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技術 ベンジル化合物

出願人 積水メディカル株式会社
発明者 矢野真也若杉裕樹岩永陽介
出願日 2017年3月2日 (4年2ヶ月経過) 出願番号 2017-039276
公開日 2018年1月11日 (3年4ヶ月経過) 公開番号 2018-002700
状態 特許登録済
技術分野 第4族元素を含む化合物及びその製造
主要キーワード 塩付加体 脱離操作 液状性 デンドリマー化合物 シュタウディンガー反応 アジドメチル基 向上性 ピコリンボラン
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2018年1月11日)のものです。
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図面 (1)

課題

官能基を保護した化合物有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化せずに容易ならしめる保護基を形成する化合物の提供。

解決手段

式(1)で表されるベンジル化合物。[X1は−CH2OR14)ハロゲノメチル基等;R14はH、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基;R1〜R5のうちの少なくとも1個は式(2)で表される基で、残余はH、ハロゲンアルキル基又はアルコキシ基(R6はアルキレン基;X2はエーテル又はアミド結合によるリンカー部;Aは少なくとも1個のケイ素を含有する置換基)]

概要

背景

ペプチド合成や種々の化合物の合成において、カルボキシ基アミノ基等の官能基を保護して反応させる必要が生じることがある。そのような保護基としては、簡便な方法により保護ができ、かつ穏和な条件で脱離できるものが望まれる。例えば、アミノ基の保護基としては、tert−ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基Cbz)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)等が知られており、カルボキシ基の保護基としては、ベンジルエステル(Bn)、tert−ブチルエステル等が知られている。また、最近、ベンジルアルコール系化合物が保護基として有用であることが報告されている(特許文献1)。

概要

官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化せずに容易ならしめる保護基を形成する化合物の提供。式(1)で表されるベンジル化合物。[X1は−CH2OR14)ハロゲノメチル基等;R14はH、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基;R1〜R5のうちの少なくとも1個は式(2)で表される基で、残余はH、ハロゲンアルキル基又はアルコキシ基(R6はアルキレン基;X2はエーテル又はアミド結合によるリンカー部;Aは少なくとも1個のケイ素を含有する置換基)]なし

目的

本発明の課題は、官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(1)(式中、X1は−CH2OR14(ここでR14は水素原子ハロゲノカルボニル基又は活性エステル保護基を示す)、−CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基アジ化メチル基ホルミル基、又はオキシムを示し;R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも1個は式(2)で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;R6は炭素数1〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し;X2はO又はCONR16(ここでR16は水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し;Aは式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)(ここで、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し;R10は単結合又は炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、R11、R12及びR13はそれぞれ、炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す)で表される基を示す)で表されるベンジル化合物

請求項2

X1が−CH2OR14(ここでR14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、−CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、又はハロゲノメチル基である請求項1記載のベンジル化合物。

請求項3

R6が炭素数2〜16の直鎖又は分岐鎖アルキレンである請求項1又は2記載のベンジル化合物。

請求項4

R6が炭素数6〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項1〜3のいずれか1項記載のベンジル化合物。

請求項5

R10が単結合又はメチレン基であり、R11、R12及びR13がメチレン基である請求項1〜4のいずれか1項記載のベンジル化合物。

技術分野

0001

本発明は、カルボキシ基水酸基ジオール基アミノ基、メルカプト基等の官能基保護剤として有用な新規ベンジル化合物に関する。

背景技術

0002

ペプチド合成や種々の化合物の合成において、カルボキシ基やアミノ基等の官能基を保護して反応させる必要が生じることがある。そのような保護基としては、簡便な方法により保護ができ、かつ穏和な条件で脱離できるものが望まれる。例えば、アミノ基の保護基としては、tert−ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基Cbz)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)等が知られており、カルボキシ基の保護基としては、ベンジルエステル(Bn)、tert−ブチルエステル等が知られている。また、最近、ベンジルアルコール系化合物が保護基として有用であることが報告されている(特許文献1)。

先行技術

0003

国際公開第2012/029794号

発明が解決しようとする課題

0004

しかしながら、従来の保護基で官能基を保護した化合物は、析出しやすい欠点があった。特にペプチド合成においては有機溶媒にも不溶になってしまうため、反応後の化合物の分離、精製が困難になることがしばしばであった。この分離、精製の困難性は、縮合反応が連続して行なわれるペプチド合成においては大きな問題であった。

0005

従って、本発明の課題は、官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供することにある。

課題を解決するための手段

0006

そこで本発明者は、ベンジルアルコールに代表されるベンジル化合物の置換基について種々検討した結果、ベンゼン環オキシアルキレン基を介したトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物を用いて官能基を保護した化合物が析出しにくく、液−液相分離の操作により分離精製が容易であり、当該化合物が保護剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。

0007

すなわち、本発明は、次の〔1〕〜〔6〕を提供するものである。

0008

〔1〕一般式(1)

0009

0010

(式中、X1は−CH2OR14(ここで、R14は水素原子ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、−CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示し;
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも1個は式(2)

0011

0012

で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;
R6は炭素数1〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し;
X2はO又はCONR16(ここでR16は水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し;
Aは式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)

0013

0014

(ここで、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し;R10は単結合又は炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、R11、R12及びR13はそれぞれ、炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す)
で表される基を示す)
で表されるベンジル化合物。
〔2〕X1が−CH2OR14(ここで、R14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、−CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、又はハロゲノメチル基である〔1〕記載のベンジル化合物。
〔3〕R6が炭素数2〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔1〕又は〔2〕記載のベンジル化合物。
〔4〕R6が炭素数6〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のベンジル化合物。
〔5〕R10が単結合又はメチレン基であり、R11、R12及びR13がメチレン基である〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載のベンジル化合物。
〔6〕〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載のベンジル化合物からなる、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基又はメルカプト基の保護剤。

発明の効果

0015

本発明のベンジル化合物(1)を用いて官能基を保護した化合物は、液状になりやすく、また溶媒への溶解性が向上するため、液−液相分離等の操作により、縮合反応後の分離、精製が容易である。また、当該保護基の脱離操作も容易である。
医薬農薬等様々な化学物質の製造工程において、原料中間体の不溶化、固化が支障となっている場合、原料や中間体化合物に本発明のベンジル化合物(1)を結合させることで、これらの溶解性を向上させ、これらの問題点を解決できる。

図面の簡単な説明

0016

シクロペンチルメチルエーテルCPME)に対する溶解度測定結果を示す。

0017

一般式(1)で表される本発明のベンジル化合物は、R1〜R5の少なくとも1個が式(2)の構造を有する点に特徴がある。かかる構造を有することにより、本発明のベンジル化合物(1)を用いて官能基を保護した化合物が液状になりやすく、また溶媒への溶解性が顕著に向上する。

0018

一般式(1)中、X1は、−CH2OR14(ここで、R14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、−CH2NHR15(ここで、R15は水素原子又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示す。
ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子臭素原子塩素原子ヨウ素原子が挙げられる。
活性エステル型保護基としては、活性エステル型カルボニル基、活性エステル型スルホニル基が挙げられる。活性エステル型カルボニル基としては、カルボニルオキシコハク酸イミドアルコキシカルボニル基アリールオキシカルボニル基アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはカルボニルオキシコハク酸イミドが挙げられる。
活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基アリールスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはC1−C6アルキルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
R15で示される炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基等が挙げられる。またアラルキル基としては、フェニルC1-4アルキル基、例えばベンジル基等が挙げられる。

0019

X1としては、−CH2OR14(ここで、R14は前記と同じ)又は−CH2NHR15(ここで、R15は前記と同じ)が好ましく、ヒドロキシメチル基又はアミノメチル基がより好ましい。

0020

本発明のベンジル化合物は、R1〜R5のうち、少なくとも1個が式(2)で示される基を示すが、このうち1〜4個が式(2)で示される基であることが、さらにこのうち1〜3個が式(2)で示される基であることが好ましい。残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基である。
ここで、R1〜R5で示される残余のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子が好ましい。また残余の炭素数1〜4のアルコキシ基の例としては、メトキシ基エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が好ましい。また、炭素数1〜4のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基が好ましい。

0021

R6は炭素数1〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。当該アルキレン基の炭素数は、本発明ベンジル化合物(1)を結合させた化合物の溶媒への溶解性を向上させる点から、2以上が好ましく、6以上がより好ましく、8以上がさらに好ましく、また16以下が好ましく、14以下がより好ましく、12以下がさらに好ましい。
当該アルキレン基のうち、炭素数2以上16以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数6以上16以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数8以上14以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましく、炭素数8以上12以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基トリメチレン基テトラメチレン基ペンタメチレン基ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基等が挙げられる。

0022

X2はO又はCONR16を示す。R16は水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示し、水素原子が好ましい。

0023

Aは、式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)又は(13)で示される基を示す。R7、R8及びR9は、同一又は異なって、炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。ここで炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基n−ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数1〜4のアルキル基がより好ましく、メチル基、tert−ブチル基、イソプロピル基がさらに好ましい。
置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数6〜10のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数1〜3のアルキル基が置換していてもよいフェニル基ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。

0024

R10は、単結合又は炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、このうちメチレン基が特に好ましい。

0025

R11、R12及びR13は、それぞれ炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。

0026

一般式(1)において、X1が−CH2OR14(ここでR14は前記と同じ)、−CH2NHR15(ここで、R15は前記と同じ)又はハロゲノメチル基であり;R1、R2、R3、R4及びR5のうち1〜3個が式(2)で示される基であり、残余が水素原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり;R6が炭素数2〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基(より好ましくは炭素数6〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、さらに好ましくは炭素数8〜14の直鎖又は分岐鎖アルキレン基)であり;X2がO又はCONHであり、R10が単結合又はメチレン基であり;R11、R12及びR13がメチレン基である化合物がより好ましい。

0027

式(1)におけるX1及びR1〜R5が置換した構造としては、例えば次の構造が好ましい。

0028

0029

(式中、R5bは水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し、X1、X2、R6及びAは前記と同じ)

0030

本発明のベンジル化合物(1)としては、次の(a)〜(h)が挙げられる。
(a)TIPS2−OP型保護剤

0031

0032

(式中、X1は、−CH2OR14(ここでR14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基示す)、−CH2NHR15(ここで、R15は前記と同じ)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示し、R5bは水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示す。)

0033

(b)TIPS3−OMP型保護剤

0034

0035

(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)

0036

(c)TIPS3−MMP型保護剤

0037

0038

(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)

0039

(d)TIPS3−O型保護剤

0040

0041

(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)

0042

(e)TIPS6−OP型保護剤

0043

0044

(式中、但し、X1及びR5bは、(a)と同様である。)

0045

(f)TIPS6−MMP型保護剤

0046

0047

(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)

0048

(g)TIPS9−OMP型保護剤

0049

(式中、但し、X1及びR5bは、(a)と同様である。)
(h)TBDPS2−OP型保護剤

0050

0051

(式中、X1及びR5bは、(a)と同様である。)

0052

本発明のベンジル化合物(1)は、例えば次の反応式に従って製造することができる。

0053

0054

(式中、Halはハロゲン原子を示し、R1a、R2a、R3a、R4a及びR5aのうち少なくとも1個は水酸基を示し、残余は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し、X1bは、−CH2OR14(ここで、R14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、−CH2NHR15(ここで、R15は水素原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基又はオキシムを示し、R1〜R6、X2及びAは前記と同じ)

0055

すなわち、シリルオキシアルキルハライド(14)とベンズアルデヒド類(15)とを反応させて、シリルオキシ化ベンズアルデヒド類(1a)を得、次いでホルミル基をヒドロキシメチル基等の他の置換基に変換することにより、ベンジル化合物(1b)が得られる。

0056

原料であるシリルオキシ化アルキルハライド(14)は、例えばハロゲン化アルコールシリル化剤とを塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。式(14)中のハロゲン原子としては、塩素原子等が挙げられる。

0057

上記反応に用いられるシリル化剤としては、塩化トリイソプロピルシリル(TIPSCl)、臭化トリイソプロピルシリルヨウ化トリイソプロピルシリル、メタンスルホニルトリイソプロピルシリル、トリフルオロメタンスルホニルイソプロピルシリル、p−トルエンスルホニルトリイソプロピルシリル、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(TBDPSCl)等が挙げられる。
塩基としては、TEA、DIPEA、DBU、ジアザビシクロノネン(DBN)、DABCO、イミダゾール、N−メチルイミダゾール、N、N−ジメチルアニリンピリジン、2、6−ルチジンDMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、ナトリウムビストリメチルシリルアミド(NaHMDS)等の有機塩基、Na2CO3、NaHCO3、NaH、NaNH2、K2CO3、Cs2CO3、AgNO3、Pb(NO3)2等の無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサンヘプタン等の炭化水素類ジエチルエーテルジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフランジオキサン等のエーテル類アセトニトリル等のニトリル類ジメチルホルムアミドジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N−メチルピロリドン等のラクタム類クロロホルムジクロロメタン(DCM)などのハロゲン化水素類、トルエンキシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、例えば0℃〜100℃で1時間〜24時間行えばよい。

0058

シリルオキシ化アルキルハライド(14)とベンズアルデヒド類(15)との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。

0059

上記反応に用いられる塩基としては、TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、イミダゾール、N−メチルイミダゾール、N、N−ジメチルアニリン、ピリジン、2、6−ルチジン、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)等の有機塩基、Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3、AgNO3、Pb(NO3)2等の無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応は、例えば40℃〜150℃で1時間〜24時間行えばよい。

0060

式(1a)の化合物のホルミル基を、式(1b)におけるX1bがヒドロキシメチルである化合物に変換する方法としては、還元する手段が挙げられる。還元方法としては、還元剤を用いる方法が好ましい。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム水素化ホウ素ナトリウム水素化アルミニウムリチウム水素化アルミニウムが挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、メタノールエタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃〜90℃で1時間〜24時間行えばよい。

0061

また、式(1b)中のX1bがアミノメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基をアジドメチル基へ変換し、還元することで得られる。アジド化の方法としては、ジフェニルリン酸アジドを用いる方法が好ましい。
塩基としてはDBU、DBN、TEA、DIPEA、DABCO等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃〜100℃で1時間〜24時間行えばよい。
還元方法としては、水存在下でトリフェニルホスフィンと反応させるシュタウディンガー反応か、接触水素還元が挙げられるが、シュタウディンガー反応が好ましい。
シュタウディンガー反応の溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば20℃〜100℃で1時間〜24時間行えばよい。

0062

式(1b)中のX1bがハロゲン化メチル基である化合物は、例えばヒドロキシメチル基に対し、ハロゲン化試薬を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。X1bのハロゲン原子としては、塩素原子等が挙げられる。
ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル塩化アセチル臭化アセチル、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素、トリフェニルホスフィン/四臭化炭素等が挙げられる。
塩基としては、ピリジン、TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃〜100℃で0.5時間〜24時間行えばよい。

0063

式(1b)中のX1bがハロゲノカルボニルオキシメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基を塩基存在下、ホスゲントリホスゲンクロロギ酸エステル化することで得られるが、トリホスゲンを用いる方法が好ましい。
塩基としては、ピリジン、TEA、DIPEA、2、6−ルチジン、N、N−ジメチルアニリン、DBU、DBN、DABCO等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、CPME、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)などのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば−10℃〜50℃で1時間〜48時間行えばよい。

0064

式(1b)中のX1bがN−スクシンイミジルカルボキシ置換オキシメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基を塩基存在下、炭酸N,N'−ジスクシンイミジルやN,N'−ジサクシニミジルオキサレート炭酸エステル化することで得られるが、炭酸 N,N'−ジスクシンイミジルを用いる方法が好ましい。
塩基としては、TEA、DMAP、ピリジン、DIPEA、2、6−ルチジン、N、N−ジメチルアニリン、DBU、DBN、DABCO等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N−メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン(DCM)などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃〜60℃で1時間〜48時間行えばよい。

0065

式(1b)中のX1bが−CH2NHR15(ここで、R15は前記と同じ)である化合物は、例えば、酸触媒化で、式(1a)中のホルミル基とH2N−R15で示されるアミン又はその酸付加塩を反応させ、還元剤で還元することで得られる。
H2N−R15で示されるアミンの酸付加塩としては、塩酸塩硫酸塩、酢酸塩トリフルオロ酢酸塩メタンスルホン酸塩トリフルオロメタンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
酸触媒としては、酢酸ギ酸塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸メタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の酸が挙げられる。
還元剤としては、2−ピコリンボラン、5−エチル−2−メチルピリジンボラン(PEMB)、水素シアノボヒドリド、水素化トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃〜50℃で0.5時間〜24時間行えばよい。

0066

式(1b)中のX1bがオキシムである化合物は、塩基存在化、式(1a)中のホルミル基とヒドロキシルアミンの酸付加塩を反応させることで得られる。
ヒドロキシルアミンの塩付加体としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
塩基としては、TEA、ピリジン、DIPEA、N、N−ジメチルアニリン、DBU、DBN、DABCO等の有機塩基、水酸化ナトリウム炭酸水素ナトリウム水酸化カリウム炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば0℃〜50℃で1時間〜48時間行えばよい。

0067

本発明のベンジル化合物(1)は、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基などの官能基の保護剤として使用できる。本発明のベンジル化合物(1)でカルボキシ基を保護された化合物は、液状性、溶媒に対する溶解性が高いという特徴を有する。従って、本発明のベンジル化合物(1)を保護剤として用いて官能基を保護した化合物は有機溶媒に溶解され易く、液−液相分離等の操作により分離精製が容易となる。また、本発明化合物で使用された保護基は、酸や接触還元等により容易に脱離することができる。

0068

本発明のベンジル化合物(1)で保護できる化合物としては、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基等の官能基を有する化合物であればよく、例えばアミノ酸ペプチド糖化合物タンパク質核酸化合物、その他種々の医薬品化合物農薬化合物、その他、種々のポリマーデンドリマー化合物等が挙げられる。

0069

本発明のベンジル化合物(1)を保護剤として用いるペプチドの合成法は、例えば次の工程(1)〜(4)を含む製法である。このペプチド合成法は、各工程で得られる保護ペプチド目的ペプチドの分離を液−液分離することができることから、工業的に特に有利である。
(1)本発明のベンジル化合物(1)を、可溶性溶媒中、N−保護アミノ酸又はN−保護ペプチドのC末端カルボキシル基縮合させて、本発明のベンジル化合物(1)でC末端が保護されたN−保護C保護アミノ酸又はN−保護C−保護ペプチドを得る。
(2)得られたN−保護C保護アミノ酸又はN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基を除去して、C−保護アミノ酸又はC−保護ペプチドを得る。
(3)得られたC−保護アミノ酸又はC−保護ペプチドのN末端に、N保護アミノ酸又はN−保護ペプチドを縮合させて、N−保護C−保護ペプチドを得る。
(4)得られたN−保護C−保護ペプチドのN末端の保護基及びC末端の保護基を除去して、目的のペプチドを得る。

0070

次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。

0071

実施例1
TIPS2−OP型保護剤の合成

0072

0073

(以下、Br−(CH2)11−O−TIPS、TIPS2−CHO、TIPS2−OH、TIPS2−N3、TIPS2−NH2、TIPS2−OCOClは図中の構造を示すこと)とする。)

0074

実施例(1−a)
1−ブロモウンデカノール0.90g(3.58mmol)をジクロロメタン12.8mLに溶解し、イミダゾール0.61g(8.96mmol)を加え、5℃に冷却し、TIPSCl0.91mL(4.30mmol)を滴下した。5分後、室温に戻し、2時間撹拌した。反応溶液にCPME51.2mLを加え、水12.8mLで1回、1N塩酸12.8mLで1回、水12.8mLで3回洗浄し、溶媒を留去した。残渣をヘプタン51.2mLに溶解し、アセトニトリル25.6mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン12.8mLを加え、アセトニトリル25.6mLで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して、Br−(CH2)11−O−TIPS 1.45g(収率99.3%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.20(m,21H),1.24−1.49(m,14H),1.54(quin.,2H),1.85(quin.,2H),3.41(t,2H),3.66(t,2H)
ESIMS MH+ 407.1

0075

実施例(1−b):TIPS2−CHO
Br−(CH2)11−O−TIPS 1.20g(2.95mmol)、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド0.17g(1.23mmol)、炭酸カリウム0.612g(4.43mmol)をDMF8.2mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン17.2mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン8.2mLを加え、DMF8.2mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン8.2mLを加え、1N塩酸8.2mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液8.2mLで1回、水8.2mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン8.2mLを加え、DMF8.2mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン8.2mLを加え、アセトニトリル8.2mLで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1)で精製し、TIPS2−CHO0.82g(84.2%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.06(m,42H),1.20−1.39(m,28H),1.40−1.56(m,4H),1.73−1.86(m,4H),3.64−3.68(m,4H),3.96−4.04(m,4H),6.41(d,1H),6.48−6.52(m,1H),7.79(d,1H),10.33(s,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.1,26.2,29.2−29.8(12C),33.2(2C)63.7(2C),68.6,68.7,99.1,106.3,119.1,130.4,163.5,165.9,188.6
ESIMS MH+ 791.6

0076

実施例(1−c):TIPS2−OH
TIPS2−CHO 0.49g(0.62mmol)をTHF(無水)4.7mL、メタノール0.24mLの混合溶液に溶解させ、5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム28mg(0.75mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸0.59mLを加え反応を停止し、CPMEを12.3mL加え、1N塩酸3.7mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.7mLで1回、水3.7mLで1回分液洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン12.3mLに溶解し、DMF6.2mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン6.2mLを加え、アセトニトリル6.2mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して、TIPS2−OH 0.44g(収率89.6%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.07(m,42H),1.20−1.39(m,28H),1.40−1.57(m,4H),1.71−1.85(m,4H),2.24(t,1H),3.64−3.69(m,4H),3.89−4.00(m,4H),4.61(d,2H),6.39−6.44(m,1H),6.45(d,1H),7.13(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2,26.3,29.4−29.8(12C),33.2(2C),62.2,63.7(2C),68.2,68.3,100.0,104.6,121.9,129.7,158.3,160.3
ESIMS MNa+ 815.6

0077

実施例(1−d):TIPS2−N3
TIPS2−OH 0.85g(1.07mmol)をCPME21.4mLに溶解し、ジフェニルリン酸アジド0.69mL(3.21mmol)、DBU0.48mL(3.21mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。反応溶液をCPME10.7mLで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液21.4mLで2回、水21.4mLで4回、分液洗浄した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン21.4mLに溶解させ、DMF10.7mLで分液洗浄を行った。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに3回行った後、ヘプタン層にヘプタンを10.7mL加え、アセトニトリル10.7mLで分液洗浄を行った。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに2回行った後、溶媒を留去し、TIPS2−N30.61g(収率70.0%)得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.07(m,42H),1.19−1.39(m,28H),1.40−1.57(m,4H),1.73−1.86(m,4H),3.64−3.69(m,4H),3.90−3.99(m,4H),4.28(s,2H),6.40−6.45(m,1H),6.46(d,1H),7.12(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2(2C),29.3−29.8(12C),33.2(2C),50.1,63.7(2C),68.3(2C),99.9,104.7,116.4,131.1,158.4,160.9
ESIMS MNa+ 840.8

0078

実施例(1−e):TIPS2−NH2
トルエン11mLにTIPS2−N30.45g(0.55mmol)を溶解させ、トリフェニルホスフィン0.43g(1.66mmol)と水0.20mL(11.0mmol)を添加し、60℃で3時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン11mLに溶解させ、DMF6mLで分液洗浄を行った。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに2回行った後、ヘプタン層にヘプタンを11mL加え、アセトニトリル6mLで分液洗浄を行った。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに2回行った後、溶媒を留去し、TIPS2−NH20.39g(収率89.5%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.07(m,42H),1.20−1.39(m,28H),1.40−1.58(m,4H),1.72−1.84(m,4H),2.14(s,2H),3.64−3.69(m,4H),3.77(s,2H),3.90−3.98(m,4H),6.38−6.41(m,1H),6.44(d,1H),7.08(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2,26.4,29.4−29.8(12C),33.2(2C),42.4,63.7(2C),68.0,68.3,100.0,104.5,123.6,129.3,158.1,159.8
ESIMS MNa+ 814.6

0079

実施例(1−f):TIPS2−OCOCl
ジクロロメタン0.38mLにトリホスゲン0.187g(0.63mmol)を溶解させ、−5℃に冷却し、ピリジン0.15mL(1.89mmol)とTIPS2−OH1.00g(1.26mmol)をジクロロメタン0.25mLに溶解させた溶液を滴下し、−5℃で2時間撹拌した後、室温で17時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン5mLに溶解させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、TIPS2−OCOClを0.95g(収率88.0%)得た。
ESIMSMH+ 855.8

0080

実施例(1−g):TIPS2−OSu

0081

0082

(以下、TIPS2−OSuは式中の構造を示すこととする。)

0083

炭酸N,N'−ジスクシンイミジル1.58g(6.15mmol)をアセトニトリル1.0mLに溶解し、5℃に冷却し、TIPS2−OH 0.24g(0.31mmol)とTEA 1.1mL(7.63mmol)をジクロロメタン1.0mLに溶解させた溶液を滴下し、5℃で5分撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン3.0mLを加え、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣にTHFを4.0mL加え、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン8.0mLに溶解し、アセトニトリル8.0mLで分液洗浄した。ヘプタン層にヘプタンを4.0mL加え、アセトニトリル8mLで4回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタンを1.0mL加え、アセトニトリル8mLで分液洗浄した後、溶媒を留去して、TIPS2−OSu 34mg(収率11.9%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.07(m,42H),1.20−1.39(m,28H),1.40−1.57(m,4H),1.72−1.84(m,4H),2.60(s,4H),3.64−3.69(m,4H),3.91−3.98(m,4H),5.11(s,2H),6.40−6.46(m,2H),7.28(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.6(2C),26.0(2C),26.1,26.2,29.3−29.8(12C),33.2(2C),63.7(2C),68.2,68.8,73.3,100.0,105.1,114.8,133.3,152.6,159.5,161.8,171.3

0084

実施例(1−h):TIPS2−Cl

0085

0086

(以下、TIPS2−Clは式中の構造を示すこととする。)
TIPS2−OH 0.42g(0.53mmol)をクロロホルム8.5mLに溶解し、DMF8μL(0.11mmol)、ピリジン95μL(1.18mmol)を加え、5℃に冷却した後、塩化チオニル78μL(1.07mmol)を加え、室温に昇温し、1時間撹拌した。反応溶液にヘプタン25.2mLを加え、アセトニトリル25.2mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン4.2mL、CPME1.3mLを加え、アセトニトリル25.2mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン4.2mLを加え、アセトニトリル25.2mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに1回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS2−Cl 0.15gを得た。
1H−NMR(400MHz,Benzene−d6)δ1.12−1.16(m,42H),1.23−1.49(m,28H),1.56−1.73(m,8H),3.61−3.73(m,8H),4.61(s,2H),6.35(dd,1H),6.49(d,1H),7.09(d,1H)
13C−NMR(100MHz,Benzene−d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(3C),26.9,29.8−30.5(12C),33.9(2C),42.5,64.1(2C),68.4,68.5,100.8,105.4,119.4,132.1,159.0,161.9

0087

実施例2
TIPS3−OMP型保護剤の合成

0088

0089

(以下、TIPS3−CHO、TIPS3−OHは式中の構造を示すこととする。)

0090

実施例(2−a):TIPS3−CHO
Br−(CH2)11−O−TIPS4.64g(11.38mmol)、2,3,4−トリヒドロキシベンズアルデヒド0.50g(3.25mmol)、炭酸カリウム2.25g(16.25mmol)をDMF21.7mLに懸濁し、85℃に加熱し、4時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン45.5mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン21.7mLを加え、DMF21.7mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン21.7mLを加え、1N塩酸21.7mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液21.7mLで1回、水21.7mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン21.7mLを加え、DMF21.7mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン21.7mLを加え、アセトニトリル21.7mLで分液洗浄し、溶媒を留去して、TIPS3−CHO3.97g(収率quant.)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.08(m,63H),1.20−1.39(m,42H),1.41−1.57(m,6H),1.72−1.89(m,6H),3.63−3.69(m,6H),3.97(t,2H),4.04(t,2H),4.17(t,2H),6.72(d,1H),7.58(d,1H),10.26(s,1H)

0091

実施例(2−b)
TIPS3−CHO2.95g(2.60mmol)をTHF(無水)19.8mL、メタノール0.99mLの混合溶液に溶解させ、 5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g(3.12mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸2.5mLを加え反応を停止し、CPMEを73.8mL加え、1N塩酸22.1mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液22.1mLで1回、水22.1mLで1回分液洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン73.8mLに溶解し、DMF36.9mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン36.9mLを加え、アセトニトリル36.9mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1→20:1→12:1)で精製して、TIPS3−OH 2.57g(収率87.0%,2steps)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.07(m,63H),1.20−1.39(m,42H),1.40−1.57(m,6H),1.71−1.86(m,6H),2.17(t,1H),3.63−3.69(m,6H),3.88−3.98(m,4H),4.10(t,2H),4.60(d,2H),6.60(d,1H),6.92(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(9C),18.2(18C),26.0(3C),26.2,26.3(2C),29.5−30.7(18C),33.2(3C),62.2,63.7(3C),68.9,73.7,74.2,108.0,123.2,127.0,141.7,151.6,153.6
ESIMS MH+ 1158.2

0092

実施例3
TIPS6−OP型保護剤の合成

0093

0094

(以下、Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OH)3、Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OH)3、TIPS6−CHO、TIPS6−OHは式中の構造を示すこととする。)

0095

実施例(3−a)
11−ブロモウンデカン酸1.00g(3.77mmol)、トリヒドロキシメチルアミノメタン0.69g(5.66mmol)をDMF37.7mLに懸濁した。そこへDMT−MM3.13g(11.31mmol)、DIPEA2.6mL(15.08mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル189mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液94mLで1回、20%食塩水94.3mLで3回洗浄し、水相を除去した。有機相無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去して、Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OH)3を含む混合物を得た。

0096

実施例(3−b)
工程(a)で得た混合物をDMF40.7mLに溶解し、イミダゾール2.56g(37.63mmol)を加え、TIPSCl3.9mL(18.25mmol)を滴下した。その後85℃に加温し、1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル200mLを加え、1N塩酸100mLで1回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで1回、20%食塩水100mLで2回洗浄し、水相を除去した。有機相に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:1)で精製し、Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OTIPS)3 2.23g(収率70.6%、2 steps)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93−1.10(m,63H),1.21−1.30(m,10H),1.37−1.43(m,2H),1.51−1.59(m,2H),1.72−1.79(m,2H),2.07(t,2H),3.52(t,2H),4.01−4.03(m,6H),5.71(s,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.6(9C),18.1(18C),25.8,27.0,29.0−29.5(6C),32.7,37.8,45.2,61.3(2C),62.1,172.5
ESIMS MH+ 836.5

0097

実施例(3−c):TIPS6−CHO
Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OTIPS)3 1.02g(1.22mmol)、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド70mg(0.51mmol)、炭酸カリウム0.25g(1.82mmol)をDMF5.1mLに懸濁し、100℃に加熱し、8時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン10.6mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン5.1mLを加え、DMF5.1mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン5.1mLを加え、1N塩酸5.1mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液5.1mLで1回、水5.1mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.1mLを加え、DMF5.1mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.1mLを加え、アセトニトリル5.1mLで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=125:1)で精製し、TIPS6−CHO 0.48g(収率57.6%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90−1.11(m,126H),1.20−1.46(m,24H),1.53−1.60(m,4H),1.72−1.83(m,4H),2.08(t,4H),4.01−4.03(m,16H),5.71−5.74(m,2H),6.40(d,1H),6.48−6.51(m,1H),7.78(d,1H),10.31(s,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(18C),18.1(36C),25.9(2C),26.1,26.2,29.2−29.7(12C),37.9(2C),61.3(6C),62.2(2C),68.4,68.5,99.1,106.3,119.1,130.3,163.5,165.9,172.6(2C),188.5
ESIMS MH+ 1650.7

0098

実施例(3−d):TIPS6−OH
TIPS6−CHO 0.44g(0.27mmol)をTHF(無水)2.0mL、メタノール0.10mLの混合溶液に溶解させ、5℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム12mg(0.32mmol)を添加した。その後、室温に戻し1時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸を加え反応を停止し、CPMEを11.0mL加え、1N塩酸3.3mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.3mLで1回、水3.3mLで1回洗浄し、水相を除去した。得られた残渣をヘプタン11.0mLに溶解し、DMF5.5mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.5mLを加え、アセトニトリル5.5mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して、TIPS6−OH 0.22g(収率50.1%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93−1.10(m,126H),1.22−1.42(m,24H),1.52−1.57(m,4H),1.71−1.80(m,4H),2.08(t,4H),3.26(s,1H),3.90−4.03(m,16H),4.60(d,2H),5.71−5.74(m,2H),6.39−6.44(m,2H),7.12(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.0(18C),18.1(36C),25.7(2C),26.1,26.2,29.3−29.6(12C),37.7(2C),61.2,61.3(6C),62.0,62.1,68.1,68.3,99.8,104.4,121.9,129.5,158.0,160.2,172.5(2C)
ESIMS MH+ 1652.7

0099

実施例4
TIPS9−OMP型保護剤の合成

0100

0101

(以下、TIPS9−CHOは式中の構造を示すこととする。)

0102

実施例(4−a):TIPS9−CHO
Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OTIPS)3 0.91g(1.09mmol)、2,3,4−トリヒドロキシベンズアルデヒド50mg(0.32mmol)、炭酸カリウム0.22g(1.62mmol)をDMF3.2mLに懸濁し、100℃に加熱し、2時間撹拌した後、120℃に昇温し、8.5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン6.8mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン3.2mLを加え、DMF3.2mLで分液洗浄した。前記のへプタンとDMFによる分液洗浄を、さらに1回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン3.2mLを加え、1N塩酸3.2mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.2mLで1回、水3.2mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン3.2mLを加え、アセトニトリル3.2mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに2回行い、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=20:1→12:1)で精製し、TIPS9−CHO 0.38g(収率47.9%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02−1.08(m,189H),1.23−1.51(m,36H),1.52−1.59(m,6H),1.71−1.89(m,6H),2.08(t,6H),3.94−4.06(m,22H),4.16(t,2H),5.71−5.81(m,3H),6.71(d,1H),7.57(d,1H),10.26(s,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(27C),18.1(54C),26.0(3C),26.1,26.2(2C),29.3−30.4(18C),37.9(3C),61.3(9C),62.2(3C),69.1,73.9,75.4,108.2,123.6,123.8,141.2,156.8,159.3,172.6(3C),189.3

0103

実施例(4−b):TIPS9−OH

0104

0105

(以下、TIPS9−OHは式中の構造を示すこととする。)

0106

TIPS9−CHO 0.17g(0.069mmol)をTHF(無水)0.53mL、メタノール0.026mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム3.1mg(0.083mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸0.066mLを加え反応を停止し、CPMEを4.2mL加え、1N塩酸1.3mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.3mLで1回、水1.3mLで1回洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン4.2mLに溶解し、DMF2.1mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン2.1mLを加え、アセトニトリル2.1mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去してTIPS9−OH 0.15g(収率89.2%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02−1.08(m,189H),1.23−1.51(m,36H),1.51−1.62(m,6H),1.70−1.85(m,6H),2.04−2.16(m,7H),3.96−4.00(t,2H),4.00−4.13(m,22H),4.60(s,2H),5.71−5.80(m,3H),6.59(d,1H),6.92(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(27C),18.1(54C),26.0(3C),26.2(2C),26.3,29.4−30.7(18C),37.9(3C),61.4(9C),62.1,62.2(3C),68.9,73.7,74.1,108.1,123.2,127.0,141.7,151.6,153.5,172.6(3C)

0107

実施例5
TBDPS2−OP型保護剤の合成

0108

0109

(以下、Br−(CH2)11−O−TBDPS、TBDPS2−CHO、TBDPS2−OHは式中の構造を示すこと)とする。)

0110

実施例(5−a)
1−ブロモウンデカノール4.00g(15.9mmol)をジクロロメタン15.9mLに溶解し、イミダゾール2.39g(35.0mmol)を加え、5℃に冷却し、TBDPSCl4.47mL(17.5mmol)を滴下した。室温に戻し、30分撹拌した。反応溶液にCPME63.7mLを加え、水15.9mLで1回、1N塩酸15.9mLで1回、水15.9mLで2回洗浄し、溶媒を留去した。残渣をヘプタン61.7mLに溶解し、DMF31.8mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン15.9mLを加え、アセトニトリル31.8mLで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、溶媒を留去して、Br−(CH2)11−O−TBDPS 6.62g(収率84.9%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(s,9H),1.24−1.48(m,14H),1.57(quin.,2H),1.86(quin.,2H),3.41(t,2H),3.67(t,2H),7.35−7.46(m,6H),7.66−7.70(m,4H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4,25.9,27.0(3C),28.3,28.9,29.5,29.6(2C),29.7,32.7,33.0,34.2,64.2,127.7(4C),129.6(2C),134.3(2C),135.7(4C)
ESIMS MNa+ 511.3

0111

実施例(5−b):TBDPS2−CHO
Br−(CH2)11−O−TBDPS 3.34g(6.89mmol)、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド0.42g(3.06mmol)、炭酸カリウム1.52g(11.0mmol)をDMF20.4mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン42.9mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン20.4mLを加え、DMF20.4mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン20.4mLを加え、1N塩酸20.4mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液20.4mLで1回、水20.4mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン20.4mLを加え、アセトニトリル20.4mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン20.4mLを加え、アセトニトリル20.4mLで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=82:1)で精製し、TBDPS2−CHO 0.62g(21.2%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(s,18H),1.20−1.39(m,24H),1.41−1.61(m,8H),1.74−1.89(m,4H),3.66(t,4H),3.96−4.06(m,4H),6.43(d,1H),6.48−6.54(m,1H),7.28−7.45(m,12H),7.61−7.70(m,8H),7.81(d,1H),10.34(s,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4(2C),25.9(2C),26.1,26.2,27.0(6C),29.2−29.7(12C),32.7(2C)64.1(2C),68.6(2C),99.1,106.3,119.1,127.7(8C),129.6(4C),130.3,134.3(4C),135.7(8C),163.5,165.9,188.5
ESIMS MNa+ 977.7

0112

実施例(5−c):TBDPS2−OH
TBDPS2−CHO 0.15g(0.16mmol)をTHF(無水)1.2mL、メタノール61μLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム7.2mg(0.19mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却した後、1N塩酸0.15mLを加え反応を停止し、CPMEを3.8mL加え、1N塩酸1.1mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液1.1mLで1回、水1.1mLで1回分液洗浄した。得られた有機相に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン1.5mLに溶解した後、減圧濃縮することにより溶媒を留去して、TBDPS2−OH 0.15g(収率quant)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(s,18H),1.20−1.39(m,24H),1.41−1.60(m,8H),1.71−1.89(m,4H),2.21(s,1H),3.65(t,4H),3.88−4.01(m,4H),4.61(s,2H),6.38−6.44(m,1H),6.46(d,1H),7.13(d,1H),7.28−7.44(m,12H),7.61−7.70(m,8H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.4(2C),25.9(2C),26.2,26.3,27.0(6C),29.4−29.8(12C),32.7(2C)62.2,64.2(2C),68.2,68.3,100.0,104.6,121.8,127.7(8C),129.6(4C),129.7,134.4(4C),135.7(8C),158.3,160.3
ESIMS MNa+ 979.7

0113

実施例6
TIPS2−OH(C8)の合成

0114

0115

(以下、Br−(CH2)8−O−TIPS、TIPS2−CHO(C8)、TIPS2−OH(C8)は式中の構造を示すこととする。)

0116

実施例(6−a):TIPS2−CHO(C8)
Br−(CH2)8−O−TIPS 1.78g(4.87mmol)、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド0.30g(2.16mmol)、炭酸カリウム1.08g(7.79mmol)をDMF14.4mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン30.3mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン14.4mLを加え、アセトニトリル14.4mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン14.4mLを加え、1N塩酸14.4mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液14.4mLで1回、水14.4mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン14.4mLを加え、アセトニトリル14.4mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:1)で精製し、TIPS2−CHO(C8)1.29g(収率84.6%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.09(m,42H),1.32−1.40(m,12H),1.43−1.51(m,4H),1.51−1.59(m,4H),1.75−1.88(m,4H),3.67(t,4H),3.98−4.05(m,4H),6.41(d,1H),6.51(dd,1H),7.79(d,1H),10.32(s,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.9(2C),26.1,26.2,29.2(2C),29.5(4C),33.1(2C),63.6(2C),68.5,68.6,99.1,106.3,119.1,130.3,163.5,165.9,188.5
ESIMS MH+ 707.3

0117

実施例(6−b):TIPS2−OH(C8)
TIPS2−CHO(C8) 1.04g(1.47mmol)をTHF(無水)11.2mL、メタノール0.56mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム67mg(1.76mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸1.40mLを加え反応を停止し、CPMEを26.0mL加え、1N塩酸7.8mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液7.8mLで1回、水7.8mLで1回分液洗浄し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン20.8mLに溶解し、アセトニトリル10.4mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS2−OH(C8) 1.00gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.08(m,42H),1.32−1.40(m,12H),1.42−1.50(m,4H),1.51−1.59(m,4H),1.72−1.87(m,4H),2.23(br,1H),3.67(t,4H),3.93(t,2H),3.98(t,2H),4.61(s,2H),6.42(dd,1H),6.45(d,1H),7.13(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),25.9(2C),26.2,26.3,29.4(2C),29.5−29.6(4C),33.2(2C),62.2,63.6(2C),68.2,68.3,99.9,104.6,121.9,129.7,158.3,160.3
ESIMS MNa+ 731.4

0118

実施例7
TIPS2−OH(C14)の合成

0119

0120

(以下、Br−(CH2)14−O−TIPS、TIPS2−CHO(C14)、TIPS2−OH(C14)は式中の構造を示すこととする。)

0121

実施例(7−a)
14−ブロモ−1−テトラデカノール10.00g(34.1mmol)をジクロロメタン34.1mLに溶解し、イミダゾール5.11g(75.0mmol)を加え、TIPSCl7.95mL(37.5mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン136mLに溶解し、水34mLで1回、1N塩酸34mLで1回、水34mLで2回、アセトニトリル34mLで一回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン34mLを加え、アセトニトリル34mLで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに1回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、Br−(CH2)14−O−TIPS 15.41gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.08(m,21H),1.24−1.38(m,18H),1.42(quin.,2H),1.53(quin.,2H),1.85(quin.,2H),3.40(t,2H),3.67(t,2H)
実施例(7−b):TIPS2−CHO(C14)
Br−(CH2)14−O−TIPS 1.74g(3.87mmol)、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド0.24g(1.72mmol)、炭酸カリウム0.86g(6.19mmol)をDMF11.5mLに懸濁し、85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン24.1mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン11.5mLを加え、DMF11.5mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン11.5mLを加え、1N塩酸11.5mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液11.5mLで1回、水11.5mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン11.5mLを加え、アセトニトリル11.5mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製し、TIPS2−CHO(C14)1.22g(収率80.9%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.08(m,42H),1.24−1.40(m,36H),1.40−1.59(m,8H),1.75−1.88(m,4H),3.66(t,4H),3.98−4.05(m,4H),6.42(d,1H),6.51(dd,1H),7.79(d,1H),10.33(s,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.1,26.2,29.2−29.8(18C),33.2(2C),63.7(2C),68.6(2C),99.1,106.3,119.1,130.3,163.5,165.9,188.5
ESIMS MNa+ 897.7

0122

実施例(7−c):TIPS2−OH(C14)
TIPS2−CHO(C14) 0.28g(0.32mmol)をTHF(無水)2.45mL、メタノール0.12mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム15mg(0.39mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸0.31mLを加え反応を停止し、CPMEを7.0mL加え、1N塩酸2.1mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液2.1mLで1回、水2.1mLで1回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、TIPS2−OH(C14) 0.27gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.08(m,42H),1.24−1.40(m,36H),1.40−1.50(m,4H),1.50−1.58(m,4H),1.72−1.85(m,4H),2.23(br,1H),3.67(t,4H),3.91−4.01(m,4H),4.61(s,2H),6.42(dd,1H),6.45(d,1H),7.13(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2,26.3,29.4−29.8(18C),33.2(2C),62.2,63.7(2C),68.2,68.3,99.9,104.6,121.9,129.7,158.3,160.3
ESIMS MNa+ 899.7

0123

実施例8
TIPS2−NOH(C14)の合成

0124

0125

(以下、TIPS2−NOH(C14)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(8−a):TIPS2−NOH(C14)
TIPS2−CHO(C14)0.22g(0.25mmol)をジクロロメタン1.2mLに溶解し、ヒドロキルアミン塩酸塩53mg(0.76mmol)を添加し、5℃に冷却した。トリエチルアミン177μL(1.27mmol)を添加し、室温に昇温し、23時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸0.51mLで反応を停止し、ヘプタン6.7mLを添加し、1N塩酸3.3mLで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.3mLで3回、水3.3mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン3.3mLを加え、アセトニトリル3.3mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS2−NOH(C14)0.17gを得た。
ESIMSMH+ 890.8

0126

実施例9
TIPS2−NH(CH2)2CH3 (C14)の合成

0127

0128

(以下、TIPS2−NH(CH2)2CH3 (C14)は式中の構造を示すこととする。)
実施例(9−a):TIPS2−NH(CH2)2CH3 (C14)
TIPS2−CHO(C14)0.30g(0.34mmol)をTHF(無水)0.35mLに溶解し、プロピルアミン40μL(0.48mmol)、酢酸124μL(2.17mmol)、2−ピコリンボラン63mg(0.59mmol)を添加し、室温で1時間45分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸0.24mLで反応を停止し、CPME12.1mLを添加し、1N塩酸3.6mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液3.6mLで2回、水3.6mLで1回分液洗浄し、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン24.2mLに溶解し、アセトニトリル24.2mLで2回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS2−NH(CH2)2CH3 (C14)0.30gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.08(m,45H),1.22−1.39(m,36H),1.39−1.58(m,10H),1.68−1.90(m,5H),2.54(t,2H),3.67(t,4H),3.72(s,2H),3.87−3.96(m,4H),6.39(dd,1H),6.43(d,1H),7.10(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.0,12.2(6C),18.2(12C),23.3,26.0(2C),26.2,26.4,29.5−29.8(18C),33.2(2C),49.3,51.1,63.7(2C),67.9,68.2,99.8,104.3,121.0,130.5,158.3,159.6
ESIMS MH+ 918.8

0129

実施例10
TIPS2−OH(C8−O−C2)の合成

0130

0131

(以下、HO−(CH2)2−O−TIPS、Br−(CH2)8−O−(CH2)2−O−TIPS、TIPS2−CHO(C8−O−C2)、TIPS2−OH(C8−O−C2)は式中の構造を示すこととする。)

0132

実施例(10−a)
1,8−ジブロモオクタン5.09mL(27.5mmol)、HO−(CH2)2−OTIPS 3.00g(13.7mmol)をトルエン18mLに溶解し、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散)1.10g(27.5mmol)を加え、80℃に加熱し、20時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸27.5mLで反応を停止し、トルエン18mLを加え分液した。得られた有機層を1N塩酸27mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液27mLと1N塩酸14mLの混合溶液で1回、水27mLで1回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→1:1)で精製し、Br−(CH2)8−O−(CH2)2−O−TIPS5.12gを得た。
ESIMSMH+ 409.0

0133

実施例(10−b):TIPS2−CHO(C8−O−C2)
前記のTIPS2−CHO(C14)と同様の方法で、TIPS2−CHO(C8−O−C2)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04−1.08(m,42H),1.31−1.41(m,12H),1.41−1.52(m,4H),1.52−1.61(m,4H),1.74−1.89(m,4H),3.47(t,4H),3.52(t,4H),3.82(t,4H),3.97−4.06(m,4H),6.41(d,1H),6.50(dd,1H),7.79(d,1H),10.32(s,1H)
ESIMS MH+ 795.6

0134

実施例(10−c):TIPS2−OH(C8−O−C2)
前記のTIPS2−OH(C14)と同様の方法で、TIPS2−OH(C8−O−C2)を得た。
ESIMS MNa+ 819.6

0135

実施例11
TIPS3−OH(C10−CONH−C2)の合成

0136

0137

(以下、Br−(CH2)10−CONH−(CH2)2−OH、Br−(CH2)10−CONH−(CH2)2−O−TIPS、TIPS3−CHO(C10−CONH−C2)、TIPS3−OH(C10−CONH−C2)は式中の構造を示すこととする。)

0138

実施例(11−a)
11−ブロモウンデカン酸8.00g(30.2mmol)、エタノールアミン2.76g(45.3mmol)をDMF201mLに懸濁した。そこへDMT−MM・1.8H2O 18.65g(60.3mmol)、DIPEA21.0mL(120.7mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル1006mLを加え、5%炭酸水素ナトリウム水溶液503mLで1回、20%食塩水503mLで3回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にヘキサン93mLを加え、沈澱物を濾取し、減圧下で乾燥し、Br−(CH2)10−CONH−(CH2)2−OHを含む混合物を得た。

0139

実施例(11−b)
工程(a)で得た混合物をDMF215mLに溶解し、イミダゾール4.52g(66.4mmol)を加え、室温でTIPSCl 7.0mL(33.2mmol)を滴下した。その後85℃に加温し、1時間10分撹拌した。さらにTIPSCl 0.64mL(3.02mmol)を添加し、85℃で20分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル1077mLを加え、1N塩酸539mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液539mLで1回、20%食塩水539mLで2回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Br−(CH2)10−CONH−(CH2)2−O−TIPS 13.8gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02−1.05(m,21H),1.24−1.33(m,10H),1.39(quin.,2H),1.60(quin.,2H),1.74(quin.,2H),2.15(t,2H),3.37(q,2H),3.50(t,2H),3.73(t,2H),5.90(t,1H)

0140

実施例(11−c):TIPS3−CHO(C10−CONH−C2)
Br−(CH2)10−CONH−(CH2)2−O−TIPS 1.44g(3.09mmol)、3,4,5−トリヒドロキシベンズアルデヒド0.12g(0.77mmol)、炭酸カリウム0.64g(4.64mmol)をDMF5.2mLに懸濁し、115℃に加熱し、4時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル51.5mLを加え、水46.4mLで4回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、TIPS3−CHO(C10−CONH−C2)1.16gを得た。
ESIMSMH+ 1304.9

0141

実施例(11−d):TIPS3−OH(C10−CONH−C2)
TIPS3−CHO(C10−CONH−C2) 0.66g(0.51mmol)をTHF(無水)3.85mL、メタノール0.19mLの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム23mg(0.61mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を5℃に冷却し、1N塩酸0.48mLを加え反応を停止し、CPMEを16.5mL加え、1N塩酸4.9mLで2回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液4.9mLで1回、水4.9mLで1回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、TIPS3−OH(C10−CONH−C2) 0.64gを得た。
ESIMS MNa+ 1329.0

0142

実施例12
TIPS6−OH(C10−CONH−CH(CH2)2)の合成

0143

0144

(以下、Br−(CH2)10−CONH−CH(CH2−OH)2、Br−(CH2)10−CONH−CH(CH2−O−TIPS)2、TIPS6−CHO(C10−CONH−CH(CH2)2)、TIPS6−OH(C10−CONH−CH(CH2)2)は式中の構造を示すこととする。)

0145

実施例(12−a)、(12−b)
前記のBr−(CH2)10−CONH−(CH2)2−OHと同様の方法で、Br−(CH2)10−CONH−CH(CH2−OH)2を含む混合物を得た。このBr−(CH2)10−CONH−CH(CH2−OH)2を含む混合物10.2gをDMF215mLに溶解し、イミダゾール9.04g(132.7mmol)を加え、室温でTIPSCl 14.1mL(66.4mmol)を滴下した。その後85℃に加温し、2時間10分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル1077mLを加え、1N塩酸539mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液539mLで1回、20%食塩水539mLで2回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Br−(CH2)10−CONH−CH(CH2−O−TIPS)2 19.7gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.07(m,42H),1.24−1.34(m,10H),1.40(quin.,2H),1.59(quin.,2H),1.75(quin.,2H),2.14(t,2H),3.51(t,2H),3.63−3.70(m,2H),3.85−3.90(m,2H),3.93−4.03(m,1H),5.83(d,1H)

0146

実施例(12−c):TIPS6−CHO(C10−CONH−CH(CH2)2)
Br−(CH2)10−CONH−CH(CH2−O−TIPS)2 2.02g(3.10mmol)、3,4,5−トリヒドロキシベンズアルデヒド0.13g(0.86mmol)、炭酸カリウム0.61g(4.39mmol)をDMF5.7mLに懸濁し、115℃に加熱し、9時間撹拌した。さらに、Br−(CH2)10−CONH−CH(CH2−O−TIPS)2 0.22g(0.34mmol)を添加し、115℃で1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン12.0mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン5.7mLを加え、DMF5.7mLで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン5.7mLを加え、1N塩酸5.7mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液5.7mLで1回、水5.7mLで1回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン5.7mLを加え、アセトニトリル5.7mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS6−CHO(C10−CONH−CH(CH2)2)1.05gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.08(m,126H),1.23−1.39(m,30H),1.39−1.51(m,6H),1.55−1.67(m,6H),1.70−1.87(m,6H),2.15(t,6H),3.63−3.70(m,6H),3.86−3.91(m,6H),3.95−4.07(m,9H),5.84(d,3H),7.07(s,2H),9.82(s,1H)
ESIMS MH+ 1864.0

0147

実施例(12−d):TIPS6−OH(C10−CONH−CH(CH2)2)
TIPS3−OH(C10−CONH−C2)と同様の方法で、TIPS6−OH(C10−CONH−CH(CH2)2)を得た。
ESIMSMH+ 1865.5

0148

実施例13
TIPS3−OH(4−OMe)の合成

0149

0150

(以下、TIPS3−CHO(4−OMe)、TIPS3−OH(4−OMe)は式中の構造を示すこととする。)

0151

実施例(13−a):TIPS3−CHO(4−OMe)
Br−(CH2)10−CONH−C(CH2OTIPS)3 3.13g(3.74mmol)、2−ヒドロキシ4−メトキシベンズアルデヒド0.68g(4.49mmol)、炭酸カリウム1.24g(8.98mmol)をDMF24.9mLに懸濁し、120℃に加熱し、3.5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン34.0mLで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン17.0mLを加え、DMF17.0mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとDMFによる分液洗浄をさらに一回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン17.0mLを加え、1N塩酸17.0mLで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液17.0mLで1回、水17.0mLで1回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン17.0mLに溶解し、アセトニトリル17.0mLで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、TIPS3−CHO(4−OMe)1.64gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.10(m,63H),1.24−1.39(m,10H),1.48(quin.,2H),1.56(quin.,2H),1.83(quin.,2H),2.08(t,2H),3.86(s,3H),4.00−4.06(m,8H),5.75(s,1H),6.42(d,1H),6.52(dd,1H),7.81(d,1H),10.33(s,1H)
ESIMS MH+ 908.7

0152

実施例(13−b):TIPS3−OH(4−OMe)
TIPS2−OH(C8)と同様の方法で、TIPS3−OH(4−OMe)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03−1.10(m,63H),1.24−1.39(m,10H),1.45(quin.,2H),1.57(quin.,2H),1.80(quin.,2H),2.08(t,2H),2.31(br,1H),3.79(s,3H),3.98(t,2H),4.04(s,6H),4.61(s,2H),5.75(s,1H),6.41−6.47(m,2H),7.16(d,1H)
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ12.1(9C),18.1(18C),25.9,26.3,29.4−29.7(6C),37.9,55.5,61.3(3C),62.0,62.2,68.1,99.4,103.9,122.1,129.6,158.2,160.7,172.6
ESIMS MNa+ 932.7

0153

実施例14
ペプチド化合物に対する溶解度向上性能の確認
モデルとして使用したペプチド:H−Gly−Gly−Gly−OH
H−Gly−Gly−Gly−OH(モデルペプチド)、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS2、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS3、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS6を合成し、25℃における、それぞれのCPME(シクロペンチルメチルエーテル)に対する溶解度を測定した。その結果、TIPS型保護剤の結合していないH−Gly−Gly−Gly−OHがCPMEに対しわずか0.032mMしか溶解しないのに比べ、TIPS2−OH、TIPS3−OHを結合した場合、それぞれ181mM、175mMと約5千倍、TIPS6−OHを結合した場合は286mMと約9千倍近く向上した。その結果を図1に示す。
この結果から、新規ベンジル型化合物誘導体化することで、モデルとして使用したペプチドの溶解度が著しく向上することが確認できた。なお、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS2、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS3、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS6は下記の構造を示すこととする。

0154

0155

0156

実施例(14−a):
H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS2の合成
TIPS2−OH 0.81g(1.02mmol)をCPME16.2mLに溶解し、DMF4.1ml、Fmoc−Gly−OH 0.91g(3.05mmol)、WSCI・HCl 0.58g(3.05mmol)、DMAP 12.4mg(0.10mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。TIPS2−OHの消失を確認後、DBU1.76mL(11.8mmol)を加え、室温で10分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却後、4M CPME/HCl 3.54mLを滴下した。室温まで昇温し、CPME0.81mL、20%食塩水21mL、10%炭酸ナトリウム水溶液18mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に20%食塩水38mL、DMSO 1.0mL、DMF 1.0mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に50%リン酸水素二カリウム水溶液19mL、DMSO 0.5mL、DMF 0.5mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に50%リン酸水素二カリウム水溶液19mL、DMSO 0.5mL、DMF 0.5mLを加え、分液洗浄し、H−Gly−O−TIPS2を含む混合液を得た。なお、H−Gly−O−TIPS2は下記の構造を示すこととする。

0157

0158

得られた混合液に対し、CPME 1.4mL、DMF5.1ml、Fmoc−Gly−Gly−OH 1.08g(3.05mmol)、WSCI・HCl 0.58g(3.05mmol)、DIPEA 0.71mL(4.06mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。H−Gly−O−TIPS2の消失を確認後、DBU1.76mL(11.8mmol)を加え、室温で10分撹拌した。反応溶液を5℃に冷却後、4M CPME/HCl 3.50mLを滴下した。室温まで昇温し、CPME0.86mL、20%食塩水24mL、10%炭酸ナトリウム水溶液20mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に20%食塩水44mL、DMSO 1.2mL、DMF 1.2mL、50%リン酸水素二カリウム水溶液15mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に50%リン酸水素二カリウム水溶液22mL、DMSO 0.6mL、DMF 0.6mLを加え、分液洗浄した。得られた有機相に50%リン酸水素二カリウム水溶液22mL、DMSO 0.6mL、DMF 0.6mLを加え、分液洗浄した。得られた有機を減圧濃縮することにより溶媒を留去し、得られた残渣に、アセトニトリル28mLを加え、沈澱物を濾過で回収した。回収した沈澱物にアセトニトリル28mLを加え、スラリー洗浄し、沈澱物を濾過で回収した。このアセトニトリルによるスラリー洗浄をさらに2回行い、減圧乾燥し、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS2を0.95g(97.3%)得た。
ESIMSMH+ 964.8
H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS2と同様の方法で、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS3(収率88.7%、ESIMS MH+ 1307.2)、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS6(収率69.4%、ESIMS MH+ 1823.3)を合成した。

0159

実施例(14−b):H−Gly−Gly−Gly−OHの合成

実施例

0160

トリフルオロ酢酸1.04mL(13.6mmol)、3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール27μL(0.168mmol)、トリイソプロピルシラン27μL(0.127mmol)の混合溶液を5℃に冷却し、H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS2 53mg(0.055mmol)を添加し、室温まで昇温し、1時間撹拌した。H−Gly−Gly−Gly−O−TIPS2の消失を確認後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル3.5mLを加え、5℃に冷却し、沈澱物を濾取した。このジイソプロピルエーテルによるスラリー洗浄、濾過をさらに3回行い、沈殿物を濾取した。沈澱物を減圧下で乾燥し、H−Gly−Gly−Gly−OH 9.8mgを得た。
ESIMSMH+ 189.9

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