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本発明は、式(I)の複素環連結イミダゾピリダジン誘導体に関し、

化1

式中、可変要素は、請求項中で定義された意味を有する。本発明による化合物は、PI3Kβ阻害剤として有用である。本発明は、そのような新規な化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用にさらに関する。

概要

背景

3つのクラスのホスホイノシチド−3−キナーゼ(PI3K):クラスI、クラスII、およびクラスIIIがある。クラスI PI3Kは、ヒトの癌に最も関連している[K.D Courtney,R.B.Corcoran and J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.,28;1075]。クラスIホスホイノシチド−3−キナーゼ(PI3K)は、2つのサブクラス分類される:p110触媒サブユニット(p110a、p110b、またはp110d)およびp85調節サブユニット(p85a、p55a、およびp50a、p85b、またはp55g)から構成されるクラスIA、ならびにp110g触媒サブユニットならびにp101およびp84調節サブユニットにより表されるクラス1B PI3K [B.Vanhaesebroeck and M.D.Waterfield(1999)Experimental Cell Research.,253,239−254]。クラスIA PI3Kは、腫瘍抑制因子PTEN(ホスファターゼテンシンホモログ)の突然変異もしくは欠失により、またはp110aの場合活性化突然変異により、種々の固形腫瘍および非固形腫瘍において活性化されている[K.D Courtney,R.B.Corcoran and J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.,28;1075]。PI3Kは、受容体型チロシンキナーゼRTK)によっても活性化され得る;p110bは、Gタンパク質共役受容体により活性化され得る[K.D Courtney,R.B.Corcoran and J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.,28;1075]。いったん活性化されると、ホスホイノシチド−3−キナーゼは、ホスファチジル4,5−二リン酸リン酸化触媒し、ホスファチジル,3,4,5−三リン酸(PIP3)の発生につながる[Zhao L.,Vogt P.K.(2008)Oncogene 27,5486−5496]。PTENは、PIP3の脱リン酸化によりPI3Kの活性と拮抗する[Myers M.P.,Pass I.,Batty I.H.,Van der Kaay J.,Stolarov J.P.,Hemmings B.A.,Wigler M.H.,Downes C.P.,Tonks N.K.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,13513−13518]。PI3Kの活性化により発生したか、またはPTENの不活性化により維持されたPIP3は、癌遺伝子Aktのプレクストリン相同ドメインなどの下流標的中の脂質結合ドメインサブセットに結合して、それを細胞膜動員する[Stokoe D.,Stephens L.R.,Copeland T.,Gaffney P.R.,Reese C.B.,Painter G.F.,Holmes A.B.,McCormick F.,Hawkins P.T.(1997)Science 277,567−570]。細胞膜では、Aktは、代謝、分化、増殖、寿命、およびアポトーシスなどの多くの生物学的に重要なプロセスに関与するいくつかのエフェクター分子をリン酸化する [D.R.Calnan and A.Brunet(2008)Oncogene 27;2276)]。

いくつかの研究は、PTEN欠乏性腫瘍におけるp110bの重要な役割示唆した。例えば、p110aではなくp110bの遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて前立腺前部のPten喪失により誘発される腫瘍形成およびAkt活性化を遮断できる[Jia S,Liu Z,Zhang S,Liu P,Zhang L,Lee SH,Zhang J,Signoretti S,Loda M,Roberts TM,Zhao JJ.Nature 2008;454:776−9]。さらに他の研究は、PTEN欠乏性ヒト腫瘍細胞株のサブセットが、p110aよりもp110bの不活性化に感受性があることを示した[Wee S,Wiederschain D,MairaSM,Loo A,Miller C,deBeaumont R,Stegmeier F,Yao YM,Lengauer C(2008)Proc.Natl.Acad.Sci(USA);105 13057]。遺伝的不活性化または発現低下のいずれかによるPTEN欠乏は、とりわけGBM、子宮内膜癌肺癌乳癌、および前立腺癌などのヒト癌において頻繁に起こる[K.D Courtney,R.B.Corcoran and J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.,28;1075]。

これらの研究は、p110bを阻害する薬剤によるPTEN欠乏性癌の治療が治療的に有益になり得ることを示唆する。癌におけるその役割に加え、p110bは、抗血栓症療法の標的でもあり得る。マウスモデルにおいて、PI3Kb阻害が、出血時間を長くせずに閉塞性(occulusive)血栓形成を解消する安定なインテグリンaIIbb3接着接触を予防できることが報告された[S.P.Jackson et al.(2005)Nature Medicine.,11,507−514]。

さらに、ホスファチジルイノシトール−4,5−二リン酸3−キナーゼ(PI3K)/AKT経路は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)遺伝子の喪失または突然変異により、前立腺癌(PCa)進行の間に頻繁に活性化される。アンドロゲン受容体(AR)経路に次いで、それは、PCa成長の2番目に大きな推進力である。ホルモン療法との組み合わせは、PTEN陰性PCaモデルにおけるPI3K/AKT標的薬剤の有効性を改善した。PI3K/AKT阻害時のAR標的遺伝子の上向き調節は、最適な有効性治療のために、AR軸の同時標的化を要することがあるPI3K−AR経路間の補償的な混線を示唆する[Marques RB,et al.,High Efficacy of Combination Therapy Using PI3K/AKT Inhibitors with Androgen Deprivation in Prostate Cancer Preclinical Models.Eur Urol(2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。したがって、PI3Kβ阻害剤は、PTEN陰性前立腺癌においてアンドロゲン受容体拮抗剤およびアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン剤療法と好都合に組み合わせることができる。

国際公開第2009/060197号パンフレットは、プロテインキナーゼ阻害剤として使用するためのイミダゾピリダジンを開示する。国際公開第2012/116237号パンフレットは、PI3キナーゼ活性を調節する複素環式要素(entitites)を開示する。国際公開第2011/123751号パンフレットは、PI3K活性の選択的阻害剤としての複素環式化合物を記載する。国際公開第2011/058109号パンフレットは、キナーゼ阻害剤としての一連縮合二環式ピロールおよびイミダゾール誘導体に関する。国際公開第2011/022439号パンフレットは、PI3キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示する。国際公開第2008/014219号パンフレットは、PI3キナーゼ阻害剤としてのチオリジンジオン誘導体を記載する。国際公開第2013/028263号パンフレットは、PI3キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体に関する。国際公開第2012/047538号パンフレットは、PI3キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。国際公開第2013/095761号パンフレットは、PI3キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体に関する。

米国特許出願公開第2013/0157977号明細書は、PI3キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾールボロン酸誘導体に関する。国際公開第2007/038314号パンフレットは、キナーゼ調節物質として有用な複素環式化合物を開示する。国際公開第2008/030579号パンフレットは、IRAKキナーゼの調節物質を記載する。国際公開第2009/091374号パンフレットおよび国際公開第2008/008539号パンフレットは、HGF媒介性疾患などの疾患の予防および治療のための縮合複素環式誘導体に関する。国際公開第2014/078211号パンフレットは、PI3キナーゼ調節物質としてのヘテロ芳香族化合物を開示する。国際公開第2008/138834号パンフレットは、PI3K脂質キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピリダジンに関する。国際公開第2010/007099号パンフレットは、PI3K阻害剤としての2−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体を記載する。国際公開第2011/047770号パンフレットは、PI3K阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体を開示する。

このように、癌、詳細にはPTEN欠乏性癌、より詳細には前立腺癌の治療または予防のための新たな道を開くための新規なPI3Kβキナーゼ阻害剤が強く求められている。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。

概要

本発明は、式(I)の複素環連結イミダゾピリダジン誘導体に関し、式中、可変要素は、請求項中で定義された意味を有する。本発明による化合物は、PI3Kβ阻害剤として有用である。本発明は、そのような新規な化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用にさらに関する。

目的

有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物その互変異性体もしくは立体異性形態(式中、R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、を表し;R2はを表し;R3は、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Het1;または同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;環Aは、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;Yは−CH2−または−NH−を表し;R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;あるいは、R4aとR4bはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し:Xは、−NH−、−O−、または−N(C1〜3アルキル)−を表し;両R7置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R7置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;両R8置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R8置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;各Hetaは、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを独立に表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Bを形成し;環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;pは、1または2を表す);または、そのN−オキシド薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物

請求項2

R4aが、水素、C1〜4アルキル、または1つ以上の−NR5R6置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;R5が、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;R6が、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R2がを表し;R3が、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または−CH(OH)−CH2−Het1を表し;Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;環Aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルが、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;R4aがC1〜4アルキルを表し;R4bが1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;pが2を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1が、−C(=O)NH2、−NH2、を表し;R2がを表し;R3が、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表しHet1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;環Aが、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;R4aがC1〜4アルキルを表し;R4bが1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;pが2を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R1が、−NH2、またはを表し;R2がを表し;R3が、1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;Het1がを表し;R4aがC1〜4アルキルを表し;R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。

請求項6

Yが−CH2−を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項7

R1が、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、または−NH2を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項8

R4aがC1〜4アルキルを表し;R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。

請求項9

R1が、−NH2を表し;R2がを表し;R3が、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または−CH(OH)−CH2−Het1を表し;Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、C1〜4アルキル、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;環Aが、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;Yが、−CH2を示し、R4aがC1〜4アルキルを表し;R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;pが2を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項10

Yが−NH−を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項11

薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物

請求項12

医薬品として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項において定義された化合物。

請求項13

癌、自己免疫疾患心血管疾患炎症性疾患神経変性疾患アレルギー膵炎喘息多臓器不全腎臓病血小板凝集精子運動性移植拒絶移植片拒絶、および損傷から選択される疾病または病態の治療または予防に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項において定義された化合物。

請求項14

前記疾病または病態が癌である、請求項13に記載の化合物。

請求項15

前記疾病または病態が前立腺癌である、請求項14に記載の化合物。

技術分野

0001

本発明は、PI3Kβ阻害剤として有用な複素環連結イミダゾピリダジン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに前記化合物の医薬としての使用に関する。

背景技術

0002

3つのクラスのホスホイノシチド−3−キナーゼ(PI3K):クラスI、クラスII、およびクラスIIIがある。クラスI PI3Kは、ヒトの癌に最も関連している[K.D Courtney,R.B.Corcoran and J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.,28;1075]。クラスIホスホイノシチド−3−キナーゼ(PI3K)は、2つのサブクラス分類される:p110触媒サブユニット(p110a、p110b、またはp110d)およびp85調節サブユニット(p85a、p55a、およびp50a、p85b、またはp55g)から構成されるクラスIA、ならびにp110g触媒サブユニットならびにp101およびp84調節サブユニットにより表されるクラス1B PI3K [B.Vanhaesebroeck and M.D.Waterfield(1999)Experimental Cell Research.,253,239−254]。クラスIA PI3Kは、腫瘍抑制因子PTEN(ホスファターゼテンシンホモログ)の突然変異もしくは欠失により、またはp110aの場合活性化突然変異により、種々の固形腫瘍および非固形腫瘍において活性化されている[K.D Courtney,R.B.Corcoran and J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.,28;1075]。PI3Kは、受容体型チロシンキナーゼRTK)によっても活性化され得る;p110bは、Gタンパク質共役受容体により活性化され得る[K.D Courtney,R.B.Corcoran and J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.,28;1075]。いったん活性化されると、ホスホイノシチド−3−キナーゼは、ホスファチジル4,5−二リン酸リン酸化触媒し、ホスファチジル,3,4,5−三リン酸(PIP3)の発生につながる[Zhao L.,Vogt P.K.(2008)Oncogene 27,5486−5496]。PTENは、PIP3の脱リン酸化によりPI3Kの活性と拮抗する[Myers M.P.,Pass I.,Batty I.H.,Van der Kaay J.,Stolarov J.P.,Hemmings B.A.,Wigler M.H.,Downes C.P.,Tonks N.K.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,13513−13518]。PI3Kの活性化により発生したか、またはPTENの不活性化により維持されたPIP3は、癌遺伝子Aktのプレクストリン相同ドメインなどの下流標的中の脂質結合ドメインサブセットに結合して、それを細胞膜動員する[Stokoe D.,Stephens L.R.,Copeland T.,Gaffney P.R.,Reese C.B.,Painter G.F.,Holmes A.B.,McCormick F.,Hawkins P.T.(1997)Science 277,567−570]。細胞膜では、Aktは、代謝、分化、増殖、寿命、およびアポトーシスなどの多くの生物学的に重要なプロセスに関与するいくつかのエフェクター分子をリン酸化する [D.R.Calnan and A.Brunet(2008)Oncogene 27;2276)]。

0003

いくつかの研究は、PTEN欠乏性腫瘍におけるp110bの重要な役割示唆した。例えば、p110aではなくp110bの遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて前立腺前部のPten喪失により誘発される腫瘍形成およびAkt活性化を遮断できる[Jia S,Liu Z,Zhang S,Liu P,Zhang L,Lee SH,Zhang J,Signoretti S,Loda M,Roberts TM,Zhao JJ.Nature 2008;454:776−9]。さらに他の研究は、PTEN欠乏性ヒト腫瘍細胞株のサブセットが、p110aよりもp110bの不活性化に感受性があることを示した[Wee S,Wiederschain D,MairaSM,Loo A,Miller C,deBeaumont R,Stegmeier F,Yao YM,Lengauer C(2008)Proc.Natl.Acad.Sci(USA);105 13057]。遺伝的不活性化または発現低下のいずれかによるPTEN欠乏は、とりわけGBM、子宮内膜癌肺癌乳癌、および前立腺癌などのヒト癌において頻繁に起こる[K.D Courtney,R.B.Corcoran and J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.,28;1075]。

0004

これらの研究は、p110bを阻害する薬剤によるPTEN欠乏性癌の治療が治療的に有益になり得ることを示唆する。癌におけるその役割に加え、p110bは、抗血栓症療法の標的でもあり得る。マウスモデルにおいて、PI3Kb阻害が、出血時間を長くせずに閉塞性(occulusive)血栓形成を解消する安定なインテグリンaIIbb3接着接触を予防できることが報告された[S.P.Jackson et al.(2005)Nature Medicine.,11,507−514]。

0005

さらに、ホスファチジルイノシトール−4,5−二リン酸3−キナーゼ(PI3K)/AKT経路は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ(PTEN)遺伝子の喪失または突然変異により、前立腺癌(PCa)進行の間に頻繁に活性化される。アンドロゲン受容体(AR)経路に次いで、それは、PCa成長の2番目に大きな推進力である。ホルモン療法との組み合わせは、PTEN陰性PCaモデルにおけるPI3K/AKT標的薬剤の有効性を改善した。PI3K/AKT阻害時のAR標的遺伝子の上向き調節は、最適な有効性治療のために、AR軸の同時標的化を要することがあるPI3K−AR経路間の補償的な混線を示唆する[Marques RB,et al.,High Efficacy of Combination Therapy Using PI3K/AKT Inhibitors with Androgen Deprivation in Prostate Cancer Preclinical Models.Eur Urol(2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。したがって、PI3Kβ阻害剤は、PTEN陰性前立腺癌においてアンドロゲン受容体拮抗剤およびアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン剤療法と好都合に組み合わせることができる。

0006

国際公開第2009/060197号パンフレットは、プロテインキナーゼ阻害剤として使用するためのイミダゾピリダジンを開示する。国際公開第2012/116237号パンフレットは、PI3キナーゼ活性を調節する複素環式要素(entitites)を開示する。国際公開第2011/123751号パンフレットは、PI3K活性の選択的阻害剤としての複素環式化合物を記載する。国際公開第2011/058109号パンフレットは、キナーゼ阻害剤としての一連縮合二環式ピロールおよびイミダゾール誘導体に関する。国際公開第2011/022439号パンフレットは、PI3キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示する。国際公開第2008/014219号パンフレットは、PI3キナーゼ阻害剤としてのチオリジンジオン誘導体を記載する。国際公開第2013/028263号パンフレットは、PI3キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体に関する。国際公開第2012/047538号パンフレットは、PI3キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。国際公開第2013/095761号パンフレットは、PI3キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体に関する。

0007

米国特許出願公開第2013/0157977号明細書は、PI3キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾールボロン酸誘導体に関する。国際公開第2007/038314号パンフレットは、キナーゼ調節物質として有用な複素環式化合物を開示する。国際公開第2008/030579号パンフレットは、IRAKキナーゼの調節物質を記載する。国際公開第2009/091374号パンフレットおよび国際公開第2008/008539号パンフレットは、HGF媒介性疾患などの疾患の予防および治療のための縮合複素環式誘導体に関する。国際公開第2014/078211号パンフレットは、PI3キナーゼ調節物質としてのヘテロ芳香族化合物を開示する。国際公開第2008/138834号パンフレットは、PI3K脂質キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピリダジンに関する。国際公開第2010/007099号パンフレットは、PI3K阻害剤としての2−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体を記載する。国際公開第2011/047770号パンフレットは、PI3K阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体を開示する。

0008

このように、癌、詳細にはPTEN欠乏性癌、より詳細には前立腺癌の治療または予防のための新たな道を開くための新規なPI3Kβキナーゼ阻害剤が強く求められている。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。

課題を解決するための手段

0009

本発明の化合物は、PI3Kβ阻害剤として有用なことが判明している。本発明による化合物およびその組成物は、癌、自己免疫疾患心血管疾患炎症性疾患神経変性疾患アレルギー膵炎喘息多臓器不全腎臓病血小板凝集精子運動性移植拒絶移植片拒絶損傷などの疾患の治療または予防、とりわけ治療に有用になり得る。

0010

本発明は、式(I)の化合物



その互変異性体、および立体異性形態[式中、
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し;
R2は、



を表し;
R3は、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;
−CH(OH)−CH2−Het1;または1つの−OHおよび1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表すか;
あるいは、R4aとR4bはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し:



Xは、−NH−、−O−、または−N(C1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R7置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R8置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
各Hetaは、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを独立に表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
pは、1または2を表す];
ならびにそのN−オキシド薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

0011

本発明はまた、本発明の化合物およびこれらを含む医薬組成物の調製方法に関する。

0012

本発明の化合物はPI3Kβを阻害することが判明し、したがって癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、特に治療に有用になり得る。

0013

本発明の化合物のいくつかは、インビボでより活性のある形態への代謝を受け得る(プロドラッグ)。

0014

式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の上述の薬理作用に鑑みると、これらは医薬品として使用するのに好適であり得るということになる。

0015

特に、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。

0016

本発明はまた、癌を治療または予防するための、PI3Kβを阻害するための医薬を製造するための、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。

0017

本発明をここでさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の1つ以上の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の1つ以上の特徴と組み合わせることができる。

0018

本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。

0019

任意の可変要素が、任意の構成要素中または任意の式(例えば式(I))中で2回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義と無関係である。

0020

用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される原子または基の1個または複数の水素、特に1〜3個の水素、好ましくは1〜2個の水素、より好ましくは1個の水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられていることを示すものとするが、但し通常の原子価を超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十分に強固な化合物が得られることを条件とする。

0021

業者は、用語「任意選択で置換された」が、「任意選択で置換された」を使用した表現で示される原子または基が、置換されていても、置換されていなくてもよい(これは、それぞれ置換または非置換を意味する)ことを理解するだろう。

0022

2つ以上の置換基がある部分に存在する場合、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。

0023

別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上または環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得ることは、当業者には明らかだろう。

0024

接頭後の「Cx〜y」(ここで、xおよびyは整数である)は、本明細書で使用される場合、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、C1〜6アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含み、C1〜4アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含み、C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含むなどである。

0025

基または基の一部としての「ハロ」という用語は、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、フルオロ、クロロ、ブロモヨードの総称である。

0026

基または基の一部としての「C1〜6アルキル」という用語は、式CnH2n+1のヒドロカルビル基を指し、nは1〜6の範囲の数である。C1〜6アルキル基は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、C1〜6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する全ての直鎖状、または分枝状のアルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体(例えば、n−ブチルイソブチルおよびtert−ブチル)、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを含む。

0027

基または基の一部としての「C1〜4アルキル」という用語は、式CnH2n+1のヒドロカルビル基を指し、nは1〜4の範囲の数である。C1〜4アルキル基は、1〜4個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。C1〜4アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。C1〜4アルキルは1〜4個の炭素原子を有するすべての直鎖または分岐アルキル基を含み、そのため、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチル、および、その異性体(例えばn−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)等を含む。

0028

基または基の一部としての「C1〜3アルキル」という用語は、式CnH2n+1(式中、nは1〜3の範囲の数字である)のヒドロカルビル基を指す。C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子、好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。C1〜3アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。C1〜3アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する全直鎖または分岐鎖状のアルキル基を含み、そのため、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチルなどを含む。

0029

O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリル(例えば、Het1、Heta、環A、および環Bの定義において現れるもの)は;特定の実施形態において、O、S、S(=O)p、およびNから選択される1、2、または3つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルであり;より特定の実施形態においてO、S、S(=O)p、およびNからに選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルであるから選択される。

0030

O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの例には、アゼチジニルモルホリニルピペリジニルピロリジニル、1,1−ジオキシドチエタニル、1,1−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニルジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどがあるがこれらに限定されない。

0031

Het1およびHetaは、特に記載のない場合、式(I)の分子の残りの部分に、任意の利用可能な環炭素原子によっても、環ヘテロ原子によっても適宜結合できる。

0032

Het1またはHetaの定義における同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、それぞれ環Aまたは環Bを形成する場合、スピロ部分が形成されることが明らかだろう。例えば、Het1が、β位の炭素原子上の2つの置換基がまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共に環Aを形成する1−ピペリジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される:



特に、上記例において環Aが3−アゼチジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される:



そのようなスピロ部分の例には、



などがあるが、これらに限定されない。

0033

置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式(I)の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。

0034

本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、治療、観察または実験の対象であるか、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、ネコイヌ霊長類またはヒト)、より好ましくはヒトを指す。

0035

本明細書で使用されるとき、用語「治療に有効な量」は、治療されている疾病または障害の症状の緩和または逆転を含む、研究者獣医医師または他の臨床医により求められている、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または薬剤の量を意味する。

0036

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られるあらゆる製品を包含するものとする。

0037

用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。

0038

本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物を含むものとする。

0039

本明細書で使用される場合、実線くさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する化学式、あるいは1個以上の原子の周りに特定の配置(例えばR、S)を有するものとして別の方法で示されるあらゆる化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または2つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。

0040

環系の1つが1つ以上の置換基により置換される場合は常に、これらの置換基は、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、その環系の炭素原子または窒素原子に結合したあらゆる水素原子を置換し得る。

0041

上記および下記で、「式(I)の化合物」という用語は、その立体異性体、およびその互変異性形態を含むものとする。

0042

上記または下記の、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。

0043

本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または2つ以上の立体異性体の混合物として含む。

0044

鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。1対の鏡像異性体の1:1混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。

0045

アトロプ異性体(atropisomer)(またはアトロプ異性体(atropoisomer))は、単結合の周りの回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式(I)の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。

0046

ジアステレオマー(またはジアステレオ異性体)は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、E配置またはZ配置となり得る。二価の環状(部分的)飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。

0047

それらの全ての用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

0048

絶対配置は、カーンインルドプレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、RまたはSによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、(+)または(−)で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割された鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて(+)または(−)で示すことができる。

0049

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、より一層好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1%未満しか伴わないことを意味する。したがって、式(I)の化合物が例えば(R)として特定される場合、これは、その化合物が実質的に(S)異性体を含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばEとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にZ異性体を含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。

0050

式(I)の化合物の一部は、互変異性形態でも存在し得る。このような形態は、存在する限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。したがって、1つの化合物は、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。

0051

例えば、R1が



を表す場合、



も本発明の範囲に含まれることが、当業者には明らかだろう。

0052

治療用途には、式(I)の化合物、そのN−オキシド、および溶媒和物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。

0053

上記または下記に記載される薬学的に許容される付加塩は、式(I)の化合物、そのN−オキシド、および溶媒和物が形成することができる治療上活性な非毒性の酸付加塩形態および塩基付加塩形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸硫酸硝酸リン酸などの酸;または有機酸、例えば、酢酸プロパン酸ヒドロキシ酢酸乳酸ピルビン酸シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸フマル酸リンゴ酸酒石酸クエン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸シクラミン酸サリチル酸p−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。

0054

酸性プロトンを含有する式(I)の化合物、そのN−オキシド、および溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形態またはアミン付加塩形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩ナトリウム塩カリウム塩マグネシウム塩、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミンエチルアミンプロピルアミンイソプロピルアミン、4種のブチルアミン異性体、ジメチルアミンジエチルアミンジエタノールアミンジプロピルアミンジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミンピロリジンピペリジンモルホリントリメチルアミントリエチルアミントリプロピルアミン、キヌクリジンピリジンキノリンおよびイソキノリンなどの一級二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩;ベンザチン塩、N−メチル−D−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、アミノ酸との塩、例えば、アルギニンおよびリシン等のとの塩が含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。

0055

溶媒和物という用語は、式(I)の化合物ならびにN−オキシドおよび薬学的に許容されるその塩が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物およびアルコラートなどである。

0056

下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することが可能であり、当技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離できる。式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の鏡像異性形態を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記の純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。

0057

本出願の枠組みの中で、特に式(I)の化合物に関連して記述される場合、元素は、天然起源のものでも合成的に製造されたものでも、天然存在度でも同位体濃縮形でも、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識された式(I)の化合物は、2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Brおよび82Brの群から選択される放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、2H、3H、11Cおよび18Fの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は2Hである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

0058

一実施形態において、本発明は、式(I)の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態(式中、
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し;
R2は、



を表し;
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
1つの−OHおよび1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表すか;
あるいは、R4aとR4bはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し:



Xは、−NH−、−O−、または−N(C1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R7置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか;あるいは、両R8置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
各Hetaは、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
pは、1または2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

0059

一実施形態において、本発明は、式(I)の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態(式中、
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し;
R2は、



を表し;
R3は、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択された1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;
−CH(OH)−CH2−Het1;または同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、または1つ以上の−NR5R6置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
pは、1または2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

0060

一実施形態において、本発明は、式(I)の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態(式中、
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し;
R2は、



を表し;
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1もしくは2つのC1〜4アルキル置換基により、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基により、または1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、水素、C1〜4アルキル、または1つ以上の−NR5R6置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素、C1〜6アルキル、または1つのOHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
pは、1または2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

0061

一実施形態において、本発明は、式(I)の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態(式中、
R1は、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2



を表し;
R2は、



を表し;
R3は、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または−CH(OH)−CH2−Het1を表し;
Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルは、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aはC1〜4アルキルを表し;
R4bは、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

0062

一実施形態において、本発明は、式(I)の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態(式中、
R1は、−NH2を表し;
R2は、



を表し;
R3は、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
−CH(OH)−CH2−Het1を表し;
Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキルおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される1または2つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;
Yは、−CH2−を表し、
R4aはC1〜4アルキルを表し;
R4bは、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

0063

一実施形態において、本発明は、式(I)の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態(式中、
R1は、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し;
R2は、



を表し;
R3は、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルは、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;
Yは、−CH2−または−NH−を表し;
R4aは、C1〜4アルキルを表し;
R4bは、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは2を表す);
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。

0064

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、以下の制限の1つ以上が適用される:
(i)R2が



を表し;
(ii)R3が、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
−CH(OH)−CH2−Het1を表し;
特に、R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(iii)Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
(iv)環Aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルが、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており;
(v)R4aが、C1〜4アルキルを表し;
(vi)R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(vii)pが2を表す。

0065

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、以下の制限の1つ以上が適用される:
(i)R1が、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し;
(ii)R2が



を表し;
(iii)R3が、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(iv)Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
(v)環Aが、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;
(vi)R4aが、C1〜4アルキルを表し;
(vii)R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(viii)pが2を表す。

0066

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、以下の制限の1つ以上が適用される:
(i)R1が、−NH2または



を表し;
(ii)R2が



を表し;
(iii)R3が、1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表し;
(iv)Het1が



を表し;
Zが、−NH−、−S−、−O−、または−S(O)2−を表し;
nが0、1、または2を表し、
mが、1、2、または3を表すが;但し、nが0である場合、mは値1を有さないことを条件とし;
特に、Het1が



を表し;より特に、Het1が



を表し;
(v)R4aが、C1〜4アルキル;特にCH3を表し;
(vi)R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキル;特にCF3を表す。

0067

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R1が、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し;特にR1が



を表す。

0068

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Yが−NH−を表し;かつ
R1が



を表す。

0069

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Yが−CH2−を表し;かつ
R1が



を表す。

0070

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R1が、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し、特に、R1が



を表す。

0071

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他ののいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関実施形態し、式中、
R1が、−NH2、または



を表す。

0072

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R3が、Het1a、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
1つの−OHにより、および1つのHet1bにより同じ炭素上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1が、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
Het1aがHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aが常にR3の残りの部分に環窒素原子により結合することを条件とし;
Het1bが、Het1と同様に定義されるが、但し、Het1bが常にR3の残りの部分に環炭素原子により結合することを条件とする。

0073

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R3が、Het1a、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1a、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Het1a;または1つの−OHにより、および1つのHet1bにより同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1が、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
Het1aがHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aが常に、R3の残りの部分に環窒素原子により結合することを条件とし;
Het1bがHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bが常に、R3の残りの部分に環炭素原子により結合することを条件とする。

0074

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R1が、−C(=O)NH2または−NH2を表し;特に、R1が−NH2を表す。

0075

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R1が、−C(=O)OH以外を表す。

0076

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R2が、



を表す。

0077

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他ののいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関実施形態し、式中、
R2が、



を表す。

0078

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
1つの−OHにより、および1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表す。

0079

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Het1;または1つの−OHにより、および1つのHet1により同じ炭素原子上で置換されたC1〜4アルキルを表す。

0080

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、R3が、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
−CH(OH)−CH2−Het1を表す。

0081

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。

0082

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R3が、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
特にR3が、1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表す。

0083

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R3が、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。

0084

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、R3が、1つのHet1置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;特に、R3が、1つのHet1a置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し、Het1aがHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aが常に、C1〜4アルキルに環窒素原子により結合していることを条件とする。

0085

一実施形態において、本発明は、以下の但し書きが適用される、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中:Yが−NH−を表す場合、R3が、1つのHet1置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;特に、Yが−NH−を表す場合、R3が、1つのHet1a置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し、Het1aがHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aが常に、C1〜4アルキルに環窒素原子により結合していることを条件とする。

0086

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成する。

0087

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換される。

0088

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されているか;あるいは、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成する。

0089

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換される。

0090

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、環Aが、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表す。

0091

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、環Aが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは4−、5−、もしくは6−員の飽和ヘテロシクリルが、1つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換される。

0092

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aが、C1〜4アルキルを表し;かつ
R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。

0093

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aが、CH3を表し;かつR4bが、CF3を表す。

0094

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aが、水素、C1〜4アルキル、または−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bが、水素、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。

0095

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aが、C1〜4アルキルを表し;特に、R4aがメチルを表す。

0096

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、R4aが、水素、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。

0097

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4bが、1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキル;
特に、R4bがCF3を表す。

0098

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aおよびR4bが水素以外である。

0099

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aが、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bが、C1〜4アルキルまたは1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。

0100

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aが、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bがC1〜4アルキルを表す。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aがC1〜4アルキルを表し;かつR4bがC1〜4アルキルを表す。

0101

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R4aが、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6、およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bが、C1〜4アルキルまたは1つ以上のハロ置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bがまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−2)または(a−4)の構造を形成する。

0102

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、R4aとR4bがまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し;特に式(a−2)の構造を形成する。

0103

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、pが2を表す。

0104

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;かつ、前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成する。

0105

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、O、S、S(=O)p、およびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されている。

0106

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;pが2を表す。

0107

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、1つのS(=O)pを含み、かつ1つのNも含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;pが2を表す。

0108

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、1つのS(=O)pを含み、かつ1つのNも含む4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されており;
pが2を表す。

0109

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Het1が



を表す。

0110

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Het1が、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択により置換された。



を表す。

0111

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Het1が



を表す。

0112

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、



を表し、
Z1が、−NH−、−S−、−O−、または−S(O)2−を表し;特に、Z1が−S(O)2−を表し;
nが、0、1、または2を表し、
mが、1、2、または3を表すが;但し、nが0である場合、mが値1を有さないことを条件とする。

0113

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、



を表す。

0114

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Hetaが、



を表し、
Z2が、−NH−、−S−、−O−、または−S(O)2−を表し;特に、Z2が−S(O)2−を表し;
naが、0、1、または2を表し、
maが、1、2、または3を表すが;但し、nが0である場合、mが値1を有さないことを条件とする。

0115

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Hetaが、



を表す。

0116

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、各Hetaが、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルを独立に表し;前記4−、5−、または6−員の飽和ヘテロシクリルが、C1〜4アルキル、
−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2つの置換基により任意選択で置換されている。

0117

特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、式(I)の分子の残りの部分に窒素原子により結合している。

0118

特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Het1が、式(I)の分子の残りの部分に炭素原子により結合している。

0119

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Yが−CH2−を表す。

0120

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Yが−NH−を表す。

0121

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R1が、−C(=O)NH2、−NH2、



を表し;
特に、R1が、−C(=O)NH2、−NH2、



を表す。

0122

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
各Hetaが、独立に、



を表す。

0123

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、両R7置換基が水素であり;両R8置換基が水素である

0124

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、両R7置換基が同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択され;かつ両R8置換基が同じであり、水素およびメチルからなる群から選択される。

0125

一実施形態において、本発明は、式(I)の亜群、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関し、式中、一般的な反応スキーム中で規定される。

0126

一実施形態において、本発明は、式(I)の亜群、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関し、式中、
R2が、



を表す。

0127

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
R2が、



を表す。

0128

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、



を表すR2が、



に限定される。

0129

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、



を表すR2が、それぞれ



に限定される。

0130

一実施形態において、式(I)の化合物は、化合物1、2、および7、その互変異性体、および立体異性形態、ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。

0131

上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが、本発明の範囲に包含されると考えられる。

0132

式(I)の化合物の調製方法
本節においては、他のすべての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されているすべての他の亜群およびその例も含む。

0133

式(I)の化合物のいく種かの典型的な例の一般的な調製が、本明細書中下記および具体例において説明されており、これは、市販されているか、または当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスによって調製される出発材料から一般に調製される。以下のスキームは単に本発明の例を示すものであって、本発明を決して限定するものではない。

0134

あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスと組み合わされる、以下の一般スキームに記載の同様の反応プロトコルによって調製され得る。

0135

スキームに記載される反応の際、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基最終生成物で望まれる場合、反応へのそれらの不必要な関与を避けるために、これらの反応性官能基を保護する必要があり得ることを当業者は理解するであろう。従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。これは、具体例において例示される。当該技術分野から公知の方法を使用して、都合のよい後段で保護基を除去することが可能である。

0136

スキームに記載の反応において、例えばN2ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが賢明であるか、または必要であり得ることを当業者は理解するであろう。
反応後処理(例えば失活カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す)の前に反応混合物を冷ます必要性があり得ることは当業者に明らかであろう。反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果が高まり得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱が用いられ得る。

0137

以下のスキームにおいて示されている化学反応は、別の順序で行われても所望の式(I)の化合物がもたらされ得ることを当業者は理解するであろう。以下のスキームに示される中間体および最終化合物が、当業者に周知の方法に従ってさらに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。

0138

以下の全般的なスキームにおいて、Het1aはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aが常にR3の残りの部分に環窒素原子により結合していることを条件とし;Het1bはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bが常にR3の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。

0139

上述の通り、接頭後の「Cx〜y」(式中、xおよびyは整数である)は、本明細書で使用される場合、所与の基の炭素原子数を指す。当業者は、C0が共有結合に対応することを認識するだろう。そのため、基または基の一部としての「C0〜3アルキル」という用語は、共有結合(C0)および式CnH2n+1(式中、nは1〜3の範囲の数字である)のヒドロカルビル基を指す。

0140

一般に、R1が−NH2であり、他の可変要素が式(Ia)に示される通りである式(I)の化合物およびR1が、



であるR1aに限定されており、他の可変要素が式(Ib)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム1に従って調製できるが、スキーム中で、PGは、例えば、2−テトラヒドロピラン、N,N−ジメチルスルホンアミドなどの保護基である。スキーム1において、ハロ1は、Cl、Br、またはIであると定義され、R1aは先に定義された通りである。スキーム1中のすべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。Het1aは、上記の通り定義される。

0141

スキーム1においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、密閉容器中、110℃などの好適な温度で;
2:ヨウ化銅、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、マイクロ波中、およびジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒、例えば185℃などの好適な温度で;
3:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で、例えば−78℃などの好適な温度で、次いでこの溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(II)と例えばテトラキストリフェニルホスフィン)パラジウムPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
4:例えば、p−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたメタノール(MeOH)などの好適な溶媒中、例えば50または100℃などの好適な温度で;
5:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えばトルエンなどの好適な溶媒中、密閉容器中100℃の温度で;
6:例えば塩化水素酸などの好適な酸の存在下で、例えばメチルテトラヒドロフラン(Me−THF)などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。

0142

一般に、R1が−C(=O)OHであり、他の可変要素が式(Ic)に示される通りである式(I)の化合物;およびR1が−C(=O)NH2であり、他の可変要素が式(Id)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム2に従って調製でき、スキーム2中の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0143

スキーム2においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばNa2CO3の水溶液などの好適な塩基、および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば120℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃または120℃などの好適な温度で;
3:水酸化リチウム一水和物など好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下;
4:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
5:例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
6:例えばヒドリドジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
7:1−[ビス(ジメチルアミノメチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートHATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下;
8:例えばメタノールなどの好適な溶媒中、密閉容器中、例えば100℃などの好適な温度で。

0144

上記スキーム1および2に使用する式(II)の中間体は、以下の反応スキーム3に従って調製できる。スキーム3において、RxおよびRyはC1〜4アルキルを表し、かつRzは、C1〜4アルキルまたはフェニルを表し、例えば、RxおよびRyはCH3を表し、RzはC(CH3)3またはフェニルを表す。他の可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0145

スキーム3においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下、THF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
2:例えば80℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
3:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。

0146

上記スキーム3に使用される式(X)の中間体は、以下の反応スキーム4に従って調製できる。スキーム4において、WおよびW1は、F、Cl、Br、またはIなどの脱離基であり;W2は、例えばハロ、例えば、ブロモ、クロロ、およびヨードなどの好適な脱離基を表す。他の可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0147

スキーム4においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えば90℃などの好適な温度で、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
2:R2Hの場合:
溶媒を全く使わず、105℃などの好適な温度で
あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100から120℃の好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
3:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中で;
4:例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で;
5:R2Hの場合:
溶媒を全く使用せず、120℃などの好適な温度で
あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばPd2dba3などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100から120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば80℃などの好適な温度で;
6:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中;
7:例えば水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、例えばメタノールと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で;
8:例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
9:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下、例えば−70℃などの好適な温度で。

0148

上記スキーム4に描写された式(XX)および(XXVI)の中間体は、別法として以下の反応スキーム5に従って調製できるが、可変要素は全て、上記の通りまたは本発明の範囲に従って定義される。

0149

スキーム5においては、以下の反応条件が適用される。
1:R2Hの場合:
溶媒を全く使用せず、120℃などの好適な温度で
あるいは、Ruphosなどの好適なリガンド、例えばPd2dba3などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100から120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば80℃などの好適な温度で;
2:例えば塩化水素酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば70℃などの好適な温度の存在下で;
3:例えば70℃または90℃などの好適な温度で、例えばエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、またはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
4:例えば70℃または90℃などの好適な温度で、例えばエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、またはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で;
5:R2Hの場合、溶媒を全く使用せず、90℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
6:例えば水素化ホウ素カリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、任意選択で例えば塩化リチウムなどの好適な添加剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、またはおよび還元剤に基づいて0℃もしくは溶媒還流などの好適な温度;
7:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、例えば100℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器中;
8:例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、例えばTHFなどの好適な溶媒、またはおよび0℃などの好適な温度の存在下。

0150

上記スキーム1に描かれた式(VII)の中間体および化合物(Ib)は、別法として、以下の反応スキーム6に従って調製できるが、可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0151

スキーム6においては、以下の反応条件が適用される。
1:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(X)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60から100℃の範囲の好適な温度での加熱;
2:例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な試薬の存在下で、THFなどの好適な溶媒中で;
3:例えば100℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下で、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で;
4:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で。

0152

上記スキーム2に描写されている式(VIII)の中間体を、別法として、以下の反応スキーム7に従って調製できるが、可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0153

スキーム7においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃または120℃などの好適な温度で;
2:THF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で;
3:例えば100℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
4:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。

0154

上記スキーム2に描かれた式(IX)の中間体は、別法として、以下の反応スキーム8に従って調製できるが、可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0155

スキーム8においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
2:THF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下;
3:例えば100℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下で、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
4:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。

0156

一般に、R1が−NH2であり、他の可変要素が式(Ie)に示される通りである式(I)の化合物;およびR1が、



であるR1aに限定され、他の可変要素が式(If)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム9に従って調製できる。Het1bは上記の通りに定義される。スキーム9中のすべての他の可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。

0157

スキーム9においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、および例えばTHFなどの好適な溶媒中;
2:例えば80℃などの好適な温度で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で;
3:アシクロリドの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中
カルボン酸の場合、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばTHFとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中;
4:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えば100℃の温度のトルエンなどの好適な溶媒中で、任意選択的に密閉容器中;
5:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(XLVII)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60から100℃の範囲の好適な温度での加熱;
6:例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば50または100℃などの好適な温度で。
7:例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば、室温、50℃、または70℃などの好適な温度で。

0158

一般に、R1が−C(=O)OHであり、他の可変要素が式(Ig)に示される通りである式(I)の化合物;およびR1が−C(=O)NH2であり、他の可変要素が式(Ih)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム10に従って調製できるが、他の可変要素全ては、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0159

スキーム10においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばNa2CO3の水溶液などの好適な塩基、および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば120℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃または120℃などの好適な温度で;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水またはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
5:例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
6:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
7:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下;
8:例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で、密閉容器中。

0160

一般に、R1が−NH2であり、他の可変要素が式(Ii)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム11に従って調製できる。スキーム11中の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0161

スキーム11においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えば100℃の温度のトルエンなどの好適な溶媒中で、任意選択で密閉容器中で。
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、例えば100℃などの好適な温度の存在下で、密閉容器中で;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばDMFなどの好適な溶媒中で。

0162

一般に、式(I)の化合物は、式中、R1が



であり、式(Ij)に示される通りであるの他の可変要素は、以下の反応スキーム12に従って調製できる。スキーム12中のすべて上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。

0163

スキーム12においては、以下の反応条件が適用される。
1:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(LI)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば100℃などの好適な温度の存在下で、密閉容器中;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばDMFなどの好適溶媒中で;
5:例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノール(MeOH)などの好適な溶媒中で、例えば50または100℃などの好適な温度で。

0164

一般に、R1が−C(=O)OHであり、他の可変要素が式(Ik)に示される通りである式(I)の化合物;およびR1が−C(=O)NH2であり、他の可変要素が式(Im)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム13に従って調製できるが、スキーム13中の全可変要素は上記と同様に、または本発明の範囲に従って定義される。

0165

スキーム13においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば100℃などの好適な温度の存在下で、任意選択で密閉容器中で;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの好適な溶媒の存在下で;
4:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、および例えばDMFなどの好適な溶媒中で;
5:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば95℃などの好適な温度で;
6:例えば硫酸などの好適な酸およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
7 水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
8:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で;
9:例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で、密閉容器中で。

0166

上記スキーム11、12、および13に使用された式(LI)の中間体は、以下の反応スキーム14に従って調製できるが、全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0167

スキーム14においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えば2,2,6,6−テトラメチルピペリジンなどのアミン、例えばブチルリチウムなどの脱プロトン化剤、および例えば0〜−78℃の範囲の好適な温度のTHFなどの好適な溶媒の存在下;
2:例えば塩化水素酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば70℃などの好適な温度の存在下で;
3:例えば80℃などの好適な温度で、任意選択で、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、またはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で。

0168

一般に、R1が−NH2であり、他の可変要素が式(In)に示される通りである式(I)の化合物;およびR1が、



であるR1aに限定され、他の可変要素が式(Io)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム15に従って調製できる。スキーム15において、Het1はHet1bに限定される。Het1bはHet1であると定義されるが、但し、Het1bが常に、式(I)の分子の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。

0169

スキーム15中のすべての他の可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。

0170

スキーム15においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、密閉容器中110℃などの好適な温度で;
2:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(II)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
3:例えばTHF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で;
4:例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中の例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下で、例えば50または100℃などの好適な温度で。

0171

一般に、R1が−C(=O)OHであり、他の可変要素が式(Ip)に示される通りである式(I)の化合物;およびR1が−C(=O)NH2であり、他の可変要素が式(Iq)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム16に従って調製できるが、スキーム16中の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0172

スキーム16においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100または120℃などの好適な温度で;
3:例えばTHFなどの好適な溶媒中の例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な試薬の存在下で;
4:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
5:例えばTHF、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で;
6:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で、例えば95℃などの好適な温度で;
7:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で。

0173

上記スキーム15および16に使用された式(LXVI)の中間体は、以下の反応スキーム17に従って調製できるが、ハロ2は、BrまたはIと定義されるハロゲンである。スキーム17において、他の可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0174

スキーム17においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えば80℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で;
2:例えば−78℃または0℃などの好適な温度の例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
3:例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
4:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下で、例えば−70℃などの好適な温度で。

0175

一般に、R1が、



であるR1aに限定され、他の可変要素が式(Ir)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム18に従って調製できるが、全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0176

スキーム18においては、以下の反応条件が適用される。
1:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃の好適な温度で、次いでこの溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(LI)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばK2CO3などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば100℃などの好適な温度の存在下で、任意選択で密閉容器中で;
3水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばDMFなどの好適な溶媒中で;
5:例えば−78℃または0℃などの好適な温度の例えばTHFなどの好適な溶媒中;
6:例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中、例えば50または100℃などの好適な温度で。

0177

一般に、R1がNH2であり、他の可変要素が式(Is)に示される通りである式(I)の化合物;およびR1が



であり、R1a他の可変要素が式(It)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム19に従って調製できるが、スキーム19中の全に限定され、可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

0178

スキーム19においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、密閉容器中で110℃などの好適な温度で;
2:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
R1a(PG)の場合、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次いで、この溶液(の/への)、任意選択でTHFに溶解している中間体(LXXXIII)と例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒の混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
4:例えばp−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば50または100℃などの好適な温度で。

0179

一般に、R1がCOOHであり、他の可変要素が式(Iu)に示される通りである式(I)の化合物;およびR1がCONH2であり、他の可変要素が式(Iv)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム20に従って調製できるが、スキーム20中の他の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0180

スキーム20においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばNa2CO3の水溶液などの好適な塩基、および例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば120℃などの好適な温度で;
2:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100または120℃などの好適な温度で;
3:水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で;
4:例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒、および例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で;
5:例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
6:例えばヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばTHF/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で、例えば95℃などの好適な温度で;
7:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばDMFなどの好適な溶媒の存在下で;
8:例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば100℃などの好適な温度で、密閉容器中で。

0181

上記スキーム19および20に使用された式(LXXXIII)の中間体は、以下の反応スキーム21に従って調製できる。スキーム21において、ハロ3はBrまたはIと定義され、他の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。

0182

スキーム21においては、以下の反応条件が適用される。

0183

スキーム21においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばN−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で;
2水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばTHF/水もしくはMeOH/水の混合物などの溶媒の混合物の存在下;
3:例えば80℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中;
4:例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中;
5:100℃などの温度で、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムtert−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、および例えばトルエンなどの好適な溶媒中;
6:例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒の存在下で、例えば−78℃〜−40℃の範囲の好適な温度で。

0184

一般に、R1が−NH2であり、他の可変要素が式(Ia)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム22に従って調製できる。Het1aは上記の通り定義される。スキーム22中の他の全可変要素は、先に定義された通りであるか(例えばスキーム3参照)、または本発明の範囲に従うものである。

0185

スキーム22においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば110℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中で;
2:例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、例えば室温などの好適な温度で;
3:例えばトルエンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば120℃などの好適な温度で;
4:例えばトルエンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば80℃などの好適な温度で;
5:例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤、例えば酢酸などの好適な酸、例えばメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば室温などの好適な温度で;
6:例えばエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば90℃などの好適な温度で。

0186

一般に、R1が−NH2であり、他の可変要素が式(Iy)に示される通りである式(I)の化合物;
およびR1が、



であるR1a他の可変要素が式(Ix)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム23に従って調製できる。スキーム23中のすべての他の可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。

0187

スキーム23においては、以下の反応条件が適用される。
1:例えば1[ビス(ジジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で。
いくつかの場合で、保護基の性質に基づいて、標準的な条件を利用する脱保護工程が、反応の後にあり得る。次いで、例えば還元的アミノ化などの別の反応が、het1のさらなる官能化に使用できる。

0188

一般に、R1が−NH2であり、他の可変要素が式(Ie)に示される通りである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム24に従って調製できる。Het1bは上記の通り定義される。スキーム24中のすべての他の可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。



1:テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中の例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な試薬の存在下で;
2:例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下で、および例えばTHFまたはメチル−THFなどの好適な溶媒中で;
3:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下で、例えばラセミの−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下で、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下で、および100℃の温度の例えばトルエンなどの好適な溶媒中で、密閉容器中で;
4:例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばL−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば110℃などの好適な温度で、密閉容器中で;
5:例えば80℃などの好適な温度で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で;
6:例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばTHFとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で。

0189

全てのこれらの調製で、反応生成物反応媒体から単離することが可能であり、また必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィー等の当技術分野で一般に知られている方法に従って、さらに精製することが可能である。
キラル的に純粋な形態の式(I)の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびその塩形態は、キラル的に純粋な式(I)の化合物の調製に特に有用である。中間体の鏡像異性体混合物も、対応する配置を有する式(I)の化合物の調製に有用である。

0190

薬効薬理
本発明の化合物が、PI3Kβキナーゼ活性を阻害し、任意選択で、PI3Kδ阻害活性も有することが発見された。本発明の化合物の一部は、インビボでより活性のある形態への代謝を受け得る(プロドラッグ)。

0191

したがって、本発明による化合物またはその医薬組成物が、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾病;特に癌の治療または予防に、特に治療に有用であり得ることが期待される。

0192

本発明の薬学的に活性のある化合物はPI3Kβ阻害剤として活性があるため、それらは、感受性のある新生物、特にPTEN欠乏を示す新生物の治療または予防、特に治療において治療的有用性を示す。

0193

本明細書では、「PTEN欠乏の」または「PTEN欠乏」という語句は、PTEN(ホスファターゼ・テンシン・ホモログ)の腫瘍抑制因子機能の欠乏を有する腫瘍を表すものとする。そのような欠乏には、PTEN遺伝子の変異、PTEN野生型と比べたPTENタンパク質の減少もしくは欠如、またはPTEN機能の抑制を起こす他の遺伝子の変異もしくは欠如がある。

0194

本明細書での「感受性のある新生物」は、キナーゼ阻害剤による治療に感受性のある新生物および特にPI3Kβ阻害剤による治療に感受性のある新生物を指す。PTENホスファターゼの不適切な活性と関連してきた新生物および特にPTENの変異、またはPI3Kβキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはPI3Kβキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現を示し、したがってPI3Kβ阻害剤による治療に感受性のある新生物は当技術分野に公知であり、原発性転移性の両方の腫瘍および癌がある。

0195

一実施形態によると、感受性のある新生物の治療の説明は、癌の治療の説明と互換的に利用できる。

0196

一実施形態によると、「感受性のある新生物」には、以下に列記されるPTEN欠乏性新生物があるがこれらに限定されない:脳(グリオーマ)、神経膠芽腫白血病、ボナヤン・ゾナナ(Bannayan−Zonana)症候群カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、大腸癌ウィルムス腫瘍ユーイング肉腫横紋筋肉腫脳室上衣腫髄芽腫結腸癌頭頸部癌肝臓癌腎臓癌、肺癌、メラノーマ扁平上皮癌卵巣癌膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌(sarcoma cancer)、骨肉腫、骨の巨細胞腫甲状腺癌リンパ芽球性細胞白血病、慢性骨髄性白血病慢性リンパ球性白血病有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病急性骨髄性白血病慢性好中球性白血病急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫大細胞型免疫芽球性白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病悪性リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫バーキットリンパ腫濾胞性リンパ腫神経芽細胞腫膀胱癌尿路上皮癌子宮頸癌外陰癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫食道癌唾液腺癌、肝細胞癌胃癌鼻咽頭癌、癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)、および精巣癌。

0197

代替実施形態において、用語「感受性のある新生物」は、ホルモン不応性前立腺癌非小細胞肺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、頭頸部癌、トリプネガティブ(tripnegative)乳癌を含む乳癌、およびグリオーマを含み、これらに限定される。

0198

一実施形態において、用語「感受性のある新生物」は、前立腺癌、特にホルモン不応性前立腺癌を含み、これに限定される。

0199

本発明の化合物は、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞増感する際の治療用途もあり得る。

0200

したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および/または「化学増感剤」として使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および/または「化学増感剤」と組み合わせて与えられ得る。

0201

本明細書では、「放射線増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、かつ/または、電離放射線で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。

0202

本明細書では、「化学療法増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、かつ/または、化学療法で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。

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