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課題

効率的にベルベリンアルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法を提供する。

解決手段

トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いて特定の化合物分子内環化反応後、還元した後に、脱ブロモ化し、キノン酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法である。

概要

背景

概要

効率的にベルベリンアルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法を提供する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いて特定の化合物分子内環化反応後、還元した後に、脱ブロモ化し、キノン酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法である。

目的

そこで本発明の目的は、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法を提供することにある。

効果

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請求項1

下記一般式(I)で表されるベルベリンアルカロイドの製造方法であって、(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いて下記一般式(Ia)で表される化合物分子内環化反応させて得られる下記一般式(Ia’)で表される化合物を還元剤を用いて還元して、下記一般式(Ib)で表される化合物を合成する工程、(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)前記一般式(Ib)で表される化合物を脱ブロモ化して、下記一般式(Ic)で表される化合物を合成する工程、(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)前記一般式(Ic)で表される化合物を、キノン酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法。

請求項2

前記一般式(Ia)で表される化合物の分子内環化反応を、15℃〜50℃で行う請求項1記載の製造方法。

請求項3

前記一般式(Ia)で表される化合物の分子内環化反応の反応溶媒として、ジクロロメタンを用いる請求項1または2記載の製造方法。

請求項4

前記一般式(Ia’)で表される化合物の還元に用いる前記還元剤が、ヒドリド還元に用いられる還元剤である請求項1〜3のいずれか一項記載の製造方法。

請求項5

前記一般式(Ic)で表される化合物の芳香環化に用いる前記キノン系酸化剤が2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノp−ベンゾキノンである請求項1〜4のいずれか一項記載の製造方法。

請求項6

前記芳香環化する工程の後に、芳香環化した化合物を塩酸で処理する請求項1〜5のいずれか一項記載の製造方法。

請求項7

前記一般式(Ia)で表される化合物を、下記一般式(II)で表される化合物をN−ホルミルサッカリンを用いてホルミル化することによって合成する工程を含む請求項1〜6のいずれか一項記載の製造方法。(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

請求項8

前記一般式(II)で表される化合物を、下記一般式(III−1)で表される化合物と下記一般式(IV−1)で表される化合物とを反応させることによって合成する工程を含む請求項7記載の製造方法。(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Bocは、二炭酸ジ−tert−ブチル由来保護基を示す。)(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

請求項9

前記一般式(III−1)で表される化合物を、下記一般式(III−2)で表される化合物と二炭酸ジ−tert−ブチルとを反応させることによって合成する工程を含む請求項8記載の製造方法。(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

請求項10

前記一般式(IV−1)で表される化合物を、下記一般式(IV−2)で表される化合物と、トリメチルシリルクロリドヨウ化ナトリウムを用いて合成する工程を含む請求項8記載の製造方法。(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

請求項11

前記一般式(IV−2)で表される化合物を、下記一般式(IV−3)で表される化合物とトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリドとを反応させることによって合成する工程を含む請求項10記載の製造方法。(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

請求項12

前記一般式(I)で表される化合物が、ベルベリン、パルマチン及びコプチシンからなる群から選ばれるベルベリン型アルカロイドである請求項1〜11のいずれか一項記載の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、ベルベリンアルカロイドの製造方法に関し、詳しくは、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法に関する。

0002

ベルベリン型アルカロイド類(主にベルベリン(berberine)、パルマチン(palmatine)、サリフジン(thalifendine)、ヤテオリジン(jateorrhizine)、ベルベルビン(berberrubine)、コプチシン(coptisine)、デメチレンベルベリン(demethylene−berberine))は、黄連含有成分として知られており、強力な抗菌作用抗炎症作用等の興味深い薬理作用を有する。

0003

ベルベリン型アルカロイド類は、品質管理上も重要な成分である。特にベルベリン、パルマチンおよびコプチシンの塩化物は、「黄連(オウレン)」や「黄柏オウバク)」などの生薬黄連解毒湯などの処方エキスにおける確認試験、定量試験分離度マーカーとしても含む)などの用途で、標準品として幅広く用いられている。

0004

一方、ベルベリン型アルカロイド類の調製方法に着目すると、ベルベリンは市販試薬として容易に購入可能であるが、品質管理上重要な成分の一つであるコプチシン塩化物を含むその他のベルベリン型アルカロイド類については、いまだ効率的な製造方法が見出されていない状況である。例えば、コプチシン塩化物は、従来は黄連から抽出し、単離、精製して製造されてきたが、長時間の操作を要し、また、精製が難しく、効率的かつ安価に確保することはできなかった。また、非特許文献1には、コプチシン塩化物を、2,3−ジメトキシベンズアルデヒド出発材料として合成する方法が記載されているが、最終工程の収率が23.4%と低いために総収率は10%程度にとどまり、また、最終工程で類似化合物が多数生成されるため、目的とするコプチシン塩化物の分離精製が困難であると考えられる。非特許文献2にも、ベルベリン型アルカロイドの合成方法が記載されているが、後述するように工程数や収率の観点から非効率な合成方法であった。また、コプチシン塩化物を黄柏から大量に得られるベルベリンから変換することも試みられたが効率的な合成法確立できなかった。

先行技術

0005

S.Chen,et al., Chinese Journal of Synthetic Chemistry 17,4,512−513(2009)
R.RAJARAMANet al., Indian Jounal of Chemistry, vol.15B, pp.876−879(1977)

発明が解決しようとする課題

0006

そこで本発明の目的は、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0007

本発明者は上記問題について鋭意研究した結果、特定の化合物分子内環化する際に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いることによって選択性の高い分子内環化を可能とし、また、特定の化合物を芳香環化する際に、キノン酸化剤を用いることによって高い効率の芳香環化を可能としたことにより、前記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。

0008

本発明のベルベリン型アルカロイドの製造方法は、下記の[1]〜[12]である。

0009

[1]下記一般式(I)で表されるベルベリン型アルカロイドの製造方法であって、

(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いて下記一般式(Ia)で表される化合物を分子内環化反応させて得られる下記一般式(Ia’)で表される化合物を還元剤を用いて還元し、下記一般式(Ib)で表される化合物を合成する工程、

(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
前記一般式(Ib)で表される化合物を脱ブロモ化して、下記一般式(Ic)で表される化合物を合成する工程、

(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)
前記一般式(Ic)で表される化合物を、キノン系酸化剤を用いて芳香環化する工程を含むことを特徴とする製造方法。

0010

[2]前記一般式(Ia)で表される化合物の分子内環化反応を、15℃〜50℃で行う[1]に記載の製造方法。

0011

[3]前記一般式(Ia)で表される化合物の分子内環化反応の反応溶媒として、ジクロロメタンを用いる[1]または[2]に記載の製造方法。

0012

[4]前記一般式(Ia’)で表される化合物の還元に用いる前記還元剤が、ヒドリド還元に用いられる還元剤である[1]〜[3]のいずれかに記載の製造方法。

0013

[5]前記一般式(Ic)で表される化合物の芳香環化に用いる前記キノン系酸化剤が2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノp−ベンゾキノンである[1]〜[4]のいずれかに記載の製造方法。

0014

[6]前記芳香環化する工程の後に、芳香環化した化合物を塩酸で処理する[1]〜[5]のいずれか一項記載の製造方法。

0015

[7]前記一般式(Ia)で表される化合物を、下記一般式(II)で表される化合物をN−ホルミルサッカリンを用いてホルミル化することによって合成する工程を含む[1]〜[6]のいずれかに記載の製造方法。

(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

0016

[8]前記一般式(II)で表される化合物を、下記一般式(III−1)で表される化合物と下記一般式(IV−1)で表される化合物とを反応させることによって合成する工程を含む[7]に記載の製造方法。

(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成し、Bocは、二炭酸ジ−tert−ブチル由来保護基を示す。)

(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

0017

[9]前記一般式(III−1)で表される化合物を、下記一般式(III−2)で表される化合物と二炭酸ジ−tert−ブチルとを反応させることによって合成する工程を含む[8]に記載の製造方法。

(式中、R1およびR2は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R1とR2が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

0018

[10]前記一般式(IV−1)で表される化合物を、下記一般式(IV−2)で表される化合物とトリメチルシリルクロリドヨウ化ナトリウムを用いて合成する工程を含む[8]に記載の製造方法。

(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

0019

[11]前記一般式(IV−2)で表される化合物を、下記一般式(IV−3)で表される化合物とトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリドとを反応させることによって合成する工程を含む[10]に記載の製造方法。

(式中、R3およびR4は、それぞれメトキシ基であるか、又は、R3とR4が結合してメチレンジオキシ基を形成する。)

0020

[12]前記一般式(I)で表される化合物が、ベルベリン、パルマチン及びコプチシンからなる群から選ばれるベルベリン型アルカロイドである[1]〜[11]のいずれかに記載の製造方法。

発明の効果

0021

本発明によれば、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるベルベリン型アルカロイドの製造方法を提供することができる。

図面の簡単な説明

0022

本発明のベルベリン型アルカロイドの製造方法を用いた、コプチシン塩化物の合成方法の具体例を示すチャート図である。

0023

本発明において、上記一般式(Ia)で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いることによって、選択性の高い分子内環化を可能とし、上記一般式(Ib)で表される化合物を高収率で合成できたことにより、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるようになった。尚、上記の非特許文献2には、上記一般式(Ia)で表される化合物をオキシ臭化リン(POBr3)を用いて分子内環化し、上記一般式(Ib)で表される化合物を合成することが記載されているが、当該工程における目的物の収率は20%程度であって選択性が極めて低く、ベルベリン型アルカロイドの合成には適切ではなかった。

0024

また、本発明において、上記一般式(Ic)で表される化合物を、キノン系酸化剤、好ましくは、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノンを用いることによって、高い効率の芳香環化を可能としたことにより、効率的にベルベリン型アルカロイドを製造することができるようになった。

0025

上記一般式(Ia)で表される化合物は、後述するような合成方法で高収率に製造することができた。尚、上記の非特許文献2にも上記一般式(Ia)で表される化合物の合成方法が記載されているが、2種の化合物から4工程かける非効率的な合成方法であり、実用性に乏しかった。後述するような合成方法であれば、2種の化合物から2工程で上記一般式(Ia)で表される化合物を合成することが可能であり、特にホルミル化にN−ホルミルサッカリンを用いて定量的に上記一般式(Ia)で表される化合物を得ることが出来た。

0026

本発明の製造方法を用いたベルベリン型アルカロイドの全合成の具体例として、図1に示すコプチシン塩化物の全合成を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。図1に示すコプチシン塩化物の全合成によれば、全収率が高く、また、反応条件緩和であるため、安全性も高い。また、前記全合成によれば、最終工程においてコプチシンの収率が非常に高く、精製も容易となる。

0027

以下に、本発明の実施形態について詳細に説明する。

0028

<一般式(Ia)で表される化合物の分子内環化>
最終産物であるベルベリン型アルカロイドはBr基を有しないが、前記一般式(Ic)で表される化合物を高収率で製造するためには、特定の位置にBr基が導入された前記一般式(Ia)で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いて分子内環化し、得られた前記一般式(Ia’)で表される化合物を還元して前記一般式(Ib)で表される化合物を合成した後に、脱ブロモ化することが肝要である。

0029

前記分子内環化反応は、12℃以上で行うことが好ましく、室温で行うこともできる。より好ましくは15℃以上、さらに好ましくは15〜50℃、特に好ましくは20〜45℃である。また、反応時間は好ましくは20〜28時間である。
なお、本明細書において室温は15℃から30℃であり、好ましくは20℃から25℃の間の温度である。以下も同様である。

0030

前記分子内環化反応の反応溶媒は、より高い収率が得られることから、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタンを用いることが好ましく、ジクロロメタンを用いることが特に好ましい。

0031

前記分子内環化反応の後の還元に用いる還元剤は特に限定されないが、例えば水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)等のヒドリド還元に用いられる還元剤を用いることが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。

0032

前記還元の反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは1〜4時間であり、より好ましくは1.5〜2時間である。

0033

<一般式(Ib)で表される化合物の脱ブロモ化>
前記一般式(Ib)で表される化合物の脱ブロモ化は、特に限定されず、公知慣用の脱ブロモ化の方法を適用すればよい。例えばパラジウム炭素(Pd−C)等の公知慣用の還元剤を用いて脱ブロモ化すればよい。

0034

前記脱ブロモ化の反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは12時間〜24時間である。

0035

<一般式(Ic)で表される化合物の芳香環化>
前記一般式(Ic)で表される化合物の芳香環化は、キノン系酸化剤を用いること以外は、特に限定されず、公知慣用の酸化条件を適用すればよい。キノン系酸化剤としては2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)を用いることが好ましく、厳密な無水条件を必要とせず、簡便な操作で目的物が得られるとともに、高い収率を達成することができる。反応溶媒は特に限定されず、アセトニトリルジオキサン等を用いればよい。

0036

前記芳香環化の反応温度は、特に制限はなく、75〜85℃で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは1.5〜2.5時間である。

0037

前記芳香環化の後に、塩酸で処理することにより、ベルベリン型アルカロイドを容易に得ることができる。

0038

前記塩酸による処理の反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは0.5〜2.0時間である。

0039

<一般式(Ia)で表される化合物の製造方法>
前記一般式(Ia)で表される化合物の製造方法は特に限定されず、例えば前記一般式(II)で表される化合物をホルミル化することによって製造すればよい。

0040

前記ホルミル化としては、公知慣用の方法を用いればよいが、例えばN−ホルミルサッカリンを用いることによって、良好な収率で前記一般式(Ia)で表される化合物を製造することができる。

0041

前記ホルミル化の反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは5〜30分である。

0042

<一般式(II)で表される化合物の製造方法>
前記一般式(II)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、前記一般式(III−1)で表される化合物と前記一般式(IV−1)で表される化合物とを反応させて環化することによって、良好な収率で製造することができる。

0043

前記2つの化合物の反応の条件は特に限定されないが、例えばジクロロメタン/クロロホルムの混合溶媒中で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(BF3OEt2)を滴下すればよい。反応温度は、特に制限はなく、−78℃〜−10℃で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは3〜25時間である。

0044

また、前記2つの化合物の反応は、反応終了時に環化生成物としてBoc体と脱Boc体の両方が生成され得るため、脱保護を完結させるために、例えば、反応後に、酸で処理することが好ましい。

0045

<一般式(III−1)で表される化合物の製造方法>
前記一般式(III−1)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、前記一般式(III−2)で表される化合物のアミノ基と、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)とを反応させて、アミノ基を保護することによって製造すればよい。

0046

前記反応は、二炭酸ジ−tert−ブチルでアミノ基を保護するための公知慣用の方法を用いればよい。反応温度は、特に制限はなく、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは6〜24時間である。

0047

<一般式(IV−1)で表される化合物の製造方法>
前記一般式(IV−1)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、下記一般式(IV−2)で表される化合物を、トリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウムを用いて反応させることによって高い収率で製造することができる。また、プロトン酸ルイス酸ヨウ素を用いた脱保護により反応させることによって製造することもできる。

0048

前記反応の条件は特に限定されないが、例えば、室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは1〜20分である。

0049

<一般式(IV−2)で表される化合物の製造方法>
前記一般式(IV−2)で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、下記一般式(IV−3)で表される化合物とトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリド(TPMCl)とを反応させることによって高い収率で製造することができる。

0050

前記反応は特に限定されないが、Wittig試薬として用いるトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリドを十分加熱真空乾燥すると共に、Wittig試薬の調整時間を延長することによって、収率をより改善することができる。また、Wittig試薬の調整に用いる塩基は特に限定されないが、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム(NaHMDS)、カリウムtert−ブトキシド(t−BuOK)、リチウムビストリメチルシリルアミド(LiHMDS)等を用いればよく、なかでも、ヘキサメチルジシラザンナトリウムが好ましい。反応溶媒は特に限定されないが、より高い収率が得られることから、テトラヒドロフランが好ましい。

0051

前記反応の条件は特に限定されないが、例えば、0℃〜室温で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は好ましくは1.5〜2.5時間である。

0052

以下、図1に示す工程で、6−ブロモピペロナールと化合物3(ホモペロニルアミン)を出発物質としてコプチシン塩化物を合成した。

0053

実験例1−1]
<化合物1の合成>

真空下で加熱乾燥したトリフェニルフォスフィンメトキシメチルクロリド(TPMCl)(4.54g、13.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)懸濁液(25mL)に、アルゴン雰囲気下、0℃で、1mol/Lのヘキサメチルジシラザンナトリウム(NaHMDS)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(13ml、13mmol)を15分かけて滴下して加えた。その後、反応混合物を0℃で2時間攪拌し(下記表1中の「調整条件」)、Wittig試薬を調整した。
6−ブロモピペロナール(1.52g、6.64mmol)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(25mL)を、アルゴン雰囲気下、0℃で、上記Wittig試薬に10分かけて滴下して加え、その反応混合物を0℃で0.5時間及び室温で2時間攪拌した(表1中の「反応条件」)。
得られた反応混合物に水(150mL)を加え、この水相から酢酸エチル(400mL)で抽出した。得られた有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウム(Na2SO4)(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100g、ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製し、白色の固体状の化合物1を1.95g得た(収率=100%)。

0054

得られた化合物1のデータは下記の通り。
m.p. 45.0-47.0 ℃
1H-NMR(CDCl3, 600MHz) δ :3.70 (1.65H, s), 3.76 (1.35H, s) , 5.51 (0.45H, d, J = 7.2Hz), 5.94, 5.95 (2H, s x 2), 6.02 (0.55H, d, J = 12.6Hz), 6.15 (0.45H, d, J = 7.2Hz), 6.82 (0.55H, s), 6.85 (0.55H, d, J = 12.6Hz), 6.99 (1H, s x 2)

0055

[実験例1−2〜1−8]
Wittig試薬の調整に用いる塩基、溶媒、その調整条件と、6−ブロモピペロナールとWittig試薬との反応条件を下記表1に記載のように変えた以外は、上記実験例1−1と同様に反応を行った。化合物1の収率を下記表1に示す。尚、以下、表中の「r.t.」は室温を意味する。

0056

a)それぞれ1.25−1.5モル当量のTPMCl(メトキシメチルトリフェニルフォスホニウムクロリド)及び塩基を用いた。
b)それぞれ2.0−3.0モル当量のTPMCl及び塩基を用いた。

0057

[実験例2−1]
<化合物2の合成>

化合物1(2.07g、8.05mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.38g、9.2mmol)の無水アセトニトリル溶液(80mL)に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)(1.02mL、8.05mmol)を加え、その混合物を室温で20分攪拌した。得られた反応混合物にチオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)水溶液を加え、この水相から酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、無色透明の油状の化合物2を1.72g得た(収率=87.9%)。

0058

得られた化合物2のデータは下記の通り。
m.p. 39.0-40.0 ℃
1H-NMR(CDCl3, 600MHz) δ: 3.77 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.06 (1H, s), 9.71 (1H, t, J = 1.7Hz).

0059

[実験例2−2]
トリメチルシリルクロリド(TMSCl)を加えた後の反応条件を下記表2に記載のように変えた以外は、上記実験例2−1と同様に反応を行った。化合物2の収率を下記表2に示す。

0060

0061

[実験例3−1]
<化合物4の合成>

ホモピペロニルアミン(化合物3)(499.6mg、3.02mmol)と炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(1.05g、12.5mmol)の混合物のメタノール溶液(5mL)に、室温で、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)(1.5mL、6.53mmol)を加え、その混合物を室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、この水相から酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1→10/1)で精製し、白色の固体状の化合物4を685.9mg得た(収率=77.4%)。

0062

得られた化合物4のデータは下記の通り。
m.p. 58.0-59.0 ℃
1H-NMR(CDCl3, 600MHz) δ: 1.44 (9H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.33 (2H, brd), 6.64 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.68(1H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8Hz).

0063

[実験例3−2]
反応条件を下記表3に記載のように変えた以外は、上記実験例3−1と同様に反応を行った。化合物4の収率を下記表3に示す。

0064

*N,N−ジイソプロピルエチルアミン
**4−ジメチルアミノピリジン

0065

[実験例4−1]
<化合物5の合成>

化合物2(1.85g、7.60mmol)と化合物4(1.20g、4.10mmol)の混合物のジクロロメタン(CH2Cl2)(80mL)及びクロロホルム(CHCl3)(80mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(BF3OEt2)(0.92mL、7.34mmol)を加え、その混合物を−78℃で1時間攪拌し、3時間かけて徐々に−10℃まで温めた。その後、反応混合物を−10℃で20時間攪拌した。得られた反応混合物に炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(100mL)を加え、この水相からクロロホルム(400mL)で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、蒸発残渣メタノール(10mL)、濃塩酸(5mL)、及び、水(10mL)を加えた。得られた反応混合物を1時間還流しながら、メタノールを除去した。得られた反応混合物に、ジオキサン(10mL)を加え、その混合物を1時間還流した。得られた反応混合物に、炭酸ナトリウム(Na2CO3)水溶液(200mL)を加え、この水相から酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣に1mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(20mL)を加え、その混合物を室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸ナトリウム(Na2CO3)水溶液(200mL)に注ぎ、この水相から酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(200g、クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、淡黄色の固体状の化合物5を1.56g得た(収率=97.3%)。

0066

得られた化合物5のデータは下記の通り。
m.p. 120.0-121.0℃., 1H-NMR(CDCl3, 600MHz) δ :2.73 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.84 (1H, dd, J = 10.8, 13.8Hz), 2.94(1H, td, J = 5.4, 12.6Hz), 3.20 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 3.0, 13.8Hz), 4.17 (1H, dd, J = 3.0, 10.2Hz), 5.91 x 2 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.05 (1H, s).,13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 30.0, 39.9, 42.9, 55.5, 100.7, 101.7, 106.5, 108.8, 111.3, 112.9, 114.9, 128.2, 131.6, 131.7, 145.8, 145.9, 147.2, 147.3., LRMS (+APCI) m/z: 390 [M+H]+, HRMS (+APCI) m/z: 390.0334 (Calcd for C19H17O5NBr: 390.0335)., IR (KBr): cm-1: 3311.1, 2930.3, 2898.4, 1502.2, 1477.2, 1257.3, 1229.4, 1035.5, 931.4.

0067

[実験例4−2]
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を加えた後の、温度・攪拌条件を下記表4に記載のように変えた以外は、上記実験例4−1と同様に反応を行った。化合物5の収率を下記表4に示す。

0068

0069

[実験例5]
<化合物6の合成>

化合物5(3.78g、9.69mmol)のテトラヒドロフラン(THF)懸濁液(45mL)に、N−ホルミルサッカリン(2.72g、12.9mmol)を加え、その反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(150mL)に注ぎ、この水相から酢酸エチル(400mL)で抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。減圧下で有機溶媒を除去し、淡黄色の固体状の化合物6を4.10g得た(収率100%%)。異性体比は3.2/1であった。

0070

得られた化合物6のデータは下記の通り。
m.p. 140.5-141.5℃., 1H-NMR(CDCl3, 600MHz) δ :2.71-3.66 (5.48H, m), 4.47 (0.76H, ddd, J = 2.4, 6.0, 13.2Hz), 4.72 (0.76H, dd, J = 3.6, 10.8Hz), 5.59 (0.24H, dd, J = 4.8, 9.6Hz), 5.93-5.98 (4H, m), 6.52 (0.76H, s), 6.55 (0.24H, s), 6.61 (0.76H, s), 6.64 (0.24H, s), 6.66 (0.24H, s), 6.81 (0.76H, s), 6.99 (0.24H, s), 7.04 (0.76H, s), 7.58 (0.76H, s), 8.03 (0.24H, s)., 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ : 28.2, 34.4, 43.2, 60.0, 101.1, 101.9, 106.6, 108.7, 111.3, 112.9, 114.6, 127.2, 128.5, 129.4, 146.4, 147.0, 147.6, 147.8, 161.3 (isomer 1). 29.7, 40.2, 41.9, 51.2, 101.0, 101.7, 107.2, 108.5, 110.7, 112.7, 115.4, 126.2, 130.0, 146.7, 147.2, 147.3 (isomer 2)., LRMS (+APCI) m/z: 418 [M+H]+, HRMS(+APCI) m/z: 402.0284 (Calcd for C19H17O5NBr: 418.0285)., IR (KBr): cm-1: 2901.3, 2875.3, 1659.4, 1476.2, 1246.7, 1230.3, 1214.9, 1034.6, 936.2.

0071

[実験例6−1]
<化合物7の合成>

化合物6(10.3mg、0.0246mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(DTBMP)(58.3mg、0.284mmol)のジクロロメタン溶液(1.0mL)に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)(20μL、0.12mmol)を滴下して加えた。その後、反応混合物を24時間攪拌した(下記表5中の「反応条件1」)。減圧下で過剰な溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール(2mL)に溶解した。得られた溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(73.9mg、1.95mmol)を加え、その反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和炭酸ナトリウム(Na2CO3)水溶液を加え、この水相からクロロホルムで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、残渣を分取薄層クロマトグラフィーTLC)(3%メタノールのジクロロメタン溶液)にかけて、化合物7を5.3mg(収率=53.6%)、並びに、化合物6を1.4mg(収率=13.6%)及び下記に示す化合物8−isoを2.1mg(収率=26.4%)をそれぞれ精製して得た。

0072

得られた化合物7のデータは下記の通り。
d.p. 198.0-199.0℃., 1H-NMR(CDCl3, 600MHz) δ: 2.58 (1H, ddd, J = 1.2, 11.4, 16.8Hz), 2.61 (1H, td, J = 10.8, 3.6Hz), 2.67 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 4.8, 10.8, 15.6Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 1.8, 4.8, 10.8Hz), 3.28 (1H, dd, J = 3.6, 16.8Hz), 3.51 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.6, 11.4Hz), 4.05 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.60 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.95 (1H, s)., 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 29.5, 37.7, 51.1, 50.9, 52.9, 59.7, 100.9, 101.7, 105.6, 108.4, 110.9, 114.8, 118.3, 127.5, 127.6, 130.3, 143.1, 145.7, 146.1, 146.3., LRMS (+APCI) m/z: 402 [M+H]+, HRMS (+APCI) m/z: 402.0338 (Calcd for C19H17O4NBr: 402.335)., IR (KBr): cm-1: 2948.6, 2910.0, 2891.7, 2849.3, 2772.1, 2755.7, 1503.2, 1457.9, 1242.9, 1226.5, 1036.5.

0073

[実験例6−2〜6−12]
添加剤、反応温度及び時間、反応溶媒を下記表5に記載のように変えた以外は、上記実験例6−1と同様に反応を行った。化合物7の収率を下記表5に示す。

0074

♯収率は1H−NMRで計算
密閉したチューブ

0075

0076

[実験例7]
<化合物8の合成>

化合物7(516.1mg、1.28mmol)、10%パラジウム炭素(Pd−C)(281.6mg)、及び、トリエチルアミン(Et3N)(1.7mL、16.9mmol)のメタノール−クロロホルム懸濁液(44mL)を、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。反応混合物の沈殿物セライトでクロロホルム(200mL)とメタノール(150mL)で溶出しながら濾去し、濾液減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム(Na2CO3)水溶液(70mL)及び酢酸エチル(200mL)に分けて、有機相を硫酸ナトリウム(15g)で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮して、黄色の固体状の化合物8を424.2mg得た(収率>99%)。

0077

得られた化合物のデータは下記の通り。
d.p. 203.0-205.0 ℃., 1H-NMR(CDCl3, 600MHz) δ: 2.61-2.67 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J = 11.4, 15.6Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.23 (1H, dd, 3.6, 16.2Hz), 3.54 (1H, d, 15.0Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.6, 11.4Hz), 4.10 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.92 (2H, s), 5.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.96 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.73 (1H, s)., 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 29.6, 36.5, 51.2, 52.9, 59.8, 100.8, 101.0, 105.5, 106.8, 108.4, 116.8, 121.0, 127.8, 128.5, 130.7, 143.3, 145.0, 146.0, 146.2. LRMS (+APCI) m/z: 324 [M+H]+, HRMS (+APCI) m/z: 324.1221 (Calcd for C19H18O4N: 324.1230)., IR (KBr): cm-1: 2911.9, 2799.1, 2747.1, 1499.3, 1485.8, 1458.8, 1264.1, 1246.7, 1226.5, 1038.4.

0078

[実験例8−1]
<コプチシン塩化物(化合物9)の合成>

化合物8(25.0mg、77.3μmol)と、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)(87.4mg、0.385mmol)の混合物の無水アセトニトリル(MeCN)溶液(2.5mL)を、アルゴン雰囲気下、2時間還流した。
得られた反応混合物をメタノール(5mL)に溶解し、得られた溶液をセライト(0.93g)に吸収させた。得られたセライト混合物を、NH−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー(50g、クロロホルム→メタノールのみ)で精製した。メタノール分画メンブレンフィルターPTFE、0.5μM)で濾過し、コプチシンの水酸化物塩を得た。得られた水酸化物塩をメタノールに溶解し、1mol/Lの塩酸/酢酸エチルで処理し、黄色の固体状のコプチシン塩化物(化合物9)を得た。得られたコプチシン塩化物を、減圧下で乾燥した(60℃、1.4×100hPa、1h)。収量は31.4mg(収率=100%)であった。

0079

得られた化合物のデータは下記の通り。
d.p. 286℃.,1H-NMR(DMSO-d6, 600MHz) δ: 3.20 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.88 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.18 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.97 (1H, s), 9.96 (1H, s)., 13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 26.2, 55.0, 102.0, 104.4, 105.2, 108.3, 111.5, 120.4, 120.8, 120.9, 121.6, 130.5, 132.2, 136.7, 143.7, 144.4, 147.0, 147.6, 149.7., LRMS (+APCI) m/z: 320 [M-Cl]+, HRMS (+APCI) m/z: 320.0919 (Calcd for C19H14O4N: 320.0917), IR (KBr): cm-1: 338.3, 3036.3, 2911.9, 1619.9, 1605.4, 1506.1, 1364.3, 1323.8, 1056.8, 1036.5.

0080

[実験例8−2、8−3]
添加剤、反応時間、及び、反応溶媒を下記表6に記載のように変えた以外は、上記実験例8−1と同様に反応を行った。化合物9の収率を下記表6に示す。

0081

実施例

0082

上記の実験例に示すとおり、本発明のベルベリン型アルカロイドの製造方法によれば、約54%の総収率でコプチシン塩化物の全合成を達成することができた。特に、化合物7の合成では、Br基を特定の位置に導入した化合物6を反応物として用い、かつ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを用いることによって、位置選択性に優れた分子内環化反応が可能となった。また、化合物9の合成では、キノン系酸化剤を用いることによって、高効率で芳香環化することができた。

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