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技術 経皮送達

出願人 アンテリオス,インコーポレイテッド
発明者 ジョナサンエデルソンティモシーコタイラボークチャン
出願日 2017年9月28日 (3年2ヶ月経過) 出願番号 2017-188503
公開日 2018年1月18日 (2年10ヶ月経過) 公開番号 2018-009026
状態 拒絶査定
技術分野 化粧料 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 ナノ構造物 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 動物,微生物物質含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤
主要キーワード 粒子直径分布 粒径ピーク 仮想表面 油性粒子 アルガンオイル 増圧ポンプ 二酸化炭素レーザー 固定形状
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年1月18日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (5)

課題

経皮送達の提供。

解決手段

本発明は、皮膚の真皮ベルに関連する障害および/または状態を処置するための系および方法を記載している。そのような障害としては、ざ瘡多汗症臭汗症色汗症酒さ抜け毛、真皮の感染症および/または光線性角化症が挙げられる。方法は、通常、ボツリヌス毒素などの少なくとも1つの治療薬を含むナノエマルション(例えば、ナノ粒子組成物)の投与包含する。いくつかの実施形態において、ナノエマルションは、例えば、高圧微小流動化によって調製され、もっぱら10nm〜300nmという粒子サイズ分布を含む。

概要

背景

背景
汗腺または皮脂腺に関連する状態または障害は、それに苦しむ人々にかなりの不幸感をもたらしたり、心理的に弱らせたりすることがあり、現在の処置法は、あまり成功しておらず、望ましくない副作用を伴うことが多い。例えば、研究によれば、ざ瘡は、自尊心を低下させることが多く、時折、うつまたは自殺にさえも導く(例えば、非特許文献1;非特許文献2を参照のこと;これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる)。同様の問題は、多汗症発汗過多)、臭汗症体臭)、色汗症(色のついた)、乾癬真皮感染症(例えば、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、真菌感染症など)、抜け毛光線性角化症酒さおよび他の皮膚の悩みでも観察される。

概要

経皮送達の提供。本発明は、皮膚の真皮レベルに関連する障害および/または状態を処置するための系および方法を記載している。そのような障害としては、ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症、酒さ、抜け毛、真皮の感染症および/または光線性角化症が挙げられる。方法は、通常、ボツリヌス毒素などの少なくとも1つの治療薬を含むナノエマルション(例えば、ナノ粒子組成物)の投与包含する。いくつかの実施形態において、ナノエマルションは、例えば、高圧微小流動化によって調製され、もっぱら10nm〜300nmという粒子サイズ分布を含む。なし

目的

本発明は、真皮の構造(例えば、汗腺、皮脂腺、毛包など)に関連する状態または障害を処置する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

経皮送達のための方法および組成物

技術分野

0001

(関連する出願)
本出願は、米国特許法§119(e)に基づき、米国仮特許出願第60/076,065号(2008年6月26日出願)「’065出願」に対する優先権を主張する。この’065出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。

背景技術

0002

背景
汗腺または皮脂腺に関連する状態または障害は、それに苦しむ人々にかなりの不幸感をもたらしたり、心理的に弱らせたりすることがあり、現在の処置法は、あまり成功しておらず、望ましくない副作用を伴うことが多い。例えば、研究によれば、ざ瘡は、自尊心を低下させることが多く、時折、うつまたは自殺にさえも導く(例えば、非特許文献1;非特許文献2を参照のこと;これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる)。同様の問題は、多汗症発汗過多)、臭汗症体臭)、色汗症(色のついた)、乾癬真皮感染症(例えば、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、真菌感染症など)、抜け毛光線性角化症酒さおよび他の皮膚の悩みでも観察される。

先行技術

0003

Goodman,2006,Aust.Fam.Physician 35:503,2006
Purvisら、2006,J.Paediatr.Child.Health 42:793

発明が解決しようとする課題

0004

(発明の要旨)
本発明は、真皮の構造(例えば、汗腺、皮脂腺、毛包など)に関連する状態または障害を処置する方法を提供する。詳細には、本発明は、ナノ粒子組成物(例えば、ナノエマルション)が活性薬剤を効率的かつ特異的に真皮に送達し得ることを証明する。例えば、本発明は、他の領域(例えば、皮下もしくは真皮外構造および/または真皮以外の組織)への送達に関連する著しい副作用を伴わない経皮送達を証明する。

課題を解決するための手段

0005

それゆえ、本発明は、真皮構造に関連する状態または障害の処置に有用な治療薬を含むナノ粒子組成物(例えば、ナノエマルション)を含む組成物を皮膚表面に適用することによってその状態または障害を処置する方法を提供する。通常、ナノ粒子組成物は、その状態または障害を処置するのに十分な量の治療薬が真皮構造に送達されるように設計され、構築される。通常、ナノ粒子組成物は、真皮の内側および/または外側に望まれない臨床効果を誘導しないように設計され、構築される。
本発明は、例えば、以下を提供する:
項目1)
皮膚の真皮レベルに関連する障害の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目2)
ざ瘡の少なくとも1つの症状を示す患者を提供する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目3)
多汗症の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目4)
前記ナノエマルションが、約50%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記ナノエマルションが、約60%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記ナノエマルションが、約70%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記ナノエマルションが、約75%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目8)
前記ナノエマルションが、約80%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目9)
前記ナノエマルションが、約85%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目10)
前記ナノエマルションが、約90%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目11)
前記ナノエマルションが、約95%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目12)
前記ナノエマルションが、約98%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目13)
前記ナノエマルションが、約99%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目14)
前記ナノエマルションが、少なくとも50%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目15)
前記ナノエマルションが、少なくとも60%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目16)
前記ナノエマルションが、少なくとも70%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目17)
前記ナノエマルションが、少なくとも75%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目18)
前記ナノエマルションが、少なくとも80%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目19)
前記ナノエマルションが、少なくとも85%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目20)
前記ナノエマルションが、少なくとも90%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目21)
前記ナノエマルションが、少なくとも95%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目22)
前記ナノエマルションが、少なくとも98%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目23)
前記ナノエマルションが、少なくとも99%の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目3に記載の方法。
(項目24)
臭汗症の少なくとも1つの症状を示す患者を提供する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目25)
色汗症の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目26)
酒さの少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目27)
抜け毛の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目28)
乾癬の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目29)
真皮の感染の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目30)
光線性角化症の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目31)
湿疹性皮膚炎の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目32)
皮脂過剰生成障害の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目33)
レイノー現象の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目34)
エリテマトーデスの少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目35)
色素沈着過剰障害の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目36)
色素脱失障害の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目37)
皮膚癌の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目38)
真皮の感染症の少なくとも1つの症状を示す患者を同定する工程;および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも1つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ10からおよそ300ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも1つの治療薬を含む、方法。
(項目39)
前記ナノエマルションが、望まれない著しい副作用を伴わずに前記患者の皮膚に投与される、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも1つの望まれない副作用を約50%減少させる、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも1つの望まれない副作用を約60%減少させる、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも1つの望まれない副作用を約70%減少させる、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも1つの望まれない副作用を約80%減少させる、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも1つの望まれない副作用を約90%減少させる、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも1つの望まれない副作用を約95%減少させる、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
前記望まれない副作用が、打撲傷血腫疼痛斑状出血、望まれない全身作用、望ましくない血中濃度ボツリヌス中毒下層神経組織に対する損傷、神経麻痺筋肉に対する望まれない作用、筋麻痺およびインフルエンザ様症状からなる群から選択される、項目40〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記粒子の大部分が、およそ10からおよそ250ナノメートルの範囲の直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
前記粒子の大部分が、およそ10からおよそ200ナノメートルの範囲の直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目49)
前記粒子の大部分が、およそ10からおよそ150ナノメートルの範囲の直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記粒子の大部分が、およそ10からおよそ120ナノメートルの範囲の直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記粒子の大部分が、およそ10からおよそ100ナノメートルの範囲の直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記粒子の大部分が、およそ10からおよそ50ナノメートルの範囲の直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記粒子の集団が、300nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記粒子の50%未満が、300nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記粒子の25%未満が、300nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
前記粒子の10%未満が、300nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
前記粒子の5%未満が、300nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
前記粒子の1%未満が、300nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
前記粒子の集団が、200nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記粒子の50%未満が、200nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記粒子の25%未満が、200nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記粒子の10%未満が、200nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記粒子の5%未満が、200nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記粒子の1%未満が、200nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
前記粒子の集団が、120nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記粒子の50%未満が、120nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
前記粒子の25%未満が、120nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記粒子の10%未満が、120nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目69)
前記粒子の5%未満が、120nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
前記粒子の1%未満が、120nmを超える直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ600nmを超えない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ500nmを超えない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目73)
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ400nmを超えない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目74)
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ300nmを超えない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目75)
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ200nmを超えない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ100nmを超えない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目77)
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ50nmを超えない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目78)
前記粒子が、300nmという平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目79)
前記粒子が、200nmという平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目80)
前記粒子が、150nmという平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
前記粒子が、100nmという平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目82)
前記粒子が、75nmという平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
前記粒子が、50nmという平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目84)
前記粒子が、100〜300nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目85)
前記粒子が、50〜250nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目86)
前記粒子が、60〜200nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目87)
前記粒子が、65〜150nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目88)
前記粒子が、70〜130nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目89)
前記粒子が、80〜110nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
前記粒子が、90〜100nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目91)
前記粒子が、10〜100nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目92)
前記粒子が、25〜100nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記粒子が、50〜100nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目94)
前記粒子が、75〜100nmに及ぶ平均直径を有する、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目95)
前記ナノエマルションが、毒性溶媒を実質的に含まない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
前記ナノエマルションが、50%未満の毒性溶媒を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目97)
前記ナノエマルションが、25%未満の毒性溶媒を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
前記ナノエマルションが、10%未満の毒性溶媒を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
前記ナノエマルションが、5%未満の毒性溶媒を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記ナノエマルションが、1%未満の毒性溶媒を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記ナノエマルションが、安定である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目102)
前記粒子の大部分が、少なくとも1日間安定である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目103)
前記粒子の大部分が、少なくとも2週間安定である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目104)
前記粒子の大部分が、少なくとも2ヶ月間安定である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
前記粒子の大部分が、少なくとも5ヶ月間安定である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目106)
前記粒子の大部分が、少なくとも12ヶ月間安定である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目107)
前記粒子の大部分が、少なくとも24ヶ月間安定である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目108)
前記ナノエマルションが、高剪断力曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目109)
前記ナノエマルションが、10分未満にわたって高剪断力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目110)
前記ナノエマルションが、2分未満にわたって高剪断力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目111)
前記ナノエマルションが、1分未満にわたって高剪断力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目112)
前記ナノエマルションが、30秒未満にわたって高剪断力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目113)
前記ナノエマルションが、3,000psiを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
前記ナノエマルションが、10,000psiを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
前記ナノエマルションが、18,000psiを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目116)
前記ナノエマルションが、24,000psiを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目117)
前記ナノエマルションが、30,000psiを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目118)
前記ナノエマルションが、40,000psiを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目119)
前記ナノエマルションが、微小流動化によって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目120)
前記ナノエマルションが、3,000psiを超える圧力における微小流動化によって生
成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目121)
前記ナノエマルションが、10,000psiを超える圧力における微小流動化によって
生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目122)
前記ナノエマルションが、18,000psiを超える圧力における微小流動化によって
生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目123)
前記ナノエマルションが、21,000psiを超える圧力における微小流動化によって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目124)
前記ナノエマルションが、24,000psiを超える圧力における微小流動化によって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目125)
前記ナノエマルションが、30,000psiを超える圧力における微小流動化によって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目126)
前記ナノエマルションが、40,000psiを超える圧力における微小流動化によって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目127)
前記微小流動化が、シングルパス微小流動化によって生成された、項目119〜126のいずれか1項に記載の方法。
(項目128)
前記ナノエマルションが、キャビテーションによって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
前記ナノエマルションが、高圧均質化によって生成された、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目130)
前記治療薬が、ボツリヌス毒素である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目131)
前記ボツリヌス毒素が、前記粒子内に被包されている、項目130に記載の方法。
(項目132)
前記ボツリヌス毒素が、前記粒子の表面上に吸着されている、項目130に記載の方法。
(項目133)
前記ボツリヌス毒素が、前記粒子の界面に会合されている、項目130に記載の方法。
(項目134)
前記ボツリヌス毒素が、A型、B型、C1型、C2型D型、E型、F型およびG型を含む群から選択される項目130に記載の方法。
(項目135)
前記ボツリヌス毒素が、A型ボツリヌス毒素である、項目130に記載の方法。
(項目136)
前記ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素複合体である、項目130に記載の方法。
(項目137)
前記ボツリヌス毒素複合体が、非毒性の赤血球凝集素タンパク質または無毒性非赤血球凝集素タンパク質を含む、項目136に記載の方法。
(項目138)
前記ボツリヌス毒素が、アルブミンマトリックス内に組み込まれている、項目130に記載の方法。
(項目139)
前記アルブミンが、ヒトアルブミンである、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記ボツリヌス毒素が、アルブミンマトリックス内に組み込まれていない、項目130に記載の方法。
(項目141)
前記ボツリヌス毒素が、精製されたボツリヌス毒素タンパク質またはそのフラグメントである、項目130に記載の方法。
(項目142)
前記ボツリヌス毒素が、他のタンパク質から単離されているか、または実質的に単離されている、項目130に記載の方法。
(項目143)
前記ボツリヌス毒素が、非毒性のタンパク質から単離されているか、または実質的に単離されている、項目130に記載の方法。
(項目144)
前記ボツリヌス毒素が、Clostridium botulinumから単離されている、項目130に記載の方法。
(項目145)
前記ボツリヌス毒素が、化学的に合成される、項目130に記載の方法。
(項目146)
前記ボツリヌス毒素が、組換え的に生成される、項目130に記載の方法。
(項目147)
前記ボツリヌス毒素が、野生型毒素と比べて、少なくとも1つの変異を含む、項目130に記載の方法。
(項目148)
前記ボツリヌス毒素が、野生型毒素のフラグメントである、項目130に記載の方法。
(項目149)
前記治療薬が、ポリペプチドである、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目150)
前記治療薬が、核酸である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目151)
前記治療薬が、脂質である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目152)
前記治療薬が、炭水化物である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目153)
前記治療薬が、小分子である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目154)
前記治療薬が、A型ボツリヌス毒素、B型ボツリヌス毒素、C1型ボツリヌス毒素、C2型ボツリヌス毒素、D型ボツリヌス毒素、E型ボツリヌス毒素、F型ボツリヌス毒素、G型ボツリヌス毒素、局所用殺菌薬過酸化ベンゾイルトリクロサングルコン酸クロルヘキシジン経口用抗生物質、局所用抗生物質、テトラサイクリンドキシサイクリンミノサイクリンメトロニダゾールマクロライド抗生物質ペニシリンジクロキサシリンセファレキシンエリスロマイシンクリンダマイシンゲンタマイシンスティマイシンムピロシンホルモンコルチゾン、局所用レチノイドトレチノインアダパレンタザロテンレチノール、抗ざ瘡活性を有する天然物アロエベラアルーナ、ウコンパパイヤティーツリー油アゼライン酸ニコチンアミド制汗薬塩化アルミニウムアルミニウムクロロハイドレートアルミニウムジルコニウム化合物、アルミニウムジルコニウムテトラクロハイドレックスグリシン、アルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレックスグリシン、アンモニウムミョウバン、経口イソトレチノイン、局所用スルファセタミド局所硫黄、局所用カルシニューリンインヒビタータクロリムスピメクロリムス、局所用ペルメトリン植物起源メチルスルホニルメタン(MSM)とシリマリンとの組み合わせ、アザステロイドフィナステリドデュステリドミノキシジル抗アンドロゲンケトコナゾールフルコナゾールスピロノラクトンソーパルメットカフェイン銅ペプチド窒素酸化物スピン標識TEMPOおよびTEMPOL、不飽和脂肪酸ガンマリノレン酸ヘッジホッグアゴニスト、アゼライン酸と亜鉛との組み合わせ、ツルドクダミカボチャの種子、亜鉛、イラクサコールタール、ジトラノール、コルチコステロイドデスオキシメタゾン、ビタミンDアナログカルシポトリオールアルガンオイル長波長紫外線(UVA)への曝露を伴う局所用ソラレンマリアアザミメトトレキサートシクロスポリンチオグアニンヒドロキシ尿素スルファサラジンミコフェノール酸モフェチルアザチオプリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アレフセプトエタネルセプトインフリキシマブリツキシマブエファリツマブアダリムマブウステキヌマブ、バシトラシンポリミキシンとの局所用混合物、局所用フシジン酸クリーム抗ウイルス治療剤アシクロビルファムシクロビルバラシクロビルトリクロロ酢酸サリチル酸ポドフィリン、canthacur、イミキモドテルビナフィンクロトリマゾールエコナゾール硫化セレンシャンプー、ケトコナゾールシャンプー、イトラコナゾール5−フルオロウラシル、イミキモド、ジクロフェナククロコダイル油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目155)
前記治療薬が、抗生物質である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目156)
前記治療薬が、抗体である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目157)
前記治療薬が、過酸化ベンゾイルである、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目158)
前記治療薬が、イソトレチノインである、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目159)
前記治療薬が、アゼライン酸(azeliac acid)である、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目160)
前記ナノエマルションが、皮膚を変質または変化させずに該皮膚に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目161)
前記ナノエマルションが、皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目162)
前記ナノエマルションが、皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚の最上層に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目163)
前記皮膚の最上層が、角質層の表面である、項目162に記載の方法。
(項目164)
前記皮膚の最上層が、皮膚孔を含む、項目162に記載の方法。
(項目165)
前記皮膚の最上層が、皮膚腺を含む、項目162に記載の方法。
(項目166)
前記ナノエマルションが、化学的透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目167)
前記ナノエマルションが、機械的透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目168)
前記粒子が、皮膚を変質または変化させずに該皮膚に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目169)
前記粒子が、皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目170)
前記ボツリヌス毒素が、皮膚を変質または変化させずに該皮膚に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目171)
前記ボツリヌス毒素が、皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目172)
前記ナノエマルションが、油を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目173)
前記油が、アーモンドオイル杏仁油アボカド油ババス油ベルガモット油ブラックカラントシードオイルルリヂサ油、カデ油カモミールオイル、カノーラ油カラウェー油カルナバオイル、ひまし油桂皮油カカオバターやし油タラ肝油コーヒーオイルトウモロコシ油綿実油エミューオイルユーカリ油月見草油魚油アマニ油ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピルホホバ油、ククイナッツ油、ラバジン油、ラベンダー油レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油メドウフォーム種子油ミンク油、ナツメグ油オリーブ油オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油パーム核油桃仁油落花生油ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油米糠油ローズマリー油ベニバナ油ビャクダン油サザンカ油、セイボリーオイル、クロウメモドキオイル、ゴマ油シアバター油、シリコーン油ダイズ油ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油ツバキ油、ベチベル油、クルミ油麦芽油および1349オイルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目172に記載の方法。
(項目174)
前記油が、ダイズ油である、項目172に記載の方法。
(項目175)
前記油が、中鎖トリグリセリドである、項目172に記載の方法。
(項目176)
前記油が、1349オイルである、項目172に記載の方法。
(項目177)
前記油が、ステアリン酸ブチルカプリル酸トリグリセリドカプリン酸トリグリセリドシクロメチコンセバシン酸ジエチルジメチコーン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油オクチルドデカノールオレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目172に記載の方法。
(項目178)
前記ナノエマルションが、1つより多い油を有しない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目179)
前記ナノエマルションが、界面活性物質を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目180)
前記界面活性物質が、非イオン性洗浄剤である、項目179に記載の方法。
(項目181)
前記界面活性物質が、ホスホグリセリドホスファチジルコリンジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC);ジオレイルホスファチジルエタノールアミンDOPE);ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム(DOTMA);ジオレオイルホスファチジルコリン;コレステロールコレステロールエステルジアシルグリセロール;ジアシルグリセロールスクシネート;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノールポリエチレングリコール(PEG)などの脂肪アルコールポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテルパルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド脂肪酸ジグリセリド脂肪酸アミドトリオレインソルビタン(Span85)グリココレートソルビタンモノラウレート(Span20);ポリソルベート20(TWEEN(登録商標)20);ポリソルベート60(TWEEN(登録商標)60);ポリソルベート65(TWEEN(登録商標)65);ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80);ポリソルベート85(TWEEN(登録商標)85);超精製ポリソルベート20(SR TWEEN(登録商標)20);超精製ポリソルベート60(SR TWEEN(登録商標)60);超精製ポリソルベート65(SR TWEEN(登録商標)65);超精製ポリソルベート80(SR TWEEN(登録商標)80);超精製ポリソルベート85(SR TWEEN(登録商標)85);モノステアリン酸ポリオキシエチレン;スルファクチン;ポロキソマー;トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステルレシチンリゾレシチンホスファチジルセリンホスファチジルイノシトールスフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(ケファリン);カルジオリピンホスファチジン酸セレブロシド;ジセチルホスフェートジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミンドデシルアミンヘキサデシルアミン;パルミチン酸アセチルリシノール酸グリセリン;ステアリン酸ヘキサデシル;ミリスチン酸イソプロピル;チロキサポールポリエチレングリコール)5000−ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400−モノステアレートリン脂質;高い界面活性物質の特性を有する合成および/または天然洗浄剤デオキシコレートシクロデキストリンカオトロピック塩イオン対形成剤;ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目179に記載の方法。
(項目182)
前記界面活性物質が、Tween80である、項目179に記載の方法。
(項目183)
前記ナノエマルションが、1つより多い界面活性物質を有しない、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目184)
前記ナノエマルションが、油および界面活性物質を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目185)
前記油および界面活性物質が、0.5〜2.0に及ぶ比で存在する、項目184に記載の方法。
(項目186)
前記油および界面活性物質が、0.5〜1.5に及ぶ比で存在する、項目184に記載の方法。
(項目187)
前記油および界面活性物質が、0.5〜1.0に及ぶ比で存在する、項目184に記載の方法。
(項目188)
前記油および界面活性物質が、1.0〜2.0に及ぶ比で存在する、項目184に記載の方法。
(項目189)
前記油および界面活性物質が、1.5〜2.0に及ぶ比で存在する、項目184に記載の方法。
(項目190)
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、1%〜30%に及ぶ、項目184に記載の方法。
(項目191)
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、1%〜20%に及ぶ、項目184に記載の方法。
(項目192)
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、1%〜10%に及ぶ、項目184に記載の方法。
(項目193)
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、およそ8%である、項目184に記載の方法。
(項目194)
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、およそ5%である、項目184に記載の方法。
(項目195)
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、1%〜30%に及ぶ、項目184に記載の方法。
(項目196)
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、1%〜20%に及ぶ、項目184に記載の方法。
(項目197)
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、1%〜10%に及ぶ、項目184に記載の方法。
(項目198)
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、およそ8%である、項目184に記載の方法。
(項目199)
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、およそ5%である、項目184に記載の方法。
(項目200)
前記油が、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシードオイル、ルリヂサ油、カデ油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイボリーオイル、クロウメモドキオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、麦芽油および1349オイルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目184に記載の方法。
(項目201)
前記油が、ダイズ油である、項目184に記載の方法。
(項目202)
前記油が、中鎖トリグリセリドである、項目184に記載の方法。
(項目203)
前記油が、1349オイルである、項目184に記載の方法。
(項目204)
前記油が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目184に記載の方法。
(項目205)
前記界面活性物質が、非イオン性洗浄剤である、項目184に記載の方法。
(項目206)
前記界面活性物質が、ホスホグリセリド;ホスファチジルコリン;ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC);ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE);ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム(DOTMA);ジオレオイルホスファチジルコリン;コレステロール;コレステロールエステル;ジアシルグリセロール;ジアシルグリセロールスクシネート;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノール;ポリエチレングリコール(PEG)などの脂肪アルコール;ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル;パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド;脂肪酸ジグリセリド;脂肪酸アミド;トリオレイン酸ソルビタン(SPAN(登録商標)85)グリココレート;ソルビタンモノラウレート(SPAN(登録商標)20);ポリソルベート20(TWEEN(登録商標)20);ポリソルベート60(TWEEN(登録商標)60);ポリソルベート65(TWEEN(登録商標)65);ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80);ポリソルベート85(TWEEN(登録商標)85);超精製ポリソルベート20(SR TWEEN(登録商標)20);超精製ポリソルベート60(SR TWEEN(登録商標)60);超精製ポリソルベート65(SR TWEEN(登録商標)65);超精製ポリソルベート80(SR TWEEN(登録商標)80);超精製ポリソルベート85(SR TWEEN(登録商標)85);モノステアリン酸ポリオキシエチレン方法;スルファクチン;ポロキソマー;トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル;レシチン;リゾレシチン;ホスファチジルセリン;ホスファチジルイノシトール;スフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(ケファリン);カルジオリピン;ホスファチジン酸;セレブロシド;ジセチルホスフェート;ジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミン;ドデシルアミン;ヘキサデシル−アミン;パルミチン酸アセチル;リシノール酸グリセリン;ステアリン酸ヘキサデシル;ミリスチン酸イソプロピル;チロキサポール;ポリ(エチレングリコール)5000−ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400−モノステアレート;リン脂質;高い界面活性物質の特性を有する合成および/または天然の洗浄剤;デオキシコレート;シクロデキストリン;カオトロピック塩;イオン対形成剤;ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目184に記載の方法。
(項目207)
前記界面活性物質が、TWEEN(登録商標)80である、項目184に記載の方法。
(項目208)
前記ナノエマルションが、水性分散媒内に分散されている油性粒子を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目209)
前記水性分散媒が、水、食塩溶液リン酸緩衝食塩水短鎖アルコール、5%デキストロースリンガー溶液乳酸リンガー注射液、乳酸化リンガー+5%デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液、Normosol−M、Isolyte Eおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目208に記載の方法。
(項目210)
前記水性分散媒が、水である、項目208に記載の方法。
(項目211)
前記油性粒子が、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシードオイル、ルリヂサ油、カデ油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイボリーオイル、クロウメモドキオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、麦芽油および1349オイルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される油を含む、項目208に記載の方法。
(項目212)
前記油性粒子が、ダイズ油を含む、項目208に記載の方法。
(項目213)
前記油性粒子が、中鎖トリグリセリドを含む、項目208に記載の方法。
(項目214)
前記油性粒子が、1349オイルを含む、項目208に記載の方法。
(項目215)
前記油性粒子が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される油を含む、項目208に記載の方法。
(項目216)
前記ナノエマルションが、油性分散媒内に分散されている水性粒子を含む、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目217)
前記水性粒子が、水、食塩溶液、リン酸緩衝食塩水、短鎖アルコール、5%デキストロース、リンガー溶液、乳酸化リンガー注射液、乳酸化リンガー+5%デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液またはNormosol−M、Isolyte Eからなる群から選択される水性物質を含む、項目216に記載の方法。
(項目218)
前記水性粒子が、水を含む、項目216に記載の方法。
(項目219)
前記油性分散媒が、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシードオイル、ルリヂサ油、カデ油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイボリーオイル、クロウメモドキオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、麦芽油および1349オイルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目216に記載の方法。
(項目220)
前記油性分散媒が、ダイズ油である、項目216に記載の方法。
(項目221)
前記油性分散媒が、中鎖トリグリセリドである、項目216に記載の方法。
(項目222)
前記油性分散媒が、1349オイルである、項目216に記載の方法。
(項目223)
前記油が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目216に記載の方法。
(項目224)
前記ナノエマルションが、該ナノエマルションおよび少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物として提供される、項目1〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目225)
前記組成物が、クリーム、ローションリニメント剤ゲル軟膏スプレー粉末軟化薬、エアロゾルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目224に記載の方法。
(項目226)
前記組成物が、クリームである、項目224に記載の方法。
(項目227)
前記組成物が、ローションである、項目224に記載の方法。
(項目228)
前記組成物が、リニメント剤である、項目224に記載の方法。
(項目229)
前記組成物が、粘着性パッチを用いて経皮的に投与される、項目224に記載の方法。
(項目230)
前記組成物が、スパーテルを用いて経皮的に投与される、項目224に記載の方法。
(項目231)
前記組成物が、スワブを用いて経皮的に投与される、項目224に記載の方法。
(項目232)
前記組成物が、針なし注射器を用いて経皮的に投与される、項目224に記載の方法。
(項目233)
前記組成物が、手袋をはめた指を用いて経皮的に投与される、項目224に記載の方法。
(項目234)
前記組成物が、保護されていない指を用いて経皮的に投与される、項目224に記載の方法。
(項目235)
前記組成物が、デオドラントスティックを用いて経皮的に投与される、項目224に記載の方法。
(項目236)
前記組成物が、皮膚の非標的部位に該組成物を適用することなく該皮膚上の標的部位への該組成物の適用を可能にするデバイスを用いて経皮的に投与される、項目224に記載の方法。
(項目237)
前記ボツリヌス毒素のすべてが、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。
(項目238)
前記ボツリヌス毒素の少なくとも99%が、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。
(項目239)
前記ボツリヌス毒素の少なくとも95%が、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。
(項目240)
前記ボツリヌス毒素の少なくとも90%が、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。
(項目241)
前記ボツリヌス毒素の少なくとも75%が、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。
(項目242)
前記ボツリヌス毒素の少なくとも50%が、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。
(項目243)
前記ボツリヌス毒素の少なくとも25%が、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。
(項目244)
前記ボツリヌス毒素の少なくとも10%が、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。
(項目245)
前記ボツリヌス毒素の少なくとも1%が、皮膚を透過する、項目224に記載の方法。

0006

例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、臨床的に重大な副作用(例えば、全身性副作用、真皮の下層神経組織に対する損傷(例えば、神経麻痺(neuronal paralysis))、筋肉に対する望まれない作用(例えば、筋麻痺)、治療薬の望ましくない血中濃度など)を伴わない、治療薬を含むナノ粒子組成物の経皮投与包含する方法を提供する。

0007

ほんの一例を挙げれば、本発明は、ボツリヌス毒素を含むナノ粒子組成物(例えば、ナノエマルション)を利用して、皮膚腺に関連する状態を処置するための方法を提供する。さらに、本明細書中に提示されるデータは、そのようなナノ粒子組成物を用いて真皮(汗腺および皮脂腺を内包している)にボツリヌス毒素を有効かつ効率的に送達することを証明する。そのうえ、本明細書中に提示されるデータは、真皮へのボツリヌス毒素の送達が、そのような送達に関連する望まれない臨床効果(例えば、全身性副作用、下層神経組織に対する損傷[例えば、神経麻痺]、筋肉に対する望まれない作用[例えば、筋麻痺]、望ましくない血中濃度などのうちの1つ以上)を伴わずに達成され得ることを証明する。

0008

それゆえ、本発明は、真皮に関連する他の障害および状態または真皮における欠陥の処置におけるそのようなボツリヌスナノ粒子組成物の有用性も証明する。例えば、下記の実施例5で述べられるように、本発明は、ざ瘡の処置においてボツリヌスナノ粒子組成物を使用する方法を提供する。例えば、下記の実施例6で述べられるように、本発明は、酒さの処置においてボツリヌスナノ粒子組成物を使用する方法を提供する。

0009

本発明によれば、1つ以上の治療薬を含むナノ粒子組成物は、様々な美容的および医学的応用において有用である。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、ざ瘡を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、多汗症を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、臭汗症を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、色汗症を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、汗腺に関連する障害または状態を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、皮脂腺に関連する障害または状態(例えば、皮脂過剰生成(excess sebum−producing)障害(例えば、脂漏症脂漏性皮膚炎など))を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、汗腺および皮脂腺とほぼ同じ深さレベルに存在する真皮の任意の構成要素に関連する障害または状態を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、酒さを処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、抜け毛を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、乾癬を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、真皮の感染症(例えば、単純ヘルペス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、真菌感染症など)を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、光線性角化症を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、湿疹性皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎など)を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、皮脂過剰生成障害(例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など)を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、レイノー現象を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、エリテマトーデス(lupus erthythematosus)を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、色素沈着過剰障害(例えば、黒皮症など)を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、色素脱失障害(例えば、白斑など)を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、皮膚癌(例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など)を処置するために使用される。

0010

本発明に従って製剤化および使用されるナノ粒子組成物は、治療薬の経皮送達を達成する。ゆえに、そのような組成物は、注射および経口送達系をはじめとした他の送達系に関連することの多い問題を回避する。例えば、ボツリヌス毒素は、最も一般的には注射によって送達される。実際に、注射は、現在、United States Food and Drug Administration(USFDA)によって承認されている唯一の送達方法である。不適当な注射方法は、組織を損傷し得、そして/または治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)を意図されない位置および/または望ましくない位置に送達させ得る。また、疼痛、血腫、斑状出血および打撲傷も生じ得る。ボツリヌス毒素用をはじめとした経皮送達系の開発が試みられている;しかしながら、これらの系は、概して、皮膚を化学的または機械的に破壊する1つ以上の薬剤を使用する。それに反して、本発明は、ある特定のナノ粒子組成物が、ボツリヌス毒素を含む治療薬を効率的かつ適切に皮膚の真皮層(例えば、皮脂腺領域および汗腺領域)に送達し得るという驚くべき知見を提供する。ゆえに、本発明は、驚いたことに、本発明のナノ粒子組成物が、汗腺または皮脂腺に関連する種々の障害または状態のうちのある特定のもの(例えば、より正確でない送達またはより効率的でない送達を容認し得るもの)だけでなく、そのような障害または状態の処置に有用であることを証明する。本発明は、治療的に活性な薬剤の真皮への有効かつ効率的な送達も証明し、ゆえに真皮の障害または状態(例えば、酒さ)の処置におけるナノ粒子組成物の有用性も例証する。

0011

本発明者らは、ある特定のナノ粒子組成物が、皮膚の構造を変化または変質させずに治療薬の経皮送達を達成し得ることを発見した(例えば、2006年12月1日出願の“BOTULINUM NANOEMULSIONS”と題された同時係属中の米国特許出願U.S.S.N.11/607,436を参照のこと;引用により本明細書中に組み込まれる)。例えば、本発明によると、剥脱剤または皮膚の表層侵食するかもしくは劣化させる薬剤は、ボツリヌス毒素の経皮送達を達成するために必要でない。したがって、多くの実施形態において、治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)の経皮送達は、皮膚を著しく刺激することなく達成される。

0012

いくつかの実施形態において、本発明に従って使用するためのナノ粒子組成物は、高剪断力に曝露されることによって調製される;いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、微小流動化(microfluidization)によって調製される;いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、高圧均質化(high pressure homogenization)によって調製される。

0013

本発明によれば、治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)の経皮送達は、種々の形式のいずれかにおいて達成され得る。いくつかの実施形態において、1つ以上の治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)を含むナノ粒子組成物は、皮膚に適用することによってその治療薬が被験体に投与されるように、クリーム、ゲル、粉末またはローションの中に組み込まれる。いくつかの実施形態において、1つ以上の治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)を含むナノ粒子組成物は、皮膚に適用することによってその治療薬が被験体に投与されるように、軟膏および/またはリニメント剤の中に組み込まれる。いくつかの実施形態において、1つ以上の治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)を含むナノ粒子組成物は、皮膚に適用することによってその治療薬が被験体に投与されるように、懸濁液、マイクロエマルション、ナノエマルションおよび/またはリポソームの中に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)がパッチから被験体に投与されるように、経皮パッチの中に組み込まれる。

0014

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、最大直径および最小直径を有する粒子の集団を含むエマルションであり、ここで、その最大直径と最小直径との差は、約600ナノメートル(nm)、約550nm、約500nm、約450nm、約400nm、約350nm、約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、約100nm、約90nm、約80nm、約70nm、約60nm、約50nmまたは約50nm未満を超えない。

0015

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子(例えば、1つ以上の治療薬を含む粒子)は、約600nm、約550nm、約500nm、約450nm、約400nm、約350nm、約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、約130nm、約120nm、約115nm、約110nm、約100nm、約90nm、約80nm、約70nm、約60nm、約50nm、約40nm、約30nm、約20nmまたは約20nm未満より小さい直径を有する。

0016

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子(例えば、1つ以上の治療薬を含む粒子)は、約10〜約600nmの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約10nm〜約300nm、約10nm〜約200nm、約10nm〜約150nm、約10nm〜約130nm、約10nm〜約120nm、約10nm〜約115nm、約10nm〜約110nm、約10nm〜約100nmまたは約10nm〜約90nmの範囲内の直径を有する。

0017

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子(例えば、1つ以上の治療薬を含む粒子)は、約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、約130nm、約120nm、約115nm、約110nm、約100nmまたは約90nm未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約10nm〜約300nm、約50nm〜約250nm、約60nm〜約200nm、約65nm〜約150nm、約70nm〜約130nmの範囲内である。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約80nmおよび約110nm、約70nmおよび約90nm、約60nmおよび約80nm、約50nmおよび約70nm、約10nmおよび約50nmである。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約90nmおよび約100nmである。

0018

いくつかの実施形態において、本発明に記載の組成物内の粒子(例えば、1つ以上の治療薬を含む粒子)の大部分は、特定のサイズより小さい直径または特定の範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、その大部分は、組成物内の粒子の50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%またはそれ以上より多い。

0019

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、約120nmを超える直径を有する粒子(例えば、1つ以上の治療薬を含む粒子)を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子(例えば、1つ以上の治療薬を含む粒子)は、約30nm〜約115nmの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、組成物内の粒子のほとんどは、この範囲内の直径を有する;いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約115nmより大きい直径を有する粒子を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約30nm〜約70nmまたは40nm〜90nmの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、そのような組成物内の粒子のほとんどは、この範囲内の直径を有する;いくつかの実施形態において、組成物は、約70nmより大きい直径を有する粒子を実質的に含まない。

0020

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも2つの異なる粒子の集団を有する。例えば、いくつかのそのような実施形態において、ナノ粒子組成物中の粒子の大部分は、約30nm〜約70nmの範囲内の直径を有し、第2の粒子の集団は、約70nm〜約120nmの範囲内の直径を有する。いくつかのそのような実施形態において、組成物は、120nmを超える直径の粒子で汚染されていない。

0021

いくつかの実施形態において、少なくとも1つの治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)は、ナノ粒子組成物中のナノ粒子内に部分的または全体的に存在する;いくつかの実施形態において、少なくとも1つの治療薬は、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の表面上に吸着されている;いくつかの実施形態において、少なくとも1つの治療薬は、ナノ粒子と分散媒との界面と会合されている。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの治療薬は、ナノ粒子組成物内のこれらの位置の2つ以上において見られる。

0022

いくつかの実施形態において、ナノ粒子内に組み込まれるおよび/または会合される治療薬は、真皮レベルにおいて皮膚障害を処置するために有用である任意の薬剤(例えば、ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症、酒さ、抜け毛、乾癬、光線性角化症、湿疹性皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎など)、皮脂過剰生成障害(例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など)、レイノー現象、エリテマトーデス、色素沈着過剰障害(例えば、黒皮症など)、色素脱失障害(例えば、白斑など)、皮膚癌(例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など)および/または真皮の感染症(例えば、真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症など)を処置するために有用な任意の薬剤)である。

0023

いくつかの実施形態において、治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、治療薬は、抗生物質である。いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体である。いくつかの実施形態において、治療薬は、過酸化ベンゾイルである。いくつかの実施形態において、治療薬は、イソトレチノインである。いくつかの実施形態において、治療薬は、アゼライン酸である。

0024

いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、A型、B型、C1型、C2型、D型、E型、F型およびG型からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、単離されたタンパク質として存在する;いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、タンパク質複合体の一部として存在する。

0025

本願は、様々な特許公報について言及し、そのすべてが引用により本明細書中に組み込まれる。

0026

定義
剥脱:用語「剥脱」とは、本明細書中で使用されるとき、皮膚の最上層を変質させるか、破壊するか、除去するか、または壊す任意の手段のことを指す。いくつかの実施形態において、剥脱とは、皮膚の最上層を変質させるか、破壊するか、除去するか、または壊す機械的手段のことを指す。いくつかの実施形態において、剥脱とは、皮膚の最上層を変質させるか、破壊するか、除去するか、または壊す化学的手段のことを指す。ほんの数例を挙げれば、薬剤(例えば、皮膚摩擦物質、微粒子(例えば、マグネシウムまたはアルミニウムの粒子)、酸(例えば、アルファヒドロキシ酸またはベータ−ヒドロキシ酸)および/またはアルコール)が、剥脱を引き起こし得る。一般に、例えば、Donovan(例えば、米国特許出願公開第2004/009180号および同第2005/175636号;ならびにPCT公開WO04/06954を参照のこと;これらのすべてが引用により本明細書中に組み込まれる)およびGraham(例えば、米国特許第6,939,852号および米国特許出願公開第2006/093624号を参照のこと;これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる)などによって説明されているものなどの透過促進剤が、剥脱を引き起こすと予想される。当然のことながら、特定の薬剤が、1つの濃度で存在するときまたは1つ以上の他の薬剤と共同して、剥脱を引き起こし得るが、異なる状況下では剥脱を引き起こさないことがあることを、当業者は認識するだろう。したがって、特定の材料が「剥脱剤」であるか否かは、状況次第である。剥脱は、例えば、皮膚の発赤もしくは刺激の観察、および/または角質層の変質、破壊、除去もしくは侵食を示す皮膚の組織学的検査によって、当業者によって容易に評価され得る。

0027

投与:用語「投与」とは、本明細書中で使用されるとき、被験体へのナノ粒子組成物の送達のことを指し、任意の特定の経路に限定されるのではなく、医学界によって適切であると認められる任意の経路のことを指す。例えば、本発明は、経皮投与を含むがこれに限定されない、送達経路または投与経路企図する。

0028

アミノ酸:本明細書中で使用されるとき、用語「アミノ酸」とは、その最も広い意味において、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物および/または物質のことを指す。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、一般構造H2N−C(H)(R)−COOHを有する。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、合成アミノ酸である;いくつかの実施形態において、アミノ酸は、D−アミノ酸である;いくつかの実施形態において、アミノ酸は、L−アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、天然に存在するペプチドに通常見られる20種の標準的なL−アミノ酸のうちのいずれかのことを指す。「標準的でないアミノ酸」とは、合成的に調製されるか天然の供給源から得られるかに関係なく、標準的なアミノ酸以外の任意のアミノ酸のことを指す。ペプチドにおけるカルボキシ末端および/またはアミノ末端のアミノ酸をはじめとしたアミノ酸は、メチル化アミド化アセチル化、および/または活性に悪影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変更し得る他の化学基による置換によって改変され得る。アミノ酸は、ジスルフィド結合関与し得る。用語「アミノ酸」は、「アミノ酸残基」と交換可能に使用され、遊離アミノ酸および/またはペプチドのアミノ酸残基のことを指すことがある。この用語が、遊離アミノ酸のことを指すかペプチドの残基のことを指すかは、この用語が使用される文脈から明らかになるだろう。

0029

動物:本明細書中で使用されるとき、用語「動物」とは、動物界の任意のメンバーのことを指す。いくつかの実施形態において、「動物」とは、任意の発生段階におけるヒトのことを指す。いくつかの実施形態において、「動物」とは、任意の発生段階における非ヒト動物のことを指す。ある特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、げっ歯類マウスラットウサギサルイヌネコヒツジウシ霊長類および/またはブタ)である。いくつかの実施形態において、動物としては、哺乳動物、鳥類爬虫類両生類魚類および/または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、動物は、トランスジェニック動物遺伝子操作された動物および/またはクローンであり得る。

0030

およそ:本明細書中で使用されるとき、用語「およそ」または「約」は、数値に対する言及において、別段述べられていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、その数値のいずれかの方向(より大きいまたはより小さい)における5%、10%、15%または20%の範囲内に入る数値を含むと通常受け取られる(そのような数値が、起こりうる値の0%未満または100%超であり得る場合を除く)。

0031

生物学的に活性な薬剤:本明細書中で使用されるとき、「生物学的に活性な薬剤」とは、生体系および/または生物において活性を有する任意の物質のことを指す。例えば、生物に投与されたときにその生物に対して生物学的作用を有する物質が、生物学的に活性であると考えられる。特定の実施形態において、あるポリペプチド(例えば、ボツリヌス毒素)が、生物学的に活性である場合、そのポリペプチド全体の少なくとも1つの生物学的活性共有するそのポリペプチドの一部は、概して、「生物学的に活性な」一部と称される。

0032

ボツリヌスナノ粒子組成物:用語「ボツリヌスナノ粒子組成物」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも1つのナノ粒子がボツリヌス毒素を含む任意のナノ粒子組成物のことを指す。ボツリヌス毒素は、ナノ粒子の中、ナノ粒子の表面上および/またはナノ粒子を規定するミセル膜の中に存在し得る。

0033

ボツリヌス毒素:用語「ボツリヌス毒素」とは、本明細書中で使用されるとき、Clostridium botulinumによって産生される任意の神経毒のことを指す。別段示されるときを除いて、この用語は、適切な活性(例えば、筋弛緩剤活性)を保持するそのような神経毒のフラグメントまたは一部(例えば、軽鎖および/または重鎖)を包含する。句「ボツリヌス毒素」は、本明細書中で使用されるとき、ボツリヌス毒素の血清型のA、B、C、D、E、FおよびG;それらの変異体;それらのバリアント;それらのフラグメント;それらの特徴的な一部;ならびに/またはそれらの融合物を包含する。ボツリヌス毒素は、本明細書中で使用されるとき、ボツリヌス毒素複合体(すなわち、例えば、300、600および900kDの複合体)と、精製された(すなわち、例えば、単離された)ボツリヌス毒素(すなわち、例えば、約150kD)との両方も包含する。「精製されたボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体を形成するタンパク質を含む他のタンパク質から単離されているか、または実質的に単離されている、ボツリヌス毒素と定義される。精製された毒素は、80%超純粋、85%超純粋、90%超純粋、95%超純粋、98%超純粋および/または99%超純粋であり得る。本発明が、任意の特定の供給源のボツリヌス毒素に限定されないことを当業者は認識するだろう。例えば、本発明に従って使用するためのボツリヌス毒素は、Clostridium botulinumから単離されてもよいし、化学的に合成されてもよいし、組換え的に生成されてもよい(すなわち、Clostridium botulinum以外の宿主細胞または生物において)など。

0034

美容用製剤:用語「美容用製剤」は、美容的特性を有する1つ以上の薬剤を含む局所的に適用される組成物を指すために本明細書中で使用される。ほんの数例を挙げれば、美容用製剤は、皮膚軟化剤、栄養ローションタイプエマルション、クレンジングローション、クレンジングクリーム乳液、軟化ローション、マッサージクリーム、軟化クリーム、化粧下地リップスティックフェイシャルパックもしくはフェイシャルジェル洗浄製剤(例えば、シャンプー、リンス、ボディクレンザーヘアトニックまたは石鹸)、および/または皮膚科学的組成物(例えば、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ、脱臭剤および/またはスプレー)であり得る。

0035

クリーム:用語「クリーム」とは、塗り広げることのできる組成物、概して、皮膚に適用するために製剤化された塗り広げることのできる組成物のことを指す。クリームは、概して、油および/または脂肪酸ベース基質を含む。本発明に従って製剤化されるクリームは、ナノ粒子を含み得、局所投与されたときに皮膚を通って(例えば、そのようなナノ粒子が)実質的に完全に浸透することができ得る。そのようなクリームは、組み込まれる材料(例えば、例としては、1つ以上の治療薬)のためのキャリアとしても作用し得る。

0036

分散媒:用語「分散媒」とは、本明細書中で使用されるとき、粒子(例えば、ナノ粒子)が分散される液体媒質のことを指す。一般に、分散物は、少なくとも2つの不混和性材料が混合されたときに形成される。「水中油型」分散物は、油性粒子が水性分散媒内に分散されているものである。「油中水型」分散物は、水性粒子が油性分散媒内に分散されているものである。分散物が、任意の2つの不混和性媒質から形成され得、水性媒質と油性媒質との組み合わせに厳密に限定されないことを当業者は認識するだろう。それゆえ、用語「分散媒」は、「水性」および「油性」カテゴリーのことを指すことが通常であるにもかかわらず、任意の分散媒に対して広く適用される。

0037

被包された:用語「被包された」は(「被包する(encapsulate)」または「被包する(encapsulating)」も)、被包される実体が、別の材料によって完全に囲まれていることを意味するために本明細書中で使用される。ほんの一例を挙げれば、生物学的に活性な薬剤(例えば、ボツリヌス毒素)は、本発明に記載のエマルション中のナノ粒子内に被包され得る。そのような被包は、例えば、ナノ粒子組成物(例えば、ナノエマルション)の形成中、例えば、微小流動化中に、達成され得る。

0038

〜とともに:本明細書中で使用されるとき、句「〜とともに送達される」とは、2つ以上の物質または薬剤の同時送達のことを指す。特に、本発明によれば、この句は、本発明に記載のナノ粒子および/またはナノ粒子組成物とともに生物学的に活性な薬剤を送達することに関して本明細書中で使用される。ある物質または薬剤が、ナノ粒子および/もしくはナノ粒子組成物と混合されているとき;ナノ粒子によって被包されているか、もしくは完全に囲まれているとき;ナノ粒子のミセル膜内包埋されているとき;および/またはナノ粒子のミセル膜の外面と会合されているときに、その物質または薬剤は、ナノ粒子とともに送達される。ナノ粒子および/またはナノ粒子組成物とともに送達される物質または薬剤は、そのナノ粒子および/またはナノ粒子組成物に共有結合されていてもよいし、そうでなくてもよい。ナノ粒子および/またはナノ粒子組成物とともに送達される物質または薬剤は、吸着力によってそのナノ粒子および/またはナノ粒子組成物に接着されていてもよいし、そうでなくてもよい。

0039

単離された:本明細書中で使用されるとき、用語「単離された」とは、(1)当初生成されたときに(天然および/または実験上の設定に関係なく)、それが会合されていた成分のうちの少なくともいくつかから分離された物質および/もしくは実体、ならびに/または(2)人間の手によって生成された、調製された、および/もしくは製造された物質および/もしくは実体のことを指す。単離された物質および/または実体は、それらが当初会合されていた他の成分の少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%またはそれ以上から分離されていることがある。いくつかの実施形態において、単離された物質および/または実体は、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%超純粋である。

0040

微小流動化された(Microfluidized):本明細書中で使用されるとき、用語「微小流動化された」は、高剪断力に曝露されたことを意味する。いくつかの実施形態において、そのような高剪断力への曝露は、高圧への曝露によって達成される;いくつかの実施形態において、そのような高圧は、約15,000psi〜約26,000psiの範囲内である。いくつかの実施形態において、そのような高剪断力への曝露は、キャビテーションによって達成される。いくつかの実施形態において、そのような高剪断力への曝露は、サンプルを装置(例えば、Microfluidizer(登録商標)(Microfluidics Corporation/MFIC Corporation)または均一なナノ粒子組成物を作製する際に有用であり得る他の同様のデバイス)に通すことによって達成される。いくつかの実施形態において、サンプルは、約10分未満にわたる高剪断力への曝露によって微小流動化される。いくつかの実施形態において、その時間は、約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、約2または約1分未満である。いくつかの実施形態において、その時間は、約1〜約2分の範囲内である。いくつかの実施形態において、その時間は、約30秒間である。いくつかの実施形態において、サンプルは、高剪断力への1回の曝露によって「微小流動化される」;そのような実施形態は、「シングルパス(single pass)」微小流動化と称される。

0041

ナノエマルション:エマルションは、「通常、コロイドのサイズよりも大きい液滴として、乳化剤を用いてまたは用いずに、不混和性液体中に分散された液体からなる・・・系」と当該分野において従来より定義されている。Medline Plus Online Medical Dictionary,Merriam Webster(2005)。用語「ナノエマルション」とは、本明細書中で使用されるとき、液滴(または粒子)の少なくともいくつかが、ナノメートルサイズの範囲の直径を有するエマルションのことを指す。当業者によって理解されるように、ナノエマルションは、マイクロエマルションの液滴または粒子よりも1000倍小さい液滴または粒子を特徴とする。

0042

ナノ粒子:本明細書中で使用されるとき、用語「ナノ粒子」とは、1000ナノメートル(nm)未満という直径を有する任意の粒子のことを指す。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、National Science Foundationによって定義されるように300nm未満という直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、National Institutes of Healthによって定義されるように100nm未満という直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、ミセル膜によってバルク溶液から分離され、閉じ込められた区画を含むミセルである。「ミセル膜」は、凝集して、空間または区画を囲み、そして閉じ込める(例えば、内腔を規定する)両親媒性の実体を含む。

0043

ナノ粒子組成物:本明細書中で使用されるとき、用語「ナノ粒子組成物」とは、少なくとも1つのナノ粒子を含む任意の物質のことを指す。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、ナノ粒子の均一な集合物である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、分散物またはエマルションである。一般に、分散物またはエマルションは、少なくとも2つの不混和性材料が混合されるときに形成される。「水中油型」分散物は、油性粒子(または疎水性もしくは無極性)が水性分散媒内に分散されているものである。「油中水型」分散物は、水性(または親水性もしくは極性)粒子が油性分散媒内に分散されているものである。分散物が、任意の2つの不混和性媒質から形成され得、水性媒質と油性媒質との組み合わせに厳密に限定されないことを当業者は認識するだろう。ゆえに、用語「分散媒」は、「水性」および「油性」カテゴリーのことを指すことが通常であるにもかかわらず、任意の分散媒に対して広く適用される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、ナノエマルションである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、ミセルを含む。いくつかの特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、2007年11月30日出願の“Amphiphilic Entity Nanoparticles”と題された同時係属中のPCT出願番号PCT/US07/86018(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているような両親媒性の実体のナノ粒子を含む。いくつかの特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、2006年12月1日出願の“BOTULINUM NANOEMULSIONS”と題された同時係属中の米国特許出願U.S.S.N.11/607,436(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているようなナノエマルションを含む。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、安定である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、そのナノ粒子とともに送達される1つ以上の生物学的に活性な薬剤を含む。

0044

〜で汚染されていない:句「〜で汚染されていない」は、ナノ粒子組成物に関して言及するために本明細書中で使用されるとき、「実質的に含まない」と同義であり、列挙される材料のせいぜい約50%を含むナノ粒子組成物のことを記載する。例えば、ナノ粒子組成物が、述べられる範囲から外れた直径を有する粒子を「実質的に含まない」といわれる場合、その組成物中のわずか約50%の粒子が、その範囲から外れた直径を有する。いくつかの実施形態において、わずか25%の粒子が、その範囲から外れる。いくつかの実施形態において、わずか20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%またはそれ未満の粒子が、述べられる範囲から外れた直径を有する。

0045

核酸:本明細書中で使用されるとき、用語「核酸」は、その最も広い意味において、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれているか、または組み込まれ得る任意の化合物および/または物質のことを指す。いくつかの実施形態において、核酸は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチド鎖に組み込まれているか、または組み込まれ得る化合物および/または物質である。いくつかの実施形態において、「核酸」とは、個別の核酸残基(例えば、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシド)のことを指す。いくつかの実施形態において、「核酸」とは、個別の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」は、交換可能に使用され得る。いくつかの実施形態において、「核酸」は、RNA、ならびに一本鎖および/または二本鎖のDNAおよび/またはcDNAを包含する。さらに、用語「核酸」、「DNA」、「RNA」および/または類似の用語は、核酸アナログ、例えば、ホスホジエステル骨格以外を有するアナログを含む。例えば、当該分野で公知であり、骨格内のホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有する、いわゆる「ペプチド核酸」は、本発明の範囲内であると考えられる。用語「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、互いに縮重バージョンであり、そして/または同じアミノ酸配列をコードする、すべてのヌクレオチド配列を含む。タンパク質および/またはRNAをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含み得る。核酸は、天然の供給源から精製され得、組換え発現系を用いて生成され、そして必要に応じて精製され得、化学的に合成され得るなど。必要に応じて、例えば、化学的に合成される分子の場合、核酸は、化学的に修飾された塩基または糖、骨格修飾などを有するアナログなどのヌクレオシドアナログを含み得る。別段示されない限り、核酸配列は、5’から3’への方向で表示される。用語「核酸セグメント」は、より長い核酸配列の一部である核酸配列のことを指すために本明細書中で使用される。多くの実施形態において、核酸セグメントは、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の残基を含む。いくつかの実施形態において、核酸は、天然のヌクレオシド(例えば、アデノシンチミジングアノシンシチジンウリジンデオキシアデノシンデオキシチミジンデオキシグアノシンおよびデオキシシチジン);ヌクレオシドアナログ(例えば、2−アミノアデノシン、2−チオチミジン、イノシンピロロピリミジン、3−メチルアデノシン、5−メチルシチジン、C−5プロピニル−シチジン、C−5プロピニル−ウリジン、2−アミノアデノシン、C5−ブロモウリジン、C5−フルオロウリジン、C5−ヨードウリジン、C5−プロピニル−ウリジン、C5−プロピニル−シチジン、C5−メチルシチジン、2−アミノアデノシン、7−デアザアデノシン、7−デアザグアノシン、8−オキソアデノシン、8−オキソグアノシン、O(6)−メチルグアニンおよび2−チオシチジン);化学的に修飾された塩基;生物学的に修飾された塩基(例えば、メチル化された塩基);インターカレートされた塩基;修飾された糖(例えば、2’−フルオロリボース、リボース、2’−デオキシリボースアラビノースおよびヘキソース);および/または修飾されたリン酸基(例えば、ホスホロチオエートおよび5’−N−ホスホルアミダイト結合)であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、具体的には、送達(例えば、経皮送達)を容易にするためまたは達成するために化学的に修飾されていない核酸(例えば、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシドを含む、ポリヌクレオチドおよび残基)を意味する「無修飾の核酸」に関する。

0046

患者:本明細書中で使用されるとき、用語「患者」または「被験体」とは、例えば、実験、診断、予防、美容および/または治療の目的のために本発明に記載の組成物が投与され得る任意の生物のことを指す。代表的な患者としては、動物(例えば、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類およびヒト))が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。

0047

薬学的に許容可能:用語「薬学的に許容可能」とは、本明細書中で使用されるとき、信頼できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または合理的な利益/リスク比に見合う他の問題もしくは合併症を伴わずに、人間および動物の組織と接触して使用することに適している薬剤のことを指す。

0048

予混合物:本明細書中で使用されるとき、用語「予混合物」とは、本発明に従ってナノ粒子組成物を生成するためにその後に使用される構成要素の任意の組み合わせ物のことを指す。例えば、予混合物は、高剪断力に供されたときに、本発明に記載のナノ粒子を生成する成分の任意の集合物である。いくつかの実施形態において、予混合物は、2つ以上の不混和性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、ナノ粒子に自己組織化する構成要素を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、ミセルに自己組織化する構成要素を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、2007年11月30日出願の“Amphiphilic Entity Nanoparticles”と題された同時係属中のPCT出願番号PCT/US07/86018に記載されているような1つ以上の両親媒性の実体を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、1つ以上の治療薬を含む;いくつかの実施形態において、予混合物は、少なくとも1つの他の生物学的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、かき混ぜられ、混合され、そして/または撹拌される;いくつかの実施形態において、予混合物は、かき混ぜられ、混合され、そして/または撹拌された後、高剪断力に供される。いくつかの実施形態において、予混合物は、少なくとも1つの可溶化された構成要素(すなわち、溶液中に存在する少なくとも1つの構成要素)を含む;いくつかのそのような実施形態において、その予混合物は、そのような可溶化が達成された後に高剪断力に供される。

0049

純粋:本明細書中で使用されるとき、物質および/または実体が、他の構成要素を実質的に含まない場合に、それらは、「純粋」である。例えば、約90%超の特定の物質および/または実体を含む調製物が、概して、純粋な調製物であると考えられる。いくつかの実施形態において、物質および/または実体は、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%純粋である。

0050

不応性:用語「不応性」とは、本明細書中で使用されるとき、活動している医療関係者によって通常観察されるときに、生物学的に活性な薬剤または薬学的組成物を送達された後に、予想される臨床的有効性で応答しない任意の被験体のことを指す。

0051

自己投与:用語「自己投与」とは、本明細書中で使用されるとき、被験体が医学的監督を必要とせずに組成物を自分自身に投与することができる状況のことを指す。いくつかの実施形態において、自己投与は、臨床現場の外で行われ得る。ほんの一例を挙げれば、いくつかの実施形態において、顔面美容クリームが、被験体自身の家庭において被験体によって投与され得る。

0052

剪断力:本明細書中で使用されるとき、用語「剪断力」とは、材料の面に対して垂直である力とは対照的に、材料の面に対して平行または接線方向である力のことを指す。いくつかの実施形態において、均一なナノ粒子組成物を生成するために、組成物が、高剪断力に曝露される。当該分野で公知の任意の方法が、高剪断力を生成するために使用され得る。いくつかの実施形態において、キャビテーションが、高剪断力を生成するために使用される。いくつかの実施形態において、高圧均質化が、高剪断力を生成するために使用される。あるいはまたはさらに、高剪断力は、高圧、例えば、約15,000psiへの曝露によって施され得る。いくつかの実施形態において、そのような高圧は、約18,000psi〜約26,000psiの範囲内である;いくつかの実施形態において、それは、約20,000psi〜約25,000psiの範囲内である。いくつかの実施形態において、ほんの一例を挙げれば、Microfluidizer(登録商標)Processor(Microfluidics Corporation/MFIC Corporation)または他の同様のデバイスが、高剪断力を生成するために使用される。Microfluidizer(登録商標)Processorsは、サイズをナノスケールの範囲に小さくするために、高速(概して、50m/s〜300m/sの範囲)でマイクロチャネル(概して、およそ75ミクロンの寸法を有する)を通って組成物を加速させることによって、高圧および結果として生じる高剪断速度を提供する。流体がそのマイクロチャネルを出るとき、その流体は、反対のマイクロチャネルからの噴流衝突する噴流を発生する。それらのチャネルにおいて、その流体は、従来技術のものよりも大きい規模である高剪断(最大107l/s)を受ける。噴流が衝突する結果、ミクロン以下のレベルで混合される。それゆえ、そのようなデバイスにおいて、高剪断および/または衝撃は、粒径の減少および多相の混合を達成し得る。いくつかの実施形態において、サンプルは、約10分未満にわたって高剪断力に曝露される。いくつかの実施形態において、その時間は、約9分、約8分、約7分、約6分、約5分、約4分、約3分、約2分または約1分未満である。いくつかの実施形態において、その時間は、約1分〜約2分の範囲内である;いくつかの実施形態において、その時間は、約1分未満である;いくつかの実施形態において、その時間は、約30秒間である。いくつかの実施形態において、サンプルは、高剪断力に1回曝露することによって「微小流動化される」;そのような実施形態は、「シングルパス」微小流動化と本明細書中で称される。

0053

小分子:一般に、「小分子」は、約5キロダルトン(kD)未満のサイズの分子である。いくつかの実施形態において、小分子は、約4kD、3kD、約2kDまたは約1kD未満である。いくつかの実施形態において、小分子は、約800ダルトン(D)、約600D、約500D、約400D、約300D、約200Dまたは約100D未満である。いくつかの実施形態において、小分子は、約2000g/mol未満、約1500g/mol未満、約1000g/mol未満、約800g/mol未満または約500g/mol未満である。いくつかの実施形態において、小分子は、非重合体である。いくつかの実施形態において、本発明によれば、小分子は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖糖タンパク質プロテオグリカンなどではない。

0054

安定:用語「安定」は、本明細書中でナノ粒子組成物に適用されるとき、組成物が、物理的構造(例えば、粒子のサイズ範囲および/または分布)の1つ以上の局面をある時間にわたって維持することを意味する。いくつかの実施形態において、安定なナノ粒子組成物は、平均粒径、最大粒径、粒径の範囲および/または粒径の分布(すなわち、指定のサイズより大きい粒子および/または指定のサイズ範囲外の粒子のパーセンテージ)が、ある時間にわたって維持される組成物である。いくつかの実施形態において、その時間は、少なくとも約1時間であり;いくつかの実施形態において、その時間は、約5時間、約10時間、約1(1)日、約1(1)週間、約2(2)週間、約1(1)ヶ月、約2(2)ヶ月、約3(3)ヶ月、約4(4)ヶ月、約5(5)ヶ月、約6(6)ヶ月、約8(8)ヶ月、約10(10)ヶ月、約12(12)ヶ月、約24(24)ヶ月、約36(36)ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、その時間は、約1(1)日〜約24(24)ヶ月、約2(2)週間〜約12(12)ヶ月、約2(2)ヶ月〜約5(5)ヶ月などの範囲内である。例えば、ナノ粒子組成物が、長期の貯蔵温度変化および/またはpH変化に供され、組成物中のナノ粒子の大部分が、述べられる範囲内(例えば、およそ10nm〜およそ120nm)の直径を維持する場合、そのナノ粒子組成物は、安定である。いくつかのそのような集団について、大部分は、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%またはそれ以上より大きい。いくつかの実施形態において、あるナノ粒子組成物が、少なくとも1つの生物学的に活性な薬剤を含む場合、その生物学的に活性な薬剤(例えば、ボツリヌス毒素)の濃度が、指定の条件セットの下において指定の時間にわたってその組成物中で維持される場合に、そのナノ粒子組成物は、安定であると考えられる。

0055

実質的に:本明細書中で使用されるとき、用語「実質的に」とは、目的の特徴または特性の全部またはほぼ全部の範囲または程度を示す定性的な状態のことを指す。生物学分野の当業者は、生物学的現象および化学的現象が、完了するまで進むこと、および/あるいは完全に進行すること、または絶対的な結果を達成するかもしくは回避することは、あったとしても珍しいことを理解するだろう。それゆえ、用語「実質的に」は、多くの生物学的現象および化学的現象に固有完全性が潜在的に欠けることを表現するために本明細書中で使用される。

0056

実質的に含まない:ナノ粒子組成物は、その組成物中のわずか約50%の粒子が述べられる範囲外の直径を有するとき、その範囲外の直径を有する粒子を「実質的に含まない」といわれる。いくつかの実施形態において、わずか25%の粒子が、範囲外である。いくつかの実施形態において、わずか20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%またはそれ未満の粒子が、述べられる範囲外の直径を有する。

0057

しんでいる:ある疾患、障害または状態(例えば、汗腺または皮脂腺に関連する状態、例えば、ざ瘡;多汗症;臭汗症;色汗症;抜け毛;乾癬;光線性角化症;真皮の感染症;湿疹性皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎など);皮脂過剰生成障害;レイノー現象;エリテマトーデス;色素沈着過剰障害;色素脱失障害;皮膚癌;など)に「苦しんでいる」個体は、その疾患、障害または状態と診断されているか、またはそれらの症状を示している。

0058

症状が減少する:本発明によれば、特定の疾患、障害または状態の1つ以上の症状の規模(例えば、強度)または頻度が低下するとき、「症状が減少する」。明確にする目的のために、特定症状の発症遅延は、その症状の頻度が低下する1つの形態と考えられる。ほんの数例を挙げれば、対象の状態がざ瘡である場合、選択された領域における1つ以上のニキビのサイズおよび/または重症度が、低下するとき、および/またはニキビの総数が減少するとき(例えば、被験体の顔面、背中などにおいて)、その状態の症状は、減少する。対象の状態が多汗症である場合、被験体がより少ない汗を産生するとき、症状は減少する。本発明は、それらの症状が無くなる場合にだけ限定されると意図されない。本発明は、具体的には、たとえ完全に無くならなくても、1つ以上の症状が減少する(およびそれによって、被験体の状態が「改善される」)ような処置を企図する。

0059

治療有効量:本明細書中で使用されるとき、用語「治療有効量」は、ある疾患、障害および/または状態に苦しんでいるかまたはそれらに罹患しやすい個体に投与されたときに、その疾患、障害および/または状態を処置するのに十分な量を意味する。用語「治療有効量」は、実際には、特定の個体においてその処置が成功することを必要としないことを当業者は認識するだろう。むしろ、治療有効量は、そのような処置を必要とする患者に投与または送達されたときに、かなりの数の被験体において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。具体的には、特定の被験体が、実際には「治療有効量」に対して「不応性」であり得ることが理解される。ほんの一例を挙げれば、不応性の被験体は、臨床的有効性を得ることができない低バイオアベイラビリティを有し得る。いくつかの実施形態において、治療有効量に対する言及は、1つ以上の特定の組織において測定されるときの量に対する言及であり得る。

0060

治療薬:本明細書中で使用されるとき、句「治療薬」とは、被験体に投与されたときに、治療効果を有し、そして/または所望の生物学的および/もしくは薬理学的作用を誘発する、任意の薬剤のことを指す。

0061

毒性溶媒:本明細書中で使用されるとき、用語「毒性溶媒」とは、動物の組織を変質させ得るか、破壊し得るか、除去し得るか、または壊し得る任意の物質のことを指す。当業者によって理解され得るように、動物の組織は、生細胞死細胞細胞外マトリックス細胞間結合(cellular junctions)、生物学的分子などを含み得る。ほんの数例を挙げれば、毒性溶媒としては、ジメチルスルホキシドジメチルアセトアミド(dimethyl acetimide)、ジメチルホルムアミドクロロホルムテトラメチルホルムアミドアセトンアセテートおよびアルカンが挙げられる。

0062

処置:本明細書中で使用されるとき、用語「処置」(また、「処置する(treat)」または「処置する(treating)」)とは、特定の疾患、障害および/または状態を部分的または完全に、緩和する、回復する、軽減する(relives)、阻害する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、および/またはその1つ以上の症状もしくは特徴の発生率を低下させる、生物学的に活性な薬剤の任意の投与のことを指す。そのような処置は、関連性のある疾患、障害および/もしくは状態の徴候を示さない被験体、ならびに/またはその疾患、障害および/もしくは状態の初期の徴候だけを示す被験体に関するものであり得る。あるいはまたはさらに、そのような処置は、関連性のある疾患、障害および/または状態の1つ以上の確立された徴候を示す被験体に関するものであり得る。

0063

均一:用語「均一」とは、ナノ粒子組成物に関して本明細書中で使用されるとき、個別のナノ粒子が特定の範囲の粒子直径サイズを有するナノ粒子組成物のことを指す。例えば、いくつかの実施形態において、均一なナノ粒子組成物は、最小直径と最大直径との差が、約600nm、約550nm、約500nm、約450nm、約400nm、約350nm、約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、約100nm、約90nm、約80nm、約70nm、約60nm、約50nmまたはそれより小さいnmを超えないものである。いくつかの実施形態において、本発明に記載の均一なナノ粒子組成物内の粒子(例えば、ボツリヌス毒素含有粒子)は、約600nm、約550nm、約500nm、約450nm、約400nm、約350nm、約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、約130nm、約120nm、約115nm、約110nm、約100nm、約90nm、約80nmまたはそれ未満より小さい直径を有する。いくつかの実施形態において、本発明に記載の均一なナノ粒子組成物内の粒子(例えば、1つ以上の治療薬を含む粒子)は、約10nm〜約600nmの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、本発明に記載の均一なナノ粒子組成物内の粒子は、約10nm〜約300nm、約10nm〜約200nm、約10nm〜約150nm、約10nm〜約130nm、約10nm〜約120nm、約10nm〜約115nm、約10nm〜約110nm、約10nm〜約100nmまたは約10nm〜約90nmの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物内の粒子は、約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、約130nm、約120nm、約115nm、約110nm、約100nmまたは約90nm未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約10nm〜約300nm、約50nm〜約250nm、約60nm〜約200nm、約65nm〜約150nm、約70nm〜約130nmの範囲内である。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約80nm〜約110nmである。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約90nm〜約100nmである。いくつかの実施形態において、本発明に記載の均一なナノ粒子組成物内の粒子の大部分は、特定のサイズより小さい直径または特定の範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、その大部分は、その組成物中の50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%またはそれ以上より多い粒子である。いくつかの実施形態において、均一なナノ粒子組成物は、サンプルの微小流動化によって達成される。いくつかの実施形態において、均一なナノ粒子組成物は、高剪断力への曝露、例えば、微小流動化によって調製される。

0064

望まれない副作用:本明細書中で使用されるとき、用語「望まれない副作用」とは、所望の作用および/または意図される作用でない、患者への治療薬の投与に関連する作用および/または症状のことを指す。例示的な望まれない副作用としては、疼痛;打撲傷;斑状出血;血腫;ボツリヌス中毒;望まれない全身作用;ある物質(例えば、治療薬、治療薬の代謝産物など)の望ましくない血中濃度;下層神経組織に対する損傷(例えば、神経麻痺);筋肉に対する望まれない作用(例えば、筋麻痺);インフルエンザ様症状;病的状態死亡;体重の変化;酵素レベルの変化;顕微鏡レベル肉眼レベルおよび/もしくは生理学的レベルで検出される病理学的変化;感染;出血;炎症;瘢痕機能喪失;局部的な血流の変化;発熱倦怠感催奇形肺高血圧症;脳卒中;心臓疾患心臓発作ニューロパシー悪心嘔吐眩暈下痢頭痛皮膚炎口渇嗜癖流産(miscarriage);流産(abortion);子宮出血出生欠損;出血;循環器疾患聴覚消失腎臓の損傷および/もしくは不全肝臓の損傷および/もしくは不全;痴呆;うつ;糖尿病勃起不全緑内障;抜け毛;貧血不眠乳酸アシドーシス;黒皮症;血栓症持続勃起症横紋筋融解症痙攣傾眠食欲増進食欲減退性欲増進性欲減退遅発性ジスキネジア;非腋窩発汗注射部位痛および出血;咽頭炎頸部痛;背痛そう痒症;不安;毛包閉塞;ならびに/またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、治療薬の局所投与は、同じ治療薬の非局所投与(例えば、注射、経口投与など)に対して、望まれない副作用を約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、約99%または約100%減少させる。

図面の簡単な説明

0065

図1は、微小流動化されたボツリヌス毒素ナノエマルションの粒子直径分布の1つの実施形態を示している。
図2は、均質化されたボツリヌス毒素マイクロエマルションの粒子直径分布の1つの実施形態を示している。
図3は、ボツリヌスナノ粒子組成物を含む組成物の局所投与の前(パネルA)および2週間後(パネルB)の、眉毛を最も上げようとしている患者を示している。
図4aは、ボツリヌスナノエマルションで処置する前の被験体を図示している。黒ずんだ皮膚の領域および汗が、安静時におけるおびただしい発汗を証明している。
図4bは、ボツリヌスナノエマルションで処置した2週間後の被験体を図示しており、皮膚が黒ずんだ領域が小さいことによって証明されるように、安静時における発汗の著明な減少を証明している。

0066

ある特定の好ましい実施形態の説明
本発明は、少なくとも1つの治療薬を含むナノエマルション組成物の経皮的適用による、皮膚の真皮層に関連するある特定の障害または状態(例えば、汗腺もしくは皮脂腺または毛包に関連する状態)の処置に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、ざ瘡に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、多汗症、臭汗症および/または色汗症に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、酒さに対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、抜け毛に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、乾癬に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、真皮の感染症(例えば、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、真菌感染症など)に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、光線性角化症に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、湿疹性皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎など)に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮脂過剰生成障害(例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など)に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、レイノー現象に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、エリテマトーデスに対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、色素沈着過剰障害(例えば、黒皮症など)に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、色素脱失障害(例えば、白斑など)に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚癌(例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など)に対する処置を提供する。

0067

ナノ粒子組成物
本明細書中に記載されるように、本発明は、とりわけ、少なくとも1つの治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)を含む新規ナノ粒子組成物を提供する。本発明は、そのようなナノ粒子組成物に対する新規使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚の真皮層に関連する障害または状態(例えば、皮膚腺の障害(例えば、ざ瘡、多汗症、臭汗症および/または色汗症))を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、酒さを処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、抜け毛を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、乾癬を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、真皮の感染症(例えば、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症;真菌感染症など)を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、光線性角化症を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、湿疹性皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎など)を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮脂過剰生成障害(例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など)を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、レイノー現象を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、エリテマトーデスを処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、色素沈着過剰障害(例えば、黒皮症など)を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、色素脱失障害(例えば、白斑など)を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚癌(例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など)を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。

0068

一般に、ナノ粒子組成物は、少なくとも1つのナノ粒子を含む任意の組成物である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも1つの治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)を含む。治療薬は、1つ以上のナノ粒子によって被包され得るか、もしくは完全に囲まれ得;ナノ粒子界面と会合され得;そして/または1つ以上のナノ粒子の外面上に吸着され得る。治療薬は、ナノ粒子および/またはナノ粒子組成物に共有結合されてもよいし、されなくてもよく;治療薬は、吸着力によってナノ粒子および/またはナノ粒子組成物に接着されてもよいし、されなくてもよい。

0069

いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物は、安定である。いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物は、均一である。例えば、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の最小直径と最大直径との差は、およそ600nm、およそ550nm、およそ500nm、およそ450nm、およそ400nm、およそ350nm、およそ300nm、およそ250nm、およそ200nm、およそ150nmまたはおよそ100nm、およそ90nm、およそ80nm、およそ70nm、およそ60nm、およそ50nmまたはそれより小さいnmを超えない。

0070

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約1000nm、約600nm、約550nm、約500nm、約450nm、約400nm、約350nm、約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、約130nm、約120nm、約115nm、約110nm、約100nm、約90nm、約80nm、約50nmまたはそれ未満より小さい直径を有する。

0071

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約10nm〜約600nmの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約10nm〜約300nm、約10nm〜約200nm、約10nm〜約150nm、約10nm〜約130nm、約10nm〜約120nm、約10nm〜約115nm、約10nm〜約110nm、約10nm〜約100nmまたは約10nm〜約90nmの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、1nm〜1000nm、1nm〜600nm、1nm〜500nm、1nm〜400nm、1nm〜300nm、1nm〜200nm、1nm〜150nm、1nm〜120nm、1nm〜100nm、1nm〜75nm、1nm〜50nmまたは1nm〜25nmの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、1nm〜15nm、15nm〜200nm、25nm〜200nm、50nm〜200nmまたは75nm〜200nmの直径を有する。

0072

いくつかの実施形態において、粒子分布全体が、粒子直径サイズの特定の範囲内に含まれる。いくつかの実施形態において、粒子分布全体の50%、25%、10%、5%または1%未満が、特定の範囲外の粒子直径サイズである。いくつかの実施形態において、粒子分布全体の1%未満が、特定の粒子直径サイズの範囲外である。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、300nm、250nm、200nm、150nm、120nm、100nm、75nm、50nmまたは25nmより大きい直径を有する粒子を実質的に含まない。

0073

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、約130nm、約120nm、約115nm、約110nm、約100nm、約90nmまたは約50nm未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約10nm〜約300nm、約50nm〜約250、約60nm〜約200nm、約65nm〜約150nmまたは約70nm〜約130nmの範囲内である。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約80nmおよび約110nmである。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約90nmおよび約100nmである。

0074

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子の大部分は、特定のサイズより小さい直径または特定の範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、大部分は、組成物中の粒子の50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%またはそれ以上より多い。

0075

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、300nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。詳細には、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中の50%未満のナノ粒子が、120nmを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、25%未満の粒子が、120nmを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%またはそれ以下より少ない粒子が、120nmを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、10nm〜300nmの範囲内の直径を有する。

0076

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、200nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。詳細には、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中の50%未満のナノ粒子が、120nmを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、25%未満の粒子が、120nmを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%またはそれ以下より少ない粒子が、120nmを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、10nm〜200nmの範囲内の直径を有する。

0077

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、120nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。詳細には、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中の50%未満のナノ粒子が、120nmを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、25%未満の粒子が、120nmを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%またはそれ以下より少ない粒子が、120nmを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、10nm〜120nmの範囲内の直径を有する。

0078

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、10nm〜120nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜120nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜110nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜100nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜90nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜80nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜70nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜60nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜50nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜40nmの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、20nm〜30nmの直径を有する。

0079

ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約50%のナノ粒子は、10nm〜40nmの直径を有する。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約90%のナノ粒子は、10nm〜80nmの直径を有する。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約90%のナノ粒子は、10nm〜90nmの直径を有する。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約95%のナノ粒子は、10nm〜110nmの直径を有する。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約95%のナノ粒子は、10nm〜120nmの直径を有する。

0080

ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の全ナノ粒子の約50%の凝集体積は、10nm〜40nmの直径を有するナノ粒子を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の全ナノ粒子の約90%の凝集体積は、10nm〜80nmの直径を有するナノ粒子を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の全ナノ粒子の約95%の凝集体積は、10nm〜110nmの直径を有するナノ粒子を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の全ナノ粒子の約95%の凝集体積は、10nm〜120nmの直径を有するナノ粒子を含むか、またはそれらからなる。

0081

ゼータ電位は、剪断面における電位の大きさである。剪断面は、固体表面(例えば、ナノ粒子表面)と液境界薄層とを隔て、かつ正常な粘性挙動を示す残りの液体(例えば、液体分散媒)からの弾性挙動を示す、仮想表面である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、−80mV〜+80mVに及ぶゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、−50mV〜+50mVに及ぶゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、−25mV〜+25mVに及ぶゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、−10mV〜+10mVに及ぶゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−80mV、約−70mV、約−60mV、約50mV、約−40mV、約−30mV、約−25mV、約−20mV、約−15mV、約−10mVまたは約−5mVというゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約+50mV、約+40mV、約+30mV、約+25mV、約+20mV、約+15mV、約+10mVまたは約+5mVのゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約0mVであるゼータ電位を有する。

0082

いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−5mV〜約−80mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−5mV〜約−70mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−5mV〜約−60mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−5mV〜約−50mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−5mV〜約−40mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−5mV〜約−30mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−5mV〜約−20mVであるゼータ電位を有する。

0083

いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約−15mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約−80mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約−70mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約−60mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約−50mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約−40mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約−30mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約−20mVであるゼータ電位を有する。

0084

いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−80mV〜約−70mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−70mV〜約−60mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−60mV〜約−50mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−50mV〜約−40mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−40mV〜約−30mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−30mV〜約−20mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−20mV〜約−10mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−10mV〜約0mVであるゼータ電位を有する。

0085

いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−15mV〜約−20mVであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−5mV、約−6mV、約−7mV、約−8mV、約−9mV、−10mV、約−11mV、約−12mV、約−13mV、約−14mV、約−15mV、約16mV、約−17mV、約−18mV、約−19mVまたは約−20mVであるゼータ電位を有する。

0086

ナノ粒子組成物は、概してエマルションまたは分散物である。いくつかの実施形態において、その組成物は、「水中油型」分散物(すなわち、油性粒子が水性分散媒内に分散されている分散物)である;いくつかの実施形態において、その組成物は、「油中水型」分散物(すなわち、水性粒子が油性分散媒内に分散されている分散物)である。

0087

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、毒性溶媒を必要としない。対照的に、組成物中でナノ粒子の形成を誘導するための多くの従来のストラテジーは、毒性(概して、有機)溶媒を利用する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、ポリマーを必要としない。対照的に、ナノ粒子構造物を含む組成物を調製するための多くの従来のストラテジーは、ポリマーを必要とする。

0088

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、他のナノ粒子組成物よりも良好な組織吸収および/または良好な生体適合性を有する。例えば、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、1つ以上の毒性(例えば、有機)溶媒を利用し、そして/または1つ以上のポリマーを利用する、均一でないナノ粒子組成物よりも、良好な組織吸収および/または良好な生体適合性を有する。

0089

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、安定である。いくつかの実施形態において、安定なナノ粒子組成物は、平均粒径、最大粒径、粒径の範囲および/または粒径の分布(すなわち、指定のサイズより大きい粒子および/または指定のサイズの範囲外の粒子のパーセンテージ)が、ある時間にわたって維持されている組成物である。いくつかの実施形態において、その時間は、少なくとも約1時間である;いくつかの実施形態において、その時間は、約5時間、約10時間、約1(1)日間、約1(1)週間、約2(2)週間、約1(1)ヶ月、約2(2)ヶ月、約3(3)ヶ月、約4(4)ヶ月、約5(5)ヶ月、約6(6)ヶ月、約8(8)ヶ月、約10(10)ヶ月、約12(12)ヶ月、約24(24)ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、その時間は、約1(1)日〜約24(24)ヶ月、約2(2)週間〜約12(12)ヶ月、約2(2)ヶ月〜約5(5)ヶ月などの範囲内である。例えば、ナノエマルション粒子の集団が、長期の貯蔵、温度変化および/またはpH変化に供され、その集団中のナノ粒子の大部分が、述べられる範囲(すなわち、例えば、およそ10nm〜約120nm)内の直径を維持する場合、そのナノ粒子組成物は、安定である。いくつかのそのような集団について、大部分は、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%または約99.9%超より多くが純粋である。いくつかの実施形態において、あるナノ粒子組成物が、少なくとも1つの生物学的に活性な薬剤を含む場合、生物学的に活性な薬剤(例えば、ボツリヌス毒素)の濃度が、指定の条件セットの下において指定の時間にわたってその組成物中で維持される場合、そのナノ粒子組成物は、安定であると考えられる。

0090

本明細書中に記載されるように、ナノ粒子組成物は、様々な美容的および/または医学的応用において有用である。そのような組成物は、経皮送達によって被験体に送達され得る。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、ボツリヌス毒素を含む。ボツリヌスナノ粒子組成物が、記載されている他のボツリヌス毒素含有組成物と容易に区別可能であることに注意するべきである。例えば、Donovanは、ボツリヌス毒素が、経皮送達のために脂質ベシクルに組み込まれている調製物を記載している(米国特許出願公開第2004/0009180号;引用により本明細書中に組み込まれる)。そのようなベシクルは、皮膚を通過するボツリヌス毒素の吸収を促進するためにアルコールなどの増強剤(enhancing agent)の組み込みも必要とする。Donovanは、脂質および膜軟化剤を含む変形可能なキャリアであるトランスファーソーム(transfersome)に組み込まれた神経毒も記載している(Hoferら、2000,World J.Surg.,24:1187;および米国特許第6,165,500号;これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる)。Donovanは、ボツリヌス毒素を組み込んでいるホスファチジルコリン+コール酸ナトリウムリポソームの調製を具体的に記載している。

0091

Suvanprakornらもまた、リポソームに被包された材料(分散したマイクロビーズとなっている)の懸濁液を記載している;被包に対して修正可能であるといわれる文字通り数百の化合物のうちの1つは、「BOTOX(登録商標)」(米国特許出願公開第2004/0224012号;引用により本明細書中に組み込まれる)である。凍結乾燥再水和および有機溶液脱水/水性再水和は、これらの多重膜小胞リポソームを生成する企図される方法に包含される。リポソームを生成するこれらの従来の方法は、微小粒子サイズのベシクルを生成するためのものと予想され得る。

0092

ナノ粒子組成物の作製方法
一般に、ナノ粒子組成物は、任意の利用可能な方法によって調製され得る。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、化学的手段によって調製される。しかしながら、化学的手段は、毒性(概して、有機)溶媒を必要とすることが多い;いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、そのような溶媒を利用せずに本発明に従って調製される。

0093

高剪断力
いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物は、混合された構成要素の集合物から自己組織化する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、構成要素の組み合わせ物(すなわち、「予混合物」)を高剪断力に供することによって調製される。本明細書中で使用されるとき、用語「剪断力」とは、材料の面に対して垂直である力とは対照的に、材料の面に対して平行または接線方向である力のことを指す。いくつかの実施形態において、高剪断力は、高圧、キャビテーション、均質化および/または微小流動化によって適用される。いくつかの実施形態において、組み合わされたナノ粒子形成構成要素は、かき混ぜられるか、撹拌されるか、または別途混合される。いくつかのそのような実施形態において、それらの構成要素は、混合された後に高剪断力に供される。いくつかの特定の実施形態において、混合は、例えば、約1分、約3分、約5分、約10分、約15分、約30分、約45分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間または約15時間の時間にわたって、行われ得る。いくつかの特定の実施形態において、混合は、例えば、15分超、30分超、45分超、1時間超、2時間超、3時間超、4時間超、5時間超、6時間超、7時間超、8時間超、9時間超、10時間超、11時間超、12時間超、13時間超、14時間超または15時間超の時間にわたって行われ得る。いくつかの特定の実施形態において、混合は、例えば、15分未満、30分未満、45分未満、1時間未満、2時間未満、3時間未満、4時間未満、5時間未満、6時間未満、7時間未満、8時間未満、9時間未満、10時間未満、11時間未満、12時間未満、13時間未満、14時間未満または15時間未満の時間にわたって行われ得る。いくつかの実施形態において、可溶化が達成される。

0094

当該分野で公知の任意の方法を用いることにより、高剪断力が生成され得る。いくつかの実施形態において、キャビテーションを用いることにより、高剪断力が生成される。本発明によれば、力学的エネルギー(すなわち、高剪断力)を使用することにより、高価かつ/または毒性の化学溶媒を使用する任意の必要性が置き換えられ得るかまたは最小になり得;ナノ粒子が集合する速度が高まり得、構成要素の特定の混合物において生成されるナノ粒子の収量が増加し得、そして/またはナノエマルション組成物を調製するコスト全体が大きく減少し得る。さらに、生物学的に活性な薬剤(例えば、ボツリヌス毒素)などの薬剤がナノ粒子組成物中に組み込まれる実施形態において、高剪断力の使用は、ナノ粒子を形成する従来の方法と比べて、ナノ粒子の積載能力を高め得る。従来の方法では、ナノ粒子内またはナノ粒子の表面上における薬剤の積載は、概して、そのナノ粒子の内部および/または表面への薬剤の拡散に依存する。本発明によれば、高剪断力を使用することにより、より小さい粒子の製造(例えば、平均して)および/またはナノ粒子組成物におけるより狭い粒径分布が可能になり得る。

0095

いくつかの実施形態において、高剪断力は、高圧への曝露、例えば、高圧、例えば、約15,000psiの連続的な乱流によって達成される。いくつかの実施形態において、そのような高圧は、約18,000psi〜約26,000psiの範囲内である;いくつかの実施形態において、それは、約20,000psi〜約25,000psiの範囲内である;いくつかの実施形態において、それは、約25,000psi〜約30,000psiの範囲内である;いくつかの実施形態において、それは、約30,000psi〜約35,000psiの範囲内である;いくつかの実施形態において、それは、約30,000psi〜約40,000psiの範囲内である;いくつかの実施形態において、それは、約40,000psi〜約50,000psiの範囲内である。

0096

いくつかの実施形態において、高剪断力または高圧は、キャビテーションまたは高圧均質化によって施され得る。

0097

いくつかの実施形態において、高剪断力は、例えば、Microfluidizer(登録商標)Processor(Microfluidics Corporation/MFIC Corporation)または他の同様のデバイスなどの装置に通すことによって施され得る。Microfluidizer(登録商標)Processorsは、サイズをナノスケールの範囲に減少させるために、高速でマイクロチャネルを通って生成物を加速させることによって、高圧および結果として生じる高剪断速度を提供する。流体は、2つに分かれ、高速(50m/s〜300m/sの範囲)で75ミクロンという大きさの代表的な寸法を有するマイクロチャネルを通って押し出される。流体がそのマイクロチャネルを出るとき、その流体は、反対のマイクロチャネルからの噴流と衝突する噴流を発生する。それらのチャネルにおいて、その流体は、従来技術のものよりも大きい規模である高剪断(最大107l/s)を受ける。噴流が衝突する結果、ミクロン以下のレベルで混合される。それゆえ、高剪断および衝撃は、Microfluidizer(登録商標)技術における粒径の減少および多相流体の混合を担っている。

0098

より一般的には、微小流動化装置(microfluidizer)は、単動式増圧ポンプ(intensifier pump)に動力供給する任意のデバイスであり得る。その増圧ポンプは、水圧を選択されたレベルに増幅し、その圧力を生成流に与える。そのポンプは、その加圧行程(pressure stroke)を通過するとき、相互作用チャンバーを通って定圧で生成物を駆動する。特別に設計された固定形状のマイクロチャネルが、相互作用チャンバー内に存在し、そのマイクロチャネルを通って生成物流は、高速に加速し、高速の生成物流が、それ自体および耐摩耗表面に衝突するとき、均一なナノ粒子組成物(例えば、ナノエマルション)を生成し得る高剪断力および衝撃力を生み出す。

0099

増圧ポンプが、その加圧行程を完了したら、その増圧ポンプは、方向を逆転させ、新たに生成物を吸い込む。吸込行程終わりに、その増圧ポンプは、再び方向を逆転させ、定圧で生成物を押し流し、それにより、そのプロセスが繰り返される。

0100

その生成物は、相互作用チャンバーを出るとき、その生成物を所望の温度に制御する内蔵熱交換器の中を流れる。この時点において、その生成物は、さらなる処理のためのシステムを通って再循環し得るか、またはそのプロセスの次の工程のために外部に向かい得る(米国特許第4,533,254号;および同第4,908,154号;これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる)。

0101

いくつかの実施形態において、サンプルは、約10分未満にわたる高剪断力への曝露によって「微小流動化される」。いくつかの実施形態において、その時間は、約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、約2または約1分未満である。いくつかの実施形態において、その時間は、約1〜約2分の範囲内またはそれ未満である;いくつかの実施形態において、その時間は、約30秒間である。

0102

いくつかの実施形態において、サンプルは、高剪断力への1回の曝露によって「微小流動化される」;そのような実施形態は、「シングルパス」微小流動化と本明細書中で称される。

0103

予混合組成物
本発明は、予混合物を高剪断力に供することによって、ナノ粒子組成物が生成され得、特に、均一なナノ粒子組成物が生成され得るという認識を包含する。

0104

一般に、高剪断力を適用することによってナノ粒子組成物が調製される予混合物は、少なくとも2つの不混和性材料を含むと予想され、その材料のうちの1つは、分散媒(すなわち、粒子(例えば、ナノ粒子)が最終的なナノ粒子組成物中に分散される液体媒質)を構成し得る。「水中油型」分散物は、油性粒子が水性分散媒内に分散されているものである。「油中水型」分散物は、水性粒子が、油性分散媒内に分散されているものである。分散物が、任意の2つの不混和性媒質から形成され得、水性媒質と油性媒質の組み合わせに厳密に限定されないことを当業者は認識するだろう。それゆえ、用語「分散媒」は、「水性」および「油性」カテゴリーのことを指すことが通常であるにもかかわらず、任意の分散媒に対して広く適用される。

0105

したがって、いくつかの実施形態において、予混合物は、水性分散媒、およびその分散媒中においてナノ粒子の形態で分散されるようになる油性媒質を含み得る;いくつかの実施形態において、予混合物は、油性分散媒、およびその油性分散媒中においてナノ粒子の形態で分散されるようになる水性媒質を含む。

0106

当業者は、分散媒または本発明に従って分散される媒質として使用され得る適当な水性媒質を十分承知しているだろう。代表的なそのような水性媒質としては、例えば、水、食塩溶液(リン酸緩衝食塩水を含む)、注射用水、短鎖アルコール、5%デキストロース、リンガー溶液(乳酸化リンガー注射液、乳酸化リンガー+5%デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液(acylated Ringer’s injection))、Normosol−M、Isolyte Eなどおよびそれらの組み合わせが挙げられる。

0107

当業者は、分散媒または本発明に従って分散される媒質として使用され得る適当な油性媒質も十分承知しているだろう。いくつかの実施形態において、その油は、1つ以上の脂肪酸基またはそれらの塩を含み得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、消化できる長鎖(例えば、C8−C50)で置換または非置換の炭化水素を含み得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、C10−C20脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、C15−C20脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、C15−C25脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、中鎖トリグリセリドであり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、不飽和であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、一不飽和であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、多価不飽和であり得る。いくつかの実施形態において、不飽和脂肪酸基二重結合は、シス配座であり得る。いくつかの実施形態において、不飽和脂肪酸基の二重結合は、トランス配座であり得る。

0108

いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、酪酸カプロン酸カプリル酸カプリン酸ラウリン酸ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸ベヘン酸またはリグノセリン酸のうちの1つ以上であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸リノール酸、アルファ−リノレン酸ガンマ−リノール酸、アラキドン酸ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸ドコサヘキサエン酸またはエルカ酸のうちの1つ以上であり得る。

0109

いくつかの実施形態において、油は、液体トリグリセリドである。いくつかの実施形態において、油は、中鎖トリグリセリドである。一般に、中鎖トリグリセリドは、6〜12個の炭素原子を含む脂肪酸(例えば、カプリル酸、オクタン酸、カプリン酸、デカン酸、ラウリン酸など)であり、やし油またはパーム核油から得られ得る。いくつかの実施形態において、1349オイルは、本発明に従って利用され得る中鎖トリグリセリドである。

0110

代表的なそのような油性媒質としては、例えば、飽和および不飽和の、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシード(black current seed)オイル、ルリヂサ油、杜油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン(gourd)油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リトシキュービバ(litsea cubeba)油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ(mallow)油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ(sasquana)油、セイボリーオイル、シーバックソーンオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油および麦芽油;ステアリン酸ブチル;カプリル酸トリグリセリド;カプリン酸トリグリセリド;シクロメチコン(cyclomethicone);セバシン酸ジエチル;ジメチコーン360;ミリスチン酸イソプロピル;鉱油;オクチルドデカノール;オレイルアルコール;シリコーン油;中鎖トリグリセリドオイル;1349オイル;ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

0111

本発明に記載の予混合物は、2つの不混和性媒質に加えて、例えば、1つ以上の界面活性物質または乳化剤を含み得る。適当なそのような界面活性物質または乳化剤としては、ホスホグリセリド;ホスファチジルコリン;ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC);ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE);ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム(DOTMA);ジオレオイルホスファチジルコリン;コレステロール;コレステロールエステル;ジアシルグリセロール;ジアシルグリセロールスクシネート;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノール;ポリエチレングリコール(PEG)などの脂肪アルコール;ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル;パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド;脂肪酸ジグリセリド;脂肪酸アミド;トリオレイン酸ソルビタン(SPAN(登録商標)85)グリココレート;ソルビタンモノラウレート(SPAN(登録商標)20);ポリソルベート20(TWEEN(登録商標)20);ポリソルベート60(TWEEN(登録商標)60);ポリソルベート65(TWEEN(登録商標)65);ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80);ポリソルベート85(TWEEN(登録商標)85);超精製(super−refined)ポリソルベート20(SR TWEEN(登録商標)20);超精製ポリソルベート60(SR TWEEN(登録商標)60);超精製ポリソルベート65(SR TWEEN(登録商標)65);超精製ポリソルベート80(SR TWEEN(登録商標)80);超精製ポリソルベート85(SR TWEEN(登録商標)85);モノステアリン酸ポリオキシエチレン;スルファクチン(Surfactin);ポロキソマー(poloxomer);トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル;レシチン;リゾレシチン;ホスファチジルセリン;ホスファチジルイノシトール;スフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(ケファリン);カルジオリピン;ホスファチジン酸;セレブロシド;ジセチルホスフェート;ジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミン;ドデシルアミン;ヘキサデシル−アミン;パルミチン酸アセチル;リシノール酸グリセリン;ステアリン酸ヘキサデシル;ミリスチン酸イソプロピル;チロキサポール;ポリ(エチレングリコール)5000−ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400−モノステアレート;リン脂質;高い界面活性物質の特性を有する合成および/または天然の洗浄剤;デオキシコレート;シクロデキストリン;カオトロピック塩;イオン対形成剤(ion pairing agents);ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性物質の構成要素は、異なる界面活性物質の混合物であり得る。これらの界面活性物質は、天然の供給源から抽出され、精製されてもよく、または研究室において合成的に調製されてもよい。いくつかの実施形態において、それらの界面活性物質は、商業的に入手可能である。

0112

いくつかの実施形態において、最終的なナノ粒子組成物に存在する構成要素のすべてが、予混合物に存在しており、高剪断力に供されることにより、ナノ粒子組成物が生成される。いくつかの実施形態において、最終的なナノ粒子組成物中に存在する構成要素の1つ以上が、予混合物から欠けているか、または最終的なナノ粒子組成物よりも少量で予混合物中に存在する。つまり、いくつかの実施形態において、予混合物が高剪断力に供された後に、1つ以上の材料が、ナノ粒子組成物に加えられる。

0113

ある特定の実施形態において、予混合物は、溶液として調製された後、高剪断力が適用される。特に、少なくとも1つの治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)を含むナノ粒子組成物の場合、高剪断力が適用される前に予混合物に溶解されることが、治療薬のために望ましいことが多い。したがって、多くの実施形態において、治療薬は、媒質の少なくとも1つ(または、予混合物において利用される媒質の組み合わせ)に溶解性である。いくつかの実施形態において、そのような溶解は、加熱を必要とする;他の実施形態において、そのような溶解は、加熱を必要としない。

0114

いくつかの実施形態において、予混合物の構成要素は、高剪断力が適用される前に粒子に集合し得る。そのような粒子の少なくともいくつかは、微小粒子またはナノ粒子であり得る。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、予混合物から調製され、ここで、その予混合物は、懸濁液またはマイクロエマルションを含む群から選択される。しかしながら、いくつかの実施形態において、粒子構造は、高剪断力が適用される前に予混合物中で形成されない。

0115

ある特定の実施形態において、予混合物の構成要素の相対量が、選択されるかまたは調整されることにより、所望の特徴を有するナノ粒子が生成される。いくつかの実施形態において、予混合物は、油および界面活性物質を0.5〜10に及ぶ比で含む。いくつかの実施形態において、油と界面活性物質との比は、およそ0.5:1、およそ1:1、およそ2:1、およそ3:1、およそ4:1、およそ5:1、およそ6:1、およそ7:1、およそ8:1、およそ9:1またはおよそ10:1である。いくつかの実施形態において、界面活性物質と油との比は、およそ0.5:1、およそ1:1、およそ2:1、およそ3:1、およそ4:1、およそ5:1、およそ6:1、およそ7:1、およそ8:1、およそ9:1またはおよそ10:1である。

0116

いくつかの実施形態において、油および界面活性物質は、0.5〜2に及ぶ比で利用される。ある特定の実施形態において、油と界面活性物質との比は、およそ0.5:1、およそ1:1またはおよそ2:1である。ある特定の実施形態において、界面活性物質と油との比は、およそ0.5:1、およそ1:1またはおよそ2:1である。ある特定の実施形態において、油と界面活性物質との比は、およそ1:1である。

0117

いくつかの実施形態において、水および界面活性物質は、0.5〜10に及ぶ比で利用される。いくつかの実施形態において、水と界面活性物質との比は、およそ0.5:1、およそ1:1、およそ2:1、およそ3:1、およそ4:1、およそ5:1、およそ6:1、およそ7:1、およそ8:1、およそ9:1またはおよそ10:1である。いくつかの実施形態において、界面活性物質と水との比は、およそ0.5:1、およそ1:1、およそ2:1、およそ3:1、およそ4:1、およそ5:1、およそ6:1、およそ7:1、およそ8:1、およそ9:1またはおよそ10:1である。いくつかの実施形態において、水および界面活性物質は、0.5〜2に及ぶ比で利用される。ある特定の実施形態において、水と界面活性物質との比は、およそ0.5:1、およそ1:1またはおよそ2:1である。ある特定の実施形態において、界面活性物質と水との比は、およそ0.5:1、およそ1:1またはおよそ2:1である。ある特定の実施形態において、水と界面活性物質との比は、およそ1:1である。いくつかの実施形態において、そのような水と界面活性物質との比を利用する組成物は、油中水型エマルションを含む。

0118

いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、0%〜30%に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、0%〜5%、5%〜10%、10%〜15%、15%〜20%、20%〜25%または25%〜30%に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、0%〜10%、0%〜20%または0%〜30%に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、10%〜20%または10%〜30%に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、20%〜30%に及ぶ。

0119

いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、およそ1%、およそ2%、およそ3%、およそ4%、およそ5%、およそ6%、およそ7%、およそ9%、およそ10%、およそ11%、およそ12%、およそ13%、およそ14%、およそ15%、およそ16%、およそ17%、およそ18%、およそ19%、およそ20%、およそ21%、およそ22%、およそ23%、およそ24%、およそ25%、およそ26%、およそ27%、およそ28%、およそ29%またはおよそ30%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ10%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ9%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ8%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ7%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ6%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ5%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ4%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ3%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ2%である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ1%である。

0120

予混合物中の水のパーセントは、0%〜99%、10%〜99%、25%〜99%、50%〜99%または75%〜99%に及び得る。いくつかの実施形態において、予混合物中の水のパーセントは、0%〜75%、0%〜50%、0%〜25%または0%〜10%に及び得る。いくつかの実施形態において、予混合物中の水のパーセントは、0%〜30%に及ぶ。いくつかの実施形態において、水のパーセントは、およそ1%、およそ2%、およそ3%、およそ4%、およそ5%、およそ6%、およそ7%、およそ9%、およそ10%、およそ11%、およそ12%、およそ13%、およそ14%、およそ15%、およそ16%、およそ17%、およそ18%、およそ19%、およそ20%、およそ21%、およそ22%、およそ23%、およそ24%、およそ25%、およそ26%、およそ27%、およそ28%、およそ29%、およそ30%、およそ35%、およそ40%、およそ45%、およそ50%、およそ55%、およそ60%、およそ65%、およそ70%、およそ71%、およそ72%、およそ73%、およそ74%、およそ75%、およそ76%、およそ77%、およそ78%、およそ79%、およそ80%、およそ81%、およそ82%、およそ83%、およそ84%、およそ85%、およそ86%、およそ87%、およそ88%、およそ89%、およそ90%、およそ91%、およそ92%、およそ93%、およそ94%、およそ95%、およそ96%、およそ97%、およそ98%またはおよそ99%である。いくつかの実施形態において、水のパーセントは、およそ83%である。いくつかの実施形態において、水のパーセントは、およそ9%である。いくつかの実施形態において、水のパーセントは、およそ5%である。

0121

いくつかの実施形態において、予混合物中の界面活性物質のパーセントは、0%〜30%に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の界面活性物質のパーセントは、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%または約30%である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ10%である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ9%である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ8%である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ7%である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ6%である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ5%である。

0122

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、1つより多い油を含まない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、2つ以上の油を含み得る。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、1つより多い界面活性物質を含まない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、2つ以上の界面活性物質を含み得る。

0123

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、本質的に、水、油、界面活性物質および治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)からなる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、本質的に、水、油、界面活性物質、少なくとも1つの治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)、ならびにナノ粒子組成物を生成するためおよび/または保存するために使用される少なくとも1つの物質(例えば、タンパク質、塩など)からなる。

0124

いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、水、油、界面活性物質および治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)からなる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、水、油、界面活性物質、少なくとも1つの治療薬(例えば、ボツリヌス毒素)、ならびにナノ粒子組成物を生成するためおよび/または保存するために使用される少なくとも1つの物質(例えば、タンパク質、塩など)からなる。

0125

治療薬
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、1つ以上の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態において、1つ以上の治療薬は、高剪断力に供されることによりナノ粒子組成物を生成する予混合物中に組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、1つ以上の治療薬は、薬学的組成物を調製する際、ナノ粒子組成物と混合され得る。

0126

ボツリヌス毒素
ボツリヌス毒素(BTX)BTXは、自然界では、嫌気性グラム陽性バチルスであるClostridium botulinumによって産生されるものであり、強力なポリペプチド神経毒である。最も著しいことには、BTXは、ボツリヌス中毒と称される、ヒトおよび動物において神経麻痺の疾病を引き起こす。BTXは、明らかに、腸の内側を通過することができ、末梢運動ニューロン攻撃することができる。ボツリヌス毒素の中毒の症状は、歩行困難、嚥下困難および発話困難から、呼吸器の筋肉の麻痺および死亡にまで進行し得る。

0127

BTX−Aは、人間に対して知られている最も致死性の天然の生物学的薬剤である。商業的に入手可能なBTX−Aに対する雌Swiss Websterマウス(18g〜20g)におけるLD50は、約50ピコグラムであり;この量は、BTX−Aの1単位と定義される。モルベースでは、BTX−Aは、ジフテリアよりも約18億倍高い致死性、シアン化ナトリウムよりも約6億倍高い致死性、コブラ毒よりも約3000万倍高い致死性、およびコレラよりも約1200万倍高い致死性である(Singhらed.,“Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins”Natural Toxins II,pp.63−84,Plenum Press,New York,1996)。

0128

様々な血清型のボツリヌス毒素は、それらが影響を及ぼす動物種、ならびにそれらが誘起する麻痺の重症度および持続時間が異なる。例えば、BTX−Aは、ラットにおいてもたらされる麻痺の速度によって測定されるとき、BTX−Bよりも500倍強力であることが確定している。そのうえ、BTX−Bは、BTX−Aに対する霊長類LD50の約12倍である480U/kgという用量において、霊長類では無毒性であると確定されている。さらに、B型ボツリヌス毒素は、筋肉内注射時に、同じ用量レベルのBTX−Aよりも短い活性持続時間を有し、同じ用量レベルのBTX−Aよりも弱いことが知られている。

0129

ボツリヌス毒素は、明らかにコリン作動性運動ニューロンに高親和性で結合し、そのニューロンの中に移動し、そしてアセチルコリンならびに他の予め形成されていた媒介物質および伝達物質の放出を阻止する。例えば、運動ニューロン以外のニューロンに対して行われたインビトロ研究から、ボツリヌス毒素は、アセチルコリン放出を阻止するだけでなく、有機小分子および神経ペプチド(例えば、アドレナリンノルアドレナリンドーパミングルタメートアスパルテート;グリシン;GABA;アセチルコリンおよび/もしくはグルタメートなどの神経伝達物質とともに貯えられるATPサブスタンスP;ならびに/またはCGRP)を含む他の神経伝達物質(例えば、ベシクル内に貯蔵された神経伝達物質)の遊離も妨害し得ることが明らかになった(Poulain,2008,Botulinum J.,1:14;引用により本明細書中に組み込まれる)。

0130

ボツリヌス毒素は、ある特定の神経筋障害の処置のために臨床現場において使用されてきた。特に、BTX−Aは、痙性斜頸に関連する異常な頭部位置および頸部痛の重症度を低下させるための成人における痙性斜頸の処置;局所用薬剤によって不適切に管理されている重篤原発性腋窩多汗症の処置;12以上の患者における良性突発性眼瞼痙攣またはVII神経障害をはじめとしたジストニーに関連する斜視および眼瞼痙攣の処置;ならびに65歳以下の成人患者における皺筋および/または鼻根筋の活動に関連する中程度から重篤な眉間しわ外観の一時的な改善のためにU.S.Food and Drug Administrationによって承認されている。

0131

末梢性の筋肉内BTX−Aの臨床効果は、通常、注射の1週間以内に見られる。BTX−Aの単回の筋肉内注射による症状軽減の代表的な持続時間は、平均して約3ヶ月である。

0132

ボツリヌス毒素のすべての血清型が、神経筋接合部において神経伝達物質アセチルコリンの放出を明らかに阻害するが、それらは、異なる神経分泌タンパク質に影響を及ぼすことおよび/または異なる部位においてこれらのタンパク質を切断することによって、阻害する。例えば、A型とE型の両方のボツリヌスは、25キロダルトン(kD)のシナプトソーム関連タンパク質(SNAP−25)を切断するが、それらは、このタンパク質内の異なるアミノ酸配列を標的にする。B、D、FおよびG型ボツリヌス毒素は、小胞結合膜タンパク質(VAMPシナプトブレビンとも呼ばれる)に対して作用し、各血清型は、異なる部位においてそのタンパク質を切断する。最後に、C1型ボツリヌス毒素は、シンタキシンとSNAP−25の両方を切断すると示されている。これらの作用機序の差は、様々なボツリヌス毒素血清型の作用の相対的な力価および/または作用の持続時間に影響を及ぼし得る。膵島B細胞サイトゾルは、少なくともSNAP−25(Gonelle−Gispertら、1999,Biochem.J.,339(pt 1):159−65;引用により本明細書中に組み込まれる)およびシナプトブレビン(1995,Mov.Disord.,10:376;引用により本明細書中に組み込まれる)を含む。

0133

7つすべての公知のボツリヌス毒素血清型について、ボツリヌス毒素タンパク質分子の分子量は、約150kDである。ボツリヌス毒素は、関連の非毒性のタンパク質とともに150kDのボツリヌス毒素タンパク質分子を含む複合体としてClostridium菌によって放出される。したがって、BTX−A複合体は、900kD、500kDおよび360kDの形態としてClostridium菌によって産生され得る。BおよびC1型のボツリヌス毒素は、明らかに500kD複合体のみとして産生される。D型ボツリヌス毒素は、300kDと500kDの両方の複合体として産生される。最後に、EおよびF型のボツリヌス毒素は、およそ300kD複合体のみとして産生される。

0134

BTX複合体(すなわち、約150kDより大きい分子量を有する組成物)は、非毒性の赤血球凝集素タンパク質ならびに非毒素および無毒性の非赤血球凝集素タンパク質を含むと考えられる。これらの2つの非毒性のタンパク質(ボツリヌス毒素分子とともに、関連性のある神経毒複合体を含む)は、ボツリヌス毒素分子への変性に対する安定性および毒素が摂取された際の消化性の酸に対する保護を提供するように作用し得る。

0135

BTXタンパク質またはBTX複合体は、本発明に従って利用され得る。実際に、適切な活性を保持するBTXタンパク質または複合体の任意の一部またはフラグメントが、本明細書中に記載されるように利用され得ることが、当業者によって認識されるだろう。

0136

インビトロ研究によって、ボツリヌス毒素が、脳幹組織の初代細胞培養物からの、アセチルコリンとノルエピネフリンの両方の、カリウム陽イオンによって誘導される放出を阻害することが示唆されている。さらに、ボツリヌス毒素が脊髄ニューロンの初代培養物においてグリシンとグルタメートの両方の誘発放出を阻害すること、ならびに脳シナプトソーム調製物において、ボツリヌス毒素が、神経伝達物質アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、CGRPおよびグルタメートの各々の放出を阻害することが、報告されている。

0137

上で述べたように、ボツリヌス毒素の供給源は、本発明にとって重大ではない。しかしながら、完全性の目的のために、本発明者らは、ある特定のボツリヌス毒素調製物に対する商業的供給源を含む種々の供給源が、容易に利用可能であることを記述する。

0138

例えば、BTXまたはBTX複合体は、発酵槽においてClostridium botulinumの培養物を確立して、生育し、次いで、公知の手順に従って、刺激された混合物を回収し、精製することによって得ることができる。ボツリヌス毒素のすべての血清型が、まず、神経刺激性になるためにプロテアーゼによって切断されなければならないか、またはニックが入れられなければならない、不活性な一本鎖タンパク質として合成される。血清型AおよびGのボツリヌス毒素を産生する細菌株は、内因性プロテアーゼを有する。それゆえ、血清型AおよびGは、主に活性な形態で細菌の培養物から回収され得る。対照的に、血清型C1、DおよびEのボツリヌス毒素は、タンパク非分解性株によって合成されるので、培養物から回収されたとき、概して不活性型である。血清型BおよびFは、タンパク分解性株とタンパク非分解性株の両方によって産生されるので、活性型または不活性型で回収され得る。しかしながら、例えば、BTX−A血清型を産生するタンパク分解性株であっても、概して、産生された毒素の一部だけを切断する。ニックの入った分子と入っていない分子との正確な割合は、インキュベートの長さおよび培養温度に左右され得る。それゆえ、例えば、BTX−Aの任意の調製物のある特定のパーセンテージが、不活性である可能性が高い。臨床上の調製物中の不活性なボツリヌス毒素分子の存在は、その調製物のタンパク質負荷全体に寄与し得、いくつかの商業的に入手可能なボツリヌス毒素調製物では、臨床的有効性に寄与せずに抗原性を高めることに関連する。

0139

品質結晶性A型ボツリヌス毒素は、Clostridium botulinumのHall A株から産生され得、それは、≧3×107U/mg、0.60未満のA260/A278およびゲル電気泳動における別個バンドパターンという特徴を有する。公知のSchantzプロセスを用いることにより、A型を含む結晶性ボツリヌス毒素を得ることができる(Shantzら、1992,Microbiol.Rev.,56:80;引用により本明細書中に組み込まれる)。

0140

一般に、ボツリヌス毒素複合体は、適当な培地中でClostridium botulinum(例えば、A型)を培養することによって嫌気的発酵物から単離され得、精製され得る。非毒性のタンパク質から分離する際、公知のプロセスを用いることにより、純粋なボツリヌス毒素、例えば:1〜2×108LD50U/mg以上の特定の力価を有し、分子量がおよそ150kDの精製されたA型ボツリヌス毒素;1〜2×108LD50U/mg以上の特定の力価を有し、分子量がおよそ156kDの精製されたB型ボツリヌス毒素、および;1〜2×107LD50U/mg以上の特定の力価を有し、分子量がおよそ155kDの精製されたF型ボツリヌス毒素を得ることができる。

0141

あるいはまたはさらに、すでに調製され、精製されたボツリヌス毒素および毒素複合体は、例えば、List Biological Laboratories,Inc.,Campbell,CA;the Centre for Applied Microbiology and Research,Porton Down,U.K.;Wako(Osaka,Japan)ならびにSigma Chemicals of St.Louis,MOから入手することができる。

0142

純粋なボツリヌス毒素は、自由溶液として投与されたとき、非常に不安定なので、一般に薬学的組成物を調製するために使用できない。さらに、A型毒素複合体などのボツリヌス毒素複合体も、表面変性、熱およびアルカリ性条件に起因して変性しやすい。いくつかの場合、不活性化された毒素は、免疫原性であり得るトキソイドタンパク質を形成する。結果として生じる抗体は、患者を毒素の注射に対して不応性にし得る。

0143

いくつかの実施形態において、本発明は、現在投与されている自由溶液と比べて、ボツリヌス毒素の安定性が改善されたボツリヌス毒素ナノ粒子組成物(例えば、ナノエマルション)を提供する。つまり、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中に存在するボツリヌス毒素は、少なくとも1つの悪条件(例えば、熱、アルカリ性条件、酸性条件分解性酵素、宿主生物の抗体など)から少なくとも部分的に保護される。あるいはまたはさらに、ナノ粒子組成物中に存在するボツリヌス毒素は、自由溶液としての別途匹敵するボツリヌス毒素の調製物よりも少ない表面変性を示し得る。表面変性とは、表面(例えば、タンパク質が保存されている容器の壁)または空気(例えば、ナノ粒子組成物と空気との界面)とタンパク質との相互作用に起因するタンパク質分解のことを指す。

0144

実際に、本発明の1つの驚くべき局面は、ナノ粒子組成物中に組み込むことによって、ボツリヌス毒素が安定化され得るという認識を包含する。当業者は、本発明のこの局面に記載のナノ粒子組成物が、任意の利用可能な手段によって調製され得ることを容易に認識するだろう。いくつかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子組成物中に組み込むことによって付与される付加的な安定性に少なくとも部分的に起因して、ボツリヌス毒素複合体ではなく単離されたボツリヌス毒素の使用を可能にする。

0145

本発明は、現在投与されている自由溶液と比べて、ボツリヌス毒素の皮膚を透過する能力が改善された、ボツリヌス毒素ナノ粒子組成物(例えば、ナノエマルション)をさらに提供する。いくつかの実施形態において、投与と細胞蓄積との間の時間が最小になることにより、有効性が改善され、副作用が減少した投与方法がもたらされる。

0146

さらに、本明細書中で証明されるように、本発明は、皮膚構造の変質または破壊を必要とせずに、ボツリヌス毒素が皮膚を通過し得るボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を提供する。例えば、生物学的に活性な薬剤を経皮投与するための商業的に入手可能な技術は、従来、少なくとも皮膚の外層の化学的、物理的、電気的または他の破壊を必要とする。そのような破壊は、刺激、望ましくない医学的な副作用および/または望まれない審美的結果を引き起こし得る。本発明は、皮膚に投与されたときに、著しくまたは顕著に皮膚を刺激せず、そして/または角質層を侵食しないが、ボツリヌス毒素がその生物学的作用を有するように皮膚を透過させる、ボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を提供する。

0147

ボツリヌス毒素(細胞内のペプチダーゼである)の生物学的活性は、通常、タンパク質と同様に、3次元立体配座の変化によって影響され得る。したがって、A型ボツリヌス毒素は、熱、様々な化学物質、表面の伸びおよび表面の乾燥によって解毒され得る。さらに、公知の培養、発酵および精製によって得られる毒素複合体を、薬学的組成物の製剤化のために使用される相当に低い毒素濃度希釈することは、適当な安定化剤が存在しない限り、その毒素を急速に解毒することが知られている。1ミリリットルあたりミリグラムの量からナノグラムを含む溶液に毒素を希釈すると特定の毒性が急速に失われるので、そのような大きな希釈は、大きな問題をもたらす。毒素を含む薬学的組成物が製剤化された数ヶ月後または数年後にその毒素が使用され得るので、その毒素の溶液調製物は、アルブミンなどの安定化剤とともに製剤化され得る。

0148

上で述べたように、本発明は、ボツリヌス毒素の安定化された調製物を提供し得る。製剤化自体によって付与され得る付加的な安定性にもかかわらず、いくつかの実施形態において、追加の安定剤の使用が企図される。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも1つの追加タンパク質が、ボツリヌス毒素とともに使用される。いくつかの実施形態において、この追加タンパク質は、アルブミンを含む。いくつかの実施形態において、この追加タンパク質は、ボツリヌス毒素複合体において天然に見られるタンパク質の1つ以上を含む。実際に、いくつかの実施形態において、完全なボツリヌス毒素複合体が、使用される。いくつかのそのような実施形態において、アルブミンもまた利用される。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、アルブミンを含むボツリヌスナノエマルション(例えば、微小流動化されたナノエマルション)を提供する。

0149

いくつかの実施形態において、利用されるボツリヌス毒素は、BOTOX(登録商標)(Allergan,Inc.)である。BOTOX(登録商標)は、無菌真空乾燥された形状で包装される、精製されたA型ボツリヌス毒素複合体、アルブミンおよび塩化ナトリウムからなる。

0150

BOTOX(登録商標)中に存在するA型ボツリヌス毒素は、N−Zアミンおよび酵母抽出物を含む培地において生育されたClostridium botulinumのHall株の培養物から作製される。そのA型ボツリヌス毒素複合体は、一連酸性調製物によって培養液から、活性な高分子量毒素タンパク質および少なくとも1つの関連赤血球凝集素タンパク質からなる結晶性複合体に精製される(例えば、Shantzら、1992,Microbiol.Rev.,56:80を参照のこと;引用により本明細書中に組み込まれる)。その結晶性複合体は、食塩水およびアルブミンを含む溶液に再溶解され、濾過滅菌(0.2ミクロン)された後、真空乾燥される。BOTOX(登録商標)は、保存剤が加えられていない(non−preserved)無菌の食塩水で再構成された後、筋肉内注射され得る。BOTOX(登録商標)の各バイアルは、約100単位(U)の精製されたA型Clostridium botulinum毒素神経毒複合体、0.5ミリグラムのヒト血清アルブミンおよび0.9ミリグラムの塩化ナトリウムを、保存剤を含まない無菌の真空乾燥された形態で含む。

0151

現在、BOTOX(登録商標)は、概して、注射による投与の場合、0.9%塩化ナトリウムで再構成される。BOTOX(登録商標)は、泡立ちまたは同様の激しい振動によって変性し得るという懸念があるので、希釈剤を静かにバイアルに注入することが推奨されている。BOTOX(登録商標)は、自由溶液として、再構成後4時間以内に投与されることが推奨されている。さらに、再構成と注射との間に、再構成されたBOTOX(登録商標)が、冷蔵庫内(すなわち、例えば、2℃〜8℃)で保存されることがさらに推奨されている。再構成されたBOTOX(登録商標)は、無色透明であり、粒子状物体を含まない。

0152

BOTOX(登録商標)は、以下のとおり臨床現場において使用されていると報告されている(概説のために、例えば、Poulain,2008,Botulinum J.,1:14を参照のこと;引用により本明細書中に組み込まれる):
(1)痙性斜頸を処置するために、1回の筋肉内注射(複数の筋肉)あたり約75U〜125UのBOTOX(登録商標);
(2)眉間のしわ(額のしわ(brow furrows))を処置するために、1回の筋肉内注射あたり5U〜10UのBOTOX(登録商標)(5単位を鼻根筋に筋肉内注射し、10単位を各皺眉筋(corrugator supercilli muscle)に筋肉内注射する);
(3)恥骨直腸筋括約筋内注射によって便秘を処置するために、約30U〜80UのBOTOX(登録商標);
(4)上眼瞼の外側瞼板前部の(lateral pre−tarsal)眼輪筋および下眼瞼の外側瞼板前部の眼輪筋に注射することによって眼瞼痙攣を処置するために、筋肉内注射されるBOTOX(登録商標)の筋肉あたり約1U〜5U
(5)斜視を処置するために、約1U〜5UのBOTOX(登録商標)を外眼筋に筋肉内注射するが、これは、注射される筋肉のサイズと所望の筋麻痺の程度(すなわち、所望のジオプトリ補正の量)の両方に基づく様々な注射量である。
(6)以下のような5つの異なる上肢屈筋へのBOTOX(登録商標)の筋肉内注射によって脳卒中後の上肢痙縮を処置するため:
(a)深指屈筋:7.5U〜30U
(b)浅指屈筋(flexor digitorum sublimus):7.5U〜30U
(c)尺側手根屈筋10U〜40U(d)橈側手根屈筋:15U〜60U
(e)上腕二頭筋:50U〜200U
記載された5つの筋肉の各々が、同じ処置セッションにおいて注射されることにより、患者は、各処置セッションにおいて筋肉内注射によって90U〜360Uの上肢屈筋BOTOX(登録商標)を投与される。
(7)片頭痛を処置するために、25UのBOTOX(登録商標)の頭蓋周囲注射(眉間、前頭筋および側頭筋への対称的な注射)が、片頭痛の頻度、最大重症度、付随する嘔吐、および25Uの注射の後の3ヶ月間に及ぶ短期間の薬の使用の減少によって判定されるとき、ビヒクルと比べて片頭痛の予防療法として著しい利益を示した。

0153

本発明は、ボツリヌスナノ粒子組成物が、その毒素の経皮送達のために皮膚に適用されるクリーム中に組み込まれているとき、ほぼ同じ量のBOTOX(登録商標)を含むボツリヌス毒素溶液の注射を用いたときに歴史的に観察されていた結果に相当する生物学的結果(すなわち、しわの減少)を達成することを証明する(例えば、実施例4および5を参照のこと)。

0154

A型ボツリヌス毒素の正の臨床上の応答は、他のボツリヌス毒素血清型に対して興味を持たせる。商業的に入手可能な2つのA型ボツリヌス調製物(BOTOX(登録商標)およびDYSPORT(登録商標))ならびにB型およびF型ボツリヌス毒素の調製物(両方ともWako Chemicals,Japanから入手される)に関する研究が、マウスにおける局部的な筋肉衰弱効能、安全性および抗原性の可能性を判定するために行われている。ボツリヌス毒素調製物を右腓腹筋の頭部に注射し(0.5〜200.0U/kg)、マウスの指外転スコア(digit abduction scoring)アッセイ(DAS)を用いて筋力低下を評価した。ED50値を用量反応曲線から計算した。

0155

追加のマウスに筋肉内注射または腹膜注射することにより、LD50量を決定した。LD50/ED50として治療指数を計算した。別個の群のマウスの後肢に、BOTOX(登録商標)(5.0〜10.0U/kg)またはB型ボツリヌス毒素(50.0〜400.0U/kg)を注射し、筋力低下および水分消費の増加について試験した(後者は、口渇に対する推定モデルである)。すべての血清型に対する筋力低下のピークおよび持続時間が、用量依存的だった。

0156

DAS ED50値(U/kg)は、以下のとおりだった:BOTOX(登録商標):6.7、DYSPORT(登録商標):24.7、B型ボツリヌス毒素:27.0〜244.0、F型ボツリヌス毒素:4.3。BOTOX(登録商標)は、B型ボツリヌス毒素またはF型ボツリヌス毒素よりも長い作用持続時間を有した。治療指数値は、以下のとおりだった:BOTOX(登録商標):10.5、DYSPORT(登録商標):6.3、B型ボツリヌス毒素:3.2。水分消費は、BOTOX(登録商標)を注射されたマウスよりもB型ボツリヌス毒素を注射されたマウスのほうが多かったが、B型ボツリヌス毒素は、筋肉の衰弱においてあまり有効でなかった。DASの結果は、A型ボツリヌス毒素の相対的な力価ピークが、F型ボツリヌス毒素と等しく、F型ボツリヌス毒素は、B型ボツリヌス毒素よりも大きいことを示唆する。作用の持続時間に関しては、A型ボツリヌス毒素が、B型ボツリヌス毒素よりも長く、B型ボツリヌス毒素の作用持続時間は、F型ボツリヌス毒素よりも長かった。治療指数値によって示されるとき、A型ボツリヌス毒素の2つの商業的調製物(BOTOX(登録商標)およびDYSPORT(登録商標))は、異なる。B型ボツリヌス毒素を後肢に注射した後に観察される水分消費挙動の増加は、この血清型の臨床的に有意な量が、マウスの体循環に入ったことを示唆する。これらの結果は、A型ボツリヌス毒素に匹敵する有効性を達成するためには、調べられた他の血清型の用量を増加させることが必要であり得ることも示唆する。しかしながら、投薬量の増加は、安全性を損ない得る。

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