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技術 フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、ロリクリン産生促進剤、ヒスチダーゼ産生促進剤、SPRR1B産生促進剤

出願人 御木本製薬株式会社
発明者 須藤秀
出願日 2017年8月22日 (2年7ヶ月経過) 出願番号 2017-159513
公開日 2018年3月8日 (2年0ヶ月経過) 公開番号 2018-035145
状態 未査定
技術分野 化粧料 植物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 合成力 表皮顆粒層 減圧濃縮装置 厚生省令 ケイ皮油 ブリスタ 遊離アミノ酸量 ヒノキ油
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年3月8日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (3)

課題

フィラグリンインボルクリンロリクリンヒスチダーゼ、SPRR1Bの産生を促進し、皮膚機能を正常化、シワ形成を抑制、肌荒れを防止、肌理正常化し、アトピー性皮膚炎等に有効な皮膚外用剤の提供。

解決手段

ユズ抽出物、好ましくはユズ果実アルコール水溶液で抽出し、凍結乾燥することによる。

効果

前記外用剤は、シワ形成抑制、肌荒れ防止、肌理正常化、皮膚角化促進に効果がある。

概要

背景

皮膚は体の最も外側に存在しており、細菌などの外界からの刺激に対するバリアとしての役割を有している。皮膚においては、表皮細胞基底細胞から有棘細胞顆粒細胞、さらには角層細胞へと約4週間かけて角化し、これらの細胞中細胞間脂質やNMF天然保湿因子)、さらにはコーニファイドエンベローブを形成することによってバリア機能を成し遂げている。
皮膚の加齢外部環境の変化への不完全角層の対応によって、シワの形成、肌理の不正常、荒れ肌等が起こるが、角層水分量の低下が重要な因子になっている。
角質水分保持には天然保湿因子が関わっているがこの天然保湿因子の多くの部分がタンパク質の分解によって生じたアミノ酸が関わっている。
この天然保湿成分の主成分であるアミノ酸は、ケラトヒアリン顆粒由来するフィラグリン角質層内で分解することによって産生する。このフィラグリンは、表皮ケラチノサイトにおいてプロフィラグリンとして発現し、直ちにリン酸化し、ケラトヒアリン顆粒に蓄積する。その後脱リン酸加水分解を経てフィラグリンへと分解され、角質層へと移行し、ケラチンフィラメント凝集効率を高め、角質細胞の内部構築関与する。近年、このフィラグリンが皮膚の水分保持に非常に重要かつ必要不可欠であること、及び乾燥などの条件によりフィラグリンの合成力が低下し、角質層におけるアミノ酸量が低下することが明らかになっている。

表皮細胞の角化過程において表皮顆粒層に存在するケラトヒアリン顆粒を構成するプロフィラグリンが角化する時に、脱リン酸化プロテアーゼの作用で分解され、フィラグリンというタンパク質を遊離し、そのフィラグリンのアルギニン残基ペプチジルアルギニンデイミナーゼという酵素によってシトルリン残基になる等の修飾を受けて、フィラグリンが徐々にケラチン繊維の間からはずれ、分解されてNMF成分が作り出される。
また、フィラグリンの分解によって生じたヒスチジンからヒスチダーゼの作用によってtrans-ウロカニン酸が産生され、紫外線から皮膚を守る。
このようにフィラグリンの合成促進が角質の水分保持や紫外線からの防御機能に重要な役割を果たしている。

また、表皮は、角化細胞分裂とその後の分化により、常に新しい角質細胞を作り出すことで、外界からの種々の刺激から皮膚を守る防御機能を有する。特に、角化細胞の分化過程において、有棘層から顆粒層にかけてインボルクリン等のタンパク質が発現し、角化細胞を包み込む不溶性細胞膜構造体であるコーニファイドエンベロープ(CE)を形成し、角質細胞の細胞骨格及び構造の安定性に寄与する。
しかし、様々な要因で表皮におけるインボルクリンの産生量が減少すると、コーニファイドエンベロープ(CE)形成が不完全な状態となり、角化が正常に行われなくなる。その結果、角質バリア機能及び皮膚の保湿機能が低下し、肌荒れ乾燥肌等の皮膚症状を呈するようになると考えられる。
このようなことから、角化細胞の表皮におけるインボルクリンの産生を高め、コーニファイドエンベロープの形成を促進して角化を正常化することによれば、乾燥や紫外線等の外部刺激に伴う皮膚バリア機能の低下を抑制し、肌の乾燥や肌荒れなど、様々な皮膚症状を予防・改善することができると考えられる。

また、ロリクリン周辺帯(cornified cell envelope)の主要成分でありその発現はケラトヒアリン顆粒より始まり次第に周辺帯に組み込まれていく、周辺帯の構成タンパク質の重要な1つであり、天然保湿因子の形成をはじめ種々の角層機能に関わり、シワの形成、肌理の不正常、荒れ肌等の発生を抑制する。
勿論、アトピー性皮膚炎にも有効であり、さらに角質層の遊離アミノ酸量の低下が原因となって発症する皮膚疾患を予防及び/又は治療することができる。

PRR1B(スモールプロリンリッチプロテイン)も周辺帯(cornified cell envelope)の主要成分であり正常な角化に関与しており、充分に機能していることが必要である。
このようにフィラグリン、インボルクリン、ロリクリン、ヒスチダーゼ、SPRR1Bの産生を促進することによって、皮膚機能を正常化し、シワ形成抑制、肌荒れ防止、肌理正常化、アトピー性皮膚炎等に有効な皮膚外用剤が得られる。
これらの産生を促進する物質はいくつか知られているが、充分に満足するものは得られていなかった。

ユズ柚子、学名:Citrus junos)はミカン属常緑高木柑橘類の1つで香辛料薬味として使用されている。また、柚子湯として入浴時にも利用されている。さらに防腐効果、くま改善剤ヒアルロン酸産生促進剤等の目的でも利用されている。(特許文献1〜3)

概要

フィラグリン、インボルクリン、ロリクリン、ヒスチダーゼ、SPRR1Bの産生を促進し、皮膚機能を正常化、シワ形成を抑制、肌荒れを防止、肌理正常化し、アトピー性皮膚炎等に有効な皮膚外用剤の提供。ユズの抽出物、好ましくはユズ果実アルコール水溶液で抽出し、凍結乾燥することによる。前記外用剤は、シワ形成抑制、肌荒れ防止、肌理正常化、皮膚角化促進に効果がある。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

ユズ抽出物の1種以上を有効成分とするフィラグリン産生促進剤

請求項2

ユズの抽出物の1種以上を有効成分とするインボルクリン産生促進剤

請求項3

ユズの抽出物の1種以上を有効成分とするロリクリン産生促進剤

請求項4

ユズの抽出物の1種以上を有効成分とするヒスチダーゼ産生促進剤。

請求項5

ユズの抽出物の1種以上を有効成分とするSPRR1B産生促進剤。

請求項6

ユズの抽出物がユズの果実の抽出物である請求項1乃至5のいずれかに記載のフィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、ロリクリン産生促進剤、ヒスチダーゼ産生促進剤、SPRR1B産生促進剤。

技術分野

0001

本発明は、フィラグリンインボルクリンロリクリンヒスチダーゼ、SPRR1Bの産生を促進し、皮膚の角化を促進し、皮膚の水分を維持し、シワ形成抑制、肌荒れ防止肌理正常化、アトピー性皮膚炎等の皮膚のトラブルを改善する組成物に関する。

背景技術

0002

皮膚は体の最も外側に存在しており、細菌などの外界からの刺激に対するバリアとしての役割を有している。皮膚においては、表皮細胞基底細胞から有棘細胞顆粒細胞、さらには角層細胞へと約4週間かけて角化し、これらの細胞中細胞間脂質やNMF天然保湿因子)、さらにはコーニファイドエンベローブを形成することによってバリア機能を成し遂げている。
皮膚の加齢外部環境の変化への不完全角層の対応によって、シワの形成、肌理の不正常、荒れ肌等が起こるが、角層水分量の低下が重要な因子になっている。
角質水分保持には天然保湿因子が関わっているがこの天然保湿因子の多くの部分がタンパク質の分解によって生じたアミノ酸が関わっている。
この天然保湿成分の主成分であるアミノ酸は、ケラトヒアリン顆粒由来するフィラグリンが角質層内で分解することによって産生する。このフィラグリンは、表皮ケラチノサイトにおいてプロフィラグリンとして発現し、直ちにリン酸化し、ケラトヒアリン顆粒に蓄積する。その後脱リン酸加水分解を経てフィラグリンへと分解され、角質層へと移行し、ケラチンフィラメント凝集効率を高め、角質細胞の内部構築関与する。近年、このフィラグリンが皮膚の水分保持に非常に重要かつ必要不可欠であること、及び乾燥などの条件によりフィラグリンの合成力が低下し、角質層におけるアミノ酸量が低下することが明らかになっている。

0003

表皮細胞の角化過程において表皮顆粒層に存在するケラトヒアリン顆粒を構成するプロフィラグリンが角化する時に、脱リン酸化プロテアーゼの作用で分解され、フィラグリンというタンパク質を遊離し、そのフィラグリンのアルギニン残基ペプチジルアルギニンデイミナーゼという酵素によってシトルリン残基になる等の修飾を受けて、フィラグリンが徐々にケラチン繊維の間からはずれ、分解されてNMF成分が作り出される。
また、フィラグリンの分解によって生じたヒスチジンからヒスチダーゼの作用によってtrans-ウロカニン酸が産生され、紫外線から皮膚を守る。
このようにフィラグリンの合成促進が角質の水分保持や紫外線からの防御機能に重要な役割を果たしている。

0004

また、表皮は、角化細胞分裂とその後の分化により、常に新しい角質細胞を作り出すことで、外界からの種々の刺激から皮膚を守る防御機能を有する。特に、角化細胞の分化過程において、有棘層から顆粒層にかけてインボルクリン等のタンパク質が発現し、角化細胞を包み込む不溶性細胞膜構造体であるコーニファイドエンベロープ(CE)を形成し、角質細胞の細胞骨格及び構造の安定性に寄与する。
しかし、様々な要因で表皮におけるインボルクリンの産生量が減少すると、コーニファイドエンベロープ(CE)形成が不完全な状態となり、角化が正常に行われなくなる。その結果、角質バリア機能及び皮膚の保湿機能が低下し、肌荒れ乾燥肌等の皮膚症状を呈するようになると考えられる。
このようなことから、角化細胞の表皮におけるインボルクリンの産生を高め、コーニファイドエンベロープの形成を促進して角化を正常化することによれば、乾燥や紫外線等の外部刺激に伴う皮膚バリア機能の低下を抑制し、肌の乾燥や肌荒れなど、様々な皮膚症状を予防・改善することができると考えられる。

0005

また、ロリクリンは周辺帯(cornified cell envelope)の主要成分でありその発現はケラトヒアリン顆粒より始まり次第に周辺帯に組み込まれていく、周辺帯の構成タンパク質の重要な1つであり、天然保湿因子の形成をはじめ種々の角層機能に関わり、シワの形成、肌理の不正常、荒れ肌等の発生を抑制する。
勿論、アトピー性皮膚炎にも有効であり、さらに角質層の遊離アミノ酸量の低下が原因となって発症する皮膚疾患を予防及び/又は治療することができる。

0006

SPRR1B(スモールプロリンリッチプロテイン)も周辺帯(cornified cell envelope)の主要成分であり正常な角化に関与しており、充分に機能していることが必要である。
このようにフィラグリン、インボルクリン、ロリクリン、ヒスチダーゼ、SPRR1Bの産生を促進することによって、皮膚機能を正常化し、シワ形成抑制、肌荒れ防止、肌理正常化、アトピー性皮膚炎等に有効な皮膚外用剤が得られる。
これらの産生を促進する物質はいくつか知られているが、充分に満足するものは得られていなかった。

0007

ユズ柚子、学名:Citrus junos)はミカン属常緑高木柑橘類の1つで香辛料薬味として使用されている。また、柚子湯として入浴時にも利用されている。さらに防腐効果、くま改善剤ヒアルロン酸産生促進剤等の目的でも利用されている。(特許文献1〜3)

先行技術

0008

特開平08−295621号公報
特開2001−072564号公報
特開2001−158728号公報

発明が解決しようとする課題

0009

本発明の目的はフィラグリン、インボルクリン、ロリクリン、ヒスチダーゼ、SPRR1Bの産生を促進することによって、皮膚機能を正常化し、シワ形成抑制、肌荒れ防止、肌理正常化、アトピー性皮膚炎等に有効な皮膚外用剤が得ることである。

課題を解決するための手段

0010

本発明者らが鋭意検討した結果、ユズの抽出物が上記目的を達することがわかった。
ユズは特に果実の抽出物が効果が高いことも判明した。
ユズは、必要により乾燥を行い、抽出効率を考えると、細切,乾燥,粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。
乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。
前記抽出に用いる溶媒としては、水若しくは親水性有機溶媒又はこれらの混合液を用いる。
前記抽出溶媒として使用し得る水としては、例えば、純水、水道水井戸水鉱泉水鉱水温泉水湧水淡水等の他、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、ろ過、イオン交換浸透圧の調整、緩衝化等が含まれる。従って、本発明において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水熱水イオン交換水生理食塩水リン酸緩衝液リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
前記親水性有機溶媒としては、例えば、メタノールエタノールプロピルアルコールイソプロピルアルコール等の炭素数1〜5の低級アルコールアセトンメチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン;1,3−ブチレングリコールプロピレングリコールグリセリン等の炭素数2〜5の多価アルコールなどが挙げられ、これら親水性有機溶媒と水との混合溶媒などを用いることができる。
なお、前記水と親水性有機溶媒との混合溶媒を使用する場合には、低級アルコールの場合は水10質量部に対して3〜20質量部、低級脂肪族ケトンの場合は水10質量部に対して3〜15質量部添加することが好ましい。多価アルコールの場合は水10質量部に対して3〜20質量部添加することが好ましい。
抽出に使用する有機溶媒の量は、原料となる植物に対して望ましくは5〜100倍量程度、さらに望ましくは10〜50倍量程度が良い。さらに抽出効率を上げるため、抽出溶媒中で撹拌ホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、5℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、1時間〜14日間程度とするのが適切である。
尚、抽出操作は1回のみの操作に限定されるものではない。抽出後の残渣に再度新鮮な溶媒を添加し、抽出操作を施すこともできるし、抽出溶媒を複数回抽出原料に接触させることも可能である。
必要ならば、その効果に影響のない範囲で更に脱臭、脱色等の精製処理を加えても良く、エバポレーターのような減圧濃縮装置や加熱による溶媒除去などにより、濃縮することができる。
また、この抽出物を合成吸着剤ダイアイオンHP20やセファビースSP825、アンバーライトXAD4、MCIgelCHP20P等)やデキストラン樹脂セファデックスLH−20など)、限外濾過等を用いてさらに精製することも可能である。

0011

本発明の製剤は、経口、注射、外用のいずれでも薬効を発現するが、皮膚外用剤として用いるのが好ましい。皮膚外用剤には、皮膚化粧料外用医薬部外品、医療用皮膚外用剤が含まれる。

0012

また、本発明の製剤には、上記成分の他に医薬品や化粧品の各種製剤において使用されている界面活性剤、油性成分、保湿剤高分子化合物紫外線吸収剤抗炎症剤殺菌剤酸化防止剤金属イオン封鎖剤防腐剤ビタミン類色素香料、水等を配合することができる。

0014

油性成分としては、油脂類ロウ類炭化水素類高級脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類精油類シリコーン油類などを挙げることができる。油脂類としては、例えば大豆油ヌカ油、ホホバ油アボガド油アーモンド油、オリーブ油カカオ油、ゴマ油、パーシック油、ヒマシ油ヤシ油ミンク油、牛脂豚脂等の天然油脂、これらの天然油脂を水素添加して得られる硬化油及びミリスチン酸グリセリド2−エチルヘキサン酸トリグリセリド等の合成トリグリセリド等が;ロウ類としては、例えばカルナバロウ、鯨ロウミツロウラノリン等が;炭化水素類としては、例えば流動パラフィンワセリンパラフィンマイクロクリスタリンワックスセレシンスクワランブリスタン等が;高級脂肪酸類としては、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸ステアリン酸ベヘニン酸オレイン酸リノール酸リノレン酸、ラノリン酸、イソステアリン酸等が;高級アルコール類としては、例えばラウリルアルコールセチルアルコールステアリルアルコールオレイルアルコールラノリンアルコールコレステロール、2−ヘキシルデカノール等が;エステル類としては、例えばオクタン酸セチル、オクタン酸トリグリセライド乳酸ミリスチル乳酸セチルミリスチン酸イソプロピルミリスチン酸ミリスチルミリスチン酸オクチルドデシルパルミチン酸イソプロピルアジピン酸イソプロピルステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル、イソステアリン酸コレステロール、POEソルビット脂肪酸エステル等が;精油類としては、例えばハッカ油ジャスミン油、ショウ脳油、ヒノキ油トウヒ油、リュウ油、テレピン油ケイ皮油ベルガモット油ミカン油、ショウブ油、パイン油ラベンダー油ベイ油クローブ油、ヒバ油バラ油ユーカリ油レモン油タイム油ペパーミント油ローズ油セージ油メントールシネオールオイゲノールシトラールシトロネラールボルネオールリナロールゲラニオールカンファーチモールスピラントールピネンリモネンテルペン系化合物等が;シリコーン油類としては、例えばジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら上述の油性成分は一種又は二種以上を組み合わせて使用することができる。本発明においては、このうち特にミリスチン酸グリセリド、2−エチルヘキサン酸トリグリセリド、ラノリン、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンマイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、リノレン酸、イソステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、オクタン酸セチル、オクタン酸トリグリセライド、ミリスレン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸コレステロール、POEソルビット脂肪酸エステル、ハッカ油、トウヒ油、ケイ皮油、ローズ油、メントール、シネオール、オイゲノール、シトラール、シトロネラール、ゲラニオール、ピネン、リモネン、ジメチルポリシロキサンを使用することが好ましい。

0015

本発明の製剤には、さらに下記のような成分を配合することができるが、その成分もこれらに限定されるものではない。
色素類;黄色4号、青色1号、黄色202号等の厚生省令に定められたタール色素別表I及びIIの色素、クロロフィルリボフラビンクロシン紅花アントラキノン等の食品添加物として認められている天然色素等。
ビタミン類;ビタミンAビタミンCビタミンDビタミンE等。
その他;殺菌剤、防腐剤、その他製剤上必要な成分等。

0016

本発明の製剤は、前記必須成分に必要に応じて前記任意成分を加え、常法に従って製造することができ、クリーム乳液化粧水等の形態とすることができる。

0017

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

0018

実施例1
ユズの果実(青ユズ)100gを細断したのち50%(V/V)エタノール水溶液リッターを加え、ときどき撹拌しながら、24時間抽出後、濾過(No5C)し、エバポレートしたのち、これを凍結乾燥した。

0019

確認試験
継代目のヒト包皮由来表皮細胞(クラボウ)を50−70%コンフルエントとなるようHuMedia−KG2培地フェノールレッド不含)で培養後、前日にカルシウム濃度を1.8mMに変更したHuMedia−KG2培地に、実施例を添加し、37℃、5%CO2インキュベータ中で2日間培養した。

0020

<RNAの抽出>
細胞からの Total RNAの抽出は、トリプシンEDTA剥離後、illustra RNA Mini RNA Isolation Kit(GE Healthcare社)を用い、GE Healthcare社の添付マニュアルに従い調製した。RNA濃度は、NanoDrop1000(Thermo SCIENTIFIC)を用い算出した。

0021

RT反応およびリアルタイムPCR
2.5μgのTotal RNAを使い、MMLV Reverse TranscriptaseRNaseH−(東洋紡社)を用い、東洋紡社推奨プロトコール(TOYOBO BIOCHEMICALSFOR LIFE SCIENCE 2008/2009のページ1−42)に従いRT反応を行なった。
リアルタイムPCRはAppliedBiosystems 7500 リアルタイムPCR Systemを用い、以下のように実施した。SYBR Green法を用い(THUNDERIRDSYBR qPCR Mix,東洋紡社)、7500 リアルタイムPCR Systemの操作マニュアル(AppliedBiosystems)を用いて、Comparative CT(△△CT)法(n=3)により遺伝子発現比較を実施した。内部標準としてGAPDHを使用した。なお、対象遺伝子はフィラグリン、ロリクリン、インボルクリン、ヒスチダーゼ、SPRR1Bである。

0022

確認試験の結果を図1及び図2に示す。

0023

また、実施例を配合した外用剤を作成し、実際に使用してみた結果、シワ形成抑制、肌荒れ防止、肌理正常化、皮膚角化促進に改善がみられた。

図面の簡単な説明

0024

実施例1を作用濃度0.2%で作用させたときの遺伝子発現量を、コントロールを1として示した。左より、ロリクリン、フィラグリン、ヒスチダーゼの遺伝子発現量である。

0025

実施例1を作用濃度0.2%で作用させたときの遺伝子発現量を、コントロールを1として示した。左より、インボルクリン、SPRR1Bの遺伝子発現量である。

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