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技術 点鼻用組成物

出願人 ロート製薬株式会社
発明者 水垂陽子
出願日 2017年11月30日 (3年8ヶ月経過) 出願番号 2017-230858
公開日 2018年3月1日 (3年5ヶ月経過) 公開番号 2018-030889
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 双性イオン構造 効果感 難溶性成分 測定直前 ツヨプセン パチョリアルコール 手動ポンプ カジネン
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課題

長期間保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を容易に確認できるような容器充填可能な点鼻組成物を提供すること。

解決手段

(A)ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、(B)クロモグリク酸およびその塩類ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、(C)0.001〜0.1w/v%のセルロース系高分子とを含有し、(D)モノテルペンを含有してもよいことを特徴とする点鼻用組成物(ただし、前記モノテルペン(D)を含有しない場合には、前記(B)成分1重量部に対して、前記セルロース系高分子(C)が0.0001〜0.05重量部含有される)。

概要

背景

ベクロメタゾンは2010年にOTC配合が可能になったステロイド系抗炎症薬である。当該化合物プロピオン酸エステルの形態で医薬品等に配合されているが、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルは水に不溶性の薬物であり、点鼻薬へ配合する場合は懸濁製剤として使用されている。懸濁製剤については一定期間保存すると多数の粒子凝集した二次粒子を形成して再分散性が悪くなることや、容器ノズルのつまりが問題となる。その結果、製剤が残っているにも関わらず噴霧等の吐出が出来ない、製剤が均一に吐出できず効果にむらが出るなどの問題が起こる。

それらの改善のために、界面活性剤の配合により固体液体間の吸着力を抑制する方法や、増粘剤などの配合により分散性を良くする方法がとられる。しかしながら、それらを多量に配合すると、製剤の泡立ち糸引きなどが起こり、使用時に不便や不快感を伴う問題が新たに起こる。

さらに界面活性剤を配合した懸濁点鼻剤を使用すると、鼻粘膜を介して口中に界面活性剤などに起因する不快感を感じる場合があり、これを解消したり清涼感を付与するために、点鼻剤にはメントールなどの清涼化剤が広く配合されている。

例えば特許文献1には、分散性が良好で、使用感も良好であり、長期保存しても、ノズルの先の固化や噴霧異常がなく、物理的にも安定で、良好な分散性が損なわれることがないような水性懸濁剤として、難水溶性薬効成分(例えばプロピオン酸ベクロメタゾン)、多価アルコール結晶セルロースカルメロースナトリウム、および清涼化剤を含有する水性懸濁剤が開示されている。前記結晶セルロース・カルメロースナトリウムの配合量は0.3〜3.5重量%である。

また、懸濁製剤は一般に軽く振って内容物を再分散させてから使用するが、当該製剤の内容物は光安定性が十分でないために光透過性の低い容器、例えば不透明の容器に製剤が充填されるので、軽く振っても中身が十分に再分散したか肉眼で確認するのが困難である。

ところでOTC医薬品においては、製剤の効果の持続性に加えて、効果感(使用してすぐに効果を感じる即効性)と使用感が重視される傾向にあり、医薬品有効成分の単味製剤よりも、配合剤で前記のバランスを調整した製剤へのニーズも高い。ベクロメタゾンは持続性には優れているものの即効性が感じにくいことから、効果感を求めるあまり、ユーザー用法用量を超えて使用してしまう可能性があり、予期せぬ副作用の発生が懸念される。

ここで、特許文献2において、ステロイド系抗炎症剤に、清涼化剤として従来使用されているメントールを組み合わせることで、ステロイド系抗炎症剤の即効性が高まることが記載されているが、その即効性はいまだ不十分である。なお、特許文献2の実施例2において、プロピオン酸ベクロメタゾンを0.1質量%、l−メントールを0.01質量%、クロモグリク酸ナトリウムを1.0質量%及び結晶セルロースを2.0質量%含む点鼻薬が調製されている。

概要

長期間保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を容易に確認できるような容器に充填可能な点鼻組成物を提供すること。(A)ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、(B)クロモグリク酸およびその塩類ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、(C)0.001〜0.1w/v%のセルロース系高分子とを含有し、(D)モノテルペンを含有してもよいことを特徴とする点鼻用組成物(ただし、前記モノテルペン(D)を含有しない場合には、前記(B)成分1重量部に対して、前記セルロース系高分子(C)が0.0001〜0.05重量部含有される)。なし

目的

本発明は、長期間保存しても分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を容易に確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

(A)ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、(B)クロモグリク酸およびその塩類ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、(C)0.001〜0.1w/v%のセルロース系高分子とを含有し、(D)モノテルペンを含有してもよいことを特徴とする点鼻組成物(ただし、前記モノテルペン(D)を含有しない場合には、前記(B)成分1重量部に対して、前記セルロース系高分子(C)が0.0001〜0.05重量部含有される)。

請求項2

前記セルロース系高分子(C)が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロースHEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カルボキシメチルセルロースCMC)及びその塩類、並びに結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項1に記載の点鼻用組成物。

請求項3

前記点鼻用組成物が前記モノテルペン(D)を含有し、該モノテルペン(D)がメントール及び/又はカンフルであることを特徴とする請求項1又は2に記載の点鼻用組成物。

請求項4

懸濁製剤であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の点鼻用組成物。

技術分野

0001

本発明は、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、クロモグリク酸およびその塩類ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、セルロース系高分子とを含有し、モノテルペンを含有してもよい点鼻組成物に関する。

背景技術

0002

ベクロメタゾンは2010年にOTC配合が可能になったステロイド系抗炎症薬である。当該化合物はプロピオン酸エステルの形態で医薬品等に配合されているが、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルは水に不溶性の薬物であり、点鼻薬へ配合する場合は懸濁製剤として使用されている。懸濁製剤については一定期間保存すると多数の粒子凝集した二次粒子を形成して再分散性が悪くなることや、容器ノズルのつまりが問題となる。その結果、製剤が残っているにも関わらず噴霧等の吐出が出来ない、製剤が均一に吐出できず効果にむらが出るなどの問題が起こる。

0003

それらの改善のために、界面活性剤の配合により固体液体間の吸着力を抑制する方法や、増粘剤などの配合により分散性を良くする方法がとられる。しかしながら、それらを多量に配合すると、製剤の泡立ち糸引きなどが起こり、使用時に不便や不快感を伴う問題が新たに起こる。

0004

さらに界面活性剤を配合した懸濁点鼻剤を使用すると、鼻粘膜を介して口中に界面活性剤などに起因する不快感を感じる場合があり、これを解消したり清涼感を付与するために、点鼻剤にはメントールなどの清涼化剤が広く配合されている。

0005

例えば特許文献1には、分散性が良好で、使用感も良好であり、長期保存しても、ノズルの先の固化や噴霧異常がなく、物理的にも安定で、良好な分散性が損なわれることがないような水性懸濁剤として、難水溶性薬効成分(例えばプロピオン酸ベクロメタゾン)、多価アルコール結晶セルロースカルメロースナトリウム、および清涼化剤を含有する水性懸濁剤が開示されている。前記結晶セルロース・カルメロースナトリウムの配合量は0.3〜3.5重量%である。

0006

また、懸濁製剤は一般に軽く振って内容物を再分散させてから使用するが、当該製剤の内容物は光安定性が十分でないために光透過性の低い容器、例えば不透明の容器に製剤が充填されるので、軽く振っても中身が十分に再分散したか肉眼で確認するのが困難である。

0007

ところでOTC医薬品においては、製剤の効果の持続性に加えて、効果感(使用してすぐに効果を感じる即効性)と使用感が重視される傾向にあり、医薬品有効成分の単味製剤よりも、配合剤で前記のバランスを調整した製剤へのニーズも高い。ベクロメタゾンは持続性には優れているものの即効性が感じにくいことから、効果感を求めるあまり、ユーザー用法用量を超えて使用してしまう可能性があり、予期せぬ副作用の発生が懸念される。

0008

ここで、特許文献2において、ステロイド系抗炎症剤に、清涼化剤として従来使用されているメントールを組み合わせることで、ステロイド系抗炎症剤の即効性が高まることが記載されているが、その即効性はいまだ不十分である。なお、特許文献2の実施例2において、プロピオン酸ベクロメタゾンを0.1質量%、l−メントールを0.01質量%、クロモグリク酸ナトリウムを1.0質量%及び結晶セルロースを2.0質量%含む点鼻薬が調製されている。

先行技術

0009

特開2004−67614号公報
特開2005−97221号公報

発明が解決しようとする課題

0010

本発明は、長期間保存しても分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を容易に確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0011

前述の通りステロイド系抗炎症剤を単独で点鼻薬に配合したのでは、例えメントールをあわせて配合しても即効性が不十分なため効果感が不十分であり、ユーザーが用法用量を超えて点鼻薬を使用してしまう危険性がある。

0012

本発明者はこの問題を解決するため、ステロイド系抗炎症剤であるベクロメタゾンプロピオン酸エステルに加えて即効性のあるクロモグリク酸またはケトチフェンを配合したところ、特許文献1に示された組成を利用しても長期間保存後の良好な分散性が達成されないことを知見した。

0013

そこで当該問題点を解決するため鋭意検討したところ、本発明者は、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルとクロモグリク酸またはケトチフェンを含む点鼻用組成物においては、従来採用されている配合量よりもかなり少量のセルロース系高分子を、クロモグリク酸等に対して所定の割合としたうえで配合することで、又は、従来採用されている配合量よりもかなり少量のセルロース系高分子と、モノテルペンとを配合することで、長期保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、しかも光安定性に優れているためにユーザーが肉眼で再分散を容易に確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するにいたった。

0014

すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
<1> (A)ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、
(B)クロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、
(C)0.001〜0.1w/v%のセルロース系高分子とを含有し、
(D)モノテルペンを含有してもよい
ことを特徴とする点鼻用組成物(ただし、前記モノテルペン(D)を含有しない場合には、前記(B)成分1重量部に対して、前記セルロース系高分子(C)が0.0001〜0.05重量部含有される)。

0015

<2>前記セルロース系高分子(C)が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロースHEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カルボキシメチルセルロースCMC)及びその塩類、並びに結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする<1>に記載の点鼻用組成物。

0016

<3>前記点鼻用組成物が前記モノテルペン(D)を含有し、該モノテルペン(D)が、メントール及び/又はカンフルであることを特徴とする<1>又は<2>に記載の点鼻用組成物。

0017

<4>懸濁製剤であることを特徴とする、<1>〜<3>のいずれかに記載の点鼻用組成物。

発明の効果

0018

本発明によれば、長期間保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物が提供される。

0019

以下本発明の点鼻用組成物の必須成分である(A)〜(C)成分、任意成分である(D)成分、その他の成分や組成物の特性等について詳細に説明する。

0020

[点鼻用組成物]
<(A)ベクロメタゾンプロピオン酸エステル>
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル(A)は従来使用されているステロイド系抗炎症剤である。抗炎症作用について即効性はないものの持続性に優れているので、本発明の点鼻用組成物は一度の適用で効果が持続する。

0021

本発明の点鼻用組成物において、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル(A)の含有量は、その効果及び良好な分散性の観点から、点鼻用組成物全体に対して通常0.001〜0.2w/v%であり、好ましくは0.01〜0.1w/v%である。

0022

<(B)クロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種>
本発明の点鼻用組成物はクロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種(B)を含有する。これらは従来広く使用されている抗アレルギー剤であるが、即効性に優れ、本発明の点鼻用組成物に良好な効果感を付与する。

0023

前記クロモグリク酸の塩類は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。そのような塩類としては、例えば、ナトリウム塩カリウム塩等のアルカリ金属との塩;カルシウム塩マグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。好ましくはクロモグリク酸ナトリウムである。

0024

なお、クロモグリク酸及び/又はその塩類は、水和物の形態でも使用でき、またこれらは単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。

0025

次に、前記ケトチフェンの塩類としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩が使用できる。このような塩類としては、有機酸塩[例えば、モノカルボン酸塩(酢酸塩トリフルオロ酢酸塩酪酸塩パルミチン酸塩ステアリン酸塩など)、多価カルボン酸塩フマル酸塩マレイン酸塩など)、オキシカルボン酸塩乳酸塩酒石酸塩クエン酸塩コハク酸塩マロン酸塩など)、有機スルホン酸塩メタンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩トシル酸塩など)など]、無機酸塩(例えば、塩酸塩硫酸塩、硝酸塩臭化水素酸塩リン酸塩など)、有機塩基との塩(例えば、メチルアミントリエチルアミントリエタノールアミンモルホリンピペラジンピロリジントリピリジンピコリンなどの有機アミンとの塩など)、無機塩基との塩[例えば、アンモニウム塩;アルカリ金属(ナトリウムカリウムなど)、アルカリ土類金属(カルシウムマグネシウムなど)、アルミニウムなどの金属との塩など]などが例示できる。

0026

ケトチフェンの塩類のうち、有機酸塩、特にフマル酸ケトチフェンなどが好ましい。これらのケトチフェンの塩類は、単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。ケトチフェン又はその塩は、水和物の形態で使用することができる。

0027

本発明の点鼻用組成物における(B)成分の含有量は、溶解性の点から点鼻用組成物全体に対して通常0.001〜5w/v%、好ましくは0.01〜2w/v%、より好ましくは0.05〜1w/v%である。

0028

<(C)セルロース系高分子>
本発明の点鼻用組成物は、0.001〜0.1w/v%のセルロース系高分子(C)を含有している。従来は難溶性成分であるベクロメタゾンプロピオン酸エステルを配合した点鼻薬について、多価アルコール、0.3〜3.5w/v%の結晶セルロース・カルメロースナトリウム、および清涼化剤を配合することで、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルの良好な分散性を維持していた。

0029

しかしながら本発明のようにベクロメタゾンプロピオン酸エステルに加えてクロモグリク酸等を配合した組成においては、前記のような組成を採用しても良好な分散性を達成することはできない。結晶セルロース等のセルロース系高分子は増粘剤であり、これは[背景技術]の項で述べた通り増粘剤として機能し難溶性成分の分散性を高める物質であるが、本発明者は驚くべきことに、セルロース系高分子(C)の配合量を従来のものよりも低減することによって、かえって分散性を高めることができ、しかも組成物の光安定性を高めることができることをも見出した。光安定性に優れることで、本発明の点鼻用組成物は透明な容器にも充填可能であり、この場合には容器を振ったときに内容物が再分散したかどうかが一目瞭然である。

0030

なお、後述する通り本発明の点鼻用組成物はモノテルペン(D)を含有してもよく、当該成分を含有する場合には、セルロース系高分子(C)の含有量は、上記の点鼻用組成物全体に対して0.001〜0.1w/v%という範囲を満たす限り、それ以上限定されず、他の成分との配合割合も任意の割合でよい。

0031

一方本発明の点鼻用組成物においては、前記モノテルペン(D)は必ずしも必須の成分ではなく、(A)〜(C)成分の3成分によっても、長期間保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物とすることができる。なお、モノテルペン(D)を含有しない場合には、セルロース系高分子(C)の配合量は、上記のように少量であることに加えて、(B)成分1重量部に対して、セルロース系高分子(C)が0.0001〜0.05重量部の割合であることが必要である。なお、その場合にモノテルペン(D)がさらに含有されていてもよいことは言うまでもない。

0032

このようにモノテルペン(D)を含まずとも良好な分散性等を達成する観点からは、セルロース系高分子(C)は、(B)成分1重量部に対して、セルロース系高分子(C)が0.0005〜0.05重量部の割合で含有されていることが好ましい。

0033

また、セルロース系高分子(C)は分散性を良くするだけではなく、増粘剤として機能し、点鼻用組成物の粘性を付与して点鼻後の液ダレを防止することができる。このような各種の機能や、分散性の観点から、本発明の点鼻用組成物におけるセルロース系高分子(C)の含有量は、好ましくは0.001〜0.1w/v%、さらに好ましくは、0.001〜0.05w/v%である。

0034

前記セルロース系高分子(C)は、通常医薬品医薬部外品化粧品において用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、メチルセルロースエチルセルロースヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びその塩類(例えば、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムカルメロースアンモニウム)、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース並びに結晶セルロース等が挙げられる。

0035

これらの中でも、良好な分散性等を達成する観点からはセルロース系高分子(C)としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩類、並びに結晶セルロースが好ましい。

0036

また、セルロース系高分子(C)は1種または2種類以上を組み合わせて使用することもできる。その場合は、点鼻用組成物の使用感等も考慮し、適宜、配合割合を調整することが望ましい。

0037

<(D)モノテルペン>
本発明の点鼻用組成物はモノテルペン(D)を含有していてもよい。
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル(A)と(B)成分とを併用すると、特許文献1で採用されているような、所定量の結晶セルロースおよび清涼化剤を含有する組成においては、良好な分散性が達成されなくなる。

0038

本発明においては、上述の通り従来採用されている量よりも少ない、所定量のセルロース系高分子(C)を配合することによって、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル(A)及び(B)成分を含有する組成であるにもかかわらず、優れた分散性を達成している。

0039

さらに本発明の点鼻用組成物がモノテルペン(D)を含まない場合には、上述の通り(B)成分とセルロース系高分子(C)の含有割合が所定の範囲であることが必要であるが、モノテルペン(D)を含有することで、前記含有割合の範囲を満たす必要はなくなり、前記セルロース系高分子(C)の含有量の自由度が高まり、また分散性や光安定性、特に光安定性が高まる。

0040

本発明で使用されるモノテルペン(D)の具体例としては、メントール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオールシネオールアネトールリモネンオイゲノールが挙げられ、これらのモノテルペンは1種単独で又は2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらは前記分散性に寄与すると考えられるほか、清涼化剤としても機能するので、不快感を与えない、使用感に優れた点鼻用組成物を与えることができる。

0041

以上挙げた中でもメントール、ボルネオール、ゲラニオール及びカンフルから選択される少なくとも1種のモノテルペンが好ましく、メントール及びカンフルがより好ましい。これらのモノテルペン(D)は、d体、l体、dl体のいずれでもよく、また、これらのモノテルペンを含有した精油ペパーミント油ユーカリ油ベルガモット油ローズ油など)としても本発明の点鼻用組成物に配合することができる。

0042

モノテルペン(D)の本発明の点鼻用組成物における含有量は、その効果の観点から通常0.0001〜1w/v%、好ましくは0.001〜1w/v%、より好ましくは0.01〜0.5w/v%である。

0043

<点鼻用組成物のpH>
本発明の点鼻用組成物は、鼻腔粘膜に適用した場合に不快な刺激を生じにくくするためにpHを調整することができ、pHは通常4.0〜9.0、好ましくは4.0〜7.5、より好ましくは4.5〜7.0、特に好ましくは4.5〜6.5である。pH調整剤としては、ホウ酸ホウ砂リン酸酢酸プロピオン酸シュウ酸グルコン酸フマル酸乳酸クエン酸コハク酸酒石酸リンゴ酸グルコノラクトン酢酸アンモニウム塩酸、硫酸、ポリリン酸炭酸カリウム炭酸水素ナトリウム炭酸ナトリウム炭酸水素アンモニウムリン酸水素カリウム乳酸ナトリウムクエン酸ナトリウム水酸化カリウム水酸化ナトリウムモノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミントリイソプロパノールアミンなどが例示できる。

0044

また、本発明の点鼻用組成物のpH調整には緩衝剤を用いてもよい。緩衝剤としては、公知のホウ酸緩衝剤リン酸緩衝剤炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グッド緩衝剤などが挙げられ、好ましくは、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤またはクエン酸緩衝剤、特に好ましくは、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤またはクエン酸緩衝剤である。「グッド緩衝剤」とは、緩衝能を有する双性イオン構造アミノエタンスルホン酸誘導体及びアミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、グッドらにより考案された緩衝剤である。グッド緩衝剤としては、MES、MOPS(3−モルホリノプロパンスルホン酸)、PIPES、HEPES(2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルエタンスルホン酸)、BES、TESなどが挙げられる。

0045

前記ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩の組み合わせなどが挙げられる。

0046

前記リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸及びリン酸塩の組み合わせなどが挙げられる。

0047

前記クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩などのクエン酸塩、クエン酸及びクエン酸塩の組み合わせなどが挙げられる。

0048

また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又はクエン酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又はクエン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウムテトラホウ酸カリウムメタホウ酸カリウムなど)、リン酸又はその塩(リン酸水素ナトリウムリン酸二水素ナトリウムリン酸二水素カリウムなど)、炭酸又はその塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど)、クエン酸またはその塩(クエン酸一ナトリウムクエン酸三ナトリウムなど)などが挙げられる。

0049

本発明においては、これらのpH調整剤や緩衝剤を1種単独で又は2種以上を組み合わせて用いて、好適なpH範囲とすることができる。

0050

<その他の成分>
さらに、本発明の点鼻用組成物には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて点鼻剤に用いられる有効成分、防腐剤非イオン性界面活性剤香料等を1種又は2種以上組み合わせて用いることができる。

0052

前記防腐剤としては、安息香酸ナトリウムパラオキシ安息香酸エステルソルビン酸カリウムフェノキシエタノールヘキサンジオール、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられる。

0053

前記非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン(POE)−ポリオキシプロピレンPOPブロックコポリマー(例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロキサミンなど);モノラウリン酸POE(20)ソルビタンポリソルベート20)、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)などのPOEソルビタン脂肪酸エステル類;POE(60)ヒマシ油、POE(60)硬化ヒマシ油などのPOEヒマシ油又は硬化ヒマシ油;POE(9)ラウリルエーテルなどのPOEアルキルエーテル類;POE(20)POP(4)セチルエーテルなどのPOE・POPアルキルエーテル類;POE(10)ノニルフェニルエーテルなどのPOEアルキルフェニルエーテル類などが挙げられる。

0055

<点鼻用組成物の光安定性>
本発明の点鼻用組成物は難溶性成分であるベクロメタゾンプロピオン酸エステルを含有しているため、通常界面活性剤(例えば上記非イオン性界面活性剤)を配合して懸濁製剤として用いられる。

0056

懸濁製剤は一般に使用時にその容器を振って内容物を再分散させてから使用するが、内容物の光分解を防ぐために容器が不透明であるので、従来再分散が十分に行われたかを簡単に確認することが困難であった。

0057

本発明においては、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル(A)及び(B)成分が配合された点鼻用組成物において、さらに従来採用されている量よりも少量のセルロース系高分子(C)を、(B)成分に対して所定の割合で配合するか、又は少量のセルロース系高分子(C)及びモノテルペン(D)を配合することによって、分散性を良好に保ちつつ、しかも良好な光安定性を達成している。

0058

このため本発明の点鼻用組成物は透明な容器にも充填が可能であり、そのような容器に充填すれば、使用時に容器を振った場合に再分散が十分に行われたか、ユーザーは簡単に確認することができる。

0059

<点鼻用組成物の製剤形態
本発明の点鼻用組成物は、スプレー式製剤、滴下式製剤、塗布式製剤等の種々の製剤形態をとることができる。また、前記スプレー式の製剤形態には、容器に付属されたポンプ手動で動かして液剤噴出する機構のある手動ポンプ式点鼻剤、圧縮ガス(空気や酸素窒素、炭酸や、混合ガス)等の噴射剤を容器内に充填しておいて容器に付属して設けた弁を動かして液剤を自動噴出する機構のあるエアゾール式点鼻剤なども含まれる。

0060

<点鼻用組成物の用法・用量>
本発明の点鼻用組成物は、その製剤形態に従い適切な方法で投与され、また例えば1回当たりの各鼻腔への投与量が、
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル(A)が好ましくは1〜100μg、より好ましくは5〜50μg、さらに好ましくは10〜25μgとなるような量で、
また1日当たりの各鼻腔への投与量が、
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル(A)が好ましくは10〜1000μg、より好ましくは50〜800μg、さらに好ましくは100〜400μgとなり、
(B)成分としてケトチフェン及び/又はその塩類を使用する場合にはその総量として好ましくは0.01〜15mg程度となり、
(B)成分としてクロモグリク酸及び/又はその塩類を使用する場合にはその総量として好ましくは0.01〜15mgとなるような量で、投与される。

0061

<点鼻用組成物の製造方法>
本発明の点鼻用組成物の製造方法は特に制限されるものではなく、公知の方法によって前記組成物を製造することができる。例えば、以上説明した本発明における必須成分(A)〜(C)及び必要に応じて(D)成分やその他の成分等を、常法により水または温水中、必要に応じて油性基剤中に、溶解・懸濁させた後、pHや浸透圧などを適宜調整して液剤を製し、さらに必要に応じて無菌ろ過を行い、点鼻用容器に充填して製造することができる。

0062

以下実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されない。

0063

[参考例(試験製剤1〜3)]
下記表1の組成に従って試験製剤1〜3を公知の方法により調製し、それぞれの分散性について評価した。具体的には以下の通り、各試験製剤の光照射前後における、分散性を確認することで評価を行った。なお、以下の表において数値の単位は、他に記載しない限り「w/v%」である。

0064

各試験製剤をガラススクリューキャップ試験管に7mLずつ充填後、室温・遮光条件下で1日程静置した。このサンプルについて試験開始時濁度を測定した。具体的には、測定直前サンプル容器振盪し、その容器の上下方向の中央付近にある製剤の濁度を測定し、「製剤調製後の濁度」とし、分散性を確認するため、さらに「製剤調製後の濁度」を測定したサンプルを3時間静置した後に再度サンプル容器の上下方向の中央付近にある製剤の濁度を測定し、「分散後の濁度」とした。これらの測定値を元に、次式により試験開始時の分散性を算出した。
試験開始時の分散性(%)=(分散後の濁度)/(製剤調製後の濁度)×100

0065

次に、「試験開始時の分散性」を評価したサンプルを用いて、光照射による分散性への影響を確認した。具体的には、各試験製剤に対し、光照射装置であるサンテスター(SUNTEST XLS+;東洋精機製作所)を用いて放射照度765W/m2で3時間、光を照射した(照射エネルギーの合計は10000kJ/m2に相当)。この光照射を行ったサンプルについて、測定直前に振盪したサンプル容器の上下方向の中央付近にある製剤の濁度を測定して「光照射後の濁度」とし、この「光照射後の濁度」を測定したサンプルを3時間静置した後に再度サンプル容器の上下方向の中央付近にある製剤の濁度を測定して「光照射後 分散後の濁度」とした。これらの測定値を元に、次式により光照射後の分散性を算出した。
光照射後の分散性(%)=(光照射後 分散後の濁度)/(光照射後の濁度)×100

0066

以上の結果を下記表1に示す。なお、以下の表において「残量」とは、製剤全体の量を100w/v%とするのに必要な量である。

0067

0068

[実施例1〜4、比較例1〜4]
下記表2の組成に従って実施例1〜4及び比較例1〜4の試験製剤を公知の方法により調製し、それぞれの試験開始時の分散性及び光照射後の分散性について、上記参考例と同様にして評価した。結果を下記表2に示す。

0069

0070

表2に示される通り、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルや、それとクロモグリク酸ナトリウムを配合した製剤は分散性が悪い(比較例1及び2)。これに、従来分散性を高めるために使用されているカルメロースナトリウムや、セルロース系高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を配合しても、分散性を高めることは出来ない(比較例3及び4)。また、一部の比較例では光照射によって分散性は試験開始時からさらに悪化しているが、これは光照射によって、懸濁物(ベクロメタゾンプロピオン酸エステル)が凝集したり、粘度変化が起きたためと考えられる。

0071

一方セルロース系高分子(HPMC又はカルメロースナトリウム)を従来配合されている量よりも少量で配合し、かつクロモグリク酸ナトリウム1重量部に対するセルロース系高分子の配合量を本発明で規定される範囲内とすることで、分散性は良好になる(実施例1及び3)。また、セルロース系高分子に加えてモノテルペンであるl−メントールを配合することによっても、分散性、特に光照射後の分散性が良好になる(実施例2及び4)。

0072

[実施例5、比較例5〜8]
下記表3の組成に従って実施例5及び比較例5〜8の試験製剤を公知の方法により調製し、それぞれの試験開始時の分散性及び光照射後の分散性について、上記参考例と同様にして評価した。結果を下記表3に示す。

0073

0074

比較例8に示される通り、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルとクロモグリク酸ナトリウムの両方を配合し、さらに結晶セルロースを本発明で規定される少量で配合しても、クロモグリク酸ナトリウム((B)成分)及び結晶セルロース((C)成分)の配合割合が本発明で規定される範囲内にないと(比較例8では(B)成分1重量部に対して(C)成分が0.1重量部含まれている)、分散性は不良となる。

0075

一方実施例5に示される通り、そのような配合であってもさらにL−メントールを配合すると、(B)成分と(C)成分の配合比率に関係なく、分散性は良好になる。

0076

[実施例6・7、比較例9]
下記表4の組成に従って実施例6及び7並びに比較例9の試験製剤を公知の方法により調製し、それぞれの試験開始時の分散性について、上記参考例と同様にして評価した。結果を下記表4に示す。

0077

0078

比較例9に示される通り、本発明で規定される(A)〜(D)成分を全て含有していても、結晶セルロースの配合量が本発明の範囲を超えると、良好な分散性を達成することはできない。

0079

[製剤例1]
下記の各成分を量したものに、精製水を全量で100mlとなるように加え、混合して懸濁液を調製(pH5.5)し、本発明の点鼻用組成物を得た。
プロピオン酸ベクロメタゾン25mg(0.025w/v%)
クロモグリク酸ナトリウム1000mg(1.0w/v%)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1mg(0.001w/v%)
l−メントール20mg(0.02w/v%)
ポリソルベート80100mg(0.1w/v%)
プロピレングリコール20000mg(20.0w/v%)
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量

実施例

0080

[製剤例2]
下記の各成分を秤量したものに、精製水を全量で100mlとなるように加え、混合し
て懸濁液を調製(pH5.8)し、本発明の点鼻用組成物を得た。
プロピオン酸ベクロメタゾン50mg(0.05w/v%)
ケトチフェンフマル酸塩75.6mg(0.0756w/v%)
ナファゾリン塩酸塩25mg(0.025w/v%)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1mg(0.001w/v%)
l−メントール10mg(0.01w/v%)
ポリソルベート80100mg(0.1w/v%)
プロピレングリコール5000mg(5.0w/v%)
クエン酸適量
クエン酸ナトリウム適量

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