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課題

夜尿症治療するための方法及び組成物の提供。

解決手段

対象における夜尿症を治療するための医薬製剤の製造における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が:(1)アセトアミノフェンから成る有効成分;または(2)イブプロフェンから成る有効成分;または(3)アセトアミノフェン及びイブプロフェンから成る有効成分;または(4)アセトアミノフェン、イブプロフェンから成る有効成分、並びに、抗ムスカリン剤抗利尿剤、鎮痙剤及び5型ホスホジエステラーゼ阻害剤(PDE5阻害剤)から成る群から選択される更なる有効成分から成る有効成分、を含む前記使用。

概要

背景

一般的に夜尿症と呼ばれる夜間遺尿は、最も一般的な小児期泌尿器病訴でありかつ最も一般的な小児の健康問題である。6歳児の約13%がおねしょをする一方、10歳児では約5%である。小児はおねしょをすることに対して恥ずかしく感じかつ罪悪感を持ち、また友人の家またはキャンプで夜を過ごすことに不安を感じることがある。親たちはこれをやめさせることにしばしば無力感を持つ。

ほとんどの場合、夜尿症は単なる発達遅れであり、かつ時間とともに解決するが、十代になっても続いて家族にとっての大きなストレスとなることもある。少数の夜尿症症例(5%から10%)は、実際には特定の医学的状況によって引き起こされる。夜尿症は、当該疾患の家族歴とも関連する。したがって、夜尿症を治療するための組成物および方法に対するニーズが存在する。

概要

夜尿症を治療するための方法及び組成物の提供。対象における夜尿症を治療するための医薬製剤の製造における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が:(1)アセトアミノフェンから成る有効成分;または(2)イブプロフェンから成る有効成分;または(3)アセトアミノフェン及びイブプロフェンから成る有効成分;または(4)アセトアミノフェン、イブプロフェンから成る有効成分、並びに、抗ムスカリン剤抗利尿剤、鎮痙剤及び5型ホスホジエステラーゼ阻害剤(PDE5阻害剤)から成る群から選択される更なる有効成分から成る有効成分、を含む前記使用。

目的

ゲル層は、より多くの水がマトリクスの核に浸透するにつれて時間と共に成長し、ゲル層の厚さを増加させかつ薬剤放出に対する拡散バリアを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

対象における夜尿症治療するための医薬製剤の製造における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が:(1)アセトアミノフェンから成る有効成分;または(2)イブプロフェンから成る有効成分;または(3)アセトアミノフェン及びイブプロフェンから成る有効成分;または(4)アセトアミノフェン、イブプロフェンから成る有効成分、並びに、抗ムスカリン剤抗利尿剤、鎮痙剤及び5型ホスホジエステラーゼ阻害剤(PDE5阻害剤)から成る群から選択される更なる有効成分から成る有効成分、を含む前記使用。

請求項2

請求項1に記載の使用であって、前記医薬組成物が即時放出を目的として配合される前記使用。

請求項3

請求項1に記載の使用であって、前記医薬組成物が延長放出を目的として配合される前記使用。

請求項4

請求項2に記載の使用であって、前記医薬組成物が腸溶コーティングでさらにコーティングされる前記使用。

請求項5

請求項1に記載の使用であって、前記医薬組成物が遅延放出を目的として配合される前記使用。

請求項6

請求項1〜5のいずれかに記載の使用であって、前記アセトアミノフェン及びイブプロフェンの夫々が、前記医薬組成物中に10〜1000mgの量で存在する前記使用。

請求項7

請求項6に記載の使用であって、前記医薬組成物中にアセトアミノフェンが10〜300mgの量で存在する前記使用。

請求項8

請求項6に記載の使用であって、前記医薬組成物中にアセトアミノフェンが300〜1000mgで存在するアセトアミノフェンを含む前記使用。

請求項9

対象における夜尿症を治療するための医薬製剤の製造における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が:アセトアミノフェン及び/又はイブプロフェンから成る有効成分;またはアセトアミノフェン、イブプロフェン、並びに、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤及び5型ホスホジエステラーゼ阻害剤(PDE5阻害剤)から成る群から選択される更なる有効成分から成る有効成分を含み、前記アセトアミノフェン及びイブプロフェンの夫々が、前記医薬組成物中に10〜1000mgの量で存在し、前記医薬組成物が即時放出、延長放出、遅延放出又はこれらの組み合わせを目的として配合される前記使用。

請求項10

夜尿症を治療するための医薬組成物であって:アセトアミノフェン、イブプロフェン及びデスモプレシン;および医薬品として許容できる1つまたはそれ以上の担体から成り、即時放出、延長放出、遅延放出又はこれらの組み合わせを目的として配合される前記医薬組成物。

技術分野

0001

本願は、2013年3月13日に出願された米国特許出願第13/800,761号、2013年3月20日に出願された米国特許出願第13/847,940号、および2012年7月27日に出願された米国特許出願第13/560,665号からの優先権を主張する。

0002

本願は、全般的膀胱平滑筋阻害するための方法および組成物、および具体的には、夜尿症治療のための方法および組成物に関する。

背景技術

0003

一般的に夜尿症と呼ばれる夜間遺尿は、最も一般的な小児期泌尿器病訴でありかつ最も一般的な小児の健康問題である。6歳児の約13%がおねしょをする一方、10歳児では約5%である。小児はおねしょをすることに対して恥ずかしく感じかつ罪悪感を持ち、また友人の家またはキャンプで夜を過ごすことに不安を感じることがある。親たちはこれをやめさせることにしばしば無力感を持つ。

0004

ほとんどの場合、夜尿症は単なる発達遅れであり、かつ時間とともに解決するが、十代になっても続いて家族にとっての大きなストレスとなることもある。少数の夜尿症症例(5%から10%)は、実際には特定の医学的状況によって引き起こされる。夜尿症は、当該疾患の家族歴とも関連する。したがって、夜尿症を治療するための組成物および方法に対するニーズが存在する。

課題を解決するための手段

0005

本願の1つの態様は、対象における夜尿症を治療するための方法であって、1つまたはそれ以上の鎮痛剤を1つの薬剤につき1〜1000mgの量で含む有効成分を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含み、1つまたはそれ以上の鎮痛剤がアスピリンイブプロフェンナプロキセンナプロキセンナトリウムインドメタシンナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択されることを特徴とする方法に関する。医薬組成物は、即時放出遅延放出延長放出またはその組み合わせを目的として配合されうる。

0006

本願の他の態様は、対象における夜尿症を治療するための方法であって、鎮痛剤、抗ムスカリン剤抗利尿剤、鎮痙剤、PDE5阻害剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の薬剤を含む第1の有効成分;および鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤およびPDE5阻害剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の薬剤を含む第2の有効成分を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含み、第1の有効成分が即時放出を目的として配合されることを特徴としかつ第2の有効成分が延長放出を目的として配合されることを特徴とする方法に関する。

0007

本願の他の態様は、1つまたはそれ以上の鎮痛剤、デスモプレシンおよび医薬品として許容できる担体を含む医薬組成物に関する。

図面の簡単な説明

0008

鎮痛剤がLPS非存在下(図1A)または存在下(図1B)でRaw264マクロファージ細胞による共刺激分子発現を調節することを示す図である。細胞は単独の、またはSalmonella typhimurium LPS(0.05μg/mLを伴う鎮痛剤の存在下で24時間培養した。結果はCD40+CD80+細胞の平均相対%である。

0009

以下の発明を実施するための形態は、任意の当業者が本発明を作製および使用することを可能とするために提示される。説明を目的として、本発明の完全な理解を提供するために具体的な用語が示される。しかし、これらの具体的な詳細は本発明を実践するために必要とされないことが当業者に対して明らかとなるであろう。具体的な応用の記載は、典型的な実施例としてのみ提供される。本発明は、提示する実施形態に限定されることではなく、本願に開示される原理および性質と一致する可能な限り最も幅広い範囲で理解されることを意図する。

0010

本願で用いる用語「夜尿症」は、膀胱調節が発生する通常の年齢以降の小児の睡眠中における不随意的な排尿を意味する。

0011

本願で用いる用語「有効量」は、選択された結果を達成するために必要な量を意味する。

0012

本願で用いる用語「鎮痛剤」は、疼痛緩和するために用いられる物質化合物または薬剤を意味し、抗炎症化合物を含む。典型的な鎮痛剤および/または抗炎症剤、化合物または薬剤は非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、サリチラート類、アスピリン、サリチル酸サリチル酸メチルジフルニサール、サルレート、オルサラジンスルファサラジンパラアミノフェノール誘導体アセトアニリド、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェナメート類、メフェナム酸、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウムヘテロアリール酢酸誘導体トルメチンケトロラクジクロフェナクプロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、フェノプロフェンケトプロフェンフルルビプロフェンオキサプロジンエノール酸オキシカム誘導体ピロキシカムメロキシカムテノキシカムアンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ピラゾロン誘導体フェニルブタゾンオキシフェンブタゾンアンチピリンアミノピリン、ジピロンコキシブ類、セレコキシブロフェコキシブ、ナブメトン、アパゾン、インドメタシン、スリンダクエトドラクイソブチルフェニルプロピオン酸ルミラコキシブエトリコキシブパレコキシブバルデコキシブ、チラコキシブ、エトドラク、ダルフェロン、デクスケトプロフェンアセクロフェナクリコフェロンブロムフェナクロキソプロフェンプラノプロフェン、ピロキシカム、ニメスリド、シゾリリン、3−ホルミルアミノ−7−メチルスルホニルアミノ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、メロキシカム、ロルノキシカム、d−インドブフェンモフェゾラク、アムトメチン、プラノプロフェン、トルフェナム酸、フルルビプロフェン、スプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェンアルミノプロフェンチアプロフェン酸、その医薬的塩、その水和物、およびその溶媒和物を含むが、これに限定されない。

0013

本願で用いる用語「コキシブ」は、COX2酵素活性または発現を阻害することができるか、または、疼痛および腫脹を含む、重度炎症反応を阻害するかまたは重症度を低下させることのできる化合物の組成物を意味する。

0014

本願で用いる用語「誘導体」は、化学的に修飾された化合物であって、酸のエステルまたはアミド、またはアルコールまたはチオールに対するベンジル基またはアミンに対するtert−ブトキシカルボニル基などの保護基といったその修飾が、通常の技能を有する化学者によって常用的と見なされることを特徴とする化合物を意味する。

0015

本願で用いる用語「類似体」は、特定の化合物またはその分類の化学的に修飾された形態を含みかつ前記化合物または分類に特徴的な薬剤学的および/または薬理学的活性を維持する化合物を意味する。

0016

本願で用いる用語「医薬品として許容できる塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作ることによって修飾されることを特徴とする、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬品として許容できる塩の例は、アミンなどの塩基性残基無機または有機酸塩カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩、などを含むが、これに限定されない。医薬品として許容できる塩は、たとえば、通常の無毒性塩、または無毒性無機または有機酸などから形成される親化合物の四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そのような通常の無毒性塩は、塩酸臭化水素酸硫酸スルファミン酸リン酸硝酸などといった無機酸に由来するものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸グリコール酸ステアリン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸グルタミン酸安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸フマル酸トルエンスルホン酸メタンスルホン酸エタンジスルホン酸シュウ酸イセチオン酸などといった有機酸から調製される塩を含む。

0017

本願に用いる語句「医薬品として許容できる」は、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴うことなく合理的なベネフィットリスク比に見合うヒトおよび動物組織と接触した使用に適した化合物、材料、組成物および/または剤型に関して用いられる。

0018

本願で用いる用語「延長放出」は、持続放出(SR)、持続作用(SA)、時間放出(TR)、制御放出(CR)、修飾放出(MR)または連続放出(CR)の別名でも知られ、緩徐に溶解しかつ時間をかけて有効成分を放出する医薬品錠剤またはカプセル剤において用いられるメカニズムを意味する。延長放出錠剤またはカプセル剤の利点は、しばしば同じ薬剤の即時放出製剤よりも服用頻度を低くすることができること、および血流中の薬剤のレベルをより一定に保つことによって薬剤作用の持続時間を延長しかつ血流中の薬剤のピーク量を低下させることである。

0019

本願で用いる用語「遅延放出」は、医薬組成物の有効成分の放出が、医薬組成物の投与後の所与の時間(例:遅延時間)遅延または延期される薬物放出プロフィールを意味する。

0020

用語「即時放出」は、本願においては溶解速度制御材料を含有しない医薬製剤に関して用いられる。即時放出製剤の投与後の有効物質の放出においては、ほぼ遅延はない。即時放出コーティングは、その中の薬剤内容物を放出するために投与直後に溶解する適切な材料を含みうる。一部の実施形態においては、用語「即時放出」は、有効成分を投与の2時間以内に放出する医薬製剤に関して用いられる。

0021

本願の1つの態様は、それを必要とする人に医薬組成物を投与することにより夜尿症を治療するための方法に関する。医薬組成物は1つまたはそれ以上の鎮痛剤および、任意に、1つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤、1つまたはそれ以上の抗利尿剤、1つまたはそれ以上の鎮痙剤、および/または5型ホスホジエステラーゼ阻害剤(PDE5阻害剤)を含む。医薬組成物は、即時放出、延長放出、遅延放出、またはその組み合わせを目的として配合されうる。

0022

1つの実施形態においては、医薬組成物は、有効成分をアクリル酸樹脂またはキチンなどの不溶性物質マトリクス包埋することにより、延長放出を目的として配合される。延長放出形態は、特定の時間の間に一定した薬剤レベルを維持することにより鎮痛化合物を所定の速度で放出するよう設計される。これはリポソーム、およびハイドロゲルなどの薬剤−ポリマーコンジュゲートを含むが、これに限定されない種々の製剤により達成することができる。

0023

延長放出製剤は、投与後、または薬剤の遅延放出に関連する遅延時間後約12時間、約11時間、約10時間、約9時間、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、または約1時間までなどといった指定された、延長された時間の間に一定の薬剤レベルを維持するために、有効物質を所定の速度で放出するよう設計することができる。

0024

一定の実施形態においては、有効物質は約2から約12時間の時間間隔にわたって放出される。代替的に、有効物質は約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11または約12時間にわたって放出されうる。さらに他の実施形態においては、有効物質は投与後約5から約8時間の間にわたって放出される。

0025

一部の実施形態においては、延長放出製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、たとえば薬剤含有コーティングまたはフィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズペレット丸剤顆粒状粒子マイクロカプセルマイクロスフェアマイクロ顆粒ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれにとる1つまたはそれ以上の不活性粒子から構成される活性な核を含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。代替的に、活性な核は薬剤基質を含有するポリマー組成物造粒および粉砕および/または押出およびスフェロニゼーションによって調製しうる。

0026

有効成分は、薬剤層形成、粉末コーティング、押出/スフェロニゼーション、ローラーコンパクションまたは造粒などの、当業者に既知である技術によって不活性担体に導入しうる。核中の薬剤の量は必要とされる用量に依存するようになりかつ典型的には約5から90重量%まで変動する。一般的に、活性な核に対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間および/または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされた粒子の重量の約1から50%となるであろう。当業者は、所望の用量を達成するために、核にコーティングするための、または組み入れるための適切な薬剤の量を選択することができるであろう。1つの実施形態においては、不活性な核は、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝剤結晶または封入された緩衝剤の結晶でありうる。

0027

延長放出製剤は、有効物質の時間をかけた段階的放出を促進する種々の延長放出コーティングまたはメカニズムを利用しうる。一部の実施形態においては、延長放出剤は溶解制御放出によるポリマー制御放出を含む。具体的な実施形態においては、有効物質は不溶性ポリマーおよび厚さの異なるポリマー材料によってコーティングされた薬剤粒子または顆粒を含むマトリクスに組み入れられる。ポリマー材料は、カルナウバロウミツロウ、鯨ロウカンデリラロウ、シェラックロウ、カカオ脂セトステアリルアルコール部分硬化植物油セレシンパラフィンロウ、セレシン、ミリスチルアルコールステアリルアルコールセチルアルコール、およびステアリン酸などのロウ様材料を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤と共に含む脂質バリアを含みうる。生体液などの水性媒体と接触すると、ポリマーコーティングはポリマーコーティングの厚さに応じた所定の遅延時間後に乳化するかまたは浸食される。遅延時間は消化管運動性、pHまたは胃内滞在と無関係である。

0028

他の実施形態においては、延長放出剤はポリマーマトリクス作用拡散制御放出を含む。マトリクスは、1つまたはそれ以上の親水性および/または水膨潤性マトリクス形成ポリマー、pH依存性ポリマーおよび/またはpH非依存性ポリマーを含みうる。

0029

1つの実施形態においては、延長放出製剤は、1つまたはそれ以上の溶解促進剤および/または放出促進剤を任意に含有する水溶性または水膨潤性マトリクス形成ポリマーを含む。水溶性ポリマーの溶解時には、有効物質は(可溶性であれば)溶解しかつマトリクスの水和部分を経て徐々に拡散する。ゲル層は、より多くの水がマトリクスの核に浸透するにつれて時間と共に成長し、ゲル層の厚さを増加させかつ薬剤放出に対する拡散バリアを提供する。外層が完全に水和するにつれて、ポリマー鎖は完全に緩みかつゲル層の完全性をもはや維持できなくなり、マトリクス表面上の外側水和ポリマー離脱および浸食に至る。水はゲル層が完全に浸食されるまでゲル層を経て核まで浸透し続ける。可溶性薬剤がこの拡散および浸食メカニズムの組み合わせによって放出される一方、不溶性薬剤にとって浸食は用量にかかわらず主要なメカニズムである。

0030

同様に、水膨潤性ポリマーは、典型的には生体液中で水和および膨潤し、薬剤放出中はその形状を維持しかつ薬剤のための担体、溶解促進剤および/または放出促進剤の役割を果たす均一なマトリクス構造を形成する。初期マトリクスポリマー水和相は、薬剤の徐放をもたらす(遅延相)。一旦水膨潤性ポリマーが完全に水和して膨潤すると、マトリクス内の水は同様に原薬を溶解しかつマトリクスコーティングを経たその外部への拡散に備えることができる。

0031

さらに、薬剤をより速い速度で放出するため、pH依存性放出促進剤の外部への到達によってマトリクスの空隙率を増加させることができる。そのとき、薬剤放出速度は一定となりかつ水和ポリマーゲルを経た薬剤の拡散の関数となる。マトリクスからの放出速度は、ポリマーの種類およびレベル、薬剤の溶解度および用量、ポリマーの薬剤に対する比率充填剤の種類およびレベル、ポリマーの充填剤に対する比率、薬剤およびポリマーの粒子径、およびマトリクスの空隙率および形状を含む種々の因子に依存する。

0032

典型的な親水性および/または水膨潤性マトリクス形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロースHEC)、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロースCMC)といったヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース微結晶性セルロースといった粉末化セルロース酢酸セルロースエチルセルロース、その塩およびその組み合わせを含むセルロース系ポリマーアルギン酸塩キサンタントラガカントペクチンアラビアゴムカラヤガム、アルギン酸塩、寒天グアールヒドロキシプロピルグアールビーガムカラゲナンローカストビーンガムゲランガム、およびその誘導体といったヘテロ多糖ガムおよびホモ多糖ガムを含むガム類アクリル酸メタクリル酸アクリル酸メチル、およびメタクリル酸メチルのポリマーおよびコポリマーを含むアクリル樹脂;およびカルボマー(例:CARBOPOL(登録商標)71G NFを含み、Noveon社(オハイオシンシナティ)より種々の分子等級入手可能なCARBOPOL(登録商標))といった架橋ポリアクリル酸誘導体;カラゲナン;ポリ酢酸ビニル(例:KOLLDON(登録商標)SR);およびポリビニルピロリドンおよびクロスポビドンといったその誘導体、ポリエチレンオキシド、およびポリビニルアルコールを含むが、これに限定されない。好ましい親水性および水膨潤性ポリマーはセルロース系ポリマー、特にHPMCを含む。

0033

延長放出製剤は、生体液を含む水性媒体中親水性化合物架橋して親水性ポリマーマトリクス(すなわちゲルマトリクス)を形成することのできる少なくとも1つの結合剤をさらに含みうる。

0034

典型的な結合剤は、ガラクトマンナンガム、グアーガムヒドロキシプロピルグアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC;例:Klucel EXF)およびローカストビーンガムなどのホモ多糖類を含む。他の実施形態においては、結合剤はアルギン酸誘導体、HPCまたは微結晶化セルロース(MCC)である。その他の結合剤は、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含むが、これに限定されない。

0035

1つの実施形態においては、導入方法は、有効物質および結合剤の懸濁液を不活性担体上に噴霧することによる薬剤層形成である。

0036

結合剤は、重量で約0.1%から約15%かつ好ましくは重量で約0.2%から約10%の量でビーズ製剤中に存在しうる。

0037

一部の実施形態においては、親水性ポリマーマトリクスは、拡散および浸食速度および随伴的な有効物質の放出を緩徐にするために、より強いゲル層を提供しかつ/またはマトリクス中の空隙の量とサイズを減少させるイオン性ポリマー非イオン性ポリマー、または非水溶性疎水性ポリマーをさらに含みうる。これは、追加的に初回バースト効果を抑制しかつ有効物質のより安定した「ゼロ次放出」をもたらしうる。

0038

溶解速度を緩徐にするための典型的なイオン性ポリマーは、陰イオン性および陽イオン性ポリマーの両者を含む。典型的な陰イオン性ポリマーは、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC);アルギン酸ナトリウムアクリル酸ポリマーまたはカルボマー(例:CARBOPOL(登録商標)934、940、974P NF);ポリ酢酸フタル酸ビニルPVAP)、メタクリル酸コポリマー(例:EUDRAGIT(登録商標)L100、L30D55、A、およびFS30D)、および酢酸コハク酸ハイプロメロース(AQUAT HPMCAS)などの腸溶ポリマー;およびキサンタンガムなどを含む。典型的な陽イオン性ポリマーは、たとえば、メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー(例:EUDRAGIT(登録商標)E100)などを含む。陰イオン性ポリマー、具体的には腸溶ポリマーの組入れは、親水性ポリマー単独と比較して、弱塩基性薬剤についてpH非依存的放出プロフィール展開するために有用である。

0039

溶解速度を低速にするための典型的な非イオン性ポリマーは、たとえばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびポリエチレンオキシド(PEO)(例:POLYOX(登録商標))を含む。

0040

典型的な疎水性ポリマーは、エチルセルロース(例:ETHOCEL(登録商標)、SURELEASE(登録商標))、酢酸セルロース、メタクリル酸コポリマー(例:EUDRAGIT(登録商標)NE30D)、アンモニオ−メタクリル酸コポリマー(例:EUDRAGIT(登録商標)RL100またはPO RS100)、ポリ酢酸ビニル、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸アセチルトリブチルといった脂肪酸、およびその組み合わせおよび誘導体を含む。

0041

膨潤性ポリマーは、重量で1%から50%、好ましくは重量で5%から40%、最も好ましくは重量で5%から20%の割合で製剤中に組み入れることができる。膨潤性ポリマーおよび結合剤は造粒の前、または後に製剤に組み入れうる。ポリマーは、有機溶媒またはハイドロアルコールに分散し、造粒の間噴霧することもできる。

0042

典型的な放出促進剤は、約4.0未満のpH値では無変化のままでありかつ4.0を上回る、好ましくは5.0を上回る、最も好ましくは6.0を上回るpH値で溶解するpH依存性腸溶ポリマーを含み、本発明のための放出促進剤として有用と見なされる。典型的なpH依存性ポリマーは、メタクリル酸コポリマー;メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー(例:EUDRAGIT(登録商標)L100(A型)、EUDRAGIT(登録商標)S100(B型)、Rohm GmbH、ドイツ);メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー(例:EUDRAGIT(登録商標)L100−55(C型)およびEUDRAGIT(登録商標)L30D−55コポリマー分散剤、Rohm GmbH、ドイツ);メタクリル酸−メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)FS);メタクリル酸、メタクリル酸エステルおよびアクリル酸エチルのターポリマー酢酸フタル酸セルロースCAP);フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)(例:HP−55、HP−50、HP−55S、信越化学工業、日本);ポリ酢酸フタル酸ビニル(PVAP)(例:COAERIC(登録商標)、OPADRY(登録商標)腸溶白色OY−P−7171);ポリビニルブチレートアセテート;酢酸コハク酸セルロース(CAS);酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)(例:AQOAT(登録商標)LFおよびAQOAT(登録商標)MF(信越化学工業、日本)を含むHPMCAS LFグレード、MFグレード、およびHFグレード);シェラック(例:MARCOAT(登録商標)125およびMARCOAT(登録商標)125N);酢酸ビニル無水マレイン酸コポリマースチレンマレイン酸モノエステルコポリマー;カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、フロイント産業、日本)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)(例;AQUATERIC(登録商標));酢酸トリメリット酸セルロース(CAT);および重量比約3:1から約2:1のEUDRAGIT(登録商標)L100−55とEUDRAGIT(登録商標)S100の混合物、または重量比約3:1から約5:1のEUDRAGIT(登録商標)L30 D−55とEUDRAGIT(登録商標)FSの混合物などといった、その2つまたはそれ以上の約2:1から約5:1の間の重量比の混合物を含むが、これに限定されない。

0043

これらのポリマーは、単独かまたは上記以外のポリマーと組み合わせて、または同時に用いうる。好ましい腸溶pH依存性ポリマーは、医薬品として許容できるメタクリル酸コポリマーである。これらのコポリマーは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルによる陰イオン性ポリマーであり、かつ好ましくは、約135,000の平均分子量を有する。これらのコポリマーにおける遊離カルボキシル基メチルエステル化カルボキシル基の比率は、たとえば1:1から1:3,たとえば1:1または1:2前後のように変動しうる。そのようなポリマーは、Eudragit L 12.5(登録商標)、Eudragit L 12.5P(登録商標)、Eudragit L100(登録商標)、Eudragit L 100−55(登録商標)、Eudragit L−30D(登録商標)、Eudragit L−30 D−55(登録商標)などのEudragit Lシリーズ、およびEudragit S 12.5(登録商標)、Eudragit S 12.5P(登録商標)、Eudragit S100(登録商標)などのEudragit S(登録商標)シリーズといった商品名Eudragit(登録商標)の下で販売される。放出促進剤はpH依存性ポリマーに限定されない。迅速に溶解しかつ剤型の外に速やかに到達して空隙構造を残すその他の親水性分子も、同じ目的のために用いることができる。

0044

一部の実施形態においては、マトリクスは放出促進剤と溶解促進剤の組み合わせを含みうる。溶解促進剤は、イオン性および非イオン性界面活性剤錯化剤、親水性ポリマー、および酸性化剤およびアルカリ性化剤などのpH調節剤、さらには溶解度の乏しい薬剤の溶解度を分子捕捉によって高める分子とすることができる。数種類の溶解促進剤を同時に利用することができる。

0045

溶解促進剤は、ドクセトナトリウムラウリル硫酸ナトリウムステアリルフマル酸ナトリウム;Tween(登録商標)およびSpan(PEO修飾ソルビタンモノエステルおよび脂肪酸ソルビタンエステル);ポリ(エチレンオキシド)−ポリプロピレンオキシド−ポリ(エチレンオキシド)ブロックコポリマー(別名PLURONICS(登録商標))といった界面活性剤;低分子量ポリビニルピロリドンおよび低分子量ヒドロキシメチルセルロースなどの錯化剤;シクロデキストリンといった分子捕捉によって溶解を補助する分子、およびクエン酸、フマル酸、酒石酸、および塩酸といった酸性化剤、およびメグルミンおよび水酸化ナトリウムといったアルカリ性化剤を含むpH修飾剤を含みうる。

0046

溶解促進剤は、典型的には剤型の重量で1%から80%、好ましくは1%から60%、より好ましくは1%から50%を構成し、かつ多様な様式で組み入れることができる。造粒の前に乾燥または湿潤した形態で製剤に組み入れることができる。残りの材料を造粒した後か、または他の方法で処理した後で製剤に添加することもできる。造粒中、結合剤を含むかまたは含まない溶液として溶解促進剤を噴霧することができる。

0047

1つの実施形態においては、延長放出製剤は、活性の核を覆う1つまたはそれ以上の非水溶性水浸透性フィルム形成を含む非水溶性水浸透性ポリマーコーティングまたはマトリクスを含む。コーティングは、1つまたはそれ以上の水溶性ポリマーおよび/または1つまたはそれ以上の可塑化剤を追加的に含みうる。非水溶性ポリマーコーティングは、低分子量(粘性)等級が高粘性等級と比較して速い放出速度を示すことを特徴とする、核中の有効物質の放出を目的としたバリアコーティングを含む。

0048

一部の実施形態においては、非水溶性フィルム形成性ポリマーは、エチルセルロースなどの1つまたはそれ以上のアルキルセルロースエーテルおよびその混合物(例:エチルセルロースグレードPR100、PR45、PR20、PR10およびPR7;ETHOCEL(登録商標)、Dow)を含む。

0049

一部の実施形態においては、非水溶性ポリマーは、可塑化剤を必要とすることなく、適切な特性(例:延長放出性、機械的特性、およびコーティング特性)を提供する。たとえば、ポリ酢酸ビニル(PVA)、Evonik Industriesから市販されているEudragit NE30Dといったアクリル酸/メタクリル酸エステルの中性コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせたエチルセルロース、ロウなどを含むコーティングを、可塑化剤を用いることなく適用することができる。

0050

さらなる他の実施形態においては、非水溶性ポリマーマトリクスは可塑化剤をさらに含みうる。必要とされる可塑化剤の量は、可塑化剤、非水溶性ポリマーの特性および最終的に所望されるコーティングの特性に依存する。可塑化剤の適切なレベルは、その間の全ての範囲およびサブレンジを含めて、コーティングの総重量に対して重量で約1%から約20%、約3%から約20%、約3%から約5%、約7%から約10%、約12%から約15%、約17%から約20%、または約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%または約20%の範囲である。

0051

典型的な可塑化剤は、トリアセチンアセチル化モノグリセリド油類ヒマシ油硬化ヒマシ油ブドウ種子油ゴマ油オリーブ油、など);クエン酸エステル類、クエン酸トリエチルクエン酸アセチルトリエチルクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリn−ブチルフタル酸ジエチルフタル酸ジブチルフタル酸ジオクチルメチルパラベンプロピルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンセバシン酸ジエチルセバシン酸ジブチルグリセロトリブチラート置換トリグリセリドおよびグリセリドモノアセチル化およびジアセチル化グリセリド(例:MYVACET(登録商標)9−45)、モノステアリン酸グリセリン、トリ酪酸グリセリンポリソルベート80ポリエチレングリコール(PEG−4000およびPEG−400など)、プロピレングリコール、1,2−プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールシュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチルフマル酸ジエチルマロン酸ジエチル、コハク酸ジブチル、脂肪酸、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、およびその混合物を含むが、これに限定されない。可塑化剤は、放出修飾剤として作用できるような、界面活性特性を有することができる。たとえば、Brij58(ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル)などといった非イオン性界面活性剤を用いることができる。

0052

可塑化剤は、これを用いなければ硬いかまたはもろいポリマー材料に可撓性を付与するために用いられる高沸点有機溶媒とすることができ、かつ有効物質の放出プロフィールに影響することができる。一般的に可塑化剤は、ポリマー鎖に沿った凝集性分子間力の低下を引き起こすことで、ポリマーの抗張力の低下および伸長の増加およびガラス転移または軟化温度の低下を含む種々のポリマー特性の変化をもたらす。可塑化剤の量および選択は、たとえば錠剤の硬度に影響することがあり、かつその溶出または崩壊特性、さらにはその物理的および化学的安定性にまで影響することがある。一定の可塑化剤は被覆弾性および/または柔軟性を高め、これにより被覆のもろさを低下させることができる。

0053

他の実施形態においては、延長放出製剤は、少なくとも1つの非イオン性ゲル形成性ポリマーおよび/または少なくとも1つの陰イオン性ゲル形成性ポリマーを含む、少なくとも2つのゲル形成性ポリマーの組み合わせを含む。ゲル形成性ポリマーの組み合わせによって形成されるゲルは、製剤が摂取されかつ消化管液と接触する時、表面に最も近いポリマーが水和して粘稠なゲル層を形成するような制御放出を提供する。高い粘度のために、粘稠な層は徐々に溶解するに過ぎず、下の材料を同じ過程曝露する。したがって集塊は緩徐に溶解し、これにより有効成分を消化管液に緩徐に放出する。少なくとも2つのゲル形成性ポリマーの組み合わせによって、所望の放出プロフィールを提供するために生成するゲルの粘度といった性質を操作することができる。

0054

具体的な実施形態においては、製剤は少なくとも1つの非イオン性ゲル形成性ポリマーおよび少なくとも1つの陰イオン性ゲル形成性ポリマーを含む。他の実施形態においては、製剤は2つの相異なる非イオン性ゲル形成性ポリマーを含む。さらに他の実施形態においては、製剤は化学的性質が同じであるが溶解度、粘度、および/または分子量が異なる非イオン性ゲル形成性ポリマーの組み合わせ(たとえばHPMC K100およびHPMC K15MまたはHPMC K100Mなどの異なる粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせ)を含む。

0055

典型的な陰イオン性ゲル形成性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ペクチン、ポリグルクロン酸(ポリ−α−およびβ−1,4−グルクロン酸)、ポリガラクツロン酸ペクチン酸)、コンドロイチン硫酸、カラゲナン、ファーセレランなどの陰イオン性多糖類、キサンタンガムなどの陰イオン性ガム、アクリル酸ポリマーまたはカルボマー(Carbopol(登録商標)934、940、974P NF)、Carbopol(登録商標)コポリマー、Pemulen(登録商標)ポリマー、ポリカルボフィル他を含むが、これに限定されない。

0056

典型的な非イオン性ゲル形成性ポリマーは、ポビドン(PVP:ポリビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、PVPとポリ酢酸ビニルのコポリマー、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、デキストリン、デンプン、ポリヒドロキシエチルメタクリラート(PHEMA)、水溶性非イオン性ポリメタクリル酸エステルおよびそのコポリマー、修飾セルロース修飾多糖、非イオン性ガム、非イオン性多糖類、および/またはその混合物を含むが、これに限定されない。

0057

製剤は、上記の腸溶ポリマーおよび/または充填剤、(上述の)結合剤、崩壊剤および/または流動促進剤および滑剤といった少なくとも1つの添加剤を任意に含みうる。

0058

典型的な充填剤は、ラクトースグルコースフルクトースシュークロースリン酸二カルシウム、ソルビトール、マンニトールラクチトールキシリトールイソマルトエリスリトールといった「糖ポリオール」の別名でも知られる糖アルコール、および水素化デンプン加水分解物(数種類の糖アルコールの混合物);コーンスターチバレイショデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム;エチルセルロースおよび酢酸セルロース;腸溶ポリマー;またはその混合物を含むが、これに限定されない。

0059

典型的な結合剤は、ポビドン(PVP:ポリビニルピロリドン)、コポビドン(ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマー)、低分子量HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、低分子量HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、デキストリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびデンプンおよびEudragit NE 30D、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit Eといったポリメタクリル酸エステル、ポリ酢酸ビニル、および腸溶ポリマーといった水溶性親水性ポリマーまたはその混合物を含むが、これに限定されない。

0060

典型的な崩壊剤は、低置換カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン(架橋ポリビニルピロリドン)、カルボキシメチルデンプンナトリウム(グリコール酸デンプンナトリウム)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Croscarmellose)、アルファ化デンプン(デンプン1500)、微結晶性セルロース、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびケイ酸マグネシウムまたはアルミニウムを含むが、これに限定されない。

0061

典型的な滑剤はマグネシウム二酸化ケイ素タルク、デンプン、二酸化チタンなどを含むが、これに限定されない。

0062

さらに他の実施形態においては、延長放出製剤は(上述のような)ビーズまたはその中のビーズ集団などの水溶性/分散性薬物含有粒子コーティング材料および任意に空隙形成剤および他の添加剤でコーティングすることにより形成される。コーティング材料は、好ましくはエチルセルロース(例:SURELEASE(登録商標))、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系ポリマー;ポリビニルアルコール;ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステルおよびそのコポリマーなどのアクリル性ポリマー;およびその他の水基剤または溶媒基剤のコーティング材料を含む群から選択される。所与のビーズ集団のための放出制御コーティングは、コーティングの性質、コーティングレベル、空隙形成剤の種類および濃度、工程パラメーター、およびその組み合わせといった放出制御コーティングの少なくとも1つのパラメーターによって制御されうる。したがって、空隙形成剤濃度などのパラメーターまたは硬化の条件を変更することで、任意の所与のビーズ集団からの有効物質放出の変化にそなえ、これにより製剤を所定の放出プロフィールとする選択的調節にそなえる。

0063

本願における放出制御コーティングにおける使用に適した空隙形成剤は有機物質であることも無機物質であることもありかつ使用環境においてコーティングより溶出、抽出または浸出することができる材料を含む。典型的な空隙形成剤は、シュークロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノースガラクトース、ソルビトール、プルラン、およびデキストランを含む単糖類オリゴ糖類および多糖類といった有機化合物;水溶性親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテル類、アクリル樹脂類、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カルボワックス類カルボポールなど、ジオール類ポリオール類多価アルコール類ポリアルキレングリコール類ポリエチレングリコール類ポリプロピレングリコール類、またはそのブロックポリマーポリグリコール類、およびポリ(α−Ω)アルキレンジオール類といった使用環境に可溶性のポリマー;およびアルカリ金属塩炭酸リチウム塩化ナトリウム臭化ナトリウム塩化カリウム硫酸カリウムリン酸カリウム酢酸ナトリウムクエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩、その組み合わせなどの無機化合物などを含むが、これに限定されない。

0064

放出制御コーティングは、可塑化剤、抗接着剤、滑剤(または流動促進剤)、および消泡剤などの技術的に既知である他の添加剤をさらに含むことができる。

0065

一部の実施形態においては、コーティングされた粒子またはビーズは、たとえば水分保護、静電気低下、矯味、着香、着色、および/または光沢またはビーズに対する他の美観上の訴求力を提供する「オーバーコート」を追加的に含みうる。そのようなオーバーコートに適したコーティング材料は技術上既知でありかつヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶性セルロース、またはその組み合わせ(たとえば種々のOPADRY(登録商標)コーティング材料)などのセルロース系ポリマーを含むが、これに限定されない。

0066

コーティングされた粒子またはビーズは、溶解促進剤、溶出促進剤吸収促進剤浸透促進剤安定化剤錯剤酵素阻害剤、p−糖タンパク質阻害剤、および多剤耐性タンパク質阻害剤などによって例示されるが、これに限定されない促進剤をさらに含有しうる。代替的に、製剤は、たとえば別のビーズ集団または粉末として、コーティング粒子から分離された促進剤も含有することができる。さらに他の実施形態においては、促進剤は、コーティング粒子上で放出制御コーティングの下層または上層のいずれかの別の層に含有されうる。

0067

他の実施形態においては、延長放出製剤は有効物質を浸透圧メカニズムによって放出するよう配合される。例として、カプセルは単一の浸透圧ユニットと共に製剤化するか、またはハードゼラチンカプセル内に封入されることによりそれぞれの二層プッシュプルユニットがいずれも半透過性膜に囲まれた浸透圧プッシュ層および薬剤層を含む2、3、4、5、または6個のプッシュ−プルユニットを組み入れる。1つまたはそれ以上の開口部が、薬剤層と隣接する膜を経て掘削される。この膜は、胃内容物の排出後まで放出を防止するpH依存性腸溶コーティングでさらに被覆されうる。ゼラチンカプセルは摂取の直後に溶解する。プッシュ−プルユニットが小腸に入ると、腸溶コーティングが崩壊し、次にこれが半透過性膜を経た液体の流入を可能とし、浸透圧プッシュコンパートメントが膨潤し、半透過性膜を経た水輸送速度によって正確に制御された速度で開口部を経て薬剤を押し出させる。薬剤の放出は24時間またはそれ以上まで一定の速度で発生することができる。

0068

浸透圧プッシュ層は、半透過性膜を経た送達担体コアへの水の輸送のために駆動力を作り出す1つまたはそれ以上の浸透圧剤を含む。浸透圧剤の1分類は、親水性ビニルおよびアクリル酸ポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(メタクリル酸2−ヒドロキシエチル)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性単量体を有するPVA/PVPコポリマー、大分子PEOブロックを含む親水性ポリウレタンクロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)およびカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを含むがこれに限定されない、「オスモポリマー」および「ハイドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性ポリマーを含む。

0069

その他の浸透圧剤の分類は、水を吸収して半透過性膜を横断する浸透圧勾配をもたらすことのできるオスゲン(osmogen)を含む。典型的なオスモゲンは、硫酸マグネシウム塩化マグネシウム塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム硫酸ナトリウム硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの無機塩デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、シュークロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖類;アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸ソルビン酸アジピン酸エデト酸、グルタミン酸、p−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸;尿素;およびその混合物を含むが、これに限定されない。

0070

半透過性膜を形成する際に有用な材料は、生理的に妥当なpHで水透過性かつ非水溶性であるか、または架橋などの化学的改変によって非水溶性に変化することに対して感受性のある多様な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミドポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。

0071

一部の実施形態においては、延長放出製剤はおよび腸のいずれにおける浸食に対しても抵抗性である多糖コーティングを含む。そのようなポリマーは、たとえば多糖コーティングなどを分解する生体分解性酵素を含有する大きな微生物叢を収容する結腸においてのみ分解し、薬剤内容物を制御された時間依存的な様式で放出することができる。典型的な多糖類コーティングは、たとえばアミロースアラビノガラクタンキトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キシラン、およびその組み合わせまたは誘導体を含みうる。

0072

一部の実施形態においては、医薬組成物は遅延放出を目的として配合される。本願に用いる用語「遅延延長放出」は、投与後の薬剤の放出に所定の遅延があり、かつ一旦開始すると薬剤が延長された時間にわたって連続的に放出される放出プロフィールを有する医薬製剤に関して用いられる。一部の実施形態においては、遅延延長放出製剤は、医薬品が小腸に達する前にその放出を防止する経口医薬品に適用されるバリアである腸溶コーティングでコーティングされた延長放出製剤を含む。腸溶コーティングなどの遅延放出製剤は、アスピリンなどの胃に対して刺激作用を有する薬剤が胃の中で溶解することを防止する。そのようなコーティングは、酸不安定性薬剤を胃の酸性への曝露から保護し、その代わりに分解されない塩基性pH環境(腸のpH5.5およびそれ以上)に送達しかつその所望の作用を得るためにも用いられる。用語「パルス型放出」は遅延放出の一種であり、本願においては、所定の遅延時間の直後短時間内での薬剤の迅速かつ一過性の放出を提供し、これにより薬剤投与後の薬剤の「パルス型」血漿プロフィールを生成する医薬製剤に関して用いられる。製剤は、投与後に単パルス型放出または所定の時間間隔での多パルス型放出、またはパルス型放出(例:有効成分の20〜60%)の後にある時間にわたる延長放出(例:残りの有効成分の連続的放出)を提供するよう設計しうる。遅延放出またはパルス型放出製剤は、一般に、規定された遅延相の後に溶解するか、侵食されるか、または破裂するバリアコーティングで被覆された1つまたはそれ以上の要素を含む。

0073

遅延放出を目的としたバリアコーティングは、目的に応じて多様な異なる材料から構成されうる。さらに製剤は、一時的に放出を促進するための複数のバリアコーティングを含みうる。コーティングは、糖衣であるか、フィルムコーティング(例:ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エステルコポリマー、ポリエチレングリコール、および/またはポリビニルピロリドンを基とする)、またはメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラック、および/またはエチルセルロースによるコーティングでありうる。さらに、製剤は、たとえばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンといった時間遅延材料を追加的に含みうる。

0074

一部の実施形態においては、遅延延長放出製剤は、消化管の近位または遠位領域において有効物質の放出を促進する1つまたはそれ以上のポリマーが含まれた腸溶コーティングを含む。本願で用いる用語「腸溶ポリマーコーティング」は、pH依存性またはpH非依存性放出プロフィールを有する1つまたはそれ以上のポリマーで構成されるコーティングである。腸溶コーティングされた丸剤は酸性の胃液(pH約3)では溶解しないが、小腸または大腸内に存在するアルカリ性(pH7〜9)環境においては溶解するであろう。腸溶ポリマーコーティングは、典型的には投与後約3〜4時間の胃内容物排出による遅延後しばらくは有効物質の放出に抵抗する。

0075

pH依存性腸溶コーティングは、胃の中のように低pHではその構造的完全性を維持するが、小腸などの消化管のより遠位の領域においてより高いpH環境で溶解し、そこで薬剤内容物が放出される、1つまたはそれ以上のpH依存性またはpH感受性ポリマーを含む。本発明の目的については、「pH依存性」は環境pHに応じて変動する特性(例:溶解)を有することと定義される。典型的なpH依存性ポリマーは以前に記載されている。pH依存性ポリマーは、典型的には特徴的な溶解至適pHを示す。一部の実施形態においては、pH依存性ポリマーは約5.0と5.5の間、約5.5と6.0の間、約6.0と6.5の間、または約6.5と約7.0の間の至適pHを示す。他の実施形態においては、pH依存性ポリマーは≧5.0の、≧5.5の、≧6.0の、≧6.5の、または≧7.0の至適pHを示す。

0076

一定の実施形態においては、コーティングの方法論は1つまたはそれ以上のpH依存性ポリマーおよび1つまたはそれ以上のpH非依存性ポリマーを配合することを採用する。pH依存性およびpH非依存性ポリマーを配合することによって、一旦可溶性ポリマーがその可溶化至適pHに到達した場合の有効成分の放出速度を低下させることができる。

0077

一部の実施形態においては、1つまたはそれ以上の有効物質を収容する非水溶性カプセル本体であって、カプセル本体の一方の端が不溶性であるが浸透性かつ膨潤性のハイドロゲルのプラグで閉じたことを特徴とする非水溶性カプセル本体を用いて、「時間制御」または「時間依存性」放出プロフィールを得ることができる。消化管液または溶媒に触れると、プラグは膨潤し、それ自体をカプセルの外に押し出し、所定の遅延時間後に薬剤を放出し、これはたとえばプラグの位置または寸法などによって調節することができる。カプセル本体は、カプセルが小腸に達するまでカプセルを無傷に保つために外層pH依存性腸溶コーティングでさらにコーティングすることもある。適切なプラグの材料は、たとえば、ポリメタクリル酸エステル、浸食性圧縮ポリマー(例:HPMC、ポリビニルアルコール)、凝結融解ポリマー(例:モノオレイン酸グリセリン)、および酵素調節浸食性ポリマー(例:アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーゴム、ペクチンおよびキシランなどの多糖類)を含む。

0078

他の実施形態においては、膨潤層および不溶性であるが半透過性である外層ポリマーコーティングまたは膜によって被覆された薬剤含有核を含むよう、カプセルまたは二層錠を製剤化しうる。破裂前の遅延時間は、ポリマーコーティングの浸透および機械特性および膨潤層の膨潤挙動によって調節することができる。典型的には、膨潤層は、膨潤してその構造内に水を保持する膨潤性親水性ポリマーなどの1つまたはそれ以上の膨潤剤を含む。

0079

遅延放出コーティングに用いられる典型的な水膨潤性材料は、ポリエチレンオキシド(たとえばPOLYOX(登録商標)のように1,000,000と7,000,000の間の平均分子量を有する);メチルセルロース;ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリ(メチレンオキシド)、ポリ(ブチレンオキシド)を含むがこれに限定されない100,000から6,000,000の重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド、25,000から5,000,000の分子量を有するポリ(メタクリル酸ヒドロキシアルキル)、グリオキサールホルムアルデヒド、またはグルタルアルデヒドと架橋する低アセタール残基を有しかつ200から30,000の重合度を有するポリ(ビニル)アルコール;メチルセルロース、架橋寒天、およびカルボキシメチルセルロースの混合物;コポリマー中で無水マレイン酸モルに対して0.001から0.5モルの飽和架橋剤と架橋する無水マレイン酸とスチレン、エチレンプロピレンブチレンまたはイソブチレン微細に分割されたコポリマーの分散を形成することによって生成されるハイドロゲル形成性コポリマー;450,000から4,000,000の分子量を有するCARBOPOL(登録商標)酸性カルボキシコポリマー;CYANAMER(登録商標)ポリアクリルアミド;架橋水膨潤性インデン無水マレイン酸ポリマー;80,000から200,000の分子量を有するGOODRITE(登録商標)ポリアクリル酸デンプングラフトコポリマージエステル架橋ポリグリカンといった縮合グルコース単位から構成されるAQUA−KEEPS(登録商標)アクリル酸ポリマー多糖;0.5〜1%w/v水溶液として3,000から60,000mPaの粘度を有するカルボマー;1%w/w水溶液(25℃)として約1000〜7000mPaの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテル;2%w/v水溶液として約1000またはそれ以上、好ましくは2,500またはそれ以上から最大25,000mPaの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;20℃の10%w/v水溶液として約300〜700mPaの粘度を有するポリビニルピロリドン;およびその組み合わせを含むが、これに限定されない。

0080

代替的に、薬剤の放出時間は、本体の底部にあって所定の細孔を含む(エチルセルロース(EC)といった)非水溶性ポリマー膜の耐性および厚さと、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)およびグリコール酸ナトリウムといった膨潤性賦形剤の量の間のバランスに依存した崩壊遅延時間によって制御することができる。経口投与後、GI液が細孔を経て浸透し、膨潤性賦形剤の膨潤を引き起こし、これが膨潤性材料を収容する第1のカプセル本体、薬剤を収容する第2のカプセル本体、および第1のカプセル本体に着接する外キャップを含むカプセルコンポーネントを分離させる内圧をもたらす。

0081

腸溶層は、タルクまたはモノステアリン酸グリセリンおよび/または可塑化剤といった抗粘着剤をさらに含みうる。腸溶層は、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールアセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル(例:フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル)、二酸化チタン、酸化第二鉄、ヒマシ油、ソルビトール、およびセバシン酸ジブチルを含むがこれに限定されない1つまたはそれ以上の可塑化剤をさらに含みうる。

0082

他の実施形態においては、遅延放出製剤は、有効成分および浸透圧剤を封入する水透過性であるが非水溶性であるフィルムコーティングを採用する。腸からの水がフィルムを通過して緩徐に核に拡散するにつれて、核はフィルムが破裂するまで膨張し、これにより有効成分が放出される。フィルムコーティングは、多様な水浸透速度または放出時間を可能とするよう調節しうる。

0083

他の実施形態においては、遅延放出製剤は非水透過性の錠剤コーティングを採用し、これにより制御された開口部を経て核が破裂するまで水がコーティング内に入る。錠剤が破裂すると、薬剤内容物は即時に、またはより長い時間をかけて放出される。これらおよび他の技術は、薬剤の放出が開始される前の所定の遅延時間を考慮するために変更しうる。

0084

他の実施形態においては、有効物質は製剤で送達されて投与後の遅延放出および延長放出の両者を提供する(遅延−持続)。用語「遅延−延長放出」は、本願において、所定の時間または投与後遅延時間に有効物質のパルス型放出を提供し、次にその後有効物質が延長放出される医薬製剤に関して用いられる。

0085

一部の実施形態においては、即時放出、延長放出、遅延放出、または遅延−延長放出製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いて、たとえば薬剤含有フィルム形成性組成物の形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれにとる1つまたはそれ以上の不活性粒子から構成される活性な核を含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。代替的に、活性な核は薬剤基質を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕および/または押出およびスフェロニゼーションによって調製しうる。

0086

核中の薬剤の量は必要とされる用量に依存するであろうし、かつ典型的には約5から90重量%まで変動する。全般的に、活性な核に対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間および放出プロフィールの種類および/または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされる粒子の重量の約1から50%となるであろう。当業者は、所望の用量を達成するために、核にコーティングするための、または組み入れるための適切な薬剤の量を選択することができるであろう。1つの実施形態においては、不活性な核は、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝剤の結晶または封入された緩衝剤の結晶でありうる。

0087

一部の実施形態においては、たとえば、遅延放出または遅延−延長放出組成物は、ビーズなどの水溶性/分散性薬剤含有粒子を、非水溶性ポリマーと腸溶ポリマーが4:1から1:1の重量比で存在しうることを特徴とする非水溶性ポリマーと腸溶ポリマーの混合物でコーティングすることにより形成されることがあり、かつコーティングの総重量はコーティングされたビーズの総重量の10から60重量%である。薬剤積層ビーズは、エチルセルロースの内部溶出速度制御膜を任意に含みうる。ポリマー膜の外層の組成、さらには内層および外層の個々の重量は、インビトロインビボ相関に基づいて予測される、所与の活性についての所望の概日周期放出プロフィールを達成するために最適化される。

0088

他の実施形態においては、製剤は、溶出速度制御ポリマー膜を伴わない即時放出薬剤含有粒子と、たとえば経口投与後2〜4時間の遅延時間などを示す遅延−延長放出ビーズの混合物を含み、これにより2パルス放出プロフィールを提供しうる。

0089

一部の実施形態においては、活性な核は、遅延時間の有無にかかわらず所望の放出プロフィールを得るために1層またはそれ以上の溶出速度制御ポリマーでコーティングされる。内層膜は主として水または体液の核への吸収後の薬剤放出速度を制御できる一方、外層膜は所望の遅延時間(水または体液の核への吸収後の薬剤放出がほとんどない時間)を提供することができる。内層膜は非水溶性ポリマー、または非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの混合物を含みうる。

0090

主として6時間までの遅延時間を制御する外膜に適したポリマーは、上述の腸溶ポリマーおよび非水溶性ポリマーを10から50重量%含みうる。腸溶ポリマーに対する非水溶性ポリマーの比率は4:1から1:2まで変動することがあり;好ましくはポリマーは約1:1の比率で存在する。典型的に用いられる非水溶性ポリマーはエチルセルロースである。

0091

典型的な非水溶性ポリマーは、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル(BASF製Kollicoat SR#0D)、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく中性コポリマー、EUDRAGIT(登録商標)NE、RSおよびRS30D、RLまたはRL30Dなどの、四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む。典型的な水溶性ポリマーは、使用する水または溶媒またはラテックス懸濁液基剤コーティング製剤中の有効成分の溶解度に応じて約1重量%から10重量%までの範囲の濃さにある低分子量HPMC、HPC、メチルセルロース、ポリエチレングリコール(分子量>3000のPEG)を含む。水溶性ポリマーに対する非水溶性ポリマーは、典型的には95:5から60:40、好ましくは80:20から65:35まで変動しうる。

0092

一部の実施形態においては、延長放出担体としてAMBERITE(登録商標)IRP69樹脂が使用される。AMBERLITE(登録商標)IRP69は、陽イオン性(塩基性)物質の担体に適した不溶性、強酸性ナトリウム型陽イオン交換樹脂である。他の実施形態においては、延長放出担体としてDUOLITE(登録商標)AP143/1093樹脂が使用される。DUOLITE(登録商標)AP143/1093は、陰イオン性(酸性)物質の担体として適した不溶性、強塩基性陰イオン交換樹脂である。

0093

医薬品担体として用いるとき、AMBERLITEIRP69または/およびDUOLITE(登録商標)AP143/1093樹脂は、薬剤を不溶性ポリマーマトリクス上に結合する手段を提供する。延長放出は樹脂−薬剤複合体樹脂酸塩)の形成を経て達成される。薬剤が消化管で典型的である高電解質濃度平衡に達するにつれ、薬剤はインビボで樹脂より放出される。より疎水性の薬剤は、陽イオン交換系の芳香族構造との疎水性相互作用により、通常はより低い速度で樹脂より溶離するであろう。

0094

一部の実施形態においては、医薬組成物は経口投与を目的として配合される。経口剤型は、たとえば、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤などを含み、かつ封入されてもされなくともよい複数の顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤も含みうる。錠剤およびカプセル剤は、固形医薬担体が採用される場合の最も簡便な経口剤型を代表する。

0095

遅延放出製剤においては、緩徐な溶解および薬剤の腸内への随伴的放出を促進するために1つまたはそれ以上のバリアコーティングをペレット剤、錠剤、またはカプセル剤に適用しうる。典型的には、バリアコーティングは、治療組成物または活性な核を収容するか、包囲するか、またはその周囲に層または膜を形成する1つまたはそれ以上のポリマーを含有する。

0096

一部の実施形態においては、有効物質は製剤で送達されて投与後の所定の時間に遅延放出を提供する。遅延は最長約10分であるか、または約20分、約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間またはそれ以上でありうる。

0097

有効物質を含有する顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤、錠剤、カプセル剤、またはその組み合わせに多様なコーティング技術を適用して相異なりかつ特徴的な放出プロフィールをもたらしうる。一部の実施形態においては、医薬組成物は単一のコーティング層を含む錠剤またはカプセル剤形状にある。他の実施形態においては、医薬組成物は複数のコーティング層を含む錠剤またはカプセル剤形状にある。一部の実施形態においては、本願の医薬組成物は、有効成分の100%の延長放出または遅延延長放出を目的として配合される。

0098

他の実施形態においては、本願の医薬組成物は、投与の2時間以内に放出される「即時放出」コンポーネントおよび2〜12時間の間にわたって放出される「延長放出」コンポーネントによって特徴付けられる2相延長放出または遅延2相延長放出を目的として配合される。他の実施形態においては、「即時放出」コンポーネントは医薬製剤によって送達されようとする有効物質の総用量の20〜60%を提供し、かつ「延長放出」コンポーネントは有効物質の総用量の40〜80%を提供する。たとえば、即時放出コンポーネントは、医薬製剤によって送達されようとする有効物質の総用量の約20〜60%、または約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%を提供しうる。延長放出コンポーネントは、製剤によって送達されようとする有効物質の総用量の約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%または80%を提供する。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントは同じ有効成分を含有する。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントは異なる有効成分を含有する(例:一方のコンポーネント中に鎮痛剤およびもう一方のコンポーネント中に抗ムスカリン剤)。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントはアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される鎮痛剤をそれぞれ含有する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび/または延長放出コンポーネントは、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、および鎮痙剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の有効成分をさらに含む。

0099

一部の実施形態においては、医薬組成物は鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤および5型ホスホジエステラーゼ(PDE5)阻害剤からなる群から選択される複数の有効成分を含む。抗ムスカリン剤の例は、オキシブチニンソリフェナシンダリフェナシンフェソテロジントルテロジントロスピウムアトロピン、および三環系抗うつ剤を含むが、これに限定されない。抗利尿剤の例は、抗利尿ホルモンADH)、アンジオテンシンIIアルドステロンバソプレシン、バソプレシン類似体(例:デスモプレシンアルプレシン、リプレシンフェリプレシン、オルニプレシン、テルリプレシン);バソプレシン受容体作動剤心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)およびC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)受容体(すなわちNPR1、NPR2、およびNPR3)拮抗剤(例:HS−142−1、イサチン、[Asu7,23’]b−ANP−(7−28)]、アナンチン、Streptomyces coerulescens由来環状ペプチド、および3G12モノクローナル抗体)、ソマトスタチン2型受容体拮抗剤(例:ソマトスタチン)、医薬品として許容できるその誘導体、および類似体、塩、水和物および溶媒和物を含むが、これに限定されない。鎮痙剤の例はカリソプロドールベンゾジアゼピン類、バクロフェンシクロベンザプリンメタキサロンメトカルバモールクロニジン、クロニジン類似体、およびダントロレンを含むが、これに限定されない。5型ホスホジエステラーゼ(PDE5)阻害剤の例はタダラフィルシルデナフィルおよびバルデナフィルを含むが、これに限定されない。

0100

一部の実施形態においては、医薬組成物は1つまたはそれ以上の鎮痛剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤、および(2)抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤およびPDE5阻害剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の他の有効成分を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤および(2)1つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤および(2)1つまたはそれ以上の抗利尿剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤および(2)1つまたはそれ以上の鎮痙剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤および(2)1つまたはそれ以上のPDE5阻害剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたは2つの鎮痛剤、(2)1つまたは2つの抗ムスカリン剤、および(3)1つまたは2つの抗利尿剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたは2つの鎮痛剤、(2)1つまたは2つの抗ムスカリン剤、および(3)1つまたは2つの鎮痙剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたは2つの鎮痛剤、(2)1つまたは2つの抗ムスカリン剤、および(3)1つまたは2つのPDE5阻害剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤、(2)1つまたはそれ以上の抗利尿剤、および(3)1つまたは2つの鎮痙剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤、(2)1つまたはそれ以上の抗利尿剤、および(3)1つまたはそれ以上のPDE5阻害剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は(1)1つまたはそれ以上の鎮痛剤、(2)1つまたはそれ以上の鎮痙剤、および(3)1つまたはそれ以上のPDE5阻害剤を含む。

0101

1つの実施形態においては、複数の有効成分は即時放出を目的として配合される。他の実施形態においては、複数の有効成分は延長放出を目的として配合される。他の実施形態においては、複数の有効成分は即時放出および延長放出の両者を目的として配合される(例:各有効成分の第1の部分は即時放出を目的として配合されかつ各有効成分の第2の部分は延長放出を目的として配合される)。さらに他の実施形態においては、複数の有効成分の一部は即時放出を目的として配合され、かつ複数の有効成分の一部は延長放出を目的として配合される(例:有効成分A、B、Cは即時放出を目的として配合され、かつ有効成分CおよびDは延長放出を目的として配合される)。一部の他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび/または延長放出コンポーネントは、腸溶コーティングなどの遅延放出コーティングによってさらにコーティングされる。

0102

一定の実施形態においては、医薬組成物は即時放出コンポーネントおよび延長放出コンポーネントを含む。即時放出コンポーネントは、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤およびPDE5阻害剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の有効成分を含みうる。延長放出コンポーネントは、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤およびPDE5阻害剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の有効成分を含みうる。一部の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは全く同じ有効成分を有する。他の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは異なる有効成分を有する。さらに他の実施形態においては、即時放出コンポーネントと延長放出コンポーネントは1つおよびそれ以上の共通する有効成分を有する。一部の他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび/または延長放出コンポーネントは、腸溶コーティングなどの遅延放出コーティングによってさらにコーティングされる。

0103

1つの実施形態においては、医薬組成物は、ほぼ同じ時点での即時放出を目的として配合される2つまたはそれ以上の有効成分(例:2つまたはそれ以上の鎮痛剤、または1つまたはそれ以上の鎮痛剤と1つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤または抗利尿剤または鎮痙剤またはPDE阻害剤の混合物)を含む。他の実施形態においては、医薬組成物はほぼ同じ時点での延長放出を目的として配合される2つまたはそれ以上の有効成分を含む。他の実施形態においては、医薬組成物はそれぞれに異なる延長放出プロフィールを提供する2つの延長放出コンポーネントとして配合される2つまたはそれ以上の有効成分を含む。たとえば、第1の延長放出コンポーネントが第1の有効成分を第1の放出速度で放出し、かつ第2の延長放出コンポーネントが第2の有効成分を第2の放出速度で放出する。他の実施形態においては、医薬組成物はいずれも遅延放出を目的として配合される2つまたはそれ以上の有効成分を含む。

0104

他の実施形態においては、医薬組成物は遅延放出を目的として配合される2つまたはそれ以上の有効成分を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は、それぞれに異なる遅延放出プロフィールを提供する2つの遅延放出コンポーネントとして配合される2つまたはそれ以上の有効成分を含む。たとえば、第1の遅延放出コンポーネントが第1の有効成分を第1の時点で放出し、かつ第2の遅延放出コンポーネントが第2の有効成分を第2の時点で放出する。

0105

他の実施形態においては、医薬組成物は、即時放出を目的として配合される2つの有効成分(例:2つの鎮痛剤、または1つの鎮痛剤と1つの抗ムスカリン剤または抗利尿剤または鎮痙剤またはPDE5阻害剤の混合物)、および(2)延長放出を目的として配合される2つの有効成分(例:2つの鎮痛剤、または1つの鎮痛剤と1つの抗ムスカリン剤または抗利尿剤または鎮痙剤またはPDE5阻害剤の混合物)を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は、即時放出を目的として配合される3つの有効成分および(2)延長放出を目的として配合される3つの有効成分を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は、即時放出を目的として配合される4つの有効成分および(2)延長放出を目的として配合される4つの有効成分を含む。これらの実施形態においては、即時放出コンポーネント中の有効成分は延長放出コンポーネント中の有効成分と同じであることも、または異なっていることもある。一部の他の実施形態においては、即時放出コンポーネントおよび/または延長放出コンポーネントは、腸溶コーティングなどの遅延放出コーティングによってさらにコーティングされる。

0106

一部の実施形態においては、医薬組成物は、1つまたはそれ以上の鎮痛剤が遅延放出を目的として配合されることを特徴としかつ抗利尿剤が即時放出を目的として配合されることを特徴とする、1つまたはそれ以上の鎮痛剤および抗利尿剤を含む。他の実施形態においては、医薬組成物は、追加的薬剤が遅延放出を目的として配合されることを特徴とする、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤およびPDE5阻害剤からなる群から選択される追加的薬剤をさらに含む。一部の実施形態においては、遅延放出製剤は有効成分(例:鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤および/またはPDE5阻害剤)の放出を1、2、3、4、または5時間の間遅延させる。

0107

即時放出組成物は、1回の単位用量で投与された所与の有効物質の総用量の100%を含みうる。代替的に、即時放出コンポーネントは、医薬製剤によって送達されようとする有効物質の総用量の約1%から約90%を提供しうる複合放出プロフィール製剤中のコンポーネントとして含まれうる。たとえば、即時放出コンポーネントは、製剤によって送達されようとする有効物質の総用量の約5%〜90%、約5%〜80%、約5%〜70%、約5%〜60%、約5%〜50%、約5%〜40%、約5%〜30%、約5%〜20%、約10%から約90%、約10%〜80%、約10%〜70%、約10%〜60%、約10%〜50%、約10%から約40%、約10%から約30%、約10%から約20%、約20%から約90%、約20%〜80%、約20%〜70%、20%から約60%、約20%から約50%、約20%から約30%、30%から約90%、約30%〜80%、約30%〜70%、約30%から約60%、約30%から約50%、約30%から約40%、約40%から約90%、約40%から約80%、約40%から約70%、約40%から約60%、約40%から約50%、約50%から約90%、約50%から約80%、約50%から約70%、約50%から約60%、約60%から約90%、約60%から約80%、約60%から約70%、約70%から約90%、約70%から約80%、約80%から約90%、を提供しうる。代替的な実施形態においては、即時放出コンポーネントは、製剤によって送達されようとする有効物質の総用量の約2、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90%を提供する。

0108

一部の実施形態においては、即時放出、延長放出、遅延放出、または遅延延長放出製剤は、たとえば流動床技術または当業者に既知である他の方法論などを用いた、たとえば薬剤含有フィルム形成性組成物などの形態をとる薬剤によりその表面がコーティングされたビーズ、ペレット、丸剤、顆粒状粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアの形態をそれぞれにとる1つまたはそれ以上の不活性粒子から構成される活性な核を含む。不活性粒子は、低い溶解性にとどまるために十分な大きさである限り、多様なサイズであることができる。代替的に、活性な核は薬剤基質を含有するポリマー組成物の造粒および粉砕および/または押出およびスフェロニゼーションによって調製しうる。一部の実施形態においては、本願の医薬組成物の即時放出、遅延放出、延長放出、または遅延延長放出製剤は小児、特に錠剤を嚥下するのが困難である幼児における容易な投与を目的とした液状剤型として製剤化される。一部の実施形態においては、本願の医薬組成物は、有効成分の100%の遅延放出、延長放出または遅延延長放出経口液剤として配合される。一部の実施形態においては、経口液剤は液状媒体に懸濁された薬剤含有顆粒粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またはナノスフェアを含む。薬剤含有顆粒粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またなナノスフェアは、遅延放出、延長放出、または遅延延長放出を目的として製剤化またはコーティングされうる。1つの実施形態においては、医薬組成物中の有効成分はプロトン化され、かつ陽イオン交換ポリマーイオン複合体を形成する。イオン複合体は、次に遅延放出、延長放出または遅延延長放出を目的としてコーティングされる。

0109

他の実施形態においては、本願の医薬組成物の即時放出、遅延放出、延長放出、または遅延延長放出製剤は口中で速やかに融解する丸剤として製剤化される。一部の実施形態においては、医薬組成物は、薬剤の遅延放出、延長放出、または遅延延長放出を目的として配合またはコーティングされる薬剤含有顆粒粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またなナノスフェアを含む。経口投与後、丸剤は口中で速やかに溶けて薬剤含有顆粒粒子、マイクロカプセル、マイクロスフェア、マイクロ顆粒、ナノカプセル、またナノスフェアを放出し、その後これらは遅延放出または延長放出などの所望の薬剤放出プロフィールに基づいてその担持する薬剤を放出する。

0110

核中の薬剤の量は必要とされる用量に依存するであろうし、かつ典型的には約5から90重量%まで変動する。全般的に、活性な核に対するポリマーコーティングは、必要とされる遅延時間および放出プロフィールの種類および/または選択されるポリマーおよびコーティング溶媒に応じて、コーティングされる粒子の重量の約1から50%となるであろう。当業者は、所望の用量を達成するために、核にコーティングするためか、または組み入れるための適切な薬剤の量を選択することができるであろう。1つの実施形態においては、不活性な核は、薬剤の放出を促進するためにその微小環境を変化させる糖類の球、または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸などの緩衝剤の結晶または封入された緩衝剤の結晶でありうる。

0111

一部の実施形態においては、遅延放出製剤は、ビーズなどの水溶性/分散性薬剤含有粒子を、非水溶性ポリマーおよび腸溶ポリマーが4:1から1:1の重量比で存在しうることを特徴とする、非水溶性ポリマーと腸溶ポリマーの混合物でコーティングすることにより形成され、かつコーティングの総重量はコーティングされたビーズの総重量の10から60重量%である。薬剤積層ビーズは、エチルセルロースの内部溶出速度制御膜を任意に含みうる。ポリマー膜の外層の組成、さらには内層および外層の個々の重量は、インビトロ/インビボ相関に基づいて予測される、所与の活性についての所望の概日周期放出プロフィールを達成するために最適化される。

0112

他の実施形態においては、製剤は、溶出速度制御ポリマー膜を伴わない即時放出薬剤含有粒子と、たとえば経口投与後2〜4時間の遅延時間などを示す遅延放出ビーズの混合物を含み、これにより2パルス放出プロフィールを提供する。さらに他の実施形態においては、製剤は2種類の遅延放出ビーズ:1〜3時間の遅延時間を示す第1の種類および4〜6時間の遅延時間を示す第2の種類の混合物を含む。さらに他の実施形態においては、製剤は2種類の放出ビーズ:即時放出を示す第1の種類および1〜4時間の遅延時間を示した後延長放出する第2の種類の混合物を含む。

0113

他の実施形態においては、製剤は、薬剤の一部分(例:20〜60%)が即時または投与の2時間以内に放出され、かつ残りが延長された時間にわたって放出されるような放出プロフィールで設計される。医薬組成物は、連日投与しても、または必要に応じて投与してもよい。一定の実施形態においては、医薬組成物は就寝の前に対象に投与される。一部の実施形態においては、医薬組成物は就寝の直前に投与される。一部の実施形態においては、医薬組成物は就寝前約2時間以内、好ましくは就寝前約1時間以内に投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は就寝の約2時間前に投与される。さらなる実施形態においては、医薬組成物は就寝の少なくとも2時間前に投与される。他の実施形態においては、医薬組成物は就寝の約1時間前に投与される。さらなる実施形態においては、医薬組成物は就寝の少なくとも1時間前に投与される。さらなる他の実施形態においては、医薬組成物は就寝の直前に投与される。好ましくは、医薬組成物は経口投与される。

0114

即時放出コンポーネント、延長放出コンポーネント、遅延放出コンポーネントまたは遅延延長放出コンポーネント中の有効物質の適切な用量(「治療的に有効な量」)は、たとえば、疾患の重症度および経過、投与様式、個々の物質のバイオアベイラビリティ患者の年齢および体重、患者の臨床履歴および有効物質に対する反応、医師の裁量などに依存するであろう。

0115

一般的な提案として、即時放出コンポーネント、延長放出コンポーネントまたは遅延延長放出コンポーネント中の鎮痛剤の治療的に有効な量は、1回の投与によるにせよまたはそれ以上の投与によるにせよ、約10μg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日の範囲で投与される。一部の実施形態においては、単回投与または複数回投与で連日投与される各有効物質の範囲は約10μg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日、10μg/kg体重/日から約30mg/kg体重/日、10μg/kg体重/日から約10mg/kg体重/日、10μg/kg体重/日から約3mg/kg体重/日、10μg/kg体重/日から約1mg/kg体重/日、10μg/kg体重/日から約300μg/kg体重/日、10μg/kg体重/日から約100μg/kg体重/日、10μg/kg体重/日から約30μg/kg体重/日,30μg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日、30μg/kg体重/日から約30mg/kg体重/日、30μg/kg体重/日から約10mg/kg体重/日、30μg/kg体重/日から約3mg/kg体重/日、30μg/kg体重/日から約1mg/kg体重/日、30μg/kg体重/日から約300μg/kg体重/日、30μg/kg体重/日から約100μg/kg体重/日、100μg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日、100μg/kg体重/日から約30mg/kg体重/日、100μg/kg体重/日から約10mg/kg体重/日、100μg/kg体重/日から約3mg/kg体重/日、100μg/kg体重/日から約1mg/kg体重/日、100μg/kg体重/日から約300μg/kg体重/日,300μg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日、300μg/kg体重/日から約30mg/kg体重/日、300μg/kg体重/日から約10mg/kg体重/日、300μg/kg体重/日から約3mg/kg体重/日、300μg/kg体重/日から約1mg/kg体重/日、1mg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日、1mg/kg体重/日から約30mg/kg体重/日、1mg/kg体重/日から約10mg/kg体重/日、1mg/kg体重/日から約3mg/kg体重/日、3mg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日、3mg/kg体重/日から約30mg/kg体重/日、3mg/kg体重/日から約10mg/kg体重/日、10mg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日、10mg/kg体重/日から約30mg/kg体重/日または30mg/kg体重/日から約100mg/kg体重/日である。

0116

本願に記載の鎮痛剤は、1mgから1000mg、1mgから300mg、1mgから100mg、1mgから30mg、1mgから10mg、1mgから3mg、3mgから1000mg、3mgから300mg、3mgから100mg、3mgから30mg、3mgから10mg、10mgから1000mg、10mgから300mg、10mgから100mg、10mgから30mg、30mgから1000mg、30mgから300mg、30mgから100mg、100mgから1000mg、100mgから300mg、または300mgから1000mgの単一用量または複合用量範囲での連日経口投与のために、即時放出コンポーネントまたは延長放出コンポーネント、遅延放出コンポーネント、遅延延長放出コンポーネントまたはその組み合わせに含めうる。予測されるように、用量は疾患、サイズ、年齢、および患者の状態に依存的であろう。

0117

一部の実施形態においては、医薬組成物は単一の鎮痛剤を含む。1つの実施形態においては、単一の鎮痛剤はアスピリンである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はイブプロフェンである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はインドメタシンである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はナブメトンである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はアセトアミノフェンである。

0118

他の実施形態においては、医薬組成物は一対の鎮痛剤を含む。そのような鎮痛剤の対の例はアセチルサリチル酸とイブプロフェン、アセチルサリチル酸とナプロキセンナトリウム、アセチルサリチル酸とナブメトン、アセチルサリチル酸とアセトアミノフェン、アセチルサリチル酸とインドメタシン、イブプロフェンとナプロキセンナトリウム、イブプロフェンとナブメトン、イブプロフェンとアセトアミノフェン、イブプロフェンとインドメタシン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウムとナブメトン、ナプロキセンナトリウムとアセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウムとインドメタシン、ナブメトンとアセトアミノフェン、ナブメトンとインドメタシン、およびアセトアミノフェンとインドメタシンを含むが、これに限定されない。鎮痛剤の対は、0.1:1から10:1、0.2:1から5:1または0.3:1から3:1の範囲の重量比で混合される。1つの実施形態においては、鎮痛剤の対は重量比1:1で混合される。

0119

一部の他の実施形態においては、本願の医薬組成物は1つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤をさらに含む。抗ムスカリン剤の例は、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トルテロジン、トロスピウム、アトロピン、および三環系抗うつ剤を含むが、これに限定されない。抗ムスカリン剤の1日用量は1μgから100mg、1μgから30mg;1μgから10mg、1μgから3mg、1μgから1mg、1μgから300μg、1μgから100μg、1μgから30μg、1μgから10μg、1μgから3μg、3μgから100mg、3μgから30mg;3μgから10mg、3μgから3mg、3μgから1mg、3μgから300μg、3μgから100μg、3μgから30μg、3μgから10μg、10μgから100mg、10μgから30mg;10μgから10mg、10μgから3mg、10μgから1mg、10μgから300μg、10μgから100μg、10μgから30μg、30μgから100mg、30μgから30mg;30μgから10mg、30μgから3mg、30μgから1mg、30μgから300μg、30μgから100μg、100μgから100mg、100μgから30mg;100μgから10mg、100μgから3mg、100μgから1mg、100μgから300μg、300μgから100mg、300μgから30mg;300μgから10mg、300μgから3mg、300μgから1mg、1mgから100mg、1mgから30mg、1mgから3mg、3mgから100mg、3mgから30mg、3mgから10mg、10mgから100mg、10mgから30mgまたは30mgから100mgの範囲内である。

0120

一部の他の実施形態においては、本願の医薬組成物は1つまたはそれ以上の抗利尿剤をさらに含む。抗利尿剤の例は、抗利尿ホルモン(ADH)、アンジオテンシンII、アルドステロン、バソプレシン、バソプレシン類似体(例:デスモプレシンアルギプレシン、リプレシン、フェリプレシン、オルニプレシン、テルリプレシン)、バソプレシン受容体作動剤、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)およびC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)受容体(すなわちNPR1、NPR2、およびNPR3)拮抗剤(例:HS−142−1、イサチン、[Asu7,23’]b−ANP−(7−28)]、アナンチン、Streptomyces coerulescens由来環状ペプチド、および3G12モノクローナル抗体)、ソマトスタチン2型受容体拮抗剤(例:ソマトスタチン)、医薬品として許容できるその誘導体、および類似体、塩、水和物および溶媒和物を含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、1つまたはそれ以上の利尿剤はデスモプレシンを含む。他の実施形態においては、1つまたはそれ以上の利尿剤はデスモプレシンである。抗利尿剤の1日用量は、1μgから100mg、1μgから30mg;1μgから10mg、1μgから3mg、1μgから1mg、1μgから300μg、1μgから100μg、1μgから30μg、1μgから10μg、1μgから3μg、3μgから100mg、3μgから30mg;3μgから10mg、3μgから3mg、3μgから1mg、3μgから300μg、3μgから100μg、3μgから30μg、3μgから10μg、10μgから100mg、10μgから30mg;10μgから10mg、10μgから3mg、10μgから1mg、10μgから300μg、10μgから100μg、10μgから30μg、30μgから100mg、30μgから30mg;30μgから10mg、30μgから3mg、30μgから1mg、30μgから300μg、30μgから100μg、100μgから100mg、100μgから30mg;100μgから10mg、100μgから3mg、100μgから1mg、100μgから300μg、300μgから100mg、300μgから30mg;300μgから10mg、300μgから3mg、300μgから1mg、1mgから100mg、1mgから30mg、1mgから3mg、3mgから100mg、3mgから30mg、3mgから10mg、10mgから100mg、10mgから30mgまたは30mgから100mgの範囲内である。

0121

他の実施形態においては、本願の医薬組成物は1つまたはそれ以上の鎮痙剤をさらに含む。鎮痙剤の例はカリソプロドール、ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、クロニジン、クロニジン類似体、およびダントロレンを含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、鎮痙剤は0.1mgから1000mg、0.1mgから300mg、0.1mgから100mg、0.1mgから30mg、0.1mgから10mg、0.1mgから3mg、0.1mgから1mg、0.1mgから0.3mg、0.3mgから1000mg、0.3mgから300mg、0.3mgから100mg、0.3mgから30mg、0.3mgから10mg、0.3mgから3mg、0.3mgから1mg、1mgから1000mg、1mgから300mg、1mgから100mg、1mgから30mg、1mgから10mg、1mgから3mg、3mgから1000mg、3mgから300mg、3mgから100mg、3mgから30mg、3mgから10mg、10mgから1000mg、10mgから300mg、10mgから100mg、10mgから30mg、30mgから1000mg、30mgから300mg、30mgから100mg、100mgから1000mg、100mgから300mgまたは300mgから1000mgの1日用量で用いられる。

0122

他の実施形態においては、本願の医薬組成物は1つまたはそれ以上のPDE5阻害剤をさらに含む。PDE5阻害剤の例はタダリフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルを含むが、これに限定されない。一部の実施形態においては、1つまたはそれ以上のPDE5阻害剤はタダリフィルを含む。他の実施形態においては、1つまたはそれ以上のPDE5阻害剤はタダラフィルである。一部の実施形態においては、PDE5阻害剤は0.1mgから1000mg、0.1mgから300mg、0.1mgから100mg、0.1mgから30mg、0.1mgから10mg、0.1mgから3mg、0.1mgから1mg、0.1mgから0.3mg、0.3mgから1000mg、0.3mgから300mg、0.3mgから100mg、0.3mgから30mg、0.3mgから10mg、0.3mgから3mg、0.3mgから1mg、1mgから1000mg、1mgから300mg、1mgから100mg、1mgから30mg、1mgから10mg、1mgから3mg、3mgから1000mg、3mgから300mg、3mgから100mg、3mgから30mg、3mgから10mg、10mgから1000mg、10mgから300mg、10mgから100mg、10mgから30mg、30mgから1000mg、30mgから300mg、30mgから100mg、100mgから1000mg、100mgから300mgまたは300mgから1000mgの1日用量で用いられる。

0123

抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤および/またはPDE5阻害剤は、即時放出、延長放出、遅延放出、遅延延長放出またはその組み合わせを目的として、単独かまたは他の有効成分と共に医薬組成物に配合しうる。

0124

一定の実施形態においては、医薬組成物は延長放出を目的として配合されかつ(1)アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナブメトン、アセトアミノフェンおよびインドメタシンからなる群から選択される鎮痛剤および(2)デスモプレシンなどの抗利尿剤を含む。

0125

一定の実施形態においては、医薬組成物は延長放出を目的として配合されかつ2つまたはそれ以上の鎮痛剤を含む。

0126

他の実施形態においては、医薬組成物は延長放出を目的として配合されかつ1つまたはそれ以上の鎮痛剤および1つまたはそれ以上の抗ムスカリン剤を含む。

0127

一部の実施形態においては、医薬組成物は単一の鎮痛剤および単一の抗利尿剤を含む。1つの実施形態においては、単一の鎮痛剤はアスピリンである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はイブプロフェンである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はインドメタシンである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はナブメトンである。他の実施形態においては、単一の鎮痛剤はアセトアミノフェンである。他の実施形態においては、単一の抗利尿剤はデスモプレシンである。鎮痛剤および抗利尿剤は上述の範囲の用量で投与しうる。

0128

一部の実施形態においては、医薬組成物は、1つまたはそれ以上の鎮痛剤を個別にまたは組み合わせて10〜1000mg、10〜800mg、10〜600mg、10〜500mg、10〜400mg、10〜300mg、10〜250mg、10〜200mg、10〜150mg、10〜100mg 30〜1000mg、30〜800mg、30〜600mg、30〜500mg、30〜400mg、30〜300mg、30〜250mg、30〜200mg、30〜150mg、30〜100mg、100〜1000mg、100〜800mg、100〜600mg、100〜400mg、100〜250mg、300〜1000mg、300〜800mg、300〜600mg、300〜400mg、400〜1000mg、400〜800mg、400〜600mg、600〜1000mg、600〜800mgまたは800〜1000mgの間の量で含み、1つまたはそれ以上の鎮痛剤が2〜12時間または5〜8時間の間にわたって連続的に放出される放出プロフィールを有する延長放出を目的として組成物が配合されることを特徴とする。

0129

一部の実施形態においては、組成物は、1つまたはそれ以上の鎮痛剤の少なくとも90%が2〜12時間または5〜8時間の間にわたって連続的に放出される放出プロフィールを有する延長放出を目的として配合される。

0130

一部の実施形態においては、組成物は、1つまたはそれ以上の鎮痛剤が5、6、7、8、10または12時間の間にわたって連続的に放出される放出プロフィールを有する延長放出を目的として配合される。一部の実施形態においては、医薬組成物は抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤またはPDE5阻害剤をさらに含む。

0131

他の実施形態においては、組成物は、鎮痛剤が2〜12時間または5〜8時間の間にわたって一定速度で放出される放出プロフィールを有する延長放出を目的として配合される。他の実施形態においては、組成物は、鎮痛剤が5、6、7、8、10または12時間の間にわたって一定速度で放出される放出プロフィールを有する延長放出を目的として配合される。本願で用いる「間にわたって一定速度」は、所与の時間中の任意の点における放出速度が、その所与の時間にわたる平均放出速度の30〜300%以内である放出プロフィールと定義される。たとえば、アスピリン80mgが8時間の時間にわたって一定速度で放出される場合、この時間中の平均放出速度は10mg/時間であり、かつこの時間中の任意の時点における実際の放出速度は3mg/時間から30mg/時間の範囲内(すなわち8時間の間の平均放出速度10mg/時間の30%〜300%以内)である。一部の実施形態においては、医薬組成物は抗ムスカリン剤、抗利尿剤鎮痙剤またはPDE5阻害剤をさらに含む。

0132

一部の実施形態においては、鎮痛剤はアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択される。1つの実施形態においては、鎮痛剤はアセトアミノフェンである。医薬組成物は、即時放出製剤と比較して単一用量中の薬剤の全量が減少するよう、有効な血中薬剤濃度を維持するために少量の鎮痛剤の一定した放出を提供するよう配合される。

0133

一部の他の実施形態においては、医薬組成物は、1つまたはそれ以上の鎮痛剤を個別にまたは組み合わせて10〜1000mg、10〜800mg、10〜600mg、10〜500mg、10〜400mg、10〜300mg、10〜250mg、10〜200mg、10〜150mg、10〜100mg 30〜1000mg、30〜800mg、30〜600mg、30〜500mg、30〜400mg、30〜300mg、30〜250mg、30〜200mg、30〜150mg、30〜100mg、100〜1000mg、100〜800mg、100〜600mg、100〜400mg、100〜250mg、300〜1000mg、300〜800mg、300〜600mg、300〜400mg、400〜1000mg、400〜800mg、400〜600mg、600〜1000mg、600〜800mgまたは800〜1000mgの間の量で含み、鎮痛剤の20〜60%が投与の2時間以内に放出され、かつ残りが2〜12時間または5〜8時間の間に渡って連続的に、または一定速度で放出される2相放出プロフィールによって特徴付けられる延長放出を目的として鎮痛剤が配合されることを特徴とする。さらに他の実施形態においては、鎮痛剤は、鎮痛剤の20、30、40、50または60%が投与の2時間以内に放出されかつ残りが2〜12または5〜8時間の間にわたって連続的に、または一定速度で放出される2相放出プロフィールを有する延長放出を目的として配合される。1つの実施形態においては、鎮痛剤はアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択される。1つの実施形態においては、鎮痛剤はアセトアミノフェンである。他の実施形態においては、鎮痛剤はアセトアミノフェンである。一部の実施形態においては、医薬組成物は抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤および/またはPDE5阻害剤をさらに含む。

0134

医薬組成物は錠剤、カプセル剤、糖剤、散剤、顆粒剤、液剤ゲル剤、または乳濁剤の形態に配合されうる。前記液剤、ゲル剤または乳濁剤は、の形態またはカプセル内に収容されて対象に摂取されうる。一部の実施形態においては、本願の医薬組成物の即時放出、遅延放出、延長放出、または遅延延長放出製剤は小児、特に錠剤を嚥下するのが困難である幼児における容易な投与を目的とした液状剤型として製剤化される。

0135

本願の他の態様は、薬剤抵抗性の発現を予防するために、それを必要とする対象に対して2つまたはそれ以上の鎮痛剤を交互に投与することにより夜尿症を治療するための方法に関する。1つの実施形態においては、方法は第1の期間に第1の鎮痛剤を投与すること、およびその後に第2の期間に第2の鎮痛剤を投与することを含む。他の実施形態においては、方法は第3の期間に第3の鎮痛剤を投与することをさらに含む。第1、第2、および第3の鎮痛剤は互いに異なり、かつその少なくとも1つが延長放出または遅延延長放出を目的として配合される。1つの実施形態においては、第1の鎮痛剤はアセトアミノフェン、第2の鎮痛剤はイブプロフェン、かつ第3の鎮痛剤はナプロキセンナトリウムである。各期間の長さは、各鎮痛剤に対する対象の反応に応じて異なりうる。一部の実施形態においては、各期間は3日から3週間続く。他の実施形態においては、第1、第2、および第3の鎮痛剤は全て延長放出または遅延延長放出を目的として配合される。

0136

本願の他の態様は、対象における夜尿症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に:1つまたはそれ以上の鎮痛剤がアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ナブメトン、およびアセトアミノフェンからなる群から選択されることを特徴とする、1つまたはそれ以上の鎮痛剤を薬剤1つあたり1〜1000mgの量で含む有効成分を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

0137

1つの実施形態においては、医薬組成物は有効成分が2〜12時間の間にわたって連続的に放出されるような延長放出を目的として配合される。関連する実施形態においては、医薬組成物は腸溶コーティングによりさらにコーティングされる。

0138

他の実施形態においては、医薬組成物は、有効成分の20〜60%が投与の2時間以内に放出されかつ有効成分の残りが2〜12時間の間にわたって連続的に放出される2相放出プロフィールを特徴とする延長放出を目的として配合される。関連する実施形態においては、医薬組成物は腸溶コーティングによりさらにコーティングされる。

0139

他の実施形態においては、医薬組成物は遅延放出または即時放出を目的として配合される。

0140

他の実施形態においては、1つまたはそれ以上の鎮痛剤はアセトアミノフェンからなる。

0141

他の実施形態においては、1つまたはそれ以上の鎮痛剤は約3〜100mgの量のアセトアミノフェンからなる。

0142

他の実施形態においては、1つまたはそれ以上の鎮痛剤はアセトアミノフェンおよびアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシンおよびナブメトンからなる群から選択される他の1つの鎮痛剤からなる。

0143

他の実施形態においては、有効成分は抗ムスカリン剤をさらに含む。

0144

他の実施形態においては、有効成分は抗利尿剤をさらに含む。関連する実施形態においては、抗利尿剤はデスモプレシンである。

0145

他の実施形態においては、有効成分は鎮痙剤をさらに含む。

0146

他の実施形態においては、有効成分はPDE5阻害剤をさらに含む。関連する実施形態においては、PDE5阻害剤はタダラフィルである。

0147

他の実施形態においては、有効成分は、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤およびPDE5阻害剤からなる群から選択される2つの追加的薬剤をさらに含む。

0148

本願の他の態様は、対象における夜尿症を治療するための方法であって、鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤およびPDE5阻害剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の薬剤を含む第1の有効成分;および鎮痛剤、抗ムスカリン剤、抗利尿剤、鎮痙剤およびPDE5阻害剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の薬剤を含む第2の有効成分を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含み、第1の有効成分が即時放出を目的として配合されることを特徴としかつ第2の有効成分が延長放出を目的として配合されることを特徴とする方法に関する。

0149

1つの実施形態においては、医薬組成物は腸溶コーティングによってさらにコーティングされる。

0150

他の実施形態においては、第1の有効成分は鎮痛剤を含む。関連する実施形態においては、第1の有効成分は抗ムスカリン剤をさらに含む。他の実施形態においては、有効成分はデスモプレシンなどの抗利尿剤をさらに含む。他の関連する実施形態においては、第1の有効成分は鎮痙剤をさらに含む。他の関連する実施形態においては、第1の有効成分はタダラフィルなどのPDE5阻害剤をさらに含む。

0151

本願の他の態様は、1つまたはそれ以上の鎮痛剤、デスモプレシンおよび医薬品として許容できる担体を含む医薬組成物に関する。

0152

1つの実施形態においては、1つまたはそれ以上の鎮痛剤が延長放出を目的として配合され、かつデスモプレシンが即時放出を目的として配合されることを特徴とする。

0153

他の実施形態においては、1つまたはそれ以上の鎮痛剤およびデスモプレシンは2〜12時間の間にわたる延長放出を目的として配合される。

0154

他の実施形態においては、デスモプレシンおよび1つまたはそれ以上各鎮痛剤のそれぞれの20〜60%は即時放出を目的として配合され、かつ1つまたはそれ以上の鎮痛剤のそれぞれの残りは延長放出を目的として配合される。関連する実施形態においては、医薬組成物は腸溶コーティングによってコーティングされる。

0155

本発明は、制限的であると解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに例示される。本願の全文にわたって引用された全ての参照文献、特許、および公開特許明細書の内容は、その全文を参照文献として本願に援用する。

0156

(排尿衝動の阻害)
各々が早すぎる排尿衝動または尿意を経験し、適度な休息を感じる十分な時間睡眠するその能力が妨げられている男性および女性志願被験者20名を組み入れた。各被験者は、就寝前にイブプロフェン400〜800mgを単回用量として摂取した。少なくとも14名の被験者が、排尿衝動によって目覚める頻度が高くないためにより良く休息が取れるようになったと報告した。

0157

数例の被験者は、数週間イブプロフェンを夜間に使用した後、排尿衝動の頻度の減少による利益はもはや認識されなかったと報告した。しかし、これらの被験者は、いずれも投与量の摂取を数日控えると利益が回復するとさらに報告した。より最近の試験によって、その後の利益を一切減少することなく、かなり低い投与量で同様の結果が達成できることが確認された。

0158

炎症性および非炎症性刺激物へのマクロファージの反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果)
実験デザイン
本試験は、COX2およびプロスタグランジン(PGE、PGHなど)を介した炎症性および非炎症性刺激物に対するマクロファージ反応を制御する際の、鎮痛剤および抗ムスカリン剤の用量およびインビトロ有効性を判定するようデザインされている。膀胱細胞における炎症および非炎症エフェクターに対するベースライン(用量および動態)反応を確立する。簡単に述べると、多様なエフェクターの存在下および非存在下で培養細胞を鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤に曝露する。

0159

エフェクターは:炎症性刺激物として炎症性物質かつCox2誘導物質であるリポ多糖(LPS);非炎症性刺激物として平滑筋収縮刺激物物質であるカルバコールまたはアセチルコリン陽性対照として既知のアセチルコリン放出阻害物質であるボツリヌス神経毒素A;および細胞内でシクロオキシゲナーゼ(COX1およびCOX2)および末端プロスタグランジンシンターゼによるアラキドン酸(AA)、γ−リノレン酸(DGLA)またはエイコサペンタエン酸(EPA)の連続酸化後に生成されるプロスタグランジンの前駆体としてAA、DGLAまたはEPAを含む。

0160

鎮痛剤は:アスピリンなどのサリチラート、アドビル、モトリン、ヌプリンおよびメディプレンなどのイソブチルプロパンフェノール酸誘導体(イブプロフェン)、アレヴェ、アナプロックスアンタルジン、フェミナックスウルトラフラナックス、インザ、ミドール長時間鎮痛、ナルゲシン、ナポシン、ナプレラン、ナプロゲシック、ナプロシン、ナプロシン懸濁液、EC−ナプロシン、ナロシン、プロキセン、シンフレックスおよびゼノビドなどのナプロキセンナトリウム、インドメタシン(インドシン)などの酢酸誘導体、ナブメトンまたはレラフェンなどの1−ナフタレン酢酸誘導体、アセトアミノフェンまたはパラセタモール(タイレノール)などのN−アセチル−パラ−アミノフェノール(APAP)誘導体、およびセレコキシブを含む。

0161

抗ムスカリン薬は:オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシンおよびアトロピンを含む。

0162

マクロファージを以下による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す:
1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。

0163

次に、PGH2、PGE、PGE2、プロスタサイジン、トロンボキサンIL−1β、IL−6、TNF−αの放出、COX2活性、cAMPおよびcGMPの産生、IL−1β、IL−6、TNF−αおよびCOX2mRNAの産生、およびCD80、CD86およびMHCクラスII分子表面発現について細胞を分析する。

0164

(マクロファージ細胞)
本試験ではマウスRAW264.7またはJ774マクロファージ細胞(ATCCより入手)を用いた。細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)、15mMHEPES、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、および100μg/mLのストレプトマイシンを添加したRPMI1640を含有する培地で維持した。細胞は、5%CO2雰囲気下37℃で培養し、週に1回分割(継代)した。

0165

(マクロファージ細胞のインビトロ鎮痛剤処理)
RAW264.7マクロファージ細胞は、細胞培地100μL中1.5×105個/ウェル細胞密度で96ウェルプレート播種した。細胞は、(1)種々の濃度の鎮痛剤(アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンまたはナプロキセン)、(2)マクロファージ細胞に対する炎症性刺激エフェクターである、種々の濃度のリポ多糖(LPS)、(3)非炎症性刺激のエフェクターである、種々の濃度のカルバコールまたはアセチルコリン、(4)鎮痛剤とLPSまたは(5)鎮痛剤とカルバコールまたはアセチルコリンで処理した。簡単に述べると、鎮痛剤を無FBS培地(すなわち15mMHEPES、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI1640)に溶解し、同培地で連続希釈することにより所望の濃度に希釈した。LPS非存在下で鎮痛剤処理する細胞については、鎮痛剤溶液50μLと無FBS培地50μLを各ウェルに加えた。LPS存在下で鎮痛剤処理する細胞については、鎮痛剤溶液50μLと無FBS培地中のLPS(Salmonella typhimurium由来)50μLを各ウェルに加えた。全ての条件を2回ずつ試験した。

0166

24または48時間培養後、培養上清150μLを採取し、8,000rpm、4℃で2分間遠心分離して細胞および残渣を除去し、ELISAによるサイトカイン反応の分析のため−70℃で保存した。細胞は、リン酸緩衝液PBS)500μLに採取し、かつ遠心分離(1,500rpm、4℃で5分間)することにより洗浄した。その後、細胞の半分は液体窒素中で急速冷凍し、さらに−70℃で保存した。残りの細胞は蛍光モノクローナル抗体で染色し、かつフローサイトメトリーで分析した。

0167

(共刺激分子発現のフローサイトメトリー分析)
フローサイトメトリー分析については、マクロファージを100μLのFACS緩衝液(2%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.01%NaN3を有するリン酸緩衝化生食塩水(PBS))で希釈し、FITCコンジュゲート抗CD40、PE−コンジュゲート抗CD80、PEコンジュゲート抗CD86抗体、抗MHCクラスII(I−Ad)PE(BDバイオサイエンス)を添加して4℃で30分間染色した。その後、細胞をFACS緩衝液300μL中で遠心分離(1,500rpm、4℃で5分間)することにより洗浄した。2回目の洗浄後、細胞をFACS緩衝液200μLに再懸濁し、さらにAccuri C6フローサイトメーター(BDバイオサイエンス)により所与のマーカー(単陽性)、またはマーカーの組み合わせ(二重陽性)を発現した細胞の割合を分析した。

0168

(ELISAによるサイトカイン反応の分析)
培養上清をサイトカイン特異的ELISAに付し、鎮痛剤、LPS単独またはLPSと鎮痛剤の組み合わせにより処理したマクロファージの培養におけるIL−1β、IL−6およびTNF−α反応を判定した。分析は、0.1M重炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.5)中の抗マウスIL−6、TNA−α mAbs(BDバイオサイエンス)またはIL−1β mAb(R&Dシステムズ)100μLで一晩コーティングしたNunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc)上で実施した。PBS(200μL/ウェル)で2回洗浄した後、各ウェルにPBS3%BSA200μLを添加し(ブロッキング)、さらにプレートを室温で2時間インキュベートした。200μL/ウェルを添加することによりプレートを再度2回洗浄し、サイトカイン標準液および培養上清の連続希釈100μLをそれぞれ2ウェルに添加し、さらにプレートを4℃で一晩インキュベートした。最後に、プレートを2回洗浄し、さらに二次ビオチニル化抗マウスIL−6、TNA−α mAbs(BDバイオサイエンス)またはIL−1β(R&Dシステムズ)100μL、その後ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチンmAb(ベクターラボラトリーズ)でインキュベートした。2,2’−アジノ−ビス(3)−エチルベンジルチアゾリン6−スルホン酸(ABTS)基質およびH2O2(シグマ)の添加によって呈色反応を発生させ、さらにVictor(登録商標)Vマルチベルプレートリーダーパーキンエルマー)により415nmにおける吸光度を測定した。

0169

(COX2活性およびcAMPおよびcGMPの産生の測定)
培養マクロファージ中のCOX2活性は、連続競合ELISA(R&Dシステムズ)により測定する。cAMPおよびcGMPの産生は、cAMPアッセイおよびcGMPアッセイにより測定する。これらのアッセイは当該技術で常用的に実施される。

0170

(結果)
表1は、Raw264マクロファージ細胞株を用いて実施した実験、および共刺激分子CD40およびCD80の細胞表面発現に対する鎮痛剤の効果についての主要な所見を要約する。これらの分子の発現はCOX2および炎症性シグナルによって刺激されるので、COX2阻害の機能的結果を判定するよう評価した。

0171

表2に示すように、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンは、共刺激分子の発現を阻害するのではなくむしろ促進するとみられる最高用量(すなわち5×106nM)を除き、全ての試験用量(すなわち5×105nM、5×104nM、5×103nM、5×102nM、50nMおよび5nM)でマクロファージによる共刺激分子CD40およびCD80の基底発現を阻害する。図1Aおよび1Bに示すように、CD40およびCD50発現に対するそのような阻害効果は、0.05nM(すなわち0.00005μM)と低い鎮痛剤用量で認められた。この所見は、小用量の鎮痛剤の制御放出は大用量の急激な送達よりも好ましくなりうるという概念裏付ける。実験より、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンがLPSの誘導によるCD40およびCD80の発現に対して同様の阻害効果を有することも明らかになった。

0172

(表1.実験の要約)

0173

(表2.主要な所見の要約)

0174

表3は、ヒト成人における経口治療用量投与後の鎮痛剤の血清レベルを測定した数件の試験結果を要約する。表3に示すように、経口治療用量投与後の鎮痛剤の最大血清レベルは、104から105nMの範囲内にある。したがって、表2のインビトロで試験した鎮痛剤の用量は、ヒトにおいてインビボで達成可能な濃度の範囲を包含する。

0175

(表3.経口治療用量投与後のヒト血液における鎮痛剤の血清レベル)

0176

(炎症性および非炎症性刺激物へのマウス膀胱平滑筋細胞の反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果)
(実験デザイン)
本試験は、実施例2で判定した鎮痛剤の至適用量が細胞培養または組織培養中の膀胱平滑筋細胞にどのように影響するか特性解析し、かつ異なる分類の鎮痛剤が協調してCOX2およびPGE2反応をより効率よく阻害することができるか検討するようデザインされる。

0177

エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例2に記載されている。

0178

マウス膀胱平滑筋細胞の一次培養を以下による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す:
(1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。

0179

次に、PGH2、PGE、PGE2、プロスタサイジン、トロンボキサン、IL−1β、IL−6、TNF−αの放出、COX2活性、cAMPおよびcGMPの産生、IL−1β、IL−6、TNF−αおよびCOX2mRNAの産生、およびCD80、CD86およびMHCクラスII分子の表面発現について細胞を分析する。

0180

(材料および方法)
(マウス膀胱細胞の分離および精製)
安楽死動物C57BL/6マウス(8〜12週齢)より膀胱細胞を摘出し、さらに酵素消化により細胞を分離した後パーコール勾配上で精製した。簡単に述べると、マウス10匹に由来する膀胱を、消化緩衝液(RPMI1640、2%ウシ胎児血清、0.5mg/mLコラゲナーゼ、30μg/mLDNアーゼ)10mL中で、はさみにより細かなスラリー状に細断した。膀胱スラリーを37℃で30分間酵素的消化した。未消化の断片はセルストレーナーでさらに分散させた。細胞懸濁液をペレット化し、単核球精製用不連続20%、40%、および75%パーコール勾配に加えた。各実験には50〜60個の膀胱を用いた。

0181

RPMI1640で複数回洗浄した後、膀胱細胞を10%ウシ胎児血清、15mMHEPES、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、および100μg/mLのストレプトマイシンを添加したRPMI1640に再懸濁し、100μLを透明底黒色96ウェル細胞培養マイクロプレートに細胞密度3×104/ウェルで播種した。細胞は、5%CO2雰囲気下、37℃で培養した。

0182

(細胞のインビトロ鎮痛剤処理)
膀胱細胞を、鎮痛剤溶液(50μL/ウェル)単独か、または非炎症性刺激物の例としてカルバコール(10モル、50μL/ウェル)、または非炎症性刺激物の例としてSalmonella typhimuriumリポ多糖(LPS)(1μg/mL,50μL/ウェル)と共に処理した。細胞に他のエフェクターを添加しない場合は、ウシ胎児血清を含有しないRPMI1640をウェルに50μL加えて最終体積200μLに調節した。

0183

24時間培養した後、培養上清150μLを採取し、8,000rpm、4℃で2分間遠心分離して細胞および残渣を除去し、ELISAによるプロスタグランジンE2(PGE2)反応の分析のため−70℃で保存した。細胞を固定し、透過処理およびブロッキングし、蛍光基質を用いてシクロオキシゲナーゼ−2(COX2)を検出した。一部の実験細胞は、COX2反応の分析のためにインビトロで12時間刺激した。

0184

(COX2反応の分析)
COX2反応は、メーカーの指示に従ってヒト/マウス総COXイムノアッセイ(R&Dシステムズ)を用い、細胞ベースELISAにより分析した。簡単に述べると、細胞の固定および透過処理の後、マウス抗総COX2およびウサギ抗総GAPDHを透明底黒色96ウェル細胞培養マイクロプレートのウェルに加えた。インキュベーションおよび洗浄後、HRPコンジュゲート抗マウスIgGおよびAPコンジュゲート抗ウサギIgGをウェルに加えた。さらに1回インキュベートして1連の洗浄を実施した後、HRP−およびAP−蛍光原基質を添加した。最後に、Victor(登録商標)Vマルチラベルプレートリーダー(パーキンエルマー)を用いて、600nm(COX2蛍光)および450nm(GAPDH蛍光)で発光する蛍光を読み取った。結果は、相対蛍光単位(RFU)として測定し、さらにハウスキーピングタンパク質GAPDHに対して正規化した総COX2の相対レベルとして表記する。

0185

(PGE2反応の分析)
プロスタグランジンE2反応は、連続競合ELISA(R&Dシステムズ)により分析した。より具体的には、培養上清またはPGE2標準液を、ヤギ抗マウスポリクローナル抗体でコーティングした96ウェルポリスチレンマイクロプレートのウェルに加えた。マイクロプレートシェーカー上で1時間インキュベートした後、HRPコンジュゲートPGE2を添加し、プレートを室温でさらに2時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄しHRP基質溶液を各ウェルに加えた。30分間呈色させ、さらに硫酸を添加して反応を停止した後、570nmで波長補正しながら450nmでプレートを読み取った。結果はPGE2の平均pg/mLとして表記する。

0186

(その他の分析)
PGH2、PGE、プロスタサイジン、トロンボキサン、IL−1β、IL−6、およびTNF−αの放出、cAMPおよびcGMPの産生、IL−1β、IL−6、TNF−αおよびCOX2mRNAの産生、およびCD80、CD86およびMHCクラスII分子の表面発現を、実施例2に記載の通りに判定する。

0187

(鎮痛剤は炎症性刺激物に対するマウス膀胱細胞のCOX2反応を阻害する)
数種類の鎮痛剤(アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセン)を、5μMまたは50μMの濃度でマウス膀胱細胞に対して試験し、鎮痛剤がCOX2反応を誘導することが可能であるか判定した。24時間培養の分析より、試験した鎮痛剤はいずれもインビトロでマウス膀胱細胞のCOX2反応を誘導しないことが示された。

0188

カルバコールまたはLPX刺激に対するマウス膀胱細胞のCOX2反応に及ぼすこれらの鎮痛剤の効果もインビトロで試験した。表1に示すように、試験したカルバコールの用量はマウス膀胱細胞のCOX2レベルに対して有意な効果がない。その一方で、LPSは総COX2レベルを有意に上昇させた。興味深いことに、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンはいずれもCOX2レベルに対するLPSの作用を抑制することが可能であった。鎮痛剤の抑制効果は、これらの薬剤が5μMまたは50μMのいずれで試験された場合にも見られた(表4)。

0189

(表4.インビトロ刺激および鎮痛剤処理後のマウス膀胱細胞によるCOX2発現)

0190

(鎮痛剤は炎症性刺激物に対するマウス膀胱細胞のPGE2反応を阻害する)
マウス膀胱細胞の培養上清におけるPGE2の分泌を測定して、鎮痛剤によるマウス膀胱細胞COX2レベルの変化の生物学的重要性を判定した。表5に示すように、非刺激膀胱細胞またはカルバコールの存在下で培養された膀胱細胞の培養上清中にPGE2は検出されなかった。上述のCOX2反応と一致して、LPSによるマウス膀胱細胞の刺激は高レベルのPGE2の分泌を誘導した。鎮痛剤アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンの添加により、PGE2分泌に対するLPSの作用が抑制され、また5または50μM用量の鎮痛剤で処理された細胞の反応の間に差は見られなかった。

0191

(表5.インビトロ刺激および鎮痛剤処理後のマウス膀胱細胞によるPGE2分泌)

0192

まとめると、これらのデータより、5μMまたは50μMの鎮痛剤単独ではマウス膀胱細胞のCOX2およびPGE2反応を誘導しないことが示される。しかし、5μMまたは50μMの鎮痛剤は、LPS(1μg/ml)でインビトロ刺激したマウス膀胱細胞のCOX2およびPGE2反応を有意に阻害する。カルバコール(1mM)で刺激されたマウス膀胱細胞のCOX2およびPGE2反応に対する鎮痛剤の有意な効果は認められなかった。

0193

(マウス膀胱平滑筋細胞収縮に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果)
(実験デザイン)
培養マウスまたはラット膀胱平滑筋細胞およびマウスまたはラット膀胱平滑筋組織を、種々の濃度の鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤の存在下で炎症性刺激物および非炎症性刺激物に曝露する。刺激物誘導性筋収縮を測定して、鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤の阻害効果を評価する。

0194

エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例2に記載されている。

0195

マウス膀胱平滑筋細胞の一次培養を以下による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す:
(1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。

0196

(材料および方法)
実施例3に記載の通りに一次マウス膀胱細胞を分離する。一部の実験においては、膀胱組織の培養を用いる。膀胱平滑筋細胞の収縮をGrassポリグラフ(Quincy Mass、米国)で記録する。

0197

(マウス膀胱平滑筋細胞のCOX2およびPGE2反応に対する経口鎮痛剤および抗ムスカリン剤の効果)
(実験デザイン)
正常マウスおよび過活動膀胱症候群を有するマウスに、アスピリン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、インドシン、ナブメトン、タイレノール、セレコキシブ、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、アトロピンおよびその組み合わせの経口用量を投与する。対照群は、非投与正常マウスおよび過活動膀胱症候群を有する非投与OABマウスを含む。最終投与より30分後、膀胱を採取して生体外でカルバコールまたはアセチルコリンにより刺激する。一部の実験においては、カルバコールで刺激する前に膀胱をボツリヌス神経毒素Aで処理する。動物は代謝ケージで維持し、排尿の頻度(および体積)を評価する。水摂取量およびケージ敷き藁重量をモニタリングすることにより膀胱排出量を算出する。ELISAにより血清PGH2、PGE、PGE2、プロスタサイジン、トロンボキサン、IL−1β、IL−6、TNF−α、cAMPおよびcGMPレベルを測定する。フローサイトメトリーで全血球中のCD80、CD86、MHCクラスII発現を測定する。

0198

実験終了時に、動物を安楽死させ、Grassポリグラフで生体外膀胱収縮を記録する。膀胱の一部をホルマリンで固定し、免疫組織化学検査によりCOX2反応を分析する。

0199

(炎症性および非炎症性刺激物へのヒト膀胱平滑筋細胞の反応に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果)
(実験デザイン)
本試験は、実施例1〜5で判定した鎮痛剤の至適用量が細胞培養または組織培養中のヒト膀胱平滑筋細胞にどのように作用するか特性解析し、かつ異なる分類の鎮痛剤が協調してCOX2およびPGE2反応をより効率よく阻害することができるか検討するようデザインされる。

0200

エフェクター、鎮痛剤および抗ムスカリン剤は実施例2に記載されている。

0201

ヒト膀胱平滑筋細胞を以下による短時間(1〜2時間)または長時間(24〜48時間)の刺激に付す:
(1)種々の用量の各鎮痛剤単独。
(2)LPS存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(3)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(4)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各鎮痛剤。
(5)種々の用量のボツリヌス神経毒素A単独。
(6)LPS存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(7)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(8)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量のボツリヌス神経毒素A。
(9)種々の用量の各抗ムスカリン剤単独。
(10)LPS存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(11)カルバコールまたはアセチルコリン存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。
(12)AA、DGLAまたはEPA存在下で種々の用量の各抗ムスカリン剤。

0202

次に、PGH2、PGE、PGE2、プロスタサイジン、トロンボキサン、IL−1β、IL−6、TNF−αの放出、COX2活性、cAMPおよびcGMPの産生、IL−1β、IL−6、TNF−αおよびCOX2mRNAの産生、およびCD80、CD86およびMHCクラスII分子の表面発現について細胞を分析する。

0203

(ヒト膀胱平滑筋細胞収縮に対する鎮痛剤、ボツリヌス神経毒素および抗ムスカリン剤の効果)
(実験デザイン)
培養ヒト膀胱平滑筋細胞を種々の濃度の鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤の存在下で炎症性刺激物および非炎症性刺激物に曝露する。刺激物誘導性筋収縮を測定して、鎮痛剤および/または抗ムスカリン剤の阻害効果を評価する。

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