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課題

解決手段

式(1)で表される化合物。[R1a〜R1dはH、シアノ、C1−4アルキル等;R2及びR3H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、3〜7員の複素環等;LはCR4R5;R4及びR5はH、水酸基、C1−4アルキル等;mは1〜3]

概要

背景

電位依存性Naチャネルポアを形成するαサブユニットは現在9種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にSCN9Aが急性ならびに慢性疼痛情報伝達幅広関与するエビデンスが得られている。

SCN9A(Nav1.7)は、末梢感覚神経ないしは交感神経局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末疼痛シグナル増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験神経障害性疼痛および炎症性疼痛減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。

従って、Nav1.7の阻害剤は、C繊維やAδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感灼熱感鈍痛刺痛電撃痛等の自発痛機械刺激冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症および発作性激痛症などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられる。さらにNav1.7が非神経組織中枢神経系にはほとんど発現しないことから、Nav1.7を選択的に阻害する薬剤は、既存薬で問題となっている心臓中枢神経由来副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。

特許文献1には、カリウムチャネル拮抗薬に関する化合物が具体的に開示されている。該特許文献に記載の化合物は、具体的には下記式(A)で表されるように、イミダゾピリジン骨格を有するのが構造的特徴である。一方、本発明化合物はイミダゾピリジン骨格を含まない点において相違する。また、該特許文献1には本発明を示唆する記載は一切なされていない。

概要

Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の治療薬の提供。式(1)で表される化合物。[R1a〜R1dはH、シアノ、C1−4アルキル等;R2及びR3H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、3〜7員の複素環等;LはCR4R5;R4及びR5はH、水酸基、C1−4アルキル等;mは1〜3]なし

目的

本発明の課題は、Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供する

効果

実績

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請求項1

下記式(1): [式(1)中、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素ハロゲンシアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールアミノ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分ならびに、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールオキシおよび該ヘテロアリールアミノにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環(ただしテトラゾールを除く)、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル(該アルケニルおよび該アルキニルは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または、3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうち、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、Lは、CR4R5であり、R4およびR5は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、mは、1、2または3であり、mが2または3であるとき、複数のLは互いに独立し、R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式(2): [式(2)中、Zは、単結合、−O−、−S−、−SO2−、−NR7−、−N(COR7)−または−N(SO2R7)−であり、dおよびeは、Zが単結合であるとき、各々独立して、1、2または3であり、Zが−O−、−S−、−SO2−、−NR7−、−N(COR7)−または−N(SO2R7)−であるとき、各々独立して、2または3であり、fは0、1、2または3であり、fが2または3であるとき、複数のR6は、各々独立し、R6は、上記式(2)で表される環状基上の炭素原子に結合し、ハロゲン、シアノ、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリールまたはC6−10アリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R6が2個以上存在するときに、2または3個のR6は、それらが結合する1個または複数の炭素原子と共に一緒になって3〜7員の炭素環または複素環を形成していてもよく、R7は、C1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である]で表される環を形成していてもよい]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項2

R1bおよびR1cのうち、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R2およびR3の少なくとも1つが水素ではなく、mが、1または2である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項3

R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、R6およびR7における各置換基上の置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいC1−4アルキルチオにおける置換基が、フッ素、水酸基またはC1−2アルコキシであり、置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールにおける置換基が、フッ素、塩素、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項4

R2およびR3が、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環を形成していてもよく、[式(2)中、Zが、単結合、−O−、または−SO2−であり、fが、0、1または2であり、fが2であるとき、2個のR6は、各々独立でありR6が、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である]請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項5

R2およびR3が、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基およびC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環を形成していてもよく、[式(2)中、Zが、単結合、または−O−であり、fが、0または1であり、R6が、水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である]請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項6

R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、または3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項7

R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項8

R1aおよびR1dが、水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項9

R4およびR5が、各々独立して、水素、水酸基またはC1−4アルキル(該アルキルは、水酸基および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項10

R4およびR5が、水素である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項11

mが、1である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項12

請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物

請求項13

請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬

請求項14

請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛侵害受容性疼痛炎症性疼痛小径線維ニューロパチー肢端紅痛症または発作性激痛症の治療薬。

請求項15

請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するNav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬と、抗てんかん薬抗うつ薬麻薬性鎮痛薬抗炎症薬還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬

請求項16

神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症治療のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

請求項17

請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物投与することを特徴とする、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症の治療方法

技術分野

0001

本発明は、ベンズイミダゾール骨格を有する新規化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Naチャネル、特にSCN9A(Nav1.7)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛侵害受容性疼痛炎症性疼痛小径線維ニューロパチー肢端紅痛症発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。

背景技術

0002

電位依存性Naチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在9種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にSCN9Aが急性ならびに慢性疼痛情報伝達幅広く関与するエビデンスが得られている。

0003

SCN9A(Nav1.7)は、末梢感覚神経ないしは交感神経局在するテトロドトキシン(TTX)感受性Naチャネルで、NENAまたはPN1とも呼ばれる。生理的にはNav1.7チャネルは感覚神経終末疼痛シグナル増幅する(起動電位を発生する)機能を果たしており、遺伝学的研究から、SCN9A遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤希少疾患患者には、SCN9Aの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に3割にNav1.7機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている(非特許文献1)。また、慢性疼痛モデル動物のDRGニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Nav1.7チャネル機能が疼痛病態におけるDRGニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている(非特許文献2)。

0004

従って、Nav1.7の阻害剤は、C繊維やAδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感灼熱感鈍痛刺痛電撃痛等の自発痛機械刺激冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症および発作性激痛症などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられる。さらにNav1.7が非神経組織中枢神経系にはほとんど発現しないことから、Nav1.7を選択的に阻害する薬剤は、既存薬で問題となっている心臓中枢神経由来副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。

0005

特許文献1には、カリウムチャネル拮抗薬に関する化合物が具体的に開示されている。該特許文献に記載の化合物は、具体的には下記式(A)で表されるように、イミダゾピリジン骨格を有するのが構造的特徴である。一方、本発明化合物はイミダゾピリジン骨格を含まない点において相違する。また、該特許文献1には本発明を示唆する記載は一切なされていない。

0006

0007

国際公開第2005/002520号パンフレット

先行技術

0008

Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013
Nat Commun. 3: 791, 2012
Brain Res Rev. 60: 65, 2009
Pain Med. 12: S93, 2011

発明が解決しようとする課題

0009

本発明の課題は、Nav1.7が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。

課題を解決するための手段

0010

本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するベンズイミダゾール環を有する2環性化合物またはその薬学的に許容される塩が、Nav1.7遺伝子発現細胞において、Naチャネルを介した膜電位変化ないしはNaイオン電流そのものを阻害すること、すなわちNav1.7に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式(1)で表されるベンズイミダゾール化合物(以下、「式(1)で表される化合物」または「式(1)の化合物」と称することもある)又はその薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が提供される。

0011

[項1] 下記式(1):

0012

[式(1)中、
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素ハロゲンシアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールアミノ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分ならびに、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールオキシおよび該ヘテロアリールアミノにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環(ただしテトラゾールを除く)、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル(該アルケニルおよび該アルキニルは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または、3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R1a、R1b、R1cおよびR1dのうち、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Lは、CR4R5であり、
R4およびR5は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mは、1、2または3であり、mが2または3であるとき、複数のLは互いに独立し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式(2):

0013

[式(2)中、
Zは、単結合、−O−、−S−、−SO2−、−NR7−、−N(COR7)−または−N(SO2R7)−であり、
dおよびeは、Zが単結合であるとき、各々独立して、1、2または3であり、Zが−O−、−S−、−SO2−、−NR7−、−N(COR7)−または−N(SO2R7)−であるとき、各々独立して、2または3であり、
fは、0、1、2または3であり、fが2または3であるとき、複数のR6は、各々独立し、
R6は、上記式(2)で表される環状基上の炭素原子に結合し、ハロゲン、シアノ、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリールまたはC6−10アリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R6が2個以上存在するときに、2または3個のR6は、それらが結合する1個または複数の炭素原子と共に一緒になって3〜7員の炭素環または複素環を形成していてもよく、
R7は、C1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である]で表される環を形成していてもよい]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。

0014

[項2] R1bおよびR1cのうち、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3の少なくとも1つが水素ではなく、
mが、1または2である、項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0015

[項3] R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、R6およびR7における各置換基上の置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいC1−4アルキルチオにおける置換基が、フッ素、水酸基またはC1−2アルコキシであり、置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールにおける置換基が、フッ素、塩素、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシである、項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0016

[項4] R2およびR3が、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環を形成していてもよく、
[式(2)中、Zが、単結合、−O−、または−SO2−であり、
fが、0、1または2であり、fが2であるとき、2個のR6は、各々独立であり
R6が、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である]項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0017

[項5] R2およびR3が、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基およびC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R2およびR3は、一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式(2)で表される環を形成していてもよく、
[式(2)中、Zが、単結合、または−O−であり、
fが、0または1であり、
R6が、水素、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である]項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0018

[項6] R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、または3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0019

[項7] R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル(該アルキルは、フッ素およびC1−2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0020

[項8] R1aおよびR1dが、水素である、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0021

[項9] R4およびR5が、各々独立して、水素、水酸基またはC1−4アルキル(該アルキルは、水酸基および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0022

[項10] R4およびR5が、水素である、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0023

[項11] mが、1である、項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

0024

[項12] 以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
実施例1:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチルフェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン
実施例2:N,N−ジメチル−2−(6−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド
実施例3:N,N−ジメチル−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例4:N−エチル−N−メチル−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例5:N−エチル−N−メチル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例6:N−エチル−N−メチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例7:N−エチル−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド
実施例8:N−シクロヘキシル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例9:N−シクロペンチル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例10:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例11:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
実施例12:N−エチル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
実施例13:N−エチル−N−メチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例14:N,N−ジメチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例15:2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例16:2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例17:N−シクロペンチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例18:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例19:1−(アゼチジン−1−イル)−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例20:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)エタノン、
実施例21:N,N−ジメチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例22:2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例23:N−シクロペンチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例24:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例25:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例26:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例27:N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例28:N−エチル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例29:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例30:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例31:N−シクロペンチル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例32:2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例33:1−(ピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例34:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例35:N−シクロヘキシル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例36:N−シクロヘキシル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例37:N−シクロヘキシル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例38:N−シクロヘキシル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例39:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例40:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例41:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例42:1−(ピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例43:N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例44:N−シクロヘキシル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例45:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例46:2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例47:2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例48:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例49:N−エチル−2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例50:N−シクロヘキシル−2−(6−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例51:2−[6−(2−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例52:N−シクロヘキシル−2−[6−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例53:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例54:N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例55:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例56:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例57:2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例58:2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例59:2−[6−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例60:4−{1−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル
実施例61:2−[5−(4−シアノフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
実施例62:N−エチル−N−メチル−2−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例63:2−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例64:N−エチル−N−メチル−2−{6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例65:2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例66:N−エチル−2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例67:2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例68:N,N−ジメチル−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例69:N−エチル−N−メチル−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例70:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例71:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]エタノン、
実施例72:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例73:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例74:N−エチル−N−メチル−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例75:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例76:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例77:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例78:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−エチル−N−メチルアセトアミド、
実施例79:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例80:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例81:N−エチル−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例82:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例83:N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
実施例84:N−シクロペンチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例85:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例86:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例87:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例88:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例89:2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例90:1−(ピロリジン−1−イル)−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例91:N−シクロペンチル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例92:1−(ピペリジン−1−イル)−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例93:N−シクロヘキシル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例94:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例95:1−(ピロリジン−1−イル)−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例96:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例97:1−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例98:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]エタノン、
実施例99:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例100:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
実施例101:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
実施例102:N−シクロヘキシル−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例103:N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例104:N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例105:1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例106:N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例107:N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例108:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(モルホリン−4−イル)エタノン、
実施例109:1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例110:N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例111:N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例112:N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例113:N−シクロヘキシル−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例114:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
実施例115:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]アセトアミド、
実施例116:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13、7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例117:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13、7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例118:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
実施例119:1−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例120:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例121:N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例122:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アセトアミド、
実施例123:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例124:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド、
実施例125:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシー2−メチルプロピル)アセトアミド、
実施例126:N−(シクロヘキシルメチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例127:N−[(1S)−1−シクロヘキシルエチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例128:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例129:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−2−イル)アセトアミド、
実施例130:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例131:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(シクロヘキシルメチル)アセトアミド、
実施例132:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例133:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−2−イル)アセトアミド、
実施例134:2−[5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例135:2−[5−(3−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例136:2−[5−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[5−(ピリジン−4−イル)1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
2−[5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
2−[5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−(3,3‐ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミドおよび
2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド。

0025

[項13] 以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
実施例1:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例2:N,N−ジメチル−2−(6−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例3:N,N−ジメチル−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例4:N−エチル−N−メチル−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例5:N−エチル−N−メチル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例6:N−エチル−N−メチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例7:N−エチル−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例8:N−シクロヘキシル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例9:N−シクロペンチル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例10:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例11:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例12:N−エチル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
実施例13:N−エチル−N−メチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例14:N,N−ジメチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例15:2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例16:2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例17:N−シクロペンチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例18:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例19:1−(アゼチジン−1−イル)−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例20:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)エタノン、
実施例21:N,N−ジメチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例22:2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例23:N−シクロペンチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例24:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例25:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例26:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例27:N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例28:N−エチル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例29:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例30:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例31:N−シクロペンチル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例32:2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例33:1−(ピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例34:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例35:N−シクロヘキシル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例36:N−シクロヘキシル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例37:N−シクロヘキシル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例38:N−シクロヘキシル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例39:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例40:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例41:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例42:1−(ピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例43:N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例44:N−シクロヘキシル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例45:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例46:2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例47:2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例48:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例49:N−エチル−2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例50:N−シクロヘキシル−2−(6−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例51:2−[6−(2−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例52:N−シクロヘキシル−2−[6−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例53:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例54:N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例55:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例56:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例57:2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例58:2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例59:2−[6−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例60:4−{1−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル、
実施例61:2−[5−(4−シアノフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
実施例62:N−エチル−N−メチル−2−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例63:2−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例64:N−エチル−N−メチル−2−{6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例65:2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例66:N−エチル−2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例67:2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例68:N,N−ジメチル−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例69:N−エチル−N−メチル−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例70:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例71:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]エタノン、
実施例72:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例73:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例74:N−エチル−N−メチル−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例75:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例76:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例77:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例78:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−エチル−N−メチルアセトアミド、
実施例79:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例80:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例81:N−エチル−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例82:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例83:N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
実施例84:N−シクロペンチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例85:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例86:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例87:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例88:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例89:2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例90:1−(ピロリジン−1−イル)−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例91:N−シクロペンチル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例92:1−(ピペリジン−1−イル)−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例93:N−シクロヘキシル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例94:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例95:1−(ピロリジン−1−イル)−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例96:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例97:1−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例98:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]エタノン、
実施例99:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例100:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
実施例101:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
実施例102:N−シクロヘキシル−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例103:N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例104:N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例105:1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例106:N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例107:N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例108:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(モルホリン−4−イル)エタノン、
実施例109:1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例110:N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例111:N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例112:N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例113:N−シクロヘキシル−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例114:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
実施例115:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]アセトアミド、
実施例116:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13、7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例117:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13、7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例118:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
実施例119:1−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例120:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例121:N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例122:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アセトアミド、
実施例123:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例124:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド、
実施例125:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシー2−メチルプロピル)アセトアミド、
実施例126:N−(シクロヘキシルメチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例127:N−[(1S)−1−シクロヘキシルエチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例128:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例129:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−2−イル)アセトアミド、
実施例130:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例131:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(シクロヘキシルメチル)アセトアミド、
実施例132:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例133:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−2−イル)アセトアミド、
実施例134:2−[5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例135:2−[5−(3−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例136:2−[5−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[5−(ピリジン−4−イル)1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
2−[5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
2−[5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
1−(3,3‐ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミドおよび
2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド。

0026

[項14] 以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
実施例1:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例2:N,N−ジメチル−2−(6−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例3:N,N−ジメチル−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例4:N−エチル−N−メチル−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例5:N−エチル−N−メチル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例6:N−エチル−N−メチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例7:N−エチル−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例8:N−シクロヘキシル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例9:N−シクロペンチル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例10:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例11:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例12:N−エチル−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
実施例13:N−エチル−N−メチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例14:N,N−ジメチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例15:2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例16:2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例17:N−シクロペンチル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例18:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例19:1−(アゼチジン−1−イル)−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例20:2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)エタノン、
実施例21:N,N−ジメチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例22:2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例23:N−シクロペンチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例24:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例25:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例26:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例27:N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例28:N−エチル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例29:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例30:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例31:N−シクロペンチル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例32:2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例33:1−(ピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例34:2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例35:N−シクロヘキシル−2−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例36:N−シクロヘキシル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例37:N−シクロヘキシル−2−[5−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例38:N−シクロヘキシル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例39:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例40:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例41:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例42:1−(ピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例43:N−シクロペンチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例44:N−シクロヘキシル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例45:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例46:2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例47:2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例48:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例49:N−エチル−2−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例50:N−シクロヘキシル−2−(6−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
実施例51:2−[6−(2−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例52:N−シクロヘキシル−2−[6−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例53:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例54:N−シクロヘキシル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例55:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例56:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例57:2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例58:2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例59:2−[6−(2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例60:4−{1−[2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ベンゾニトリル、
実施例61:2−[5−(4−シアノフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−シクロペンチルアセトアミド、
実施例62:N−エチル−N−メチル−2−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例63:2−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例64:N−エチル−N−メチル−2−{6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例65:2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例66:N−エチル−2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例67:2−[5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例68:N,N−ジメチル−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例69:N−エチル−N−メチル−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例70:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例71:2−{6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]エタノン、
実施例72:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例73:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例74:N−エチル−N−メチル−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例75:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例76:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例77:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例78:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−エチル−N−メチルアセトアミド、
実施例79:2−[5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例80:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
実施例81:N−エチル−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−メチルアセトアミド、
実施例82:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例83:N−エチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
実施例84:N−シクロペンチル−2−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例85:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例86:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例87:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例88:N,N−ジメチル−2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例89:2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例90:1−(ピロリジン−1−イル)−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例91:N−シクロペンチル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例92:1−(ピペリジン−1−イル)−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例93:N−シクロヘキシル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例94:N−エチル−N−メチル−2−{5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例95:1−(ピロリジン−1−イル)−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例96:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例97:1−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例98:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]エタノン、
実施例99:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エタノン、
実施例100:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
実施例101:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
実施例102:N−シクロヘキシル−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例103:N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例104:N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]−2−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例105:1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例106:N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例107:N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例108:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(モルホリン−4−イル)エタノン、
実施例109:1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノン、
実施例110:N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例111:N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例112:N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例113:N−シクロヘキシル−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例114:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
実施例115:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]アセトアミド、
実施例116:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.1.13、7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例117:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13、7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例118:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
実施例119:1−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例120:1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例121:N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}アセトアミド、
実施例122:2−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アセトアミド、
実施例123:1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノン、
実施例124:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アセトアミド、
実施例125:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−(2−ヒドロキシー2−メチルプロピル)アセトアミド、
実施例126:N−(シクロヘキシルメチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例127:N−[(1S)−1−シクロヘキシルエチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例128:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル)−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミド、
実施例129:2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−2−イル)アセトアミド、
実施例130:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−シクロヘキシルアセトアミド、
実施例131:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(シクロヘキシルメチル)アセトアミド、
実施例132:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−1−イル)アセトアミド、
実施例133:2−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾールー1−イル]−N−(トリシクロ[3.3.13,7]デカ−2−イル)アセトアミド、
実施例134:2−[5−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
実施例135:2−[5−(3−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンおよび
実施例136:2−[5−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン。

0027

[項15] 項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物

0028

[項16] 項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。

0029

[項17] 項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症の治療薬。

0030

[項18] 項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するNav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬と、抗てんかん薬抗うつ薬麻薬性鎮痛薬抗炎症薬還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬

0031

[項19]神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療のための、項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

0032

[項20]項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物投与することを特徴とする、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症の治療方法

発明の効果

0033

本発明により、新規ベンズイミダゾール化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含むNav1.7のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。

0034

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」などと表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「C1−6アルキル」とは、「非置換C1−6アルキル」であることを意味する。

0035

また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

0036

置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。

0037

「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。

0038

「C1−2アルキル」とは、炭素数が1〜2個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−3アルキル」とは、炭素数が1〜3個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−4アルキル」とは、炭素数が1〜4個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1−6アルキル」とは、炭素数が1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1−2アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「C1−3アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピルイソプロピルが挙げられ、「C1−4アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられ、「C1−6アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「C1−6アルキル」または「C1−4アルキル」としては、「C1−3アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。「置換されていてもよいC1−4アルキル」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0039

「C3−7シクロアルキル」とは、炭素数3〜7個を有する、環状の飽和炭化水素基を意味し、「C3−10シクロアルキル」とは、炭素数3〜10個を有する、環状の飽和炭化水素基を意味する。「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、一部不飽和であるものも含まれる。「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「C3−7シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルシクロヘキセニルシクロヘプチル等が挙げられ、「C3−10シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは、「C3−7シクロアルキル」である。「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル」および「置換されていてもよいC3−10シクロアルキル」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0040

前記「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」には、それぞれ、「C3−7シクロアルキル」および「C3−10シクロアルキル」と、フェニルまたは5員もしくは6員の窒素硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「3〜7員の複素環」のうち5または6員の環)とが縮環した2環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

0041

0042

「C6−10アリール」とは、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「C6−10アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。「置換されていてもよいC6−10アリール」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[B]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0043

前記「C6−10アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する5もしくは6員の環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「3〜7員の複素環」のうち5または6員の環)、または5〜7員のシクロアルキル環(例えばシクロペンタンシクロヘキサンまたはシクロヘプタン)とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

0044

0045

「(C6−10アリール)C1−4アルキル」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたC1−4アルキルを意味し、具体的には、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、2,2−ジフェニルエチル、1,2−ジフェニルエチル等が挙げられる。「(C6−10アリール)C1−4アルキル」としては、好ましくは、フェニルで置換されたC1−4アルキルが挙げられ、より好ましくはフェニルで置換されたC1−2アルキルが挙げられる。

0046

「(C6−10アリール)C1−4アルコキシ」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたC1−4アルコキシを意味し、具体的には、ベンジルオキシ、1−フェニルエチルオキシ、2−フェニルエチルオキシ、1−フェニルプロピルオキシ、2−フェニルプロピルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、1,2−ジフェニルエチルオキシ等が挙げられる。(C6−10アリール)C1−4アルコキシとしては、好ましくは、フェニルで置換されたC1−4アルコキシが挙げられ、より好ましくはフェニルで置換されたC1−2アルコキシが挙げられる。

0047

「5〜12員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個または同一または異なって2個以上(例えば2〜4個)含有する単環式もしくは多環式の5〜12員の芳香族基を意味する。「5または6員の単環式ヘテロアリール」とは、「5〜12員のヘテロアリール」のうち単環式の5または6員の芳香族基を意味する。「5〜12員のヘテロアリール」は、好ましくは、「5または6員の単環式ヘテロアリール」である。「置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[B]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0048

前記「5〜12員のヘテロアリール」のうち、多環式ヘテロアリールには、単環式へテロアリール芳香環(例えばベンゼン、ピリジンなど)または非芳香族環(例えばシクロヘキシルなど)とが縮環したものも包含される。「5〜12員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。中でも好ましくは、ピラゾリルイミダゾリルピリジルピリミジニルピラジニルピリダジニルである。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。「5または6員の単環式ヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基のうち単環式のものが挙げられる。

0049

0050

「3〜7員の炭素環」とは、環が炭素原子のみで構成されている、3〜7員の環状の基を意味する。該炭素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和炭素環であり、より好ましくは5員もしくは6員の飽和炭素環である。「3〜7員の炭素環」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。より好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルである。「置換されていてもよい3〜7員の炭素環」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0051

「3〜7員の複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1個または同一または異なって2個以上(例えば、2〜4個、好ましくは、2〜3個)有する、3〜7員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは5員もしくは6員の飽和複素環である。「3〜7員の複素環」の具体例としては、オキセタニルアゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリルピロリジニルピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルモルホリニルチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンミニル、オキサゾリジニルチアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。「置換されていてもよい3〜7員の複素環」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0052

前記「3〜7員の複素環」は、3〜7員の複素環と6員の芳香族炭化水素(例えばベンゼンなど)または6員のヘテロアリール(例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど)との縮合環を包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリルピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニルデカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。

0053

「C1−2アルコキシ」とは、前記「C1−2アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「C1−4アルコキシ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C1−2アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「C1−4アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。「C1−4アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。「置換されていてもよいC1−4アルコキシ」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0054

「C3−7シクロアルコキシ」とは、前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C3−7シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0055

「C6−10アリールオキシ」とは、前記「C6−10アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「C6−10アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。

0056

「5〜12員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「5〜12員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「5〜12員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。

0057

「C1−4アルキルアミノ」とは、1または2個の前記「C1−4アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「C1−4アルキルアミノ」の具体例としては、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノイソブチルアミノジメチルアミノジエチルアミノエチルメチルアミノ等が挙げられる。中でも好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノである。

0058

「C3−7シクロアルキルアミノ」とは、1または2個の前記「C3−7シクロアルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「C3−7シクロアルキルアミノ」の具体例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノシクロヘキシルアミノジシクロプロピルアミノ等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロヘキシルアミノである。

0059

「C6−10アリールアミノ」とは、1または2個の前記「C6−10アリール」で置換されたアミノ基を意味する。「C6−10アリールアミノ」の具体例としては、例えばフェニルアミノである。

0060

「5〜12員のヘテロアリールアミノ」とは、1または2個の前記「5〜12員のヘテロアリール」で置換されたアミノ基を意味する。「5員〜12員のヘテロアリールアミノ」の具体例としては、例えばピリジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピラゾリルアミノ等が挙げられ、中でも好ましくはピリジルアミノである。

0061

「C2−6アルケニル」とは、1個以上の二重結合を有する炭素数が2〜6個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「C2−3アルケニル」とは、1個以上の二重結合を有する炭素数が2〜3個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「C2−6アルケニル」は、好ましくは「C2−3アルケニル」である。「C2−3アルケニル」の具体例としては、エテニルプロペニル、ならびにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられ、「C2−6アルケニル」の具体例としては、上記に加え、クロチル、ブテニルペンテニルおよびヘキセニル等、ならびにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。なお、当該「C2−6アルケニル」における結合手不飽和炭素原子上にあることが好ましく、例えば、1−エテニルまたは1−プロペニルが挙げられる。

0062

「C2−6アルキニル」とは、1個以上の三重結合を有する炭素数が2〜6個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「C2−3アルキニル」とは、1個以上の三重結合を有する炭素数が2〜3個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「C2−6アルキニル」は、好ましくは「C2−3アルキニル」である。「C2−3アルキニル」の具体例としては、エチニルプロピニル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられ、「C2−6アルキニル」の具体例としては、上記に加え、ブチニルペンチニル、およびヘキシニル等、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。なお、当該「C2−6アルキニル」における結合手は不飽和炭素原子上にあることが好ましく、例えば、1−エチニルまたは1−プロピニルが好ましい。

0063

「C1−4アルキルスルホニル」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「C1−4アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルである。「置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニル」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0064

「C1−4アルキルチオ」とは、前記「C1−4アルキル」で置換されたチオ基を意味する。「C1−4アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオである。「置換されていてもよいC1−4アルキルチオ」における置換基は、特に明記されていない限り、下記置換基群[A]から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して1〜3個置換されていてもよい。

0065

上記の置換基群[A]および[B]を以下に示す。
[A]:ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ
[B]:ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、3〜7員の複素環、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル

0066

上記の置換基群[A]として好ましくはフッ素、塩素、水酸基、C1−2アルコキシまたはC5−6シクロアルコキシであり、[B]としてより好ましくはフッ素、塩素、シアノ、C1−2アルキル、C1−2アルコキシまたはC5−6シクロアルコキシである。

0067

上記の置換基群[A]としてより好ましくは、フッ素、水酸基またはC1−2アルコキシであり、[B]としてより好ましくは、フッ素、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシである。

0068

前記式(1)で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式(1)において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

0069

R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールアミノ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分ならびに、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールオキシおよび該ヘテロアリールアミノにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環(ただしテトラゾールを除く)、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル(該アルケニルおよび該アルキニルは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または、3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または、3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0070

上記R1a、R1b、R1cおよびR1dの説明において、好ましくはR1bおよびR1cのうち、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)または、3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0071

より好ましくは、R1bおよびR1cのうち、少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれ、上記のR1a、R1b、R1cおよびR1dのアリール部分とヘテロアリール部分におけるものと同様の置換基で置換されていてもよい)、3〜7員の複素環(該複素環は、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)のいずれかである。

0072

R1a、R1b、R1cおよびR1dの好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、4−シアノフェニル、4−ジフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシメチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−エトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、2−クロロ−4−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチル−4−メトキシフェニル、2−トリフルオロメチル−4−メトキシフェニル、2−クロロ−5−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチル−5−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ−4−クロロフェニル、2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、フェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−トリフルオロメトキシフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、ベンジル、4−フルオロベンジル、ベンジルオキシ、4−トリフルオロメチルベンジルオキシ、4−フルオロベンジルオキシ、4−フルオロフェネチルオキシ、4−トリフルオロメトキシフェニルアミノ、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、1−ベンゾフラン−2−イル、4−フルオロフェニルエチニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルが挙げられ、

0073

より好ましくは、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、4−フルオロフェニル、フェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシであり、

0074

さらにより好ましくは、水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−エトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、4−フルオロフェニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである。

0075

R2およびR3として、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよいC6−10アリールおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−10シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0076

R2およびR3として好ましくは、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたは3〜7員の複素環(該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0077

R2およびR3としてより好ましくは、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび1〜3個のフッ素によって置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0078

R2およびR3の好ましい具体例としては、水素、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、プロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、イソプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、ブチル、イソブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、tert−ブチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、3,3−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、3−フルオロシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3−メトキシシクロペンチル、1−ヒドロキシメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、2‐ヒドロキシシクロヘキシル、3−フルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、3−メトキシシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、アダマンタン−1−イル、3−メチルオキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イルが挙げられ、
中でも好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、3−フルオロシクロペンチル、3,3−ジフルオロシクロペンチル、3−メトキシシクロペンチル、シクロヘキシル、3−フルオロシクロヘキシル、3,3−ジフルオロシクロヘキシル、3−ヒドロキシシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、3−メトキシシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルであり、
より好ましくは水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシプロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである。

0079

また、R2およびR3としては、R2およびR3の少なくとも1つが水素ではないことが好ましい。

0080

また、R2およびR3は一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式(2):

0081

で表される環状基を形成していてもよい。

0082

上記式(2)中、dは、Zが単結合であるとき、1、2または3であり、Zが−O−、−S−、−SO2−、−NR7−、−N(COR7)−または−N(SO2R7)−であるとき、2または3であり、dは好ましくは2または3である。

0083

eは、Zが単結合であるとき、1、2または3であり、Zが−O−、−S−、−SO2−、−NR7−、−N(COR7)−または−N(SO2R7)−であるとき、2または3であり、eは好ましくは1(Zが単結合であるときのみ1を含む)または2である。

0084

fは0、1、2または3であり、、好ましくは0、1または2であり、より好ましくは0または1である。

0085

Zは、単結合、−O−、−S−、−SO2−、−NR7−、−N(COR7)−または−N(SO2R7)−であり、好ましくは、単結合、−O−または−SO2−が挙げられ、より好ましくは、単結合または−O−が挙げられ、さらに好ましくは単結合が挙げられる。

0086

R6は、上記式(2)で表される環状基上の炭素原子に結合し、ハロゲン、シアノ、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリールまたはC6−10アリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分は、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の複素環、置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0087

R6として好ましくは、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0088

R6としてより好ましくは、ハロゲン、水酸基またはC1−4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。

0089

R6の好ましい具体例としては、フッ素、水酸基、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、シアノが挙げられ、
より好ましくは、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシであり、
さらにより好ましくは、フッ素、メトキシである。

0090

また、R6が2個以上存在するときに、複数のR6は各々独立であり、2または3個のR6は、それらが結合する1個または複数の炭素原子と共に一緒になって3〜7員の炭素環または複素環を形成していてもよい。

0091

R6が2個以上存在し、2個または3個のR6が、それらが結合する1個または複数の炭素原子と共に一緒になって環を形成する場合、好ましい具体例としては、式(2)として以下の構造が挙げられる。

0092

0093

R7は、C1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0094

R7として好ましくは、C1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよい3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換されていてもよいC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0095

上記式(2)で表される環状基として好ましくは、下記式:

0096

(式中、各記号は上記の定義と同義である。)
から選ばれる環状基である。

0097

上記式(2)で表される環状基としてより好ましくは、下記式:

0098

(式中、各記号は上記の定義と同義である。)
から選ばれる環状基である。

0099

上記式(2)で表される環状基の好ましい具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジフルオロアゼチジニル、2−または3−メチルピロリジニル、2−または3−メトキシピロリジニル、2−または3−ヒドロキシピロリジニルが挙げられる。

0100

Lは、CR4R5である。

0101

R4およびR5は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび3〜7員の複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0102

R4およびR5として好ましくは、水素、水酸基またはC1−4アルキル(該アルキルは、水酸基および1〜3個のフッ素によって置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0103

R4およびR5としてより好ましくは、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、水酸基およびC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である。

0104

R4およびR5としてさらに好ましくは、水素である。

0105

R4およびR5の好ましい具体例としては、水素、水酸基、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチルが挙げられ、好ましくは水素、メチル、メトキシメチルである。

0106

mとして好ましくは1または2であり、より好ましくは1である。

0107

化合物(1)の製造方法:
次に本発明の化合物の製造方法について以下に説明する。

0108

式(1)で表される化合物は、公知化合物から、例えば以下に示す製造法1〜11に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。

0109

製造法1:
式(1)で表される本発明の化合物のうち、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。また、式(1)の化合物において、R1a、R1b、R1cまたはR1dのいずれかがハロゲンであり、置換基の変換が不要な場合は、下記(1−4)の工程を経ずに製造される。さらに、R1a、R1b、R1cまたはR1dのいずれかが水素であり、置換基の変換が不要な場合は、原料化合物においてX2が水素の化合物を用いて、下記(1−4)の工程を経ずに製造される。製造法2〜9においても同様である。

0110

0111

[式中、R2、R3、L、およびmは、前記項1に定義されるとおりである。R1A、R1BおよびR1Cは、それぞれ前記項1におけるR1a、R1b、R1cまたはR1dと同義であり、RaおよびRcは、水素、C1−8アルキル(メチル、エチル、t−ブチル、n−オクチル等)またはベンジルを表し、X1およびX2は、各々独立し、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはメタンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、R1Dは、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキルアミノ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールアミノ、5〜12員のヘテロアリール、5〜12員のヘテロアリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールアミノ、(C6−10アリール)C1−4アルキル、(C6−10アリール)C1−4アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたは3〜7員の複素環を表す。R1D−Y1は、下記工程(1−4)に示す有機ホウ素化合物有機亜鉛化合物アルケニル化合物アルキニル化合物ヒドロキシ化合物アミン化合物金属シアン化物等を表す。]

0112

工程(1−1):
ニトロベンゼン化合物(s−1)に対して、塩基存在下、アミノ酸エステル化合物を作用させることにより、2−ニトロアニリン化合物(s−2)を製造することができる。塩基として、炭酸カリウム炭酸セシウム水酸化ナトリウム水素化ナトリウム水素化カリウムカリウムtert−ブトキシドなどの無機塩基、または、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミントリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンピコリン、NMM等の有機塩基を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテルジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンメチルシクロペンチルエーテルアニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンジメチルスルホキシドアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常室温から加熱還流下で行われ、好ましくは50℃から200℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。

0113

工程(1−2):
化合物(s−2)のニトロ基をアミノ基に還元することにより1、2−ジアミノベンゼン化合物(s−3)を製造することができる。ニトロ基の還元方法としては通常の還元条件が用いられ、例えば接触還元または金属還元等が挙げられる。

0114

接触還元を用いる場合、例えばパラジウム炭素ラネーニッケル酸化白金等の触媒の存在下、ニトロ化合物(s−2)と水素を反応させることによりアミノ化合物(s−3)が得られる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、エタノールメタノール等のアルコール系溶媒酢酸エチル酢酸メチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約80℃で行われ、好ましくは20℃から50℃であり、常圧または加圧下に行われる。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。

0115

金属還元を用いる場合、ニトロ化合物(s−2)を、(1)鉄、亜鉛、スズ等の金属、または塩化第一スズ等の金属塩塩酸、酢酸等の酸との組み合わせ、または(2)鉄または塩化第一スズ単独で反応させることにより、アミノ化合物(s−3)が得られる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約100℃で行われ、好ましくは20℃から80℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。

0116

工程(1−3):
1,2−ジアミノベンゼン化合物(s−3)に対して、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル等のオルトエステル、またはギ酸、酢酸等のカルボン酸を作用させることによりベンズイミダゾール化合物(s−4)を製造することができる。本反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われ、溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチルピロリジン−2−オン等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約80℃で行われ、好ましくは20℃から80℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。また、添加剤p−トルエンスルホン酸、塩酸等の酸を加えてもよく、好ましくは触媒量の添加で反応が行なわれる。

0117

工程(1−4):
ベンズイミダゾール化合物(s−4)に対して、塩基および金属触媒存在下に有機ホウ素化合物(例えばR1D−B(OH)2等)、有機亜鉛化合物(例えばR1D−ZnCl等)、アルケニル化合物、アルキニル化合物、ヒドロキシ化合物(例えばR1D−OH等)、アミン化合物(例えばR1D−NH2等)、金属シアン化物(例えばCuCN等)等を作用させることにより種々のカップリング反応を行い、(s−5)の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウムナトリウムメトサイド、ナトリウムt−ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムフッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、NMM等の有機塩基が用いられる。カップリングの種類により、塩基を用いない場合もある。金属触媒としては例えば、ビストリス tert−ブチルホスフィンパラジウム、ビス(トリス o−トリルホスフィンジクロロパラジウム、ビス(トリス o−トリルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム(アセトニトリル)、ビス(トリス o−トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム、PEPPSITM・IPr((1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニルイミダゾリデン) (3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロライド)、ヨウ化銅(I)等の触媒が使用できる。酢酸パラジウムおよび塩化パラジウムに対しては、palladium reagents and catalysts, John Wiley & Sons Inc.(2004年)に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約250℃であり、好ましくは約20℃〜約200℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。

0118

工程(1−5):
化合物(s−5)のエステル基の脱保護により、カルボン酸化合物(s−6)を製造することができる。本工程を実施するには、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.(1981年)に記載されている方法等が挙げられる。

0119

例えば、アルカリ加水分解または酸加水分解によって、カルボン酸化合物(s−6)へと導くことができる。すなわち、アルカリ加水分解の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物の存在下、水とともに、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノールブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒の共存または非共存下において、通常、0℃から加熱還流の温度範囲で、30分間から48時間反応させることにより、式(s−6)の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは20℃〜60℃であり、反応時間として好ましくは1時間から24時間である。

0120

酸加水分解の場合、塩酸、硫酸等の鉱酸臭化水素酸−酢酸といった混合物、トリフルオロ酢酸トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、3フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体塩化亜鉛塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタンクロロホルム四塩化炭素等のハロゲン溶媒、もしくは水、またはこれらの混合溶媒中、通常、−20℃から加熱還流の温度範囲で、30分間から48時間反応させることにより、式(s−6)の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは0℃〜60℃であり、反応時間として好ましくは1時間から24時間である。

0121

工程(1−6):
カルボン酸化合物(s−6)とアミン化合物を縮合することにより、アミド化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を製造することができる。カルボキシル基活性化方法としては、例えばカルボキシル基を酸無水物混合酸無水物酸ハロゲン化物、活性エステルまたは酸アジドに変換する方法あるいは縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

0122

例えば酸ハロゲン化物法を用いる場合、カルボン酸化合物(s−6)と、例えばオキサリルクロリド塩化チオニルオキシ塩化リン五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミン化合物またはその塩と反応させることで、アミド化合物(S−7)を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、NMM等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、もしくは水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、−80℃から加熱還流下で行われ、好ましくは−20℃から10℃である。反応時間は、通常10分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。

0123

例えば混合酸無水物法を用いる場合、カルボン酸化合物(s−6)を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物へと変換した後、アミン化合物またはその塩と反応させることにより、アミド化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリドエトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、t−ブチルカルボニルクロリド等が挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、NMM等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンまたは四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、−80℃から加熱還流下で行われ、好ましくは−20℃から10℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。

0124

例えば縮合剤を用いる場合は、カルボン酸化合物(s−6)とアミン化合物またはその塩を、塩基存在下または非存在下に、縮合剤を用いて反応させ、アミド化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリンジエチルジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフニッククロリド等のリンハライド類アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド等の2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレイト(TBTU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートHATU)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いる場合と同じ溶媒か、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、NMM等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常−10℃から加熱還流下で行われ、好ましくは0℃から60℃である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常30分間から96時間であり、好ましくは1時間から24時間である。

0125

製造法2:
製造法1に記載の本発明の化合物(S−7)[化合物(S−9)を含む場合もある]は、製造法1に記載の化合物(s−4)を用いて、以下の工程(2−1)から(2−3)に従って製造することもできる。

0126

0127

(式中の記号は、製造法1と同義である。)

0128

工程(2−1):
本工程は、化合物(s−4)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−8)を得る工程である。

0129

工程(2−2):
本工程は、化合物(s−8)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−9)を得る工程である。

0130

工程(2−3):
本工程は、化合物(s−9)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。

0131

製造法3:
製造法2に記載の中間体化合物(s−9)[本発明の化合物の場合もある]は、製造法1に記載の化合物(s−2)を用いて、以下の工程(3−1)から(3−4)に従って製造することもできる。

0132

0133

(式中の記号は、製造法1と同義である。)

0134

工程(3−1):
本工程は、化合物(s−2)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−10)を得る工程である。

0135

工程(3−2):
本工程は、化合物(s−10)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−11)を得る工程である。

0136

工程(3−3):
本工程は、化合物(s−11)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−12)を得る工程である。

0137

工程(3−4):
本工程は、化合物(s−12)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−9)を得る工程である。

0138

製造法4:
製造法1に記載の中間体化合物(s−5)は、製造法1に記載の化合物(s−2)を用いて、以下の工程(4−1)から(4−3)に従って製造することもできる。

0139

0140

(式中の記号は、製造法1と同義である。)

0141

工程(4−1):
本工程は、化合物(s−2)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−13)を得る工程である。

0142

工程(4−2):
本工程は、化合物(s−13)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−14)を得る工程である。

0143

工程(4−3):
本工程は、化合物(s−14)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−5)を得る工程である。

0144

製造法5:
製造法1に記載の中間体化合物(s−6)は、製造法1に記載の化合物(s−1)を用いて、以下の工程(5−1)から(5−6)に従って製造することもできる。

0145

0146

[式中、R1A、R1B、R1C、R1D、R1D−Y1、Rc、L、m、X1およびX2は、製造法1と同義である。RbはC1−4アルキル(メチル、エチル、t−ブチル、イソブチル等)であり、2個のRbが、一緒になって環を形成していてもよい。]

0147

工程(5−1):
本工程は、化合物(s−1)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−15)を得る工程である。

0148

工程(5−2):
本工程は、化合物(s−15)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−16)を得る工程である。

0149

工程(5−3):
本工程は、化合物(s−16)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−17)を得る工程である。

0150

工程(5−4):
本工程は、化合物(s−17)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−18)を得る工程である。

0151

工程(5−5):
アセタール化合物(s−18)の脱保護反応をおこなうことにより、アルデヒド化合物(s−19)を製造することができる。
本工程を実施するには、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.(1981年)に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、以下のような酸加水分解によってアルデヒド化合物(s−19)へと導くことができる。酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが用いられ、好ましくはトリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸または塩酸が挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−20℃から加熱還流の温度範囲で、反応時間は30分間から48時間反応させることにより、式(s−19)の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは0℃〜60℃であり、反応時間として好ましくは1時間から24時間である。

0152

工程(5−6):
アルデヒド化合物(s−19)を酸化することにより、カルボン酸化合物(s−6)を製造することができる。本酸化反応には、通常の酸化条件が用いられ、例えば、次亜塩素酸ナトリウム臭素酸ナトリウム臭素酸カリウムまたは過マンガン酸カリウムによる酸化反応が挙げられる。中でも次亜塩素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムによる酸化が好ましく、特に次亜塩素酸による酸化が好ましい。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−20℃から50℃の温度範囲で、室温が好ましい。反応時間は通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。

0153

製造法6:
製造法5に記載の中間体化合物(s−18)は、製造法5に記載の化合物(s−15)を用いて、以下の工程(6−1)から(6−3)に従って製造することもできる。

0154

0155

(式中の記号は、製造法5と同義である。)

0156

工程(6−1):
本工程は、化合物(s−15)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−20)を得る工程である。

0157

工程(6−2):
本工程は、化合物(s−20)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−21)を得る工程である。

0158

工程(6−3):
本工程は、化合物(s−21)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−18)を得る工程である。

0159

製造法7:
製造法1に記載の中間体化合物(s−6)は、製造法1に記載の化合物(s−1)を用いて、以下の工程(7−1)から(7−5)に従って製造することもできる。

0160

0161

(式中の記号は、製造法1と同義である。)

0162

工程(7−1):
本工程は、化合物(s−1)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−22)を得る工程である。

0163

工程(7−2):
本工程は、化合物(s−22)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−23)を得る工程である。

0164

工程(7−3):
本工程は、化合物(s−23)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−24)を得る工程である。

0165

工程(7−4):
本工程は、化合物(s−24)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−25)を得る工程である。

0166

工程(7−5):
本工程は、化合物(s−25)を用いて、製造法5に記載の工程(5−6)に準じた条件に従い、化合物(s−6)を得る工程である。

0167

製造法8:
製造法7に記載の中間体化合物(s−25)は、製造法7に記載の化合物(s−22)を用いて、以下の工程(8−1)から(8−3)に従って製造することもできる。

0168

0169

(式中の記号は、製造法1と同義である。)

0170

工程(8−1):
本工程は、化合物(s−22)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−26)を得る工程である。

0171

工程(8−2):
本工程は、化合物(s−26)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−27)を得る工程である。

0172

工程(8−3):
本工程は、化合物(s−27)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(s−25)を得る工程である。

0173

製造法9:
製造法1に記載の本発明の化合物(S−7)は、製造法3に記載の化合物(s−11)を用いて、以下の工程(9−1)から(9−3)に従って製造することもできる。

0174

0175

(式中の記号は、製造法1と同義である。)

0176

工程(9−1):
本工程は、化合物(s−11)を用いて、製造法1に記載の工程(1−4)に準じた条件に従い、化合物(s−28)を得る工程である。

0177

工程(9−2):
本工程は、化合物(s−28)を用いて、製造法1に記載の工程(1−2)に準じた条件に従い、化合物(s−29)を得る工程である。

0178

工程(9−3):
本工程は、化合物(s−29)を用いて、製造法1に記載の工程(1−3)に準じた条件に従い、化合物(S−7)またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。

0179

製造法10:
製造法9に記載の中間体化合物(s−28)は、製造法4に記載の化合物(s−13)を用いて、以下の工程(10−1)から(10−2)に従って製造することもできる。

0180

0181

(式中の記号は、製造法1と同義である。)

0182

工程(10−1):
本工程は、化合物(s−13)を用いて、製造法1に記載の工程(1−5)に準じた条件に従い、化合物(s−30)を得る工程である。

0183

工程(10−2):
本工程は、化合物(s−30)を用いて、製造法1に記載の工程(1−6)に準じた条件に従い、化合物(s−28)を得る工程である。

0184

製造法11:
製造法1に記載の中間体化合物(s−2)は、化合物(s−31)を用いて、以下の工程(11−1)に従って製造することもできる。

0185

0186

(式中の記号は、製造方法1と同義である。)

0187

工程(11−1):
本工程は、化合物(s−31)および化合物(s−32)を用いて、製造法1に記載の工程(1−1)に準じた条件に従い、化合物(s−2)を得る工程である。

0188

上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルアセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。

0189

保護基の導入および脱離は、有機合成化学常用される方法(例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照)、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。

0190

また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations, R.C.Larock著(1989年)等参照)により行うことができる。

0191

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

0192

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式(1)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子を同位体に変換した化合物(例えば、水素を重水素化した化合物や、12Cを14Cに変換した化合物)も包含する。

0193

本明細書における「式(1)の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により式(1)の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式(1)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物(1)の化合物に変化する化合物を意味する。

0194

「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩ナトリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩アンモニウム塩N−メチルグルカミンメグルミン)等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩リン酸塩酢酸塩乳酸塩クエン酸塩酒石酸塩酒石酸水素塩コハク酸塩マレイン酸塩フマル酸塩グルコン酸塩サッカラート、安息香酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩パラトルエンスルホン酸塩、パモエート[1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]等が挙げられる。

0195

本発明の化合物の塩は以下の方法などにより取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。

0196

上記で示す製造方法で得られた式(1)の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン/酢酸エチル、ヘキサン/クロロホルム、酢酸エチル/メタノール、クロロホルム/メタノール、アセトニトリル/水、メタノール/水等が用いられる。

0197

本発明のイミダゾピリジン環を有する新規化合物またはその薬学的に許容される塩は、Nav1.7を阻害する特性を有し、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー帯状疱疹後神経痛化学療法による神経障害癌性疼痛ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害三叉神経痛複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー腰部術後神経痛幻肢痛脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛炎症性脱髄性多発神経根障害アルコール性神経障害、絞扼末梢神経障害医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害腕神経叢引き抜き損傷、因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛または炎症性疼痛としては、腰痛腹痛慢性関節リウマチ変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。非神経組織や中枢神経系由来の副作用がない薬剤としては、Nav1.7の選択的阻害活性を有する化合物がより好ましい。

0198

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、成人患者一人一回当たり有効成分の量として10μg〜2g、好ましくは100μg〜1g、更に好ましくは1mg〜200mgを用いることができ、一日一回または数回に分けて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり0.1〜100mg/日、さらに好ましくは0.3〜50mg/日の投与量が挙げられ、一日一回または数回に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。またここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
また、本発明化合物は、動物薬としての利用も可能である。

0199

本発明の化合物の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、一日一回または数回(特に一日二ないし三回)に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。

0200

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、薬学的に許容される担体、すなわち医薬製剤用担体と混合して調製された医薬組成物(医薬製剤)の形で投与される。薬学的に許容される担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性物質が用いられる。

0201

剤型としては、錠剤カプセル剤顆粒剤散剤液剤シロップ剤懸濁剤注射剤坐剤点眼剤軟膏剤塗布剤貼付剤吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。

0202

本発明の医薬組成物は常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常0.01〜50%(w/w)である。本発明の医薬組成物における剤型の具体例を以下に示す。

0203

錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の例:本発明の化合物に、例えば賦形剤崩壊剤結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
例えば錠剤の場合、実施例1の化合物20mg、乳糖100mg、結晶セルロース25mgおよびステアリン酸マグネシウム1mgを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。

0204

本発明の化合物は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブボルタレンイブプロフェンロキソプロフェンアセトアミノフェンジクロフェナクデキサメサゾンなどの非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドールモルヒネオキシコドンなどのオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリンカルバマゼピンなどの抗てんかん薬、エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤リマプロストアルファデクスなどのプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリンデュロキセチンなどの抗うつ薬、抗痙攣薬抗不安薬ドーパミン受容体作動薬パーキンソン病治療薬ホルモン製剤偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬気分障害治療薬などの薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチンなどの抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドールなどの麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾンなどの抗炎症薬、エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクスなどのプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤睡眠導入剤などの薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜1000重量部用いればよい。

0205

以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。参考例および実施例におけるアミノシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノシリカゲルカラムを用いた。逆相カラムクロマトグラフィーは、Gilson preparativeHPLCSystemを用いた。HPLCの移動相は0.05%トリフルオロ酢酸水溶液および0.035%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル(1H−NMR)等を用いて行った。1H−NMRは、JNM−LA300(日本電子)またはJNM−AL400(日本電子)を用いて測定した。高速液体クロマト質量分析計LCMSの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]をM+Hで示す。
MS detector:Waters ACQITY(登録商標) SQD
HPLC:Waters ACQITY UPLC(登録商標)
カラム:ACQITY UPLC(登録商標) BEH C18 1.7 μm 2.1×50 mm
流速:0.75ml/min
測定波長:254nm
移動層:A液:0.05%ギ酸水溶液
B液:アセトニトリル
タイムプログラム
テップ時間(分)
1 0.0−1.3 A液:B液=90:10→1:99
2 1.3−1.5 A液:B液=1:99
3 1.5−2.0 A液:B液=90:10

0206

原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。

0207

製造法、参考例および実施例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Me:メチル、Et:エチル、Pr:プロピル、Bu:ブチル、Ms:メタンスルホニル、n−:ノルマル、i−:イソ、sec−:セカンダリー、t−またはtert−:ターシャリー、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DBN:1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、NMM:N−メチルモルホリン、HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート、TEMPO:2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、TBDMS:ターシャリーブチルジメチルシリル、WSC・HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、J:結合定数、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、dd:二重の二重線、td:三重の二重線、tt:三重の三重線、m:多重線、br:幅広い。

0208

実施例1:
1−(ピロリジン−1−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノンの製造

0209

0210

工程(i):
化合物I−a(15.0g)、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩(12.6g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(228mL)の混合物にトリエチルアミン(21.0mL)を室温で滴下した。滴下終了後、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に水(300mL)を加え、30分間攪拌した。析出物をろ取した後、60℃で減圧乾燥させ、化合物II−a(19.0g)を得た。

0211

工程(ii):
化合物II−a(19.0g)、3%Ptサルファデッドカーボン含水品)(1.90g)およびメタノール(190mL)の混合物を水素雰囲気下で8時間攪拌した。反応混合液セライトろ過し、有機層減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜50/50)で精製し、化合物III−a(7.95g)を得た。

0212

工程(iii):
化合物III−a(7.95g)、オルトギ酸トリメチル(33mL)およびp−トルエンスルホン酸・一水和物(502mg)の混合物を50℃で10分間攪拌した後に、酢酸エチル(60mL)およびp−トルエンスルホン酸・一水和物(4.50g)を加え、室温で30分間撹拌した。析出物をろ取した後、60℃で減圧乾燥させ、化合物IV−a(12.4g)を得た。

0213

工程(iv)
化合物IV−a(240mg)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(176mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(89.1mg)、炭酸ナトリウム(245mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)および水(2.0mL)の混合物を110℃で2時間攪拌した。反応液飽和塩アンモニウム水を加え、酢酸エチル(10mL×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(5.0mL)で洗浄した後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/0〜96/4)で精製し、化合物V−a(200mg)を得た。

0214

工程(v)
化合物V−a(200mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)およびメタノール(2.0mL)を40℃にて1時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸水溶液を滴下して中和した。析出物をろ取した後、60℃で減圧乾燥させ、化合物VI−a(105mg)を得た。

0215

工程(vi)
化合物VI−a(50.0mg)、HBTU(88.8mg)、トリエチルアミン(32.6μL)、ピロリジン(26.1μL)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物を室温で2時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=98/2〜91/9)で精製し、表題化合物VII−a(55.7mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.78-1.85 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 3.33 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.22 (2H, s), 7.65-7.59 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, s), 8.18 (1H, s).

0216

実施例2:
N,N−ジメチル−2−(6−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミドの製造

0217

0218

工程(i)〜(iii):
化合物I−b(12.4g)を用いて、実施例1の工程(i)〜(iii)と同様の方法に従い、化合物IV−b(9.27g)を得た。

0219

工程(iv):
化合物IV−b(494mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物V−b(113mg)を得た。

0220

工程(v):
化合物V−b(112mg)、シクロペンチルメチルエーテル(1.0mL)の混合物に4規定塩酸シクロペンチルメチルエーテル溶液(1.0mL)を滴下して加え、80℃で7時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、60℃で減圧乾燥させ、化合物VI−b(104mg)を得た。

0221

工程(vi):
化合物VI−b(50.0mg)とジメチルアミン塩酸塩(17.0mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物VII−b(33.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.00 (3H, s), 3.18 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.39 (1H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.34 (1H, s).

0222

実施例3:
N,N−ジメチル−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミドの製造

0223

0224

工程(i):
実施例1の化合物IV−a(315mg)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(411mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75.5mg)、炭酸カリウム(271mg)、ジメトキシエタン(1.8mL)および水(0.4mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物に水(5.0mL)を加え、酢酸エチル(10mL×2回)で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/0〜90/10)で精製した。得られた粗生成物に2規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)およびメタノール(2.0mL)を加えて、2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジメチルアミン塩酸塩(63.9mg)、HBTU(322mg)、ジイソプロピルエチルアミン(341μL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)を加えて、12時間撹拌した。反応混合物に水(5.0mL)を加え、クロロホルム/メタノール=9/1の混合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/0〜90/10)で精製し、化合物I−c(29.8mg)を得た。

0225

工程(ii):
化合物I−c(29.8mg)、10%パラジウム炭素(2.9mg)およびメタノール(1.0mL)の混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/0〜90/10)で精製し、表題化合物II−c(21.3mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.83-1.88 (3H, m), 2.11-2.13 (1H, m), 2.57-2.60 (0.25H, m), 2.85-2.88 (0.75H, m), 3.00 (3H, s), 3.11-3.11 (3H, m), 3.53-3.56 (1.6H, m), 3.95-3.96 (0.4H, m), 4.07-4.10 (1.6H, m), 4.33-4.34 (0.4H, m), 4.94-4.94 (2H, m), 7.17-7.19 (0.8H, m), 7.37-7.39 (0.2H, m), 7.64-7.66 (0.8H, m), 7.78-7.81 (0.2H, m), 7.93-7.96 (1H, m). なお、アミド結合を持つ化合物については、2つのアイソマーとして、ピークが見られる場合もあった。以下同様。

0226

実施例4:
N−エチル−N−メチル−2−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミドの製造

0227

0228

工程(i):
実施例1の化合物IV−a(512mg)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5.3mL)の混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL×2回)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣に4mol/L塩酸シクロペンチルメチルエーテル溶液(5.3mL)を加え、90℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物I−d(309mg)を得た。

0229

工程(ii):
化合物I−d(174mg)とエチルメチルアミン(61.5μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、化合物II−d(74.1mg)を得た。

0230

工程(iii):
化合物II−d(42.4mg)と2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(90.3mg)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物III−d(42.9mg)を得た。

0231

工程(iv):
化合物III−d(42.9mg)を用いて、実施例3の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物IV−d(7.7mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06-1.08 (1.5H, m), 1.18-1.20 (1.5H, m), 1.75-1.82 (4H, m), 2.80 (1H, m), 2.90-2.92 (1.5H, m), 2.99-3.02 (1.5H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 4.01-4.04 (2H, m), 4.83 (1H, m), 4.86 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.83 (1H, s).

0232

実施例5:
N−エチル−N−メチル−2−[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミドの製造

0233

0234

工程(i):
実施例1の化合物IV−a(1.00g)と2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.13g)を用いて、実施例1の工程(iv)と同様の方法に従い、化合物I−e(428mg)を得た。

0235

工程(ii):
化合物I−e(359mg)、水酸化パラジウム(64.0mg)およびメタノール(3.3mL)の混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣に4mol/L塩酸シクロペンチルメチルエーテル溶液(1.2mL)を加えて、65℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物II−e(325mg)を得た。

0236

工程(iii):
化合物II−e(60.0mg)とエチルメチルアミン(70.5μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物III−e(7.2mg)を得た。MS (ESI+) 302 (M++1).

0237

実施例6:
N−エチル−N−メチル−2−[5−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]アセトアミドの製造

0238

0239

工程(i):
実施例1の化合物IV−a(512mg)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5.3mL)の混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL×2回)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜40/60)で精製し、化合物I−f(328mg)を得た。

0240

工程(ii):
化合物I−f(502mg)、p−クレゾール(352mg)、ヨウ化銅(180mg)、炭酸セシウム(1.09g)、N,N−ジメチルグリシン(183mg)および1,4−ジオキサン(4.0mL)の混合物に、140℃でマイクロウェーブを1時間照射した。反応混合物をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/0〜99/1)およびゲル浸透クロマトグラフィーで精製し、化合物II−f(241mg)を得た。

0241

工程(iii):
化合物II−f(241mg)に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(10mL)を加え、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、減圧乾燥し、化合物III−f(198mg)を得た。

0242

工程(iv):
化合物III−f(29.8mg)とエチルメチルアミン(20.1μL)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物IV−f(20.8mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, dt, J = 49.1, 7.3 Hz), 2.31 (3H, s), 3.03 (3H, d, J = 39.4 Hz), 3.45 (2H, ddd, J = 16.5, 9.4, 4.8 Hz), 4.94 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, s).

0243

実施例7:
N−エチル−2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル] −N−メチルアセトアミドの製造

0244

0245

工程(i):
化合物I−g(10.0g)、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩(10.5g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.1L)の混合物にトリエチルアミン(17.5mL)を加えて6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を減圧乾燥し、化合物II−g(16.0g)を得た。

0246

工程(ii):
化合物II−g(1.00g)、炭酸カリウム(1.50g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に4−フルオロフェノール(830mg)を加えて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL×2回)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜0/100)で精製し、化合物III−g(210mg)を得た。

0247

工程(iii):
化合物III−g(210mg)を用いて、実施例1の工程(ii)と同様の方法に従い、化合物IV−g(200mg)を得た。

0248

工程(iv):
化合物IV−g(200mg)、オルトギ酸トリメチル(13.3μL)およびトルエン(5.0mL)の混合物にp−トルエンスルホン酸・一水和物(11.5mg)を加え、60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜0/100)で精製し、化合物V−g(80.0mg)を得た。

0249

工程(v):
化合物V−g(80.0mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(0.2mL)の混合物に4mol/L塩酸シクロペンチルメチルエーテル溶液(0.2mL)を加え、40℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物VI−g(65.0mg)を得た。

0250

工程(vi):
化合物VI−g(32.5mg)とエチルメチルアミン(13.4mg)を用いて、実施例1の工程(vi)と同様の方法に従い、表題化合物VII−g(24.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.11-1.28 (3H, m), 2.96-3.08 (3H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 4.95-4.97 (2H, m), 6.90-7.05 (6H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz).

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