を包含し、ここで、徐放性組成物中の12.5ミリグラムを、朝に投与し、且つ徐放性組成物中の7.5ミリグラムを、夕方に投与する。別の例示的な実施形態は、1日1回の組成物の、1日当たりの合計量の投与を包含する。

0102

さらに別の実施形態において、本発明による方法は、即時放出性組成物中における、8ミリグラム、8.5ミリグラム、9ミリグラム、9.5ミリグラム、10ミリグラム、10.5ミリグラム、11ミリグラム、11.5ミリグラム、12ミリグラム、12.5ミリグラム、13ミリグラム、13.5ミリグラム、14ミリグラム、14.5ミリグラム、15ミリグラム、15.5ミリグラム、16ミリグラム、16.5ミリグラム、17ミリグラム、17.5ミリグラム、18ミリグラム、18.5ミリグラム、19ミリグラム、19.5ミリグラム、20ミリグラム、20.5ミリグラム、21ミリグラム、21.5ミリグラム、22ミリグラム、22.5ミリグラム、23ミリグラム、23.5ミリグラム、24ミリグラム、24.5ミリグラム、25ミリグラム、25.5ミリグラム、26ミリグラム、26.5ミリグラム、27.5ミリグラム、28ミリグラム、29ミリグラム、30ミリグラム、31ミリグラム、32ミリグラム、33ミリグラム、34ミリグラム、35ミリグラム、36ミリグラム、37ミリグラム、38ミリグラム、39ミリグラムまたは40ミリグラムの1日当たりの合計量における、4−アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量の投与を包含する。いくつかの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む即時放出性組成物を、1日3回以上(例えば、1日当たり4回、5回または6回)、投与する。

0103

ある実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば、4mg〜40mgまでの種々の濃度の、徐放性(SR)マトリックスタブレットまたは持続放出性(ER)マトリックスタブレットとして調合する。ここで、4mg〜40mgの濃度は、5〜、6〜、7〜、7.5〜、8〜、9〜、10〜、12.5〜、15〜、および17.5であることが本実施形態では好ましい。4−アミノピリジン−SRの一実施形態は、10mgであり、これは、b.i.d投与のために好ましい。他の投薬計画は、本発明の範囲内であり、従って、徐放性組成物中における有効成分の他の量も、本発明の範囲内である。

0104

さらに他の実施形態において、本明細書に記載されている方法で使用される徐放性組成物は、4−アミノピリジン−SR、またはAMPYRA(登録商標)(Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)、または米国特許第5,370,879号、米国特許第5,540,938号、米国特許第8,007,826号または米国特許公開US2005−0228030(これら各々の内容は、全文が参照により本明細書に組み込まれる。)に記載された4−アミノピリジンのための徐放性組成物である。

0105

ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、タブレット、チュアブル錠、ピル、カプセル、マイクロカプセル溶液、懸濁液、非経口液ロゼンジ(lozenge)、粉末、顆粒トローチシロップ坐剤注射剤またはブリスターパックなどの薬学的組成物中に存在してもよい。用量単位中に、1日用量、半日用量、または1日用量の使用し易い画分を含有するように、組成物を調合し得る。当該用量単位は、単一のタブレット、またはカプセル、または使用し易い量の液剤であってもよい。一実施形態において、溶液を、塩酸塩などの水溶性の塩から調製する。通常、全ての組成物を、薬化学において公知の方法に従って調製する。アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩と、好適な担体または希釈剤とを混合し、カプセル中に適切な量の当該混合物充填することにより、カプセルを調合し得る。通常の担体および希釈剤は、多くの異なる種類のデンプンなどの不活性な粉末化された物質、粉末化されたセルロース、特に、結晶性セルロースおよび微晶性セルロース、糖類(例えば、フルクトースマンニトールおよびスクロースなど)、穀粉並びに同様の食用粉末を含むが、これらに限定されない。

0106

従来の有機添加剤または無機添加剤を使用し、一般的に用いられる方法によって、好適な組成物を調製し得る。当該有機添加剤または無機添加剤は、賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトールラクトース、グルコース、セルロース、タルクリン酸カルシウム、または炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロースヒドロキシメチルセルロースポリプロピルピロリドンポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガムポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルデンプン低置換度ヒドロキシプロピルセルロース重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム)、香味剤(例えば、クエン酸、メントールグリシン、またはオレンジ粉末)、保存剤(例えば、安息香酸ナトリウム重亜硫酸ナトリウムメチルパラベン、またはプロピルパラベン)、安定剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸)、懸濁剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン、またはステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、およびベースワックス(base wax)(例えば、カカオバター白色ワセリン、またはポリエチレングリコール)の1つ以上などである。いくつかの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の好適な組成物を、下記の添加剤の1つ以上、2つ以上、3つ以上または全てを用いて、調製し得る:コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微晶性セルロース、ポリエチレングリコール、および二酸化チタン

0107

一実施形態において、本発明の方法において使用されるアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、タブレットとして調合する。タブレットを、直接圧縮湿式造粒法または乾式造粒法によって調製し得る。ある実施形態において、これらの組成物は、化合物に加えて、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤を含む。典型的な希釈剤は、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム塩化ナトリウムなどの無機塩および粉末化された糖を含む。粉末化されたセルロース誘導体も有用である。一実施形態において、薬学的組成物は、ラクトースを含まない。典型的なタブレットの結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖類(例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど)などの物質である。また、天然ガムおよび合成ガムも便利である。当該天然ガムおよび合成ガムは、アラビアガム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスも、結合剤として働き得る。ある実施形態において、下記の賦形剤を、タブレット中に含み得る:ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP;微晶性セルロース、USP;コロイド状二酸化ケイ素、NF;ステアリン酸マグネシウム、USP;および/またはオパドライホワイト(Opadry White)。

0108

本明細書に記載されている方法で使用される薬学的組成物は、例えば、2005年12月15日に公開された米国特許出願公開第2005/0276851号と2005年10月13日に公開された米国特許出願公開第2005/0228030号とに記載されているものであり得る。これら各々の内容は、全文が参照により本明細書に組み込まれている。本発明に係るアミノピリジンは、水、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒を伴った溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在する。通常、溶媒和形態は、本発明の目的の非溶媒和形態に相当すると考えられる。

0109

別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、少なくとも下記のCminssまたは下記よりも高いCminssに達する、本発明による方法が説明される:5ng/ml、6ng/ml、7ng/ml、8ng/ml、9ng/ml、10ng/ml、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/mlもしくは20ng/ml。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量が、少なくとも下記の平均Cminssまたは下記よりも高い平均Cminssに達する、本発明による方法が説明される:5ng/ml、6ng/ml、7ng/ml、8ng/ml、9ng/ml、10ng/ml、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/mlもしくは20ng/ml。いくつかの実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量が、約20ng/mlの平均Cminssに達する方法が表され、当該平均Cminssは、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/mlまたは20ng/mlからの平均下限値と、20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、25ng/ml、26ng/mlまたは27ng/mlの平均上限値とを含む。一実施形態において、ある量の薬剤が、個々の患者に与えられる(例えば、ドーズ量)。ここで、このドーズ量は、標準集団または参照集団に投与されたときに、少なくとも下記の平均Cminssまたは下記よりも多い平均Cminssが得られる投与量と一致している:10ng/ml、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/mlもしくは20ng/ml。参照集団における流体レベルまたは組織レベル(例えば、Cminss、Cmaxss、Cavss)を、基準値として参照し得る。別の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、約5ng/ml〜25ng/mlまでの範囲のCminss、約10ng/ml〜18ng/mlまでの範囲のCminss、約13ng/ml〜15ng/mlまでの範囲のCminss、または約15ng/mlから30ng/mlまでの範囲のCminss、に達する方法が説明される。別の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、約20ng/mlのCminssに達する方法が説明される。別の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、約20ng/mlのCminssに達する方法が表され、ある実施形態において、約20ng/mlのCminssは、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/mlまたは20ng/mlからの下限値と、20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、25ng/ml、26ng/mlまたは27ng/mlの上限値とを含む。

0110

別の実施形態において、患者における卒中に関連した運動障害、感覚障害または感覚運動障害を治療する方法が提供される。当該方法は、5ng/ml〜25ng/mlまでの範囲のCminss、10ng/ml〜20ng/mlまでの範囲のCminss、15ng/ml〜30ng/mlまでの範囲のCminss、または12ng/ml〜20ng/mlまでの範囲のCminssが得られるように、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を、上記患者に投与することを包含する。別の実施形態において、患者における卒中に関連した運動障害、感覚障害または感覚運動障害を治療するための方法は、少なくとも12ng/ml〜15ng/mlまでの範囲のCminssが得られるように、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を上記の患者に投与することを包含する。別の実施形態において、患者における卒中に関連した運動障害、感覚障害または感覚運動障害を治療するための方法は、少なくとも13ng/ml〜15ng/mlまでの範囲のCminssが得られるように、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を上記の患者に投与することを包含する。一実施形態において、ある量の薬剤が、個々の患者に与えられる(例えば、ドーズ量)。ここで、このドーズ量は、標準集団または参照集団に投与されたときに、少なくとも下記の平均Cminssまたは下記よりも多い平均Cminssが得られる投与量と一致している:5ng/ml、6ng/ml、7ng/ml、8ng/ml、9ng/ml、10ng/ml、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/mlもしくは20ng/ml。ここで、参照集団における血漿レベル(例えば、Cminss、Cmaxss、Cavss)を、基準値として参照し得る。一実施形態において、本発明による方法は、少なくとも11ng/mlまたは12ng/mlのCminssが得られるように、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を患者に投与することを包含する。

0111

ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、患者において、約2時間〜約6時間までのTmaxに達する、本発明による方法が提供される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、徐放性組成物の形態で投与する(例えば、1日1回、1日2回または1日3回)。これらの実施形態のうちの1つにおいて、アミノピリジンは、4−アミノピリジンである。4−アミノピリジンの治療学的に有効な量は、本明細書に開示されている任意の量であり得る。一実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、徐放性組成物の形態で、1日1回、1日2回または1日3回投与される4−アミノピリジンの治療学的に有効な量は、ヒトにおいて、約2時間〜約6時間までのTmaxに達する。

0112

別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、下記のCmaxssまたは下記の値よりも小さいCmaxssに達する、本発明による方法が提供される:60ng/ml、59ng/ml、58ng/ml、57ng/ml、56ng/ml、55ng/ml、54ng/ml、53ng/ml、52ng/ml、51ng/ml、50ng/ml、49ng/ml、48ng/ml、47ng/ml、46ng/ml、45ng/ml、44ng/ml、43ng/ml、42ng/ml、41ng/ml、40ng/ml、39ng/ml、38ng/ml、37ng/ml、36ng/ml、35ng/ml、34ng/ml、33ng/ml、32ng/ml、31ng/ml、30ng/ml、29ng/ml、28ng/ml、27ng/ml、26ng/ml、25ng/ml、24ng/ml、23ng/ml、22ng/ml、21ng/mlまたは20ng/ml。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、下記の平均Cmaxssまたは下記の値よりも小さい平均Cmaxssに達する方法が提供される:50ng/ml、49ng/ml、48ng/ml、47ng/ml、46ng/ml、45ng/ml、44ng/ml、43ng/ml、42ng/ml、41ng/ml、40ng/ml、39ng/ml、38ng/ml、37ng/ml、36ng/ml、35ng/ml、34ng/ml、33ng/ml、32ng/ml、31ng/ml、30ng/ml、29ng/ml、28ng/ml、27ng/ml、26ng/ml、25ng/ml、24ng/ml、23ng/ml、22ng/ml、21ng/mlまたは20ng/ml。一実施形態において、ある量の薬剤が、個々の患者に与えられる(例えば、ドーズ量)。ここで、このドーズ量は、標準集団または参照集団に投与されたときに、下記の平均Cmaxssまたは下記の値よりも小さい平均Cmaxssが得られる投与量と一致している:50ng/ml、49ng/ml、48ng/ml、47ng/ml、46ng/ml、45ng/ml、44ng/ml、43ng/ml、42ng/ml、41ng/ml、40ng/ml、39ng/ml、38ng/ml、37ng/ml、36ng/ml、35ng/ml、34ng/ml、33ng/ml、32ng/ml、31ng/ml、30ng/ml、29ng/ml、28ng/ml、27ng/ml、26ng/ml、25ng/ml、24ng/ml、23ng/ml、22ng/ml、21ng/mlまたは20ng/ml。参照集団における流体レベルまたは組織レベル(例えば、Cminss、Cmaxss、Cavss)を、基準値として参照し得る。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、約15ng/ml〜約30ng/mlまでの範囲のCmaxss、約25ng/ml〜約35ng/mlまでの範囲のCmaxss、約25ng/ml〜約40ng/mlまでの範囲のCmaxss、または約35ng/ml〜約55ng/mlまでの範囲のCmaxssに達する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、約30ng/mlのCmaxssに達する方法が提供される。別の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の上記の治療学的に有効な量が、15、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/ml、20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、25ng/ml、26ng/ml、27ng/ml、28ng/ml、29ng/mlまたは30ng/mlからの下限値と、25ng/ml、26ng/ml、27ng/ml、28ng/ml、29ng/ml、30ng/ml、31ng/ml、32ng/ml、33ng/ml、34ng/ml、35ng/ml、36ng/ml、37ng/ml、38ng/ml、39ng/ml、40ng/ml、41ng/ml、42ng/ml、43ng/ml、44ng/ml、45ng/ml、46ng/ml、47ng/ml、48ng/ml、49ng/ml、50ng/ml、51ng/ml、52ng/ml、53ng/ml、54ng/ml、55ng/ml、56ng/ml、57ng/ml、58ng/ml、59ng/mlまたは60ng/mlの上限値とを含む範囲のCmaxssに達する方法が提供される。

0113

別の実施形態において、上記のアミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量が、50ng/ml、49ng/ml、48ng/ml、47ng/ml、46ng/ml、45ng/ml、44ng/ml、43ng/ml、42ng/ml、41ng/ml、40ng/ml、39ng/ml、38ng/ml、37ng/ml、36ng/ml、35ng/ml、34ng/ml、33ng/ml、32ng/ml、31ng/ml、30ng/ml、29ng/ml、28ng/ml、27ng/ml、26ng/ml、25ng/ml、24ng/ml、23ng/ml、22ng/ml、21ng/mlまたは20ng/ml以下の平均Cmaxssに達する方法が説明される。一実施形態において、ある量の薬剤が、個々の患者に与えられる(例えば、ドーズ量)。ここで、このドーズ量は、標準集団または参照集団に投与されたときに、50ng/ml、49ng/ml、48ng/ml、47ng/ml、46ng/ml、45ng/ml、44ng/ml、43ng/ml、42ng/ml、41ng/ml、40ng/ml、39ng/ml、38ng/ml、37ng/ml、36ng/ml、35ng/ml、34ng/ml、33ng/ml、32ng/ml、31ng/ml、30ng/ml、29ng/ml、28ng/ml、27ng/ml、26ng/ml、25ng/ml、24ng/ml、23ng/ml、22ng/ml、21ng/mlまたは20ng/ml以下の平均Cmaxssが得られる投与量と一致している:参照集団における血漿レベル(例えば、Cminss、Cmaxss、Cavss)を、基準値として参照し得る。

0114

別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されているような組成物の単位用量が使用される。

0115

対象に投与される、アミノピリジンの実際の投与量、その薬学的に許容され得る塩の実際の投与量、またはアミノピリジンを含む組成物の実際の投与量を、年齢、性別、体重、状態の重症度、治療される疾患のタイプ、以前の治療的介入または併用した治療的介入、対象の特発性疾患などの身体要因および生理的要因、および投与経路によって決定してもよい。これらの要因は、当業者によって容易に決定される。投与を担当する実施者は、組成物中の有効成分の濃度と、個々の対象に適切な投与量とを、通常通り決定するであろう。患者の状態における任意の併発症または変化がある場合、投与量は、個々の実施者によって調整されてもよい。

0116

投与の容易化、および投与量の均一性のための用量単位形態における非経口組成物を調合することは、特に有益である。本明細書で用いられている用量単位形態とは、治療を受ける対象のための単位用量として適している物理的に分離した単位をいい、各々のユニットは、必要な薬学的担体共同して所望の治療効果を生み出すように計算された所定の量の治療学的化合物を含有している。本発明の用量単位形態の仕様は、(a)治療学的化合物の特有の特徴および達成される特定の治療効果、並びに(b)患者における選択された状態を治療するための上記の治療学的化合物を調合する技術における固有の限定によって、かつ、これらに依存して規定される。単位用量形態は、タブレットまたはブリスターパックであり得る。ある投与プロトコルにおいて、患者は、一度に、単一の単位用量より多く使用してもよい。例えば、患者は、ブリスターパックの別々のブリスターに含まれている2つのタブレットを消費してもよい。

0117

光学異性体−ジアステレオマー幾何異性体互変異性体:本明細書に記載されている化合物は、不斉中心を含んでもよく、そして、それ故に、鏡像異性体として存在してもよい。本発明による化合物が2つ以上の不斉中心を所有している場合、これらは、さらに、ジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、実質的に純粋に分離された鏡像異性体、それらのラセミ混合物、およびジアステレオマー混合物として、そのような可能な立体異性体すべてを含む。上記式は、特定の位置の限定的な立体化学なしで示されている。本発明は、そのような式のすべての立体異性体と、それらの薬学的に許容され得る塩とを含む。鏡像異性体のジアステレオ異性体の対を、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化によって分離してもよく、そして、そのように得られた鏡像異性体の対を、従来の方法によって(例えば、分離剤としての光学活性酸または光学活性塩基の使用によって、またはキラルHPLCカラム(chiral HPLC column)上で)、個々の立体異性体に分離してもよい。さらに、上記一般式の化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーを、光学的に純粋な出発材料または既知の配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得てもよい。

0118

本発明のアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、患者における卒中に関連した障害を治療するのに十分な治療学的に有効な投与量にて投与する。ある実施形態において、上記治療は、患者における障害の症状の量を、未治療の対象と比較して、少なくとも約10%まで、より好ましくは、少なくとも約20%まで、より好ましくは、少なくとも約30%まで、より好ましくは、少なくとも約40%まで、より好ましくは、少なくとも約50%まで、さらにより好ましくは、少なくとも約60%まで、さらにより好ましくは、少なくとも約80%まで、低減する。上記の変化率定量化は、感覚運動機能のアッセイに好ましく適用され、T25FWなどの、連続的なリニアスケール(continuous linear scale)における結果の測定を提供する。感覚運動機能の他のテストは、変化率として表現されないが、適切な統計比較を伴う有意な変化を生じると予想されるだろう。そのようなテストは、特定の技能を実行する能力に対する値を割り当てる半定量的測定を含む。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、コントロールと比較して、卒中に関連した感覚運動障害において、統計学的に有意な改善(例えば、特定の作業または技能を実行するための患者の能力によって測定されるような)をもたらす。そのようなコントロールは、治療の開始前に評価された作業または技能を実行するための患者の能力であり得る。

0119

(5.2感覚運動障害および本発明によるアミノピリジン投与の結果)
本発明は、哺乳動物において、卒中によって誘発される神経の損傷を治療するための方法、具体的には、卒中に関連した感覚運動障害を治療する方法を提示する。この発明の特定の好ましい実施形態において、本明細書中に記載した上記方法によって治療される卒中のタイプは、脳底動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、前大脳動脈の卒中または内頸動脈の卒中である。特定の実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記卒中は、後部の血液循環、椎骨−脳底動脈系、脳底動脈、脳底動脈の先端および/または椎骨動脈の卒中である。一実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記卒中は、脳底動脈の卒中(例えば、脳底動脈閉塞)である。一実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記卒中は、椎骨動脈の卒中である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、1以上の感覚運動障害を有している(例えば、感覚運動障害であると診断されているか、または感覚運動障害の1以上の症状を示している)。この発明の特定の好ましい実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、脳底動脈の卒中、椎骨動脈の卒中、後大脳動脈の卒中、前大脳動脈の卒中または内頸動脈の卒中に起因する1以上の感覚運動障害(例えば、運動性障害のような)を有している。一実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、脳底動脈の卒中に起因する1以上の感覚運動障害(例えば、運動性障害のような)を有している。一実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、椎骨動脈の卒中に起因する1以上の感覚運動障害(例えば、運動性障害のような)を有している。一実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、椎骨脳底動脈の卒中に起因する1以上の感覚運動障害(例えば、運動性障害のような)を有している。一実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、後大脳動脈の卒中に起因する1以上の感覚運動障害(例えば、運動性障害のような)を有している。一実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、前大脳動脈の卒中に起因する1以上の感覚運動障害(例えば、運動性障害のような)を有している。一実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、内頸動脈の卒中に起因する1以上の感覚運動障害(例えば、運動性障害のような)を有している。ある実施形態において、本明細書中に記載した方法によって治療される上記患者は、感覚運動機能に関与するまたは感覚運動機能と関連する、脳の皮質の領域または他の領域における神経損傷(例えば、ニューロンの欠損または脱髄)に起因する障害を有している。本発明の好ましい実施形態は、卒中の結果生じる感覚運動機能の障害を治療するための4−アミノピリジンの使用方法に関連する。そのような治療は、この出願に記載した用量および投与計画のいずれかを投与する工程によるものであり得る。

0120

本発明によって治療される感覚運動障害または感覚運動機能の障害は、限定されないが、下記を含む:運動失調、全身の制御障害、調整もしくはバランスの障害、身体の感覚における障害、固有受容性における障害、歩行における障害、反射神経における障害、器用さにおける障害、持久力障害、手の機能における障害、繊細な手の調整の欠如または障害、反射亢進、手の力における障害、手先の器用さにおける障害、握力における障害、筋力低下、筋緊張の障害、動作範囲の障害、痙縮、力の障害/低下、震え、四肢の機能における障害、上肢の機能障害、下肢の機能障害、下肢の筋力における障害、歩行障害(例えば、歩行速度の低下)、言語障害(例えば、構音障害)、顎の機能における障害、咀嚼における障害、または顎関節における障害。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される感覚運動障害は、運動性障害である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、運動障害である。一実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、固有受容性における障害である。一実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、口腔運動機能における障害である。特定の実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、言語障害(例えば、構音障害、失行、もしくは発声困難)、または咀嚼および/または嚥下における障害(例えば、嚥下障害)である。一実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、視覚機能の感覚および/または眼球運動の障害のような、視覚障害である。他の特定の実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、歩行速度における障害、手先の器用さにおける障害、手の力における障害、または上肢の痙縮である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、フーゲルイヤー評価を用いて測定されるような運動機能および/または感覚機能における障害である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、機能的自立度評価(FIM)により評価される身体のパラメーターによって測定されるような、日常業務(例えば、摂食、身繕い、入浴、上半身更衣下半身の更衣、用便動作ベッドから椅子への移動、トイレへの移動、シャワーへの移動、移動運動自立歩行能力または車椅子レベルなどの歩行)および/または階段を昇ること)を行う能力における障害である。特定の実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、運動機能における障害、バランスにおける障害、感覚における障害、または関節機能における障害である。特定の実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記感覚運動障害は、顔面神経麻痺、四肢麻痺または手の麻痺である。

0121

ある実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、限定されないが、歩行における障害、四肢の機能における障害、下肢機能における障害、下肢の筋力における障害、筋緊張における障害、痙縮、上肢機能における障害、手の機能における障害、繊細な手の調整における障害、握力における障害、バランスもしくは調整における障害、全身制御における障害、顎の機能における障害、咀嚼における障害、または顎関節における障害である。

0122

一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、下肢機能および/または下肢の筋力における障害である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、下肢の運動機能における障害である。一実施形態において、本発明により治療される感覚運動障害は、歩行における障害(例えば、歩行速度の低下)である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、上肢の機能(例えば、上肢の運動機能)における障害である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、四肢の麻痺である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、筋緊張または痙縮における障害(例えば、上肢の痙縮)である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、バランスまたは調整における障害である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、感覚における障害である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、口腔運動機能における障害である。特定の実施形態において、口腔運動機能における障害は、および/またはの筋力における障害(例えば、構音障害)である。他の特定の実施形態において、口腔運動機能における障害は、唇および/または舌の筋肉の調整における障害(例えば、失行)である。さらに他の特定の実施形態において、口腔運動機能における障害は、呼吸に関与する筋肉力における障害である。一実施形態において、本発明により治療される感覚運動障害は、言語障害(例えば、構音障害、失行、発声困難)である。いくつかの実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、顔面、舌および/または舌咽頭筋の感覚運動の障害である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、咀嚼および/または嚥下における障害(例えば、嚥下障害)である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、顎の機能または顎関節における障害である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、顔面神経麻痺である。一実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、手の機能における障害、手の調整における障害(例えば、繊細な手の調整における障害)、握力における障害、手先の器用さにおける障害、手の麻痺である。いくつかの実施形態において、本発明により治療される上記感覚運動障害は、視覚の障害(impairment)または障害(disturbance)である。本明細書中に記載した方法により治療される上記視覚障害は、視覚機能の感覚および/または眼球運動の障害であり得る。一実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記視覚障害は、視覚機能の感覚障害である。一実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療される上記視覚障害は、視覚機能の眼球運動障害である。

0123

一実施形態において、アミノピリジン投与は、一つ以上の感覚運動機能を回復させる。これは、例えば、歩行能力、バランス、起立能力、手の力、巧緻性、反射、もしくは当技術分野で認められている生活の質の評価に対する回答における向上として、または本明細書に記載されているもしくは当技術分野において公知の任意の他の感覚運動機能における向上として明白であるか、評価される。

0124

ある実施形態において、ある量のアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することによって患者を処置することは、卒中に関連した感覚機能障害を改善または予防するのに有効である。一実施形態において、ある量のアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することによって患者を治療することは、感覚機能障害の症候発症を予防するのに有効である。他の実施形態において、ある量のアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することによって患者に治療することは、卒中に関連した感覚機能障害の症候を緩和(例えば、重症度の低減)するのに有効である。さらに他の実施形態において、ある量のアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することによって患者を治療することは、卒中に関連した感覚機能障害の持続期間を減少させるのに有効である。特定の実施形態において、ある量のアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することによって患者を治療することは、卒中に関連した感覚機能障害を取り除くおよび/または卒中によって損なわれた感覚運動機能を回復するのに有効である。ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することは、卒中によって損なわれた感覚運動機能を修復するのに有効である。これらの実施形態のいくつかにおいて、卒中は虚血性卒中である。一実施形態において、上記卒中は、中大脳動脈の卒中である(例えば、中大脳動脈の閉塞による)。別の実施形態において、上記卒中は出血性卒中である。

0125

別の実施形態において、患者における感覚運動機能の向上を維持するための方法が提供され、ここで、そのような機能は、卒中の結果として損なわれており、上記方法は、4−アミノピリジンの投与の間に患者における当該損なわれた感覚運動機能の向上をあらかじめ達成した後で、上記患者に、アミノピリジン(3,4−ジアミノピリジン、4−アミノピリジンなど)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を投与することを包含している。

0126

一実施形態において、感覚運動機能の卒中に関連した障害を有する患者における感覚運動機能における改善を維持する方法は、延長された期間にわたって上記患者にアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を投与することを包含している。別の実施形態において、卒中に関連した感覚運動障害を有する患者における持続した改善を達成するための方法は、延長された期間にわたって上記患者へのアミノピリジン(3,4−ジアミノピリジン、4−アミノピリジン等)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量の投与を継続することを包含している。

0127

特定の実施形態において、卒中に関連した感覚運動障害を経験している患者間の改善は、少なくとも下記の期間または下記よりも長い期間にわたって生じる:治療の、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、20日間、21日間;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間もしくは22週間;3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、13ヶ月間、14ヶ月間、15ヶ月間、16ヶ月間、17ヶ月間もしくは18ヶ月間;または1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間または5年間を超える。

0128

感覚運動機能の障害および感覚機能における向上を包含している感覚運動機能は、当技術分野において公知の任意の方法を用いて評価され得る。例えば、評価試験としては、制限されることはないが、25フィート歩行時間(T25FW)、2分間歩行、6分間歩行(6MW)、ボックスアンドブロックテスト、6点スポットテップテスト、下肢機能についての徒手筋力テスト、LEMTアッシュワース(Ashworth)スコア改変アッシュワーススケール、握力試験、9ホールペグテスト、繊細な指の動き、上肢機能についての指の迅速な交互入替え(rapid alternating fingers for upper extremity function)、感覚機能についての機能的システムスコアリング、並びに運動失調症についての、指鼻試験(finger-to-nose)および試験(heel-to-shin)が挙げられる。具体的には、T25Wは、歩行を測定するために使用され得る。LEMMTは、下肢の筋力を測定するために使用され得る。改変アッシュワーススケーは、痙縮を測定するために使用され得る。当技術分野で認められた上肢の機能評価としては、制限されることはないが、パフォーマンススケール自己報告評価、手持ち式握力計および上肢指数(UEI)が挙げられる。感覚運動機能を測定するために使用され得る他の評価試験としては、制限されることはないが、バーグバランススケール(Berg Balance Scale)(BBS)、ケラ協調運動試験(Kela Coordination Test)、姿勢安定性試験、10メートル歩行時間試験、肩引っ張り試験、握力、伸筋の最大等尺性筋力、筋持久力試験、受動的直線脚試験(passive straightleg raise)、TEMPA(高齢者のための上肢のパフォーマンス試験)、ジェブセンテイラー(Jebsen-Taylor)手機能試験、腕、肩および手の障害(DASH)の質問表
並びに手指操作能力測定−36(Manual Ability Measure-36)(MAM−36)が挙げられる。感覚運動機能を測定するために用いられ得る別の評価試験は、フーゲルメイヤー評価試験である。いくつかの実施形態において、フーゲルメイヤー評価試験は、運動機能(例えば、下肢の運動機能および/または上肢の運動機能)、バランス、感覚および/または関節機能を評価するために用いられ得る。特定の実施形態において、フーゲルメイヤー評価試験は、下肢の運動機能、上肢の運動機能および/または感覚を評価するために用いられる。患者の感覚運動機能、障害、機能的自立度および/または患者の日常業務を行う能力または日常生活動作を評価するために用いられ得る別の評価試験は、機能的自立度評価(FIM)である。FIMは、身体的領域のパラメーター並びに認知領域のパラメーターを評価する。一実施形態において、FIMは、感覚運動機能に関与するパラメーター等の身体的領域のパラメーター(例えば、摂食、身繕い、入浴、上半身の更衣、下半身の更衣、用便動作、ベッドから椅子への移動、トイレへの移動、シャワーへの移動、移動運動(自立歩行能力または車椅子レベルなどの歩行)、および階段を昇る能力)を評価するために用いられ得る。感覚運動機能における障害に起因する感覚運動の機能および/または障害を評価するために用いられ得る別の評価試験は、障害評価スケール(DAS)である。感覚運動機能を評価するために用いられ得る別の評価試験としては、対象全般印象(SGI)および臨床全般印象(CGI)が挙げられる。このような評価は、本明細書に開示の方法による患者へのアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の投与前後に行われ得る。例えば、本明細書に記載されている方法による治療の開始のときから、下記の時点またはその経過後に行われ得る:例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月;または、1年、2年、3年、4年、5年。特定の実施形態において、ボックスアンドブロックテストが、手先の器用さの感覚運動機能を評価するために用いられ得る。

0129

ある実施形態において、本発明による治療は、患者における卒中に関連した(例えば脳底動脈の卒中に関連した)感覚運動障害を、コントロール(例えば、治療前の患者、未治療の対象またはプラセボで治療した対象における上記障害のレベル)と比較して、少なくとも約10%まで、少なくとも約20%まで、少なくとも約30%まで、少なくとも約40%までまたは少なくとも約50%まで軽減する。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、患者における卒中に関連した(例えば、脳底動脈の卒中に関連した)運動性における障害を、コントロール(例えば、治療前の患者の運動性、未治療の対象またはプラセボで治療した対象における運動性)と比較して、少なくとも約10%まで、少なくとも約20%まで、少なくとも約30%まで、少なくとも約40%までまたは少なくとも約50%までに改善する。特定の実施形態において、本発明による治療は、患者における卒中に関連した(例えば、脳底動脈の卒中に関連した)歩行における障害を、コントロール(例えば、治療前の患者の歩行能力、未治療の対象またはプラセボで治療した対象における歩行能力)と比較して、少なくとも約10%まで、少なくとも約20%まで、少なくとも約30%まで、少なくとも約40%までまたは少なくとも約50%までに改善する。特定の実施形態において、本発明による治療は、患者における卒中に関連した(例えば、脳底動脈の卒中に関連した)歩行速度の低下を、コントロール(例えば、治療前の患者の歩行速度、未治療の対象またはプラセボで治療した対象における歩行速度)と比較して、少なくとも約10%まで、少なくとも約20%まで、少なくとも約30%まで、少なくとも約40%までまたは少なくとも約50%まで低減し、例えば、T25Wによって測定される。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、コントロール(治療前の患者、未処理の対象またはプラセボを用いて治療した対象の、機能的自立度または日常業務を行うための能力)と比較して、機能的自立度または日常業務もしくは日常生活動作を行う患者の能力における、卒中に関連した(例えば、脳底動脈卒中に関連した)障害における改善(例えば、統計学的に優位な改善)をもたらし、例えば、FIMによって測定される。

0130

特定の実施形態において、卒中に関連した感覚運動障害における治療学的転帰は、下記の時点のうちの任意の1点、2点、3点、4点、5点以上もしくは各時点において、および/または下記の時点のうちの任意の1点よりも遅い時点において、評価且つ検出される:アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を用いた治療の開始後、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間もしくは24週間;2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、25ヶ月、26ヶ月、27ヶ月、28ヶ月、29ヶ月、30ヶ月、31ヶ月、32ヶ月、33ヶ月、34ヶ月、35ヶ月、36ヶ月、42ヶ月、48ヶ月、54ヶ月、60ヶ月、および66ヶ月;0.5年、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年および6.5年。

0131

(5.3アミノピリジンの投与の様式)
いくつかの実施形態において、本発明による方法は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、1日1回、1日2回または1日3回投与することを包含している。ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、経口で投与される。別の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、静脈内に投与される。さらに別の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、筋肉内または皮下に投与される。

0132

ある実施形態において、本発明の方法は、卒中後の急性期の間に、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを包含している。上記卒中後の急性期は、卒中後の脳組織進行性の損傷(例えば、虚血性の病変の拡大)によって特徴づけられる。例えば、急性期の間に、脳組織への進行性の損傷が、卒中に起因した最初の傷害が生じたコア領域を囲むペナンブラ領域において生じる。当該損傷は、例えば、酸素の欠乏による細胞死を包含し得る。通常、急性期は、卒中の発症時から、卒中後およそ6時間まで続く。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、脳組織への損傷が進行している卒中後の期間に、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを包含している。一実施形態において、当該治療は、虚血性の病変がまだ拡大している卒中後の期間中である。例えば、患者は、卒中後の1時間、2時間、3時間、4時間、5時間または6時間以内の急性期の間に、本発明によって治療される。

0133

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、卒中後の初期の慢性期の間に、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを包含している。卒中後の急性期の後に、神経機能の自発的な回復期間(すなわち、初期の慢性期)があり、当該期間は、げっ歯類の種においては、数週間(例えば、4週間、5週間または6週間まで)および、ヒトにおいては、数ヶ月間(例えば、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間または12ヶ月間まで)継続し得る。初期の慢性期は、卒中によって損傷した神経機能(具体的には、感覚運動機能)の、進行性の、持続的な内因性の回復によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、神経機能(例えば、感覚運動機能)の自発的なまたは内因性の回復が観察される卒中後の期間に、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを包含している。例えば、ヒトの患者は、下記の時点またはその経過後であり、且つ卒中後、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月もしくは1年以前に、初期の慢性期の間に、本発明によって治療され得る:卒中後、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間;1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間または1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月もしくは4ヶ月。

0134

別の実施形態において、本発明の方法は、卒中後の安定的な慢性期の間に、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを包含している。当該卒中後の安定的な慢性期は、卒中によって損傷した神経機能(特に、感覚運動機能)の自発的なまたは内因性の改善がほとんど存在しないまたは測定できないことによって特徴付けられる。通常、当該安定的な慢性期は、げっ歯類の種においては、卒中の4〜6週間後に到達し、ヒトの種においては、卒中の4〜8ヶ月後(さらに、ときには1年後)に到達する。安定的な慢性期は、多くの場合に、安定的な生涯にわたる障害(特に、安定的な生涯にわたる感覚運動障害)として現れ、治療を行わない場合において測定可能に改善しない。ある実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、卒中後の安定的な慢性期の間に投与される場合に、患者において卒中に関連した感覚運動障害を改善するのに有効である。いくつかの実施形態において、本発明による治療は、神経機能(例えば、感覚運動機能)の、自発的または内因性の測定可能な改善がほとんど観察されないまたは全く観察されない卒中後の期間に、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを包含している。例えば、ヒトの患者は、下記の時点またはその経過後に、安定的な慢性期の間に、本発明によって治療され得る:卒中後、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月;1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、12年、15年、20年、または任意の時期。

0135

本発明の一実施形態において、治療は、卒中後の急性期以降に開始される。本発明の一実施形態において、治療は、卒中後の急性期の間に開始され、卒中後の急性期以降も継続する。一実施形態において、治療は、卒中後の初期の慢性期以降に開始される。別の実施形態において、治療は、卒中後の初期の慢性期の間に開始され、初期の慢性期以降も継続する。さらに別の実施形態において、治療は、卒中後の安定的な慢性期の間に開始される。

0136

アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的な利益は、治療学的に有効な量を哺乳動物に投与することによって達成され得る。ある実施形態において、治療は、下記の時点よりも前、その時点またはその経過後に行われる:卒中後、1時間目、2時間目、6時間目、8時間目、12時間目、24時間目、30時間目、36時間目、42時間目、2日目、3日目、4日目、5日目、1週間目、2週間目、3週間目、4週間目以降。一実施形態において、治療は、卒中後6時間目において、またはその経過後に行われる。一実施形態において、治療は、卒中後24時間目において、またはその経過後に行われる。一実施形態において、治療は、卒中後7日目(1週間)において、またはその経過後に行われる。一実施形態において、治療は、卒中後14日目(2週間)において、またはその経過後に行われる。一実施形態において、治療は、卒中後1ヶ月目において、またはその経過後に行われる。一実施形態において、治療は、卒中後4ヶ月目において、またはその経過後に行われる。一実施形態において、治療は、卒中後6ヶ月目において、またはその経過後に行われる。一実施形態において、治療は、卒中後8ヶ月目において、またはその経過後に行われる。一実施形態において、治療は、卒中後12ヶ月目において、またはその経過後に行われる。特定の実施形態において、本発明の方法は、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、哺乳動物に投与することを包含しており、ここで、当該投与は、虚血性の事象の、少なくとも、2日後、3日後、4日後、7日後または10日後に、哺乳動物における虚血性の事象後の初期の慢性期および/または安定的な慢性期の間に、感覚運動機能における改善を促進するために十分な治療学的に有効な量において行われる。ある実施形態において、本発明による治療は、卒中後の任意の時期に行われる。特定の実施形態において、本発明の方法は、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、哺乳動物に投与することを包含しており、ここで、当該投与は、卒中後の任意の時期に、感覚運動機能における改善を促進するために十分な量において行われる。

0137

ある実施形態において、本発明は、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を、哺乳動物に、卒中後の1日目、2日目もしくは3日目から開始して、且つ卒中後の4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目もしくは14日目まで投与すること;または、下記の時点から投与することを包含している:卒中後1週間以上;卒中後2週間以上;卒中後3週間以上;卒中後4週間以上;卒中後1ヶ月以上;卒中後1ヶ月以上;卒中後2ヶ月以上;卒中後3ヶ月以上;卒中後4ヶ月以上;卒中後5ヶ月以上;卒中後6ヶ月以上。ある実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩は、下記の時点またはその経過後に投与される;卒中後、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間または8週間。

0138

本発明の別の局面によると、哺乳動物において、虚血性の事象の後の急性期以外の期間の間に、神経機能(例えば、感覚運動機能)における改善を促進させる方法が提示される。特定の実施形態において、本発明による治療は、急性期中に開始することができるが、急性期経過後の、少なくとも、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたは6つ以上の治療を包含する。

0139

ある実施形態において、上記投与の工程は、下記の期間以内に開始する:卒中後、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間もしくは24時間;1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日もしくは21日;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間もしくは24週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、25ヶ月、26ヶ月、27ヶ月、28ヶ月、29ヶ月、30ヶ月、31ヶ月、32ヶ月、33ヶ月、34ヶ月、35ヶ月、36ヶ月、42ヶ月、48ヶ月、54ヶ月、60ヶ月もしくは66ヶ月;0.5年、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、7年、8年、9年、10年、12年、15年、20年、25年もしくは30年間、またはそれよりも後。別の実施形態において、上記投与工程は、下記の時点を経過した後に開始する:卒中後、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間もしくは24時間;1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日もしくは21日;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間もしくは24週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、25ヶ月、26ヶ月、27ヶ月、28ヶ月、29ヶ月、30ヶ月、31ヶ月、32ヶ月、33ヶ月、34ヶ月、35ヶ月、36ヶ月、42ヶ月、48ヶ月、54ヶ月、60ヶ月もしくは66ヶ月;0.5年、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、7年、8年、9年、10年、12年、15年、20年、25年もしくは30年、またはそれよりも後。

0140

本発明のいくつかの実施形態において、患者における卒中に関連した感覚運動障害の治療方法は、ある期間の間、アミノピリジン(3,4−ジアミノピリジン、4−アミノピリジン等)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を、上記患者に投与することを包含している。ある実施形態において、上記投与工程は、下記の期間以内に開始する:卒中の事象後、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間もしくは24時間;1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日もしくは21日;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間もしくは24週;2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、18ヶ月、19ヶ月、20ヶ月、21ヶ月、22ヶ月、23ヶ月、24ヶ月、25ヶ月、26ヶ月、27ヶ月、28ヶ月、29ヶ月、30ヶ月、31ヶ月、32ヶ月、33ヶ月、34ヶ月、35ヶ月、36ヶ月、42ヶ月、48ヶ月、54ヶ月、60ヶ月もしくは66ヶ月;0.5年、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、7年、8年、9年、10年、12年、15年、20年、25年もしくは30年、またはそれよりも後。前述のさらなる実施形態において、上記投与工程は、少なくとも下記の期間または下記よりも長い期間の間継続する:少なくとも、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、20日間、21日間;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間もしくは24週間;2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、13ヶ月間、14ヶ月間、15ヶ月間、16ヶ月間、17ヶ月間、18ヶ月間、19ヶ月間、20ヶ月間、21ヶ月間、22ヶ月間、23ヶ月間、24ヶ月間、25ヶ月間、26ヶ月間、27ヶ月間、28ヶ月間、29ヶ月間、30ヶ月間、31ヶ月間、32ヶ月間、33ヶ月間、34ヶ月間、35ヶ月間、36ヶ月間、42ヶ月間、48ヶ月間、54ヶ月間、60ヶ月間もしくは66ヶ月;0.5年間、1年間、1.5年間、2年間、2.5年間、3年間、3.5年間、4年間、4.5年間、5年間、5.5年間、6年間、7年間、8年間、9年間、10年間、12年間、15年間、20年間、25年間、30年間もしくは35年間、またはそれより長く。

0141

いくつかの実施形態において、治療計画(特定の用量および投与の頻度は、本明細書中に記載したいずれかから選択され得る。)は、例えば、少なくとも4日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、または少なくとも6ヶ月の期間にわたって不変である。

0142

特定の実施形態において、本発明は、短期間の、初期の、または非慢性の段階に、患者において、卒中に関連した感覚運動障害を効果的に治療する方法を含み、アミノピリジン(3,4−ジアミノピリジン、4−アミノピリジン等のような)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を、上記患者に投与する工程を包含している。本明細書において提供されたある実施形態において、上記患者は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を用いて、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日;1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、または4ヶ月の期間の間、治療される。そのような期間を過ぎて継続することができ、そして本発明の範囲内であることが理解される。

0143

他の実施形態において、本発明は、初期の慢性期および/または安定的な慢性期に、患者において、卒中に関連した感覚運動障害を効果的に治療する方法を含み、アミノピリジン(3,4−ジアミノピリジン、4−アミノピリジン等のような)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を、上記患者に長期間投与する工程を包含している。他の実施形態において、本発明は、卒中に関連した感覚運動障害を永続的に治療する方法を含み、アミノピリジン(3,4−ジアミノピリジン、4−アミノピリジン等のような)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量を、上記患者に長期間投与する工程を包含している。いくつかの実施形態において、上記長期間は、少なくとも下記の期間であるか、または下記の期間より長い:10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間もしくは22週間;3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、もしくは18ヶ月;または1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、もしくは10年以上。

0144

ある実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量が、卒中後の急性期の間、静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量が、卒中後、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、または1週間、2週間、3週間、4週間、8週間以内に、静脈内に投与される。静脈内投与は、1日1回、1日2回、1日3回、2日に1回、3日に1回、または1週間に1回行われ得る。一実施形態において、上記患者は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の単回の静脈内投与によって治療される。

0145

他の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量が、卒中後の急性期、初期の慢性期および/または安定的な慢性期の間、経口投与される。特定の実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩の治療学的に有効な量が、卒中後の初期の慢性期および/または安定的な慢性期の間のみ、経口投与される。経口投与は、即時放出性組成物または徐放性組成物のいずれかにおいて、1日1回、1日2回、1日3回、または1日に3回よりも多く行われる。

0146

アミノピリジン化合物の投与は、本明細書中に記載したような種々の手法によって達成され得る。本発明に従ったアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩の投与は、例えば、上記化合物を標的組織内にまたは標的組織上に投与すること;例えば、静脈内注射(例えば、非経口)もしくは経口投与(例えば、経腸的)または局所投与(例えば、経皮的(transdermal)、経皮的(transcutaneous)、パッチ式、坐剤)もしくは吸入(例えば、経粘膜的)によって、患者に対して、上記化合物を、全身に提供し、これによって当該化合物を標的組織に到達させることによって、実行され得る。上記アミノピリジンまたは上記その薬学的に許容され得る塩の患者への投与は、患者自身または介護人(例えば、医療専門家)によって行われ得、上記化合物がその作用を発揮し得る場所において、患者による摂取または患者への適用等の行為を含む。

0147

一実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、局所的に(すなわち、苦痛、疾患もしくは知覚される痛みの部位の周辺において、または苦痛、疾患もしくは知覚される痛みの部位の周辺内に、非全身性経路によって直接投与することによって)投与される。

0148

ある実施形態において、患者は、卒中後、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間以内に、または卒中後、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目もしくは7日目に、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を用いて、1回の投与あたり0.01〜1.0mg/kgの間の用量にて、1日1回、1日2回、1日おきに、または1週間に1回で、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日もしくは10日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間もしくは8週間、または1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月よりも長い期間の間(または、1日〜5日の間、2日〜10日の間、10日〜1ヶ月の間、10日〜6ヶ月の間、または10日〜1年の間)、静脈注射によって治療される。

0149

または、患者は、卒中後の、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目もしくは7日目に(または1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後もしくは7日後に)、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間もしくは8週間に(または1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後もしくは8週間後に)、あるいは1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月もしくは12ヶ月に(または1ヶ月後、2ヶ月後、3ヶ月後、4ヶ月後、6ヶ月後、8ヶ月後、10ヶ月後もしくは12ヶ月後に)、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)またはその薬学的に許容され得る塩を用いて、4mg〜17.5mgの間の量(例えば、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mgまたは17mg)を、1日1回または1日2回で、5日間、10日間、15日間、20日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、9ヶ月間、または1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、10年間、15年間、20年間よりも長い期間の間(または、10日〜3ヶ月の間、10日〜6ヶ月の間、10日〜1年の間、3ヶ月〜1年の間、6ヶ月〜1年の間、6ヶ月〜5年の間、または1年〜50年の間)、経口的に治療される。いくつかの実施形態において、患者は、卒中後の4週間目に(または卒中後の4週間後に)、5mg、7.5mg、10mgまたは12.5mgの4−アミノピリジンを1日2回にて、治療される。他の実施形態において、患者は、卒中後の4ヶ月目に(または卒中後の4ヶ月後に)、5mg、7.5mg、10mgまたは12.5mgの4−アミノピリジンを1日2回にて、治療される。さらに他の実施形態において、患者は、下記の時点またはその経過後に、4−アミノピリジンの8mg、10mg、12mg、12.5mg、15mg、20mgまたは25mgを1日1回にて、治療される:卒中後、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、または8ヶ月。

0150

(5.4併用療法
本発明の組成物および方法は、多数の治療的または予防的な用途の状況において使用されてもよい。上記アミノピリジンを用いた治療の有効性を高めるために、または他の療法(第2の療法)の保護を増加させるために、これらの組成物および方法は、卒中に関連した疾患および病態(例えば、感覚運動障害等)の治療において有効な、他の薬剤および方法と組み合わせることが望ましい。

0151

それゆえ、特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を、卒中に関連した障害(例えば、感覚運動障害)の治療のための1以上の他の薬剤および/または理学療法もしくは作業療法と組合せることができる。いくつかの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、1以上の追加の薬剤または療法と併用してまたは連続して、患者に投与される。例えば、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、卒中に関連した障害に有効な他の薬剤の投与と同時にまたはその前後に、患者に投与され得る。そのような他の薬剤は、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジルリバスティグミン、もしくはガランタミンのような)、または免疫賦活剤(例えば、インターフェロンのような)であり得る。特定の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩と、1または2以上の追加の薬剤との組合せは、固定された用量の組合せである。例えば、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩および1以上の追加の薬剤(上述したこれらの他の薬剤のいずれかのような)は、1つの組成物(例えば、ピル、タブレット、またはカプセルのような)において調合され得る。他の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、理学療法、作業療法、または言語療法等と併用して(例えば、同時に、またはその前後に)、卒中を患っている患者に対して投与される。いくつかの実施形態において、ブレイススタンディングフレームもしくは他の矯正装置(例えば、回転式歩行器のような)、またはコミュニケーション補助具(例えば、付属した音声合成装置を備えたコンピュータのような)を使用している患者に対して、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩が投与される。特定の実施形態において、上記アミノピリジン(またはその塩)および他の薬剤または療法は、同一の診察(doctor’s visit)において、互いの1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間もしくは12時間以内、または1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは7日以内に投与される。

0152

種々の組合せが採用されてもよい;例えば、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩が「A」であり、且つ上記第2の療法(例えば、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスティグミン、およびガランタミンのような)および免疫賦活剤(例えば、インターフェロンのような)等)が「B」であるとすると、限定されない組合せサイクルは、以下を包含している:A/B/A、B/A/B、B/B/A、A/A/B、A/B/B、B/A/A、A/B/B/B、B/A/B/B、B/B/B/A、B/B/A/B、A/A/B/B、A/B/A/B、A/B/B/A、B/B/A/A、B/A/B/A、B/A/A/B、A/A/A/B、B/A/A/A、A/B/A/A、A/A/B/A。

0153

対象に対する本発明の組成物の投与は、本明細書中に記載した投与のための一般的なプロトコルに従うであろう。そして、特定の第2の療法のための投与の一般的なプロトコルもまた、もしある場合は、治療の毒性を考慮して、後に続くであろう。治療サイクルは、必要に応じて繰り返されることが期待される。また、種々の標準的な療法は、記載した療法との組合せにおいて適用されてもよいことが意図される。

0154

いくつかの実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、作業療法または理学療法と併用して、患者に投与される。他の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、患者が卒中後の作業療法または理学療法を受けた後で、当該患者に対して投与される。他の実施形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、作業療法または理学療法を行うことなく患者に投与される。一実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療された患者は、作業療法または理学療法を併用して受けない。さらに他の実施形態において、本明細書中に記載した方法により治療された患者は、卒中後の作業療法または理学療法を受けていない。ある実施形態において、本発明による治療(作業療法または理学療法の使用を伴うまたは作業療法または理学療法の使用を伴わない)は、作業療法または理学療法のみよりもより有効である。

0155

(5.5キット
キットは、本発明の例示的な実施形態を包含している。当該キットは、1以上の内側のレセプタクルコンテナ器具および/または取扱説明書受け入れるために構成された、外側のレセプタクルまたはコンテナを含み得る。本発明による器具は、上記薬剤を投与するためのアイテム(例えば、パッチ、吸入器具流体コンテナキャップシリンジまたは注射針等)を含み得る。アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有している組成物は、本発明のレセプタクル内に含まれ得る。本発明のレセプタクルは、複数回投与に有用な、十分な量のアミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有し得るか、または単位用量または単回投与の形態であってもよい。ある実施形態において、キットは、タブレット、ピル、ブリスターパック、またはカプセルの形態において、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有している組成物を含んでいる。

0156

本発明のキットは、通常、本発明による投与に関する取扱説明書を含んでいる。当該取扱説明書は、下記の1以上を治療することを包含している:運動失調、全身の制御障害、調整もしくはバランスの障害、身体の感覚における障害、持久力障害、手の機能における障害、繊細な手の調整の欠如もしくは障害、反射亢進、握力における障害、筋力低下、筋緊張の障害、動作範囲の障害、痙縮、力の障害/低下、震え、四肢の機能における障害、上肢の機能障害、下肢の機能障害、下肢の筋力における障害、歩行障害(例えば、歩行速度の低下)、構音障害、顎の機能における障害、咀嚼における障害、または顎関節における障害。本明細書中で説明または立証した投与の任意の態様は、上記取扱説明書のいくつかの部分を構成し得る。

0157

一実施形態において、上記取扱説明書は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩が、1日2回服用されるべきであることを指示している。一実施形態において、上記取扱説明書は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩が、1日1回服用されるべきことを指示している。一実施形態において、上記取扱説明書は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有している組成物が、卒中後の急性期の間に、1回以上服用されるべきであることを指示している。一実施形態において、上記取扱説明書は、上記組成物が、卒中後の初期の慢性期および/または安定的な慢性期の間に、1回以上服用されるべきであることを指示している。

0158

上記取扱説明書は、本発明の任意のコンテナ/レセプタクルに添付されてもよい。一実施形態において、上記取扱説明書は、アミノピリジンまたはその薬学的に許容され得る塩が、本発明による治療学的な範囲を達成するようにまたは本発明による治療学的な範囲を達成するために、服用されるべきであることを指示している。上記取扱説明書は、本発明の任意のコンテナ/レセプタクルに添付されてもよく、または本発明のコンテナもしくはレセプタクル内の独立した書面であってもよい。また、上記取扱説明書は、本発明のレセプタクルの構成材上に印刷されるか、当該構成材に型押しされるか、または当該構成材として形成され得る。また、上記取扱説明書は、本発明のキットのレセプタクルまたはコンテナ内に内封される構成要素上に印刷され得る。一実施形態において、キットは、外側のレセプタクル(例えば、箱)を有し、その中には、コンテナ(例えば、ビン)があり;そして取扱説明書は、上記外側のレセプタクルおよび/または上記ビン上または内部に備えられる。キットはまた、キットの構成要素を使用するための取扱説明書と、キットに含まれていない任意の他の薬剤の使用するための取扱説明書とを含み得る;これは、そのような薬剤が本発明のキットの態様であることを意図している。本発明に従って、キットは、上記で特定した特定のアイテムに限定されず、且つ求められた治療において直接的または間接的に使用される任意の薬剤を含んでいてもよい。

0159

(5.6 追加の実施形態)
本発明の実施形態は、慢性期、または延長された、長期に及ぶ、長引くもしくは持続した期間にわたって、患者において、卒中に関連した感覚運動障害を効果的に治療する方法を含んでいる;これは、「永続的な」治療または「永続的な」治療方法ともいわれる;これは、「持続的な」治療または「持続的な」治療方法ともいわれる。本発明の他の実施形態は、患者における卒中に関連した感覚運動障害の改善を維持する方法を対象とし、アミノピリジンの連続投与または継続投与または事前投与の間に上記患者における卒中に関連した感覚運動障害の改善を予め達成した後に、上記患者に、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)の治療学的に有効な量を投与する工程を包含している。そのような方法のいずれかは、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)の治療学的に有効な量を、延長された、長期に及ぶ、長引く、持続したまたは慢性的な期間の間に、上記患者に投与する工程を包含している(本明細書中で使用される場合、文脈が明らかに他を示していない限りは、延長された、長期に及ぶ、長引く、持続したおよび慢性的は、同義である。)。ある実施形態において、上記延長された、長期に及ぶ、長引く、慢性的なまたは持続した期間は、少なくとも下記の期間であるか、または下記の期間よりも長い:8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間もしくは22週間;3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、もしくは18ヶ月;または1年、2年、3年、4年、5年、6年、もしくは5年を上回る。ある実施形態において、上記延長された、長期に及ぶ、長引く、慢性的なまたは持続した期間は、上記患者の生涯にわたる。これらの方法はまた、本発明による治療学的なレベル(例えば、Cminssもしくは平均Cminss)もしくは範囲(例えば、Cminssの範囲または平均Cminss値の参照範囲)にて、または本発明による治療学的なレベル(例えば、Cminssもしくは平均Cminss)もしくは範囲(例えば、Cminssの範囲または平均Cminss値の参照範囲)まで、アミノピリジンを投与する工程を包含し得る。

0160

一実施形態において、ある量の薬剤が、個々の患者に与えられる(例えば、ドーズ量)。ここで、このドーズ量は、標準集団または参照集団に投与されたときに、少なくとも下記の平均Cminssまたは下記よりも多い平均Cminssが得られる投与量と一致している:6ng/ml、7ng/ml、8ng/ml、9ng/ml、10ng/ml、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/mlまたは20ng/ml。

0161

ある実施形態において、4−アミノピリジンの上記治療学的に有効な量は、1日2回投与される徐放性組成物において、10ミリグラムである。投与の方法はまた、本発明による治療学的なレベル(例えば、Cminss)もしくは範囲(例えば、Cminssの範囲)にて、または本発明による治療学的なレベル(例えば、Cminss)もしくは範囲(例えば、Cminssの範囲)まで、4−アミノピリジンを投与する工程を包含し得る。

0162

本発明の他の実施形態は、改善された感覚運動機能(例えば、全身の制御、調整、バランス、身体の感覚、持久力、手の機能、繊細な手の調整、握力、筋緊張、動作の範囲、強度、四肢の機能、上肢の機能、下肢の機能、下肢の筋力、歩行(例えば、歩行速度)、構音障害、顎の機能、咀嚼、または顎関節)を、これらの感覚運動の機能の内の1つの卒中に関連した障害を有している患者において維持する方法を対象とし、上記患者に、長期間にわたって、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)の治療学的に有効な量を投与する工程を包含している。ある実施形態において、上記延長された、長期に及ぶ、長引く、持続したまたは慢性的な期間は、少なくとも下記の期間であるか、または下記の期間より長い:8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間もしくは22週間;3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、もしくは18ヶ月;または1年、2年、3年、4年、5年、6年、もしくは5年を上回る。ある実施形態において、上記延長された、長期に及ぶ、長引く、慢性的なまたは持続した期間は、上記患者の生涯にわたる。この維持は、参照集団または標準集団と比較して本質的に改善率が一定であることにおいて、比較的一貫し得る。または、この維持は、参照集団または標準集団と比較して改善率が変動することにおいて、比較的多様であり得る;上記維持が比較的多様であるとき、参照集団または標準集団と比較して対象患者が悪化しているかもしれない期間を包含し得る。

0163

本発明のさらなる実施形態は、任意の1以上の卒中の徴候もしくは症状(例えば、卒中によって誘発されるか、または卒中に関連した、任意の1以上の感覚運動障害のような)における持続的なまたは比較的持続的な改善を達成する方法を対象とし、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)の治療学的に有効な量を、長期間にわたって、上記患者に継続的に投与する工程を包含している。コントロールの量もしくは値または標準的な量もしくは値に関して、卒中後の患者における感覚運動機能の進行性の衰えが時にはあること、および増加または相対的増加が、卒中に関連した感覚運動の病状の固有の進行に付随する機能における衰えに関して、適切に考慮され得ることが理解される。ある実施形態において、上記持続的な改善は、延長された期間(例えば、少なくとも下記の期間または下記の期間より長い:8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間もしくは22週間;3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、もしくは18ヶ月;または1年、2年、3年、4年、5年、6年もしくは5年を上回る)の間起こる。ある実施形態において、上記延長された期間は、上記患者の生涯にわたる。ある実施形態において、4−アミノピリジンの上記治療学的に有効な量は、徐放性組成物において、10ミリグラムである。ある実施形態において、上記徐放性組成物は、1日2回投与され得る。ある実施形態において、上記徐放性組成物は、1日1回投与され得る。これらの方法はまた、本発明による治療学的なレベル(例えば、Cminss)もしくは範囲(例えば、Cminss範囲)にて、または、本発明による治療学的なレベル(例えば、Cminss)もしくは範囲(例えば、Cminss範囲)まで、アミノピリジンを投与する工程を包含し得る。この持続的な改善は、参照集団または標準集団と比較して改善率が漸進的に増加することにおいて、比較的増大し得る。またはこの改善は、参照グループよりも向上する傾向があるように、参照集団または標準集団と比較して改善率が変動することにおいて、比較的多様であり得る;上記改善が比較的多様であるとき、参照集団または標準集団と比較して対象患者が悪化しているかもしれない期間を包含し得る。

0164

ある実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)の上記治療学的に有効な量は、一定のパターン(例えば、一日の特定の時間に、ミリグラム量または特定のミリグラム量、例えば、朝により高い用量であり且つ晩により低い用量であってもよく、逆もまた同様である。)にて、且つ一定のスケジュール(例えば、1日2回)で投与されるアミノピリジンの治療学的に有効な量を含んでいる、安定な、一定の、一貫した、不変の、揺らぐことのない、または変更のない投与計画である。ここで、上記安定な、一定の、一貫した、不変の、または揺らぐことのない投与計画の間に、ドーズ量もしくはスケジュールの変化は起こらない。本明細書中で使用される場合、用語「安定な」または「一定の」または「一貫した」または「不変の」または「揺らぐことのない」または「変更のない」は、文脈が明らかに他を示していない限りは、同義である。例えば、時々の患者の服薬不履行、または、そうでなければ、安定な、一定の、一貫した、不変の、揺らぐことのない、もしくは変更のない治療の過程からの逸脱は、上記の治療の定義の範囲内であることが理解されるべきである。ある実施形態において、アミノピリジンの用量(例えば、ミリグラム量)のタイトレーション(増加させるかまたは減少させるか)は、安定的な投与計画の全体にわたって行われない。

0165

本発明の実施形態はまた、患者における卒中に関連した感覚運動障害を治療または軽減する方法を対象とし、少なくとも、5ng/ml〜20ng/ml、10ng/ml〜20ng/ml、または12ng/ml〜20ng/mlの範囲において定常状態における最小濃度(Cminss)が得られるように、または20ng/mlの範囲においてCminssが得られるように、上記患者にある量またはある範囲の4−アミノピリジンを投与する工程を包含している。本発明の実施形態はまた、患者における卒中に関連した感覚運動障害を治療または軽減する方法を対象とし、少なくとも、7ng/ml〜20ng/ml、または12ng/ml〜20ng/mlの範囲において定常状態における平均最小濃度(平均Cminss)が得られるように、または20ng/mlの範囲において平均Cminssが得られるように、上記患者にある量またはある範囲の4−アミノピリジンを投与する工程を包含している。ある実施形態において、20ng/mlの範囲におけるCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。他の実施形態において、約20ng/mlのCminssが得られる;ある実施形態において、20ng/mlの範囲におけるCminssは、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/mlもしくは20ng/mlの下限値、および20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、25ng/ml、26ng/ml、もしくは27ng/mlの上限値を含んでいる。ある実施形態において、少なくとも12ng/ml〜15ng/mlの範囲におけるCminssが得られる。ある実施形態において、少なくとも13ng/ml〜15ng/mlの範囲におけるCminssが得られる。ある実施形態において、少なくとも15ng/ml〜25ng/mlの範囲におけるCminssが得られる。ある実施形態において、少なくとも下記のCminssまたは下記よりも多いCminssが得られる:11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/ml、20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、または25ng/ml。他の実施形態において、約20ng/mlの平均Cminssが得られる;ある実施形態において、20ng/mlの範囲における平均Cminssは、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/ml、または20ng/mlの平均下限値、および20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、25ng/ml、26ng/ml、または27ng/mlの平均上限値を含んでいる。ある実施形態において、少なくとも12ng/ml〜15ng/mlの範囲における平均Cminssが得られる。ある実施形態において、少なくとも13ng/ml〜15ng/mlの範囲における平均Cminssが得られる。ある実施形態において、少なくとも15ng/ml〜25ng/mlの範囲における平均Cminssが得られる。ある実施形態において、少なくとも下記の平均Cminssまたは下記よりも多い平均Cminssが得られる:11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/ml、20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、または25ng/ml。

0166

また、本発明による方法(例えば、卒中に関連した感覚運動障害を治療する方法、または患者における卒中に関連した感覚運動障害の症状を改善する方法、または卒中に関連した感覚運動障害を有している患者において、アミノピリジンの治療学的に有効なレベルを得る方法)は、5〜12ng/mlの範囲においてCminssが得られるか;10〜20ng/mlの範囲においてCminssが得られるか;15〜25ng/mlの範囲においてCminssが得られるか;15〜30ng/mlの範囲においてCminssが得られるか;17〜23ng/mlの範囲においてCminssが得られるか;18〜22ng/mlの範囲においてCminssが得られるか;または19〜21ng/mlの範囲においてCminssが得られるように、上記患者に、アミノピリジン(例えば、4−アミノピリジン)を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、上記Cminssは、下限値が、5ng/ml、6ng/ml、7ng/ml、8ng/ml、9ng/ml、10ng/ml、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/ml、または20ng/mlの群から選択され、且つ上限値が、20ng/ml、21ng/ml、22ng/ml、23ng/ml、24ng/ml、25ng/ml、26ng/mlまたは27ng/mlの群から選択される範囲にある。これは、任意の特定の組合せが意図されることを示していることが理解される(例えば、限定されない、16〜23ng/ml、12〜24ng/ml、13〜27ng/ml等の範囲)。

0167

ある実施形態において、アミノピリジン(例えば、4−AP)の上記治療学的に有効な量が、延長された期間の間に、Cminssもしくは平均Cminss(またはこれらのそれぞれの範囲)を得るために投与される。当該延長された期間は、少なくとも下記の期間であるか、または下記の期間よりも長い:8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間もしくは22週間;3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、もしくは18ヶ月;または1年、2年、3年、4年、5年、6年、もしくは5年を上回る。ある実施形態において、上記延長された期間は、患者の生涯にわたる。

0168

本発明のさらなる実施形態は、卒中に関連した感覚運動障害またはその症状を治療する方法であり、約13ng/ml〜約15ng/mlの平均血漿濃度が得られ、且つ平均最大血漿濃度が約15ng/ml以下となるように、4−アミノピリジンの治療学的に有効な量を、上記患者に投与する工程を包含している。

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