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技術 新規方法

出願人 エアロミクス・インコーポレイテッド
発明者 マーク・エフ・ペレティエジョージ・ウィリアム・ファーポール・ロバート・マクガーククリストファー・エイチ・ホールウォルター・エフ・ボロン
出願日 2017年10月31日 (3年0ヶ月経過) 出願番号 2017-210529
公開日 2018年2月1日 (2年9ヶ月経過) 公開番号 2018-016647
状態 特許登録済
技術分野 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 生物学的材料の調査,分析 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 特有な方法による材料の調査、分析 酵素、微生物を含む測定、試験
主要キーワード 漏出経路 反復作業 関数方程式 臨界閾値 各画像スライス 濃縮リン酸 スキャン像 水中毒
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (14)

課題

アクアポリン仲介性の症状を、予防、処置および制御する。

解決手段

本発明は、アクアポリン仲介性の症状、例えば水分不均衡疾患、例えば浮腫[特に、脳および脊髄の浮腫(例えば、外傷または虚血性脳梗塞後の浮腫)、神経膠腫髄膜炎急性高山病癲癇性発作、感染、代謝障害低酸素症水中毒肝不全肝性脳症糖尿病性ケトアシドーシス膿瘍子癇クロイツフェルトヤコブ病およびループス脳炎と関連のある浮腫、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫ならびに網膜浮腫]、低ナトリウム血症および過剰水分貯留、また、癲癇網膜虚血および他の眼圧および/または組織水和異常と関連した眼の疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害心筋梗塞心筋低酸素症、うっ血性心不全敗血症、および視神経脊髄炎ならびに片頭痛などの疾患を、予防、処置および制御するための、アクアポリン−4またはアクアポリン−2などのアクアポリンの選択的阻害剤(例えば、特定のフェニルベンズアミド化合物)の使用ならびにアクアポリン阻害剤を同定する新規アッセイに関する。

概要

背景

発明の背景
アクアポリンは、分子水チャンネルとして作用し、細胞の内部および外部へと水の流れを媒介する細胞膜タンパク質である。細胞膜を通過する水の受動拡散または浸透作用はある程度存在するが、細胞の内部および外部の迅速かつ選択的な水の移送には、アクアポリン類が関与している。これらの水チャンネルは、イオンおよび他の溶質の通過を遮断しつつ、細胞の内部および外部の水分子を選択的に導いて、細胞の膜電位を保持している。アクアポリンは、細菌から植物や動物まで、実質的に全ての生命体に存在している。ヒトにおいては、それらは体全体にわたり細胞内に存在している。

脳浮腫(CE)は、脳内圧(ICP)の上昇、対応する脳灌流の減少および永久的または不治の脳損傷の可能性へと至らしめる可能性があるため、卒中損傷に大きく関わる。浮腫は、CNS損傷、例えば、外傷性脳損傷および脊髄損傷神経膠腫髄膜炎急性高山病癲癇性発作、感染、代謝障害低酸素症水中毒肝不全肝性脳症糖尿病性ケトアシドーシス膿瘍子癇クロイツフェルトヤコブ病およびループス脳炎にも関与する。卒中または外傷性脳損傷後の3日間である最大ICPの期間を生き延びた患者は、生存の可能性が高い。残念ながら、CE処置選択肢はわずかであり、しかもその効力は限られている。

血清ナトリウムベル<135mMを特徴とする低ナトリウム血症は、電解不均衡の最も一般的な形態であり、全国の病院で、発生率が15〜20%であることが報告されている。関連がある水分貯留は、心不全(HF)、肝硬変ネフローゼ障害および抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の症状を示す。様々な利尿薬が、HFに関連する鬱血を処置するために使用される。ループ利尿薬は、ヘンレ係蹄の太い上行脚におけるNa/K/Cl共輸送体阻害することにより、尿からのNa+およびCl−再吸収を低下させて、ナトリウム利尿を引き起こす。低ナトリウム血症のための代替療法はバソプレッシンレセプターアンタゴニストの使用であり、このアンタゴニストがAQP2のバソプレッシン誘導性移動を阻害することにより水分再吸収が阻害される。残念ながら、ループ利尿薬およびバソプレッシンレセプターアンタゴニストはいずれも、所望の生理学的結果に対して間接的に作用する。理想的な薬剤は、水の再吸収を直接遮断することにより、上流エフェクターにより引き起こされる潜在的副作用を最小とする薬剤であるが、そのような薬剤は現在知られていない。

癲癇は、反復発作を特徴とする脳障害である。発作は、一時的な脳機能不全を幾分原因とする脳活動の阻害により起こる。発作は、制御し難い振戦および意識不明を引き起こす可能性があるが、より一般的には、発作をおこしているヒトは、動作が停止しているか、または何が起こっているかが判らなくなる。抗痙攣剤を用いて癲癇を処置することも出来るが、該抗痙攣剤が全ての癲癇患者にとって有効なわけではない。

虚血とは、組織への血液の中断または不十分な供給を特徴とする症状である。網膜虚血は、網膜への血液の供給不足を理由として起こる。血管閉塞緑内障および糖尿病性網膜症は、網膜虚血に関連があり、視力障害および失明を引き起こす網膜浮腫およびガングリオン細胞死をもたらし得る。AQP4は、網膜のミュラー細胞発現される。処置が比較的効果的ではないため、網膜虚血は依然として視力障害および失明の共通する病因である。

心筋虚血は、1以上の冠状動脈の遮断または狭窄を原因とする症状であり、例えばアテローム性動脈硬化プラーク閉塞または破裂により起こり得る。心筋虚血が臨界閾値を越えて、正常な動作機能およびホメオスタシスを維持することを目的とする心筋細胞修復機構抑圧する場合に、心筋梗塞、すなわち心臓発作がおこる。心筋梗塞は、依然として世界中の疾病および死亡の主要病因である。心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞およびうっ血性心不全を処置する際に有効な化合物は、有用な医薬であろう。

フェニルベンズアミド化合物は医薬として知られている。フェニルベンズアミド化合物には、例えばサナダ虫を処置するために使用される駆虫剤であるニクロサミド(5−クロロ−N−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシベンズアミド)が挙げられるが、アクアポリン類に対して何らかの効果を持っていることは知られていない。US2010/0274051A1(その内容を、参照により本明細書に組み込まれる)は、IKK−βの選択的阻害によりNF−κBを阻害するのに有用である特定のフェニルベンズアミド記述しており、またUS7,626,042(参照により本明細書に組み込まれる)は、かかる化合物のO−アシル誘導体を開示しており、またUS7,700,655(参照により本明細書に組み込まれる)は、特定のフェニルベンズアミドがアレルギー性喘息疾患を処置するために有用であると記述している。しかし、これらの特許出願は、脳浮腫または水分不均衡(水利尿)またはアクアポリン類について何ら開示していない。

2004年の文献にて、あるグループが、ラット心筋虚血/再潅流障害モデルのIκBリン酸化遮断についてN−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンズアミドの効力を調査した。Onai, Y.ら「心筋細胞におけるIκβリン酸化の阻害は、心筋の虚血/再潅流障害を減弱化させる」(Miocardial Research, 2004, 63, 51-59)により、ある程度の活性が報告された。しかし、その後活性作用が確認できなかったため、N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンズアミドを、ヒトにおいてこの適応症に対して用いるための研究は続けられなかった。

本発明以前には、アクアポリン類、例えばAQP4またはAQP2の特異的かつ有効な阻害剤の存在は知られていなかった。特定の抗癲癇薬またはスルホンアミド薬剤(例えば、アセチルスルファニルアミドアセタゾールアミド、6−エトキシベンゾチアゾール−2−スルホンアミド、トピラメートゾニサミドフェニトインラモトリジンおよびスマトリプタン)は、AQP4の阻害剤としての可能性が一時報告されたが、この報告は後に間違いであったことが証明された[Yangら(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008)16: 7489-7493)]。AQP2の直接的な阻害剤は報告されていない。治療上有用なアクアポリン阻害剤についての研究は、有効なハイスループットスクリーニングアッセイが存在しないこと、そしてそのようなアッセイを開発および評価するため、およびポジティブコントロールまたは結合競合剤として有効に働くための高い選択的阻害剤が存在しないことにより阻まれてきた。

水分不均衡疾患(例えば、脳浮腫などの浮腫、水分貯留および低ナトリウム血症)、また、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症および視神経脊髄炎のような疾患、ならびに片頭痛を処置または抑制するための改良された方法が非常に必要とされている。

概要

アクアポリン仲介性の症状を、予防、処置および制御する。本発明は、アクアポリン仲介性の症状、例えば水分不均衡疾患、例えば浮腫[特に、脳および脊髄の浮腫(例えば、外傷または虚血性脳梗塞後の浮腫)、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎と関連のある浮腫、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫ならびに網膜浮腫]、低ナトリウム血症および過剰水分貯留、また、癲癇、網膜虚血および他の眼圧および/または組織水和異常と関連した眼の疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、および視神経脊髄炎ならびに片頭痛などの疾患を、予防、処置および制御するための、アクアポリン−4またはアクアポリン−2などのアクアポリンの選択的阻害剤(例えば、特定のフェニルベンズアミド化合物)の使用ならびにアクアポリン阻害剤を同定する新規アッセイに関する。なし

目的

心筋虚血が臨界閾値を越えて、正常な動作機能およびホメオスタシスを維持することを目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制する方法であって、それを必要とする患者に、アクアポリンの阻害剤であるフェニルベンズアミドを有効量で投与することを含んで成る方法。

請求項2

フェニルベンズアミドが、遊離または医薬上許容される塩の形態の式Iの化合物:[式中、Xは、連結基を表し、この主鎖の原子数が2〜5であり(前記連結基は、置換されていてもよい)、Aは、水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表すか、あるいはAは、連結基Xと結合して、置換されていてもよい環状構造を形成してもよく、Eは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、環Zは、式−O−A(式中、Aは、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基および式−X−E(式中、XおよびEの各々は、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基の他に1以上の置換基を有していてもよいアレーンを表すか、あるいは式−O−A(式中、Aが上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基および式−X−E(式中、XおよびEの各々は、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基の他に1以上の置換基を有していてもよいヘテロアレーンを表す]である、請求項1記載の方法。

請求項3

式Iの化合物が、US2010/0274051A1に記載の式(I)の化合物、US7,700,655に記載の式(I)の化合物およびUS7,626,042に記載の式(I)の化合物から選択される、請求項2記載の方法。

請求項4

式Iの化合物が、US2010/0274051A1に記載の化合物番号1〜223、US7,700,655に記載の化合物番号301〜555およびUS7,626,042に記載の化合物番号1〜151から選択される、請求項3記載の方法。

請求項5

式Iの化合物が、遊離または医薬上許容される塩形態の式1aの化合物:(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、H、ハロハロゲン化C1−4アルキルおよびシアノから選択され;R6は、Hおよび生理学的に加水分解可能かつ生理学的に許容し得るアシルから選択される)である、請求項2記載の方法。

請求項6

R1が、トリフルオロメチルクロロ、フルオロおよびブロモから選択され;R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され;R2およびR4が、両方Hである、請求項5記載の方法。

請求項7

R1が、クロロおよびブロモから選択され;R3およびR5が、両方トリフルオロメチルであり;R2、R4およびR6が全てHである、請求項6記載の方法。

請求項8

R6が、Hである、請求項5または6記載の方法。

請求項9

R6が、アセチルである、請求項5または6記載の方法。

請求項10

R1が、クロロおよびブロモから選択され;R3およびR5が、両方トリフルオロメチルであり;R2およびR4がHであり;R6がアセチルである、請求項8記載の方法。

請求項11

R1がクロロである、請求項7記載の方法。

請求項12

R1、R3およびR5が各々クロロであり、R2、R4およびR6が各々Hである、請求項6記載の方法。

請求項13

R1、R3およびR5が各々トリフルオロメチルであり、R2、R4およびR6が各々Hである、請求項6記載の方法。

請求項14

R6がC1−4アシルである、請求項5または6記載の方法。

請求項15

R6がアミノ酸の残基である、請求項5または6記載の方法。

請求項16

R6が、5〜6員非芳香族性複素環式環カルボニル基、例えば複素環式環の環構成原子環形成原子)として少なくとも1つの窒素原子を含み、該窒素原子がカルボニル基に結合している5〜6員非芳香族性複素環式環−カルボニル基であり、例えば前記5〜6員非芳香族性複素環式環は、1−ピロリジニル基、ピペリジノ基モルホリノ基および1−ピペラジニル基から選択され、前記複素環式環は1以上の置換基(例えば、アルキル基、アルキル−オキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から独立して選択される)により置換されていてもよく;例えば、R6が(モルホリン−4−イルカルボニルである、請求項5または6記載の方法。

請求項17

R6が、N,N−二置換カルバモイル基であり、前記カルバモイル基の2つの置換基は、それらが結合する窒素原子と共に一体となって、置換されていてもよい窒素含有複素環基を形成してもよい、請求項5または6記載の方法。

請求項18

R6が、(モルホリン−4−イル)カルボニル基である、請求項5または6記載の方法。

請求項19

R6が、置換されたホスホノ基、例えばジベンジルホスホノ基であるか、または置換されていないホスホノ基である、請求項5または6記載の方法。

請求項20

フェニルベンズアミドが、ニクロサミドである、請求項1記載の方法。

請求項21

フェニルベンズアミドが、から選択される、請求項1または5記載の方法。

請求項22

フェニルベンズアミドが、である、請求項1または5記載の方法。

請求項23

フェニルベンズアミドが、である、請求項1または5記載の方法。

請求項24

処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷虚血性脳梗塞神経膠腫髄膜炎急性高山病癲癇性発作、感染、代謝障害低酸素症水中毒肝不全肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。

請求項25

処置または制御される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、低酸素症、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項26

処置または制御される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、髄膜炎、急性高山病、低酸素症、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。

請求項27

処置される症状が、低酸素症の結果生じる脳浮腫、例えば、心不全またはその他の脳への血液潅流遮断により引き起こされる低酸素症の結果生じる脳浮腫である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。

請求項28

処置される症状が、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳浮腫、または侵襲性中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

処置または抑制される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。

請求項30

処置または制御される症状が、癲癇網膜虚血心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害心筋梗塞心筋低酸素症、うっ血性心不全敗血症視神経脊髄炎または片頭痛である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。

請求項31

処置される症状が、抑制されたまたは過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

アクアポリンにより仲介される疾患または症状の処置または抑制において使用するための、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物。

請求項33

アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制するため、例えば請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法において使用するための医薬の製造における、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物の使用。

請求項34

アクアポリンにより仲介される疾患または症状の処置または抑制において使用するための、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物を医薬上許容し得る希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物

請求項35

浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍子癇クロイツフェルトヤコブ病およびループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)を処置または抑制する方法であって、AQP4阻害剤、例えばAQP4に結合する化合物を、必要な患者に有効量で投与することを含んで成る方法。

請求項36

AQP4阻害剤が、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項35記載の方法。

請求項37

AQP4阻害剤が、請求項1〜23のいずれか一項に記載のフェニルベンズアミドである、請求項35または36記載の方法。

請求項38

処置または抑制される症状が、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる浮腫、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)である、請求項35記載の方法。

請求項39

低ナトリウム血症および過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)から選択される症状を処置または抑制する方法であって、アクアポリン−2(AQP2)の阻害剤を、必要な患者に有効量で投与することを含んで成る方法。

請求項40

AQP2阻害剤が、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項39記載の方法。

請求項41

AQP2阻害剤が、請求項1〜23のいずれか一項に記載のフェニルベンズアミドである、請求項39または40記載の方法。

請求項42

癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される症状を処置または抑制する方法であって、AQP4阻害剤を、必要な患者に有効量で投与することを含んで成る方法。

請求項43

AQP4阻害剤が、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項42記載の方法。

請求項44

AQP4阻害剤が、請求項1〜23のいずれか一項に記載のフェニルベンズアミドである、請求項42または43記載の方法。

請求項45

アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制する方法であって、フェニルベンズアミドをアクアポリンを阻害するの有効な量で、必要な患者に投与することを含んで成る方法。

請求項46

フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項45記載の方法。

請求項47

フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれか一項に記載のフェニルベンズアミドである、請求項45または46記載の方法。

請求項48

処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病またはループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。

請求項49

処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、髄膜炎、急性高山病、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。

請求項50

処置または抑制される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。

請求項51

処置または抑制される症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。

請求項52

処置される症状が、抑制されたまたは過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。

請求項53

アクアポリンに有効量のフェニルベンズアミドを接触させることを含んで成る、アクアポリンを阻害する方法。

請求項54

フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項53記載の方法。

請求項55

フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれかに記載のフェニルベンズアミドである、請求項53または54記載の方法。

請求項56

有効量のフェニルベンズアミドを投与することを含んで成る、アクアポリンにより仲介される疾患または症状に罹患している患者においてアクアポリンを阻害する方法。

請求項57

フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項56記載の方法。

請求項58

フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれかに記載のフェニルベンズアミドである、請求項56または57記載の方法。

請求項59

処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病またはループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項56〜58のいずれかに記載の方法。

請求項60

処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、髄膜炎、急性高山病、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。

請求項61

処置または抑制される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。

請求項62

処置または抑制される症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。

請求項63

処置される症状が、抑制されたまたは過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、請求項56〜58のいずれか一項に記載の方法。

請求項64

アクアポリンにより仲介される疾患または症状に罹患している患者においてアクアポリンを阻害するための、フェニルベンズアミドを含む医薬組成物の使用。

請求項65

フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項64の使用。

請求項66

フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれかに記載のフェニルベンズアミドである、請求項64または65の使用。

請求項67

症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病、およびループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激の結果生じる浮腫)、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項64〜66のいずれか一項に記載の使用。

請求項68

症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の使用。

請求項69

症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される、請求項64〜66のいずれか一項に記載の使用。

請求項70

症状が、過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)から選択される、請求項64〜66のいずれか一項に記載の使用。

請求項71

アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制するための医薬の製造におけるフェニルベンズアミドの使用であって、該医薬が、アクアポリンを阻害するのに有効な量でフェニルベンズアミドを含む、使用。

請求項72

フェニルベンズアミドが、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物である、請求項71記載の使用。

請求項73

フェニルベンズアミドが、請求項1〜23のいずれかに記載のフェニルベンズアミドである、請求項71または72記載の使用。

請求項74

症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、あるいは微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、あるいは侵襲性の中枢神経系処置(例えば神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、あるいは網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、請求項71〜73のいずれか一項に記載の使用。

請求項75

症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、請求項71〜73のいずれか一項に記載の使用。

請求項76

症状が、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋の虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛から選択される、請求項71〜73のいずれか一項に記載の使用。

請求項77

症状が、過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果から生じるもの)から選択される、請求項71〜73のいずれか一項に記載の使用。

請求項78

患者がヒトである、上記請求項のいずれか一項に記載の方法または使用。

請求項79

化合物の作用開始が、かなり急速である、上記請求項のいずれか一項に記載の方法または使用。

請求項80

下記式の化合物:。

技術分野

0001

本願の主題は、2012年5月8日に提出した米国仮出願番号第61/644,268号、2012年5月25日に提出した米国仮出願番号第61/651,778号、および2013年3月15日に提出した米国仮出願番号第61/799,606号に関連しており、これらの内容は出典明示により本明細書に組み込まれる。

0002

発明の分野
本発明は、アクアポリン仲介性疾患、例えば、水分不均衡疾患、例えば浮腫[特に脳および脊髄の浮腫、例えば、外傷または虚血性脳梗塞後の脳および脊髄の浮腫、神経膠腫髄膜炎急性高山病癲癇性発作、感染、代謝障害低酸素症水中毒肝不全肝性脳症糖尿病性ケトアシドーシス膿瘍子癇クロイツフェルトヤコブ病およびループス脳炎に関連がある浮腫、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性中枢神経処置(例えば神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫ならびに網膜浮腫]、低ナトリウム血症および過剰水分貯留、また、癲癇網膜虚血および他の眼圧および/または組織水和異常と関連した眼疾患心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害心筋梗塞心筋低酸素症、うっ血性心不全敗血症および視神経脊髄炎ならびに片頭痛などの疾患を予防、処置および抑制するための、アクアポリン−4またはアクアポリン−2などのアクアポリンの選択的阻害剤(例えば、特定のフェニルベンズアミド化合物)の使用、ならびにアクアポリン阻害剤を同定するための新規アッセイに関する。

背景技術

0003

発明の背景
アクアポリンは、分子水チャンネルとして作用し、細胞の内部および外部へと水の流れを媒介する細胞膜タンパク質である。細胞膜を通過する水の受動拡散または浸透作用はある程度存在するが、細胞の内部および外部の迅速かつ選択的な水の移送には、アクアポリン類が関与している。これらの水チャンネルは、イオンおよび他の溶質の通過を遮断しつつ、細胞の内部および外部の水分子を選択的に導いて、細胞の膜電位を保持している。アクアポリンは、細菌から植物や動物まで、実質的に全ての生命体に存在している。ヒトにおいては、それらは体全体にわたり細胞内に存在している。

0004

脳浮腫(CE)は、脳内圧(ICP)の上昇、対応する脳灌流の減少および永久的または不治の脳損傷の可能性へと至らしめる可能性があるため、卒中損傷に大きく関わる。浮腫は、CNS損傷、例えば、外傷性脳損傷および脊髄損傷、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎にも関与する。卒中または外傷性脳損傷後の3日間である最大ICPの期間を生き延びた患者は、生存の可能性が高い。残念ながら、CE処置の選択肢はわずかであり、しかもその効力は限られている。

0005

血清ナトリウムベル<135mMを特徴とする低ナトリウム血症は、電解質不均衡の最も一般的な形態であり、全国の病院で、発生率が15〜20%であることが報告されている。関連がある水分貯留は、心不全(HF)、肝硬変ネフローゼ障害および抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の症状を示す。様々な利尿薬が、HFに関連する鬱血を処置するために使用される。ループ利尿薬は、ヘンレ係蹄の太い上行脚におけるNa/K/Cl共輸送体阻害することにより、尿からのNa+およびCl−再吸収を低下させて、ナトリウム利尿を引き起こす。低ナトリウム血症のための代替療法はバソプレッシンレセプターアンタゴニストの使用であり、このアンタゴニストがAQP2のバソプレッシン誘導性移動を阻害することにより水分再吸収が阻害される。残念ながら、ループ利尿薬およびバソプレッシンレセプターアンタゴニストはいずれも、所望の生理学的結果に対して間接的に作用する。理想的な薬剤は、水の再吸収を直接遮断することにより、上流エフェクターにより引き起こされる潜在的副作用を最小とする薬剤であるが、そのような薬剤は現在知られていない。

0006

癲癇は、反復発作を特徴とする脳障害である。発作は、一時的な脳機能不全を幾分原因とする脳活動の阻害により起こる。発作は、制御し難い振戦および意識不明を引き起こす可能性があるが、より一般的には、発作をおこしているヒトは、動作が停止しているか、または何が起こっているかが判らなくなる。抗痙攣剤を用いて癲癇を処置することも出来るが、該抗痙攣剤が全ての癲癇患者にとって有効なわけではない。

0007

虚血とは、組織への血液の中断または不十分な供給を特徴とする症状である。網膜虚血は、網膜への血液の供給不足を理由として起こる。血管閉塞緑内障および糖尿病性網膜症は、網膜虚血に関連があり、視力障害および失明を引き起こす網膜浮腫およびガングリオン細胞死をもたらし得る。AQP4は、網膜のミュラー細胞発現される。処置が比較的効果的ではないため、網膜虚血は依然として視力障害および失明の共通する病因である。

0008

心筋虚血は、1以上の冠状動脈の遮断または狭窄を原因とする症状であり、例えばアテローム性動脈硬化プラーク閉塞または破裂により起こり得る。心筋虚血が臨界閾値を越えて、正常な動作機能およびホメオスタシスを維持することを目的とする心筋細胞修復機構抑圧する場合に、心筋梗塞、すなわち心臓発作がおこる。心筋梗塞は、依然として世界中の疾病および死亡の主要病因である。心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞およびうっ血性心不全を処置する際に有効な化合物は、有用な医薬であろう。

0009

フェニルベンズアミド化合物は医薬として知られている。フェニルベンズアミド化合物には、例えばサナダ虫を処置するために使用される駆虫剤であるニクロサミド(5−クロロ−N−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシベンズアミド)が挙げられるが、アクアポリン類に対して何らかの効果を持っていることは知られていない。US2010/0274051A1(その内容を、参照により本明細書に組み込まれる)は、IKK−βの選択的阻害によりNF−κBを阻害するのに有用である特定のフェニルベンズアミド記述しており、またUS7,626,042(参照により本明細書に組み込まれる)は、かかる化合物のO−アシル誘導体を開示しており、またUS7,700,655(参照により本明細書に組み込まれる)は、特定のフェニルベンズアミドがアレルギー性喘息疾患を処置するために有用であると記述している。しかし、これらの特許出願は、脳浮腫または水分不均衡(水利尿)またはアクアポリン類について何ら開示していない。

0010

2004年の文献にて、あるグループが、ラット心筋虚血/再潅流障害モデルのIκBリン酸化遮断についてN−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンズアミドの効力を調査した。Onai, Y.ら「心筋細胞におけるIκβリン酸化の阻害は、心筋の虚血/再潅流障害を減弱化させる」(Miocardial Research, 2004, 63, 51-59)により、ある程度の活性が報告された。しかし、その後活性作用が確認できなかったため、N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンズアミドを、ヒトにおいてこの適応症に対して用いるための研究は続けられなかった。

0011

本発明以前には、アクアポリン類、例えばAQP4またはAQP2の特異的かつ有効な阻害剤の存在は知られていなかった。特定の抗癲癇薬またはスルホンアミド薬剤(例えば、アセチルスルファニルアミドアセタゾールアミド、6−エトキシベンゾチアゾール−2−スルホンアミド、トピラメートゾニサミドフェニトインラモトリジンおよびスマトリプタン)は、AQP4の阻害剤としての可能性が一時報告されたが、この報告は後に間違いであったことが証明された[Yangら(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008)16: 7489-7493)]。AQP2の直接的な阻害剤は報告されていない。治療上有用なアクアポリン阻害剤についての研究は、有効なハイスループットスクリーニングアッセイが存在しないこと、そしてそのようなアッセイを開発および評価するため、およびポジティブコントロールまたは結合競合剤として有効に働くための高い選択的阻害剤が存在しないことにより阻まれてきた。

0012

水分不均衡疾患(例えば、脳浮腫などの浮腫、水分貯留および低ナトリウム血症)、また、癲癇、網膜虚血、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症および視神経脊髄炎のような疾患、ならびに片頭痛を処置または抑制するための改良された方法が非常に必要とされている。

0013

(発明の概要
本発明は、アクアポリン仲介性症状、例えば、水分不均衡疾患、例えば浮腫[特に、脳および脊髄の浮腫、例えば、外傷または虚血性脳梗塞後の浮腫、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病およびループス脳炎と関連がある浮腫、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、網膜浮腫、心不全の結果生じる脳腫脹(例えば救命期前の低酸素による代謝性アシドーシス(例えば、乳酸アシドーシス)の発症に関連するもの)]、低ナトリウム血症および過剰水分貯留、また、癲癇、網膜虚血および他の眼圧または組織水和異常と関連する眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症および視神経脊髄炎のような疾患、ならびに片頭痛を予防、処置および制御するための、選択的アクアポリン阻害剤、例えばアクアポリン−4またはアクアポリン−2阻害剤の使用を提供するものである。

0014

本発明は、アクアポリン類、特にAQP4およびAQP2を阻害する特定のフェニルベンズアミドの使用をさらに提供する。

0015

本発明は特に、アクアポリンにより仲介される疾患または症状、例えば水分不均衡の疾患または症状および他の疾患、例えば、
脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫、例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症(一般的な全身性低酸素症および心不全による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病、ループス脳炎または侵襲性中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる脳浮腫、または例えば脊髄外傷(例えば、脊髄圧迫)の結果生じる脊髄浮腫;または
微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳および/または視神経浮腫;または
網膜浮腫;または
低ナトリウム血症または過剰水分貯留、例えば心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じる低ナトリウム血症または過剰水分貯留;または
癲癇、網膜虚血または他の眼圧および/または組織水和異常と関連のある他の眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、または視神経脊髄炎;または
片頭痛、
を処置または抑制する方法であって、アクアポリン阻害剤、例えばAQP2またはAQP4の阻害剤、例えばフェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたはUS2010/0274051A1またはUS7,700,655に記述された式(I)の化合物、例えばそこに記述された一般式(I)、(I−1)、(I−2)、(I−3)および(I−4)の化合物、例えばUS2010/0274051に記述された化合物番号1〜223またはUS7,700,655に記述された化合物番号301〜555から選択される化合物、またはUS7,626,042に記述された式(I)の化合物、例えば、そこに記述された化合物番号1〜151から選択される化合物;例えば、式1a:




(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、H、ハロハロゲン化C1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)およびシアノから選択され;R6は、Hおよび生理学的に加水分解可能かつ許容し得るアシル基から選択される)の、遊離または医薬上許容される塩形態の化合物を、必要な患者に有効量で投与することを含む方法を提供する。

0016

本発明はさらに、試験化合物の存在または非存在下で、高張または低張溶液に対するアクアポリン発現細胞集団コントロール細胞集団応答を測定することを含む、特異的なアクアポリンを同定するためのハイスループットアッセイを提供する。

0017

本発明はさらに、下記式:




の化合物を提供する。

0018

本発明の適用に関するさらなる範囲は、後記する詳細な説明から明らかとなろう。本発明の好ましい実施形態を示す一方で、詳細な説明および具体的な実施例は、単なる説明を意図するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではないと理解されるべきである。

0019

本発明は、詳細な説明および添付の図面からより一層理解されるであろう。

図面の簡単な説明

0020

図1Aは、アクアポリン−4仲介細胞体積変化アッセイの結果、ならびにこれらのアクアポリンに対する化合物3(式1aの化合物:式中R1、R3およびR5が各々クロロであり、R2、R4およびR6がHである)の阻害効果を示す。
図1Bは、アクアポリン−2仲介細胞体積変化アッセイの結果、ならびにこれらのアクアポリンに対する化合物3(式1aの化合物:式中R1、R3およびR5が各々クロロであり、R2、R4およびR6がHである)の阻害効果を示す。
図2は、AQP−1、AQP−2、AQP−4−M1、AQP−4−M23、およびAQP−5に対する化合物3の特異性を示す。
図3は、精製したAQP4bに結合する[3H]−標識化合物4(式1aの化合物:式中R1、R3およびR5が各々トリフルオロメチルであり、R2、R4およびR6がHである)に対するHummel-Dryer式アッセイを示す。
図4は、0.76mg/kgの化合物1(式1aの化合物:式中、R1がクロロであり、R3およびR5が各々トリフルオロメチルであり、R2、R4およびR6がHである)を用いた、水中毒マウスモデルの生存曲線%を示す。
図5は、化合物1を用い、脳水含量により決定された、マウス水中毒モデルにおける脳浮腫形成の阻害を示す。
図6は、n=14匹のマウス/処置を用いるMRI体積分析による、マウス水中毒モデルにおける化合物1による脳浮腫形成の阻害を示す。浮腫形成を経時的に、薬物なしと0.76mg/kgの化合物1との比較において示す。最初の時点である5.67分時は、注射後第一回目スキャン中の脳中心部のスキャンスライスに対応する。その他の時点も同様である。データを単一指関数方程式適合させる:V/V0=Vi+dVmax(1−e(−kt));式中、V/V0=相対脳体積、Vi=初期相対脳体積、dVmax=相対脳体積における最大変化、k=一次速度定数(min−1)、およびt=時間(分)。
図7は、ハイスループットスクリーニングに使用されたカルセイン蛍光エンドポイントアッセイを示す。
図8は、細胞破裂アクアポリンアッセイを用いるヒットバリデーションを示す;挿入図は化合物3の構造を示す。
図9は、化合物1を0.76mg/kgで用いたマウス水中毒モデルにおける頭蓋内圧(ICP)の低下を示す。
図10は、化合物5(式1aの化合物:式中、R1がクロロであり、R3およびR5は各々トリフルオロメチルであり、R2およびR4がHであり、R6が二ナトリウム塩形態のP(=O)(O)2である)から変換された化合物1の血漿および血清レベルを示す。
図11は、虚血性脳梗塞の、マウス中大脳動脈閉塞(MCAo)モデルを示す。
図12は、マウス中大脳動脈閉塞(MCAo)モデルにおける半球脳体積の相対変化を示す。
図13は、生理食塩水(薬物なし●)または化合物5(○)で処置されたマウスにおけるMCAo後の神経学転帰を示す。

0021

(発明の詳細な説明)
好ましい実施形態の以下の記載は、元々単なる例示であり、発明、その適用または使用を制限することを意図するものではない。

0022

アクアポリン−4(AQP4)の発現は、外傷、卒中および水中毒の動物モデルならびにヒト悪性脳腫瘍周辺部において上方調節されている。アクアポリン−4(AQP4)は、脳および脊髄浮腫の発生に重要な役割を担うことが示されてきた。AQP4は、BBBおよびグリア境界を横切る水の移動に対して重要な経路を提供する。AQP4遺伝子を含まないAQP4ノックアウトマウスは、野性型マウスと比較して、虚血性脳梗塞、水中毒、細菌性髄膜炎および脊髄圧迫のモデルにおいて、高い生存性を示す。

0023

脳浮腫(CE)は、一般的に2つの主要カテゴリー血管原性および細胞毒性に分けられる。血管原性の脳浮腫は、血液−脳関門(BBB)の破壊により、水および溶質が脳内に拡散される場合におこり得る。AQP4欠損マウスは、クモ膜下出血モデルにおいて脳浮腫を増加させることが報告されており、AQP4が細胞内腔に集まった水を排出するために必要であるという可能性を示唆している。これに対し、細胞毒性の脳浮腫は、BBB破壊よりもむしろ、血漿浸透圧を低下させる虚血により引き起こされ得る。虚血は、ATPレベルを低下させ、これがNa−KATPアーゼポンプを遅らせ、その結果、漏出経路からNa+およびCl−が取込まれると考えられる。正味の影響は、細胞浸透圧不均衡であり、H2Oを細胞へと引き込みニューロンよりも星状膠細胞の方がその傾向が強い)、ICPの上昇を導く。虚血性脳梗塞、水中毒、細菌性髄膜炎および脊髄圧迫のマウスモデルはこのカテゴリーに入る。これらのモデルにおいて、AQP4欠損マウスは細胞毒性CE形成中に、AQP4を脳への水移動の中心的経路とするCEにおける低下を示す。しかし、細胞毒性および血管原性の浮腫は、明確にはカテゴリーを分けられない;最初に細胞毒性浮腫を引き起こした損傷に引き続いて、例えば数時間から数日以内に、血管原性浮腫が起こり得る。このことは、脳浮腫について、異なる時点で異なる処置を行うことを示唆し得るものである。

0024

癲癇性発作への傾向は、細胞と細胞外空間(ECS)との相対体積と関連があることが報告されている。異常興奮性および癲癇様活動の増加は、ECS体積を低下させる低張暴露に起因し、一方で癲癇様活動の減弱化は、高浸透圧媒体に起因する。発作誘導性の細胞膨張を遮断するフロセミドは、インビトロおよびインビボの癲癇様活動を阻害することが報告されている。AQP4ノックアウトマウスは、痙攣誘発剤であるペンチレンテトラゾールに対して低い発作感受性を示し、海馬における電気刺激により発作を誘導した場合に、電子画像で高い発作閾値を示すことが報告されている。AQP4ノックアウトマウスは、野性型マウスと比較して、海馬刺激により誘起される発作を延期したことも報告された。

0025

AQP4は、網膜のミュラー細胞で発現される。虚血後網膜損傷発生機序にミュラー細胞が関与することが研究により示唆されている。マウスにおけるAQP4欠失は、網膜虚血後の網膜の機能および構造に有意な保護を与えたことが報告されている。

0026

AQP4は、哺乳類心臓に存在すると報告されている。ヒトの心臓においてAQP4が発現されることは、mRNAおよびタンパク質レベルの両方で報告されている。虚血の結果として心筋中に水が蓄積するが、ここで虚血組織は、高浸透圧性となり、毛細血管腔から水を引き寄せる。この水は、心筋の細胞、例えば心筋細胞へと輸送される。再潅流により、正常浸透圧の血液が高浸透圧性細胞にもたらされ、これがさらなる細胞膨張を導き、これにはリスク域外の細胞も巻き込まれ得る。この水の蓄積により、心臓機能が著しく低下し、酸素および栄養供給不足効果を悪化させる。心筋の虚血/再潅流障害とは、心臓における虚血後の再潅流により生じる損傷をいう。AQP4ノックアウトマウスは、エクソビボの虚血−再潅流後、およびインビボの再潅流なしの虚血後の両方で、梗塞面積を低下したことが報告されている。AQP4ノックアウト遺伝子型が、虚血性損傷に対する耐性増加を付与すると結論づけられた。

0027

視神経脊髄炎(NMO)は、視神経および脊髄に主に影響を及ぼす神経炎症性の脱髄性疾患である。NMOの特徴は、AQP4上の細胞外エピトープに対する血清抗体の存在である。全てではないが、大部分のNMO患者が、AQP4自己抗体(NMO−IgG)に対して血清反応陽性であることが報告されている。星状膠細胞におけるAQP4へのNMO−IgGの結合により、炎症性カスケードが開始し、その結果、神経炎症およびミエリン損失神経障害を生じさせると考えられる。そのような抗体のAQP4への結合を遮断することにより、炎症性カスケードの開始を防ぐことが可能である。

0028

一実施形態において、本発明は、アクアポリン、例えばAQP4により仲介される浮腫を処置する方法を提供する。該浮腫は、低酸素症、例えば一般的な全身性低酸素症、例えば、血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる浮腫、例えば心不全、卒中またはその他の脳への血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる脳浮腫であるか、または心臓虚血またはその他の心臓への血流の遮断の結果生じる心臓浮腫である。低酸素症は、代謝性アシドーシス(例えば、乳酸アシドーシス)を引き起こし、これが浮腫を導き、この浮腫自体が血液潅流を低下させて、細胞死および予後不良を導き得る(特に、膨張物理的に制約される組織、例えば頭蓋内または心膜内において)。この低酸素症が、例えば、患者が心不全から救われた後に、脳腫脹および心臓組織の損傷を示し得る理由であると考えられる。AQP4などのアクアポリンチャンネルを遮断すること、例えば、本明細書に記載されるようなアクアポリン阻害化合物の投与により遮断することにより、この浮腫が阻害または抑制され、それにより罹患組織のさらなる損傷が制限される。

0029

アクアポリン−2(AQP2)は、腎臓集合管における水移動の主要経路である。この水チャンネルを遮断することにより、電解質不均衡を起こさず、バソプレッシンレセプター仲介シグナル伝達を妨害せずに、水の再吸収が低下される。AQP2ブロッカーが、電解質不均衡をもたらさない、低ナトリウム血症のための有効な処置であるという証拠は、機能的AQP2を欠く尿崩症患者から得られる。彼らは、慢性的な水利尿を示すが−もし正常な水和作用が維持されれば−AQP2機能の長期損失による他の影響を何ら示さない。

0030

したがって本発明は、BBBからの水取り込みの阻害により、水分不均衡の疾患または症状、例えば浮腫、特に脳および脊髄の浮腫(例えば、外傷または虚血性脳梗塞後の脳および脊髄の浮腫)、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、低酸素症および糖尿病性ケトアシドーシスに関連する浮腫を抑制するため、また腎臓での水取り込みの阻害により、低ナトリウム血症および過剰な水分貯留を処置および抑制するための、アクアポリン阻害剤の使用を提供するものである。本発明は、癲癇、網膜虚血および他の眼圧および/または組織水和異常に関連のある眼疾患類、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎および片頭痛疾患を包含する疾患または症状を抑制するためのアクアポリン阻害剤の使用も提供する。

0031

一実施形態において、本発明は、有効量のフェニルベンズアミド化合物、例えば、有効量のニクロサミド(5−クロロ−N−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシベンズアミド)または式I:




[式中、Xは、連結基を表し、この主鎖の原子数は2〜5であり(前記連結基は、置換されていてもよい)、Aは水素原子、または置換されていてもよいアシル基、または置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表すか、またはAは連結基Xと結合して、置換されていてもよい環状構造を形成してもよく、Eは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、環Zは、式−O−A(式中、Aは上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基および式−X−E(式中、XおよびEの各々は、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基の他に1以上の置換基を有していてもよいアレーンを表すか、または式−O−A(式中、Aは上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基および式−X−E(式中、XおよびEの各々は、上記に規定した意味と同じ意味を有する)により表される基の他に1以上の置換基を有し得るヘテロアレーンを表す]
により表される化合物を、遊離または医薬上許容される塩形態(溶媒和物または水和物形態を包含する)にて、必要な患者に投与することを含む、アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制するための方法(方法1)を提供するものである。方法1は例えば、下記の方法である:

0032

1.1. 式Iの化合物が、US2010/0274051A1またはUS7,700,655に記載される式(I)の化合物、例えばそこに記載される一般式(I)、(I−1)、(I−2)、(I−3)および(I−4)の化合物、例えばUS2010/0274051に記載される化合物番号1〜223またはUS7,700,655に記載される化合物番号301〜555から選択される、方法1。

0033

1.2. 式Iの化合物が、下記化合物の遊離または医薬上許容される塩形態から選択される、方法1.1:
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,2−ジシアノエテン−1−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−エチニル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(フェニルエチニル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシビフェニル−3−カルボキサミド
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(3−チエニル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(1−ピロリル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(2−ピリジル)ベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−ジメチルスルファモイル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−5−(ピロール−1−スルホニル)ベンズアミド、
N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−アセトキシ−N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロベンズアミド
2−アセトキシ−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−クロロベンズアミド、
5−クロロ−N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−ブロモ−N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−アセトキシ−5−クロロ−N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−ブロモ−N−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−ブロモ−N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−5−メチル−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2−ヒドロキシ−5−メチル−N−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−メチルスルファニル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2−(1−ピロリジノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−[2’’−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
5−ブロモ−N−[5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−クロロ−N−{5−シアノ−4−[(1,1−ジメチルエチル]チアゾール−2−イル}−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−ブロモ−N−{5−シアノ−4−[(1,1−ジメチル)エチル]チアゾール−2−イル}−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−(5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾイルアミノ−4 (トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル

0034

1.3. AがC1−4アシル(例えば、アセチル)である、方法1。

0035

1.4.化合物が、US7,626,042に記載される式Iの化合物、例えば、式I−1の化合物、例えばUS7,626,042に記載される化合物番号1〜151のいずれかである、方法1。

0036

1.5. AがC1−4アシル(例えば、アセチル)である、方法1.4。

0037

1.6. Aがアミノ酸の残基である、方法1。

0038

1.7. Aが、5〜6員非芳香族性複素環式環カルボニル基、例えば複素環式環の環構成原子環形成原子)として少なくとも1つの窒素原子を含み、該窒素原子がカルボニル基に結合している5〜6員非芳香族性複素環式環−カルボニル基であり、例えば前記5〜6員非芳香族性複素環式環は、1−ピロリジニル基、ピペラジノ基、モルホリノ基および1−ピペラジニル基から選択され、前記複素環式環は1以上の置換基(例えば、アルキル基、アルキル−オキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から独立して選択される)により置換されていてもよく;例えば、Aが(モルホリン−4−イル)カルボニルである、方法1。

0039

1.8. Aが、N,N−二置換カルバモイル基であって、前記カルバモイル基の2つの置換基は、それらに結合する窒素原子と共に一体となって、置換されていてもよい窒素含有複素環基を形成してもよい、方法1。

0040

1.9. Aが(モルホリン−4−イル)カルボニルである、方法1。

0041

1.10. Aが、置換されたホスホノ基、例えばジベンジルホスホノであるか、または置換されていないホスホノ基である、方法1。

0042

1.11. 式Iの化合物が、遊離または医薬上許容される塩形態にある式1aの化合物:




[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、H、ハロ、ハロゲン化C1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)およびシアノから選択され;R6は、Hおよび生理学的に加水分解可能かつ許容し得るアシルから選択され、例えば、R6は方法1−1.9のいずれかにおいて規定される前記Aである]
である、方法1。

0043

1.12. 式Iの化合物が、式1aの化合物(式中、R1は、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され;R3およびR5は、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロおよびブロモから選択され;R2およびR4は、いずれもHである)である、方法1.11。

0044

1.13. 式Iの化合物が、式1aの化合物(式中、R1は、クロロおよびブロモから選択され;R3およびR5は、いずれもトリフルオロメチルであり;R2、R4およびR6は、いずれもHである)であり、例えば式1aの化合物は、下記:




から選択される、方法1.12。

0045

1.14. R6がHである、方法1.11または1.12。

0046

1.15. R6がアセチルである、方法1.11または1.12。

0047

1.16. 式Iの化合物が、式1aの化合物(式中、R1は、クロロおよびブロモから選択され;R3およびR5は、いずれもトリフルオロメチルであり;R2およびR4はHであり、R6はアセチルである)であり、例えば式1aの化合物が、下記:




から選択される、方法1.11または1.12。

0048

1.17. 式1aの化合物が化合物1:




である、方法1.13。

0049

1.18. 式Iの化合物が、式1aの化合物(式中、R1、R3およびR5は、各々クロロであり、R2、R4およびR6は各々Hである)(化合物3)である、方法1.12。

0050

1.19. 式Iの化合物が、式1aの化合物(式中、R1、R3およびR5は、各々トリフルオロメチルであり、R2、R4およびR6は各々Hである)(化合物4)である、方法1.12。

0051

1.20. 式Iの化合物が、式1aの化合物であり、R6がC1−4アシル(例えば、アセチル)である、方法1.11または1.12。

0052

1.21. 式Iの化合物が、式1aの化合物であり、R6がアミノ酸の残基である、方法1.11または1.12。

0053

1.22. 式Iの化合物が式1aの化合物であり、R6が5〜6員非芳香族性複素環式環−カルボニル基、例えば複素環式環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1つの窒素原子を含み、該窒素原子がカルボニル基に結合している5〜6員非芳香族性複素環式環−カルボニル基であり、例えば前記5〜6員非芳香族性複素環式環は、1−ピロリジニル基、ピペラジノ基、モルホリノ基および1−ピペラジニル基から選択され、前記複素環式環は1以上の置換基(例えば、アルキル基、アルキル−オキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から独立して選択される)により置換されていてもよく;例えば、R6が(モルホリン−4−イル)カルボニルである、方法1.11または1.12。

0054

1.23. 式Iの化合物が、式1aの化合物であり、R6がN,N−二置換カルバモイル基であって、前記カルバモイル基の2つの置換基は、それらに結合する窒素原子と共に一体となって、置換されていてもよい窒素含有複素環基を形成してもよい、方法1.11または1.12。

0055

1.24. 式Iの化合物が、式1aの化合物であり、R6が(モルホリン−4−イル)カルボニル基である、方法1.11または1.12。

0056

1.25. 式Iの化合物が、式1aの化合物であり、R6が置換されたホスホノ基(例えば、ジベンジルホスホノ)であるか、または置換されていないホスホノ基である、方法1.11または1.12。

0057

1.26. 式1aの化合物が、




から選択される、方法1.25。

0058

1.27. 式1aの化合物が、化合物5:




である、方法1.26。

0059

1.28.フェニルベンズアミド化合物がニクロサミドであるか、または下記化合物:



である、方法1。

0060

1.29.アクアポリンがAQP4である、方法1以下のいずれかの方法。

0061

1.30.処置または抑制される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、方法1以下のいずれかの方法。

0062

1.31.静脈流出を促進する最適な頭頸部位置調整(例えば、頭部挙上30°);脱水の回避;全身性血圧降下;正常体温または低体温の維持;積極的手段(aggressive measures);浸透圧療法、例えば、マンニトールまたは高張食塩水を使用すること;過換気;脳灌流を増強する治療的昇圧療法脳代謝(CMO2)を減少させるバルビツレートの投与;半頭蓋切除アスピリンの投与;アマンタジンの投与;静脈内血栓溶解(例えば、rtPAの使用);機械的血栓除去;血管形成術;および/またはステント、から選択される1以上の処置をさらに含む、方法1.30。

0063

1.32.患者が、脳浮腫、例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスによる脳浮腫のリスクが高い、方法1以下のいずれかの方法。

0064

1.33.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患っている、方法1.30。

0065

1.34.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患ってから、12時間以内、例えば6時間以内、好ましくは3時間以内に処置が開始される、方法1.33。

0066

1.35.患者が、例えば戦闘時あるいは運動競技において、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患う高いリスクがある、方法1.30。

0067

1.36.患者が、既に浮腫を有している、方法1以下のいずれかの方法。

0068

1.37.処置または抑制される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、方法1以下のいずれかの方法。

0069

1.38.処置または抑制される症状が、中大脳動脈梗塞の結果生じる脳浮腫である、方法1以下のいずれかの方法。

0070

1.39.処置または抑制される症状が、閉鎖性頭部外傷の結果生じる脳浮腫である、方法1以下のいずれかの方法。

0071

1.40.処置または抑制される症状が、癲癇性発作の結果生じる脳浮腫である、1−1.32のいずれかの方法。

0072

1.41.処置または抑制される症状が、感染の結果生じる脳浮腫である、1−1.32のいずれかの方法。

0073

1.42.処置または抑制される症状が、代謝障害の結果生じる脳浮腫である、1−1.32のいずれかの方法。

0074

1.43.処置または抑制される症状が、神経膠腫の結果生じる脳浮腫である、1−1.32のいずれかの方法。

0075

1.44.処置または抑制される症状が、髄膜炎、急性高山病または水中毒の結果生じる脳浮腫である、1−1.32のいずれかの方法。

0076

1.45.処置または抑制される症状が、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫である、1−1.32のいずれかの方法。

0077

1.46.処置または抑制される症状が、膿瘍の結果生じる脳浮腫である、1−1.31のいずれかの方法。

0078

1.47.処置または抑制される症状が、子癇の結果生じる脳浮腫である、1−1.31のいずれかの方法。

0079

1.48.処置または抑制される症状が、クロイツフェルト−ヤコブ病の結果生じる脳浮腫である、1−1.31のいずれかの方法。

0080

1.49.処置または抑制される症状が、ループス脳炎の結果生じる脳浮腫である、1−1.31のいずれかの方法。

0081

1.50.処置または抑制される症状が、低酸素症の結果生じる浮腫、例えば一般的な全身性低酸素症、例えば血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる浮腫であって、例えば、心不全、卒中またはその他の脳への血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる脳浮腫であるか、または心臓虚血またはその他の心臓への血流の遮断の結果生じる心臓浮腫である、1−1.31のいずれかの方法。

0082

1.51.処置または抑制される症状が、例えば宇宙飛行または放射性物質を扱う作業または放射能領域内での作業による、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳および/または視神経浮腫である、1−1.31のいずれかの方法。

0083

1.52.処置または抑制される症状が、侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激の結果生じる脳浮腫である、1−1.31のいずれかの方法。

0084

1.53.患者が、浮腫、例えば、微小重力および/または放射線暴露、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激による浮腫のリスクが高い、方法1.51または1.52。

0085

1.54.患者が、既に浮腫を有している、方法1.51または1.52。

0086

1.55.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性の脳浮腫である、方法1以下のいずれかの方法。

0087

1.56.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性の脳浮腫である、方法1−1.45または1.50のいずれかの方法。

0088

1.57.処置または抑制される症状が、脊髄浮腫、例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫である、方法1−1.30いずれかの方法。

0089

1.58.処置または抑制される症状が、脊髄圧迫の結果生じる脊髄浮腫である、方法1.57。

0090

1.59.処置または抑制される症状が、網膜浮腫である、方法1−1.30のいずれかの方法。

0091

1.60.処置または抑制される症状が、癲癇である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0092

1.61.処置または抑制される症状が、網膜虚血または他の眼圧および/または組織水和異常に関連のある眼疾患である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0093

1.62.処置または抑制される症状が、心筋虚血である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0094

1.63.処置または抑制される症状が、心筋虚血/再潅流損傷である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0095

1.64.処置または抑制される症状が、心筋梗塞である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0096

1.65.処置または抑制される症状が、心筋低酸素症である、方法1−1.29いずれかの方法。

0097

1.66.処置または抑制される症状が、うっ血性心不全である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0098

1.67.処置または抑制される症状が、敗血症である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0099

1.68.処置または抑制される症状が、片頭痛である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0100

1.69.アクアポリンがAQP2である、方法1−1.28のいずれかの方法。

0101

1.70.処置される症状が、低ナトリウム血症または過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、方法1−1.28または1.69のいずれかの方法。

0102

1.71.食事性ナトリウム、水分および/またはアルコールの1以上の制限;および/または1以上の利尿薬、バソプレッシンレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アルドステロン阻害剤アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、β−アドレナリン作動性アンタゴニス(β−ブロッカー)および/またはジゴキシンの投与をさらに含む、方法1−1.28または1.69−1.70のいずれかの方法。

0103

1.72.ニクロサミドまたは式Iもしくは式1aの化合物が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で少なくとも50%まで、アクアポリン活性(例えば、AQP2および/またはAQP4活性)を阻害する、例えば、アクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAPQ2および/またはAQP4活性を少なくとも50%まで阻害する(例えば、後述の方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、方法1以下のいずれかの方法。

0104

1.73.処置または抑制される症状が、視神経脊髄炎である、方法1−1.29のいずれかの方法。

0105

1.74.ニクロサミドまたは式Iもしくは式1aの化合物が、経口投与される、方法1以下のいずれかの方法。

0106

1.75.ニクロサミドまたは式Iもしくは式1aの化合物が、非経口投与される、方法1以下のいずれかの方法。

0107

1.76.ニクロサミドまたは式Iもしくは式1aの化合物が、静脈内投与される、方法1.75。

0108

1.77.患者が、ヒトである、方法1以下のいずれかの方法。

0109

1.78. 方法1−1.28において規定される化合物いずれかの作用開始が、かなり急速である、方法1以下のいずれかの方法。

0110

本発明は、アクアポリンにより仲介される疾患または症状の処置または抑制、例えば方法1、1.1以下のいずれかの方法において使用するための、フェニルベンズアミド、例えば、ニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物をさらに提供する。

0111

本発明は、アクアポリンにより仲介される疾患または症状の処置または抑制のため、例えば方法1、1.1以下のいずれかにおける使用のための医薬の製造における、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物をさらに提供する。

0112

本発明は、アクアポリンにより仲介される疾患または症状の処置または制御のため、例えば方法1、1.1以下のいずれかにおける使用のための、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物を、医薬上許容し得る希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物をさらに提供する。

0113

フェニルベンズアミド、例えば前記式Iまたは式1aのフェニルベンズアミドは、遊離または塩形態で、例えば酸付加塩として存在してよい。本明細書において、別段の記載が無ければ、例えば「式Iまたは式1aの化合物」または「式Iまたは式1aの化合物類」なる用語は、該化合物のあらゆる形態、例えば、遊離塩基または酸付加塩形態を包含するものと理解されるべきである。医薬上許容される塩は、当業者には知られており、投与量および投与形態で生理学的に許容し得る塩(例えば、塩酸塩)を包含する。

0114

アシル基の例としてには、例えば、ホルミル基グリオキシイル基チオホルミル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基スルファモイル基スルフィモイル基、カルボキシ基、スルホ基、ホスホノ基、および以下の式により示される基が挙げられる:












[式中、Ra1およびRb1は、同一または異なって、炭化水素基または複素環基を表すか、またはRa1およびRb1は、それらが結合する窒素原子と共に一体となって環状アミノ基を形成する]。アシルには、生理学的に加水分解可能かつ許容可能なアシル基が包含され。本明細書において例えば「A」に関して用いられる「置換されていてもよいアシル基」のアシル基の例は、上記い定義されるアシル基と同様の基を包含する。「A」は、以下の置換基ωから選択される基である:
[置換基ω]置換されていてもよい炭化水素−カルボニル基、置換されていてもよい複素環式環−カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ−カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいスルホ基、置換されていてもよいホスホノ基および置換されていてもよいカルバモイル基。本明細書において例えば式Iまたは式1aの化合物中の「A」または「R6」に関して使用される用語「生理学的に加水分解可能かつ許容し得るアシル」は、酸、例えば、カルボン酸、カルバミン酸またはリン酸の残基[例えば、所望により置換されたカルボニル、例えば、アセチルまたはアミノ酸の残基、所望により置換されたカルバモイル、例えば(モルホリン−4−イル)カルボニル、または所望により置換されたホスホノ、例えば、ジベンジルホスホノ]を意味し、酸素に、例えば前記式Iまたは式1aに示されるように結合して、例えば式Iまたは式1aの化合物とのエステルまたはリン酸エステルを形成し、これが生理学的条件下に前記酸素から加水分解されて、投与される用量で生理学的に忍容される酸と、AまたはR6がHである対応する式Iまたは式1aのヒドロキシ化合物を生成することができる。理解されるであろうが、この用語はこのように従来の医薬プロドラッグ形態を包含するが、化合物が活性となるために加水分解されることを必ずしも必要ではない。アシル化合物は、従来法、例えば好適な酸または酸ハライドを用いる式1または式1aの化合物(式中、AまたはR6はHである)のアシル化により製造され得る。アシル化化合物の例およびそれらの製造方法は、例えばUS2010/0274051A1、US7,700,655およびUS7,626,042に示されており、これら各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。

0115

用語「患者」は、ヒトまたはヒト以外(即ち、動物)の患者を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ヒトおよびヒト以外の両方を包含する。別の実施形態において、本発明は、ヒト以外を包含する。別の実施形態において、この用語はヒトを包含する。

0116

作用の開始に関して、用語「かなり急速」とは、化合物が投与されてから応答が観察されるまでに要する時間が、30分またはそれ以下、例えば20分またはそれ以下、例えば15分またはそれ以下、例えば10分またはそれ以下、例えば5分またはそれ以下、例えば1分またはそれ以下であることを意味する。

0117

本発明の方法において使用するためのフェニルベンズアミド、例えば前記式1または式1aのフェニルベンズアミドは、単一の治療薬として使用してもよいが、他の有効成分と組み合せるかまたは併用して投与してもよく、例えば、脳浮腫、卒中、外傷性脳損傷、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病、ループス脳炎、視神経の浮腫、低ナトリウム血症、水分貯留、癲癇、網膜虚血または他の眼圧および/または組織水和異常に関連のある眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎または片頭痛のための従来療法と組み合わせて使用してもよい。

0118

さらなる実施形態において、本発明は、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝障害、低酸素症、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト−ヤコブ病またはループス脳炎の結果生じる脳浮腫)、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる浮腫、侵襲性の中枢神経系処置(例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激)の結果生じる浮腫、または例えば網膜浮腫、または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)を処置または抑制する方法であって、有効量のAQP4阻害剤、例えばAQP4に結合する化合物を、それが必要な患者に投与することを含み、該AQP4阻害剤は、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物、例えば上記方法1−1.28において規定される化合物のいずれかから選択される方法を提供するものである(方法2)。

0119

2.
2.1.静脈流出を促進する最適な頭頸部の位置調整(例えば、頭部挙上30°);脱水の回避;全身性血圧降下;正常体温または低体温の維持;積極的手段;浸透圧療法、例えば、マンニトールまたは高張生理食塩水を使用すること;過換気;脳灌流を増強する治療的昇圧療法;脳代謝(CMO2)を減少させるバルビツレートの投与;半頭蓋切除;アスピリンの投与;アマンタジンの投与;静脈内血栓溶解(例えば、rtPAを使用する);機械的血栓除去;血管形成術;および/またはステント、から選択される1以上の処置をさらに含む方法2。

0120

2.2.患者が、脳浮腫、例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスによる脳浮腫のリスクが高い、方法2または2.1。

0121

2.3.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患っている、方法2、2.1または2.2。

0122

2.4.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患ってから、12時間以内、例えば6時間以内、好ましくは3時間以内に処置が開始される、方法2以下の方法。

0123

2.5.患者が、例えば戦闘時あるいは運動競技において、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患う高いリスクがある、方法2以下のいずれかの方法。

0124

2.6.患者が、既に浮腫を有している、方法2以下のいずれかの方法。

0125

2.7.処置または制御される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、方法2以下のいずれかの方法。

0126

2.8.処置または制御される症状が、中大脳動脈梗塞の結果生じる脳浮腫である、方法2以下のいずれかの方法。

0127

2.9.処置または制御される症状が、閉鎖頭部外傷の結果生じる脳浮腫である、方法2以下のいずれかの方法。

0128

2.10.処置または制御される症状が、癲癇性発作の結果生じる脳浮腫である、方法2−2.2いずれかの方法。

0129

2.11.処置または制御される症状が、感染の結果生じる脳浮腫である、方法2−2.2のいずれかの方法。

0130

2.12.処置または制御される症状が、代謝性障害の結果生じる脳浮腫である、方法2−2.2のいずれかの方法。

0131

2.13.処置または制御される症状が、神経膠腫の結果生じる脳浮腫である、方法2−2.2のいずれかの方法。

0132

2.14.処置または制御される症状が、髄膜炎、急性高山病または水中毒の結果生じる脳浮腫である、方法2−2.2のいずれかの方法。

0133

2.15.処置または制御される症状が、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫である、方法2−2.2のいずれかの方法。

0134

2.16.処置または制御される症状が、膿瘍の結果生じる脳浮腫である、方法2または2.1。

0135

2.17.処置または制御される症状が、子癇の結果生じる脳浮腫である、方法2または2.1。

0136

2.18.処置または制御される症状が、クロイツフェルト−ヤコブ病疾患の結果生じる脳浮腫である、方法2または2.1。

0137

2.19.処置または制御される症状が、ループス脳炎の結果生じる脳浮腫である、方法2または2.1。

0138

2.20.処置または制御される症状が、例えば宇宙飛行または放射性物質を扱う作業または放射能領域内での作業による、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳および/または視神経浮腫である、方法2または2.1。

0139

2.21.処置または制御される症状が、侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管修復または深部脳刺激の結果生じる脳浮腫である、方法2または2.1。

0140

2.22.患者が、浮腫、例えば、微小重力および/または放射線暴露、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または深部脳刺激による浮腫のリスクが高い、、方法2.20または2.21。

0141

2.23.患者が、既に浮腫を有している、方法2.20または2.21。

0142

2.24.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、方法2以下のいずれかの方法。

0143

2.25.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、方法2−2.15以下のいずれかの方法。

0144

2.26.処置または制御される症状が、脊髄浮腫、例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫である、方法2。

0145

2.27.処置または制御される症状が、脊髄圧迫の結果生じる脊髄浮腫である、方法2.26。

0146

2.28.処置または制御される症状が、網膜浮腫である、方法2。

0147

2.29. AQP4阻害剤が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で少なくとも50%まで、AQP4活性を阻害する、例えば、アクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAQP4活性を少なくとも50%まで阻害する(例えば、方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、方法2以下のいずれかの方法。

0148

2.30. AQP4阻害剤による処置の期間が、21日未満、例えば2週間未満、例えば1週間またはそれ以下である、方法2以下のいずれかの方法。

0149

2.31. AQP4阻害剤が、経口投与される、方法2以下のいずれかの方法。

0150

2.32. AQP4阻害剤が、非経口投与される、方法2以下のいずれかの方法。

0151

2.33. AQP4阻害剤が、静脈内投与される、方法2.32。

0152

2.34.患者が、ヒトである、方法2以下のいずれかの方法。

0153

2.35. 方法1−1.28において規定される化合物いずれかの作用開始が、かなり急速である、方法2以下のいずれかの方法。

0154

2.36.浮腫が、低酸素症、例えば、一般的な全身性低酸素症、例えば、血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる浮腫、例えば心不全またはその他の脳への血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる脳浮腫である、方法2以下のいずれかの方法。

0155

さらなる実施形態において、本発明は、低ナトリウム血症または過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果により生じるもの)から選択される症状を処置または抑制する方法であって、有効量のAQP2阻害剤、例えばAQP2に結合する化合物)を、その必要のある患者に投与することを含み、例えば該AQP2阻害剤が、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物、例えば上記方法1−1.28において規定される化合物のいずれかから選択される方法を提供するものである(方法3)。

0156

3.
3.1.食事性ナトリウム、水分および/またはアルコールの1以上の制限;および/または1以上の利尿薬、バソプレッシンレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、β−アドレナリン作動性アンタゴニス(β−ブロッカー)および/またはジゴキシンの投与をさらに含む、方法3。

0157

3.2. AQP2阻害剤が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で少なくとも50%まで、AQP2活性を阻害する、例えば、アクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAPQ2活性を少なくとも50%まで阻害する(例えば、方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、方法3以下のいずれかの方法。

0158

3.3. AQP2阻害剤が、経口投与される、方法3以下のいずれかの方法。

0159

3.4. AQP2阻害剤が、非経口投与される、方法3以下のいずれかの方法。

0160

3.5. AQP2阻害剤が、静脈内投与される、方法3.4。

0161

3.6.患者が、ヒトである方法3以下のいずれかの方法。

0162

3.7. 方法1−1.28で規定されるいずれかの化合物の作用開始がかなり急速である、方法3以下のいずれかの方法。

0163

さらなる実施形態において、本発明は、癲癇、網膜虚血または他の眼圧および/または組織水和異常に関連のある眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流障害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎、あるいは片頭痛から選択される症状を処置または抑制する方法であって、有効量のAQP4阻害剤、例えばAQP4に結合する化合物を、その必要のある患者に投与することを含み、例えば該AQP4阻害剤が、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式Iaの化合物、例えば上記方法1−1.28において規定される化合物のいずれかから選択される方法を提供するものである(方法4)。

0164

4.
4.1.処置または制御される症状が、網膜虚血あるいは眼圧異常および/または組織水和に関連のあるその他の眼の疾患である、方法4。

0165

4.2.処置または制御される症状が、心筋性虚血である、方法4。

0166

4.3.処置または制御される症状が、心筋虚血/再潅流損傷である、方法4。

0167

4.4.処置または制御される症状が、心筋梗塞である、方法4。

0168

4.5.処置または制御される症状が、心筋低酸素症である、方法4。

0169

4.6.処置または制御される症状が、うっ血性心不全である、方法4。

0170

4.7.処置または制御される症状が、敗血症である、方法4。

0171

4.8.処置または制御される症状が、視神経脊髄炎である、方法4。

0172

4.9.処置または制御される症状が、片頭痛である、方法4。

0173

4.10. AQP4阻害剤が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で少なくとも50%まで、AQP4活性を50%阻害する、例えば、アクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAPQ4活性を少なくとも50%まで阻害する(例えば、方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、方法4以下のいずれかの方法。

0174

4.11. AQP4阻害剤が、経口投与される、方法4以下のいずれかの方法。

0175

4.12. AQP4阻害剤が、非経口投与される、方法4以下のいずれかの方法。

0176

4.13. AQP4阻害剤が、静脈内投与される、方法4.12。

0177

4.14.患者がヒトである、方法4以下のいずれかの方法。

0178

4.15. 方法1−1.28において規定される化合物のいずれかの作用の開始が、かなり急速である、方法4以下のいずれかの方法。

0179

さらなる実施形態において、本発明は、アクアポリンを阻害するのに有効な量でフェニルベンズアミド、例えば前記ニクロサミドまたは式Iまたは式1aの化合物、例えば上記方法1−1.28において規定される化合物のいずれかを、それが必要な患者に投与することを含む、アクアポリンにより媒介される疾患または症状を処置または制御するための方法(方法5)を提供する。

0180

5.
5.1.アクアポリンがAQP4である、方法5。

0181

5.2.処置または制御される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される浮腫である、方法5または5.1。

0182

5.3.静脈流出を促進する最適な頭頸部の位置調整(例えば、頭部挙上30°);脱水の回避;全身性血圧降下;正常体温または低体温の維持;積極的手段;浸透圧療法、例えば、マンニトールまたは高張生理食塩水を使用すること;過換気;脳灌流を増強する治療的昇圧療法;脳代謝(CMO2)を減少させるバルビツレートの投与;半頭蓋切除;アスピリンの投与;アマンタジンの投与;静脈内血栓溶解(例えば、rtPAを使用する);機械的血栓除去;血管形成術;および/またはステント、から選択される1以上の処置をさらに含む、方法5.2。

0183

5.4.患者が、脳浮腫、例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスによる脳浮腫のリスクが高い、方法5以下のいずれかの方法。

0184

5.5.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患っている、方法5以下のいずれかの方法。

0185

5.6.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患ってから、12時間以内、例えば6時間以内、好ましくは3時間以内に処置が開始される、方法5以下のいずれかの方法。

0186

5.7.患者が、例えば戦闘時あるいは運動競技において、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患う高いリスクがある、方法5以下のいずれかの方法。

0187

5.8.患者が、既に浮腫を有している、方法5以下のいずれかの方法。

0188

5.9.処置または制御される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、方法5以下のいずれかの方法。

0189

5.10.処置または制御される症状が、中大脳動脈梗塞の結果生じる脳浮腫である、方法5以下のいずれかの方法。

0190

5.11.処置または制御される症状が、閉鎖頭部外傷の結果生じる脳浮腫である、方法5以下のいずれかの方法。

0191

5.12.処置または制御される症状が、癲癇性発作の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.4いずれかの方法。

0192

5.13.処置または制御される症状が、感染の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.4いずれかの方法。

0193

5.14.処置または制御される症状が、代謝性障害の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.4いずれかの方法。

0194

5.15.処置または制御される症状が、神経膠腫の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.4いずれかの方法。

0195

5.16.処置または制御される症状が、髄膜炎、急性高山病または水中毒の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.4いずれかの方法。

0196

5.17.処置または制御される症状が、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫である、方法5−5.4いずれかの方法。

0197

5.18.処置または制御される症状が、膿瘍の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.3のいずれかの方法。

0198

5.19.処置または制御される症状が、子癇の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.3のいずれかの方法。

0199

5.20.処置または制御される症状が、クロイツフェルト−ヤコブ病疾患の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.3のいずれかの方法。

0200

5.21.処置または制御される症状が、ループス脳炎の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.3のいずれかの方法。

0201

5.22.処置または制御される症状が、低酸素症の結果生じる浮腫、例えば、一般的な全身性低酸素症、例えば、血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる浮腫であって、例えば該浮腫が、心不全、卒中またはその他の脳への血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる脳浮腫であるか、または該浮腫が、心臓虚血またはその他の心臓への血流の遮断の結果生じる心臓性浮腫である、方法5−5.3のいずれかの方法。

0202

5.23.処置または制御される症状が、例えば宇宙飛行または放射性物質を扱う作業または放射能領域内での作業による、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳および/または視神経浮腫である、方法5−5.3のいずれかの方法。

0203

5.24.処置または制御される症状が、侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管瘤修復または深部脳刺激の結果生じる脳浮腫である、方法5−5.3のいずれかの方法。

0204

5.25.患者が、浮腫、例えば、微小重力状態および/または放射線被爆、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管瘤修復または深部脳刺激による浮腫のリスクが高い、方法5.23または5.24。

0205

5.26.患者が、既に浮腫を有している、方法5.23または5.24。

0206

5.27.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、方法5以下のいずれかの方法。

0207

5.28.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、方法5−5.17または5.22いずれかの方法。

0208

5.29.処置または制御される症状が、脊髄浮腫、例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫である、方法5または5.1。

0209

5.30.処置または制御される症状が、脊髄圧迫の結果生じる脊髄浮腫である、方法5.29。

0210

5.31.処置または制御される症状が、網膜浮腫である、方法5−5.2いずれかの方法。

0211

5.32.処置または制御される症状が、癲癇である、方法5または5.1。

0212

5.33.処置または制御される症状が、網膜虚血あるいは眼圧異常および/または組織水和に関連のあるその他の眼の疾患である、方法5または5.1。

0213

5.34.処置または制御される症状が、心筋性虚血である、方法5または5.1。

0214

5.35.処置または制御される症状が、心筋性虚血/再潅流損傷である、方法5または5.1。

0215

5.36.処置または制御される症状が、心筋梗塞である、方法5または5.1。

0216

5.37.処置または制御される症状が、心筋低酸素症である、方法5または5.1。

0217

5.38.処置または制御される症状が、うっ血性心不全である、方法5または5.1。

0218

5.39.処置または制御される症状が、敗血症である、方法5または5.1。

0219

5.40.処置または制御される症状が、片頭痛である、方法5または5.1。

0220

5.41.アクアポリンが、AQP2である、方法5。

0221

5.42.処置される症状が、低ナトリウム血症または過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、方法5または5.41。

0222

5.43.食事性ナトリウム、水分および/またはアルコールの1以上の制限;および/または1以上の利尿薬、バソプレッシンレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト(β−ブロッカー)および/またはジゴキシンの投与をさらに含む、方法5.42。

0223

5.44. 式Iまたは式1aの化合物が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で少なくとも50%まで、アクアポリン活性(例えば、AQP2および/またはAQP4活性)を阻害する、例えば、アクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAPQ2および/またはAQP4活性を少なくとも50%まで阻害する(例えば、方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、方法5以下のいずれかの方法。

0224

5.45.フェニルベンズアミドによる処置の期間が、21日未満、例えば2週間未満、例えば1週間またはそれ以下である、方法5以下のいずれかの方法。

0225

5.46.ニクロサミドまたは式Iまたは式1aの化合物が、経口投与される、方法5以下のいずれかの方法。

0226

5.47.ニクロサミドまたは式Iまたは式1aの化合物が、非経口投与される、方法5以下のいずれかの方法。

0227

5.48.ニクロサミドまたは式Iまたは式1aの化合物が、静脈内投与される、方法5.47。

0228

5.49.患者がヒトである、方法5以下のいずれかの方法。

0229

5.50. 方法1−1.28において規定される化合物のいずれかの作用の開始が、かなり急速である、方法5以下のいずれかの方法。

0230

さらなる実施形態において、本発明は、アクアポリンを、有効量のフェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物、例えば上記方法1−1.28において規定される化合物のいずれかと接触させることを含む、アクアポリンを阻害する方法を提供するものである(方法6)。

0231

6.
6.1.アクアポリンがインビボで阻害される、方法6。

0232

6.2.アクアポリンがインビトロで阻害される、方法6。

0233

6.3.アクアポリンがAQP4である、方法6以下のいずれかの方法。

0234

6.4.アクアポリンがAQP2である、方法6以下のいずれかの方法。

0235

6.5. 式Iまたは式1aの化合物が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で少なくとも50%まで、アクアポリン活性(例えば、AQP2および/またはAQP4活性)を阻害する、例えば、アクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAPQ2および/またはAQP4活性を少なくとも50%阻害する(例えば、後述の方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、方法6以下のいずれかの方法。

0236

6.6.ニクロサミドまたは式Iもしくは式1aの化合物が、経口投与される、方法6.1。

0237

6.7.ニクロサミドまたは式Iもしくは式1aの化合物が、非経口投与される、方法6.1。

0238

6.8.ニクロサミドまたは式Iもしくは式1aの化合物が、静脈内投与される、方法6.7。

0239

さらなる実施形態において、本発明は、アクアポリンを阻害するために有効量のフェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物、例えば上記方法1−1.28において規定される化合物のいずれかを投与することを含む、アクアポリンにより仲介される疾患または症状に罹患している患者においてアクアポリンを阻害する方法を提供するものである(方法7)。

0240

7.
7.1.アクアポリンが、AQP4である、方法7。

0241

7.2.処置または制御される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、方法7または7.1。

0242

7.3.静脈流出を促進する最適な頭頸部の位置調整(例えば、頭部挙上30°);脱水の回避;全身性血圧降下;正常体温または低体温の維持;積極的手段;浸透圧療法、例えば、マンニトールまたは高張生理食塩水を使用すること;過換気;脳灌流を増強する治療的昇圧療法;脳代謝(CMO2)を減少させるバルビツレートの投与;半頭蓋切除;アスピリンの投与;アマンタジンの投与;静脈内血栓溶解(例えば、rtPAを使用する);機械的血栓除去;血管形成術;および/またはステント、から選択される処置をさらに含む方法7.2。

0243

7.4.患者が、脳浮腫、例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスによる脳浮腫のリスクが高い、方法7以下のいずれかの方法。

0244

7.5.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患っている、方法7以下のいずれかの方法。

0245

7.6.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患ってから、12時間以内、例えば6時間以内、好ましくは3時間以内に処置が開始される、方法7以下のいずれかの方法。

0246

7.7.患者が、例えば戦闘時あるいは運動競技において、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患う高いリスクがある、方法7以下のいずれかの方法。

0247

7.8.患者が、既に浮腫を有している、方法7以下のいずれかの方法。

0248

7.9.処置または制御される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、方法7以下のいずれかの方法。

0249

7.10.処置または制御される症状が、中大脳動脈梗塞の結果生じる脳浮腫である方法7以下のいずれかの方法。

0250

7.11.処置または制御される症状が、閉鎖頭部外傷の結果生じる脳浮腫である、方法7以下のいずれかの方法。

0251

7.12.処置または制御される症状が、癲癇性発作の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.4いずれかの方法。

0252

7.13.処置または制御される症状が、感染の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.4いずれかの方法。

0253

7.14.処置または制御される症状が、代謝性障害の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.4いずれかの方法

0254

7.15.処置または制御される症状が、神経膠腫の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.4いずれかの方法。

0255

7.16.処置または制御される症状が、髄膜炎、急性高山病または水中毒の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.4いずれかの方法。

0256

7.17.処置または制御される症状が、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫である、方法7−7.4いずれかの方法。

0257

7.18.処置または制御される症状が、膿瘍の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.3いずれかの方法。

0258

7.19.処置または制御される症状が、子癇の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.3いずれかの方法。

0259

7.20.処置または制御される症状が、クロイツフェルト−ヤコブ病疾患の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.3いずれかの方法。

0260

7.21.処置または制御される症状が、ループス脳炎の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.3いずれかの方法。

0261

7.22.処置または制御される症状が、低酸素症の結果生じる浮腫、例えば一般的な全身性低酸素症、例えば血液潅流の遮断を原因とする低酸素症であって、例えば、該浮腫が、心不全、卒中またはその他の脳への血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる脳浮腫であるか、または心臓虚血またはその他の心臓への血流の遮断の結果生じる心臓性浮腫である、方法7−7.3いずれかの方法。

0262

7.23.処置または制御される症状が、例えば宇宙飛行または放射性物質を扱う作業または放射能領域内での作業による、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳および/または視神経浮腫である、方法7−7.3いずれかの方法。

0263

7.24.処置または制御される症状が、侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管瘤修復または深部脳刺激の結果生じる脳浮腫である、方法7−7.3いずれかの方法。

0264

7.25.患者が、浮腫、例えば、微小重力状態および/または放射線被爆、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管瘤修復または深部脳刺激による浮腫のリスクが高い、方法7.23または7.24。

0265

7.26.患者が、既に浮腫を有している、方法7.23または7.24。

0266

7.27.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、方法7以下のいずれかの方法。

0267

7.28.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、いずれかの方法7−7.17または7.22。

0268

7.29.処置または制御される症状が、脊髄浮腫、例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫であり、方法7−7.2いずれかの方法。

0269

7.30.処置または制御される症状が、脊髄圧迫の結果生じる脊髄浮腫である、方法7.29 。

0270

7.31.処置または制御される症状が、網膜浮腫である、方法7−7.2いずれかの方法。

0271

7.32.処置または制御される症状が、癲癇である、方法7または7.1。

0272

7.33.処置または制御される症状が、網膜虚血または眼圧異常および/または組織水和に関連のあるその他の眼の疾患である、方法7または7.1。

0273

7.34.処置または制御される症状が、心筋性虚血である、方法7または7.1。

0274

7.35.処置または制御される症状が、心筋虚血/再潅流損傷である、方法7または7.1。

0275

7.36.処置または制御される症状が、心筋梗塞である、方法7または7.1。

0276

7.37.処置または制御される症状が、心筋低酸素症である、方法7または7.1。

0277

7.38.処置または制御される症状が、うっ血性心不全である、方法7または7.1。

0278

7.39.処置または制御される症状が、敗血症である、方法7または7.1。

0279

7.40.処置または制御される症状が、片頭痛である、方法7または7.1。

0280

7.41.アクアポリンがAQP2である、方法7。

0281

7.42.処置される症状が、低ナトリウム血症または過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、方法7または7.41。

0282

7.43.食事性ナトリウム、水分および/またはアルコールの1以上の制限;および/または1以上の利尿薬、バソプレッシンレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト(β−ブロッカー)および/またはジゴキシンの投与をさらに含む、方法7.42。

0283

7.44. 式Iまたは式1aの化合物が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で少なくとも50%まで、アクアポリン活性(例えば、AQP2および/またはAQP4活性)を阻害する、例えば、AQP4活性をアクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAPQ2および/またはAQP4活性を少なくとも50%まで阻害する(例えば、方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、方法7以下のいずれかの方法。

0284

7.45.フェニルベンズアミドによる処置の期間が、21日未満、例えば2週間未満、例えば1週間またはそれ以下である、方法7以下のいずれかの方法。

0285

7.46.ニクロサミドまたは式Iまたは式1aの化合物が、経口投与される、方法7以下のいずれかの方法。

0286

7.47.ニクロサミドまたは式Iまたは式1aの化合物が、非経口投与される、方法7以下のいずれかの方法。

0287

7.48.ニクロサミドまたは式Iまたは式1aの化合物が、静脈内投与される、方法7.47。

0288

7.49.患者がヒトである、方法7以下のいずれかの方法。

0289

7.50. 方法1−1.28に規定される化合物のいずれかの作用の開始が、かなり急速である、方法7以下のいずれかの方法。

0290

さらなる実施形態において、本発明は、アクアポリンにより仲介される疾患または症状に罹患している患者においてアクアポリンを阻害するために使用する、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物、例えば上記方法1−1.28において規定される化合物のいずれかを含有する医薬組成物を提供するものである(使用8)。

0291

8.
8.1.アクアポリンがAQP4である、使用8。

0292

8.2.処置または制御される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、使用8または8.1。

0293

8.3.静脈流出を促進する最適な頭頸部の位置調整(例えば、頭部挙上30°);脱水の回避;全身性血圧降下;正常体温または低体温の維持;積極的手段;浸透圧療法、例えば、マンニトールまたは高張生理食塩水を使用すること;過換気;脳灌流を増強する治療的昇圧療法;脳代謝(CMO2)を減少させるバルビツレートの投与;半頭蓋切除;アスピリンの投与;アマンタジンの投与;静脈内血栓溶解(例えば、rtPAを使用する);機械的血栓除去;血管形成術;および/またはステント、から選択される1以上の処置をさらに含む、使用8.2。

0294

8.4.患者が、脳浮腫、例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスによる脳浮腫のリスクが高い、使用8以下のいずれかの使用。

0295

8.5.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患っている、使用8以下のいずれかの使用。

0296

8.6.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患ってから、12時間以内、例えば6時間以内、好ましくは3時間以内に処置が開始される、使用8以下のいずれかの使用。

0297

8.7.患者が、例えば戦闘時あるいは運動競技において、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患う高いリスクがある、使用8以下のいずれかの使用。

0298

8.8.患者が、既に浮腫を有している、使用8以下のいずれかの使用。

0299

8.9.処置または制御される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、使用8以下のいずれかの使用。

0300

8.10.処置または制御される症状が、中大脳動脈梗塞の結果生じる脳浮腫である、使用8以下のいずれかの使用。

0301

8.11.処置または制御される症状が、閉鎖頭部外傷の結果生じる脳浮腫である、使用8以下のいずれかの使用。

0302

8.12.処置または制御される症状が、癲癇性発作の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.4いずれかの使用。

0303

8.13.処置または制御される症状が、感染の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.4いずれかの使用。

0304

8.14.処置または制御される症状が、代謝性障害の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.4いずれかの使用。

0305

8.15.処置または制御される症状が、神経膠腫の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.4いずれかの使用。

0306

8.16.処置または制御される症状が、髄膜炎、急性高山病または水中毒の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.4いずれかの使用。

0307

8.17.処置または制御される症状が、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫である、使用8−8.4いずれかの使用。

0308

8.18.処置または制御される症状が、膿瘍の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.3いずれかの使用。

0309

8.19.処置または制御される症状が、子癇の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.3いずれかの使用。

0310

8.20.処置または制御される症状が、クロイツフェルト−ヤコブ病疾患の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.3いずれかの使用。

0311

8.21.処置または制御される症状が、ループス脳炎の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.3いずれかの使用。

0312

8.22.処置または制御される症状が、低酸素症、例えば、一般的な全身性低酸素症、例えば、血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる浮腫であって、例えば該浮腫が、心不全、卒中またはその他の脳への血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる脳浮腫であるか、または心臓虚血またはその他の心臓への血流の遮断の結果生じる心臓性浮腫である、使用8−8.3いずれかの使用。

0313

8.23.処置または制御される症状が、例えば宇宙飛行または放射性物質を扱う作業または放射能領域内での作業による、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳および/または視神経浮腫である、使用8−8.3いずれかの使用。

0314

8.24.処置または制御される症状が、侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管瘤修復または深部脳刺激の結果生じる脳浮腫である、使用8−8.3いずれかの使用。

0315

8.25.患者が、浮腫、例えば、微小重力状態暴露および/または放射線、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管瘤修復または深部脳刺激による浮腫のリスクが高い、使用8.23または8.24。

0316

8.26.患者が、既に浮腫を有している、使用8.23または使用8.24。

0317

8.27.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、使用8以下のいずれかの使用。

0318

8.28.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、使用8−8.17または8.22のいずれかの使用。

0319

8.29.処置または制御される症状が、脊髄浮腫、例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫である、使用8−8.2のいずれかの使用。

0320

8.30.処置または制御される症状が、脊髄圧迫の結果生じる脊髄浮腫である、使用8.29。

0321

8.31.処置または制御される症状が、網膜浮腫である、使用8−8.2いずれかの使用。

0322

8.32.処置または制御される症状が、癲癇である、使用8または8.1。

0323

8.33.処置または制御される症状が、網膜虚血または眼圧異常および/または組織水和に関連のあるその他の眼疾患である、使用8または8.1。

0324

8.34.処置または制御される症状が、心筋虚血である、使用8または8.1。

0325

8.35.処置または制御される症状が、心筋虚血/再潅流損傷である、使用8または8.1。

0326

8.36.処置または制御される症状が、心筋梗塞である、使用8または8.1。

0327

8.37.処置または制御される症状が、心筋低酸素症である、使用8または8.1。

0328

8.38.処置または制御される症状が、うっ血性心不全である、使用8または8.1。

0329

8.39.処置または制御される症状が、敗血症である、使用8または8.1。

0330

8.40.処置または制御される症状が、片頭痛である、使用8または8.1。

0331

8.41.アクアポリンがAQP2である、使用8。

0332

8.42.処置される症状が、低ナトリウム血症または過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、使用8または使用8.41。

0333

8.43.食事性ナトリウム、水分および/またはアルコールの1以上の制限;および/または1以上の利尿薬、バソプレッシンレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト(β−ブロッカー)、および/またはジゴキシンの投与をさらに含む、使用8.42。

0334

8.44. 式Iまたは式1aの化合物が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で少なくとも50%まで、アクアポリン活性(例えば、AQP2および/またはAQP4活性)を阻害する、例えば、アクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAPQ2および/またはAQP4活性を少なくとも50%まで阻害する(例えば、方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、使用8以下のいずれかの使用。

0335

8.45.フェニルベンズアミドによる処置の期間が、21日未満、例えば2週間未満、例えば1週間またはそれ以下である、使用8以下のいずれかの使用。

0336

8.46.医薬組成物が、経口投与される、使用8以下のいずれかの使用。

0337

8.47.医薬組成物が、非経口投与される、使用8以下のいずれかの使用。

0338

8.48.医薬組成物が、静脈内投与される、使用8.47。

0339

8.49.患者がヒトである、使用8以下のいずれかの使用。

0340

8.50.医薬組成物の作用の開始が、かなり急速である、使用8以下のいずれかの使用。

0341

さらなる実施形態において、本発明は、アクアポリンにより仲介される疾患または症状を処置または抑制するための医薬の製造における、フェニルベンズアミド、例えばニクロサミドまたは前記式Iもしくは式1aの化合物、例えば上記方法1−1.28において規定される化合物のいずれかの使用であって、該医薬は、アクアポリンを阻害するために有効な量でフェニルベンズアミドを含む使用を提供するものである(使用9)。

0342

9.
9.1.アクアポリンがAQP4である、使用9。

0343

9.2.処置または制御される症状が、浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫(例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫)または例えば脊髄浮腫(例えば、脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫)から選択される、使用9または9.1のいずれかの使用。

0344

9.3.静脈流出を促進する最適な頭頸部の位置調整(例えば、頭部挙上30°);脱水の回避;全身性血圧降下;正常体温または低体温の維持;積極的手段;浸透圧療法、例えば、マンニトールまたは高張生理食塩水を使用すること;過換気;脳灌流を増強する治療的昇圧療法;脳代謝(CMO2)を減少させるバルビツレートの投与;半頭蓋切除;アスピリンの投与;アマンタジンの投与;静脈内血栓溶解(例えば、rtPAを使用する);機械的血栓除去;血管形成術;および/またはステント、から選択される1以上の処置をさらに含む、使用9.2

0345

9.4.患者が、脳浮腫、例えば、頭部外傷、虚血性脳梗塞、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、癲癇性発作、感染、代謝性障害、水中毒、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスによる脳浮腫のリスクが高い、使用9以下のいずれかの使用。

0346

9.5.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患っている、使用9以下のいずれかの使用。

0347

9.6.患者が、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患ってから、12時間以内、例えば6時間以内、好ましくは3時間以内に処置が開始される、使用9以下のいずれかの使用。

0348

9.7.患者が、例えば戦闘時あるいは運動競技において、卒中、頭部損傷または脊髄損傷を患う高いリスクがある、使用9以下のいずれかの使用。

0349

9.8.患者が、既に浮腫を有している、使用9以下のいずれかの使用。

0350

9.9.処置または制御される症状が、卒中または外傷性脳損傷の結果生じる脳浮腫である、使用9以下のいずれかの使用。

0351

9.10.処置または制御される症状が、中大脳動脈梗塞の結果生じる脳浮腫である、使用9以下のいずれかの使用。

0352

9.11.処置または制御される症状が、閉鎖頭部外傷の結果生じる脳浮腫である、使用9以下のいずれかの使用。

0353

9.12.処置または制御される症状が、癲癇性発作の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.4のいずれかの使用。

0354

9.13.処置または制御される症状が、感染の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.4のいずれかの使用。

0355

9.14.処置または制御される症状が、代謝性障害の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.4のいずれかの使用。

0356

9.15.処置または制御される症状が、神経膠腫の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.4のいずれかの使用。

0357

9.16.処置または制御される症状が、髄膜炎、急性高山病または水中毒の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.4のいずれかの使用。

0358

9.17.処置または制御される症状が、肝不全、肝性脳症または糖尿病性ケトアシドーシスの結果生じる脳浮腫である、使用9−9.4のいずれかの使用。

0359

9.18.処置または制御される症状が、膿瘍の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.3のいずれかの使用。

0360

9.19.処置または制御される症状が、子癇の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.3のいずれかの使用。

0361

9.20.処置または制御される症状が、クロイツフェルト−ヤコブ病疾患の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.3のいずれかの使用。

0362

9.21.処置または制御される症状が、ループス脳炎の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.3のいずれかの使用。

0363

9.22.処置または制御される症状が、低酸素症の結果生じる浮腫、例えば一般的な全身性低酸素症、例えば血液潅流の遮断を原因とする低酸素症であり、例えば、該浮腫が、心不全、卒中またはその他の脳への血液潅流の遮断を原因とする低酸素症の結果生じる脳浮腫であるか、または心臓虚血またはその他の心臓への血流の遮断の結果生じる心臓性浮腫である、使用9−9.3のいずれかの使用。

0364

9.23.処置または制御される症状が、例えば宇宙飛行または放射性物質を扱う作業または放射能領域内での作業による、微小重力および/または放射線暴露の結果生じる脳および/または視神経浮腫である、使用9−9.3のいずれかの使用。

0365

9.24.処置または制御される症状が、侵襲性中枢神経系処置、例えば、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管瘤修復または深部脳刺激の結果生じる脳浮腫である、使用9−9.3のいずれかの使用。

0366

9.25.患者が、浮腫、例えば、微小重力状態および/または放射線被爆、神経外科手術、血管内血栓除去、脊椎穿刺、血管瘤修復または深部脳刺激による浮腫のリスクが高い、使用9.24または9.25。

0367

9.26.患者が、既に浮腫を有している、使用9.24または9.25。

0368

9.27.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、使用9以下のいずれかの使用。

0369

9.28.浮腫が、細胞毒性脳浮腫であるか、または主として細胞毒性脳浮腫である、使用9−9.17または9.22のいずれかの使用。

0370

9.29.処置または制御される症状が、脊髄浮腫、例えば脊髄圧迫などの脊髄外傷の結果生じる脊髄浮腫である、使用9−9.2のいずれかの使用。

0371

9.30.処置または制御される症状が、脊髄圧迫の結果生じる脊髄浮腫である、使用9.29。

0372

9.31.処置または制御される症状が、網膜浮腫である、使用9−9.2のいずれかの使用。

0373

9.32.処置または制御される症状が、癲癇である、使用9または9.1。

0374

9.33.処置または制御される症状が、網膜虚血あるいは眼圧異常および/または組織水和に関連のあるその他の眼疾患、使用9または9.1。

0375

9.34.処置または制御される症状が、心筋虚血である、使用9または9.1。

0376

9.35.処置または制御される症状が、心筋虚血/再潅流損傷である、使用9または9.1。

0377

9.36.処置または制御される症状が、心筋梗塞である、使用9または9.1。

0378

9.37.処置または制御される症状が、心筋低酸素症である、使用9または9.1。

0379

9.38.処置または制御される症状が、うっ血性心不全である、使用9または9.1。

0380

9.39.処置または制御される症状が、敗血症である、使用9または9.1。

0381

9.40.処置または制御される症状が、片頭痛である、使用9または9.1。

0382

9.41.アクアポリンがAQP2である、使用9。

0383

9.42.処置される症状が、低ナトリウム血症または過剰な水分貯留(例えば、うっ血性心不全などの心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害または抗利尿ホルモン分泌異常症候群(SIADH)の結果生じるもの)である、使用9または9.41。

0384

9.43.食事性ナトリウム、水分および/またはアルコールの1以上の制限;および/または1以上の利尿薬、バソプレッシンレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アルドステロン阻害剤、アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト(β−ブロッカー)および/またはジゴキシンの投与をさらに含む、使用9.42。

0385

9.44. 式Iまたは式1aの化合物が、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度で、少なくとも50%まで、アクアポリン活性(例えば、AQP2および/またはAQP4活性)を阻害する、例えば、アクアポリン仲介細胞体積変化アッセイにおいて、10マイクロモルまたはそれ以下の濃度でAPQ2および/またはAQP4活性を少なくとも50%まで阻害する(例えば、方法10以下のアッセイのいずれかにおいて活性である)、使用9以下のいずれかの使用。

0386

9.45.フェニルベンズアミドによる処置の期間が、21日未満、例えば2週間未満、例えば1週間またはそれ以下である、使用9以下のいずれかの使用。

0387

9.46.医薬が、経口投与のために処方される、使用9以下のいずれかの使用。

0388

9.47.医薬が、非経口投与のために処方される、使用9以下のいずれかの使用。

0389

9.48.医薬が、静脈内投与のために処方される、使用9.47。

0390

本発明の投薬の用量または投与方法には、特に制約はない。本発明を実施する際の投薬量は、もちろん、例えば、処置される特定疾患または症状、使用される特定化合物、投与様式および所望の治療に依って変化する。化合物は、任意の好適な経路により、例えば、経口的、非経口的、経皮的または吸入により投与されてよい。卒中または他の重度消耗性疾患または症状において、例えば患者が意識不明であるか、または嚥下不可能である場合には、IV点滴またはIVボーラスが好ましい可能性がある。一般的に、例えば前記に示した疾患の処置のためには、約0.01〜15.0mg/kgのオーダーの用量での経口投与により、十分な結果が得られることが示される。したがって、比較的大型の哺乳動物、例えばヒトにおいては、経口投与のために指示される1日用量は、約0.75〜1000mg/日の範囲であり、便宜上1日に1回または2〜3回の分割用量または徐放形態にて投与される。経口投与のための単位投与形態は、例えば約0.2〜75または150mg、例えば約0.2または2.0〜50、75、100、125、150または200mgの本発明の化合物を医薬上許容し得る希釈剤またはそのための担体と共に含むことができる。医薬が注射(皮下、筋肉内または静脈内)により用いられる場合には、用量は、ボーラスとして、またはIVの場合はボーラスもしくは点滴として、0.25〜500mg/日であってよい。

0391

式Iまたは式1aの化合物を含む医薬組成物は、従来の希釈剤または賦形剤および当業者に知られた技術を用いて製造され得る。従って、経口投与形態は、錠剤カプセル、溶液、懸濁液などを包含し得る。

0392

式Iまたは式1aの化合物を製造および処方する方法は、US2010/0274051A1、US7,700,655およびUS7,626,042に記載されており、これらの各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。

0393

さらなる実施形態において、本発明は、試験化合物の存在または非存在において、高張または低張溶液に対するアクアポリン発現細胞集団とコントロール細胞集団との応答を測定することを含む、特異的なアクアポリン阻害剤を同定するための方法を提供するものである(方法10)。例えば、本発明は下記の方法を提供する。

0394

10.
10.1.アクアポリン発現細胞集団が、AQP2またはAQP4を発現する、方法10。

0395

10.2.細胞が、哺乳動物細胞、例えばトランスジェニックCHO細胞である、方法10または10.1のいずれかの方法。

0396

10.3.コントロール細胞が、アクアポリン以外のトランスジェニック膜貫通タンパク質、例えばCD81を発現する、方法10以下のいずれかの方法。

0397

10.4.細胞が、大部分のアクアポリン発現細胞集団が試験化合物の非存在下で破裂するが、コントロール細胞集団は破裂しない時間と濃度で(例えば水中で3〜8分)、細胞が低張環境に暴露される、方法10以下のいずれかの方法。

0398

10.5.破裂細胞ではなく生存細胞により生じる蛍光シグナル、例えばアセトキシメチルカルセイン(カルセイン−AM)の蛍光色素カルセインへの変換を測定することにより、細胞破裂が測定される、方法10.4。

0399

10.6.細胞が、低張環境、例えば脱イオン水に3〜8分間暴露され、その後正常浸透常環境(例えば、約300mOSM)に戻されて、生存細胞の割合が測定される、方法10.4または10.5。

0400

10.7.生存の測定は、アセトキシメチルカルセイン(カルセイン−AM)を蛍光色素カルセインに変換する細胞の能力による、方法10以下のいずれかの方法。

0401

10.8. 前記式Iの化合物、例えば式1aの化合物が、低張環境においてアクアポリン発現細胞集団の破裂を阻止するポジティブコントロールとして使用される、方法10.4以下のいずれかの方法。

0402

10.9.アクアポリン発現細胞集団が、試験化合物の非存在下では生存不可能となる低張環境に、試験化合物の存在下に暴露された後に、アセトキシメチルカルセイン(カルセイン−AM)を蛍光色素カルセインに変換する細胞能力により生存可能と判定された場合に、試験化合物がアクアポリン阻害活性を有すると判定される、前記方法10.4−10.8のいずれかの方法。

0403

10.10.細胞が、試験化合物の非存在下においてアクアポリン発現細胞集団を収縮させるのに十分な時間と濃度(例えば3〜8分、約530mOsm)で、細胞を高張環境に暴露する、方法10または10.1−10.3のいずれかの方法。

0404

10.11.細胞の収縮が光散乱により測定される、方法10.9。

0405

10.12.高張環境がおおよそ530mOsmであり、正常環境がおおよそ300mOsmである、方法10.10以下のいずれかの方法。

0406

10.13. 前記した式Iの化合物、例えば式1aの化合物が、高張環境においてアクアポリン発現細胞集団が収縮することを阻害するポジティブコントロールとして使用される、前記方法10.10以下のいずれかの方法。

0407

10.14.高張環境においてアクアポリン発現細胞集団が収縮するのを阻止する場合に、試験化合物がアクアポリン活性を阻害すると判定される、前記方法10.10以下のいずれかの方法。

0408

10.15.試験化合物が、アクアポリン活性を阻害すると判定される、前記方法のいずれかの方法。

0409

10.16.アクアポリン発現細胞集団が、AQP2を発現する、方法10以下のいずれかの方法。

0410

10.17.アクアポリン発現細胞集団が、AQP4を発現する、方法10以下のいずれかの方法。

0411

10.18.試験化合物が、フェニルベンズアミド、例えば前記式I、例えば式1aの化合物である、方法10以下のいずれかの方法。

0412

本明細書を通じて、範囲は、その範囲に存在する各々のおよびあらゆる値を記載する表現として使用される。範囲内にあるいずれの値も、該範囲の境界値として選択できる。さらに、本明細書に引用された全ての引用文献は、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。引用文献と本開示内の定義に矛盾がある場合は、本開示において調節する。

0413

特に別途記載がなければ、本明細書に示される全ての%および量は、重量%を示し、量は材料の実効重量(active weight)に基づくと理解されるべきである。

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