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課題

TRPM8阻害作用を有するピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物の提供。

解決手段

式(I)で表されるピラゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。(環Aはアリール等;XはCR4a又はN;R1及びR2は夫々独立にH、ハロゲンアルキル等;R3はH、ハロゲン等、R4はH、アルキル等、環Bはアリール又はヘテロ環;R5はH、アルキル等;R6aはH、C(=O)R9等;R6bはH又はアルキル;R7aはH、F、ヒドロキシ等;R7bはH、F又はアルキル;R8はH、ハロゲン等;R9はヒドロキシ、アルキル等;nは0〜2の整数

概要

背景

一過性受容体電位(Transient Receptor Potential(TRP))チャネルは、温度や化学
物質等の様々な刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルであり、TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPNファミリーに分けられる。さらに、TRPMファミリーには
、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8が知られている
(例えば、非特許文献1参照)。
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり(例えば、非特許文献2参照)、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知ら
れ、8℃〜28℃の冷刺激や低温感覚惹起する化学物質メントールやIcilin)により活性化される(例えば、非特許文献1及び2参照)。TRPM8は、一次求心性神経Aδ線維及びC線維)や三叉神経発現している他、味覚乳頭血管内皮大動脈肺動脈、前立
雄性生殖器(例えば、非特許文献3参照)、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維(例えば、非特許文献4参照)、前立腺癌(例えば、非特許文献5参照)、口腔扁平上皮癌(例えば、非特許文献6参照)等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚欠如神経障害または炎症後の冷刺
激に対する過敏症の欠如等がみられる(例えば、非特許文献3参照)。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、
低温痛覚過敏関与していると報告されている(例えば、非特許文献7参照)。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加
していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示さ
れている(例えば、非特許文献8及び9参照)。またオキサリプラチンを服用している患者健常人と比較してメントールへの反応性亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考
えられている(例えば、非特許文献10参照)。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が
関与していることが報告されている(例えば、非特許文献11参照)。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫
感に関与していると考えられている(例えば、非特許文献12参照)。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される(例えば、非特許文献13及び14参照)。また、ネコにおいてはC線維の脱感作
よりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考え
られている(例えば、非特許文献13参照)。
また、特発性排尿筋過活動膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現
量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数疼痛スコア相関することが報
告されており(例えば、非特許文献15参照)、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わ
る重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防が期待される。
一方、ピラゾール誘導体としては、式(A):

(式中、R1、R2およびR3は、非特許文献16の定義と同義である。)
で表される化合物が開示されている(例えば、非特許文献16参照)。
しかし、非特許文献16記載の化合物は、本発明の化合物と構造が異なる上、TRPM8阻
害薬について記載も示唆もない。また、特許文献1〜9記載の化合物も、本発明の化合物と構造が異なる上、TRPM8阻害薬について記載も示唆もない。

概要

TRPM8阻害作用を有するピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物の提供。式(I)で表されるピラゾール誘導体、又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。(環Aはアリール等;XはCR4a又はN;R1及びR2は夫々独立にH、ハロゲンアルキル等;R3はH、ハロゲン等、R4はH、アルキル等、環Bはアリール又はヘテロ環;R5はH、アルキル等;R6aはH、C(=O)R9等;R6bはH又はアルキル;R7aはH、F、ヒドロキシ等;R7bはH、F又はアルキル;R8はH、ハロゲン等;R9はヒドロキシ、アルキル等;nは0〜2の整数)なし

目的

本発明は、新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物: 〔式中、環Aは、C3−6シクロアルキル、C6−10アリールまたはヘテロ環であり;Xは、独立して、CR4aまたは窒素原子であり;R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子ハロゲン原子ヒドロキシアミノホルミル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、シアノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、1,3-ジオキソリルまたはモノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルであり;R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはホルミルであり;R4およびR4aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C7−10アラルキルオキシ、C7−10アラルキルオキシC1−6アルコキシまたは1,3-ジオキソリルであり;環Bは、C6−10アリールまたはヘテロ環であり;R5は、水素原子、C1−6アルキル、モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルであり;R6aは、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14または以下の式: ((**)は結合位置を表す)であり;R7aは、独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルであり;R7bは、独立して、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであるか、R5またはR6aは、環Bと一緒になって6員環またはR7aと一緒になって5員環を形成し;R6bは、水素原子またはC1−6アルキルであり;R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、アジド、ハロC1−6アルキルまたはテトラゾリルであり;R9は、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはヒドロキシピロリジニルであり;R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり;R12、R13および R14は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、NR15R16、R15R16N-C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、C7−10アラルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素原子またはフルオロC1−6アルキルであり;R15は、水素原子、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボニルまたはC7−10アラルキルであり;R16は、水素原子、C1−6アルキルまたはC7−10アラルキルであり;R17は、水素原子またはC1−6アルキルであり;nは、0、1または2である。〕。

請求項2

環Aが、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、ピリジルベンゾ[1,3]ジオキソリルまたはチエニルであり;環Bが、C6−10アリールまたは以下からなる群:ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニルチアゾリルピラジニルピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニルアザインドリジニルインドリルイソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロピリミジニルから選択されるヘテロ環である、請求項1記載の医薬組成物。

請求項3

nが、1である、請求項2記載の医薬組成物。

請求項4

環Aがフェニルであり;Xが、CR4aである、請求項3記載の医薬組成物。

請求項5

R5が水素原子である、請求項4記載の医薬組成物。

請求項6

R6aが、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、−CR12R13R14または以下の式: ((**)は結合位置を表す)であり;R7aが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルであり;R7bが、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであるか;R6aが、環BまたはR7aと一緒になって以下の式: を形成する((**)は結合位置を表す)、請求項5記載の医薬組成物。

請求項7

Xが、CHである、請求項6記載の医薬組成物。

請求項8

R1およびR2が、同時に水素原子ではない、請求項7記載の医薬組成物。

請求項9

R6b、R7aおよびR7bが、水素原子である、請求項8記載の医薬組成物。

請求項10

R6aが−CR12R13R14であり;R12が、ヒドロキシまたはモノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキルである、請求項1〜9記載の何れか一項に記載の医薬組成物。

請求項11

以下の化合物からなる群から選択される化合物:又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

請求項12

求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用である、請求項1〜11の何れか一項に記載の医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、医薬品として有用なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。

背景技術

0002

一過性受容体電位(Transient Receptor Potential(TRP))チャネルは、温度や化学
物質等の様々な刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルであり、TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPNファミリーに分けられる。さらに、TRPMファミリーには
、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8が知られている
(例えば、非特許文献1参照)。
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり(例えば、非特許文献2参照)、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知ら
れ、8℃〜28℃の冷刺激や低温感覚惹起する化学物質メントールやIcilin)により活性化される(例えば、非特許文献1及び2参照)。TRPM8は、一次求心性神経Aδ線維及びC線維)や三叉神経発現している他、味覚乳頭血管内皮大動脈肺動脈、前立
雄性生殖器(例えば、非特許文献3参照)、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維(例えば、非特許文献4参照)、前立腺癌(例えば、非特許文献5参照)、口腔扁平上皮癌(例えば、非特許文献6参照)等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚欠如神経障害または炎症後の冷刺
激に対する過敏症の欠如等がみられる(例えば、非特許文献3参照)。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、
低温痛覚過敏関与していると報告されている(例えば、非特許文献7参照)。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加
していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示さ
れている(例えば、非特許文献8及び9参照)。またオキサリプラチンを服用している患者健常人と比較してメントールへの反応性亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考
えられている(例えば、非特許文献10参照)。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が
関与していることが報告されている(例えば、非特許文献11参照)。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫
感に関与していると考えられている(例えば、非特許文献12参照)。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される(例えば、非特許文献13及び14参照)。また、ネコにおいてはC線維の脱感作
よりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考え
られている(例えば、非特許文献13参照)。
また、特発性排尿筋過活動膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現
量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数疼痛スコア相関することが報
告されており(例えば、非特許文献15参照)、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わ
る重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防が期待される。
一方、ピラゾール誘導体としては、式(A):

0003

(式中、R1、R2およびR3は、非特許文献16の定義と同義である。)
で表される化合物が開示されている(例えば、非特許文献16参照)。
しかし、非特許文献16記載の化合物は、本発明の化合物と構造が異なる上、TRPM8阻
害薬について記載も示唆もない。また、特許文献1〜9記載の化合物も、本発明の化合物と構造が異なる上、TRPM8阻害薬について記載も示唆もない。

0004

富永真琴, 「日本薬理学雑誌」, 2004年, 124巻, p.219-227
McKemyDD. et al., 「Nature」, 2002年, 416巻, p.52-58
Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」, 2009年, 13巻,p.69-81
AnderssonKE. et al., 「BJU Int」, 2010年, 106巻, p.1114-1127
Zhang L. et al.,「Endocr Relat Cancer」,2006年,13巻,p.27-38
Okamono Y. et al., 「Int J Oncol」,2012年,40巻,p.1431-1440
Su L. et al., 「BMCNeurosci」,2011年,12巻,p.120
Kawashiri T. et al.,「Mol Pain」,2012年,8巻,p.7
Gauchan P. et al.,「Neurosci Lett」,2009年,458巻,p.93-95
Kono T. et al.,「Brain Behav」,2012年,2巻,68-73
Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」,2012年,doi:10.1002/nau.22325
Shibata Y. et al.,「Neuroreport」,2011年,22巻,p.61-67
Lindstrom S. et al.,「Acta Physiol Scand」,1991年,141巻,p.1-10
Geirsson G. et al.,「J Urol」,1993年,150巻,427-430
Mukerji G. et al.,「BMC Urol」,2006年,6巻,p.6
J. Chem. Soc. perkin Trans. 1, 2002, p. 207-210

先行技術

0005

特表2009−515997号公報
国際公開第2006/088903号パンフレット
国際公開第2004/099164号パンフレット
国際公開第2002/000651号パンフレット
特開2000−256358号公報
国際公開第2004/067002号パンフレット
国際公開第2004/018463号パンフレット
国際公開第2001/012627号パンフレット
特表2010−536922号公報

発明が解決しようとする課題

0006

本発明は、新規なピラゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0007

本発明は、下記式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。

0008

すなわち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔1〕式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物:



〔式中、
環Aは、C3−6シクロアルキル、C6−10アリールまたはヘテロ環であり;
Xは、独立して、CR4aまたは窒素原子であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子ハロゲン原子ヒドロキシアミノホルミル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、シアノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、1,3−ジオキソリルまたはモノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはホルミルであり;
R4およびR4 aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ、C7−10アラルキルオキシ、C7−10アラルキルオキシC1−6アルコキシまたは1,3−ジオキソリルであり;
環Bは、C6−10アリールまたはヘテロ環であり;
R5は、水素原子、C1−6アルキル、モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキルであり;
R6aは、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R
14または以下の式:



((**)は結合位置を表す)であり;
R7aは、独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルであり;
R7bは、独立して、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであるか、R5またはR6aは、環Bと一緒になって6員環またはR7aと一緒になって5員環を形成し;
R6bは、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、アジド、ハロC1−6アルキルまたはテトラゾリルであり;
R9は、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはヒドロキシピロリジニルであり;
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり;
R12、R13および R14は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1−6
アルキル、NR15R16、R15R16N-C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、
モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、C7−10アラルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、フッ素原子またはフルオロC1−6アルキルであり;
R15は、水素原子、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)カルボニルまたはC7−10アラルキルであり;
R16は、水素原子、C1−6アルキルまたはC7−10アラルキルであり;
R17は、水素原子またはC1−6アルキルであり;
nは、0、1または2である。〕。
〔2〕環Aが、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、ピリジルベンゾ[1,
3]ジオキソリルまたはチエニルであり;
環Bが、C6−10アリールまたは以下からなる群:ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニルチアゾリルピラジニルピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニルアザインドリジニルインドリルイソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロピリミジニルから選択されるヘテロ環である、〔1〕記載の医薬組成物。
〔3〕nが、1である、〔2〕記載の医薬組成物。
〔4〕環Aがフェニルであり;
Xが、CR4aである、〔3〕記載の医薬組成物。
〔5〕R5が水素原子である、〔4〕記載の医薬組成物。
〔6〕R6aが、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、−CR12R13R14または以下の式:



((**)は結合位置を表す)であり;
R7aが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルであり;
R7bが、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであるか;
R6aが、環BまたはR7aと一緒になって以下の式:



を形成する((**)は結合位置を表す)、〔5〕記載の医薬組成物。
〔7〕Xが、CHである、〔6〕記載の医薬組成物。
〔8〕R1およびR2が、同時に水素原子ではない、〔7〕記載の医薬組成物。
〔9〕R6b、R7aおよびR7bが、水素原子である、〔8〕記載の医薬組成物。
〔10〕R6aが−CR12R13R14であり;
R12が、ヒドロキシまたはモノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキルである、〔1〕〜〔9〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔11〕以下の化合物からなる群から選択される化合物:






又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
〔12〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防
用である、〔1〕〜〔11〕の何れかに記載の医薬組成物。

発明の効果

0009

本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、国際公開2009/012430号記載の方法に準じた、Icilin誘発wet−dog shake抑制作用確認試験において、強力な抑制作用を示した。よって、本発明の式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防薬として有用である。

0010

本明細書における用語について説明する。

0011

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子または塩素原子である。

0012

「C1−6アルキル」とは、炭素数1〜6の分枝していてもよいアルキル基を意味する。例えば、メチルエチルプロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピルn−ヘキシルイソヘキシル等が挙げられる。

0013

「C1−6アルコキシ」とは、炭素数1〜6の分枝していてもよいアルコキシ基を意味
する。例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシ等が挙げられる。

0014

「ハロC1−6アルキル」とは、1〜5個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記C1−6アルキルを意味する。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、1−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、1−フルオロブチル、1−フルオロペンチル、1−フルオロヘキシル等が挙げられる。

0015

「フルオロC1−6アルキル」とは、1〜5個のフッ素原子で置換された上記C1−6アルキルを意味する。

0016

「ハロC1−6アルコキシ」とは、1〜5個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記C1−6アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、2−クロロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、1,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ、3−フルオロプロポキシ、2−フルオロプロポキシ、1−フルオロプロポキシ、3,3−ジフルオロプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、1,1−ジフルオロプロポキシ、4−フルオロブトキシ、5−フルオロペンチルオキシ、6−フルオロヘキシルオキシ等が挙げられる。

0017

「ヒドロキシC1−6アルキル」とは、ヒドロキシで置換された上記C1−6アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。

0018

「モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル」とは、1または2個のヒドロキシで置換された上記C1−6アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1,2−ジヒドロキシエチル、1,3−ジヒドロキシプロピル等が挙げられる。

0019

「ヒドロキシC1−6アルコキシ」とは、ヒドロキシで置換された上記C1−6アルコキシを意味する。例えば、ヒドロキシメトキシ、1−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、3−ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。

0020

「C1−6アルコキシC1−6アルキル」とは、上記C1−6アルコキシが置換した上記C1−6アルキルを意味する。

0021

「モノ(ジ)C1−6アルコキシC1−6アルキル」とは、1または2個の上記C1−6アルコキシが置換した上記C1−6アルキルを意味する。ジ置換の場合のC1−6アルコキシはそれぞれ異なっていてもよい。

0022

「C1−6アルコキシC1−6アルコキシ」とは、上記C1−6アルコキシが置換した
上記C1−6アルコキシを意味する。

0023

「C6−10アリール」とは、フェニルまたはナフチルをいう。

0024

「C7−10アラルキル」とは、フェニルで置換された炭素数1〜4個のアルキルを意味する。例えば、ベンジルフェネチル等が挙げられる。

0025

「C7−10アラルキルオキシ」とは、フェニルで置換された炭素数1〜4個のアルコキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等が挙げられる。

0026

「(C7−10アラルキルオキシ)C1−6アルキル」とは、上記C7−10アラルキルオキシが置換した上記C1−6アルキルを意味する。

0027

「(C7−10アラルキルオキシ)C1−6アルコキシ」とは、上記C7−10アラルキルオキシが置換した上記C1−6アルコキシを意味する。

0028

「カルボキシC1−6アルキル」とは、カルボキシで置換された上記C1−6アルキルを意味する。

0029

「アミノC1−6アルキル」とは、アミノで置換された上記C1−6アルキルを意味する。

0030

「モノ(ジ)C1−6アルキルアミノC1−6アルキル」とは、上記C1−6アルキルでモノまたはジ置換された上記アミノC1−6アルキルをいう。ジ置換の場合のC1−6アルキルはそれぞれ異なっていてもよい。

0031

「C1−6アルキルスルホニルアミノ」とは、(C1−6アルキル)−SO2NH−で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノエチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。

0032

「(C1−6アルキル)カルボニル」とは、上記C1−6アルキルが置換したカルボニルを意味する。例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。

0033

「C1−6アルコキシカルボニル」とは、上記C1−6アルコキシが置換したカルボニルを意味する。例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。

0034

「C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル」とは、上記C1−6アルコキシカルボニルが置換した上記C1−6アルキルを意味する。

0035

「C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルコキシ」とは、上記C1−6アルコキシカルボニルが置換した上記C1−6アルコキシを意味する。

0036

「C3−6シクロアルキル」とは、炭素数3〜6個の単環性飽和脂環式炭化水素を意味する。例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルが挙げられる。

0037

「C1−6アルコキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキル」とは、C1−6アルコキシとヒドロキシが置換した前記C1−6アルキルをいう。例えば、1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル、1−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、1−メトキシ−2−ヒドロキシエチル、1−メトキシ−3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシ−3−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。

0038

「ヘテロ環」とは、硫黄原子酸素原子、及び窒素原子の中から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルイソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラザニル等の芳香族ヘテロ環、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル等の不飽和ヘテロ環、およびモルホニル、チオモルホニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロフラニル等の飽和ヘテロ環を挙げることができる。なお、上記「ヘテロ環」は他の環式基縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニルクロマノニルキサンテニルフェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリジニル、インドリル、インダゾリルプリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルキナゾリニルカルバゾリルカルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1
,2−a]ピラジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾチエニル、5,6,7,8
テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、アザインドリジニル等を挙げることができる。
環Aの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルまたはチエニルが挙げられる。
環Bの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロピリミジニルが挙げられる。さらに好ましくは、2−ピリジル、2−ピリミジル、1−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、2−チアゾリル、または4−チアゾリルが挙げられる。

0039

以下、本発明をより詳細に説明する。

0040

本発明の式(I)で表される化合物には、光学異性体幾何異性体互変異性体等のような立体異性体も含まれる。
本発明の式(I)で表される化合物の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がR配置またはS配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の式(I)で表される化合物がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の式(I)で表される化合物において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の式(I)で表される化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。例えば、以下の式(I)および式(I’)のよ
うな互変異性体が挙げられる。

0041

本発明の式(I)で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。

0043

塩基との塩としては、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジンモルホリンピロリジンアルギニンリジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。

0044

さらに本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

0045

TRPM8は、脊髄後根神経節三叉神経節等に発現が認められるカチオンチャネルである
。TRPM8阻害薬は、TRPM8を介した細胞内への陽イオン流入量を減少させ、細胞内陽イオン濃度の上昇を抑制する。この作用に基づき、TRPM8阻害薬は、過剰に興奮した求心性神経
活動を抑制することで、下部尿路症状(LUTS)、中でも過活動膀胱OAB)等の症状の治療または予防薬として有用である。
また、TRPM8阻害作用は、TRPM8作動薬であるIcilin投与により誘発されるwet−dog shake作用を抑制する効力によって評価することができる。更に、J.Urol.,2001,166,1142記載の方法に準じた、酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延
長作用確認試験により、過活動膀胱(OAB)に対する効果を評価することができる。

0046

本発明の式(I)で表される化合物の別の態様としては、
環Aが、フェニルであり;
Xが、CR4aであり;
R1が、水素原子であり;
R2が、ハロゲン原子であり;
R3が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R4およびR4aが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり;
環Bが、フェニル、2−ピリジル、2−ピリミジル、1,2,3−トリアゾール−2−イルまたは1−ピラゾリルであり;
R5が、水素原子であり;
R6aが、C(=O)NR10R11または−CR12R13R14であり;
R7aが、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R7bが、水素原子であり;
R6bが、水素原子であり;
R8が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R10およびR11が、水素原子であり;
R12 、R13および R14が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキルまたはフッ素原子であり;
nが、1である。

0047

本発明の式(I)で表される化合物の別の態様としては、
環Aが、フェニルであり;
Xが、CR4aであり;
R1が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R2が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R3が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R4およびR4aが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはハロC1−6アルコキシであり;
環Bが、フェニル、2−ピリジル、2−ピリミジル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、1−ピラゾリル、2−イミダゾリルまたは1,2,3−トリアゾール−2−イルであり;R5が、水素原子であり;
R6aが、水素原子、C(=O)NR10R11、−CR12R13R14または以下の式:



((**)は結合位置を表す)であり;
R7aが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり;
R7bが、水素原子、フッ素原子またはC1−6アルキルであり
R6bが、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R8が、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノまたはハロC1−6アルキルであり;
R10およびR11が、水素原子であり;
R12、R13およびR14が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、NR15R16、C1−6アルコキシ、モノ(ジ)ヒドロキシC1−6アルキル、カルバモイル、フッ素原子またはフルオロC1−6アルキルであり;
R15およびR16が、水素原子であり;
nが、1である。

0048

また一つの実施態様として、本発明の式(I)で表される化合物において、R5または
R6aが、環Bと一緒になって形成する6員環は、以下の式で表される基である。



式中、記号は上記〔1〕と同じ意味である。

0049

また一つの実施態様として、本発明の式(I)で表される化合物において、R5またはR6aが、R7aと一緒になって形成する5員環は、以下の式で表される基である。



式中、R18は、アミノ、又はヒドロキシC1−6アルキルであり、それ以外の記号は、上記〔1〕と同じ意味である。

0050

本発明の式(I)で表される化合物の製造方法
本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。

0051

スキーム1に示した化合物(4)は、Journal of Organic Chemistry,77(8),3887−3906; 2012年に記載の方法もしくはそ
れに準じた方法に従い製造することができる。

0052

(式中、環A、R1、R2、R4およびXは前記と同義である)

0053

化合物(1)および化合物(2)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0054

化合物(4)は、スキーム2に示す方法によって製造することもできる。

0055

(式中、環A、R1、R2、R4およびXは前記と同義であり;Uは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基であり;RaはC1−6アルキルである)

0056

工程2−1
化合物(5)を溶媒中、化合物(6)と反応させ、次いで塩基の存在下、化合物(2)と反応させることにより、化合物(7)を製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエンベンゼンアセトニトリルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウムナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム炭酸カリウム炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常2時間〜3日間である。
化合物(5)および化合物(2)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0057

工程2−2
化合物(7)を溶媒中、RaOH、塩基、パラジウム触媒の存在下、一酸化炭素と反応させることにより、化合物(8)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンジメチルスルホキシドなどが挙げられる。RaOHとしては、n−プロパノールn−ブタノールなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリド、1,1’−ビス(ジフ
ニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキストリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。なお、必要に応じて、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノプロパン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行うことができる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常2時間〜3日間である。

0058

工程2−3
化合物(8)を溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、化合物(4)を製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜3日間である。なお、本工程は、必要に応じて酸加水分解加水素化分解を用いることもでき、それらの方法としては、Theodra W.
Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley−Interscience,2006年に記載の方法を挙げることができる。

0059

化合物(7)は、スキーム3に示す方法によって製造することもできる。

0060

(式中、環A、R1、R2、R4、XおよびUは前記と同義である)

0061

工程3
工程2−1と同様の方法で、化合物(9)、化合物(6)、塩基および化合物(10)から化合物(7)を製造することができる。
化合物(10)および化合物(9)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0062

化合物(13)または化合物(13a)は、スキーム4に示す方法によって製造することができる。

0063

(式中、環A、R1、R2、R4、X、UおよびRaは前記と同義であり;R3aはフッ素原子または塩素原子であり;Pは水素原子または保護基である)

0064

工程4−1
R3aがフッ素原子であるとき、化合物(7a)を溶媒中、フッ素化剤と反応させ、化合物(11)を製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、アセトンジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどが挙げられる。フッ素化剤としては、N−フルオロ−N’−(クロロメチルトリエチレンアンモニウム(ビステトラフルオロボラート)、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、1−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラートなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。

0065

工程4−2
R3aが塩素原子であるとき、化合物(7a)を溶媒中、塩素化剤と反応させ、化合物(11)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩素化剤としては、N−クロロスクシンイミドチオニルクロリドなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。

0066

工程4−3〜工程4−4
工程2−2〜工程2−3と同様の方法で、化合物(11)から化合物(13)を製造することができる。

0067

化合物(15)または(15a)は、スキーム5に示す方法によって製造することができる。

0068

(式中、環A、R1、R2、R4、X、PおよびRaは前記と同義であり;R3bは臭素原子であり、R3cはC1−6アルキルである)

0069

工程5−1
化合物(8a)を溶媒中、臭素化剤と反応させることにより、化合物(12)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。臭素化剤としては、N−ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸臭素などが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。

0070

工程5−2
化合物(12)を溶媒中、塩基、パラジウム触媒存在下、アルキルボロン酸またはその無水物と反応させることにより、化合物(14)を製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。アルキルボロン酸またはその無水物としては、トリメチルボロキシン、メチルボロン酸、エチルボロン酸、ブチルボロン酸などが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1’−ビス(ジフェニル
スフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)などが挙げられる。なお、必要に応じて、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(
アダマンタン−1−イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行ってもよい。そ
の反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。

0071

工程5−3
工程2−3と同様の方法で、化合物(14)から、化合物(15)を製造することができる。

0072

光学活性な化合物(21)は、スキーム6に示す方法によって製造することができる。

0073

(式中、R6a、R6b、R7aおよびR7bは前記と同義であり;環B1はC6−10アリールまたは、NHを含まないヘテロ環であり;R8’はヒドロキシ、アミノ、カルバモイルおよびカルボキシを除くR8であり(R8は前記と同義である);*はキラル原子である)

0074

工程6−1
化合物(17)を溶媒中、ルイス酸の存在下、化合物(16)と反応させ、化合物(19)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。ルイス酸としてはオルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトライソプロピルなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。
化合物(16)および化合物(17)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0075

工程6−2
化合物(18)を溶媒中、塩基の存在下、化合物(19)と反応させることにより、化合物(20)を製造することができる。このようなEllman’s imineを用いた光学活性なアミン合成法は、当業者には周知であり、例えば、Chemical Reviews 2010,110,3600−3740に記載の方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミドリチウムなどが挙げられる。その反応温度は−78℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜12時間である。
化合物(18)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0076

工程6−3
化合物(20)を溶媒中、酸を用いることにより、化合物(21)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常10分間〜1日間である。

0077

化合物(21a)または化合物(21b)は、スキーム7に示す方法によって製造することができる。

0078

(式中、環B、R6a、R6b、R7a、R7b、R8およびUは前記と同義であり;Qは保護基である)

0079

工程7−1
化合物(22)を溶媒中、塩基の存在下、有機リン化合物およびヨウ素化剤と反応させることにより、化合物(23)を製造することができる。このような有機リン化合物およびヨウ素化剤を用いた、ヒドロキシからヨウ素原子への置換は、当業者には周知であり、例えば、Angewandte Chemie International Edition in English 1975,14,801−811に記載の方法もしくはそれに準じた方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールピリジンなどが挙げられる。ヨウ素化剤としては、ヨウ素、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n−ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜1日間である。
化合物(22)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0080

工程7−2
化合物(23)を溶媒中、亜鉛と反応させ、次いでパラジウム触媒存在下、化合物(24)と反応させることにより、化合物(21a)を製造することができる。用いられる溶
媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)などが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜1日間である。
化合物(24)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0081

化合物(21c)または化合物(21d)は、スキーム8に示す方法によって製造することができる。

0082

(式中、R6a、R6b、R7a、R7b、R8およびQは前記と同義であり;環B2は、NHを含むヘテロ環であり;環B3は、含窒素ヘテロ環であり;Yは、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、ヨウ素原子等の脱離基である)

0083

工程8−1
化合物(22)を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物(25)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピ
エチルアミンなどが挙げられる。ハロゲン化スルホニルとしては、p−トルエンスルホニルクロリドメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜1日間である。

0084

工程8−2
化合物(25)を溶媒中、塩基の存在下、化合物(26)と反応させることにより、化合物(21c)を製造することができる。また、化合物(25)を溶媒中、塩基の存在下反応させ、化合物(27)を製造し、次いで、化合物(26)と反応させることにより、化合物(21c)を製造することもできる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜3日間である。
化合物(26)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0085

化合物(21d)は、スキーム9に示す方法によって製造することもできる。

0086

(式中、環B2、環B3、R6a、R6b、R7a、R7bおよびR8は前記と同義であり;Wは、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基である)

0087

工程9−1
化合物(28)を溶媒中、アゾ試薬の存在下、有機リン化合物と反応させることにより、化合物(29)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n−ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、アゾジカルボン酸ジエチルエステルアゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜2日間である。
化合物(28)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。

0088

工程9−2
化合物(29)を溶媒中、塩基の存在または非存在下、化合物(26)と反応させることにより、化合物(30)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜2日間である。

0089

工程9−3
工程8−1と同様の方法で、化合物(30)から化合物(31)を製造することができる。

0090

工程9−4
化合物(31)を溶媒中、アジ化試薬と反応させることにより、化合物(32)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。アジ化試薬としては、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜2日間である。

0091

工程9−5
化合物(32)を溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることにより、化合物(21d)を製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素白金炭素などが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜1日間である。また、化合物(32)を溶媒中、有機リン化合物と水を反応させることにより、化合物(21d)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n−ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜3日間である。

0092

本発明の式(I)で表される化合物は、スキーム10に示す方法によって製造することができる。

0093

(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、Xおよびnは前記と同義である)

0094

工程10−1
化合物(33)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤および化合物(34)と反応させることにより、式(I)で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'−カルボニルジイミダゾール
、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、4− (4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホスホン酸などが挙げられる。
なお、必要に応じて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜7日間である。
化合物(33)および化合物(34)は、それぞれ市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。

0095

工程10−2
化合物(33)を溶媒中、塩基および縮合剤存在下で反応させ、化合物(35)を製造した後、化合物(34)と反応させることにより、式(I)で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'−カ
ルボニルジイミダゾール、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、4− (4,6−ジメトキシ−1,3
,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホス
ホン酸などが挙げられる。なお、必要に応じて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜7日間である。

0096

本発明の式(I)で表される化合物は、スキーム11に示す方法によって製造することもできる。

0097

(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、Q、Xおよびnは前記と同義である)

0098

工程11−1
工程10−1と同様の方法で、化合物(33a)から化合物(Ia)を製造することができる。
化合物(33a)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。

0099

工程11−2
化合物(33a)を溶媒中、塩素化剤と反応させ、化合物(36)を製造した後、塩基存在下または非存在下、化合物(34)と反応させることにより、化合物(Ia)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどが挙げられる。塩素化剤としては、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン、チオニルクロリド、オキサリルクロリドなどが挙げれる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。なお、
必要に応じて、N,N−ジメチルホルムアミドなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間〜3日間である。

0100

上記に示したスキームは、本発明の式(I)で表される化合物またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。これらは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。

0101

また、官能基の種類により保護基が必要な場合には、常法に従って適宜保護および脱保護の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、保護、脱保護に関しては、例えば、Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley−Interscience,2006年またはPeter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fifth edition,Wiley−Interscience,2014年に記載の方法を挙げることができる。

0102

本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出晶析再結晶クロマトグラフィー分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。

0103

本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤顆粒剤細粒剤ドライシロップ剤錠剤カプセル剤注射剤液剤軟膏剤坐剤貼付剤下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

0104

これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤崩壊剤結合剤滑沢剤希釈剤緩衝剤等張化剤防腐剤湿潤剤乳化剤分散剤安定化剤溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩とTRPM8阻害薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分
同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。

0105

本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、Icilin誘発wet−dog shake抑制作用確認試験においてTRPM8阻害に基づく強力
な抑制作用を示す。したがって、本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、TRPM8阻害作用により、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防薬として使用することができる。

0106

「TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状」は、求心性神経の過剰興奮または障害
に起因する疾患または症状を意味する。
「求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状」には、不安、鬱病、下部尿路症状(LUTS)、痛み、循環障害かゆみしびれ蕁麻疹等が含まれる。

0107

一つの実施態様として、本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状のうち、下部尿路症状(LUTS)又は痛みの治療または予防薬として特に有用である。

0108

「下部尿路症状(LUTS)」とは、下部尿路機能障害等によって引き起こされる症状をいい、「下部尿路機能障害」としては、過活動膀胱、排尿筋過活動、夜間頻尿間質性膀胱炎等の膀胱炎慢性前立腺炎等の前立腺炎、膀胱痛症候群、過知覚膀胱症候群尿失禁前立腺肥大症尿道狭窄等が挙げられる。好ましくは、過活動膀胱、排尿筋過活動、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群が挙げられる。

0109

「循環障害」としては、寒冷性鼻炎レイノー病等が挙げられる。

0110

「痛み」としては、歯痛、オキサリプラチン誘発末梢神経障害、偏頭痛術後痛、冷アロディニア抗がん剤誘発末梢神経疼痛、糖尿病性末梢神経障害が挙げられる。好ましくは、歯痛、オキサリプラチン誘発末梢神経障害、偏頭痛、術後痛、冷アロディニアが挙げられる。

0111

本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、TRPM8阻
害薬以外の少なくとも1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。

0112

本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、オピオイド鎮痛薬非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、バルビツレート鎮静薬鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬剤、鎮静作用を有するH1ブロッカー鎮静剤骨格筋弛緩薬NMDA受容体拮抗薬、αアドレナリン受容体作用薬三環系抗うつ薬抗痙攣薬タキキニン拮抗薬(NK拮抗薬)、ムスカリン受容体拮抗薬、COX−2選択的阻害薬コールタール鎮痛薬神経遮断薬、TRPV1作動薬、TRPV1阻害薬、βアドレナリン受容体ブロッカー、局所麻酔薬コルチコステロイド5−HT受容体作動薬、5−HT2A受容体拮抗薬コリン作動性鎮痛薬、PDE5阻害薬、PDE9阻害薬、α2δリガンドカンナビノイド代謝型グルタミン酸受容体1拮抗薬(mGluR1拮抗薬)、代謝型グルタミン酸受容体5拮抗薬(mGluR5拮抗薬)、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(iNOS阻害剤)、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(AChE阻害薬)、EP4拮抗薬、ロイコトリエンB4拮抗薬、5−リポキシゲナーゼ阻害剤ナトリウムチャンネルブロッカー、5−HT3拮抗薬、化学療法のための薬剤、EP1拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、TRPA1阻害薬、TRPV3阻害薬、TRPV4阻害薬、T型カルシウムチャネル阻害薬、ASIC阻害薬、P2X阻害薬、Trk阻害薬、FAAH阻害薬、ボツリヌス毒素、5α還元酵素阻害剤、抗NGF抗体、NGF調節薬IgE産生抑制剤ヒスタミンH2阻害剤、膀胱粘膜保護剤、NOS活性調節剤、膀胱筋弛緩薬GABA再取り込み阻害
薬、GABA受容体調節薬、GABA aminotransferase inhibitor等が挙げられる。

0113

また、組み合わせて使用される薬剤を以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。

0114

「αアドレナリン受容体作用薬」としては、ドキサゾシンタムスロシンシロドシンクロニジングアンファシンデクスメデトミジンチザニジン、moxonidine等を挙げることができる。

0115

「ムスカリン受容体拮抗薬」としては、オキシブチニントルテロジンプロピベリンダリフェナシンソリフェナシン、テミベリンイプラトロピウム臭化物トロスピウムプロパンテリン、テミベリン、イミダフェナシンフェソテロジン等を挙げることができる。

0116

「EP1拮抗薬」としては、GSK−269984A、ONO−8539等を挙げることができる。

0117

「β3アドレナリン受容体作動薬」としては、ミラベグロン、ソラベグロン、TRK−380等を挙げることができる。

0118

「膀胱粘膜保護剤」としては、ポリ硫酸ペントサンヒアルロン酸硫酸コンドロイチン等を挙げることができる。

0119

本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の1種類またはそれ以上とを組み合わせて投与する場合、本発明は、以下の1)〜5):
1)配合剤による同時投与
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
の何れの投与方法も含まれる。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と、組み合わせて投与される上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。

0120

また、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、1種類またはそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて投与することにより、上記疾患の予防または治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。あるいは、同様に、単独に投与する場合と比較してその使用量を減少させたり、併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を減少させた
り、または併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を回避もしくは軽減させることがで
きる。

0121

本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口(経鼻、経静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等)により、投与することができる。

0122

本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人(体重60kgとする)1日当たり概ね1〜3000mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての1日当たりの投与量は、10〜1000mgが好ましく、20〜400mgがより好ましい。非経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.6〜300mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての1日当たりの投与量は、1〜100mgが好ましく、6〜60mgがより好ましい。また、本発明のTRPM8阻害薬の有効成分である式(I)で表される化合物、ま
たはその薬理学的に許容される塩の投与量は、TRPM8阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて
減量することができる。

0123

以下、本発明を実施例、参考例及び試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

0124

各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ref.Ex.は参考例番号、Ex.No.は実施例番号、Strc.は化学構造式、P.D.はスペクトルデータ、P.C.は精製条件を意味する。*はキラル原子を意味する。Rel.は相対立体配置を意味する。1H−NMRは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、CDCl3はクロロホルム−d、DM
SO−d6はジメチルスルホキシド−d6、CD3ODはメタノール−dを意味する。MSは質量分析ESI−MSはエレクトロスプレーイオン化質量分析を意味する。RT高速液体カラムクロマトグラフィーの保持時間を意味する。SiO2はシリカゲルカラムクロマトグラフィーAPSアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーを意味する。また、低極性またはLPとは、立体異性体の混合物を順相カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製した場合、先に溶出する化合物をいい、高極性またはHPとは、後に溶出する化合物を意味する。TBSはtert−ブチルジメチルシリル、TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリル、Bnはベンジル、MOMはメトキシメチルCbzはベンジルオキシカルボニル、Bocはtert-ブトキシカルボニル、Buはn-ブチルを意味する。
なお、上述のように本発明は、式(I)で表される化合物の互変異性体も含む。したがって、参考例及び実施例中の化合物名並びに表中の化学構造式は、それらの化合物名及び表中の式に限定されるものでは無く、それらの互変異性体も含む。

0125

各参考例において、マイクロ波照射はBiotage社Initiatorを用いた。

0126

各実施例において、高速液体カラムクロマトグラフィーおよびESI−MSは下記の条件で行った。
装置:6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
カラム:InertsilODS-4 (GL-science) 2.1 x 50mm 3μm
流速:0.75mL/min.
グラジエント

0127

参考例1−1−1
2−[5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸
Journal of Organic Chemistry,77(8),3887−3906; 2012年に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従い、標題化合物
得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表3に示した。

0128

参考例1−1−2〜1−1−16
対応する原料を用い、参考例1−1−1と同様の方法で参考例1−1−2〜1−1−16を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表3〜表4に示した。

0129

参考例1−2−1
4−エチニル−1−フルオロ−3−メトキシベンゼン
4−ブロモ−1−フルオロ−3−メトキシベンゼン(0.513g)、トリメチルシリルアセチレン(0.737g)のテトラヒドロフラン(5mL)混合液にトリエチルアミン(3.795g)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリド(0.175g)、ヨウ化銅(I)(0.048g)を加え、マイクロ波照射下、110度で1時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通した。ろ液飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、氷冷下でフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、5mL)を加えて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.375g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。

0130

参考例1−2−2
対応する原料を用い、参考例1−2−1と同様の方法で参考例1−2−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。

0131

参考例1−3−1
3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾ
ール−3−イル]ベンズアミドと3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(
メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドの混合物
2,6−ジブロモベンズアルデヒド(1.6g)のトルエン(40mL)溶液に、p−トルエンスルホニルヒドラジン(1.13g)を加え、110度にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ナトリウムエトキシド(1.65g)を加え、10分間撹拌した。この混合物に、1−エチニル−4−フルオロベンゼン(1.09g)を加え、110度で、20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(2,6−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(0.35g)を得た。生成物(0.35g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸セシウム(0.86g)およびクロロメチルメチルエーテル(0.14g)を加え、60度で、1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(2,6−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾールと3−(2,6
−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピ
ラゾールの混合物(0.30g)を得た。生成物(0.30g)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。この混合物に−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.51mL)を滴下し、同温にて30分間撹拌した。この混合物に大過剰のドライアイスを加えた後、−78度から室温まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール
−3−イル]安息香酸と3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシ
メチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物(0.27g)を得た。生成物
(0.27g)にN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。この混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.21g)、塩化アンモニウム(0.36g)、トリエチルアミン(0.69g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩(0.26g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物
に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(0.127g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。

0132

参考例1−4−1
3−メチル−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸
2−ヨード3−メチル安息香酸エチルエステル(2.93g)、トリメチルシリルアセチレン(1.19g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(354mg)、ヨウ化銅(I)(38mg)、トリエチルアミン(20mL)の混合物をアルゴン雰囲気下95度で、3時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、濾液減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−メチル−2−(トリメチルシリルエチニル安息香酸エチルエステル(2.47g)を得た。生成物(2.47g)のメタノール(25mL)溶液に室温で炭酸カリウム(2.62g)を加えた。この混合物を終夜撹拌して、水に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製した。得られた粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−エチニル−3−メチル安息香酸メチルエステル(2.20g)を得た。ベンズアルデヒド(447mg)のトルエン(18mL)溶液に、p−トルエンスルホニルヒドラジン(784mg)を室温で加え、50度で1.5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ナトリウムエトキシド(716mg)を加えて15分間撹拌した。この混合物に2−エチニル−3−メチル安息香酸メチルエステル(2.2g)のトルエン(12mL)溶液を加え、90度で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却し、塩酸(1mol/L、16mL)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(2
29mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。

0133

参考例1−5−1
2−ブロモ−6−メトキシメトキシベンズアルデヒド
2−ブロモ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.47g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、380mg)を0度で加え、10分間撹拌した。この混合物にクロロメチルメチルエーテル(707mg)を加え、0度から室温にて3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(690mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。

0134

参考例1−6−1
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
2−ブロモ−6−フルオロベンズアルデヒド(4.439g)のトルエン(96mL)溶液にp−トルエンスルホニルヒドラジン(4.072g)を加え、110度にて3時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ナトリウムエトキシド(4.464g)および1−エチニル−4−フルオロベンゼン(3.94g)のトルエン(68mL)溶液を加え
、110度にて16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.283g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表6に示した。

0135

参考例1−6−2〜1−6−42
対応する原料を用い、参考例1−6−1と同様の方法で参考例1−6−2〜1−6−42を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表6〜表10に示した。

0136

参考例1−7−1
3−(2−ブロモフェニル)−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール
チオフェン−2−カルバルデヒド(207mg)のトルエン(12mL)溶液にp−トルエンスルホニルヒドラジン(343mg)を加えた。この混合物を50度で1.5時間撹拌し、室温まで冷却した。ナトリウムエトキシド(313mg)をこの混合物に加え、15分間撹拌した。この混合物に1−ブロモ−2−エチニルベンゼン(1.00g)のトルエン(8mL)溶液を加え、90度で終夜撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(42mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表11に示した。

0137

参考例1−7−2〜1−7−4
対応する原料を用い、参考例1−7−1と同様の方法で参考例1−7−2〜1−7−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表11に示した。

0138

参考例1−8−1
3−(2−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物
3−(2−ブロモフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール(272mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、43mg)を0度で加え、この混合物を10分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(81mg)をこの混合物に加え、室温で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(282mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表12に示した。

0139

参考例1−8−2〜1−8−6
対応する原料を用い、参考例1−8−1と同様の方法で参考例1−8−2〜1−8−6を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表12〜表13に示した。

0140

参考例1−9−1
2−[1−(メトキシメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸と2−[2−(メトキシメチル)−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
3−(2−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール(1
40mg)の混合物に、n−プロパノ−ル(2mL)およびN−メチルピロリドン(1mL)を加えた。この混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(23mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(34mg)およびトリエチルアミン(120mg)を加えた。この混合物を、一酸化炭素雰囲気下、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[1−(メトキシメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[2−(メトキシメチル)−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(90mg)を得た。生成物(90mg)およびメタノール(2mL)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.5mL)を加え、60度にて2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L、0.55mL)および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(45mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表14に示した。

0141

参考例1−9−2〜1−9−3
対応する原料を用い、参考例1−9−1と同様の方法で参考例1−9−2〜1−9−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表15に示した。

0142

参考例1−10−1
2−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−イル}安息香酸と2−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メトキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル}安息香酸の混合物
3−(2−ブロモフェニル)−5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メトキシメチル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メトキシメチル−2H−ピラゾールの混合物(248mg)をジメチルスルホキシド(3mL)とn−ブチルアルコール(2mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(25mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(392mg)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(14mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−イル}安息香酸ブチルエステルと2−{5−[4−(イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−メトキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル}安息香酸ブチルエステルの混合物(198mg)を得た。生成物(198mg)をテトラヒドロフラン(2mL)−メタノール(1mL)−水(1mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(160mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(1mol/L、3.81mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(113mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表15に示した。

0143

参考例1−11−1
3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−
3−イル]安息香酸
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(0.30g)のアセトニトリル(3mL)溶液にSelectfluor(登録
商標)(0.38g)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−4−フルオロ−5−(4−フルオロフェ
ニル)−1H−ピラゾール(0.22g)を得た。生成物(0.22g)、n−プロパノ
ール(3mL)およびN−メチルピロリドン(1mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.19g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.035g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.051g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−1
H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステル(0.113g)を得た。生成物
(0.113g)のメタノール(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.9mL)を加え、60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L、0.94mL)を加えた。析出物をろ取し、標題化合物(80mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表16に示した。

0144

参考例1−11−2〜1−11−4
対応する原料を用い、参考例1−11−1と同様の方法で参考例1−11−2〜1−11−4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表16に示した。

0145

参考例1−12−1
3−フルオロ−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール(150mg)のn−プロパノール(3mL)懸濁液にジメチルスルホキシド(1mL)、トリエチルアミン(72mg)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20mg)および酢酸パラジウム(II)(11mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−フルオロ−2−(5−フェニル−1H−ピラ
ゾール−3−イル)安息香酸プロピルエステル(120mg)を得た。生成物(120m
g)のメタノール(2mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、750μL)を加え、60度にて1時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、800μL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(86mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表17に示した。

0146

参考例1−12−2〜1−12−6
対応する原料を用い、参考例1−12−1と同様の方法で参考例1−12−2〜1−12−6を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表17に示した。

0147

参考例1−13−1
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(1.163g)のn−プロパノール(22mL)懸濁液にN−メチルピロリドン
(7.5mL)、トリエチルアミン(1.053g)、1,1’−ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン(0.192g)および1,1’−ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.284g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステル(1.114g)を得た。生成物(1.114g)のメタノール(10mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、10mL)を加え室温にて10時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(1mol/L)を氷冷下で加えた。析出物をろ取し、減圧下乾燥させて標題化合物(0.844g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表18に示した。

0148

参考例1−13−2〜1−13−17
対応する原料を用い、参考例1−13−1と同様の方法で参考例1−13−2〜1−13−17を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表18〜表19に示した。

0149

参考例1−14−1
2−(4−クロロ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸と2−(4−クロロ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸の混合物
3−(2−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物(2.0g)をジメチルスルホキシド(30mL)とn−ブチルアルコール(20mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(240mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.77g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(130mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(1.52g)を得た。生成物(200mg)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。この混合物に室温でN−クロロスクシンイミド(88mg)を加え、終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(4−クロロ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(4−クロロ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(240mg)を得た。生成物(219mg)をテトラヒドロフラン(1mL)−メタノール(0.5mL)−水(0.5mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(168mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、4mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(188mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。

0150

参考例1−14−2
対応する原料を用い、参考例1−14−1と同様の方法で参考例1−14−2を合成し
た。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。

0151

参考例1−15−1
2−(4−ブロモ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(4−ブロモ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物
3−(2−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物(2.0g)をジメチルスルホキシド(30mL)とn−ブチルアルコール(20mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(240mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.77g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(130mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(1.52g)を得た。生成物(1.22g)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。この混合物に室温でN−ブロモスクシンイミド(715mg)を加え、終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.29g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。

0152

参考例1−15−2
対応する原料を用い、参考例1−15−1と同様の方法で参考例1−15−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。

0153

参考例1−16−1
2−(1−メトキシメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸と2−(2−メトキシメチル−4−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸の混合物
2−(4−ブロモ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(4−ブロモ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(109mg)、2,4,6−トリメチルボロキシン(62mg)、炭酸カリウム(170mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に加えた。反応系をアルゴンで置換し、この混合物に[1,1
’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロ
メタン付加物(20mg)を加えて110度で3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通した。濾液を水で2回洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(1−メトキシメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(2−メトキシメチル−4−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(93mg)を得た。生成物(93mg)をテトラヒドロフラン(1mL)−メタノール(0.5mL)−水(0.5mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(118mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、2.81mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(79mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。

0154

参考例1−16−2
対応する原料を用い、参考例1−16−1と同様の方法で参考例1−16−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。

0155

参考例1−17−1
2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸と2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸の混合物
2−(4−ブロモ−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(4−ブロモ−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(500mg)、トリブチルビニルスズ(536mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130mg)をトルエン(6mL)に加えた。この混合物を6時間加熱還流した。この混合物を0度に冷却し、フッ化カリウム水溶液(0.5mol/L、5mL)を加え、室温で10分間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルと2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−4−ビニル−2H−ピラゾール−3−イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(0.44g)を得た。生成物(0.44g)をテトラヒドロフラン(6mL)−メタノール(3mL)−水(3mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(303mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、3.61mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(377mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。

0156

参考例1−18−1
4−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−8H−ピラゾロ[5,1−a]イソインドール−8−オン
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸(0.20g)のジクロロメタン(2mL)懸濁液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30g)およびT3P(登録商標)N,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.6mol/L、0.79mL)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.19g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。

0157

参考例1−18−2〜1−18−3
対応する原料を用い、参考例1−18−1と同様の方法で参考例1−18−2〜1−18−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。

0158

参考例1−19−1
3−ヒドロキシ−2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド
3−(2−ベンジルオキシ−6−ブロモフェニル)−1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾールと3−(2−ベンジルオキシ−6−ブロモフェニル)−2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾールの混合物(1.63g)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(302mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.41g)および2−(
ピリジン−2−イル)エチルアミン(1.33g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(164mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン−酢酸エチル/メタノール)で精製して、3−ベンジルオキシ−2−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(393mg)と3−ベンジルオキシ−2−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]ベンズアミド(736mg)を得た。生成物(736mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet,140mg)を加え、この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。この混合物に10%パラジウム炭素(50%wet,140mg)を加え、70度で8時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(525mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。

0159

参考例1−20−1
3−シアノ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾ
ール−3−イル]安息香酸と3−シアノ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メト
シメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラ
ゾール−3−イル]ベンズアミドと3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンズアミドの混合物(0.11g)
を酢酸エチル(1mL)に溶解した。この混合物に、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、1mL)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−
1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリルと3−ブロモ−2
−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリルの混合物(0.090g)を得た。生成物(90mg)、n−プロパノール(3mL)、N−メチルピロリドン(1mL)、トリエチルアミン(70mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(20mg)および1,1’−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(2
9mg)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、100度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に塩酸(1mol/L)および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−シアノ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1
−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと3−シ
アノ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−
3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物を得た。生成物にメタノール(1mL)お
よび水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、470μL)を加え、この混合物を60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(45mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。

0160

参考例1−21−1
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イ
ル]−3−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸と2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[(メトキシメトキシ)メチル]
安息香酸の混合物
3−(2,6−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチ
ル)−1H−ピラゾールと3−(2,6−ジブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾールの混合物(145mg)をテトラヒドロフ
ラン(3mL)に溶解した。この混合物に−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.25mL)を滴下し、同温にて30分間撹拌した。この混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、−78度で30分間撹拌した後、室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣にメタノール(1mL)を加え、氷冷下水素化ホウナトリウム(13mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、{3−ブロモ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル}メタノールと{3−ブロモ−2−[5−(4−フル
オロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾ−ル−3−イル]フェニル}メタ
ールの混合物(20mg)を得た。生成物(20mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。この混合物に水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,5mg)およびクロロメチルメチルエーテル(17mg)を氷冷下で加えた。この混合物を60度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−{2−ブロモ−6−[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル}−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾールと3−{2−
ブロモ−6−[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル}−5−(4−フルオロフェニル)−2
−(メトキシメチル)−2H−ピラゾールの混合物(22mg)を得た。生成物(22mg)にn−プロパノール(3mL)およびN−メチルピロリドン(1mL)を加えた。この混合物にトリエチルアミン(15mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(4mg)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(6mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸プロピルエステルと2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−
ピラゾール−3−イル]−3−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸プロピルエステルの
混合物を得た。生成物にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、200μL)を加え、60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(20mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。

0161

参考例1−22−1
2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンズアルデヒド
2−ブロモ−4−ホルミル安息香酸メチルエステル(1.867g)のトルエン(50mL)溶液にエチレングリコール(4.767g)とp−トルエンスルホン酸一水和物(
0.146g)を加え、150度で18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)安息香酸メチルエステル(1.792g)を得た。水素化アルミニウムリチウム(0.286g)のテトラヒドロフラン(9mL)懸濁液に氷冷下、2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソラン
−2−イル)安息香酸メチルエステル(1.446g)のテトラヒドロフラン(8mL)
溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで希釈し30分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、ろ液を減圧下濃縮して[2−ブ
ロモ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]メタノール(1.196g)を
得た。生成物(1.196g)のジクロロメタン(30mL)溶液に氷冷下、ヨードベンゼンジアセタート(1.634g)とAZADOL(登録商標)(0.070g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.938g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。

0162

参考例1−23−1
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−4−メチル−1H−ピラゾ
ール−3−イル]安息香酸と2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−4−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
3−(2−ブロモフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(0.6g)のn−プロパノール(12mL)懸濁液にN−メチルピロリドン(4mL)、トリエチルアミン(0.574g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.105g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.154g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステル(0.545g)を得た。生成物(0.545g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に炭酸セシウム(2.735g)とクロロメチルメチルエーテル(0.338g)を加え、60度にて13時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−
3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキ
シメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.320g)を得た。生成物(0.320g)にジクロロメタン(8mL)を加えた。この混合物にN−ブロモスクシンイミド(0.155g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[4−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[4−
ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.388g)を得た。生成物(0.200
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。この混合物に炭酸カリウム(0.309g)、トリメチルボロキシン(0.112g)および1,1’−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0
.183g)を加え、110度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通した。ろ液を水洗後、減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−4
−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.13
1g)を得た。この混合物(0.131g)にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え、60度にて2時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.103g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。

0163

参考例1−24−1
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−4−クロロ−1H−ピラゾ
ール−3−イル]安息香酸と2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−4−クロロ−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−
イル]安息香酸プロピルエステルと2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメ
チル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.214g)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。この混合物に塩化スルフリル(0.090g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、2−[4−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルと2−[4−クロロ−5
−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息
香酸プロピルエステルの混合物(0.174g)を得た。生成物(0.160g)にメタノール(2mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え、60度にて2時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.126g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。

0164

参考例1−25−1
3−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
2−ブロモ−3−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジンと2−ブロモ−3−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)ピリジンの混合物(1.61g)をジメチルスルホキシド(18mL)とn−ブチルアルコール(6mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(193mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.02g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(104mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(1−メトキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステルと3−(2−メトキシメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステルの混合物(558mg)を得た。生成物(558mg)をエタノール(5mL)に溶解した。この混合物に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、10mL)を加えた。混合物を60度で2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧下濃縮して3−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸ブチルエステル(364mg)を得た。生成物(364mg)のテトラヒドロフラン(2mL)−メタノール(1mL)−水(1mL)混合物に水酸化リチウム1水和物(274mg)を加え、この混合物を60度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、6.53mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥して標題化合物(253mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。

0165

参考例1−26−1
3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル) −1−(メトキシメチ
ル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸と3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸の混合物
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1−(メト
キシメチル)−1H−ピラゾールと3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾールの混合物(0.391g
)に、n−プロパノール(6mL)およびN−メチルピロリドン(2mL)を加えた。この混合物にトリエチルアミン(0.313g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.057g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.085g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3
−イル]安息香酸プロピルエステルと3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合
物(0.264g)を得た。生成物(0.264g)およびアセトニトリル(2.3mL)の混合物にSelectfluor(登録商標)(0.294g)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル) −1−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プ
ロピルエステルと3−フルオロ−2−[4−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル) −2−(メトキシメチル)−2H−ピラゾール−3−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物
(0.140g)を得た。生成物(0.140g)をメタノール(2.4mL)に溶解した。この混合物に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え60度にて10時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.112g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。

0166

参考例1−27−1
3−フルオロ−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリル
3−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(3.00g)、シアン化銅(I)(0.96g)、ヨウ化銅(I)(0.34g)およびN−メチルピロリドン(21mL)の混合物を120度で1.5時間撹拌した。反応混合物を0度まで冷却した後、28%アンモニア水(20mL)、水(20mL)および酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1)を加え、30分間撹拌した。混合物を水およ
び酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1)で分配した。水層を酢酸エチル/n−ヘキサン
(10/1)で3回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層に2
8%アンモニア水(40mL)および水(40mL)を加え、30分間撹拌した。混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチル/n−ヘキサン(10/1)で抽出した。有機層を水
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、標題化合物(2.51g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。

0167

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参考例2−1−1
(R)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミド2塩酸塩
(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(500mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に室温でカルボニルジイミ
ダゾール(609mg)を加え、この混合物を30分間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(4mL)を加え1時間撹拌し、水に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。この粗精製物を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物を濾取して(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミド(177mg)を得た。生成物(193mg)のエタノール(3mL)懸濁液に、室温で塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、3mL)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、ジイソプロピルエーテルを加えた。溶媒をデカンテーションで除いた。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物(173mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。

0190

参考例2−1−2
対応する原料を用い、参考例2−1−1と同様の方法で参考例2−1−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。

0191

参考例2−2−1
(2R)−2−アミノ−N−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミド塩酸塩
(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(0.10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.086g)、メチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2mol/L、0.9mL)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.11g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合
物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(1R)−1−(メチルカルバモイル)−2−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.050g)を得た。生成物(0.050g)のメタノール(2mL)溶液に室温で塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.036g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。

0192

参考例2−2−2
対応する原料を用い、参考例2−2−1と同様の方法で参考例2−2−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。

0193

参考例2−3−1
N−((2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルフタルイミド塩酸塩
N−[(2R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.10g)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に、フタルイミド(0.065g)、トリフェニルホスフィン(0.16g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、270μL)を加え、室温にて1
時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−1−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)−3−フェニルプロパン
−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.115g)を得た。生成物(
0.115g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(0.085g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。

0194

参考例2−3−2〜2−3−3
対応する原料を用い、参考例2−3−1と同様の方法で参考例2−3−2〜2−3−3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。

0195

参考例2−4−1
N−[6−(2−アミノエチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩
6−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピリジン−2−カルボン酸(0.254g)のtert−ブチルアルコール(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.065g)およびジフェニルホスホリルアジド(0.34g)を加え、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−(6−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g)を得た。生成物(0.30g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.19g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0196

参考例2−5−1
3−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ−2−フェニルプロピルアミン
2−フェニルプロパン−1,3−ジオール(556mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、153mg)を0度で加え、室温で20分間撹拌した。この混合物にtert−ブチルジメチルクロロシラン(578mg)を0度で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−フェニルプロパン−1−オール(972mg)を得た。生成物(972mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、フタルイミド(590mg)、トリフェニルホスフィン(1.05g)、アゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.8mL)を加え、室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、N−{3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2
−フェニルプロピル}フタルイミド(1.38g)を得た。生成物(1.38g)のエタ
ノール(17mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(1.75g)を加え、80度で2時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製して、標題化合物(791mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0197

参考例2−5−2
対応する原料を用い、参考例2−5−1と同様の方法で参考例2−5−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0198

参考例2−6−1
N−[2−(2−アミノエチル)ピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−[2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.15g)のジクロロメタン(1mL)溶液に、塩化チオニル(0.096g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[2−(クロロメチル)ピリジ
ン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.12g)を得た。生成物(
0.12g)、ジクロロメタン(2mL)、シアン化カリウム(0.039g)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.017g)および水(0.5mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[2−(シアノメチル)ピリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。生成物のメタノール(3mL)−ジクロロメタン(3mL)混合物に、濃塩酸(0.072g)および10%パラジウム炭素(50%wet,0.03g)を加え、水素雰囲気下(0.32MPa)室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.011g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0199

参考例2−7−1
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
(2R)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(338mg)およびトリエチルアミン(0.57g)のジクロロメタン(8mL)溶液に、2−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.50g)を氷冷下で加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(0.52g)およびヨードメタン(0.80g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(2R)−2−(N−メチル−2−ニトロベンゼン
スルホニルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(0.32
g)を得た。生成物(0.24g)、チオフェノール(77mg)、炭酸カリウム(0.26g)およびアセトニトリル(2mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(2R)−2−(メチルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸メチルエステル(0.11g)を得た。生成物(0.10g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(20mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトパッドを通し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.046g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0200

参考例2−8−1
[(3,4−trans)−4−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]メタノ−ル
(3,4−trans)−1−ベンジル−4−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.30g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(36mg)を氷冷下で加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加えてセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、[(3,4−trans)−1−ベンジル−4−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イ
ル]メタノ−ル(0.26g)を得た。生成物(0.10g)にエタノール(3mL)お
よび10%パラジウム炭素(50%wet、0.02g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0201

参考例2−9−1
4−(ベンジルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−アミン
2−メチルピリジン(0.93g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、−78度にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、4.0mL)を加え、同温で10分間、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応混合物を−30度に冷却した後、3−(ベンジルオキシ)プロパナール(1.0g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、同温で10分間、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、4−(ベンジルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール(1.16g)を得た。生成物(0.30g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にフタルイミド(0.258g)、トリフェニルホスフィン(0.459g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、800μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[
4−(ベンジルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]フタルイミド(0
.45g)を得た。生成物(0.45g)のメタノール(3mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.58g)を加え、加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.10g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0202

参考例2−10−1
(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール
(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(0.500g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)溶液に氷冷下にてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.238g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.374g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.468g)およびトリエチルアミン(0.950
g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、N−[(1R)−1−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−2
−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.432g
)を得た。生成物(0.432g)のジエチルエーテル(14mL)溶液に氷冷下にて、メチルリチウムジエチルエーテル溶液(1.13mol/L、1.6mL)を加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−3−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.26
1g)を得た。生成物(0.261g)のメタノール(9mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.045g)を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。その混合物を逆相分液体クロマトグラフィー(InertsilODS−3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N−[(2R)−3−ヒド
ロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエ
テル(0.065g)を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.065g)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L
、0.2mL)を加え、80度で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.025g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0203

参考例2−10−2
対応する原料を用い、参考例2−10−1と同様の方法で参考例2−10−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。

0204

参考例2−11−1
(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オール塩酸塩
(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸(1.000g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、氷冷下にてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.476g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.748g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.936g)およびトリエチルアミン(1.900
g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、N−[(1R)−1−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−2
−(ピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.563g
)を得た。生成物(0.563g)のジエチルエーテル(14mL)溶液に氷冷下にて、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液(3.0mol/L、0.8mL)を加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルアミノプロピルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−[(2R)−3−オキソ−
1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(
0.463g)を得た。生成物(0.463g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に−78度にて、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液(1.0mol/L、3.5mL)を加え同温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。その混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(InertsilODS−3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N−[(2R)−3−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.051g)を低極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.051g)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、0.3mL)を加え80度で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し
、残渣をn−ヘキサンで洗浄して標題化合物(0.046g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表27に示した。

0205

参考例2−11−2
対応する原料を用い、参考例2−11−1と同様の方法で参考例2−11−2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表27に示した。

0206

参考例2−12−1
(3R)−3−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オ−ル塩酸塩
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.40g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.258g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.63g)を加え、室温にて1時間撹
拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、(R)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プ
ピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.33g)を得た。2−
メチルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、−78度でn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.96mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)−N−[(1E)−3−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシプロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.33
g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、−78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)−N−[(2R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.174g)、および低極性生成物として(R)−N−[(2S)−4−(tert−ブチ
ジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチル
プロパン−2−スルフィンアミド(0.060g)を得た。(R)−N−[(2R)−4−(
tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.174g)のメタノール(1mL
)溶液に、塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.098g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表28に示した。

0207

参考例2−12−2〜2−12−30
対応する原料を用い、参考例2−12−1と同様の方法で参考例2−12−2〜2−12−30を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表28〜表31に示した。

0208

参考例2−13−1
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)ブチルアミン
2−(ピリジン−2−イル)酢酸エチルエステル(0.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、tert−ブトキシカリウム(0.50g)および2−ブロモエチル(tert−ブチルジメチルシリル)エーテル(0.79g)を氷冷下で加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して
得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピ
リジン−2−イル)ブタン酸エチルエステル(0.94g)を得た。水素化アルミニウム
リチウム(0.22g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)ブタン酸エチルエステル(0.94g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を氷冷下で滴下し、0度にて1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を加え、この混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮し得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール(0.37g)を得た。生成物(0.16g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、フタルイミド(0.12g)、トリフェニルホスフィン(0.22g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、420μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応
混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、N−{4−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−2−(ピリジン−2−イル)ブチル}フタルイミド(0.22g)を得た。生成物(
0.22g)のメタノール(3mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.28g)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.10g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。

0209

参考例2−14−1
(R)−3−アミノ−4−フェニルブチルアミド塩酸塩
N−[(2R)−1−カルバモイル−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.100g)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をn−ヘキサンで洗浄して標題化合物(0.076g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。

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