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課題

ムスカリン拮抗剤ピロカルピン又はセビメリンを含有し、所望の時間遅延放出特性が組み込まれる単一の医薬製剤

解決手段

芯部とピロカルピン又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層と第1のポリマーを含む第2の層をそれぞれ含む複数の第1のビーズを含む医薬組成物。又、芯部とトルテロジン又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層それぞれ含む複数の第2のビーズを含む医薬組成物。さらに、(a)複数の第1のビーズ、(b)複数の第2のビーズ、又は(c)複数の第1のビーズと複数の第2のビーズを含む医薬製剤。

概要

背景

トルテロジンのようなムスカリン受容体拮抗剤は、過活動膀胱治療で知られる。しかしながら、これらの治療の有害な副作用重篤口内乾燥症である。この副作用は患者の重大な不快感の原因となり、コンプライアンスを大きく下げる。以前の研究によって、トルテロジン又はオキシブチニン唾液形成を高めるムスカリン作動薬であるピロカルピンの併用が、ムスカリン受容体拮抗剤の薬効に影響を及ぼさない一方で、口内乾燥症の発生を有意に低下させ得ることが示されている。たとえば、そのすべてはその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第7,666,894号、同第7,678,821号及び同第7,781,472号、並びに米国特許出願公開番号2009/0275629及び2010/0152263を参照のこと。

前述の出版物議論されたように、ムスカリン拮抗剤とピロカルピン又はセビメリンを単純に服用し、所望の臨床有効性を得ることを期待することはできない。ムスカリン拮抗剤の投与に対するムスカリン作動薬の投与のタイミングは、ムスカリン作動薬の投与による唾液形成の最大増加が、ムスカリン拮抗剤の投与により経験する最大の口内乾燥と同時に達せられるように適切に調整されなければならない。2回の投与間の時間差が正確でなければならない場合、2回の異なった時間で2種の錠剤を服用することは、不都合であり、厄介であり、患者のコンプライアンスを低下させる。従って、所望の時間遅延放出特性が組み込まれる単一の医薬製剤が必要とされる。

概要

ムスカリン拮抗剤とピロカルピン又はセビメリンを含有し、所望の時間遅延と放出特性が組み込まれる単一の医薬製剤。芯部とピロカルピン又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層と第1のポリマーを含む第2の層をそれぞれ含む複数の第1のビーズを含む医薬組成物。又、芯部とトルテロジン又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層それぞれ含む複数の第2のビーズを含む医薬組成物。さらに、(a)複数の第1のビーズ、(b)複数の第2のビーズ、又は(c)複数の第1のビーズと複数の第2のビーズを含む医薬製剤。なし

目的

開示される医薬製剤は十分な数のビーズを含有して単回で投与可能な用量を対象に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

医薬組成物であって、芯部とピロカルピン又はセビメリン又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層と第1のポリマーを含む第2の層をそれぞれ含む複数の第1のビーズを含む医薬組成物。

請求項2

芯部が、セルロースポリマー又は二酸化珪素、又はグルコーススクロースラクトースマンニトールキシリトール及びソルビトールから成る群から選択される糖を含む請求項1の医薬組成物。

請求項3

芯部が、最終的に製剤化されるビーズの総重量の約10%〜約50%の間を構成する求項1の医薬組成物。

請求項4

第1の層が、ビーズの総重量の約1%〜約50%の間を構成する請求項1の医薬組成物。

請求項5

請求項6

請求項7

ビーズが、タルクモノステアリン酸グリセリルステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される粘着性消失剤又は滑剤をさらに含む請求項1の医薬組成物。

請求項8

ビーズが、フタル酸系可塑剤トリメリテートアジピン酸可塑剤セバシン酸系可塑剤、オルガノホスフェートマレエートスルホンアミドグリコール又はポリエーテルアセチル化モノグリセリド、及びクエン酸アルキルから成る群から選択される可塑剤をさらに含む請求項1の医薬組成物。

請求項9

第1の層が、ベヘン酸グリセリル脂肪酸グリセリルエステルジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクログリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロールパルミトステアリン酸グリセリルラウロイルマクロゴグリセリド、ステアロイルマクロゴグリセリド、Abeitec製品モノオレイン酸グリセリル中鎖モノ−及びジ−グリセリド、モノカプリル酸グリセリルトリカプリル酸カプリン酸/ステアリン酸グリセリル、水素化植物油水素綿実油、水素化大豆油、水素化大豆油とヒマシ油ワックスポリオキシエチレン8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン6カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン32ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン6プロップグリコールエステル、ポリオキシエチレン7ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン30ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン80ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン26グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン35大豆グリセリド、ポリオキシエチレン20ソルビトール、ポリオキシプロピレン3ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン10セトステアリルエーテル、パーム核油アミドジエタノールアミドモノオレイン酸トリグリセロール、Sasol製品、水素化ココグセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチントリパルミチントリステアリン、水素化パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコールセチルアルコールカプリン酸トリグリセリドアセチル化グリセリド、グリセリルココエート、及びポリエチレングリコールから成る群から選択される脂質賦形剤をさらに含む請求項1の医薬組成物。

請求項10

医薬組成物であって、芯部とムスカリン拮抗剤又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層をそれぞれ含む複数の第2のビーズを含む医薬組成物。

請求項11

ムスカリン拮抗剤が、トルテロジン、5−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジンオキシブチニンソリフェナシンダリフェナシントロスピウムイミダフェナシンプロピベリン及びジシクロミンから成る群から選択される請求項10の医薬組成物。

請求項12

芯部が、セルロースポリマー又は二酸化珪素、又はグルコース、スクロース、ラクトース、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから成る群から選択される糖を含む請求項10の医薬組成物。

請求項13

芯部が、最終的に製剤化されるビーズの総重量の約10%〜約90%の間を構成する求項10の医薬組成物。

請求項14

第1の層が、ビーズの総重量の約1%〜約50%を構成する請求項10の医薬組成物。

請求項15

第1のポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、カラギーナン、ポリビニルピロリドン(PVP)又はポリビニルポリピロリドン(PVPP)から成る群から選択される可溶性の成膜性ポリマーを含む請求項10の医薬組成物。

請求項16

ビーズかさらに、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される粘着性消失剤又は滑剤とフタル酸系可塑剤、トリメリテート、アジピン酸系可塑剤、セバシン酸系可塑剤、オルガノホスフェート、マレエート、スルホンアミド、グリコール又はポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、及びクエン酸アルキルから成る群から選択される可塑剤を含む請求項10の医薬組成物。

請求項17

可溶性の成膜性ポリマーを含む第2の層をさらに含む請求項10の医薬組成物。

請求項18

第1の層が、ベヘン酸グリセリル、脂肪酸のグリセリルエステル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクロゴグリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴグリセリド、ステアロイルマクロゴグリセリド、Abeitec製品、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノ−及びジ−グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、水素化大豆油、水素化大豆油とヒマシ油ワックス、ポリオキシエチレン8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン6カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン32ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン6プロップグリコールエステル、ポリオキシエチレン7ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン30ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン80ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン26グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン35大豆グリセリド、ポリオキシエチレン20ソルビトール、ポリオキシプロピレン3ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン10セトステアリルエーテル、パーム核油アミドジエタノールアミド、モノオレイン酸トリグリセロール、Sasol製品、水素化ココグリセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコール、セチルアルコール、カプリン酸トリグリセリド、アセチル化グリセリド、グリセリルココエート、及びポリエチレングリコールから成る群から選択される脂質賦形剤をさらに含む請求項10の医薬組成物。

請求項19

医薬製剤であって、(a)請求項1の複数の第1のビーズ、(b)請求項10の複数の第2のビーズ、又は(c)請求項1の複数の第1のビーズと請求項10の複数の第2のビーズを含む医薬製剤。

請求項20

(a)0.5〜50mgの間の用量でのピロカルピン又はセビメリン又は薬学上許容可能なその塩と(b)0.1〜100mgの間の用量でのムスカリン拮抗剤又は薬学上許容可能なその塩を含む請求項19の医薬製剤。

技術分野

0001

関連する出願
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる、「過活動膀胱治療のための医薬製剤」と題するMehdi Paborjiにより2010年4月1日に出願された米国特許仮出願番号61/320,202に対して優先権を主張する。

0002

本発明は、医薬製剤の分野におけるものであり、特に、ピロカルピン又はセビメリンを含む製剤、ムスカリン拮抗剤を含む製剤、及びピロカルピン又はセビメリンとムスカリン拮抗剤の併用を含む製剤の分野におけるものである。

背景技術

0003

トルテロジンのようなムスカリン受容体拮抗剤は、過活動膀胱の治療で知られる。しかしながら、これらの治療の有害な副作用重篤口内乾燥症である。この副作用は患者の重大な不快感の原因となり、コンプライアンスを大きく下げる。以前の研究によって、トルテロジン又はオキシブチニン唾液形成を高めるムスカリン作動薬であるピロカルピンの併用が、ムスカリン受容体拮抗剤の薬効に影響を及ぼさない一方で、口内乾燥症の発生を有意に低下させ得ることが示されている。たとえば、そのすべてはその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第7,666,894号、同第7,678,821号及び同第7,781,472号、並びに米国特許出願公開番号2009/0275629及び2010/0152263を参照のこと。

0004

前述の出版物議論されたように、ムスカリン拮抗剤とピロカルピン又はセビメリンを単純に服用し、所望の臨床有効性を得ることを期待することはできない。ムスカリン拮抗剤の投与に対するムスカリン作動薬の投与のタイミングは、ムスカリン作動薬の投与による唾液形成の最大増加が、ムスカリン拮抗剤の投与により経験する最大の口内乾燥と同時に達せられるように適切に調整されなければならない。2回の投与間の時間差が正確でなければならない場合、2回の異なった時間で2種の錠剤を服用することは、不都合であり、厄介であり、患者のコンプライアンスを低下させる。従って、所望の時間遅延放出特性が組み込まれる単一の医薬製剤が必要とされる。

発明が解決しようとする課題

0005

本明細書で開示されるのは、芯部と;ピロカルピン、セビメリン又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層と;第1のポリマーを含む第2の層をそれぞれ含む複数の第1のビーズを含む医薬組成物である。開示されるのはまた、芯部;とムスカリン拮抗剤又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層をそれぞれ含む複数の第2のビーズを含む医薬組成物である。さらに開示されるのは、(a)複数の第1のビーズ、(b)複数の第2のビーズ、又は(c)複数の第1のビーズと複数の第2のビーズを含む医薬製剤である。

課題を解決するための手段

0006

本開示の態様は、即時放出製剤にてムスカリン拮抗剤を含む医薬製剤を含む。対象によって摂取された時点で、これらの製剤におけるムスカリン拮抗剤は、消化管に放出され、全身性血流に吸収され始める。本開示の他の態様は、双方共ムスカリン作動薬であるピロカルピン又はセビメリンを含む医薬製剤を含む。医薬製剤のムスカリン作動薬は遅延型即時放出製剤に存在する。摂取された時点で、ムスカリン作動薬はしばらくの間放出されない。しかし、いったんムスカリン作動薬が放出され始めると、それは即座に放出される。

0007

一部の実施形態では、本明細書で開示される製剤のムスカリン拮抗剤は、過活動膀胱の治療に使用される化合物である。特定の実施形態では、ムスカリン拮抗剤は、トルテロジン、5−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシンダリフェナシントロスピウムイミダフェナシンプロピベリン及びジシクロミンから成る群から選択される。

実施例

0008

本開示の文脈では、「即時放出」又は「即座に放出される」は、製剤における摂取される活性のある医薬成分の少なくとも約70%が製剤の摂取の約30〜60分以内に医薬製剤から放出されることを意味する。「放出されない」又は「遅延して放出される」によって、製剤における摂取される活性のある医薬成分の20%未満が、遅延と断定される時間までに医薬製剤から放出され、放出が即時になることを意味する。

0009

本開示の全体を通して、用語「約」特定の値は、値±10%の範囲、好ましくは値±5%の範囲が企図されることを意味する。従って、たとえば、約70%の活性のある医薬成分(API)は、63%〜87%の間、好ましくは66.5%〜73.5%の間に存在するAPIを含み、別の例として、「約45分」は、企図される値が40.5分〜49.5分、好ましくは42.75分〜47.25分の間であることを意味する。

0010

本明細書で開示されるのは、ムスカリン作動薬、すなわち、ピロカルピン又はセビメリンを含むビーズ又は多粒子システム、及びムスカリン拮抗剤を含む他のビーズである。本開示の範囲内で企図されるのは、ムスカリン作動薬ビーズのみ、ムスカリン拮抗剤ビーズのみ、又はムスカリン作動薬とムスカリン拮抗剤のビーズ双方とも含む組成物を含む医薬組成物である。ムスカリン作動薬のみ又はムスカリン拮抗剤のみのビーズは個々に投与することができ、又はほかの有効成分を含むビーズ若しくは他の医薬製剤と併用して投与することができる。
ムスカリン作動薬ビーズ

0011

従って、一態様では、本明細書で開示されるのは、
芯部と
ピロカルピン、セビメリン又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層と
第1のポリマーを含む第2の層をそれぞれ含む複数の第1のビーズを含む医薬組成物である。

0012

一部の実施形態では、芯部はポリマーを含む。特定の実施形態では、芯部のポリマーはセルロースポリマーである。これらの実施形態の一部では、セルロースポリマーは微結晶セルロースである。他の実施形態では、芯部は糖を含む。特定の実施形態では、糖は、グルコーススクロースラクトースマンニトールマルトデキストリンキシリトール及びソルビトールから成る群から選択される。さらなる実施形態では、芯部は二酸化珪素を含む。

0013

一部の実施形態では、芯部は商業的に得られる。本明細書で開示されるビーズの芯部で使用される市販のビーズの例には、糖球体(たとえば、Paular球)、たとえば、Cellets(登録商標)100、Cellets(登録商標)200、Cellets(登録商標)350、Cellets(登録商標)500、Cellets(登録商標)700又はCellets(登録商標)1000 (NJ、RamseyのGlatt Air Techniques社)のようなCellets(登録商標)芯部が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、芯部は、たとえば、ポリマー混合物を調製し、混合物を押し出し、押し出した混合物を球状化し、球状又は半球状のビーズを形成することによって新たに調製される。一部の実施形態では、水性媒体への暴露によって膨潤し、有効成分を迅速に且つ効率的に放出するようにビーズは膨潤可能である。

0014

一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約10%〜約50%の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約15%〜約40%の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約20%〜約30%の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約20%を構成する。一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約25%を構成する。

0015

一部の実施形態では、ムスカリン作動薬、その遊離塩基又は薬学上許容可能なその塩の溶液を調製し、芯部上に噴霧し、次いで乾燥させる。噴霧及び乾燥の動作によってAPI(すなわち、ピロカルピン又はセビメリン)の層(第1の層)がビーズ上に形成される。一部の実施形態では、溶液はAPIをさらに効率的に芯部に付着させるポリマーを含む。製剤に存在するAPIの量は、第1の層の厚さを制御することによって及び/又はAPIを含む溶液の濃度によって制御することができる。第1の層が厚ければ厚いほど、API溶液が濃縮されればされるほど、製剤に存在するAPIは多くなる。第1の層が、水性媒体、たとえば、胃液又は腸液に暴露された時点で、その中に含有されるピロカルピンは水性媒体に即座に溶解する。芯部に第1の層を均一に塗布する方法は当該技術で周知である。

0016

一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約1%〜約50%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約2%〜約40%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約5%〜約30%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約7%〜約25%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約8%〜約15%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約8%を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約10%を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約12%を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約15%を構成する。

0017

一部の実施形態では、ピロカルピン又はセビメリンは遊離塩基として存在する。他の実施形態では、ピロカルピン又はセビメリンは薬学上許容可能な塩として存在する。用語「薬学上許容可能な塩」は、化合物の生物活性及び特性を破棄しない化合物の処方設計を指す。医薬用の塩は、本発明の化合物をたとえば、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸などのような無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬用の塩は、本発明の化合物を酒石酸シュウ酸、化合物の重炭酸塩又は炭酸塩を形成する「炭酸」、酢酸ギ酸安息香酸などのような無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬用の塩は、本発明の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩有機塩基の塩、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミントリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、及びたとえば、アルギニンリジンなどのようなアミノ酸との塩を形成することによって得ることができる。一部の実施形態では、ピロカルピンはピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である。

0018

いったんAPI(ピロカルピン、セビメリン又はそれらの塩)がビーズ上に被覆されると、ビーズは第2の層で被覆される。第2の層は第1の層の水性媒体への暴露を遅らせる。第2の層は、少なくとも1つのポリマー、第1のポリマーを含む。

0019

一部の実施形態では、第1のポリマーは、可溶性成膜性ポリマーを含む。「可溶性」によってポリマーが水性媒体に可溶であることを意味し、それは、水性媒体に暴露後1時間以内にポリマーの少なくとも約50%が溶解することを意味する。一部のポリマーは水溶液に分散することが理解される。この分散は溶解することと同一ではない。可溶性である化合物又はポリマーについては、化学の技術で理解されるように、溶質溶媒相互作用を有する溶媒では化合物又はポリマーの濃縮が必要である。

0020

一部の実施形態では、第1のポリマーは糖又は多糖である。これら実施形態の一部では、糖又は多糖は、セルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースカルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプンアルギン酸の塩、可溶性ゴム及びカラギーナンから成る群から選択される。他の実施形態では、第1のポリマーはポリビニルピロリドンPVP)又はポリビニルポリピロリドン(PVPP)である。

0021

一部の実施形態では、可溶性形成性ポリマーは2以上のポリマーの混合物である。一部の実施形態では、混合物はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を含む。

0022

一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約1%〜約50%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約2%〜約40%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約5%〜約30%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約7%〜約25%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約8%〜約15%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約8%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約10%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約12%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約15%で存在する。

0023

一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約1%〜約90%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約5%〜約40%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約10%〜約30%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約15%〜約25%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約20%〜約25%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約21.50%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約22.25%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約22.75%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約24.50%で存在する。

0024

一部の実施形態では、第2の層はさらに、不溶性の成膜性ポリマーを含む。「不溶性」によって、ポリマーが水性媒体に不溶性であることを意味し、それは、水性媒体への暴露後1時間以内にポリマーの多くとも約10%が溶解することを意味する。第2の層における不溶性の成膜性ポリマーの存在によって第の層の水性媒体への暴露に大きな遅延は生じる。不溶性の成膜性ポリマーと可溶性の成膜性ポリマーは、水性媒体への暴露の際、その孔を介して第1の層におけるAPIが水性媒体に浸出する不溶性ポリマーネットワーク中の放置孔可溶性ポリマーが溶解するマトリクスを形成する。

0025

一部の実施形態では、不溶性の成膜性ポリマーは多糖である。これら実施形態の一部では、多糖は、エチルセルロースセルロースアセテートフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び不溶性のゴムから成る群から選択される。他の実施形態では、不溶性の成膜性ポリマーは、ポリメタクリレートポリビニルアルコールセラック及びポリ酢酸フタル酸ビニルから成る群から選択される。

0026

一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約1%〜約90%の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約5%〜約40%の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約10%〜約30%の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約15%〜約25%の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約20%〜約25%の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約21.50%で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約22.25%で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約22.75%で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約24.50%で存在する。

0027

一部の実施形態では、第2の層はヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースを含む。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約5:1〜約1:5である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約4:1〜約1:4である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約3:1〜約1:3である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約2:1〜約1:2である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約1:1である。

0028

一部の実施形態では、第1のビーズはさらに粘着性消失剤又は滑剤を含む。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤は不活性の無機物である。不活性の無機物は、無機物、すなわち、薬学上許容され、治療化合物薬理学的作用相互作用しない無機化合物又は塩である。一部の実施形態では、不活性の無機物はマグネシウムの無機物である。他の実施形態では、マグネシウムの無機物は珪酸マグネシウムである。特定の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤は、タルクモノグリセリドジグリセリドモノステアリン酸グリセリルステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される。

0029

一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約1%〜約50%の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約2%〜約40%の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約3%〜約20%の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約4%〜約10%の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約4%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約4.5%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約5%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約5.5%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約6%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約6.5%で存在する。

0030

一部の実施形態では、第1のポリマーは脂質賦形剤である、又はそれを含む。脂質賦形剤は、ベヘン酸グリセリル脂肪酸グリセリルエステルジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクログリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロールパルミトステアリン酸グリセリルラウロイルマクロゴグリセリド、ステアロイルマクロゴグリセリド、Abeitec製品モノオレイン酸グリセリル中鎖モノ−及びジ−グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸カプリン酸/ステアリン酸グリセリル、水素化植物油水素綿実油、水素化大豆油、水素化大豆油とヒマシ油ワックスポリオキシエチレン8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン6カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン32ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン6プロップグリコールエステル、ポリオキシエチレン7ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン30ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン80ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン26グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン35大豆グリセリド、ポリオキシエチレン20ソルビトール、ポリオキシプロピレン3ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン10セトステアリルエーテル、パーム核油アミドジエタノールアミドモノオレイン酸トリグリセロール、Sasol製品、水素化ココグセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチントリパルミチントリステアリン、水素化パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコールセチルアルコールカプリン酸トリグリセリドアセチル化グリセリド、グリセリルココエート、及びポリエチレングリコールから成る群から選択することができる。

0031

一部の実施形態では、第1のビーズはさらに可塑剤を含む。一部の実施形態では、可塑剤は、フタル酸系可塑剤トリメリテートアジピン酸系可塑剤、セバシン酸系可塑剤、オルガノホスフェートマレエートスルホンアミドグリコール又はポリエーテルアセチル化モノグリセリド、及びクエン酸アルキルから成る群から選択される。

0032

一部の実施形態では、フタル酸系可塑剤は、フタル酸ビス(2−エチルヘキシル)(DEHP)、フタル酸ジイソノニル(DINP)、フタル酸ビス(n−ブチル)(DnBP、DBP)、フタル酸ブチルベンジル(BBzP)、フタル酸ジイソデシル(DIDP)、フタル酸ジn−オクチルDOP又はDnOP)、フタル酸ジイソオクチル(DIOP)、フタル酸ジエチル(DEP)、フタル酸ジイソブチル(DIBP)及びフタル酸ジ−n−ヘキシルから成る群から選択される。一部の実施形態では、トリメリテートは、トリメットトリメチル(TMTM)、トリメット酸トリ(2−エチルヘキシル)(TEHTM−MG)、トリメット酸トリ(n−オクチル、n−デシル)(ATM)、トリメット酸トリ(ヘプチルノニル)(LTM)、及びトリメット酸n−オクチル(OTM)から成る群から選択される。一部の実施形態では、アジピン酸系可塑剤は、アジピン酸ビス(2−エチルヘキシル)(DEHA)、アジピン酸ジメチルDMAD)、アジピン酸モノメチル(MMAD)及びアジピン酸ジオクチル(DOA)から成る群から選択される。一部の実施形態では、セバシン酸系可塑剤は、セバシン酸ジブチル(DBS)である。一部の実施形態では、マレエートは、マレイン酸ジブチル(DBM)又はマレイン酸ジイソブチル(DIBM)である。一部の実施形態では、スルホンアミドは、オルソ又はパラN−エチルトルエンスルホンアミド(ETSA)、N−(2−ヒドロキシプロピルベンゼンスルホンアミド(HPBSA)及びN−(n−ブチル)ベンゼンスルホンアミド(BBSA−NBBS)から成る群から選択される。一部の実施形態では、オルガノホスフェートは、フタル酸トリクレシル(TCP)又はフタル酸トリブチル(TBP)である。一部の実施形態では、グリコール又はポリエーテルは、トリエチレングリコールヘキサノエート(3G6、3GH)、テトラエチレングリコールヘプタノエート(4G7)及びポリエチレングリコールから成る群から選択される。一部の実施形態では、クエン酸アルキルは、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチルTBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチルATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸トリヘキシルo−ブチリル)及びクエン酸トリメチル(TMC)から成る群から選択される。一部の実施形態では、可塑剤は、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、グリセリントリアセチン、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、鉱物油、アセチル化モノグリセリド及びオレイン酸から成る群から選択される。

0033

一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約1%〜約50%の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約2%〜約40%の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約3%〜約20%の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約4%〜約10%の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約4%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約4.5%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約5%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約5.5%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約6%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約6.5%で存在する。

0034

一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約50%〜約300%の間である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約75%〜約250%の間である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約75%である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約100%である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約125%である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約150%である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約175%である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約200%である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約225%である。一部の実施形態では、第2の層の重量は第2の層を塗布する前のビーズの重量の約250%である。
ムスカリン拮抗剤ビーズ

0035

別の態様では、本明細書で開示されるのは、
芯部と
ムスカリン拮抗剤又は薬学上許容可能なその塩を含む第1の層
をそれぞれ含む複数の第2のビーズを含む医薬組成物である。

0036

一部の実施形態では、ムスカリン拮抗剤は遊離の塩基として存在する。他の実施形態では、ムスカリン拮抗剤は薬学上許容可能な塩として存在する。薬学上許容可能な塩は上記で定義されている。一部の実施形態では、ムスカリン拮抗剤は、トルテロジン、5−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、イミダフェナシン、プロピベリン及びジシクロミンから成る群から選択される。一部の実施形態では、トルテロジンは酒石酸トルテロジンである。他の実施形態では、オキシブチニンは塩化オキシブチニンである。

0037

一部の実施形態では、複数の第2のビーズの芯部は、上記で議論された複数の第1のビーズの芯部と同じ材料で構成される。

0038

一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約10%〜約90%の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約25%〜約85%の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約40%〜約80%の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約80%を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約75%を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約85%を構成する。

0039

一部の実施形態では、API(すなわち、ムスカリン拮抗剤)又は薬学上許容可能なその塩の溶液を調製し、芯部上に噴霧し、次いで乾燥させる。噴霧及び乾燥の動作によってAPIの層(第1の層)がビーズ上に形成される。一部の実施形態では、溶液はAPIをさらに効率的に芯部に付着させるポリマーを含む。製剤に存在するAPIの量は、第1の層の厚さを制御することによって制御することができる。第1の層が厚ければ厚いほど、製剤に存在するAPIは多くなる。第1の層が、水性媒体、たとえば、胃液又は腸液に暴露された時点で、その中に含有されるトルテロジンは水性媒体に即座に溶解する。芯部に第1の層を均一に塗布する方法は当該技術で周知である。

0040

一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約1%〜約50%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約2%〜約40%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約4%〜約25%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約5%〜約15%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約5.5%〜約10%の間を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約6%を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約6.5%を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約7%を構成する。一部の実施形態では、第1の層はビーズの総重量の約8%を構成する。

0041

一部の実施形態では、第1の層は上記で定義したような可溶性の成膜性ポリマーを含む。

0042

一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約1%〜約50%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約2%〜約40%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約5%〜約30%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約7%〜約25%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約8%〜約15%の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約8%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約10%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約12%で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約15%で存在する。

0043

一部の実施形態では、第2のビーズは上記で定義されたような粘着性消失剤又は滑剤をさらに含む。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約1%〜約50%の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約2%〜約40%の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約3%〜約20%の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約4%〜約10%の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約3%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約3.5%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約4%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約4.5%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約5%で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約5.5%で存在する。

0044

一部の実施形態では、第1の層は脂質賦形剤をさらに含む。脂質賦形剤は、ベヘン酸グリセリル、脂肪酸のグリセリルエステル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクロゴグリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴグリセリド、ステアロイルマクロゴグリセリド、Abeitec製品、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノ−及びジ−グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、水素化大豆油、水素化大豆油とヒマシ油のワックス、ポリオキシエチレン8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン6カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン32ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン6プロップグリコールエステル、ポリオキシエチレン7ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン30ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン80ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン26グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン35大豆グリセリド、ポリオキシエチレン20ソルビトール、ポリオキシプロピレン3ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン10セトステアリルエーテル、パーム核油アミドジエタノールアミド、モノオレイン酸トリグリセロール、Sasol製品、水素化ココグリセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコール、セチルアルコール、カプリン酸トリグリセリド、アセチル化グリセリド、グリセリルココエート、及びポリエチレングリコールから成る群から選択することができる。

0045

一部の実施形態では、第2のビーズは上記で定義されたような可塑剤をさらに含む。一部の実施形態では、可塑剤はポリエチレングリコールである。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールはPEG400である。

0046

一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.1%〜約50%の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.1%〜約40%の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.1%〜約5%の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.2%〜約2%の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.1%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.15%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.2%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.25%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.3%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.35%で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約0.4%で存在する。

0047

一部の実施形態では、第2のビーズはさらに第2の層を含む。一部の実施形態では、第2の層は、第2の層がAPIを有さないことを除いて第1の層に類似する成分を含む。一部の実施形態では、第1の層及び第2の層は同一セットの成分を有するが、他の実施形態では、第1の層及び第2の層は異なった組み合わせの成分を有する。
医薬製剤

0048

別の態様では、本明細書で開示されるのは、上記ビーズの以下の組み合わせ:(a)複数の第1のビーズ;(b)複数の第2のビーズ;又は(c)複数の第1のビーズと複数の第2のビーズ
の1つを含む医薬製剤である。

0049

開示される医薬製剤は十分な数のビーズを含有して単回で投与可能な用量を対象に提供する。一部の実施形態では、ムスカリン作動薬についての単回で投与可能な用量は0.5〜50mgの間である。特定の実施形態では、ピロカルピンについての単回で投与可能な用量は、3mg、4mg、5mg、6mg、10mg、11mg及び12mgから成る群から選択される。他の実施形態では、セビメリンについての単回で投与可能な用量は、5mg、10mg、15mg、25mg、30mg、40mg、50mg及び60mgから成る群から選択される。特定の実施形態では、ムスカリン拮抗剤についての単回で投与可能な用量は、0.1〜100mgの間である。特定の実施形態では、単回で投与可能な用量は、0.1g、0.2mg、0.4mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、10mg、12mg、15mg、30mg及び60mgから成る群から選択される。

0050

一部の実施形態では、医薬製剤はカプセルの形態である。カプセルには、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製のような押し込み型カプセル、状押し込み型カプセル、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールのような可塑剤で作られる軟質密封カプセルが挙げられ得る。

0051

一部の実施形態では、医薬製剤は一服すすストローの形態である。一部の実施形態では、ビーズをストローに充填し、次いで患者はストローを介して液体を飲み、飲む過程を介してストローに引き込まれた液体が液体と共にビーズを口の中に入れる。

0052

一部の実施形態では、医薬製剤は乾燥サシェの形態である。一部の実施形態では、乾燥サシェからビーズを食物中にばら撒く又は飲料と混合し、経口で服用する。効果的である調剤については、分散し易い懸濁液を形成するのに必要とされる追加の賦形剤と共に開示されるビーズをサシェ袋に充填する。袋を開け、内容物を食物上に又は飲料の中に注ぐと、ビーズと追加の賦形剤が食物又は飲料と混ざり、対象によって摂取される口当たりの良い懸濁液を形成する。催唾剤及び滑剤のような賦形剤は、コーティングが口中で壊れないように、最少限の咀嚼飲み込み易い含量で加えられる。

0053

一部の実施形態では、医薬製剤は使用準備済みのサシェの形態である。一部の実施形態では、食用の粘度の高い食物物質(たとえば、ヨーグルト又はエネルギーゲル)とビーズを事前に混合し、包装全内容物を経口で服用する。催唾剤及び滑剤のような賦形剤は、コーティングが口中で壊れないように、最少限の咀嚼で飲み込み易い含量で加えられる。

0054

一部の実施形態では、医薬製剤は懸濁液の形態である。一部の実施形態では、懸濁液は、たとえば、グリセリン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムソルビトール溶液キサンタンゴムなどのような成分、及び種々の着色剤及び風味剤を含んで懸濁液を小児用又は高齢者用の用途で口当たり良くする。

0055

一部の実施形態では、ピロカルピン又は薬学上許容可能なその塩と第1の層と第2の層を有する上記で開示された第1のビーズはトルテロジン又は薬学上許容可能なその塩を含む第3の層で被覆される。第3の層は上記で議論した第2のビーズの第1の層と同一であるか又は類似する。特定の実施形態では、トルテロジンで被覆された第1のビーズは、上記で議論した第2のビーズの第2の層と同一であるか又は類似する第4の層で被覆される。
実施例
実施例1:ビーズ製造工程で使用される材料

0056

ピロカルピン及びトルテロジンのビーズを製造するのに表1に列記した原料を使用した。

0057

表2に列記した器具をビーズの調製に使用した。



実施例3:溶出速度の決定

0058

この方法は、当該技術で周知の技法を用いた逆相勾配高圧液体クロマトグラフィHPLC)を用いることによってピロカルピン塩酸塩とトルテロジン酒石酸塩併用製剤の溶出速度を決定する手順を記載する。

0059

ピロカルピン塩酸塩とトルテロジン酒石酸塩のストック溶液作業標準として調製した。ピロカルピン塩酸塩とトルテロジン酒石酸塩を含有するビーズは固定容積の0.1NのHClと別々に混合した。混合を開始した後、固定した時点で、溶出混合物のアリコートをHPLCに注入し、その後作業標準の幾つかのアリコートを注入した。トルテロジンとピロカルピンの相当するピーク面積を用いて製剤の放出された(溶出された)トルテロジンとピロカルピンの実体の量を算出した。

0060

以下の条件を伴ったUSP2Paddles法を採用して種々の製剤の溶出を測定した。
溶出媒体:0.1NのHCl
攪拌速度:50rpm
容器温度:37℃±0.5℃
試料体積:1.0ml
溶出体積:500ml
実施例3:ビーズ製剤

0061

ピロカルピン塩酸塩又はトルテロジン酒石酸塩を含有する水性セルロースコーティングシステムによる薬剤層化微結晶セルロースビーズによってビーズを製造した。ビーズを単回用量単位に製剤化した。コーティングの配合処方は以下の表3及び4に示す。

0062

Wursterコーティング構成と共にVectorFLM−1流動床を用いて双方のコーティング溶液を微結晶セルロース(MCC)に塗布した。サイズ2のゼラチンカプセルにビーズを手動で充填し、実施例2の手順を用いて溶出について調べた。薬剤層化ビーズの溶出データを表5及び6に示す。

0063

双方の型の薬剤層化ビーズの表面を被覆した。トルテロジンのビーズは、薄い即時放出型のHPMCに基づくコーティング方式で被覆し、浸食でトルテロジン酒石酸塩が失われないことを保証した。ピロカルピン塩酸塩のビーズの上塗りは2〜5回の展開によって展開した。
実施例4:ビーズの形成

0064

この実施例における展開は、放出を遅らせる半透過性バリアを形成するために幾つかの種類及び等級セルロース系ポリマーの使用に着目した。塗布したコーティングはすべて50%以下の相対的に低い重量増加だった。高い重量増加の塗布が所望の遅延放出特性を生じることが分かった。配合処方及び放出特性を以下の表に要約する。

0065

実施例2の手順を用いて得た試料F及びGのビーズの溶出データを表8及び9に示す。






実施例5:ビーズの形成

0066

本実施例では、ピロカルピン塩酸塩を含有する膨潤可能なビーズを製造した。先ず、2つの共通する超崩壊剤を比較するために偽薬ビーズを製造した。超崩壊剤の選択の基準はビーズを0.1NのHClに入れたときの体積増加であった。配合処方及び結果を表9で以下に示す。

0067

ピロカルピンの量が異なる2つの膨潤可能なピロカルピン塩酸塩のビーズ製剤を製造した。次いで同一のエチルセルロース系コーティング方式でこれらのビーズをそれぞれ被覆し、溶出について調べた。配合処方及び結果を表10にて以下で示す。

0068

表11における溶出データで示すように、実施例2の手順を用いて得た製剤は所望の遅延放出を有した。



実施例5:ビーズの形成

0069

本実施例は、高い重量増加(200%までの)に向かうセルロース系ポリマーを伴ったコーティング薬剤層化微結晶セルロース芯部に着目した。第1のコーティング製剤は、放出を遅らせるヒドロゲルを形成する可溶性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)から成った。第2の製剤は1:1比のHPCとエチルセルロースから成った。双方の種類の膜の厚さはピロカルピン塩酸塩の放出の遅延に直接相関した。各試作品の配合処方を表12にて以下で示す。

0070

以下の重量増加:75%、100%、125%、150%、175%及び200%を有するビーズを製造した。このセットのビーズは、広い範囲の遅延時間とその後の即時放出を示した。放出の遅延は膜の厚さによって制御される。実施例2の手順を用いて得た溶出データを表13及び14に示す。






実施例6:セビメリンのビーズ製剤

0071

ピロカルピンの代わりにセビメリンを使用することを除いて上述のようなピロカルピンのビーズと実質的に同じ方法によってセビメリンのビーズを製造する。
実施例7:ムスカリン拮抗剤のビーズ製剤

0072

トルテロジンの代わりに特定のムスカリン拮抗剤を使用することを除いて上述のようなトルテロジンのビーズと実質的に同じ方法で、5−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、イミダフェナシン、プロピベリン及びジシクロミンから成る群から選択されるムスカリン拮抗剤から成る群から選択されるムスカリン拮抗剤を含有するビーズを調製する。

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