図面 (/)

技術 多発性硬化症を治療するためのPPARγアゴニスト

出願人 インテクリン・セラピユーテイクス・インコーポレイテツド
発明者 デイビッド・ワインスタイン
出願日 2017年10月3日 (2年4ヶ月経過) 出願番号 2017-193213
公開日 2018年3月15日 (1年11ヶ月経過) 公開番号 2018-039817
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 最盛期 思考能力 筋肉制御 血液由来物質 不確かさ 平衡感覚 自然史 電気シグナル
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年3月15日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (4)

課題

多発性硬化症(MS)を治療する新規方法の提供。

解決手段

PPARγアゴニスト、特に、INT131として知られる式(I)で表される化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ或いは異性体を含む医薬組成物の使用。

概要

背景

多発性硬化症またはMSは、筋肉制御視覚平衡感覚感覚(例えば、しびれ)または思考能力の低下をもたらす、脳および脊髄発症する疾患である。

MSでは、中枢神経系またはCNSを共に形成する脳および脊髄の一部が、他者であると認識され、自身の免疫系によって攻撃される。細胞ベルにおいて、CNSは、神経系の「思考する細胞」であるニューロンおよびグリア細胞で構成されており、多種多様生体機能を行っている。ニューロンの細胞体は、軸索によって互いに接続されており、共に神経回路網をつないでいるワイヤのように機能する。CNSには、数十億の軸索が存在し、この軸索は、シグナル伝達の低下を防ぐため、シグナル伝達の速度を押し上げるためおよびシグナル干渉を防ぐために、銅線のように絶縁される必要がある。ミエリンと呼ばれるCNSの絶縁体は、軸索の周りにミエリンを巻きつける、グリア細胞の特殊化された細胞小器官である。MSでは、ミエリンのエレメントは、他者として認識され、個体自身の免疫系によって攻撃される。これらの免疫攻撃の結果として、ミエリンは、破壊され、しばしば、付随する軸索もまた損傷されて死に至る。これは、再ミエリン化の期間によって中断される反復性過程である。しかしながら、ミエリンは再形成し得るが、最終的には、ミエリンを産生できる細胞のプール枯渇し、としても知られる瘢痕を最終的に形成する慢性CNS脱髄の領域が生じ、こうした瘢痕の形成は、硬化症として知られる。硬化症のこの過程が反復性であるとき、結果として生じるMSの形態は、再発寛解型MSと呼ばれる。寛解が起きない、一次性進行型MSと呼ばれる、別のより珍しいMSの形態も存在する。いずれの場合においても、ミエリンがないと、脳および脊髄を通って伝達される電気シグナルは、混乱するかまたは停止する。この結果、脳の患部は、メッセージを適切に送ることおよび受け取ることができなくなる。この情報伝達破綻こそが、MSの症状を引き起こす。

MSを有する一部の人においてMS症状の頻度および重症度を低下させ得る、利用可能な種々の薬剤が存在する。症状は、3つのカテゴリー:一次、二次および三次に分けられ得る。一次症状は、脱髄過程の直接的な結果である。これにより、筋肉への電気シグナル(筋肉が適切に動かせるようにする電気シグナル)および身体の器官への電気シグナル(身体の器官が正常な機能を発揮できるようにする電気シグナル)の伝達が損なわれる。症状としては:脱力振戦刺痛、しびれ、平衡感覚の喪失視力が損なわれること、麻痺ならびに膀胱および腸の問題が挙げられる。

二次症状は、一次症状に起因する。例えば、麻痺(一次症状)が、床ずれ褥瘡)をもたらし得、膀胱または尿失禁の問題が、高頻度再発性尿路感染症を引き起こし得る。これらの症状は、治療することができるが、理想的な目標は、一次症状を治療することによって、これらの症状に対抗できることである。

三次症状は、一次症状および二次症状に関連する社会的心理学的および職業的合併症である。例えば、うつは、MSを有する人の間でよくある問題である。

多発性硬化症の経過は、非常に変化しやすい。特に、この疾患の最初期の段階は、いくらか予測不可能であり得る。この不確かさを理由に、医師は、患者が「おそらく」または「たぶん」MSを有していると患者に伝えることが多い。診断は、磁気共鳴画像法(「MRI」)および他の試験における知見である臨床像の組み合わせならびに再発のパターンに基づく。現在、各人の疾患がどのように進行するかを予測する方法はない。MSの確定診断がなされ得るまで、長い期間を要することが多い。MSがとる主な経過は、3つある:
再発寛解型MS(「RRMS」):「増悪」と呼ばれる予測不可能な急性発作によって特徴付けられ、症状の悪化の後、いくらかの機能が完全に回復するか、部分的に回復するかまたは回復しない。これらの発作は、数日間から数週間にわたって展開すると見られる。発作からの回復には、数週間、時折、数ヶ月間を要する。この疾患は、発作の間の期間は悪化しない。このパターンは、通常、ほとんどの人において、MSの経過の初期に起きる。

一次性進行型MS:いかなる明らかな再発および寛解もない、障害の一定の進行によって特徴付けられる。この疾患の形態は、MSを有するすべての人のちょうど15%に生じるが、40を過ぎてこの疾患を発症する人においてより一般的である。

二次性進行型MS:最初は再発寛解型の経過から始まるが、後に、進行性疾患に発展する。この疾患の進行性の部分は、MS発病の直後に始まることもあるし、数年後または数十年後に生じることもある。

MSの真の増悪は、脳脊髄系の神経における炎症の領域(即ち腫脹)によって引き起こされ、ミエリンの破壊である脱髄と呼ばれるものが続く。ミエリンは、神経線維を取り巻いて保護する脂肪である。MSの増悪は、軽度であって、機能の顕著な機能障害を引き起こさないこともあるし、人の日常生活を著しく干渉することもある。治療されないと、増悪は、数日間から数週間続くことがあるが、数ヶ月間にまで延長することもある。

MSの進行を遅くすることを意図した現行の治療は、多くの難点を有する。幾つかの薬物は、一部の人においてMSの進行を遅くすると示された。これらの薬物は、身体の免疫系の活性を抑制するかまたは変化させることによって、働く。従って、これらの治療は、MSが、少なくとも部分的に、身体の免疫系が神経を取り巻くミエリンを攻撃するようにするこの免疫系の異常な応答の結果であるという理論に基づく。これらの疾患修飾治療は、多くの患者においてRRMSの自然史を変化させたが、これらの疾患修飾治療は、治癒的でなく、全身免疫抑制の続発症ならびに発熱、身体疼痛倦怠感関節痛筋痛インフルエンザ様症状肝機能検査値(LFT)の上昇、しばしば致死性である進行性多巣性白質脳症(PML)に至るJohn Cunningham(JC)ウイルスを含む潜伏ウイルスの活性化などを含む有意な有害作用を有する。結果として、これらの治療は、治療用量投与されたとき、かなりの数の患者による許容が不十分であり、破綻的な疾患活動性は、実質的に当然のことである。非応答性であるかもしくは部分的な薬物応答しか有しない(約19%)患者の30%または治療投与量別途有効な薬物を許容しない患者に対しては、非常に限られた選択肢しかない。例としては、Avonex(R)(インターフェロンベータ−1a;Avonexは、Biogen Idec MA Inc.の登録商標である。)、Betaseron(R)(インターフェロンベータ−1b;Betaseronは、Bayer Pharmaの登録商標である。)、Copaxone(R)(酢酸グラチラマー;Copaxoneは、Teva Pharmaceutical Industriesの登録商標である。)、Novantrone(R)(ミトキサントロン;Novantroneは、Immunex Corporationの登録商標である。)、Rebif(R)(インターフェロンベータ−1a;Rebifは、Ares Tradingの登録商標である。)、Tysabri(R)(ナタリズマブ;Tysabriは、Elan Pharmaceuticalsの登録商標である。)、Tecfidera(R)(BG12;Tecfideraは、Biogen Idecの登録商標である。)、LaquinimodTM(Laquinimodは、Teva Pharmaceuticalsの登録商標である。)およびAubagio(R)(テリフルノミド;Aubagioは、Sanofiの登録商標である。)が挙げられる。

これらの薬物治療の他の望ましくない特徴としては、不快感、注射に伴う疼痛および不快、白血球減少日和見感染悪心嘔吐下痢脱毛症潮紅高コストならびに薬物の不安定性が挙げられる。従って、MSの進行を遅らせるため、MSの治療のためおよびMSの症状を軽減するための安全で有効な方法が、当該分野でなおも必要とされている。

これらの身体機能および認知機能の悪化もまた、MSの神経病理学的過程の一部である神経炎症灰白質喪失の両方の結果であり得る。免疫調節および疾患修飾は、現行の第一選択薬を用いて部分的に達成されるが、これらは、治療の、困難な探求の対象物であると考えられ得る全体的な神経保護を提供しない。

概要

多発性硬化症(MS)を治療する新規方法の提供。PPARγアゴニスト、特に、INT131として知られる式(I)で表される化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ或いは異性体を含む医薬組成物の使用。

目的

本発明は、MSの再発を治療するかまたは予防する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

多発性硬化症治療を必要とする患者において多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を含む医薬組成物を一定の投与間隔で前記患者に投与することを含む、方法。

請求項2

多発性硬化症の症状を治療する方法であって、多発性硬化症の症状の治療を必要とする患者に式(I)の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を投与することを含む、方法。

請求項3

神経保護を必要とする患者に神経保護を提供する方法であって、式(I)の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を投与することを含む、方法。

請求項4

神経炎症の症状を治療する方法であって、神経炎症の症状の治療を必要とする患者に式(I)の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、プロドラッグもしくは異性体を投与することを含む、方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、2013年1月30日に出願された米国特許仮出願第61/758,641号の優先権を主張し、この開示は、参照により本明細書中に援用される。

0002

本発明は、多発性硬化症(「MS」)を治療する方法に関する。

背景技術

0003

多発性硬化症またはMSは、筋肉制御視覚平衡感覚感覚(例えば、しびれ)または思考能力の低下をもたらす、脳および脊髄発症する疾患である。

0004

MSでは、中枢神経系またはCNSを共に形成する脳および脊髄の一部が、他者であると認識され、自身の免疫系によって攻撃される。細胞ベルにおいて、CNSは、神経系の「思考する細胞」であるニューロンおよびグリア細胞で構成されており、多種多様生体機能を行っている。ニューロンの細胞体は、軸索によって互いに接続されており、共に神経回路網をつないでいるワイヤのように機能する。CNSには、数十億の軸索が存在し、この軸索は、シグナル伝達の低下を防ぐため、シグナル伝達の速度を押し上げるためおよびシグナル干渉を防ぐために、銅線のように絶縁される必要がある。ミエリンと呼ばれるCNSの絶縁体は、軸索の周りにミエリンを巻きつける、グリア細胞の特殊化された細胞小器官である。MSでは、ミエリンのエレメントは、他者として認識され、個体自身の免疫系によって攻撃される。これらの免疫攻撃の結果として、ミエリンは、破壊され、しばしば、付随する軸索もまた損傷されて死に至る。これは、再ミエリン化の期間によって中断される反復性過程である。しかしながら、ミエリンは再形成し得るが、最終的には、ミエリンを産生できる細胞のプール枯渇し、としても知られる瘢痕を最終的に形成する慢性CNS脱髄の領域が生じ、こうした瘢痕の形成は、硬化症として知られる。硬化症のこの過程が反復性であるとき、結果として生じるMSの形態は、再発寛解型MSと呼ばれる。寛解が起きない、一次性進行型MSと呼ばれる、別のより珍しいMSの形態も存在する。いずれの場合においても、ミエリンがないと、脳および脊髄を通って伝達される電気シグナルは、混乱するかまたは停止する。この結果、脳の患部は、メッセージを適切に送ることおよび受け取ることができなくなる。この情報伝達破綻こそが、MSの症状を引き起こす。

0005

MSを有する一部の人においてMS症状の頻度および重症度を低下させ得る、利用可能な種々の薬剤が存在する。症状は、3つのカテゴリー:一次、二次および三次に分けられ得る。一次症状は、脱髄過程の直接的な結果である。これにより、筋肉への電気シグナル(筋肉が適切に動かせるようにする電気シグナル)および身体の器官への電気シグナル(身体の器官が正常な機能を発揮できるようにする電気シグナル)の伝達が損なわれる。症状としては:脱力振戦刺痛、しびれ、平衡感覚の喪失視力が損なわれること、麻痺ならびに膀胱および腸の問題が挙げられる。

0006

二次症状は、一次症状に起因する。例えば、麻痺(一次症状)が、床ずれ褥瘡)をもたらし得、膀胱または尿失禁の問題が、高頻度再発性尿路感染症を引き起こし得る。これらの症状は、治療することができるが、理想的な目標は、一次症状を治療することによって、これらの症状に対抗できることである。

0007

三次症状は、一次症状および二次症状に関連する社会的心理学的および職業的合併症である。例えば、うつは、MSを有する人の間でよくある問題である。

0008

多発性硬化症の経過は、非常に変化しやすい。特に、この疾患の最初期の段階は、いくらか予測不可能であり得る。この不確かさを理由に、医師は、患者が「おそらく」または「たぶん」MSを有していると患者に伝えることが多い。診断は、磁気共鳴画像法(「MRI」)および他の試験における知見である臨床像の組み合わせならびに再発のパターンに基づく。現在、各人の疾患がどのように進行するかを予測する方法はない。MSの確定診断がなされ得るまで、長い期間を要することが多い。MSがとる主な経過は、3つある:
再発寛解型MS(「RRMS」):「増悪」と呼ばれる予測不可能な急性発作によって特徴付けられ、症状の悪化の後、いくらかの機能が完全に回復するか、部分的に回復するかまたは回復しない。これらの発作は、数日間から数週間にわたって展開すると見られる。発作からの回復には、数週間、時折、数ヶ月間を要する。この疾患は、発作の間の期間は悪化しない。このパターンは、通常、ほとんどの人において、MSの経過の初期に起きる。

0009

一次性進行型MS:いかなる明らかな再発および寛解もない、障害の一定の進行によって特徴付けられる。この疾患の形態は、MSを有するすべての人のちょうど15%に生じるが、40を過ぎてこの疾患を発症する人においてより一般的である。

0010

二次性進行型MS:最初は再発寛解型の経過から始まるが、後に、進行性疾患に発展する。この疾患の進行性の部分は、MS発病の直後に始まることもあるし、数年後または数十年後に生じることもある。

0011

MSの真の増悪は、脳脊髄系の神経における炎症の領域(即ち腫脹)によって引き起こされ、ミエリンの破壊である脱髄と呼ばれるものが続く。ミエリンは、神経線維を取り巻いて保護する脂肪である。MSの増悪は、軽度であって、機能の顕著な機能障害を引き起こさないこともあるし、人の日常生活を著しく干渉することもある。治療されないと、増悪は、数日間から数週間続くことがあるが、数ヶ月間にまで延長することもある。

0012

MSの進行を遅くすることを意図した現行の治療は、多くの難点を有する。幾つかの薬物は、一部の人においてMSの進行を遅くすると示された。これらの薬物は、身体の免疫系の活性を抑制するかまたは変化させることによって、働く。従って、これらの治療は、MSが、少なくとも部分的に、身体の免疫系が神経を取り巻くミエリンを攻撃するようにするこの免疫系の異常な応答の結果であるという理論に基づく。これらの疾患修飾治療は、多くの患者においてRRMSの自然史を変化させたが、これらの疾患修飾治療は、治癒的でなく、全身免疫抑制の続発症ならびに発熱、身体疼痛倦怠感関節痛筋痛インフルエンザ様症状肝機能検査値(LFT)の上昇、しばしば致死性である進行性多巣性白質脳症(PML)に至るJohn Cunningham(JC)ウイルスを含む潜伏ウイルスの活性化などを含む有意な有害作用を有する。結果として、これらの治療は、治療用量投与されたとき、かなりの数の患者による許容が不十分であり、破綻的な疾患活動性は、実質的に当然のことである。非応答性であるかもしくは部分的な薬物応答しか有しない(約19%)患者の30%または治療投与量別途有効な薬物を許容しない患者に対しては、非常に限られた選択肢しかない。例としては、Avonex(R)(インターフェロンベータ−1a;Avonexは、Biogen Idec MA Inc.の登録商標である。)、Betaseron(R)(インターフェロンベータ−1b;Betaseronは、Bayer Pharmaの登録商標である。)、Copaxone(R)(酢酸グラチラマー;Copaxoneは、Teva Pharmaceutical Industriesの登録商標である。)、Novantrone(R)(ミトキサントロン;Novantroneは、Immunex Corporationの登録商標である。)、Rebif(R)(インターフェロンベータ−1a;Rebifは、Ares Tradingの登録商標である。)、Tysabri(R)(ナタリズマブ;Tysabriは、Elan Pharmaceuticalsの登録商標である。)、Tecfidera(R)(BG12;Tecfideraは、Biogen Idecの登録商標である。)、LaquinimodTM(Laquinimodは、Teva Pharmaceuticalsの登録商標である。)およびAubagio(R)(テリフルノミド;Aubagioは、Sanofiの登録商標である。)が挙げられる。

0013

これらの薬物治療の他の望ましくない特徴としては、不快感、注射に伴う疼痛および不快、白血球減少日和見感染悪心嘔吐下痢脱毛症潮紅高コストならびに薬物の不安定性が挙げられる。従って、MSの進行を遅らせるため、MSの治療のためおよびMSの症状を軽減するための安全で有効な方法が、当該分野でなおも必要とされている。

0014

これらの身体機能および認知機能の悪化もまた、MSの神経病理学的過程の一部である神経炎症灰白質喪失の両方の結果であり得る。免疫調節および疾患修飾は、現行の第一選択薬を用いて部分的に達成されるが、これらは、治療の、困難な探求の対象物であると考えられ得る全体的な神経保護を提供しない。

0015

PPARγアゴニストがMSに有効であることがここに発見された。これらの化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)のアゴニストである。PPARγは、ステロイド甲状腺レチノイド受容体スーパーファミリーに属する転写因子である。現在までのところ、PPARγアゴニストは、肥満症糖尿病および異脂肪血症などの障害に対する治療薬である。

0016

1つの態様において、本発明は、MSの再発を治療するかまたは予防する方法を提供する。この方法は、典型的には、MSの再発の治療または予防を必要とする被験体に、治療有効量の米国特許第7,601,841号明細書に主に記載されている化合物、詳細には、本明細書の下記でINT131と称される化合物を投与することを含む。INT131は、非常に限られた数のPPARγ経路の選択的な活性化因子であるという点において、PPARγアゴニストの中でユニークである。これらのINT131感受性経路の中には、抗炎症性遺伝子活性化カスケードおよび神経保護遺伝子活性化カスケードがある。

図面の簡単な説明

0017

浸潤しているCD45陽性白血球を特定している矢印を伴う、INT131で治療されたマウスおよび未治療マウス脳幹断面の写真である。
INT131で治療されたマウスおよび未治療マウスの脳幹に見られた浸潤しているCD45陽性白血球の数のグラフ表示である。
脳、脊髄およびCSFにおけるINT131のバイオアベイラビリティの、血液中のバイオアベイラビリティと比較したグラフ表示である。

0018

特に、化合物(I)

0019

は、予想外にも、MSに有効であることが見出された。この化合物は、INT131としても知られる。

0020

省略形および定義
本明細書中で使用される省略形は、別段定義されない限り、従来のものである。

0021

用語「治療する(treat)」、「治療する(treating)」および「治療」とは、疾患および/または疾患の付随症状を軽減するかまたは抑止する方法のことを指す。

0022

用語「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」および「予防」とは、ある疾患に罹る確率を低下させるかまたはある疾患に罹る可能性を排除する方法のことを指す。

0023

用語「治療有効量」とは、治療されている状態もしくは障害の症状のうちの1つ以上の発生を予防するかまたは治療されている状態もしくは障害の症状のうちの1つ以上をある程度軽減するのに十分な、投与される化合物の量のことを指す。

0024

用語「被験体」は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシヒツジヤギウマイヌネコウサギラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を含むと本明細書中で定義される。好ましい実施形態において、被験体は、ヒトである。

0025

用語「医薬として許容される塩」は、本明細書中に記載される化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性な化合物の塩を含むと意味される。本発明の化合物が、相対的に酸性官能基を含むとき、係る化合物の中性の形態を十分量の所望の塩基と、ネットで(net)または好適な不活性溶媒中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩アンモニウム塩有機アミノ塩もしくはマグネシウム塩または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含むとき、係る化合物の中性の形態を十分量の所望の酸と、ネットでまたは好適な不活性溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬として許容される酸付加塩の例としては、塩酸臭化水素酸硝酸炭酸モノヒドロゲン炭酸、リン酸、モノヒドロゲンリン酸、ジヒドロゲンリン酸、硫酸、モノヒドロゲン硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から得られる塩ならびに酢酸プロピオン酸イソ酪酸(isbutyric)、シュウ酸マレイン酸マロン酸安息香酸コハク酸スベリン酸フマル酸(fumeric)マンデル酸フタル酸ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸酒石酸メタンスルホン酸などのような相対的に無毒性の有機酸から得られる塩が挙げられる。アルギネートなどのようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acids)などのような有機酸の塩もまた含められる(例えば、Berge,S.M.,et al.,「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1−19を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は、この化合物が塩基付加塩または酸付加塩に変換されるのを可能にする、塩基性の官能基と酸性の官能基の両方を含む。

0026

上記化合物の中性の形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって、得てもよい。上記化合物の親の形態は、ある物理的特性、例えば、極性溶媒における溶解性が様々な塩の形態と異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のために、この化合物の親の形態と等価である。

0027

塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボの環境において、化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチレザバーに配置されたとき、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。プロドラッグは、場合によっては、親薬物よりも投与しやすいことがあるので、有用であることが多い。プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るのに対し、親薬物は、そうではない。また、プロドラッグは、親薬物と比べて、薬理学的組成物における改善された溶解性を有し得る。多種多様のプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解性の切断または酸化的な活性化に依存するものが、当該分野で公知である。限定ではないが、プロドラッグの例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで、活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本発明の化合物であり得る。さらなる例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。

0028

本発明のある化合物は、非溶媒和の形態ならびに水和された形態を含む溶媒和の形態で存在し得る。通常、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されると意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶性または非晶質の形態で存在し得る。通常、すべての物理的形態が、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内であると意図される。

0029

本発明のある化合物は、不斉炭素原子光学中心)または二重結合を有し;ラセミ体ジアステレオマー幾何異性体および個々の異性体はすべて、本発明の範囲内に包含されると意図される。

0030

本発明の化合物は、係る化合物を構成する原子の1つ以上に、非天然比率原子同位体も含み得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)で放射標識され得る。本発明の化合物の同位体的バリエーションのすべてが、放射性であるかまたは放射性でないかに関係なく、本発明の範囲内に包含されると意図される。

0031

発明の実施形態
PPARγを調節する公知の化合物の新しい用途がここに発見された。

0032

実験的自己免疫性脳脊髄炎(「EAE」)モデルは、ヒトのMSに対する、治療パラダイムの化合物の効果の妥当で正確な予測因子であると示された。下記から理解されるように、EAEを有する動物をINT131で治療すると、これらの被験体は、症状が無くなり、ほぼ症状が無くなったままになる。従って、INT131は、MSの治療にとって有効であるだろうと考えられる。

0033

特に、化合物(I)

0034

は、予想外にも、MSに有効であることが見出された。

0035

この化合物は、INT131としても知られる。

0036

本発明者らは、1から3mg/日が、所望の応答を誘発するのに十分な用量である可能性があると予想する。

0037

[実施例1]
INT131は、EAEの進行の強力な阻害剤である
INT131は、マウスモデルにおいて再発を減少させる
EAEは、十分に特徴付けられ、広く使用されているMSのモデルである。EAEは、このモデルにおける薬物治療活性が、ヒトの疾患における薬物の作用をしばしば模倣し、予想する数少ない動物モデルのうちの1つである。このモデルでは、中枢神経系ミエリンの詳細に明らかにされた抗原性フラグメント、例えば、プロテオリピドタンパク質PLP)のフラグメントでマウスを免疫する。2から3週間の間に、免疫された動物は、再発/寛解型MS(RRMS)に非常によく似ている、T細胞媒介性の脳自己免疫臨床的および病理組織学的症候群を発症する。EAEとRRMSとの間の類似点としては、浸潤された脳の炎症応答および両方の疾患を惹起するミエリンPLPペプチドに対する付随するTh1/Th17応答ならびに疾患の再発において見られるこの後のエピトープ拡大が挙げられる。

0038

上記動物を、ミエリンペプチド(PLP139−151)および疾患を再発させる拡大エピトープペプチド(PLP178−191)で免疫した。研究は、3つの実験集団からなり、マウスにビヒクルまたは1もしくは3mg/kg/dのINT131を毎日ip注射した。免疫の後、これらの動物は、経験豊富研究者による神経の評価を毎日受けた。これらの研究において、治療は、最初の寛解時に開始した。

0039

INT131治療は、再発を実質的に阻止する。免疫の約2週間後の予想された臨床疾患ピークの後、動物が寛解に入ると、症状は弱まり始めた。上記動物のすべてが、20日目にINT131で治療された。しかしながら、ビヒクルで治療された動物だけにおいて、予想どおりに、免疫の後の22日目までに再発が始まった。対照的に、INT131で治療されたマウスは、わずかに改善し続けた(1mg/kg)かまたは安定したままだった(3mg/kg)。

0040

免疫の後の25日目における再発率の比較から、ビヒクルで治療された被験体と比べて、両方のINT131治療パラダイムにおいて、再発が非常に有意に減少することが証明された。ビヒクルで治療されたマウスの72パーセントと比べて、INT131で治療された動物の9パーセント(1mg/kg/d)から16パーセント(3mg/kg/d)しか再発しなかった。INT131で治療された再発する動物の間では、疾患の負荷は、ビヒクルで治療されたマウスと比べて、極めて軽度である。

0041

INT131は、CNSからの白血球クリアランスを媒介する
寛解中にINT131治療を開始すると、ビヒクル/プラセボ治療と比べて、被験体が再発しないままである時間が延長される。しかしながら、寛解中は活発な神経炎症が少ないので、このパラダイムは、急性神経炎症に対するINT131の効果に関して情報価値がない。急性炎症反応に対するINT131の効果をより理解するために、本発明者らは、EAEを有するマウスをこの臨床疾患の最盛期に治療した。上で論じたように、これにより、臨床症状が迅速に改善される。疾患のピーク時にINT131で治療されたマウス由来神経組織検査から、ビヒクルで治療された動物由来の神経組織において観察される豊富な白血球浸潤と比べて、INT131で治療された組織における、浸潤しているCD45陽性白血球の欠乏が証明される(図1および2)。

0042

INT131治療は、疾患のピーク時(20日目)に開始され、脳幹を32日目に回収し、αCD45で染色して、浸潤している白血球を識別した。CD45(白血球共通抗原としても知られる。)は、赤血球および血小板を除くすべての造血細胞上で発現され、B細胞受容体媒介性およびT細胞受容体媒介性の活性化に必要である。従って、CD45は、炎症過程の媒介において不可欠である。図1に見られるように、ビヒクルで治療された被験体由来の組織には、数多くのCD45発現細胞が存在し(矢印)、一方、いずれかの濃度のINT131で治療された組織では、わずかしか存在しない。疾患のピーク時にINT131で治療された動物の脳幹におけるCD45陽性白血球の数の定量化から、薬物治療によって、治療開始の12日後に、浸潤している白血球細胞が欠乏することが示される(図2)。これらの知見は、INT131が、このRRMSのモデルにおいて急性神経炎症の強力で有効な治療であるという臨床的および組織学的な知見をひとつにまとめる。

0043

[実施例2]
中枢神経系におけるバイオアベイラビリティ
背景
血液脳関門(「BBB」)は、ほとんどの高分子および血液由来細胞の流入が脳に入るのを妨げる拡散バリアおよび物理的なとして作用する物理的/生化学的な障害物である。BBBは、内皮細胞アストロサイトエンドフィートおよび周皮細胞を含む、BBBを構成する3つの異なる細胞成分の物理的相互作用によって形成される。BBBの拡散バリア機能は、脳内皮細胞の間に形成しているタイトジャンクションに依存し、ほとんどの血液由来物質が脳に入るのを選択的に遮断する。Ballabh,P.et al.,The blood−brain barrier:an overview:structure,regulation,and clinical implications,Neurobiol Dis,2004,June,16(1),1−13。MSの再発中に起きる急性炎症の状況では、病変の近くのBBBは分解し、免疫調節性高分子と白血球の両方が病変部位に流入し、炎症過程がさらに推進される。Minagar A.et al.,Blood−brain barrier disruption in multiple sclerosis,Multi Scler,2003,Dec.,9(6),540−549。

0044

MSにおける急性炎症性病変は、コントラスト増強(contrast−enhanced)MRIを使用して、リアルタイムで検出され得る。正常な恒常性の条件下では、BBBは、ガドリニウムベース造影剤が脳および脊髄を通過するのを妨げる。しかしながら、急性炎症の部位では、BBBは損なわれ、ガドリニウムが病変に容易に入りMR像において明るい領域として見られる。Tourdias T.et al.,Neuroinflammatory imaging biomarkers:relevance to multiple sclerosis and its therapy,Neurotherapeutics,2013,Jan.,10(1),111−123。しかしながら、この過程は、一時的であり、局所的なBBBの再形成に起因して、30日以内に病変の約70%がガドリニウムを排除する。Bastianello S.et al.,Serial study of gadolinium−DTPA MRI enhancement in multiple sclerosis,Neurology,1990,Apr.,40(4),591−595;Smith ME, et al.,Clinical worsening in multiple sclerosis is associated with increased frequency and area of gadopentetate dimeglumine−enhancing magnetic resonance imaging lesions,Ann Neurol,1993,May,33(5),480−489。ゆえに、治療的化合物が、延長された寛解期間を含むRRMSの経過全体にわたって有効である場合、化合物が、寛解中に回復されるインタクトなBBBを横断できることが不可欠である。Correale J,et al.,The blood−brain barrier in multiple sclerosis:functional roles and therapeutic targeting.Autoimmunity,2007,Mar.,40(2),148−160。

0045

手順
INT131が、インタクトなBBBを貫通することができるかを試験するために、INT131をトリチウムで放射標識した後(「[3H]INT131」)、成体のSprague−Dawleyラットに腹腔内注射した。放射標識されたINT131の純度を、注射の前および実験の終了時に再度、高速液体クロマトグラフィーHPLC分画によって測定した。両方の時点において、放射標識された材料の実質的にすべてが、単一のピークで見られたことから、この研究の経過にわたる[3H]INT131の安定性が証明された。50mg/kgのINT131の注射によって、1000μCi/kgの標識された薬物が各動物に投与されるように、試験動物に注射するときに、標識されたINT131を、標識されていないINT131と混合した。これらの試験動物を、注射の1、6および24時間後に屠殺し、液体シンチグラフィー(scintillography)による[3H]INT131含有量の測定のために、血液、脳、脳脊髄液(「CSF」)、脊髄、腎臓肝臓および小腸を回収した。

0046

結果
表1には、解析されたすべての組織におけるINT131の濃度が列挙されている。約50mg/kgの[3H]INT131の単回投与の1時間後、神経コンパートメントにおけるINT131の平均量は、脳組織グラムあたり0.5μg未満であり、これは、循環中に見られる量よりもおよそ10倍少なかった。対照的に、6および24時間後、神経組織におけるINT131の量は、およそ10倍増加した。この神経組織における薬物蓄積遅延は、BBBを横断する薬物の能動輸送矛盾がない。

0047

脳および脊髄におけるINT131のバイオアベイラビリティは、24時間の経過にわたって高まり、このバイオアベイラビリティは、注射の6時間後では、血液中で見られるレベルの約10%であったのに対し、神経組織におけるINT131のレベルは、24時間後までに、循環中に見られるレベルの25%に増加した(図3)。注射の1日後の脳および脊髄におけるINT131の絶対量は、神経組織の湿重量1グラムあたり4μgを超えた(表1を参照のこと)。これは、利用可能なPPARγ受容体を飽和させるのに十分な量を超える薬物の量である。Lee DH,et al.,Selective PPARγ modulator INT131 normalizes insulin signaling defects and improves bone mass in diet−induced obese mice,Am J Physiol Endocrinol Metab,2012,Mar.1,302(5),E552−560。中枢神経系を共に形成する脳および脊髄の別個の解析は、解析された各時点において、標識されたINT131の同様の蓄積を示し、これにより、アッセイと薬物の真の分布の両方に対する内部標準として機能する。肝臓および腸で見られる化合物のタイミングおよび高レベルは、おそらく、INT131の代謝および排出の公知の経路の結果である。

0048

図3および表1に示されるように、脳および脊髄に比べて、CSFにおける薬物の蓄積に6から24時間のずれがある。この知見は、BBBの公知の生物学と矛盾がない。CSFに存在する溶質は、相対的に遅い過程である、脈絡叢からCSFへの薬物の能動輸送を通じて蓄積する。脳および脊髄と比べて、CSFにおけるINT131蓄積の遅延は、INT131の血液脳関門透過の結論をさらに支持する。

0049

0050

[実施例3]
神経保護
皮質および皮質下の灰白質の萎縮が、MSの全ステージにおいて見られるが、しかしながら、最近になって、MSの初期段階におけるこの疾患の進行の高感度信頼できるマーカーとして、視床の減少が登場した。1または3mgのINT131の添加により、さらなる萎縮から視床が残ると予想される。この結果、INT131は、MSにおける灰白質萎縮に対して臨床的に証明された最初の薬物になるだろう。

実施例

0051

この説明は、例示的な実施形態を参照して行われているが、様々な変更が行われることがあり、範囲から逸脱することなく、本発明の要素の代わりに等価物が用いられることがあることが、当業者によって理解されるだろう。さらに、本質的な範囲から逸脱することなく本発明の教示に対して特定の状況または材料を適応させるように多くの改変が行われることがある。また、この説明において、例示的な実施形態が開示され、特定の用語が、使用されてきた可能性があるが、これらの用語は、別段述べられない限り、一般的で説明的な意味でのみ使用され、限定の目的で使用されているわけではなく、ゆえに、特許請求の範囲の範囲は、これに限定されない。さらに、当業者は、本明細書中で論じられた方法のある工程が別の順序で並べられることがあることまたは工程が組み合わされることがあることを認識するだろう。ゆえに、添付の特許請求の範囲は、本明細書中に開示される特定の実施形態に限定されないことが意図される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ