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技術 新規ベンゾジアゼピン誘導体

出願人 イミュノジェン・インコーポレーテッド
発明者 リー,ウェイフィシュキン,ネイサン・エリオットチャオ,ロバート・ヨンシンミラー,マイケル・ルイスチャリ,ラビ・ヴイ・ジェイ
出願日 2017年8月31日 (2年10ヶ月経過) 出願番号 2017-166412
公開日 2018年2月8日 (2年4ヶ月経過) 公開番号 2018-021056
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 動物,微生物物質含有医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 窒素含有縮合複素環(3) 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 医薬品製剤 Nおよび(O又はS)縮合複素環
主要キーワード 蒸発固化 回転符号 残余水 水性廃液 ジブロモアセトン 閉環化合物 容量設定 吸収比
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年2月8日)のものです。
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図面 (20)

課題

解決手段

ジアゼピン環(B)が二環式複素環(CD)と融合した式(I)或いは(II)で表されるベンゾジアゼピン誘導体、又は、ジアゼピン環(B)が単環式複素環(C)に融合したベンゾジアゼピン誘導体。[式中、Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテルSOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示される等。]

概要

背景

ベンゾジアゼピン誘導体は種々の障害治療に有用な化合物であり、抗てんかん薬
イミダゾ[2、1−b][1、3、5]ベンゾチアジアゼピン, U.S. Pat. No. 4,444,688; U.S. Pat. No. 4,062,852)、抗菌薬ピリミド[1、2−c][1、3、5]ベンゾチアジアゼピン, GB 1476684)、利尿剤降圧剤ピロロ(1、2−b)[1、2、5
]ベンゾチアジアゼピン5、5ジオキシド, U.S. Pat. No. 3,506,646)、抗高脂血症薬(WO 03091232)、抗うつ薬(U.S. Pat. No. 3,453,266);骨粗鬆症薬(JP 2138272)等の薬剤が含まれる。

最近、動物腫瘍モデルでピロロベンゾジアゼピン(PBD)等のベンゾジアゼピン誘導体が抗腫瘍薬として作用することが明らかになった((N−2−イミダゾリルアルキルブスチツテド1、2、5−ベンゾチアジアゼピン−1、1−ジオキシド, U.S. Pat. No. 6,156,746),ベンゾピリドまたはジピリドチアジアゼピン(WO 2004/069843)、ピロロ [1、2−b][1、2、5]ベンゾチアジアゼピンおよびピロール[1、2−b][1、2、5]ベンゾジアゼピン誘導体(WO2007/015280)、トマイマイシン誘導体(例えば
、ピロロ[1、4]ベンゾジアゼピン)、WO 00/12508, WO2005/085260, WO2007/085930,
およびEP 2019104に記載のもの等)。また、ベンゾジアゼピンは細胞増殖分化に影響
を与えることも知られている(Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15;16(16):7804-10 (および引用文献); Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun;3(4):323-39(
および引用文献); Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A. P, et al., 2002; Blatt N B, et al., 2002, Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215-254, Wang J-J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442-1449, Alley M.C. et al., Cancer Res. 2004; 64:6700-6706, Pepper C. J., Cancer Res 2004; 74:6750-6755, Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433-465; and Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699-1708)。PBDの一般的構造はUS Publication Number 20070072846に記載されている。PBDは置換基の数、タイプおよび位置が、芳香族A環とピロロC環のそれぞれで異なっており、またC環の飽和度が異なっている。それらの副溝中での付加物形成能力によりDNAプロセッシングを妨害し、その結果、その抗増殖剤として使用できる可能性が生まれる。

癌等の種々の増殖性病態の有効かつ安全な治療薬としての新規ベンゾジアゼピン誘導体の必要性が今でも存在する。

概要

抗増殖作用を有する新規ベンゾジアゼピン誘導体の提供。ジアゼピン環(B)が二環式複素環(CD)と融合した式(I)或いは(II)で表されるベンゾジアゼピン誘導体、又は、ジアゼピン環(B)が単環式複素環(C)に融合したベンゾジアゼピン誘導体。[式中、Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテルSOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示される等。]なし

目的

本発明の1つの目的は、式(I)と(II)の新規ベンゾジアゼピンを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(IV)、(V)または(VI)から選択される化合物であって、式中、NとCの間の二重線一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテルSOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲンシアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキルアルケニルまたはアルキニルポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素酸素硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、 ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく; X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上記と同じ定義を有し;Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは上記と同じ定義を有し;Z’はCH2または(CH2)nであり、ここでnは2、3または4であり、X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2とはならないものとし;AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRおよびR’は上記と同じ定義を有し、R15はRと同じ定義を有し、DおよびD’は同じ、または異なり、H、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、Lは任意選択フェニル基または置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じであり;Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体ラセミ体ジアステレオマー鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体であり、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項2

請求項1記載の化合物であって、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、NR’R’’、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでRは、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、6〜10炭素原子を有するアリール、3〜10炭素原子をを有する複素環から選択され;WはC=O、CH2、またはSO2であり; R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、NO2、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基からそれぞれ独立に選択され;R6はOR18であり、ここでR18はRと同じ定義を有し;Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され;X’はCH2、またはCOから選択され;Y’はO、NRまたはSであり、ここでRは前述と同じ定義を有し;Z’はCH2または(CH2)2であり;AとA’はそれぞれOであり;DおよびD’は同じ、または異なり、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され;Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよい3〜10炭素原子を有する複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

請求項3

式(XII)および(XIII)から選択される請求項1記載の化合物であって、ここで、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;YはOH、−ORで示されるエーテル、NR’R’’、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでR、R’およびR’’は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はH、NRCOR’またはNO2であり;R6はORであり、ここでRは前述と同じ定義を有し、ZはCH2またはNRで、ここでRは前述と同じ定義を有し、AはOまたはNR15であり;Lは(CH2)nnで、ここでnnは0または1〜5の整数、または置換または未置換の2〜4炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、また、置換基はハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR15の定義は上述と同じであり;Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基でその他はHであり;好ましくは、L’は連結基であり;GはCHまたはNである化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

請求項4

式(XIV)および(XV)から選択される請求項1記載の化合物であって、ここで、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;YはOH、−ORで示されるエーテル、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでR、は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;nnは0または1〜5の整数であり;R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はHまたはNO2であり;L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基であるが、L’、L’’またはL”’のうちの1つが連結基の場合は、その他はHであることを条件とし、;GはCHまたはNである化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

請求項5

R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、R4’、L’、L’’、L’’’の1つが下記から独立に選択される連結基である請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物であり:−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、ここで、m、n、p、q、m’、n’、t’は1〜10の整数で、0であってもよく;t、m”、n”および p”は0または1であり;X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよいか、またはt=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し;Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であることを条件とし;A”はグリシンアラニンロイシンバリンリシンシトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;R33はHまたはH、または直鎖、分岐または環状の1〜12炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n、または、R33は−COR34、−CSR34、−SOR34、または−SO2R34であり、ここでR34はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)nであり;R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他方はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。

請求項6

式(I)または(II)から選択される化合物であって、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物を、インビトロインビボ遊離アミンに変換され得る、プロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、 ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素), SOまたはSO2であり;R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すように同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体であって、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多く持たないという条件が前提となる。

請求項7

請求項6記載の化合物であって、NとCの間の二重線は、二重結合を表し、Xが無くYがHであるか、またはNとCの間の二重線は、一重結合を表し、XがHでYが−OR、亜硫酸SO3、または化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分から選択され;WはC=O、CH2、またはSO2であり;R1、R2、R3、R4はそれぞれHであり;R1、R2、R3およびR4のいずれか1つが独立に共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、ここで、R15はH、または前述のRと同じ定義を有し、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、RとR’は前述と同じ定義を有し;R6はOCH3であり;Zは(CH2)n(nは1、または2)、NH、NCH3またはSから選択される;化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体またはこれらの多形結晶構造体。

請求項8

式(VII)、(VIII)および(IX)から選択される請求6記載の化合物であって、ここで、置換基は前述と同じである化合物、またはまたはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれらの多形結晶構造体。

請求項9

式(III)の化合物であって、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、ここで、R15はH、またはRと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;R5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく;R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;Y’はO、CH2、NRまたはSであり;Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)である;化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項10

請求項9記載の化合物であって、NとCの間の二重線は、二重結合を表し、Xが無くY=Hであるか、またはNとCの間の二重線は、一重結合を表し、XがHでYが−OR、亜硫酸—SO3、または化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分から選択され;WはC=O、CH2、またはSO2であり;R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、ここで、R15はH、または前述のRと同じ定義を有し、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、RとR’は前述と同じ定義を有し;R6はOCH3であり;X’はCH2、またはC=Oから選択され;Y’はO、CH2、NRまたはSであり;Z’は(CH2)n(nは1または2)であるが、X’、Y’およびZ’が同時に全てCH2とはならないことを条件とする; 化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

請求項11

式(X)および(XI)から選択される請求項9記載の化合物であって、式中、置換基は前述と同じである化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

請求項12

R5が下記から選択される請求項6〜11のいずれか1つに記載の化合物であり:−OH、−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−SH、−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、 −S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NH2、−NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(イミダゾール)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(イミダゾロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、ここで、m、n、p、q、m’、n’、p’、q’、q’’、は1〜10の整数で、0であってもよく;t、m”、n”および p”は0または1であり;X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよく、またはt=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド形成を促進し;Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、またはY”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;R28はHまたはアルキルであり;R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。

請求項13

実施例1〜10および表7〜9の標記化合物から選択される化合物。

請求項14

請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物

請求項15

第2の化合物として化学療法薬を追加して含む請求項14記載の医薬組成物。

請求項16

哺乳動物の異常細胞増殖阻害する方法または増殖性障害,自己免疫障害,骨破壊障害,感染症,ウイルス性疾患,線維症,神経変性疾患,膵炎または腎疾患治療する方法であって、前記哺乳動物に治療に有効な量の請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物を投与し、また任意に第2の化合物として化学療法薬を随意追加投与することを含む方法。

請求項17

前記化学療法薬を前記哺乳動物に順次、または連続的に投与する請求項16記載の方法。

請求項18

請求項1〜13のいずれか1つに記載の細胞結合剤に結合した化合物を含む複合体。

請求項19

細胞結合剤が、下記から選択される標的細胞に結合する請求項18記載の複合体:ウイルス感染細胞微生物感染細胞寄生虫感染細胞、自己免疫性細胞、活性化細胞骨髄系細胞活性化T細胞B細胞、またはメラニン形成細胞;CD4、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、EpCAM、CanAg、CALLA、またはHer−2抗原発現している細胞;Her−3抗原またはインスリン増殖因子受容体上皮増殖因子受容体、および葉酸受容体を発現している細胞。

請求項20

細胞結合剤が下記の物質である請求項18記載の複合体:抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片モノクローナル抗体単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカインホルモンビタミン増殖因子コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子

請求項21

抗体が再表面化抗体、再表面化単鎖抗体、または再表面化抗体断片である請求項20記載の複合体。

請求項22

抗体がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはそれらのモノクローナル抗体断片である請求項20記載の複合体。

請求項23

抗体がヒト化抗体ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である請求項20記載の複合体。

請求項24

抗体がキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片である請求項20記載の複合体。

請求項25

抗体がMY9、anti−B4またはC242である請求項23記載の複合体。

請求項26

抗体がヒト化または再表面化MY9、ヒト化または再表面化anti−B4、またはヒト化または再表面化C242である請求項23記載の複合体。

請求項27

腫瘍細胞が下記から選択される請求項19記載の複合体:乳癌細胞前立腺癌細胞卵巣癌細胞結腸直腸癌胃癌細胞扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞

請求項28

請求項18記載の複合体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。

請求項29

第2の化合物として化学療法薬を追加して含む請求項28記載の医薬組成物。

請求項30

哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害,自己免疫障害,骨破壊傷害,感染症,ウイルス性疾患,線維症,神経変性疾患,膵炎または腎疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療に有効な量の請求項18記載の複合体を投与し、また化学療法薬を任意に追加投与することを含む方法。

請求項31

前記第2の化学療法薬を前記哺乳動物に順次、または連続的に投与する請求項30記載の方法。

請求項32

増殖性障害が腫瘍である請求項30記載の方法。

請求項33

腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される請求項32記載の方法。

請求項34

式(I)の化合物を調製する過程であって、a)式(1)の化合物と式(2)の化合物を結合し式(3)の化合物を得るステップ;b)式(3)の化合物を式(4)のアルデヒドに変換するステップ;およびc)式(4)の化合物を式(I)の化合物に変換するステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得る、プロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、 ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH(B=ホウ素), SOまたはSO2であり;R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すように同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、LGは脱離基であり;W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、W”は保護基である、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体を調製する過程であって、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多く持たないという条件が前提となる。

請求項35

式(II)の化合物の調製過程であって、a)式(1)の化合物と式(5)の化合物を結合し式(6)の化合物を得るステップ;b)式(6)の化合物を式(7)のアルデヒドに変換するステップ;およびc)式(7)の化合物を式(II)の化合物に変換するステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得る、プロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素), SOまたはSO2であり;R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すのと同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、LGは脱離基であり;W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、W”は保護基である、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体を調製する過程であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項36

式(III)の化合物の調製過程であって、a)式(1)の化合物と式(8)の化合物を結合し式(9)の化合物を得るステップ;b)式(9)の化合物を式(10)のアルデヒドに変換するステップ;およびc)式(10)の化合物を式(III)の化合物に変換するステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸SO3、重亜硫酸OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、ここで、R15はH、またはRと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;R5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく;R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;Y’はO、CH2、NRまたはSであり;Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)であり;LGは脱離基であり;W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、W”は保護基である、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項37

式(IV)の化合物の調製過程であって、式(11)の化合物、式(11)’の化合物および式(12)の化合物を結合し、式(IV)の化合物を得るステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸SO3、重亜硫酸OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、またはR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換してもよく;Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;LGは脱離基である;化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項38

式(IV)の化合物を調製する過程であって、a)式(15)の化合物を式(16)のアルデヒドに変換するステップ;およびb)式(16)の化合物を式(IV)の化合物に変換するステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、またはR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12のいずれか1つで置換してもよく、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じか、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり;Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、W”は保護基である、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項39

式(V)の化合物を調製する過程であって、式(13)の化合物、式(13)’の化合物および式(12)の化合物を結合し式(V)の化合物を得るステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、またはR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12のいずれか1つで置換してもよく、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じか、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり;Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;LGは脱離基である;化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項40

式(V)の化合物を調製する過程であって、a)式(17)の化合物を式(18)のアルデヒドに変換するステップ;およびb)式(18)の化合物を式(V)の化合物に変換するステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、またはR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、 DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換してもよく;Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、W”は保護基である、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項41

式(VI)の化合物を調製する過程であって、式(14)の化合物、式(14)’の化合物および式(12)の化合物を結合して式(VI)の化合物を得るステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上述と同じ定義を有し;Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは前と同じ定義であり;Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)であるが、X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2にはならないことを条件とし;AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換してもよく;Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;LGは脱離基である;化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

請求項42

式(VI)の化合物を調製する過程であって、a)式(19)の化合物を式(20)のアルデヒドに変換するステップ;およびb)式(20)の化合物を式(VI)の化合物に変換するステップを含み、式中、NとCの間の二重線は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、6〜18炭素原子を有するアリール、O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上述と同じ定義を有し;Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは前と同じ定義であり;Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)であるが、X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2にはならないことを条件とし;AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換してもよく;Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、W”は保護基である、化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

技術分野

0001

本発明は、細胞毒性化合物およびこれら細胞毒性化合物と細胞結合剤(cell binding agent)を含む細胞毒性複合体に関する。さらに詳細には、本発明は、薬剤、特に抗増殖剤として有用な新規ベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、その中間体、その複合体、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。

背景技術

0002

ベンゾジアゼピン誘導体は種々の障害治療に有用な化合物であり、抗てんかん薬
イミダゾ[2、1−b][1、3、5]ベンゾチアジアゼピン, U.S. Pat. No. 4,444,688; U.S. Pat. No. 4,062,852)、抗菌薬ピリミド[1、2−c][1、3、5]ベンゾチアジアゼピン, GB 1476684)、利尿剤降圧剤ピロロ(1、2−b)[1、2、5
]ベンゾチアジアゼピン5、5ジオキシド, U.S. Pat. No. 3,506,646)、抗高脂血症薬(WO 03091232)、抗うつ薬(U.S. Pat. No. 3,453,266);骨粗鬆症薬(JP 2138272)等の薬剤が含まれる。

0003

最近、動物腫瘍モデルでピロロベンゾジアゼピン(PBD)等のベンゾジアゼピン誘導体が抗腫瘍薬として作用することが明らかになった((N−2−イミダゾリルアルキルブスチツテド1、2、5−ベンゾチアジアゼピン−1、1−ジオキシド, U.S. Pat. No. 6,156,746),ベンゾピリドまたはジピリドチアジアゼピン(WO 2004/069843)、ピロロ [1、2−b][1、2、5]ベンゾチアジアゼピンおよびピロール[1、2−b][1、2、5]ベンゾジアゼピン誘導体(WO2007/015280)、トマイマイシン誘導体(例えば
、ピロロ[1、4]ベンゾジアゼピン)、WO 00/12508, WO2005/085260, WO2007/085930,
およびEP 2019104に記載のもの等)。また、ベンゾジアゼピンは細胞増殖分化に影響
を与えることも知られている(Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15;16(16):7804-10 (および引用文献); Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun;3(4):323-39(
および引用文献); Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A. P, et al., 2002; Blatt N B, et al., 2002, Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215-254, Wang J-J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442-1449, Alley M.C. et al., Cancer Res. 2004; 64:6700-6706, Pepper C. J., Cancer Res 2004; 74:6750-6755, Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433-465; and Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699-1708)。PBDの一般的構造はUS Publication Number 20070072846に記載されている。PBDは置換基の数、タイプおよび位置が、芳香族A環とピロロC環のそれぞれで異なっており、またC環の飽和度が異なっている。それらの副溝中での付加物形成能力によりDNAプロセッシングを妨害し、その結果、その抗増殖剤として使用できる可能性が生まれる。

0004

癌等の種々の増殖性病態の有効かつ安全な治療薬としての新規ベンゾジアゼピン誘導体の必要性が今でも存在する。

0005

本発明の1つの目的は、式(I)と(II)の新規ベンゾジアゼピンを提供することであって、ここでジアゼピン環(B)は複素環(CD)と融合し、この複素環は二環式であり、



式中、
NとCの間の二重線



一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物を、インビトロインビボ遊離アミンに変換され得るプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;

Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテルSOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲンシアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素酸素硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、

ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、

ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;

WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素), SOまたはSO2であり;

R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グ
アニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、

ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能と
する連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;

R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、

ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すように同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;

R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記の同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;

Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、

ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される、

化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学異性体、ラセミ体ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体

ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多
くは持たないという条件が前提となる。

0006

本発明の第2の目的は、式(III)の新規ベンゾジアゼピンを提供することであって、ここでジアゼピン環(B)は複素環(C)と融合し、この複素環は単環であり、



式中、
NとCの間の二重線



は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;

Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pは
アミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示される
チオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環
状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、

ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、

ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよい;

WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;

R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、

ここで、R15は、Rと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;

R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;

X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)である;

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体

ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能に連結基を1つより多くは
持たないという条件が前提となる。

0007

本発明の第3の目的は式(I)、(II)、(III)に対するそれぞれベンゾジアゼピンモノマー細胞毒性量体(IV)、(V)および(VI)を提供することであって、ここで当該2量体化合物は細胞結合剤に結合させる連結基を有していてもよく、









式中、
NとCの間の二重線



は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;

Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、S
OR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ独立にH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環を有する3〜10員複素環から選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、

ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、

ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;

WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;

R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、

ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは
共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;

Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSか
ら選択され、

ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有
するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、

R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、
R6は連結基であってもよく;

X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上記と同じ定義を有し;

Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは上記と同じ定義を有し;

Z’はCH2または(CH2)nであり、ここでnは2、3または4で、

X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2とはならず;

AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRおよびR’は上記と同じ定義を有し、R15はRと同じ定義を有し、

DおよびD’は同じ、または異なり、H、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12のいずれか1つで置換されてもよく、

ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ、

またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり、

Lは任意選択フェニル基または置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、

ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じであり;

Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1より多く
は持たないという条件が前提となる。

0008

本発明の第4の目的は、細胞結合剤と本発明の新規ベンゾジアゼピン化合物またはその誘導体の複合体を提供することである。これらの複合体は治療薬として有用で、特異的に標的細胞送達され、細胞毒性を示す。

0009

本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物、水和物、および/または塩)および担体(薬学的に許容可能な担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を包含する。また、本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物、水和物、および/または塩)および担体(薬学的に許容可能な担体)を含み、さらには第2の治療薬を含む組成物(例えば、医薬組成物)を包含する。本発明の組成物は哺乳動物(例えばヒト)異常細胞増殖の阻害、または増殖性障害の治療に有用である。また、本発明の組成物は、哺乳動物(例えばヒト)のうつ病、不安症、ストレス恐怖症パニック不快気分精神障害疼痛、および炎症性疾患の治療にも有用である。

0010

本発明は、哺乳動物(例えばヒト)の異常細胞増殖の阻害または増殖性障害の治療方法を包含し、その方法は治療に有効な量の新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物と塩)、またはその組成物、を単独または第2の治療薬と併用して前記哺乳動物に投与することを含む。

0011

本発明は哺乳類動物細胞生命体、または関連の病的状況のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のための新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、およびその複合体の合成と使用方法を含む。

0012

本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体、およびそれらを含む組成物は異常細胞増殖(例えば、癌)を特徴とする障害の治療または重症度の軽減に有用である。本発明の化合物と複合体の他の用途には、これに限定されるものではないが、骨粗鬆症、うつ病、不安症、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、および疼痛の治療、または抗てんかん薬、抗菌薬、利尿剤と降圧剤、抗高脂血症薬、および抗うつ薬としての使用が挙げられる。

図面の簡単な説明

0013

本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。
代表的なB環改変インドリノベンゾジアゼピンモノマー合成スキームを示す。
代表的イソインドリノベンゾジアゼピンモノマー合成スキームを示す。
本発明のインドリノベンゾジアゼピン成分に直接結合したリンカーを伴った代表的二量体の合成スキームを示す。
リンカー上の(PEG)n成分を含む代表的な二量体の合成スキームを示す。
リンカー上の(PEG)n成分を含む代表的な二量体の合成スキームを示す。
代表的混合イミン−アミンおよびイミン−アミドインドリノベンゾジアゼピン二量体合成スキームを示す。
代表的IBD−ポリ(N−メチルピロールイミダゾール)複合体の合成スキームを示す。
モノマーのポリピロロおよびポリピロロイミダゾロ誘導体調製のための合成スキームを示す。
モノマーのポリピロロおよびポリピロロイミダゾロ誘導体調製のための合成スキームを示す。
ヒドラゾンリンカーを有するピペリジニルベンゾジアゼピンの合成スキームを示す。
抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するmuB38.1−IGN−03、huN901−IGN−03、huN901−IGN−07、およびmuB38.1−IGN−10複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。
抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するmuB38.1−IGN−03、huN901−IGN−03、huN901−IGN−07、およびmuB38.1−IGN−10複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。
抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するmuB38.1−IGN−03、huN901−IGN−03、huN901−IGN−07、およびmuB38.1−IGN−10複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。
抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するmuB38.1−IGN−03、huN901−IGN−03、huN901−IGN−07、およびmuB38.1−IGN−10複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。
抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するmuB38.1−IGN−03、huN901−IGN−03、huN901−IGN−07、およびmuB38.1−IGN−10複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。
抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するmuB38.1−IGN−03、huN901−IGN−03、huN901−IGN−07、およびmuB38.1−IGN−10複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。
Molp−8腫瘍を有するマウスにおけるhuN901−IGN−07複合体のインビボ効力を示す。
IGN−01、IGN−02、およびIGN−09が逆鎖上にグアニン残基を含む二本鎖DNAに結合し共有結合で付加することを示すデータである。
IGN−01、IGN−02、およびIGN−09が逆鎖上にグアニン残基を含む二本鎖DNAに結合し共有結合で付加することを示すデータである。
IGN−01、IGN−02、およびIGN−09が逆鎖上にグアニン残基を含む二本鎖DNAに結合し共有結合で付加することを示すデータである。
いくつかの癌細胞株に対するインドリノベンゾジアゼピン二量体およびオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体のインビトロ抗増殖作用のIC50値を示す表1を含む。
リンカー有する場合と有さない場合のインドリノベンゾジアゼピン二量体のインビトロ抗増殖作用のIC50値の比較を示す表2を含む。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。
本発明の化合物のインビトロ細胞毒性を示す。
chB38.1複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。
huMy9−6複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。
chB38.1複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。
huMy9−6複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。
chB38.1複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。
chB38.1複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。
chB38.1複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。
chB38.1複合体のインビボ抗腫瘍作用を示す。

0014

ここで、本発明の特定の実施形態について詳細に言及し、構造と式を用いて実施例を説明する。本発明は列挙した実施形態と併せて記述されているが本発明をこれらの実施形態に限定する意図ではないことは理解されるべきである。むしろ、本発明は、請求項により定義される本発明の範囲に含まれ得る全ての代替物修飾物、および等価物を包含することが意図されている。当業者なら本発明の実施に際して使われる本明細書の記載内容に類似または等価な多くの方法および材料を知ることが出来るであろう。

0015

定義
本明細書で使われる「直鎖または分岐アルキル」は、1〜20炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルキルの例には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。メチルエチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CH2CH(CH3)2、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル)、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2、3−ジメチル−2−ブチル、3、3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、1−オクチル、等。

0016

「直鎖または分岐アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和(すなわち、炭素炭素二重結合)部位を有する2〜20炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。ここで、アルケニルラジカルには「シス」と「トランス」配置、または別表現では「E」と「Z」配置がある。例には、限定されるものではないが、エチレニルまたはビニル(−CH=CH2)、アリル(−CH2CH=CH2)、等が含まれる。

0017

「直鎖または分岐アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和(すなわち、炭素−炭素三重結合)部位を有する2〜20炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、限定されるものではないが、エチニルプロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、ヘキシニル、等が含まれる。

0018

環状アルキル」、「環状アルケニル」、「環状アルケニル」、「炭素環」、「炭素環式」、「炭素環」および「シクロアルキル」という用語は、単環として3〜12炭素原子を有するか、または二環として7〜12炭素原子を有する一価非芳香族飽和または部分的に不飽和の環を指す。7〜12原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4、5]、[5、5]、[5、6]または[6、6]系として配置可能で、また、9〜10環原子を有する二環式炭素環はビシクロ[5、6]または[6、6]系として、あるいはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.2]ノナン、等の架橋系として配置可能である。単環式炭素環の例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、1−シクロペンタ−I−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−I−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘキサジエニルシクロヘプチルシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、等が含まれる。

0019

「アリール」は、親芳香族環系の1つの炭素原子から1つの水素を除いて得られる6〜18炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。一部のアリール基は代表的構造において「Ar」として表される。アリールには飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環または複素環と融合した芳香族環が含まれる。典型的アリール基には、限定されるものではないが、ベンゼンフェニル)、置換ベンゼンナフタレンアントラセンインデニルインダニル、1、2−ジヒドロプタレン、1、2、3、4−テトラヒドロナプチル、等から得られるラジカルが含まれる。

0020

「複素環(heterocycle)」、「ヘテロ環式(heterocyclyl)」および「複素環(heterocyclic ring)」という用語は本明細書で同義に用いられ、3〜18の環原子を有する飽和または部分的不飽和(すなわち、環内に1つまたは複数の二重、または/および三重結合を有する)炭素環ラジカルを指し、この環原子中の少なくとも1つの原子が窒素、酸素、リン、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、ここで1つまたは複数の環原子が下記に記載の1つまたは複数の置換基により独立に置換されてもよい。複素環は3〜7環員の単環(2〜6炭素原子およびN、O、PおよびSから選択される1〜4ヘテロ原子)でも、または7〜10環員を有する二環(4〜9炭素原子およびN、O、PおよびSから選択される1〜6ヘテロ原子)であり得る。例えば、ビシクロ[4、5]、[5、5]、[5、6]、または[6、6]系。複素環は、Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 特に1, 3, 4, 6, 7, および 9章;"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 特に13, 14, 16, 19, および 28巻;およびJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566 に記載されている。また、「ヘテロ環式」には複素環ラジカルが飽和、部分不飽和環、または芳香族炭素環または複素環と融合しているラジカルも含まれる。複素環の例には、限定されるものではな
いが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノモルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニルホモピペラジニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1、3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシコ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、およびアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが含まれる。スピロ成分もこの定義の範囲に含まれる。環原子がオキソ(=O)成分で置換された複素環基の例には、ピリミジノニルおよび1、1−ジオキソ−チオモルホリニルがある。

0021

ヘテロアリール」という用語は5または6員環の一価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(少なくともその中の1つは芳香族環)を包含する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル(例えば、2−ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4−ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリルトリアゾリルピラジニルテトラゾリルフリル、チエニル、イソオキサゾリルチアゾリルオキサゾリルイソチアゾリル、ピロリル、キノリニルイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニルトリアジニル、イソインドリル、プテリジニルプリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルキナゾリニルキノキサリニルナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。

0022

複素環またはヘテロアリール基は、可能な場合、炭素で結合(炭素連結(carbon-linked))しても窒素で結合(窒素連結(nitrogen-linked))してもよい。炭素結合複素環またはヘテロアリールの例には、限定されるものではないが、ピリジンの位置2、3、4、5、または6、ピリダジンの位置3、4、5、または6、ピリミジンの位置2、4、5、または6、ピラジンの位置2、3、5、または6、フランテトラヒドロフランチオフランチオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの位置2、3、4、または5、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの位置2、4、または5、イソオキサゾールピラゾール、またはイソチアゾールの位置3、4、または5、アジリジンの位置2または3、アゼチジンの位置2、3、または4、キノリンの位置2、3、4、5、6、7、または8またはイソキノリンの位置1、3、4、5、6、7、または8が挙げられる。

0023

例として挙げれば、限定されるものではないが、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジンピペラジンインドールインドリン、1H−インダゾールの位置1で、イソインドール、またはイソインドリンの位置2で、モルホリンの位置4で、また、カルバゾール、またはO−カルボリンの位置9で結合する。

0024

ヘテロアリールまたはヘテロ環中のヘテロ原子にはNO、SO、およびSO2のような酸化型が含まれる。

0025

ハロ」または「ハロゲン」という用語はF、Cl、BrまたはIを指す。

0026

本明細書で用いられる「化合物」または「細胞毒性化合物」または「細胞毒性薬」という用語は、構造や式またはいずれかの誘導体が本発明で開示されているか、構造や式またはいずれかの誘導体が参照により取り込まれている化合物を含むことが意図される。また、この用語は本発明で開示される全ての式の化合物の立体異性体幾何異性体互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩(例えば、薬学的に許容可能な塩)およびプロドラッグ、およびプロドラッグ塩をも含む。さらに、この用語は、前出のいずれかの、任意の溶媒和物、水和物、および多形をも含む。本出願に記載された特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物(複数)」、「代謝物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「複合体」、「複合体塩」、「溶媒和物(単数)」、「水和物」または「多形」の具体的列挙を、本発明の他の態様において、これらの他の形の列挙なしに用語「化合物」が使われている場合この形態の省略が意図されているものと解釈すべきではない。

0027

本明細書に使われている用語「複合体」は細胞結合剤に結合した化合物またはその誘導体を指し、一般式:C−L−CBAで示される。ここで、C=化合物、L=リンカー、およびCBA=細胞結合剤である。

0028

本明細書で用いられる用語「細胞結合剤に結合可能な」は、新規ベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、
その誘導体またはその二量体であって、これらの化合物、その誘導体または二量体を細胞結合剤に結合させるのに適した少なくとも1つの連結基またはその前駆体を含むものを指す。

0029

所与の基の「前駆体」という用語は、任意の脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によりその基に変化することが可能な任意の基を指す。

0030

用語「細胞結合剤に結合した」は、適切な連結基またはその前駆体経由細胞結合剤に結合した少なくとも1つの新規ベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体またはその二量体を含む複合体分子を指す。

0031

用語「キラル不斉)」は鏡像パートナーに重ね合わせることが出来ない性質を有する分子を指し、他方「アキラル」はその鏡像パートナーに重ね合わせることが出来る分子を指す。

0032

用語「立体異性体」は同じ化学構造化学結合を有するが、単結合周りの回転では相互に変換できない異なる空間原子配置を有する化合物を指す。

0033

「ジアステレオマー」は2つ以上の不斉中心を有し、その分子が相互に鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なった物理的特性、例えば融点沸点スペクトル特性、および反応性、を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶析出電気泳動クロマトグラフィー、等の高分解能分析手法を使って分離可能である。

0034

「鏡像異性体」は相互に重ね合わせることが出来ない鏡像関係にある2つの立体異性体を指す。

0035

本明細書で用いられる立体異性体の定義と慣例は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;
およびEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は非対称中心、すなわち不斉中
心を含むことが可能で、従って異なる立体異性型として存在できる。限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のこれらの混合物を含む全ての本発明の化合物の立体異性体は、本発明の一部を形成する。多くの有機化合物光学活性型として存在、すなわち、面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載では、接頭辞DとL、またはRとSが使われ、不斉中心周りの分子の絶対配置を示す。接頭辞dとlまたは(+)と(−)を採用して化合物の面偏光の回転符号を指定し、(−)またはlでその化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞(+)またはdの化合物は右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、相互に鏡像関係にあること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ、この異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応過程で立体選択が無いか、または立体特異性が無い場合に生じ得る。「ラセミ混合物」と「ラセミ体」という用語は、光学活性の無い、2つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。

0036

「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁経由で相互転換可能な異なるエネルギー構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケトエノール、イミン・エナミン異性化のようなプロトンの移動を介した相互転換を含む。原子価互変異性体には、一部結合電子再構築による相互転換が含まれる。

0037

置換基が、1つまたは複数の水素原子に結合した少なくとも1つの炭素、硫黄、酸素または窒素原子を含む場合、その置換基は「置換可能」である。従って、例えば、水素、ハロゲン、およびシアノはこの定義に入らない。

0038

置換基が「置換されている」と記載される場合は、非水素置換基が炭素、酸素、硫黄または窒素上の水素置換基に置き換わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも1つの非水素置換基がアルキル置換基上の水素置換基に置き換わっているアルキル置換基である。例示により説明すると、モノフルオロアルキルフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは2つのフルオロ置換基で置換されているアルキルである。1つの置換基上に1つより多い置換がある場合は、各非水素置換基は同じであっても、異なっていてもよい(特に指定の無い限り)。

0039

置換基が「置換されてもよい(optionally substituted)」と記載されている場合は、置換基は(1)置換されない、または(2)置換される、のいずれかであり得る。置換基の炭素が置換基リスト中の1つまたは複数で置換されてもよいと記載されている場合は、炭素上の1つまたは複数の水素(存在する数まで)が、独立に選択される任意の置換基で、別々におよび/または一緒に置き換えることが可能である。置換基の窒素が置換基リスト中の1つまたは複数で置換されてもよいと記載されている場合は、窒素上の1つまたは複数の水素(存在する数まで)が、独立に選択される任意の置換基で、別々におよび/または一緒に置き換えることが可能である。1つの代表的置換基を−−NR’R’’として示すことができ、ここでR’およびR’’は結合している窒素原子と一緒に複素環を形成可能である。それらが結合している窒素原子と共にR’およびR’’から形成された複素環は部分的にまたは完全に飽和し得る。一実施形態では、複素環は3〜7原子を含む。別の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群から選択される。

0040

本明細書では「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語は同義語として使用される。

0041

一群の置換基がリスト中の1つまたは複数の置換基で置換されてもよい、とまとめて記
載されている場合、その群は、(1)置換できない置換基、(2)任意の置換基で置換されていない置換可能な置換基、および/または、(3)1つまたは複数の任意の置換基で置換されている置換可能な置換基、を含み得る。

0042

置換基が特定の数までの非水素置換基で置換してもよい、と記載されている場合、その置換基は、(1)置換されない、(2)その特定の数、または置換基上の置換可能位置の最大数のどちらか少ない方の数まで非水素置換基で置換される、のどちらかである。従って、例えば、3つまでの非水素置換基で置換してもよいヘテロアリール、と記載されている場合、3つ未満の置換可能位置の任意のヘテロアリールがヘテロアリールが有する置換可能位置の数と同じ数まで非水素置換基で随意に置換することが可能である。このような置換基は、限定されない例では、下記から選択可能である。直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−
SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、ア
ジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、6〜10炭素原子を有するアリール、3〜10炭素原子を有する複素環からそれぞれ独立に選択される)。

0043

本出願で使われる用語「プロドラッグ」は、酵素または加水分解により活性化されるか、またはより活性な親型転換されることができる、本発明の化合物の前駆体または誘導体型を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)およびStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。本発明のプロドラッグには、限定されるものではないが、エステル含有プロドラッグ、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Dアミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、置換されてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、置換されてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、5−フルオロシトシンおよび活性細胞毒性遊離薬物に転換可能なその他の5−フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。本発明で使われるプロドラッグ型に誘導され得る細胞毒性薬物の例には、限定されるものではないが、上述の本発明の化合物や化学療法剤が含まれる。

0044

また、「プロドラッグ」という用語には、加水分解、酸化、あるいは生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を含むことも意図される。プロドラッグはこのような生物学的条件下の反応でのみ活性になっても、未反応型で活性を有していてもよい。本発明で意図されているプロドラッグの例には、限定されるものではないが、生物加水分解性(biohydrolyzable)成分を含
む本明細書で開示された式のいずれか1つの化合物の類似体または誘導体が含まれる。この生物加水分解性成分には、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カルボナート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスファート類似体が挙げられる。プロドラッグの他の例には、−−NO、−−NO2、−−ONO、または−ONO2成分を含む本明細書で開示された式のいずれか1つの化合物の誘導体が挙げられる。通常、プロドラッグはよく知られた方法、例えばBurger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed) に記載された方法で調製できる。また、Goodman and Gilman’s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 199
2, "Biotransformation of Drugs"も参照のこと。

0045

特に他に指示がなければ、本明細書で用いられる「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバマート」、「生物加水分解性カルボナート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスファート類似体」という用語は、それぞれ、1)化合物の生物学的活性破壊せず、摂取、作用期間、または作用開始、等のインビボでその化合物に好都合な性質を与える、または2)それ自体は生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的活性な化合物に転換される、アミド、エステル、カルバマート、カルボナート、ウレイド、またはホスファート類似体を意味する。生物加水分解性アミドの例には、限定されるものではないが、低級アルキルアミド、αアミノ酸アミドアルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生物加水分解性エステルの例には、限定されるものではないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが含まれる。生物加水分解性カルバマートの例には、限定されるものではないが、低級アルキルアミン置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環およびヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが含まれる。特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグ塩は、本発明の化合物が哺乳動物に投与された場合に、この化合物の生物学的利用率を向上させるものである。

0046

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」語句は本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機または無機塩を指す。代表的塩には、限定されるものではないが、スルファート、シトラートアセタートオキサラートクロリドブロミドヨージドニトラート、ビスファート、ホスファート、酸ホスファート、イソニコチナート、ラクタートサリチラート、酸シトラート、タルトラートオレアートタンナート、パントテナート、ビタルトラート、アスコルバートスクシナートマレアートゲンシナート、フマラート、グルコナートグルクロナート、サッカラート、ホルマートベンゾアート、グルタマート、メタンスルホナートメシラート”、エタンスルホナートベンゼンスルホナート、p−トルエンスルホナート、パモアート(すなわち、1、1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトアート))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、およびアンモニウム塩、が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、別の分子、例えばアセタートイオン、スクシナートイオン、または他の対イオンの包含を伴ってもよい。対イオンは親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機成分であってもよい。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に複数の電荷原子を持っていてもよい。多数の電荷原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、多数の対イオンを持つことが可能である。従って、薬学的に許容可能な塩は1つまたは複数の電荷原子、および/または1つまたは多数の対イオンを持つことができる。

0047

本発明の化合物が塩基である場合は、所望の薬学的に許容可能な塩は、この分野で使われる任意の適切な方法により調製可能である。このような方法には、例えば、遊離塩基の無機酸または有機酸による処理があり、無機酸としては、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸メタンスルホン酸リン酸、等があり、有機酸としては、酢酸マレイン酸コハク酸マンデル酸フマル酸マロン酸ピルビン酸シュウ酸グリコール酸サリチル酸グルクロン酸またはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸等のαヒドロキシ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸等の芳香族酸p−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等のスルホン酸、等がある。

0048

本発明の化合物が酸である場合は、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法により調製可能である。このような方法には、例えば、遊離酸の無機塩または有機塩、例
えば、アミン(1級、2級または3級)、アルカリ金属ヒドロキシドまたはアルカリ土類金属ヒドロキシド、等による処理がある。説明のための適切な塩の例としては、限定されるものではないが、グリシンおよびアルギニン,アンモニア, 1級, 2級,および3級アミ
ン,およびピペリジン,モルホリンおよびピペラジン等の環状アミン,等のアミノ酸から得られる有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛アルミニウム、およびリチウムから得られる無機塩がある。

0049

本明細書で用いられる用語「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含有する化合物を意味する。この様な溶媒には、水、イソプロパノールアセトンエタノールメタノールDMSO、エチルアセタート、酢酸、およびエタノールアミンジクロロメタン2−プロパノール、等があり、これらは非共有結合性分子間力で結合している。化合物の溶媒和物または水和物は、少なくとも1モル当量ヒドロキシル溶媒、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、または水、を化合物に添加し、イミン成分の溶媒和または水和を起こさせることにより容易に調製される。

0050

「異常細胞増殖」および「増殖性障害」という用語は本出願では同義に用いられる。本明細書で用いられる「異常細胞増殖」は、他に指示がない限り、通常の調節機構とは無関係な細胞増殖(例えば、接触阻害欠如)を指す。これは、例えば、(1)変異チロシンキナーゼ発現または受容体チロシンキナーゼ過剰発現により増殖する腫瘍細胞(腫瘍)、(2)異常チロシンキナーゼ活性化が起きている他の増殖性障害の良性および悪性細胞、(3)受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍、(4)異常セリントレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍、および(5)異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化が起きている他の増殖性障害の良性および悪性細胞、の異常増殖が含まれる。

0051

「癌」および「癌性」という用語は、通常、未調節細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指す、または表現する。「腫瘍」は1つまたは複数の癌性細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、細胞腫リンパ腫芽細胞腫肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が含まれる。さらにこのような癌の詳細な例には次のものが含まれる。小細胞肺癌非小細胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌および扁平上皮癌を含む肺癌腹膜眼、肝細胞癌胃腸癌を含む胃癌膵臓癌神経膠芽腫子宮頸癌卵巣癌肝臓癌膀胱癌肝細胞腫乳癌結腸癌直腸癌結腸直腸癌子宮内膜癌または子宮癌唾液腺癌、腎臓癌前立腺癌外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、ならびに頭部/脳および頸部癌

0052

「治療薬」は抗体、ペプチド、酵素、等の生物学的薬剤または化学療法剤の両方を包含する。「化学療法剤」は癌の治療に使われる化学化合物である。化学療法剤の例には、以下のものが含まれる。エルロチニブタルセバ登録商標)、ジェネンテックOSI
Pharm.)、ボルテゾミブベルケイド(登録商標)、ミレニアム・ファーマシューティカルズ)、フルベストラントファスロデックス(登録商標)、アストラゼネカ)、スーテント(SU11248、ファイザー)、レトロゾール(フェマーラ(登録商標)、ノバルティス)、イマチニブメシル酸塩グリベック(登録商標)、ノバルティス)、PTK787/ZK222584(ノバルティス)、オキサリプラチンエロキサチン(登録商標)、サノフィ)、5−FU(5−フルオロウラシル)、ロイコボリンラパマイシンシロリムスラパミューン(登録商標)、ワイス)、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、GSK572016、グラクソスミスクライン)、ロナファーニブ(SCH66336)、ソラフェニブ(BAY43−9006、Bayer Labs)、およびゲフ
ィチニブ(イレッサ(登録商標)、アストラゼネカ)、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、チオテパおよびシトキサン(登録商標)シクロースホスファ
ミド等のアルキル化剤ブスルファンインプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホナート;ベンゾドパカルボクォン、メツレドパ、およびウレドパ等のアジリジン;エチレンイミンおよびアルトレタミントリエチレンメラミントリエチレンホスホルアミドトリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むメチルアメラミンアセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(合成類似物質トポテカンを含む);ブリオスタチンカリスタチン;CC−1065(そのアドレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似物質を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似物質、KW−2189およびCB1−TM1を含む);エリュテロビンパンクラチスタチンサルディクチンスポンギスタチン;クロラムブシルクロルファジン、クロロホスファミド、エストラムスチンイホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン酸化物塩酸塩メルファランノブエンビキン、フェネステリンプレニムスチントロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタードカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロソウレアエンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガムマールおよびカリチアマイシンオメガール(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.
(1994) 33:183-186); ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;クロドロナート等のビ
ホスホナートエスペラミシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリンブレオマイシンカクチノマイシンカラビシンカミノマイシン、カルジノフィリンクロモマイシンダクチノマイシンダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシンアドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)、モルフォリノドキソルビシン、シアノモルフォリノドキソルビシン、2−ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシンマルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシンミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシンポルフィロマイシンピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリンストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)等の代謝拮抗薬デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリントリメトレキサート等の葉酸類似物質;フルダラビン、6−メルカプトプリン、thiamniprine、チオグアニン等のプリン類物質アンシタビンアザシチジン6−アザウリジンカルモフールシタラビンジデオキシウリジンドキシフルリジンエノシタビンフロクスウリジン等のピリミジン類似物質;カルステロンプロピオン酸ドロモスタノロンエピチオスタノールメピチオスタンストラクトン等のアンドロゲンアミノグルテチミドミトタントリロスタン等の抗副腎物質;フロリン酸等の葉酸補充剤アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸エニルウラシルアムサクリンベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジオンエルフォルミチン;エリプチニウムアセタート;エポチロンエトグルシド;硝酸ガリウムヒドロキシ尿素レンチナンロニダミン;マイタンシンおよびアンサマイトシン等のマイタンシノイドミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメットピラルビシン;ロソキサントロンポドフィリン酸;2−エチルヒドラジドプロカルバジンPSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウムテヌアゾン酸トリアコン;2、2’、2’’−トリクロロトリエチルアミントリコテシン(特にT−2トキシンベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタンビンデシンダカルバジンマンノムスチンミトブロニトール;ミトラクトールピポブロマン;ガシトシンアラビノシド(“Ara−C”);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、タキソール(登録商標)(パクリタキセル;Bristol−Myers Squibb Oncology、Princeto
n、N.J.)、アブラキサン(登録商標)(クレモホール不含)、パクリタキセルのアルブミン処理したナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Ill.)、およびタキソテール(登録商標)(ドセタキセル;Rhone−Poulenc Rorer、Antony、France
);クロラムブシル;ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似物質;ビンブラスチンエトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチンナベルビン(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシンアミノプテリンカペシタビン(ゼローダ(登録商標));イバンドロン酸;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤FS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO);レチノイン酸等のレチノイド;および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。

0053

また「化学療法剤」の定義には、次のものも含まれる。
(i)抗エストロゲン薬や選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)のようなホルモンの腫瘍に対する作用を調節または阻害する抗ホルモン剤で、例えば、タモキシフェンノルデックス(登録商標):クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロレプタン、4−ヒドロキシタモキシフェントリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびフェアストン(登録商標)(クエン酸トレミフェン)が含まれる;
(ii)副腎でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(メゲストロールアセタート)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン;ファイザー)、フォルメスニーファドロゾールRIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール;ノバルティス)、およびアリミデックス(登録商標)(アナストロゾール;アストラゼネカ);
(iii)フルタミドニルタミドビカルタミドリュープロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬;ならびにトロキサシタビン(1、3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似物質);
(iv)タンパク質キナーゼ阻害剤
(v)脂質キナーゼ阻害剤
(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関係する信号伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、PKC−alpha、RalfおよびH−Ras;
(vii)VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))およびHER2発現阻害剤等のリボザイム
(viii)遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えば、アロベクチン(登録商標)、LEVECTIN(登録商標)、およびVAXID(登録商標);プロリュウキン(登録商標)rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)等のトポイソメラーゼ1阻害剤;アバレリクス(登録商標)rmRH;
(ix)ベバシズマブアバスチン(登録商標)、ジェネンテック)等の抗血管新生薬;および
(x)上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
他の抗血管新生薬には、MMP−2(マトリックスメタロプロテアーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤、COX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤、およびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物/組成物と組み合わせて使うことができるこの有用なメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, U.S.P
at. No. 5,863,949, U.S.Pat. No. 5,861,510,およびEP 780,386,に記載されており、こ
れらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例には、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシキナゾリンZD6474;WO 01/32651の
中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;
WO 00/47212中の実施例240)、バタラニブ(PTK787; WO 98/35985)およびSU11248(スニチニブ; WO 01/60814),およびPCT Publication Nos. WO 97/22596, WO
97/30035, WO 97/32856,およびWO 98/13354に開示されているような化合物)が含まれる

0054

本発明と組み合わせて使用可能な化学療法剤の他の例には、PI3Kの阻害剤(ホスホイノシチド−3キナーゼ)が含まれ、これらは例えば、次の文献に報告がある。Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; U.S. Pat. No. 7,173,029; U.S.Pat. No. 7,037,915; U.S.Pat. No. 6,608,056; U.S.Pat. No. 6,608,053; U.S.Pat. No. 6,838,457; U.S.Pat. No. 6,770,641; U.S.Pat. No. 6,653,320; U.S.Pat. No.
6,403,588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; U.S. Pat. No. 6,703,414; およびWO 97/15658。これらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられ
る。このPI3K阻害剤の特定の例としては、SF−1126(PI3K阻害剤、セマフォアファーマシューティカルズ)、BEZ−235(PI3K阻害剤、ノバルティス)、XL−147(PI3K阻害剤、Exelixis、Inc.)がある。

0055

「代謝物」は、特定の化合物、その誘導体、またはその複合体、またはその塩の体内での代謝による産物である。化合物、その誘導体、またはその複合体の代謝物は、当業者に既知常用手法を使って特定可能であり、それらの活性も本明細書に記載の試験法により測定可能である。これら産物は、例えば、投与した化合物の酸化、水酸化還元、加水分解、アミド化脱アミド化エステル化、エステル分解、酵素的切断、等により生成しうる。従って、本発明は、本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体を含み、これらには、本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体をその代謝産物が得られるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む過程により産生した化合物、その誘導体、またはその複合体を含む。

0056

「薬学的に許容可能な」という語句は、その物質または組成物が他の製剤を含む成分と化学的に、および/または毒物学的適合し、且つ/またはこれを用いて治療される哺乳動物に適合しなければならないことを示している。

0057

用語「保護基」または「保護成分」は、化合物またはその誘導体、またはその複合体上の特定の官能性を、他の機能基を反応させている間、遮断または保護するために通常採用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」または「アミノ保護成分」はアミノ基に結合して化合物中のアミノ機能性を遮断または保護する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチルトリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)および9−フルオレニルメチレノシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基には、アセチルとシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。多く使用されるカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−
(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、ニトロエチル、等が含まれる。多く使用されるチオール保護基には、チオールをチオエステルに転換するもの、例えば、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチル、チオエーテルに転換するもの、例えば、ベンジル、t−ブチル、トリフェニルメチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、2−テトラヒドロピラニルまたはシリル、ジスルフィドに転換するもの、例えば、メチル、ベンジル、t−ブチル、ピリジル、ニトロピリジル、フェニル、ニトロフェニルまたはジニトロフェニル、チオカルボナートに転換するもの、例えば、t−ブトキシカルボニル、チオカルバマートに転換するもの、例えば、N−エチル、が含まれる。保護基とその使用法の一般的記述については、P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007を参照のこと。

0058

式(I)および式(II)の新規ベンゾジアゼピンに関して、



式中、
NとCの間の二重線



は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得るプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;

Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸SO3、重亜硫酸OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、

ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、

ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;

WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素)、SOまたはSO2であり;

R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グ
アニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、

ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能と
する連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;

R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、

ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記と同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤
に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;

R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;

Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、

ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される、

化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体。

ただし、当該化合物は共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1より多く
は持たないという条件が前提となる。

0059

好ましい一実施形態では、NとCの間の二重線



は二重結合を表し、Xが無くYがHであるか、またはこのNとCの間の二重線



は一重結合であり。XがHで、Yが−OR、亜硫酸—SO3、または化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分から選択され、

WはC=O、CH2、またはSO2であり;

R1、R2、R3、R4、はそれぞれHであり;独立にR1、R2、R3およびR4のいずれか1つが細胞結合剤に共有結合により結合可能とする連結基であってもよく;

R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、

ここで、R15は、HまたはRに対する上記と同じ定義を有するか、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、RとR’は上に示すのと同じ定義を有し;

R6はOCH3であり;

Zは(CH2)n,(nは1または2)、NH、NCH3またはSから選択される、

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形
結晶構造体

0060

好ましい実施形態では、式(I)および(II)の化合物は、式(VII)、(VIII)または(IX)の化合物である。



ここで、置換基は前述と同様に記載される;またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

0061

式(III)の新規ベンゾジアゼピンに関して、ジアゼピン環(B)は複素環(C)と融合し、この複素環は単環であり、



式中、
NとCの間の二重線



は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得るプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;

Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5ま
たは6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
5〜18原子の融合環系(少なくとも1つは芳香族)を含み、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
5〜18原子の融合環系(少なくとも1つは芳香族)を含み、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、

ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
5〜18原子の融合環系(少なくとも1つは芳香族)を含み、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、

ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよい;

WはC=O、C=S、CH2、BH、 SOまたはSO2であり;

R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、

ここで、R15は、Hであるか、またはRと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、さら
にR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく;

R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;

X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)である;

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

ただし、当該化合物は共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多
くは持たないという条件が前提となる。

0062

好ましい一実施形態では、NとCの間の二重線



は二重結合で、Xが無くYがHであるか、またはこのNとCの間の二重線



は一重結合であり、XがHで、Yが−OR、亜硫酸—SO3、または化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分から選択され、

WはC=O、CH2、またはSO2であり;

R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、

ここで、R15は、HまたはRに対するのと同じ上記の定義を有するか、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;

R6はOCH3であり;

X’はCH2、またはC=Oから選択され;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’は(CH2)n(nは1または2)であるが、
X’、Y’およびZ’の全てが同時にはCH2とはならないということを条件する;

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

0063

好ましい実施形態では、式(III)の化合物は式(X)または(XI)の化合物で表され、



ここで、置換基は前述と同様に記述される;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

0064

式(IV)、(V)および(VI)で示される細胞毒性二量体に関して、



NとCの間の二重線



は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xが無くYがHであり、一重結合の場合は、XがH、または、化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分であり;

Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸ーOSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11または−OCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、

ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、

ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;

WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;

R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、

ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは
共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリ
ル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;

Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、

ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、

R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は前述と同じ定義を有し、
R6は連結基であってもよく;

X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは前述と同じ定義を有し;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは前述と同じ定義を有し;
Z’はCH2または(CH2)nであり、ここでnは2、3または4であって、
X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2とはならず、


AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRおよびR’は前述と同じ定義を有し、R15はRと同じ定義を有し、

DおよびD’は同じ、または異なり、H、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は前述と同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、

Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、

ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じであり;

Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多
くは持たないという条件が前提となる。

0065

好ましい一実施形態では、NとCの間の二重線



は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;

Yは−OR、NR’R’’、亜硫酸—SO3、または重亜硫酸—OSO3から選択され、ここでRはH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、6〜10炭素原子を有するアリール、3〜10炭素原子を有する複素環から選択され;

WはC=O、CH2、またはSO2であり;

R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、NO2または共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基からそれぞれ独立に選択され;

R6はOR18で、ここでR18はRと同じ定義を有し;

Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、

ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、

X’はCH2、またはC=Oから選択され;
Y’はO、NR、またはSで、ここでRは上で定義の通りであり;
Z’はCH2または(CH2)2であり;
AおよびA’はそれぞれOであり;

DおよびD’は同じ、または異なり、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立に選択され、

Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよい3〜10炭素原子を有する複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、

Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

0066

別の好ましい実施形態では、式(IV)、(V)または(VI)の化合物は、式(VII)および(VIII)で示される。



ここで、NとCの間の二重線



は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;

YはOH、−ORで示されるエーテル、NR’R’’、亜硫酸—SO3、または重亜硫酸—OSO3から選択され、ここでR、R’およびR’’は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;

R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はH、NRCOR’またはNO2であり;

R6はORであり、ここでRは前述と同じ定義を有し、

ZはCH2またはNRで、ここでRは前述と同じ定義を有し、

AはOまたはNR15であり;

Lは(CH2)nnで、ここでnnは0または1〜5の整数、または置換または未置換の2〜4炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、また、置換基はハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸—SO3、重亜硫酸—OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12から選択され、

ここで、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR15の定義は上述と同じであり;

Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;

L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基でその他はHであり;好ましくは、L’は連結基であり;GはCHまたはNである化合物、

またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

0067

好ましいさらに別の実施形態では、式(IV)、(V)または(VI)の化合物は、式(XIV)および(XV)の化合物で示される。



ここでNとCの間の二重線



は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Xは存在せず、YはHであり、それが一重結合の場合、XはHであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし;

YはOH、−ORで示されるエーテル、亜硫酸—SO3、または重亜硫酸—OSO3から選択され、ここでR、は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;

nnは0または1〜5の整数であり;

R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はH、NRCOR’またはNO2であり;

L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、L’、L’’またはL”’の1つが連結基の場合は、その他はHである(例えば、L’がリンカーの場合、L’’およびL”’はHである)ことを条件とし;

GはCHまたはNである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

0068

本発明の細胞毒性化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、またはその二量体を細胞結合剤に結合させるために、細胞毒性化合物は連結成分を含む。2つの成分を連結するリンカーは二官能性であるので、リンカーの一端は最初に細胞毒性化合物と反応し単官能連結基を有する化合物を作り、これは次に細胞結合剤と反応することが可能である。あるいは、リンカーの一端が最初に細胞結合剤と反応して単官能連結基を有する細胞結合剤を作り、次いでこれが細胞毒性化合物と反応することもできる。連結成分は特定部位細胞毒成分を放出させる化学結合を含んでいる。適切な化学結合は当業者にはよく知られており、これには、ジスルフィド結合チオエーテル結合、酸不安定結合、光解離性結合(photolabile bond)、ペプチダーゼ不安定結合(peptidase labile bond)およびエステラーゼ不安定結合(esterase labile bond)が含まれる(例えば、US Patents 5,208,020; 5,475,092; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7,276,497; 7,276,499; 7,368,565; 7,388,026 および7,414,073を参照
)。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼ不安定結合が好ましい。本発明に使用可能な他のリンカーには、例えば、U.S. publication number 20050169933に
詳細に開示されている非開裂リンカー、または米国仮特許出願61/049,291(filed April 30, 2008), 61/147,966, (filed January 28, 2009), および 61/049,289, (filed April 30. 2008)に記載されている電荷リンカーまたは親水性リンカーが挙げられる。こ
れら文献は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。

0069

式(I)、(II)、および(III)の化合物(すなわちモノマー)は、R1、R2、R3、R4またはR5を介して連結可能である。これらの中で、好ましい連結可能基はR2、R3、およびR5で、最も好ましい連結可能基はR5である。式(i)、(II)、および(III)の化合物に対してR1、R2、R3、R4およびR5の適切な置換基の例には、限定されるものではないが、次のものがある。

−OH、
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−SH、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、

−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NH2、
−NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(イミダゾール)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO
)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
(CR20R21)m(イミダゾロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、

ここで、
m、n、p、q、m’、n’、p’、q’、q’’、は1〜10の整数で、0であってもよく;
t、m”、n”および p”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2
CH2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよく、
またはt=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニンロイシンバリンリシンシトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R28はHまたはアルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子の直鎖または分岐アルキルであり;
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電官能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。

0070

式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XII)および(XIII)の化合物(すなわち、二量体)は、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、R4’、L’、L’’、L’’’を介して結合することができる。これらのうち、好ましい連結可能基は、R2’、R3’、R4’、L’、L’’、L’’’であり、最も好ましい連結基は、R2’、R3’およびL’である。式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XII)および(XIII)の化合物の連結基の例には、これに限定されるものではないが、次のものが挙げられる。

−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)
p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q
(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q
(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、

ここで、
m、n、p、q、m’、n’、t’、は1〜10の整数であり、または0であってもよく;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2C
H2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよく、
t=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R33はHまたは1〜12炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n、またはR3
3は−COR34、−CSR34、−SOR34、または−SO2R34であり、ここでR34はHまたは1〜20炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n、であ
り;さらに、
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。

0071

さらに、連結成分を有する細胞毒性化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、またはその二量体の合成について、L’(式XIIIの化合物の場合)またはR3(式XIIの化合物の場合)の位置に連結成分を含むアミド、チオエーテルまたはジスルフィド結合の観点から以下に記載するが、前述したように、他の位置の、および他の化学結合を有する連結成分も本発明に使用可能であることは、当業者には理解されるであろう。

0072

本発明の実施例にある代表的化合物、代表的複合体および特許請求化合物の構造を表3〜9に示す。

0073

細胞毒性化合物の合成
インドリノベンゾジアゼピン化合物8を例にして、本発明の代表的モノマー化合物調整法図1に示す。市販品として入手可能なインドリン−2−カルボン酸1から出発して、メタノール中で塩化チオニルと反応させて、そのメチルエステル2を定量収率で調製した。メチルインドリン−2−カルボキシラート2を酸塩化物4、または直接酸3とカップリングさせ、アミド5を得、これをさらにジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)で還元してアルデヒド6を得た。式5のニトロ機能基を対応するアミノ基に還元する多くの方法があるが、本実施例では、酸性条件下でメタノールによる追加処理後、ナトリウムジチオニット使ってアルデヒド6を閉環化合物7にうまく転換した。ベンジル保護基を除去してモノマー8を得た。

0074

本発明の式14のオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー化合物の調整法を図2に示す。市販品として入手可能な化合物9から出発し、メタノール中で塩化チオニルと処理して、そのメチルエステル10を定量収率で調製した。化合物10を脱保護した後塩化アセチル4、または直接酸3とカップリングさせてアミド11を得、これをさらにアルデヒド12に転換した。ナトリウムジチオニットで処理してニトロ基の還元を行い、酸性条件下でメタノールによる追加処理後、閉環化合物13に効率的に転換した。ベンジル保護基を除去してモノマー14を得た。

0075

本発明の代表的二量体の調製法図3〜5と7に示す。二量体は、式8または式14のモノマーを、Br、I、トリフラート、メシラートまたはトシラート等の2つの離脱基を有する化合物と反応させることにより調製した。

0076

メチルエステルを対応する離脱基の反応性エステルに転換することにより、抗体と反応可能なリンカーを有する二量体を調製する。反応性エステルの例としては、限定されるものではないが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。連結可能な二量体の合成例を図8に示す。還元性または非還元性結合経由細胞結合剤との結合を可能にするチオールまたはジスルフィド成分を有する二量体の合成について、図9と10に示す。図11のステップを使ってベンジルアルコール化合物52からカルボニル基欠けたB環変性モノマー58が得られる。図12の概略図で示したようにイソインドール59からイソインドリノモノマー66を調製することができる。また、リンカーをそのインドリノ成分に直接結合することができる。図13合成ステップにより、メチルインドリノ−2−カルボキシラートを連結可能な二量体82に転換できる。PEG成分を有する連結可能二量体の合成について、図14と15に示す。

0077

従って、一態様では、本発明は、式(I)(図1)のインドリノベンゾジアゼピン(IBD)モノマーの調製方法が提供され、その方法は、
a)式(1)の化合物と式(2)の化合物をカップリングさせ、式(3)の化合物を得るステップ;
b)式(3)の化合物を式(4)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(4)の化合物を式(I)の化合物に転換するステップ、
を含み、



式中、LGは離脱基;W’はCOORまたはCH2OW”で、ここでRは前述と同じ定義を有し、W”は保護基であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、Z、X、Yおよび



は前述と同じ定義を有する。

0078

本発明の別の態様では、式(II)の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
a)式(1)の化合物と式(5)の化合物をカップリングさせ、式(6)の化合物を得るステップ;
b)式(6)の化合物を式(7)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(7)の化合物を式(II)の化合物に転換するステップ、
を含み、



式中、LGは離脱基;W’はCOORまたはCH2OW”で、ここでRは前述と同じ定義を有し、W”は保護基であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Yおよび



は前述と同じ定義を有する。

0079

本発明の別の態様では、式(III)の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
a)式(1)の化合物と式(8)の化合物をカップリングさせ、式(9)の化合物を得るステップ;
b)式(9)の化合物を式(10)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(10)の化合物を式(III)の化合物に転換するステップ、
を含み、



式中、LGは離脱基;W’はCOORまたはCH2OW”で、ここでRは前述と同じ定義を有し、W”は保護基であり;R5、R6、W、X、Y、X’、Y’、Z’および



は前述と同じ定義を有する。

0080

本発明の別の態様では、式(IV)の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
式(11)の化合物、式(11)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ式(IV)の化合物を得るステップを含み、



式中、LGは離脱基であり;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、R4’、R6、W、X、Y、Z、A、A’、D、D’、Lおよび



は前述と同じ定義を有する。

0081

本発明の別の態様では、本発明の式(IV)の化合物の別の調整方法が提供され、その方法は、
a)式(15)の化合物を式(16)の化合物に変換するステップ;および
b)式(16)の化合物を式(IV)の化合物に変換するステップ、
を含み、



式中、W’はCOORまたはCH2OW”で、ここでRは前述と同じ定義を有し、W”は保護基であり;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、R4’、R6、W、X、Y、Z、A、A’、D、D’、Lおよび



は前述と同じ定義を有する。

0082

本発明の別の態様では、式(V)の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
式(13)の化合物、式(13)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ、式(V)の化合物を得るステップを含み、



式中、LGは離脱基であり、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、R4’、R6、W、X、Y、A、A’、D、D’、Lおよび



は前述と同じ定義を有する。

0083

本発明の別の態様では、式(V)の化合物の別の調製方法が提供され、その方法は、
a)式(17)の化合物を式(18)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(18)の化合物を式(V)の化合物に変換するステップ、
を含み、



式中、W’はCOORまたはCH2OW”で、ここでRは前述と同じ定義を有し、W”は保護基であり;R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、R4’、R6、W、X、Y、A、A’、D、D’、Lおよび



は前述と同じ定義を有する。

0084

本発明の別の態様では、式(VI)の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
式(14)の化合物、式(14)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ、式(VI)の化合物を得るステップを含み、



式中、LGは離脱基であり、R6、W、X、Y、X’、Y’、Z’、A、A’、D、D’、Lおよび



は前述と同じ定義を有する。

0085

本発明の別の態様では、式(VI)の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
a)式(19)の化合物を式(20)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(20)の化合物を式(VI)の化合物に変換するステップ、
を含み、



式中、W’はCOORまたはCH2OW”で、ここでRは前述と同じ定義を有し、W”は保護基であり;R6、W、X、Y、X’、Y’、Z’、A、A’、D、D’、Lおよび



は前述と同じ定義を有する。

0086

化合物のインビトロ細胞毒性
本発明の細胞毒性化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノ
ベンゾジアゼピン)、その誘導体、その二量体またはその複合体のインビトロ細胞毒性は
、種々癌性細胞株の増殖を抑制能力に関してインビトロで評価可能である(図31、32中の表1、2)。例えば、ヒト乳癌株SK−Br−3、またはヒト表皮癌細胞株KBをこれら新化合物の細胞毒性を評価するために使用可能である。評価される細胞をその化合物に72時間曝し、既知の方法による直接アッセイ細胞生存率を測定する。次にアッセイ結果からIC50値を計算することができる。

0087

癌細胞株パネルにより試験した本発明の化合物のインビトロ細胞毒性の例を表1に示す。試験した全てのインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物は低いピコモルの範囲のIC50値を有し高い効力を示した。IGN−09は、COLO205−MDR等の多剤耐性細胞株に対してその効力の大部分を維持した(COLO205のIC50よりも4倍大きいだけ)。本発明の化合物は、癌の治療に使われるドキソルビシン、メルファランおよびシスプラチン等の他のDNA相作用薬剤より1、000〜10、000倍高い細胞毒性を示す。直接比較により、リンカー非保有化合物IGN1(化合物18)およびIGN0
9(化合物15)をリンカー保有化合物IGN03(化合物34)およびIGN05(化合物36)と比較し、代表的細胞株Ramosに対して試験した。表2に示すように、全4つの化合物は効力が高く、1ピコモル以下のIC50値を有し、リンカーの組み込みは効力に影響しないことを示している。

0088

細胞結合剤
本発明の化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジ
アゼピン)、その誘導体、その二量体またはその複合体の、治療薬としての有効性は、適
切な細胞結合剤の注意深い選択により決まる。細胞結合剤は既知の、あるいは新たに登場してきたどの種類のものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドが含まれる。通常、これらは抗体(特にモノクローナル抗体)、リンホカイン、ホルモン、増殖因子ビタミン栄養素輸送分子トランスフェリン等)、または他の任意の細胞結合分子または物質であってもよい。

0089

使用可能な細胞結合剤のさらに具体的な例には、以下のものが挙げられる。
ポリクローナル抗体
モノクローナル抗体;
抗体断片、例えばFab、Fab’、およびF(ab’)2、Fv(Parham, J. Immunol. 131:2895-2902 (1983); Spring et al. J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al. Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960));
インターフェロン(例えば、α、β、γ);
リンホカイン、例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6;
ホルモン、例えば、インシュリンTRH甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSHメラニン細胞刺激ホルモン)、アンドロゲンやエストロゲン等のステロイドホルモン
増殖因子およびコロニー刺激因子、例えば、EGF、TGF−alpha、FGF、VEGF、G−CSF、M−CSFandGM−CSF(Burgess, Immunology Today5:155-158 (1984));
トランスフェリン(O’Keefe et al. J. Biol. Chem. 260:932-937 (1985));お
よび
ビタミン、例えば、葉酸。

0090

モノクローナル抗体技術により特異的モノクローナル抗体の形態をした、極度に特異的な細胞結合剤の産生が可能である。当技術分野で特によく知られているのは、マウス、ラットハムスター、または他の任意の哺乳動物を目的抗原免疫化することにより産生されるモノクローナル抗体を作る技術である。この目的抗原は、例えば、標的インタクト細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス弱毒全ウイルス、およびウイルスコートタンパク質等のウイルスタンパク質である。また、感作ヒト細胞も使用可能である。別のモノクローナル抗体作成法は、scFv(一本鎖可変領域)、具体的にはヒトscFvファージライブラリの利用である(Griffiths et al., U.S.Patent Nos. 5,885,793 and 5,969,108; McCafferty et al., WO 92/01047; Liming et al., WO 99/06587を参照)。さ
らに、U.S. Patent No. 5,639,641で開示されている再表面化(resurfaced)抗体も使用
可能であり、同様にキメラ抗体およびヒト化抗体も使用可能である。適切な細胞結合剤の選択は、標的にされる特定の細胞集団に依存して選択できる問題であるが、適切なものが入手できる場合には、一般的にはヒトモノクローナル抗体が好ましい。

0091

例えば、モノクローナル抗体MY9はCD33抗原(J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984))に特異的に結合するマウスIgG1抗体であり、急性骨髄性白血病(AML)疾患のように標的細胞がCD33を発現している場合に使用できる。同様に、モ
クローナル抗体の抗B4はB細胞上のCD19抗原に結合するマウスIgG1で(Nadler et al, 131 J. Immunol. 244-250 (1983))、標的細胞がB細胞または非ホジキンリンパ腫慢性リンパ性白血病のようにこの抗原を発現している場合に使用できる。HuB4はマウス抗B4抗体由来の再表面化抗体である(Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci., 91, pg 969-973)。HuN901は、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌お
よび神経内分泌癌、等の他の固形腫瘍で発現するCD56抗体に結合するヒト化抗体である(Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci., 91, pg 969-973)。B38.1はEpCAMを標的とするキメラ抗体である。いくつかの固形腫瘍で発現するEGF受容体を標的とするパニツムマブ等の完全ヒト抗体を使ってもよい(Van Cutsem et al., J Clin Oncol. 2007;25(13):1658-1664)。本発明の複合体を含む細胞結合剤および変性細胞結合剤は既知、または新たに登場したどの種類のものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドを含む。細胞結合剤は、特異的、または非特異的のどちらかの形式で細胞に結合できるどの化合物でもよい。概して、これらは抗体(特に、モノクローナル抗体および抗体断片)、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、または他の細胞結合分子または物質であってもよい。

0092

細胞結合剤が抗体である場合には、それはポリペプチドである抗原に結合し、膜透過型分子(例えば、受容体)でも、増殖因子のようなリガンドであってもよい。抗体の例には、次のものが含まれる。レニン等の分子;ヒト成長ホルモンウシ成長ホルモンを含む成長ホルモン成長ホルモン放出因子副甲状腺ホルモン甲状腺刺激ホルモンリポ蛋白質;α1アンチトリプシンインスリンA鎖;インスリンB鎖プロインスリン卵胞刺激ホルモンカルシトニン黄体ホルモングルカゴン;vmc因子、第IX因子組織因子(TF)、およびフォン・ヴィルブランド因子等の凝固因子プロテインC等の抗凝固因子心房性ナトリウム利尿因子;肺表面活性剤ウロキナーゼまたは人尿または組織型プラスミノゲンアクチベーター(t−PA)等のプラスミノーゲン活性化因子ボンベシントロンビン造血成長因子腫瘍壊死因子αおよびβ;エンケファリナーゼランテス活性化調節正常T細胞上発現・分泌物質血小板やT細胞由来好酸球走化性物質));ヒトマクロファージ炎症性タンパク質MIP−1−alpha);ヒト血清アルブミン等の血清アルブミンミュラー管抑制物質レラキシンA鎖;レラキシンB鎖プロリラキシン;マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチドβラクタマーゼ等の微生物タンパクデオキシリボヌクレアーゼIgE;CTLA−4等の細胞傷害性Tリンパ球抗原(CTLA);インヒビンアクチビン血管内皮増殖因子(VEGF);ホルモンまたは増殖因子受容体;タンパク質AまたはD;リウマチ因子;骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン−3、−4、−5、または−6(NT−3、NT4、NT−5、orNT−6)、またはNGF−βのような神経成長因子等の神経栄養因子;血小板由来増殖因子(PDGF);aFGFおよびbFGF等の線維芽細胞増殖因子上皮増殖因子(EGF);TGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4、またはTGF−β5を含むTGF−alphaおよびTGFbeta等のトランスフォーミング増殖因子(TGF);インスリン様増殖因子IおよびII(IGF−IおよびIGF−II);des(1−3)−IGF−I(brainIGF−I)、インスリン様増殖因子結合タンパク質、EpCAM、GD3、FLT3、PSMA、PSCA、MUC1、MUC16、STEAPCEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体葉酸受容体、FOLR1、メソテリン、cripto、αvβ6、インテグリン、VEGF、VEGFRトランスフェリン受容体、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5;CDタンパク質、例えば、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80.CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、CD152または1つまたは複数の腫瘍関連抗原細胞表面受容体に結合した抗体(US Publication No. 2008017
1040またはUS Publication No. 20080305044 に開示されており、これらは参照によりそ
の全体が本明細書に組み込まれる);エリスロポエチン骨誘導因子免疫毒素骨形成タンパク質(BMP);インターフェロンα、β、γ等のインターフェロン;コロニー刺激因子(CSFs)、例えば、M−CSF、GM−CSF、およびG−CSF;インターロイキン(IL)、例えば、IL−1toIL−10;スーパーオキシドジスムターゼT細胞受容体表面膜タンパク質崩壊促進因子ウイルス抗原、例えば、HIVエンベロープの一部;輸送タンパク質ホーミング受容体;アドレシン;調節タンパク質;インテグリン、例えば、CD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA−4およびVCAM;腫瘍関連抗原、例えば、HER2、HER3またはHER4受容体;および上に挙げたいずれかのポリペプチドの断片。

0093

さらに、骨髄系細胞に結合するGM−CSFを急性骨髄性白血病の疾患細胞への細胞結合剤として使用可能である。活性化T細胞に結合するIL−2
移植片拒絶の予防、移植片対宿主病の治療と予防、および急性T細胞白血病の治療に使用できる。メラニン形成細胞に結合するMSHをメラノーマの治療に使用できる。葉酸を卵巣や他の腫瘍で発現した葉酸受容体を標的として使用できる。上皮増殖因子を肺や頭頸部、等の扁平上皮癌を標的に使用可能である。ソマトスタチン神経芽細胞腫や他の腫瘍型を標的に使用可能である。

0094

乳癌および精巣癌を、それぞれエストロゲン(またはエストロゲン類似物質)またはアンドロゲン(またはアンドロゲン類似物質)を細胞結合剤として使ってうまく標的にすることが可能である。

0095

細胞毒性複合体の産生
本発明は、また、この複合体は、種々のリンカー経由で1つまたは複数の細胞毒性化合物に結合した細胞結合剤を含む細胞毒性化合物−細胞結合剤複合体を提供し、このリンカーには、限定されるものではないが、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、アミド結合リンカー、ペプチダーゼ不安定リンカー、酸不安定リンカー、エステラーゼ不安定リンカーが含まれる。本発明の代表的細胞毒性複合体は、抗体/細胞毒性化合物、抗体断片/細胞毒性化合物、上皮増殖因子(EGF)/細胞毒性化合物、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)/細胞毒性化合物、甲状腺刺激ホルモン(TSH)/細胞毒性化合物、ソマトスタチン/細胞毒性化合物、葉酸/細胞毒性化合物、エストロゲン/細胞毒性化合物、エストロゲン類似物質/細胞毒性化合物、アンドロゲン/細胞毒性化合物、アンドロゲン類似物質/細胞毒性化合物、である。

0096

好ましい実施形態では、共有結合で結合した細胞毒性薬および細胞結合剤を含む本発明はインドリノベンゾジアゼピン二量体−細胞結合剤複合体を提供する。リンカーは、腫瘍/好ましからざる増殖細胞のサイト開裂し、細胞毒性薬をその標的に対し様々な方法で送達する。例えば、リンカーは、低pH(ヒドラゾン)、還元雰囲気(ジスルフィド)、タンパク質分解(アミド/ペプチド結合)、または酵素反応(エステラーゼ/グリコシダーゼ)により開裂を受ける。

0097

好ましい態様では、本発明の代表的細胞毒性複合体は、抗体/インドリノベンゾジアゼピン二量体、抗体断片/インドリノベンゾジアゼピン二量体、上皮増殖因子(EGF)/インドリノベンゾジアゼピン二量体、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)/インドリノベンゾジアゼピン二量体、甲状腺刺激ホルモン(TSH)/インドリノベンゾジアゼピン二量体、ソマトスタチン/インドリノベンゾジアゼピン二量体、葉酸/インドリノベンゾジアゼピン二量体、エストロゲン/インドリノベンゾジアゼピン二量体、エストロゲン類似物質/インドリノベンゾジアゼピン二量体、前立腺特異的膜抗原(PSMA)阻害剤/インドリノベンゾジアゼピン二量体、マトリプターゼ阻害剤/インドリノベンゾジアゼピ
ン二量体、デザインしたアンキリン反復タンパク質(DARPin)/インドリノベンゾジアゼピン二量体、アンドロゲン/インドリノベンゾジアゼピン二量体、およびアンドロゲン類似物質/インドリノベンゾジアゼピン二量体である。

0098

細胞毒性複合体を含むジスルフィドは、49のようなチオール含有細胞毒性薬を適切に修飾した細胞結合剤と反応させることにより作成可能である。これらの複合体では、ゲル濾過イオン交換クロマトグラフィーセラミックヒドロキシアパタイト(CHT)クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー(HIC)、タンジェンシャルフロー濾過(TFF)またはHPLCを使って精製し非結合細胞毒性薬を除去することが可能である。

0099

水性バツファーの抗体溶液は、モル過剰のN−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオナート(SPDP)等の抗体修飾剤と共に、またはN−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)と共にインキュベートしてジチオピリジル基を導入可能である。次に修飾した抗体を、化合物49のようなチオール含有細胞毒性薬と反応させ、ジスルフィド結合抗体−インドリノベンゾジアゼピン二量体複合体を得る。次に細胞毒性薬−細胞結合剤複合体を上述のいずれかの方法を使って精製することができる。

0100

あるいは、抗体を、モル過剰の2−イミノチオラン、L−ホモシステインチオラクトン(または誘導体)、またはN−スクシンイミジル−S−アセチルチオアセタート(SATA)等の抗体修飾剤と共にインキュベートしてスルフヒドリル基を導入可能である。修飾した抗体は、次に、化合物51のような適切なジスルフィド含有細胞毒性薬と反応させ、ジスルフィド結合抗体−細胞毒性薬複合体を得る。次いで、この抗体−細胞毒性薬複合体をゲル濾過または上記の他の方法で精製することができる。

0101

抗体分子当たりの結合細胞毒性分子の数は、280nmと330nmの吸収比分光光度法により測定して決定することができる。平均1〜10細胞毒性分子/抗体分子をこの方法で結合させることが可能である。単位抗体分子当たりの結合細胞毒性分子の好ましい平均数は2〜5で、最も好ましくは、3〜4.5である。

0102

あるいは、水性バッファーの抗体溶液は、N−スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボキシラート等のモル過剰の抗体修飾剤と共にインキュベートしマレイミド基を導入、またはN−スクシンイミジル−4−(ヨードアセチル)−アミノベンゾアート(SIAB)と共にインキュベートしヨードアセチル基を導入することができる。次に、修飾した抗体をチオール含有細胞毒性薬と反応させチオエーテル結合抗体−細胞毒性薬複合体を得る。この抗体−細胞毒性複合体をゲル濾過または上述の他の方法または当業者には既知の方法により精製することができる。

0103

化合物43、44、および46のようなN−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル末端のリンカーを含む細胞毒性薬は抗体と反応して、huN901−IGN−03およびhuN901−IGN−07等の直接アミド結合複合体が得られる。この抗体−細胞毒性薬複合体を次にゲル濾過または上述の他の方法で精製することができる。

0104

以下の細胞結合剤/細胞毒性薬複合体は適切なリンカーを使って調整可能である。ペプチド開裂リンカーを有する二量体1、および2は対応するNHSエステルから調製でき、二量体3は適切なチオール含有細胞毒性薬とSMC修飾細胞結合剤を反応させることで作ることができ、酸不安定ヒドラゾン二量体4はアルキル、アルキルケトン含有細胞毒性薬とヒドラジド修飾細胞結合剤を縮合して調製できる。

0105

また、不斉インドリノベンゾジアゼピン二量体複合体、例えば、二量体5〜8、を上述と類似の方法により調製するすることができる。

0106

本発明の細胞毒性薬と細胞結合剤の複合体を種々の好ましからざる細胞株増殖の抑制能力についてインビトロで評価することができる。例えば、ヒト結腸癌株COLO 205
横紋筋肉腫細胞株RH−30、および多発性骨髄腫細胞株MOLP−8、等の細胞株をこれら複合体の評価のために使用することができる。評価される細胞は化合物に1〜5日暴露され、既知の方法により直接アッセイで細胞の生存率を測定する。次にこのアッセイ結果からIC50値を計算することができる。

0107

本発明の抗体−細胞毒性薬複合体のインビトロ効力と標的特異性の例を図21〜26に示す。細胞毒性薬/抗体比1〜3の全複合体は、抗原陽性癌細胞に対し非常に高い細胞毒性があり、低ピコモルの範囲のIC50値を示す。抗原陰性の癌細胞は同じ複合体に暴露した場合、生存可能な状態で残る。インドリノベンゾジアゼピン二量体の複合体の標的特異性は、抗体huN901(anti−CD56)およびmuB38.1(anti−E
pCAM)を使った場合>1000である。例えば、B38.1−IGN−3複合体は抗原陽性COLO205細胞を死滅させ、IC50値は1.86pMであったが、他方、抗原陰性Namalwa細胞株は約200倍感受性が低く、IC50値は336.3pMであり、抗原特異性を示した。さらに、この複合体は、多剤耐性COLO205細胞株に対しても高い効力を有し、IC50値は16pMである。同様に、huN901−IGN3複合体は高効力を有し、抗原陽性RH30細胞に対し15pMのIC50値を示した(図22)。過剰な非複合huN901抗体の添加によりこの細胞毒性効果消滅し(IC50>3nM)、抗原特異性を示した。また、別のhuN901−IGN複合体(huN901−IGN−07)もRH−30細胞を発現している抗原に対し高い効力を示し、薬剤負荷依存細胞毒性があり、複合体の抗体分子当たりの結合薬剤値が、1.2、2.0、および3.0に対して、それぞれ、16pM、3pM、および2pMのIC50値であった(図23)。抗原陽性Molp−8細胞に対するhuN901−IGN07およびhuN901−IGN03でも同様の結果が得られた。Hu901−IGN07では、それぞれIGN07負荷、1.2、2.0および3.0に対して、IC50値、5pM、3pMおよび2pMが得られた(Fig.24)。huN901−IGN07およびIGN03複合体は、抗原陰性Namalwa細胞に対し非常に効力が低く、IC50値で1000pM〜 3000pM超であった(図25)。また、B38.1−IGN10複合体は特異
的に抗原陽性COLO25細胞を死滅させ、IC50値は17pMを示したが、抗原陰性Ramos細胞に対しては低い効力(170pM)を示した(図26)。

0108

一実施例では、細胞結合剤/細胞毒性薬複合体のインビボ効力を測定した。ヒトMOLP−8腫瘍細胞を有するヌードマウスをhuN901−IGN−07複合体で処置し、未治療マウス腫瘍が急速に成長するのに比べ、腫瘍の著しい退縮を認めた(図27)。

0109

本発明のインドリノベンゾジアゼピン二量体は逆鎖上に4塩基対分離れてグアニン残基を含む二本鎖DNA(dsDNA)に結合し、アルキル化する。図28〜30は逆相イオン対クロマトグラフィーアッセイによるIGN−01、IGN−02、およびIGN−09結合およびdsDNAへの架橋結合速度を示すデータである。急速DNA結合および鎖間架橋結合(ICL)の点では、オキサゾール基(IGN−02)よりもインドリノ基(IGN−01)が好ましい。IGN1−DNA付加物形成初期速度DNA配列に依存する。IGN1は、GTAC配列のDNAよりも、内部GATCモチーフを含むDNAの方と速く結合する。グアニン(G)に代えてデオキシイノシン(I)(C−2アミノ基を含まない)で置換したDNAプローブはIGN−1と反応を示さなかった(図29)。

0110

細胞株パネルに対する本発明の種々の化合物のIC50値を図31に挙げる。本発明の結合可能および結合可能でない化合物におけるインビトロ効力の比較を図32に示す。リンカーの導入は、親化合物の効力に有意に影響してはいない。

0111

組成物と使用方法
本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物、その水和物、および/またはその塩)および担体(薬学的に許容可能な担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。また、本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物、水和物、および/またはその塩)および担体(薬学的に許容可能な担体)を含み、さらに第2の治療薬を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害、または哺乳動物(例えば、ヒト)の増殖性障害の治療に有用である。本発明の組成物は、また、哺乳動物 (例えば、ヒト)のうつ病、 不安症、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、疼痛、および炎症性疾患の治療にも有用である。

0112

本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における異常細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を治療する方法を含み、この方法には、前記哺乳動物に治療効果のある量の新規ベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物およびその塩)またはその組成物を、単独または第2の治療薬と併用して、投与することが含まれる。

0113

本発明は、また、治療の必要な患者に前述のいずれかの有効量の複合体を投与することを含む治療方法を提供する。

0114

同様に、本発明は選択された細胞集団で細胞死を誘導する方法を提供し、この方法は、標的細胞または標的細胞を含む組織を、本発明の細胞毒性化合物−細胞結合剤(例えば、細胞結合剤に結合したインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体)、その塩またはその溶媒和物のいずれかを含む有効量の細胞毒性薬と接触させることを含む。標的細胞は細胞結合剤が結合することができる細胞である。

0115

所望なら、他の抗腫瘍薬、等の他の活性薬剤もこの複合体と一緒に投与してもよい。

0116

薬学的に許容可能で適切な担体、希釈剤、および賦形剤は当業者にはよく知られており、これらを臨床状況許すところに応じて決定することが可能である。

0117

適切な担体、希釈剤、および/または賦形剤の例には次のものがある。
(1)ダルベッコ緩衝化生理食塩水、pH約7.4で、1mg/ml〜25mg/mlヒト血清アルブミンを含むものまたは含まないもの、(2)0.9%生理食塩水(0.9%w/vNaCl)、および(3)5%(w/v)デキストロース。さらに抗酸化剤、例えばトリプタミン、および安定剤、例えばTween20、を含んでもよい。

0118

選択した細胞集団で細胞死を誘導する方法はインビトロ、インビボ、またはエクスビボで実行できる。

0119

インビトロ使用の例には、疾患または悪性細胞を死滅させるために同じ患者への移植の前の自家骨髄の処理;コンピテントT細胞の死滅、および移植片対宿主病(GVHD)の予防のための移植の前の骨髄の処理;標的抗原を発現しない所望の変異体を除き全ての細胞を死滅させるための細部培養処理;または望まない抗原を発現する変異体を死滅させるため;等がある。

0120

非臨床インビトロ使用の条件は、当業者なら容易に決定できる。

0121

臨床エクスビボ使用の例としては、癌治療または自己免疫疾患の治療で自家移植の前に骨髄から腫瘍細胞またはリンパ球系細胞の除去、またはGVHDを防止するため移植の前に自家または同種間骨髄や組織からT細胞およびリンパ球系細胞の除去がある。治療は以下のように行うことができる。骨髄を患者または他の個人から採取し、濃度範囲10μM〜1pM、37℃で約30分〜約48時間、本発明の細胞毒性薬を加えた血清を含む培地中でインキュベートする。濃度と時間の正確な条件、すなわち用量、は当業者には容易に決定できる。インキュベーションの後、血清を含む培地で骨髄を洗浄し、既知の方法に従い患者の静脈内に戻す。骨髄採取と処理細胞の再注入の時間の間に患者が切除化学療法全身照射コース等の他の治療を受ける環境の場合は、処置された骨髄細胞標準医療装置液体窒素冷凍保存する。

0122

臨床インビボ使用のために、本発明の細胞毒性薬は、無菌性内毒素レベルの試験済み
溶液または冷凍乾燥粉末として提供される。適切な複合体投与手順の例は以下の通りである。複合体を各週一回、4週間静脈内急速投与する。急速投与は、50〜1000mlの通常の生理食塩水に入れて投与する。ここに5〜10mlのヒト血清アルブミンを添加してもよい。用量は、静脈内投与一回当たり10μg〜2000mgである(一日当たり100ng〜20mg/kgの範囲)。4週間の治療の後、患者は週単位で治療を受け続けることも可能である。投与経路、賦形剤、希釈剤、用量、時間、等に関する具体的な臨床手順については、当業者なら、臨床状況の許すところに応じて決定することが可能である。

0123

選択された細胞集団での細胞死を誘導するインビボまたはエクスビボ手法に従って治療可能な病状の例には、下記のものが含まれる。
各種悪性腫瘍、例えば、肺、乳房結腸腎臓膵臓、卵巣、リンパ器官の癌;自己免疫疾患、例えば、全身紅斑性関節リウマチ、および多発性硬化症;移植片拒絶、例えば、腎移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、および骨髄移植拒絶反応;移植片対宿主病;ウイルス感染、例えば、CMV感染、HIV感染AIDS、等;および寄生虫病、例えば、ジアルジア症アメーバ症住血吸虫症、および当業者なら分かる他の病状。

0124

癌治療薬およびその用量、投与経路、および推奨用法は、当業者には既知であり、Physician’s Desk Reference(PDR)等の文献に記載されている。PDRには過去に種々
の癌に使われた薬剤の投与量が開示されている。投与計画と前述の化学治療剤の治療に有効な用量は、具体的な治療対象癌、疾患の程度およびこの分野の医師にはよく知られた他の因子に依存し、医師により決定可能である。PDRの内容は参照により明示的にその全体が本明細書に組み込まれる。当業者なら、次のパラメータの1つまたは複数を使って、PDRを調べて、本発明の教示に従って使用可能な化学療法剤および複合体の投与計画と用量を決定することができる。これらのパラメータには次のものが含まれる。
総合索引
メーカーによる索引
製品索引(会社の薬名または商標薬名による索引)
カテゴリー索引
一般/化学索引(非商標共通薬名索引)
薬物のカラーイメージ
FDAラベリングに従った製品情報
化学情報
機能/作用
適応症禁忌
臨床試験副作用、警告

0125

類似物質と誘導体
細胞毒性薬の分野の当業者なら、生成化合物出発物質の特異性および/または活性を依然として保持するように本明細書に記載される各細胞毒性薬を改変することが可能であることを容易に理解するであろう。また、当業者なら、これらの化合物の多くは、本明細書に記載された細胞毒性薬の代わりに使用可能であることを理解するであろう。従って、本発明の細胞毒性薬は本明細書に記載の化合物の類似物質および誘導体を含む。

0126

本明細書および以下に示す実施例で引用された全文献は参照によりその全体が組み込まれる。

0127

ここで、本発明を実施例(これに制限されるものではない)を参照しながら説明する。
特に指定のない限り、全てのパーセント、割合、部、等は重量による。全ての薬品はAldrich Chemical Co.、New Jerseyまたは他の市販品から購入
した。核磁気共鳴(1H NMRスペクトルはBruker 400MHz装置で取得し、マススペクトルエレクトロスプレーイオン化を使ってBruker Daltoni
cs Esquire 3000装置で取得した。

0128

実施例1
(2S)−1−[5−メトキシ−2−ニトロ−4−(フェニルメトキシ)−ベンゾイル]−2−インドリンカルボン酸メチルエステル5:



無水ジクロロメタン(100mL)およびTHF(10mL)中の4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸3(7.01g、23.1mmol)攪拌溶液オキサリルクロリド(4.1mL、46.2mmol)およびDMF(30μL、0.38mmol)を室温で添加した。DMF添加後大量の泡が生成した。この混合物を一晩攪拌(反応は通常3時間以内に終了する)し、次に溶媒を減圧中回転蒸発により除去した。無水ジクロロメタンを添加し残渣を再度共蒸発させ、高真空にして、黄色固体のアセチルクロリド4を得、これを直接次のステップで使用した。

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