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技術 レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORガンマ(t))のインバースアゴニストとしてのベンゼンスルホンアミド誘導体

出願人 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント
発明者 ブラニスラフ・ミュシッキジル・ウーヴリーエティエンヌ・ソロークレール・ブイ-ピーター
出願日 2015年12月18日 (5年5ヶ月経過) 出願番号 2017-533268
公開日 2017年12月28日 (3年5ヶ月経過) 公開番号 2017-538760
状態 特許登録済
技術分野 硫黄原子を含む複素環式化合物 フラン系化合物 ピラン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 エポキシ系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 複数複素環系化合物 6員以上のNS含有複素環式化合物 水添ピリジン系化合物 化合物または医薬の治療活性 ピリジン系化合物 N,O含有複素環式化合物
主要キーワード ベース剤 分解機 末尾電流 精製溶媒 ジスルファンジイルビス 熱質量分析 カチオン性対イオン スルファニリデン
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この項目の情報は公開日時点(2017年12月28日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I)のベンゼンスルホンアミド誘導体医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又は溶媒和物、並びにレチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORγt)のインバースアゴニストとしてのそれらの使用に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、並びに、RORγt受容体媒介性炎症性疾患、詳細には座瘡乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎局所及び/又は経口的処置のためのその使用にも関する。

概要

背景

核内受容体は、リガンドによる活性化、特定のDNAシークエンスへの結合、及び標的遺伝子転写を調節することが可能であるタンパク質に相当する転写因子の大規模ファミリー(スーパーファミリーとして知られている)を形成する。したがって、これらの受容体は、多数の生存生物における増殖、発現再生分化及び代謝を含む、幅広生物学的機能の調節に関与する。

同定され、科学文献中に説明されているこのスーパーファミリーのメンバーは、ステロイドホルモンの核内受容体、例えばグルココルチコイド受容体及びエストロゲン受容体である。このスーパーファミリーは、そのメンバーの中でも、リガンドが同定されていない多くの受容体も含む。これらの核内受容体は、「オーファン受容体」として知られている。

したがって、レチノイド関連オーファン受容体は、核内受容体のサブファミリーを構成する。このサブファミリーは、各々が内因系の発現プロファイルを有する3種のメンバー:RORアルファ(RORαとして知られている)、RORベータ(RORβとして知られている)及びRORガンマ(RORγとして知られている)で構成される。オーファン受容体RORγの2つのアイソフォーム、すなわち多彩組織、例えば胸腺腎臓筋肉及び肝臓で発現するRORγ1、並びに、もっぱら免疫系の細胞で発現するRORγ2(RORγtとしても知られている)は、既に同定されている。

詳細には、受容体RORγtは、多数の細胞外病原体、例えば細菌及び真菌の感染から体を確実に防御する機能がある、ヘルパーTリンパ球に相当するTh17リンパ球細胞分化を調節する重要な役割を果たす。

しかし、Th17リンパ球は、幅広い炎症性障害、例えば座瘡、及び自己免疫性疾患、例えば乾癬関節リウマチ又は多発性硬化症にも関与することが実証されている(Peck A、Mellins ED. Precarious balance;Th17 cells in host defense. Infect. Immun. 2010年1月;78(1):32〜8頁;Suarez-Farinas:J. Allergy Clin. Immunol. 2014年;J. Invest. Dermatol. 2008年、128(11)、2625頁)。

具体的には、Th17リンパ球は、独特プロファイルを有する数多くのサイトカイン、例えばインターロイキン-17A(IL-17A)、インターロイキン-17F(IL-17F)、インターロイキン-26(IL-26)、インターロイキン-21(IL-21)、インターロイキン-22(IL-22)及びTNFαを生成し、これらの発現、生存及び増殖は、インターロイキン-23(IL-23)によって左右される。これらのサイトカインは、様々な種類のエフェクター細胞、例えばケラチノサイトを活性化することが可能であり、したがって、これらの過剰増殖及び炎症誘発性サイトカインケモカイン及び抗菌ペプチドの更なる生成を引き起こし、続いて、炎症を起こした皮膚において、他の免疫系細胞動員及び活性化し、これにより免疫応答増幅が引き起こされ得る。

したがって、Th17リンパ球の活性化は、サイトカイン、とりわけインターロイキン-17(IL17)、及び他の種類の炎症誘発性細胞の動員の原因であり、これにより炎症性障害、例えば座瘡及び/又は自己免疫性疾患、例えば乾癬の媒介が引き起こされるであろう。

マウスで実施した実験により、RORγt受容体の発現レベルが低下すると、Th17リンパ球の活性の低下が引き起こされ、これにより、結果として、インターロイキン-17(IL-17)の発現を大幅に低下させることが可能になり(Ivanov II、McKenzieBS、Zhou L、Tadokoro CE、Lepelley A、Lafaille JJ、Cua DJ、Littman DR:Cell、2006年、126、1121〜1133頁)、これらのサイトカインにより媒介される炎症性障害及び自己免疫性疾患、とりわけ、高い値のインターロイキン-17(IL-17)が検出されるものを効率的に処置することが可能になると示されている。

この目的で、特許出願国際公開第2013/160 418号パンフレットは、炎症性障害及び自己免疫性疾患を処置できるようにするために、スルホンアミド化合物をRORγt受容体のインバースアゴニストとして説明している。同様に、他の化合物、例えば特許出願国際公開第2014/090 712号、第2014/008 214号、第2013/169 588号、第2013/160 419号、第2013/1 002 027号、第2013/092 939号、第2013/092 941号、第2013/085 890号及び第2012/100 732号パンフレットで説明されているものも、RORγt受容体のインバースアゴニストとして開発されている。

概要

本発明は、式(I)のベンゼンスルホンアミド誘導体医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又は溶媒和物、並びにレチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORγt)のインバースアゴニストとしてのそれらの使用に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、並びに、RORγt受容体媒介性炎症性疾患、詳細には座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎局所及び/又は経口的処置のためのその使用にも関する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(I)の化合物、また医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物:(I)[式(I)中:・qは、0又は1から3の範囲の自然数を表し、・Lは、単結合又はメチレン基CH2を表し、・R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基、(C1)アルキル(C3〜C5)シクロアルキル基、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基、(C1)アルキル(C4〜C5)ヘテロシクロアルキル基を表し、・R2は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C4アルケニル基、C1〜C4アルコキシ基シアノ基-CNを表し;アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、場合により1個又は複数のハロゲン原子で置換されており、・R3は、水素原子、C1〜C3アルキル基又はアミノ-NH2基を表し、・R4は、水素原子又は(CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6基を表し、・n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0又は1から3の範囲の自然数を表し、・Zは、-CH2-、-NH-及び-O-から選択される二価基を表し、・R5及びR'5は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル基-CH3、ヒドロキシル基-OH、C1ヒドロキシアルキル基カルボン酸基-COOHを表し、・R6は:- 水素原子又はハロゲン原子、-任意選択で、1個又は複数のハロゲン原子、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、1個又は複数の-OH基、1個又は複数のカルボニル官能基=O、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C4ヒドロキシアルキル基、ピロリジン環、1個又は複数のアミノ基、1個又は複数の-C(=O)R7基、1個又は複数のS(=O)2R7基で置換されているヘテロシクロアルキル基であって、R7が、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、直鎖状若しくは分岐状C1〜C4アルコキシ基、又はアミノ基N(R7a)(R7b)を表し;R7a及びR7bが、同一であってもよく異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表す、ヘテロシクロアルキル基- 任意選択で1個又は複数の-OH基で置換されているC3〜C6シクロアルキル基;- 1個若しくは複数のハロゲン原子、任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている1個若しくは複数の直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、1個若しくは複数のC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のアミノ基-NR11R12、1個若しくは複数の-COR11基、カルボニル官能基(=O)、1個若しくは複数の-OR11基、1個若しくは複数のC1〜C4ヒドロキシアルキル基、1個若しくは複数の-COOR11基、1個若しくは複数のアミド基-CONR11R12、1個若しくは複数の-SOR11基、1個若しくは複数の-SO2R11基、1個若しくは複数の-NHCOR11基、1個若しくは複数の-NHCOOR11基、1個若しくは複数の-SO2NR11R12基又は1個若しくは複数の-CN基で任意選択で置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基であって、R11及びR12が、同一であってもよく異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す、芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表し;・A1は、-NRa-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO(=NH)-、-CH2-、-C=C-、-CH(Ra)-から選択される二価基を表し;・A2は、単結合又は-S-、-SO-、-SO2-、-SO(=N-Rb)-、-CH(OH)-、-C(=O)O-から選択される二価基を表すが;但し:- A1が:-NRa-、-O-、-CH2-、-C=C-及び-CH(Ra)から選択される二価基の1つを表す場合、A2は二価基-CH(OH)-及び-C(=O)O-を表さず、R3は、水素原子、アミノ基-NH2又はC1〜C3アルキル基を表さず、- A2が、単結合を表し、R3が、水素原子を表す場合、A1は-SO-及び-SO(=NH)-から選択される二価基の1つを表し、・Raは、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はアセチル基-C(=O)CH3を表し、・Rbは、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表し・Q1、Q2、Q3、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、窒素原子又は-CR'2基を表し、・A2が、-S-、-SO、-SO2-及び-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す場合、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子一緒になって、任意選択で、1個又は複数のカルボニル官能基、1個又は複数のC1〜C3アルキル基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル基を形成でき、・A1が-NRa-を表す場合、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成でき;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、・R14は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16を表し;R15及びR16は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す]。

請求項2

下の式(Ia)及び/又は(Ib)の化合物から選択され:式(Ia)及び(Ib)中、R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R11、R12、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1、A2、L及び添字q、n、o及びpが、請求項1に規定の式(I)の意味と同じ意味を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物。

請求項3

Lが、単結合を表すことを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

R6が、のヘテロ環から選択されるヘテロ環式基を表し、式中:- R7が、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、C1〜C3アルコキシ基又はアミノ基N(R7a)(R7b)を表し、- R7a及びR7bが、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表し、- R8及びR9が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、カルボニル基、(C1)ヒドロキシアルキル基(CH2OH)、アミノ基-NH2を表し、- R8及びR9が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5-から7-員環炭素環式環を形成できることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項5

R6が:から選択される芳香族又はヘテロ芳香族基を表すことを特徴とし、式中:- R10が、水素原子若しくはハロゲン原子;任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基;カルボニル官能基(=O)、OR11基、C1〜C4ヒドロキシアルキル基、アミノ基-NR11R12、-COR11基、-COOR11基、アミド基-CONR11R12、-SOR11基、-SO2R11基、-NHCOR11基、-NHCOOR11基、-SO2NR11R12基又はシアノ基-CNを表し- R11及びR12が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表し、- mが、請求項1に規定の式(I)で指し示されている意味と同一の意味を有する0又は1から3の範囲の自然数を表すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項6

下の式(II)の化合物から選択され:式(II)中:- R3が、C1〜C3アルキル基を表し- R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1及び添字q、m、n、o及びpが、請求項1から5のいずれか一項に規定の式(I)の意味と同じ意味を有することを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項7

下の式(III)の化合物の化合物から選択され:式(III)中:- R1、R2、R'2、R3、Rb、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A2及び添字qが、請求項1から3のいずれか一項に規定の式(I)における意味と同じ意味を有し、- Ra及びR4が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し;前記ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、- R14が、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16を表し;R15及びR16が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項8

の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

から選択されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

医薬としての、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患処置において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

座瘡の処置におけるその使用のための、請求項10に記載の化合物。

請求項13

乾癬の処置におけるその使用のための、請求項10に記載の化合物。

請求項14

請求項1から10のいずれか一項に記載の1つ又は複数の化合物を含む医薬組成物

請求項15

RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患、とりわけ座瘡、アトピー性皮膚炎及び/又は乾癬を処置するために使用することを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、特有スルホンアミド誘導体に関し、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物に関し、また、レチノイド関連オーファン受容体ガンマRORγtのインバースアゴニストとしてのその使用にも関する。

0002

本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関し、RORγt受容体により媒介される炎症性疾患、とりわけ座瘡アトピー性皮膚炎及び/又は乾癬局所及び/又は経口処置のためのその使用にも関する。

背景技術

0003

核内受容体は、リガンドによる活性化、特定のDNAシークエンスへの結合、及び標的遺伝子転写を調節することが可能であるタンパク質に相当する転写因子の大規模ファミリー(スーパーファミリーとして知られている)を形成する。したがって、これらの受容体は、多数の生存生物における増殖、発現再生分化及び代謝を含む、幅広生物学的機能の調節に関与する。

0004

同定され、科学文献中に説明されているこのスーパーファミリーのメンバーは、ステロイドホルモンの核内受容体、例えばグルココルチコイド受容体及びエストロゲン受容体である。このスーパーファミリーは、そのメンバーの中でも、リガンドが同定されていない多くの受容体も含む。これらの核内受容体は、「オーファン受容体」として知られている。

0005

したがって、レチノイド関連オーファン受容体は、核内受容体のサブファミリーを構成する。このサブファミリーは、各々が内因系の発現プロファイルを有する3種のメンバー:RORアルファ(RORαとして知られている)、RORベータ(RORβとして知られている)及びRORガンマ(RORγとして知られている)で構成される。オーファン受容体RORγの2つのアイソフォーム、すなわち多彩組織、例えば胸腺腎臓筋肉及び肝臓で発現するRORγ1、並びに、もっぱら免疫系の細胞で発現するRORγ2(RORγtとしても知られている)は、既に同定されている。

0006

詳細には、受容体RORγtは、多数の細胞外病原体、例えば細菌及び真菌の感染から体を確実に防御する機能がある、ヘルパーTリンパ球に相当するTh17リンパ球細胞分化を調節する重要な役割を果たす。

0007

しかし、Th17リンパ球は、幅広い炎症性障害、例えば座瘡、及び自己免疫性疾患、例えば乾癬、関節リウマチ又は多発性硬化症にも関与することが実証されている(Peck A、Mellins ED. Precarious balance;Th17 cells in host defense. Infect. Immun. 2010年1月;78(1):32〜8頁;Suarez-Farinas:J. Allergy Clin. Immunol. 2014年;J. Invest. Dermatol. 2008年、128(11)、2625頁)。

0008

具体的には、Th17リンパ球は、独特プロファイルを有する数多くのサイトカイン、例えばインターロイキン-17A(IL-17A)、インターロイキン-17F(IL-17F)、インターロイキン-26(IL-26)、インターロイキン-21(IL-21)、インターロイキン-22(IL-22)及びTNFαを生成し、これらの発現、生存及び増殖は、インターロイキン-23(IL-23)によって左右される。これらのサイトカインは、様々な種類のエフェクター細胞、例えばケラチノサイトを活性化することが可能であり、したがって、これらの過剰増殖及び炎症誘発性サイトカインケモカイン及び抗菌ペプチドの更なる生成を引き起こし、続いて、炎症を起こした皮膚において、他の免疫系細胞動員及び活性化し、これにより免疫応答増幅が引き起こされ得る。

0009

したがって、Th17リンパ球の活性化は、サイトカイン、とりわけインターロイキン-17(IL17)、及び他の種類の炎症誘発性細胞の動員の原因であり、これにより炎症性障害、例えば座瘡及び/又は自己免疫性疾患、例えば乾癬の媒介が引き起こされるであろう。

0010

マウスで実施した実験により、RORγt受容体の発現レベルが低下すると、Th17リンパ球の活性の低下が引き起こされ、これにより、結果として、インターロイキン-17(IL-17)の発現を大幅に低下させることが可能になり(Ivanov II、McKenzieBS、Zhou L、Tadokoro CE、Lepelley A、Lafaille JJ、Cua DJ、Littman DR:Cell、2006年、126、1121〜1133頁)、これらのサイトカインにより媒介される炎症性障害及び自己免疫性疾患、とりわけ、高い値のインターロイキン-17(IL-17)が検出されるものを効率的に処置することが可能になると示されている。

0011

この目的で、特許出願国際公開第2013/160 418号パンフレットは、炎症性障害及び自己免疫性疾患を処置できるようにするために、スルホンアミド化合物をRORγt受容体のインバースアゴニストとして説明している。同様に、他の化合物、例えば特許出願国際公開第2014/090 712号、第2014/008 214号、第2013/169 588号、第2013/160 419号、第2013/1 002 027号、第2013/092 939号、第2013/092 941号、第2013/085 890号及び第2012/100 732号パンフレットで説明されているものも、RORγt受容体のインバースアゴニストとして開発されている。

0012

特許出願国際公開第2013/160 418号パンフレット
特許出願国際公開第2014/090 712号パンフレット
特許出願国際公開第2014/008 214号パンフレット
特許出願国際公開第2013/169 588号パンフレット
特許出願国際公開第2013/160 419号パンフレット
特許出願国際公開第2013/1 002 027号パンフレット
特許出願国際公開第2013/092 939号パンフレット
特許出願国際公開第2013/092 941号パンフレット
特許出願国際公開第2013/085 890号パンフレット
特許出願国際公開第2012/100 732号パンフレット

先行技術

0013

Peck A、Mellins ED. Precarious balance;Th17 cells in host defense. Infect. Immun. 2010年1月;78(1):32〜8頁
Suarez-Farinas:J. Allergy Clin. Immunol. 2014年;
J. Invest. Dermatol. 2008年、128(11)、2625頁
Ivanov II、McKenzieBS、Zhou L、Tadokoro CE、Lepelley A、Lafaille JJ、Cua DJ、Littman DR:Cell、2006年、126、1121〜1133頁
Bergeら、1977年、「Sels pharmaceutiquement acceptables」[Pharmaceutically acceptable salts]、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁
Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G. Britain編、第95巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、1999年の、KJ Guillory、「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」、202〜209頁

発明が解決しようとする課題

0014

したがって、現に、そのような受容体により媒介される疾患、とりわけ炎症性障害、例えば座瘡並びに/又は自己免疫性疾患、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎を効率的に処置できるようにするために、新規な化合物をRORγt受容体のインバースアゴニストとして開発する必要がある。

課題を解決するための手段

0015

この目的は、下に記載されている特有のスルホンアミド誘導体の使用によって達成され、これにより、RORγt受容体の活性を調節することができ、結果として、炎症性障害及び自己免疫性疾患のある病理を効率的に処置できる。

0016

したがって、本発明の主題の1つは、式(I)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物であり

0017

0018

式(I)中:
・qは、0又は1から3の範囲の自然数を表し、
・Lは、単結合又はメチレン基CH2を表し、
・R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基、(C1)アルキル(C3〜C5)シクロアルキル基、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基、(C1)アルキル(C4〜C5)ヘテロシクロアルキル基を表し、
・R2は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、直鎖状又は分岐状C2〜C4アルケニル基、C1〜C4アルコキシ基シアノ基-CNを表し;アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、場合により1個又は複数のハロゲン原子で置換されており、
・R3は、水素原子、C1〜C3アルキル基又はアミノ-NH2基を表し、
・R4は、水素原子又は(CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6基を表し、
・n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0又は1から3の範囲の自然数を表し、
・Zは、-CH2-、-NH-及び-O-から選択される二価基を表し、
・R5及びR'5は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、メチル基-CH3、ヒドロキシル基-OH、C1ヒドロキシアルキル基カルボン酸基-COOHを表し
・R6は:
- 水素原子又はハロゲン原子、
-任意選択で、1個又は複数のハロゲン原子、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、1個又は複数の-OH基、1個又は複数のカルボニル官能基=O、1個又は複数の直鎖状又は分岐状C1〜C4ヒドロキシアルキル基、ピロリジン環、1個又は複数のアミノ基、1個又は複数の-C(=O)R7基、1個又は複数のS(=O)2R7基で置換されているヘテロシクロアルキル基であって、R7は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、直鎖状若しくは分岐状C1〜C4アルコキシ基、又はアミノ基N(R7a)(R7b)を表し;R7a及びR7bは、同一であってもよく異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表す、ヘテロシクロアルキル基
- 任意選択で、1個又は複数の-OH基で置換されているC3〜C6シクロアルキル基、
- 1個若しくは複数のハロゲン原子、任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている1個若しくは複数の直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、1個若しくは複数のC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のアミノ基-NR11R12、1個若しくは複数の-COR11基、カルボニル官能基(=O)、1個若しくは複数の-OR11基、1個若しくは複数のC1〜C4ヒドロキシアルキル基、1個若しくは複数の-COOR11基、1個若しくは複数のアミド基-CONR11R12、1個若しくは複数の-SOR11基、1個若しくは複数の-SO2R11基、1個若しくは複数の-NHCOR11基、1個若しくは複数の-NHCOOR11基、1個若しくは複数の-SO2NR11R12基又は1個若しくは複数の-CN基で任意選択で置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基であって、R11及びR12は、同一であってもよく異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す、芳香族若しくはヘテロ芳香族基
を表し;
・A1は、-NRa-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO(=NH)-、-CH2-、-C=C-、-CH(Ra)-から選択される二価基を表し;
・A2は、単結合又は-S-、-SO-、-SO2-、-SO(=N-Rb)-、-CH(OH)-、-C(=O)O-から選択される二価基を表すが;
但し:
- A1が、-NRa-、-O-、-CH2-、-C=C-及び-CH(Ra)から選択される二価基の1つを表す場合:A2は、二価基-CH(OH)-及び-C(=O)O-を表さず、R3は、水素原子、アミノ基-NH2又はC1〜C3アルキル基を表さず、
- A2が単結合を表し、R3が水素原子を表す場合、A1は、-SO-及び-SO(=NH)-から選択される二価基の1つを表し:
・Raは、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はアセチル基-C(=O)CH3を表し、
・Rbは、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表し、
・Q1、Q2、Q3、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、窒素原子又は-CR'2基を表し
・A2が、-S-、-SO、-SO2-及び-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す場合、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子一緒になって、任意選択で、1個又は複数のカルボニル官能基、1個又は複数のC1〜C3アルキル基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル基を形成でき、
・A1が-NRa-を表す場合、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成でき;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、
・R14は、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16であり;R15及びR16は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す。

0019

言い換えれば、式(I)によれば:
- A1が以下の二価基:-NRa-、-O-、-CH2-、-C=C-又は-CH(Ra)の1つを表す場合、A2は、単結合又は二価基:-CH(OH)-又は-C(=O)O-を表さず、
- A2-R3が水素原子を表す場合、A1は、以下の二価基:-SO-及び-SO(=NH)の1つを表す

0020

本発明による化合物は、スルホンアミド誘導体、好ましくは、構造内に少なくとも1個のスルホンアミド基SO2-N及び少なくとも1個の硫黄原子を含む硫黄系スルホンアミド誘導体に相当する。

0021

本発明による化合物により、RORγt受容体の活性を調節、すなわち阻害することができる。

0022

先に医薬及び化粧品として定義されている化合物も本発明の主題である。

0023

本発明のもう1つの主題は、RORγt受容体により媒介される疾患、とりわけRORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置におけるその使用について、先に定義されている化合物に関する。

0024

更に、本発明は、医薬として許容できる媒体において、先に定義されている式(I)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。

0025

本発明は、RORγt受容体により媒介される疾患、とりわけ炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患を処置するためのその使用について、先に記載されている医薬組成物にも関する。

0026

最終的に、本発明は、治療有効量の、1つ又は複数の上で定義されている化合物を、とりわけ局所的又は経口的に患者投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するための方法に関する。

0027

本発明の他の主題、特性、態様及び利点は、後続の説明及び実施例を読めば、より一層明確になるであろう。

0028

好ましくは、式(I)の化合物は、硫黄系スルホンアミドである。

0029

好ましくは、本発明による式(I)の化合物は、式(Ia)及び/又は(Ib)の化合物から選択され:

0030

0031

式(Ia)及び(Ib)中、R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R11、R12、R14、R15、R16、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1、A2、L及び添字q、n、o及びpは、先に記載されている式(I)における意味と同じ意味を有する。

0032

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Lは、単結合を表す。

0033

別の実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Lは、メチレン基-CH2を表す。

0034

優先的には、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Lは、単結合を表す。

0035

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5、とりわけ分岐状C4アルキル基を表す。

0036

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、C3〜C5シクロアルキル基を表す。

0037

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、直鎖状又は分岐状C2〜C5アルケニル基を表す。

0038

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、(C1)アルキル(C3〜C5)シクロアルキル基を表す。

0039

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、C4〜C5ヘテロシクロアルキル基を表す。

0040

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R1は、(C1)アルキル(C4〜C5)ヘテロシクロアルキル基を表す。

0041

優先的には、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5、とりわけ分岐状、より一層優先的には、分岐状C4アルキル基を表す。

0042

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R3は、水素原子を表す。

0043

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R3は、直鎖状又は分岐状C1〜C3、とりわけC1アルキル基を表す。

0044

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Q1、Q2、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基を表し、R'2は、場合により、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基を表す。

0045

好ましくは、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Q3は、-CR'2基を表し、R'2は直鎖状又は分岐状C1〜C5、とりわけC2アルキル基を表す。

0046

好ましくは、Q1、Q2、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基を表し、R'2は水素原子を表す。

0047

優先的な様式によれば、Q3は、-CR'2基を表し、R'2は、直鎖状又は分岐状C1〜C5、とりわけC2アルキル基を表し、Q1、Q2、Q4及びQ5は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基を表し、R'2は水素原子を表す。

0048

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、添字qは、0に相当する。

0049

好ましくは、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、-SO-、-SO2-及び-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す。

0050

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は二価基-SO-を表す。

0051

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、二価基-SO2-を表す。

0052

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、二価基-SO(=N-Rb)-を表す。

0053

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、二価基-CH(OH)-を表す。

0054

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、単結合を表す。

0055

優先的には、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2は、二価基-SO(=N-Rb)-を表し、Rbは、水素原子を表す。

0056

好ましくは、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、-NRa-基及び-CH(Ra)-基から選択される二価基を表す。

0057

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-NRa-を表す。

0058

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-O-を表す。

0059

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-SO-を表す。

0060

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-S-を表す。

0061

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-SO2-を表す。

0062

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-SO(=NH)-を表す。

0063

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-CH2-を表す。

0064

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-C=C-を表す。

0065

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-CH(Ra)-を表す。

0066

優先的には、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A1は、二価基-O-、-S-又は-SO-、より一層優先的には、二価基-O-を表す。

0067

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、添字n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、0を表す。

0068

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、添字n、o及びpは、同一であっても異なっていてもよく、1から3の範囲の自然数を表す。

0069

一実施形態によれば、添字n及びoは1を表し、添字pは0を表す。

0070

一実施形態によれば、添字n及びpは0を表し、添字oは1を表す。

0071

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Zは、メチレン基-CH2-を表す。

0072

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Zは、二価基-O-を表す。

0073

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、Zは、二価基-NH-を表す。

0074

好ましくは、R4は、水素原子以外である。

0075

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、Z-R6基を表し、Zは、先に記載されている意味を有する。

0076

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、-C2-R6基を表す。

0077

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、-O-R6基を表す。

0078

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、-NH-R6基を表す。

0079

したがって、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R4は、-CH2-R6基、-O-R6基又は-NH-R6基から選択される。

0080

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R6は、単環式二環式又はスピロ二環式ヘテロ環式基を表す。

0081

一実施形態によれば、R6は、好ましくは:

0082

0083

から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、
式中:
- R7は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、C1〜C3アルコキシ基又はアミノ基N(R7a)(R7b)を表し、
- R7a及びR7bは、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、又はシクロプロピル基を表し
- R8及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、ヒドロキシル基-OH、カルボニル基、(C1)ヒドロキシアルキル基(CH2OH)、アミノ基-NH2を表し、
- R8及びR9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5-から7-員環炭素環式環を形成できる。

0084

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、R6は、好ましくは:

0085

0086

から選択される芳香族又はヘテロ芳香族基を表し、
式中:
- R10は、水素原子若しくはハロゲン原子;任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基;カルボニル官能基C(=O)、OR11基、C1〜C4ヒドロキシアルキル基、アミノ基-NR11R12、-COR11基、-COOR11基、アミド基-CONR11R12、-SOR11基、-SO2R11基、-NHCOR11基、-NHCOOR11基、-SO2NR11R12基又はシアノ基-CNを表し、
- R11及びR12は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、又は任意選択で、1個若しくは複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状若しく分岐状C1〜C3アルキル基を表し、
- mは、0又は1から3の範囲の自然数を表す。

0087

優先的には、R6は、任意選択で、1個又は複数のメチル基-CH3、1個又は複数のメトキシ基-OCH3、1個又は複数のヒドロキシル基-OH、1個又は複数のアミノ基-NH2、1個又は複数の-CH2OH基、1個又は複数のシアノ基-CN、1個又は複数のハロゲン原子、1個又は複数のカルボニル官能基で置換されている、先に定義されている芳香族又はヘテロ芳香族基を表す。

0088

一実施形態によれば、R6は、水素原子を表す。

0089

一実施形態によれば、R6は、C3〜C6シクロアルキル基を表す。

0090

一実施形態によれば、R8及びR9は、水素原子を表す。

0091

一実施形態によれば、R8及びR9は、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基を表す。

0092

一実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2が、-SO、-SO2-、-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す場合、A1は、-NRa-基及び-CH(Ra)-基から選択される二価基を表し、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意選択で、1個若しくは複数のカルボニル官能基、1個若しくは複数のハロゲン原子又は1個若しくは複数のC1〜C2アルキル基で置換されている5-又は6-員環のヘテロシクロアルキル基を形成する。

0093

この実施形態によれば、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非置換5-又は6-員環のヘテロシクロアルキル基を形成する。

0094

この実施形態によれば、A2は、優先的には、-SO2-を表す。

0095

この実施形態によれば、A2は、優先的には、-SO-を表す。

0096

この実施形態によれば、A2は、優先的には、SO(=N-Rb)-を表し、Rbは、好ましくは水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す。

0097

別の実施形態によれば、式(I)、(Ia)及び(Ib)では、A2が、-SO、-SO2-、-SO(=N-Rb)-から選択される二価基を表す場合、A1は、二価基-NRa-、-O-、-CH2-、-C=C-及び-CH(Ra)から選択される二価基を表す。

0098

この実施形態によれば、Ra及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5-又は6-員環のヘテロシクロアルキル基を形成しない。

0099

一実施形態によれば、A1が-NRa-を表す場合、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個の、先に記載されている式(I)で定義されているR14基で置換されている。

0100

詳細には、C2〜C10ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式又はスピロ二環式基であってよい。

0101

好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、1、2又は3個の先に定義されているR14基で置換されている。

0102

好ましくは、本発明による化合物は、式(II)の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:

0103

0104

式(II)中:
- R3は、C1〜C3アルキル基を表し、
- R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1並びに添字q、m、n、o及びpは、以前に指し示したものと同じ意味を有する。

0105

好ましくは、Rbは、水素原子又はC1アルキル基を表す。

0106

優先的には、Rbは、水素原子を表す。

0107

好ましくは、R3は、C1アルキル基を表す。

0108

好ましくは、R1は、分岐状C3アルキル基を表す。

0109

優先的には、R4は、(CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6基を表し、R6は、好ましくは、上で式(I)において定義されている、又は先に定義されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、シクロアルキル基又はヘテロ環式基に相当する。

0110

好ましくは、Q1-Q2及びQ4-Q5は、-CR2基に相当し、R2は、水素原子を表し、Q3は、-CR2基に相当し、R2は、直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。

0111

好ましくは、Q1及びQ3は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基に相当し、R'2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。

0112

一実施形態によれば、好ましくは、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基を表し、Rbは、水素原子を表す。

0113

好ましくは、本発明による化合物は、式(III)の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:

0114

0115

式(III)中:
- R1、R2、R'2、R3、Rb、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A2及び添字qは、先に記載されている式(I)の意味と同じ意味を有し、
- Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、
- R14は、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16を表し;R15及びR16は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表す。

0116

詳細には、C2〜C10ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式又はスピロ二環式基であってよい。

0117

式(I)、(II)、(III)、(Ia)及び(Ib)の化合物は、医薬として許容できる塩の形態であってよい。医薬として許容できる塩の例は、Bergeら、1977年、「Sels pharmaceutiquement acceptables」[Pharmaceutically acceptable salts]、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁で説明されている。

0118

詳細には、本発明による式の化合物が塩の形態である場合、前記化合物の電気的中性が、有機又は無機であってよい外部からのカチオン性対イオンYにより確保される。

0119

Yは、適切な無機カチオン、例えばアルカリ金属イオン、とりわけNa+、K+、アルカリ土類金属イオン、とりわけCa2+、Mg2+或いは他のカチオン、例えばアルミニウムイオンAl3+から選択され得る。

0120

Yは、適切な有機カチオン、例えばアンモニウムイオンNH4+、置換アンモニウムイオン、例えばNH3R+、NHR2+、NR4+から選択され得、Rは、C1〜C4アルキル基を表す。

0122

四級アンモニウムイオンの例は、イオンN+(CH3)4であってよい。

0123

本発明による化合物は、その溶媒和物の形態であってよい。

0124

本発明の目的のためには、「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち本発明による化合物又は前記化合物の塩)及び溶媒複合体を意味する。

0125

溶媒が水である場合、溶媒和物は適切には、水和物、例えば、半水和物一水和物二水和物三水和物と考えられる。

0126

例えば、溶媒和物及び/又は水和物は、合成プロセス終わりに直接得られ、標的化合物は、水和物、例えば一水和物又は半水和物の形態で、又は反応及び/若しくは精製溶媒の溶媒和物の形態で単離される。

0127

別段指示がない限り、本発明による化合物の言及はいずれも、対応する化合物の溶媒和物又は水和物も含む。

0128

水和物及び溶媒和物を調製及び同定するための典型的なプロセスは、当業者によく知られている:例えば、Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G. Britain編、第95巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、1999年のKJ Guillory、「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」、202〜209頁を参照されたい。

0129

水和物及び溶媒和物は、単離してよく、当技術分野で公知の方法、例えば熱質量分析(TGA)、TGA-質量分光法、TGA-赤外分光法X線粉末回折カールフィッシャー滴定高分解能X線回折により特徴づけられる。

0130

好ましくは、式(I)の化合物は、下の表に記載されている以下の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物から選択され:

0131

0132

0133

0134

0135

0136

0137

0138

0139

0140

0141

0142

0143

0144

0145

0146

0147

0148

0149

0150

0151

0152

0153

0154

0155

0156

0157

上記の表では、本発明による式(I)に属する化合物の半抑制濃度IC50は、以下のモデルに従って得られる:

0158

GAL4-RORγトランス活性化
HeLa株である株HG5LNから、RORγトランス活性化モデルが開発されており、これは、酵母のGAL4認識ドメイン五量体及びβ-グロビンプロモーターにより制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的に発現する。HG5LN株は、RORガンマリガンド結合ドメイン(LBD)に融合させたGAL4のDNA結合ドメイン(DBD)により安定的に遺伝子導入された。RORガンマの構成的活性を阻害する分子は、ルシフェラーゼ発現を減少させ、したがって、発光の減少を引き起こす。

0159

384ウェルプレートに細胞をシード(10%ウシ胎仔血清を含有する培地45μL/ウェルに5000細胞)し、37℃、5%CO2にて4時間インキュベートする。次いで、5μLの試験分子(上記の表に記載されている化合物)を各ウェルに添加し、5%のCO2下で、37℃の温度にてプレートを18時間インキュベートする。20μLのルシフェラーゼ基質(Promega社)を、各ウェルに添加し、発色した光をマイクロプレートリーダーで読み取る。

0160

発光単位(「RLU」)を、陽性対照(飽和濃度ベンゼンスルホンアミド、N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]を含有する「POS」)及び陰性対照(DMSOを含有する「NEG」):%阻害=((RLU-NEG)*100)/(POS-NEG)により正規化する。XLFitソフトウェア(IDBS社)を使用した4パラメータロジスティックモデルから、IC50値を計算する。

0161

IL-17A分泌
このモデルで、CD4+細胞によるIL-17A分泌に対する阻害剤の効果を測定することが可能となる。細胞は、冷凍CD4+細胞(STEMCELL社、#70026)であり、ヒトの末梢血から単離され、抗CD3及び抗CD28抗体で活性化する。分泌されるIL-17aの量は、TR-FRET(キットHTRF(登録商標)Human Interleukin 17A(Cisbio社、#64H17PEC))技術で測定する。

0162

細胞を急速解凍し、可溶性抗CD28抗体を補充した培地(不活化RPMI、10%FCS)に再懸濁し、抗CD3抗体を前もってコーティングした96ウェルプレート中にシードする(100000細胞/ウェル)。次いで、細胞を、試験される様々な阻害剤で処置する(1000nMから0.05nM、0.1%DMSO)。インキュベーションの4日後、マイクロプレートリーダー(λ励起=337nm、λ放出=620/665nM)を使用して、HTRFシグナルを測定する。得られた比(665/620)を、陽性対照(抗CD3及び抗CD28で活性化した細胞、0.1%DMSO)に対して正規化する。XLFitソフトウェア(IDBS社)を使用して、4パラメータロジスティックモデルからIC50値を計算する。

0163

下の表において、本発明による式(I)に属する化合物に対する半抑制濃度IC50は、hERG試験に従って求められる。

0164

hERG試験は、心臓組織カリウムチャネルを機能させるために必要とされるタンパク質をコードする遺伝子の試験を可能にする。CHO-K1細胞(膜においてK+イオン活性を有するhERG遺伝子を遺伝子導入した細胞)において、パッチクランプ法を、in vitroでのhERG(ヒトEther-a-go-go関連遺伝子)の遮断予測に使用する。

0165

最初に、細胞外溶液(対照)を適用する。細胞(ヒトEther-a-go-go関連遺伝子を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞)を細胞外溶液で5分間安定化させる。細胞を、DMSO最終濃度0.6%で、最小濃度から最高濃度の分子と5分間インキュベートする。

0166

各濃度の阻害を計算する方法:%阻害=100×(インキュベートした分子の末尾電流振幅-対照ビヒクルの末尾電流振幅)。結果は、IC50値の形態として、μMで表現されている。

0167

以下の化合物についての結果を示す:

0168

0169

0170

優先的には、本発明による式(I)の化合物は、以下の化合物から選択される:

0171

0172

0173

0174

本発明による好ましい化合物は、強力な生物学的活性、詳細には、先に記載されているGAL-4RORγトランス活性化試験によれば100nM未満の半抑制濃度IC50を有するという利点を有する。

0175

更に、本発明による好ましい化合物は、毒性をさほど有さないという利点を有する。

0176

本発明は、医薬及び化粧品として先に記載されている化合物にも関する。

0177

好ましくは、本発明は、薬として先に記載されている化合物にも関する。

0178

具体的には、本発明による化合物は、有利な薬理学的性質を有するが、但し、前記化合物は、RORγt受容体の活性を調整、すなわち阻害することを条件とする。

0179

したがって、これらの性質は、先に記載されている式(I)の化合物を、RORγt受容体により媒介される疾患の処置に、薬として使用可能にする。

0180

好ましくは、本発明による化合物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置に使用される。

0181

より優先的には、本発明による化合物は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。

0182

一実施形態によれば、化合物(1)から(76)は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。

0183

好ましくは、化合物(7)、(8)、(18)、(19)、(26)、(30)、(31)、(35)、(37)、(52)、(53)、(55)、(61)、(62)、(63)及び(64)は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。

0184

別の実施形態によれば、化合物は、皮膚の美容処置に使用される。

0185

上で指し示されているように、本発明は、医薬として許容できる媒体中に、先に定義されている式(I)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。

0186

好ましくは、医薬組成物は、先に定義されている式(Ia)及び/又は(Ib)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む。

0187

より優先的には、医薬組成物は、先に定義されている化合物(1)から(143)から選択される、式(Ia)又は(Ib)の1つ又は複数の化合物を含む。

0188

より一層優先的には、医薬組成物は、化合物(7)、(8)、(18)、(19)、(26)、(30)、(31)、(35)、(37)、(52)、(53)、(55)、(61)、(62)、(63)及び(64)から選択される、式(Ia)又は(Ib)の1つ又は複数の化合物を含む。

0189

本発明による医薬組成物は、経口的に又は局所的に投与してよい。

0190

好ましくは、医薬組成物は、局所塗布に適している形態に整えられる。

0191

経口経路を経由する組成物は、タブレット剤ゲルカプセル剤、コーティングタブレット剤、シロップ剤、懸濁液剤、液剤、散剤粒剤エマルション剤制御放出を可能にするミクロスフィア若しくはナノスフィア又は脂質若しくはポリマー小胞の懸濁液剤の形態であってよい。

0192

局所経路を経由する本発明による医薬組成物は、より詳細には、皮膚及び粘膜を処置することが意図されており、液剤、ペースト又は固体形態、より詳細には、軟膏剤クリーム剤乳液剤、ポマード剤、散剤、含浸パッド合成洗剤、液剤、ゲル剤噴霧剤ムース剤、懸濁液剤、スティック剤シャンプー剤又は洗浄ベース剤の形態であってよい。これは、制御放出を可能にするミクロスフィア若しくはナノスフィア又は脂質若しくはポリマー小胞の懸濁液、或いはポリマー又はゲルパッチの形態であってもよい。

0193

医薬組成物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置に使用される。

0194

より優先的には、医薬組成物は、座瘡、乾癬又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。

0195

本発明は、治療有効量の、上で定義されている医薬組成物を、とりわけ局所的又は経口的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するプロセスにも関する。

0196

好ましくは、医薬組成物は、局所的に適用する。

0197

一実施形態によれば、式(II)の1つ又は複数の化合物も、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物も、本発明の主題である:

0198

0199

式(II)中:
- R3は、C1〜C3アルキル基を表し、
- R1、R2、R'2、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1及び添字q、n、m、o及びpは、先に記載されている式(I)の意味と同じ意味を有する。

0200

好ましくは、Rbは、水素原子又はC1アルキル基を表す。

0201

優先的には、Rbは、水素原子を表す。

0202

好ましくは、R3は、C1アルキル基を表す。

0203

好ましくは、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基を表す。

0204

優先的には、R4は、(CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6基を表し、R6は、好ましくは、上で式(I)において定義されている、又は先に定義されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、シクロアルキル基又はヘテロ環式基に相当する。

0205

好ましくは、Q1-Q2及びQ4-Q5は、-CR'2基に相当し、R2は、水素原子を表し、Q3は、-CR'2基に相当し、R'2は直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。

0206

好ましくは、Q1及びQ3は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基に相当し、R'2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。

0207

好ましくは、添字qは、0に等しい。

0208

詳細には、A1基が、二価基-NRaを表す場合、Ra及びR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、先に記載されている式(I)で定義されているC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成しない。

0209

一実施形態によれば、好ましくは、R1は、直鎖状又は分岐状C3〜C5アルキル基を表し、Rbは、水素原子を表す。

0210

好ましくは、式(II)の化合物は、以下の式(IIa)及び(IIb)の化合物から選択され:

0211

0212

式(IIa)及び(IIb)中、R1、R2、R'2、R3、R4、R5、R'5、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Z、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A1及び添字q、m、n、o及びpは、先に記載されている式(II)の意味と同じ意味を有する。

0213

優先的には、式(III)の化合物は、式(IIa)の化合物から選択される。

0214

この実施形態によれば、本発明は、医薬及び化粧品としての、式(II)の、好ましくは式(IIa)及び(IIb)の化合物にも関する。

0215

優先的には、本発明は、医薬及び化粧品としての、式(II)の化合物に関する。

0216

優先的には、本発明は、医薬及び化粧品としての、とりわけ医薬としての、式(IIa)の化合物に関する。

0217

詳細には、本発明は、RORγt受容体により媒介される疾患の処置、好ましくはRORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置における、医薬としての、式(II)の、好ましくは式(IIa)の化合物に関する。

0218

より優先的には、本発明による式(II)の、好ましくは式(IIa)の化合物は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。

0219

この実施形態によれば、本発明は、医薬として許容できる媒体中に、先に定義されている式(II)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。

0220

医薬組成物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置、好ましくは座瘡、乾癬又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。

0221

本発明は、治療有効量の、上で定義されている医薬組成物を、とりわけ局所的又は経口的に、特に局所的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するプロセスにも関する。

0222

別の実施形態によれば、式(III)の1つ又は複数の化合物、また、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物も本発明の主題であり:

0223

0224

式(III)中:
- Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択される1から3個のヘテロ原子を含むC2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し;前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、少なくとも1個のR14基で置換されており、
- R14は、直鎖状又は分岐状C1〜C3アルキル基、直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基-OH、シアノ基-CN、-CONR15R16基、-SO2R15基、-COR15基又はアミノ基-NR15R16を表し;R15及びR16は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C3アルキル基を表し、
- R1、R2、R'2、R3、Rb、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A2及び添字qは、先に記載されている式(I)の意味と同じ意味を有する。

0225

したがって、A2は、二価基-CH(OH)-及び-C(=O)O-を表さない。

0226

言い換えれば、式(III)において、A2は、以下の基から選択される二価基:-S-、-SO-、SO2-、-SO(=N-Rb)-を表す。

0227

好ましくは、A2は、二価基-SO(=N-Rb)-を表す。

0228

詳細には、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、先に定義されている単環式、二環式又はスピロ二環式C2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成する。

0229

好ましくは、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式又はスピロ二環式、詳細には単環式、C2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成する。

0230

好ましくは、Ra及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、C2〜C10ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、先に定義されている少なくとも1個のR14基で置換されている。

0231

好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、先に定義されている1、2又は3個のR14基で置換されている。

0232

詳細には、ヘテロシクロアルキル基は、R14基で置換されている。

0233

好ましくは、Q1-Q2及びQ4-Q5は、-CR2基に相当し、R2は、水素原子を表し、Q3は、-CR'2基に相当し、R'2は直鎖状又は分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。

0234

好ましくは、Q1及びQ3は、同一であっても異なっていてもよく、-CR'2基に相当し、R'2は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐状C1〜C5アルキル基、好ましくはC2アルキル基を表す。

0235

好ましくは、添字qは、0に等しい。

0236

詳細な例によれば、A2は、-S-、-SO-及びSO2-から選択される二価基を表す。

0237

好ましくは、式(III)の化合物は、下の式(IIIa)及び(IIIb)の化合物から選択され:

0238

0239

0240

式(IIIa)及び(IIIb)中、R1、R2、R'2、R3、R4、Ra、Rb、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、A2及び添字qは、先に記載されている式(III)の意味と同じ意味を有する。

0241

優先的には、式(III)の化合物は、式(IIIa)の化合物から選択される。

0242

好ましくは、本発明は、医薬及び化粧品としての、式(III)の、好ましくは式(IIIa)及び(IIIb)の化合物に関する。

0243

優先的には、本発明は、医薬及び化粧品としての、とりわけ医薬としての、式(IIIa)の化合物に関する。

0244

詳細には、本発明は、RORγt受容体により媒介される疾患の処置、好ましくはRORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置における医薬としての、式(III)の、好ましくは式(IIIa)の化合物に関する。

0245

より優先的には、本発明による式(III)の、好ましくは式(IIIa)の化合物は、座瘡、乾癬及び/又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。

0246

この実施形態によれば、本発明は、医薬として許容できる媒体中に、先に定義されている式(III)の1つ又は複数の化合物、医薬として許容できるその付加塩、その水和物及び/又はその溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。

0247

医薬組成物は、RORγt受容体により媒介される炎症性障害及び/又は自己免疫性疾患の処置、好ましくは座瘡、乾癬又はアトピー性皮膚炎の処置に使用される。

0248

本発明は、治療有効量の、上で定義されている医薬組成物を、とりわけ局所的又は経口的に、特に局所的に患者に投与することを含む、RORγt受容体により媒介される疾患を処置するプロセスにも関する。

0249

後続する例は、本発明を例証する役割を有するが、一切限定しない。

0250

生成物分析するための標準LCMS法は、以下の通りである:BEH C18 標準カラム(150×2.1mm、1.8μm)溶媒:水/アセトニトリル、0.1%ギ酸

0251

分取HPLC精製は、溶離液として:水中85%アセトニトリル/0.1%ギ酸を使用してC18カラムで行った。

0252

クロマトグラフィーに使用される装置は、10〜20種のピーク分解機器(10-20 peak-solution machine)、Chiraltechnologie Ic 25×5ミクロンカラム(溶離液相:超臨界CO2/メタノール、流量4ml/分)である。

0253

生成物を分析するための標準LCMS方法は、以下の通りである:BEH C18 150×2.1mm、1μmカラム、溶媒:水/アセトニトリル、0.1%ギ酸。

0254

分取HPLC精製は、溶離液として:水中85%アセトニトリル/0.1%ギ酸を使用してC18カラムで行った。

0255

パートI:反応スキーム1による硫黄系スルホンアミドの合成

0256

0257

(実施例1)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルファニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0258

0259

1.中間体1.1の合成

0260

0261

テトラヒドロフラン(100ml)中のイソブチルアルデヒド(6.33ml;0.07mol)を、4-エチルアニリン(9.48ml;0.08mol)に添加する。混合物を室温にて2時間撹拌する。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(22.04g;0.10mol)を添加する。混合物を室温にて終夜撹拌し、水(100ml)を添加し、生じた混合物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出する。

0262

有機相を合わせ、ブライン(100ml)で洗浄する、Na2SO4で脱水し、濃縮する。粗生成物シリカゲル上(溶離液:ヘプタン/ジクロロメタン、0から50%のジクロロメタン)でクロマトグラフにかける。(4-エチルフェニル)イソブチルアミンを、整合的な1H NMRを有するオレンジ油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=179
2.中間体1.2の合成

0263

0264

3-ブロモ-4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(3.22g;11.28mmol)を、テトラヒドロフラン(40ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(2.00g;11.28mmol)及びピリジン(5.5ml;67.69mmol)に添加する。反応媒体を、室温にて4時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和NH4Cl溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から20%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(1.63g;34%)を、整合的な1H NMRを有する淡黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=426
3.中間体1.3の合成

0265

0266

ジクロロメタン(5.6ml;5.63mmol)中の1M 三臭化ホウ素を、0℃の温度にて、ジクロロメタン(32ml)に溶解した3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(1.60g;3.75mmol)にゆっくり添加する。反応媒体をゆっくり室温に戻し、16時間撹拌し、0℃の温度にて加水分解し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0267

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から30%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(1.41g;91%)を、整合的な1H NMRを有するベージュ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=414
4.中間体1.4の合成

0268

0269

4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(261mg;1.46mmol)及び炭酸セシウム(790mg;2.43mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(500mg;1.21mmol)に添加する。反応媒体を80℃の温度にて2時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0270

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から30%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(598mg;97%)を、整合的な1H NMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=512

0271

(実施例1)
本発明による化合物25の合成

0272

0273

ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(216mg;0.38mmol)を、1,4-ジオキサン(5ml)中の3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(480mg;0.94mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(490μl;2.82mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(45mg;0.08mmol)及びナトリウムメタンチオレート(264mg;3.76mmol)の、アルゴンで15分間脱気した溶液に添加する。反応媒体を110℃の温度にて3時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0274

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から30%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(335g;71%)を、淡黄色固体の形態で得る。

0275

0276

(実施例2)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0277

0278

3-クロペルオキシ安息香酸(0.17g;0.75mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(8ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.40g;0.84mmol)の溶液に少しずつ添加する。反応媒体を45分間撹拌し、10%Na2S2O3水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。

0279

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、50から100%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.24g;58%)を、白色固体の形態で得る。

0280

0281

化合物27:(550mg;1.11mmol)をキラルSFCによりクロマトグラフにかけて、下の2つの鏡像異性体(化合物19及び化合物20)に分離する:
[超臨界条件100bar、70℃;Chiralpak IC 250×4.6mm、5μカラム]

0282

(実施例3)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(化合物19) - 化合物27の鏡像異性体A

0283

0284

白色固体の形態で(311mg;56%)

0285

0286

(実施例4)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(化合物20) - 化合物27の鏡像異性体B

0287

0288

白色固体の形態で(240mg;44%)

0289

0290

(実施例5)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルホキシミノ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0291

0292

2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.13g;1.16mmol)、酸化マグネシウム(0.09g;2.33mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(31mg;0.07mmol)及び二酢酸ヨードベンゼン(0.29g;0.89mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(8ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.23g;0.47mmol)の溶液に添加する。反応媒体を4時間30分撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。

0293

残渣をメタノール(8ml)で希釈し、炭酸カリウム(0.32g;2.33mmol)を添加する。反応媒体を30分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。

0294

粗生成物を分取HPLCにより精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルホキシミノ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.08g;34%)を、白色固体の形態で得る。

0295

0296

化合物7及び8(化合物26の鏡像異性体)を得るために、化合物26を適用して化合物19及び20を得る手順と同様の手順を行う。

0297

(実施例6)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(化合物7) - 化合物26の鏡像異性体A

0298

0299

実施例4に対する、実施例3の場合と同一の手順(213mg;0.43mmol)。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-((S)-メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(20mg;9%)を、整合的な1H NMRを有するベージュ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=509

0300

(実施例7)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(化合物8) - 化合物26の鏡像異性体B

0301

0302

実施例5に対する、実施例3の場合と同一の手順(132mg;0.27mmol)。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-((R)-メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(11mg;9%)を、整合的な1H NMRを有するオフホワイト固体の形態で得る。
MS:[M+H]=509

0303

(実施例8)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼン-N-メチルスルホキシミンの合成

0304

0305

60%水素化ナトリウム(9.2mg;0.23mmol)を、0℃にて、N,N-ジメチルホルムアミド(1.8ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(メタンスルフィニル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホキシミン(90mg;0.18mmol)の溶液に少しずつ添加する。0℃の温度にて、反応媒体を20分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(22μl;0.35mmol)を滴下添加する。反応媒体を室温にて20時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。

0306

有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、0から5%のメタノール)でクロマトグラフにかける。

0307

N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルフィニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼン-N-メチルスルホキシミン(59.3mg;64%)を、白色固体の形態で得る。

0308

0309

(実施例9)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルホニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0310

0311

3-クロロ過安息香酸(188mg;0.84mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(2ml)に溶解したN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルファニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(200mg;0.42mmol)に少しずつ添加する。反応媒体を72時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メタンスルホニル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(150mg;71%)を、白色固体の形態で得る。

0312

0313

(実施例10)
エタンスルフィニル-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0314

0315

1.中間体10.1の合成

0316

0317

ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(225mg;0.39mmol)を、アルゴンで15分間脱気した、1,4-ジオキサン(5ml)に溶解した3-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(500mg;0.98mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(510μl;2.94mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(45mg;0.08mmol)及びナトリウムエタンチオレート(91mg;1.08mmol)の溶液に添加する。反応媒体を110℃にて1時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル56%から62%/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-3-エチルスルファニル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(271mg;42%)を、ヘプタン中で粉砕した後で、整合的な1H NMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=492
2.本発明による化合物22の合成

0318

0319

3-クロロ過安息香酸(59mg;0.26mmol)を、ジクロロメタン(5ml)に溶解したN-(4-エチルフェニル)-3-エタンスルファニル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(260mg;0.53mmol)に、0℃の温度にて少しずつ添加する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、10%Na2S2O3水溶液で加水分解し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、0.1N水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0320

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から100%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-エチルスルフィニル-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(125mg;47%)を、白色固体の形態で得る。

0321

0322

(実施例11)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-エタンスルホキシミン-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0323

0324

2,2,2-トリフルオロアセトアミド(61mg;0.54mmol)、酸化マグネシウム(44mg;1.08mmol)、酢酸ロジウム(II)(14mg;0.03mmol)及び二酢酸ヨードベンゼン(133mg;0.41mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(8ml)中の3-エチルスルフィニル-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(110mg;0.22mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。得られた残渣をメタノール(8ml)で希釈し、炭酸カリウム(150mg;1.08mmol)を添加する。反応媒体を30分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0325

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル56%から62%/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-エタンスルホキシミノ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(23mg;20%)を、オフホワイト固体の形態で得る。

0326

0327

パートII:反応スキーム2による硫黄系スルホンアミドの合成

0328

0329

(実施例12)
N-(4-エチルフェニル)-4-(((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0330

0331

1.中間体12.1の合成

0332

0333

テトラヒドロフラン(95ml)に溶解した4-ブロモ-3-(メチルチオ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(19.63g;61.83mmol)を、テトラヒドロフラン(370ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(10.96g;61.83mmol)及びピリジン(30ml;371mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、次いで、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩アンモニウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。粗生成物をヘプタンに溶解し、吸引濾過する。

0334

4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(21.31g;78%)を、整合的な1H NMRを有する淡黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=444
2.中間体12.2の合成

0335

0336

テトラヒドロフラン(10ml)に溶解した4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(5.00g;11.30mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1.92g;16.95mmol)を、0〜5℃にて、テトラヒドロフラン(10ml)に懸濁した60%水素化ナトリウム(0.41g;10.17mmol)にゆっくり添加し、テトラヒドロフラン(25ml)に溶解した1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(4.85g;16.95mmol)を0〜5℃の温度にて添加する。媒体を室温にて1時間撹拌する。反応媒体を10%クエン酸溶液で加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出する。

0337

有機相を合わせ、25%亜硫酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、吸引濾過する。(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(4.76g;76%)を、整合的な1H NMRを有する白色粉末の形態で得る。
MS:[M+H]=554
3.中間体12.3の合成

0338

0339

炭酸カリウム(2.79g;20.16mmol)を、メタノール(35ml)に溶解した(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(3.72g;6.72mmol)に添加し、次いで、0℃の温度にて、3-クロロペルオキシ安息香酸(2.26g;10.08mmol)をゆっくり添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌する。

0340

反応媒体を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0341

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から80%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(1.51g;47%)を、整合的な1H NMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=474
4.本発明による化合物30の合成

0342

0343

60%水素化ナトリウム(9mg;0.22mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解した(4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)メタノール(28.33mg;0.21mmol)にゆっくり添加し、続いて4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50mg;0.11mmol)にゆっくり添加する。

0344

反応媒体を室温にて2時間撹拌する。反応媒体を加熱せずに加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0345

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-4-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(46mg;82%)を、白色固体の形態で得る。

0346

0347

実施例12について記載されている手順と同様の手順を用いて、以下を得る:

0348

0349

0350

0351

0352

0353

0354

0355

0356

(実施例30)
化合物4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0357

0358

4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.50ml)中で20分間撹拌してから溶解した2,4-ジフルオロベンジルアルコール(30.5mg;0.21mmol)及び炭酸セシウム(103.2mg;0.32mmol)を含む混合物に、添加する。反応媒体を80℃の温度にて20時間撹拌し、加熱せずに加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮乾固する。

0359

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(9.4g;16%)を、白色固体の形態で得る。

0360

0361

(実施例31)
化合物4-(4-シアノフェノキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0362

0363

60%水素化ナトリウム(6.3mg;0.16mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)に溶解した(1,1-ジオキソヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)メタノール4-シアノフェノール(13.8mg;0.12mmol)に添加する。反応媒体を20分間撹拌し、続いて、4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)を添加する。

0364

反応媒体を室温にて1時間撹拌し、次いで80℃の温度にて16時間撹拌する。冷水を添加することにより反応媒体を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0365

粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル、0から100%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。4-(4-シアノフェノキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(14.5mg;24%)を、白色固体の形態で得る。

0366

0367

パートIII:反応スキーム3による硫黄系スルホンアミドの合成

0368

0369

(実施例32)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0370

0371

トリフルオロ酢酸(0.2ml;2.61mmol)を、ジクロロメタン(1.6ml)に溶解したtert-ブチル4-(4-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)-2-(S-メチルスルホンイミドイル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(40.0mg;0.07mmol)に添加する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。

0372

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(32.1mg;97%)を、白色粉末の形態で得る。
配座異性体の混合物:

0373

0374

(実施例33)
4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0375

0376

4-ジメチルアミノピリジン(1.6mg;0.01mmol)及び無水酢酸(11.2μl;0.12mmol)を、-10℃の温度に冷却したジクロロメタン(2ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド(65.0mg;0.13mmol)の溶液に添加する。

0377

反応媒体を室温にて2時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固する。

0378

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(34.8mg;49%)を、白色固体の形態で得る。

0379

0380

(実施例34)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0381

0382

トリエチルアミン(18.3μl;0.13mmol)及びメタンスルホニルクロリド(10.2μl;0.13mmol)を、ジクロロメタン(1.3ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(65.0mg;0.13mmol)の溶液に添加する。

0383

反応媒体を室温にて2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固する。

0384

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(24.8mg;32%)を、白色固体の形態で得る。

0385

0386

(実施例35)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0387

0388

実施例31について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(68.2mg;100%)を、白色粉末の形態で得る。

0389

0390

(実施例36)
4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0391

0392

実施例32について記載されている手順と同様の手順を用いて、4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(6.5mg;10%)を、白色固体の形態で得る。

0393

0394

(実施例37)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((1-(メチルスルホニルピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0395

0396

実施例33について記載されている手順と同様の手順を用いて、N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((1-(メチルスルホニルピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(17.2mg;25%)を、白色固体の形態で得る。

0397

0398

(実施例38)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミドの合成

0399

0400

4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(15.0mg;0.03mmol)及び4-アミノメチルテトラヒドロピラン(7.5μl;0.06mmol)の混合物を室温にて終夜撹拌する。

0401

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(9.0mg;56%)を、白色固体の形態で得る。

0402

0403

(実施例39):N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0404

0405

N,N-ジメチルホルムアミド(0.20ml)中の4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(15.0mg;0.03mmol)の溶液を、50℃の温度にて終夜撹拌する。

0406

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(9.0mg;49%)を、無色乾燥フィルムの形態で得る。

0407

0408

(実施例40)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノベンゼンスルホンアミドの合成

0409

0410

3-アミノメチルオキセタンヒドロクロリド(33mg;0.26mmol)及びトリエチルアミン(51μl;0.37mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(250μl)に溶解した4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.00mg;0.11mmol)に添加する。反応媒体を50℃にて終夜撹拌する。

0411

粗生成物を、分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((オキセタン-3-イルメチル)アミノベンゼンスルホンアミド(14.0mg;26%)を、白色固体の形態で得る。

0412

0413

実施例40について記載されている手順と同様の手順を用いて、以下を得る:

0414

0415

0416

0417

0418

0419

0420

0421

(実施例55)
N-(4-エチルフェニル)-4-(((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0422

0423

3-アミノメチルシクロブタノールヒドロクロリド(36.33mg;0.26mmol)及び炭酸セシウム(120.43mg;0.37mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(150μl)に溶解した4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.00mg;0.11mmol)に添加する。

0424

反応媒体を、50℃の温度にて週末にかけて撹拌する。

0425

粗生成物を、分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。N-(4-エチルフェニル)-4-(((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(20.0mg;38%)を、白色固体の形態で得る。

0426

0427

実施例55について記載されている手順と同様の手順を用いて、以下を得る:

0428

0429

0430

0431

0432

0433

0434

0435

0436

0437

0438

0439

0440

0441

(実施例89)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0442

0443

トリフルオロ酢酸(0.28ml;3.59mmol)を、ジクロロメタン(2.75ml)に溶解したtert-ブチル6-(4-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)-2-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(55.0mg;0.09mmol)に添加する。反応媒体を室温にて4時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、吸引濾過する。

0444

N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(44.9mg;880%)を、白色固体の形態で得る。

0445

0446

(実施例90)
4-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0447

0448

4-ジメチルアミノピリジン(0.72mg;0.01mmol)及び無水酢酸(5.6μl;0.06mmol)を、-10℃に冷却したジクロロメタン(1.45ml)中の4-オキソ-1-ピペリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(29.0mg;0.06mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて30分間撹拌する。反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0449

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。4-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(23.10mg;73%)を、白色固体の形態で得る。

0450

0451

(実施例91)
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0452

0453

4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)及び1-ピペラジン-1-イルエタノン(67.68mg;0.53mmol)の混合物を、週末にかけて50℃にて撹拌する。

0454

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(20.0mg;36%)を、白色固体の形態で得る。

0455

0456

(実施例92)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0457

0458

4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)及び4-ピコリルアミン(53.62μl;0.53mmol)の混合物を、週末にかけて50℃にて撹拌する。

0459

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(26.0mg;49%)を、白色固体の形態で得る。

0460

0461

実施例92について記載されている手順と同様の手順を用いて、以下を得る:

0462

0463

0464

0465

0466

0467

(実施例103)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((ピリミジン-4-イルメチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0468

0469

4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)及び4-(アミノメチル)ピリミジン(34.6mg;0.32mmol)を、マイクロ波管に導入する。反応媒体を、マイクロ波照射下で、100℃にて30分間撹拌する。

0470

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((ピリミジン-4-イルメチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(15.0mg;28%)を、ベージュ色固体の形態で得る。

0471

0472

(実施例107)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg;0.11mmol)を、ジメチルスルホキシド(2ml)に溶解した1,4-オキサゼパン(16.0mg;0.16mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml;0.63mmol)に添加する。

0473

反応媒体を、マイクロ波照射で、150℃の温度にて20分間加熱する。反応媒体を1N塩酸溶液で加水分解し、希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮する。

0474

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により直接精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(23.8mg;46%)を、白色固体の形態で得る。

0475

0476

0477

(実施例110)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0478

0479

ピペラジン(18.2mg;0.21mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.20μl)中の4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(50.00mg;0.11mmol)の溶液に添加する。反応媒体を60℃にて終夜撹拌する。粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.2%炭酸アンモニウム)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(30.0mg;53%)を、白色固体の形態で得る。

0480

0481

(実施例111)
N-(4-エチルフェニル)-4-(((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0482

0483

3-クロロ過安息香酸(24.4mg;0.11mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(250μl)に溶解したN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-チオモルホリノベンゼンスルホンアミド(27.0mg;0.05mmol)に添加する。反応媒体を室温にて5時間撹拌し、1N水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮する。

0484

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(8.0mg;28%)を、オフホワイト固体の形態で得る。

0485

0486

パートIII:反応スキーム3による硫黄系スルホンアミドの合成

0487

0488

(実施例112)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2-モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0489

0490

1.中間体112.1の合成

0491

0492

炭酸セシウム(206.45mg;0.63mmol)、tert-ブチルN-(2-オキシラニルメチル)カルバメート(101.66mg;0.42mmol)及び水(0.40ml)を、1,4-ジオキサン(1.2ml)中の4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(100.0mg;0.21mmol)の溶液に添加する。反応媒体をアルゴン下で10分間脱気し、続いてビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(10.79mg;0.02mmol;0.10当量)を添加する。反応媒体を90℃にて2時間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすぐ。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を、シリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から100%の酢酸エチル)でクロマトグラフィーにより精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-ビニルベンゼンスルホンアミド(70.0mg;79%)を、整合的な1H NMRを有する無色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=422

0493

2.化合物N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2-モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-ビニルベンゼンスルホンアミド(70.0mg;0.17mmol;1.00当量)及びモルホリン(1.0ml;11.59mmol)の混合物を、室温にて30分間撹拌する。

0494

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-(2-モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミド(25.00mg;29.59%)を、黄土色粉末の形態で得る。

0495

0496

パートIV:反応スキーム4による硫黄系スルホンアミドの合成

0497

0498

(実施例113)
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0499

0500

1.中間体113.1の合成

0501

0502

テトラヒドロフラン(320ml)中の2,4-ジメチルアニリン(30ml;0.24mol)及びイソブチルアルデヒド(20ml;0.22mol)の溶液を、室温にて30分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(70g;0.33mol)を、少しずつ添加する。反応媒体を室温にて3時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。

0503

溶媒を留去する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から10%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。

0504

(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルアミン(29.9g;77%)を、整合的なNMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=177
2.中間体113.2の合成

0505

0506

4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(50g;0.20mol)及びクロロスルホン酸(260ml;3.91mol)の混合物を、150℃にて6時間撹拌する。反応媒体をゆっくりかつ慎重に水及びの混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。4-ブロモベンゼン-1,3-ジスルホニルジクロリド(54g;78%)を、整合的なNMRを有する灰色がかった粉末の形態で得る。
MS:[M+H]=177
3.中間体113.3の合成

0507

0508

テトラヒドロフラン(5ml)に溶解した4-ブロモベンゼン-1,3-ジスルホニルジクロリド(1.0g;2.82mmol)を、テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルアミン(0.50g;2.82mmol)及びピリジン(1.4ml;17.0mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、1M塩酸水溶液で洗浄し、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0509

2-ブロモ-5-[(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルスルファモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(1.23g;88%)を、整合的なNMRを有する黄色油状物の形態で得る。
4.中間体113.4の合成

0510

0511

トルエン(8ml)に溶解した2-ブロモ-5-[(2,4-ジメチルフェニル)イソブチルスルファモイル]ベンゼンスルホニルクロリド(1.67g;3.37mmol)を、トルエン(17ml)に懸濁したトリフェニルホスフィン(2.66g;10.12mmol)にゆっくり添加する。反応媒体を90℃にて4時間撹拌する。反応媒体を真空下で濃縮し、精製せずにN,N-ジメチルホルムアミド(14.5ml)に溶解し、次いで、炭酸カリウム(0.51g;3.72mmol)及びヨードメタン(0.32ml;5.08mmol)を添加する。反応媒体を室温にて20分間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。

0512

溶媒を留去する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から10%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。

0513

4-ブロモ-N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(775.30mg;52%)を、整合的なNMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M-H]=441
5.中間体113.5の合成

0514

0515

テトラヒドロフラン(1.51ml)に溶解した4-ブロモ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(755.0mg;1.71mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトアミド(289.34mg;2.56mmol)を、0〜5℃にてテトラヒドロフラン(3.78ml)に懸濁した60%水素化ナトリウム(61.43mg;1.54mmol)にゆっくり添加する。次いで、テトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解した1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(732mg;2.56mmol)を添加する。

0516

媒体を室温にて1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いで25%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。

0517

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(233.0mg;25%)を、整合的な1H NMRを有する白色粉末の形態で得る。
MS:[M-H]=552
6.中間体113.6の合成

0518

0519

炭酸カリウム(172.30mg;1.25mmol)を、メタノール(2.3ml)に溶解した(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチルスルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(230.0mg;0.42mmol)に添加し、次いで、0℃にて、3-クロロペルオキシ安息香酸(139.7mg;0.62mmol)をゆっくり添加する。反応媒体を室温にて3日間撹拌する。次いで、反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。

0520

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から80%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-ブロモ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(70.8mg;36%)を、整合的なNMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=475
7.N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0521

0522

60%水素化ナトリウム(8.74mg;0.22mmol)を、0℃の温度にて、N,N-ジメチルホルムアミド(1.38ml)に溶解した(テトラヒドロピラン-4-イル)メタノール(18.62mg;0.16mmol)にゆっくり添加し、続いて4-ブロモ-N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(69.0mg;0.15mmol)にゆっくり添加する。反応媒体を室温にて2時間撹拌し、次いで80℃にて1時間撹拌する。反応媒体を加熱せずに加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。

0523

粗生成物を分取HPLC(C18カラム、溶離液:水中アセトニトリル/0.1%ギ酸)により精製する。N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-イソブチル-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(44.81mg;59.54%)を、白色固体の形態で得る。

0524

0525

パートV:反応スキーム5による硫黄系スルホンアミドの合成

0526

0527

(実施例114)
N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成

0528

0529

1.中間体114.1の合成

0530

0531

トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4.63g;21.9mmol)を、アセトン(20ml)中の4-メトキシ-2-メチルアニリン(2.0g;14.6mmol)の溶液に添加する。反応媒体を、マイクロ波照射下で、70℃の温度にて10分間加熱する。反応媒体を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から15%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。イソプロピル(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミン(1.43g;55%)を、整合的なNMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=180
2.中間体114.2の合成

0532

0533

4-ブロモ-3-(メチルチオ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(500mg;1.57mmol)を、イソプロピル(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アミン(290mg;1.62mmol)及びピリジン(2.4ml)に添加する。反応媒体を、マイクロ波照射下で、100℃の温度にて20分間加熱し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、1N塩酸溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を留去する。

0534

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から40%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-ブロモ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(570mg;81%)を、整合的なNMRを有する黄色油状物の形態で得る。
MS:[M+H]=444
3.中間体114.3の合成

0535

0536

テトラヒドロフラン(1.1ml)に溶解した4-ブロモ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド(565mg;1.27mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトアミド(215.6mg;1.91mmol)を、0〜5℃にてテトラヒドロフラン(2.8ml)に懸濁した60%水素化ナトリウム(45.8mg;1.14mmolにゆっくり添加し、続いて、テトラヒドロフラン(1.13ml)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(545.3mg;1.91mmol)の溶液を添加する。媒体を室温にて2時間撹拌し、10%クエン酸溶液を添加することにより加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いで、25%亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。

0537

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から60%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)スルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(706mg;100%)を、整合的なNMRを有する無色油状物の形態で得る。
MS:[M-H]=557
4.中間体114.4の合成

0538

0539

炭酸カリウム(549mg;3.97mmol)を、メタノール(7.4ml)に溶解した(E)-N-((2-ブロモ-5-(N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)スルファモイル)フェニル)(メチル)-λ4-スルファニリデン)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(735mg;1.32mmol)に添加し、次いで、3-クロロペルオキシ安息香酸(445mg;1.98mmol)を、0℃にてゆっくり添加する。反応媒体を室温にて2時間撹拌し、加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を留去する。

0540

粗生成物をシリカゲル上(ヘプタン/酢酸エチル、40から80%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。4-ブロモ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(211.6mg;34%)を、整合的なNMRを有する白色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=477

0541

5.N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
60%水素化ナトリウム(12.6mg;0.32mmol)を、0℃にて、N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した(テトラヒドロピラン-4-イル)メタノール(26.8mg;0.23mmol)にゆっくり添加し、続いて4-ブロモ-N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゼンスルホンアミド(100mg;0.21mmol)にゆっくり添加する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、60℃の温度にて90分間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を留去する。

0542

生成物をシリカゲル上(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、0から10%のメタノール)でクロマトグラフにかける。

0543

N-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(S-メチルスルホンイミドイル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(76.2mg;71%)を、白色固体の形態で得る。

0544

0545

パートVI:反応スキーム6による硫黄系スルホンアミドの合成

0546

0547

(実施例116)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0548

0549

1.中間体116.1の合成

0550

0551

4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(2.78g;14.27mmol)を、テトラヒドロフラン(25ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(2.3g;12.28mmol)及びジイソプロピルアミン(5.5ml;67.69mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0552

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から10%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-4-フルオロ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(2.09g;48%)を、整合的な1H NMRを有するオレンジがかった黄色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=336
2.中間体116.2の合成

0553

0554

1-メチル-2-ピロリジノン(4ml)中のN-(4-エチルフェニル)-4-フルオロ-N-イソブチルベンゼンスルホンアミド(1.0g;2.98mmol)及び硫化水素ナトリウム(2.1g;37.26mmol)の混合物を80℃にて2時間撹拌し、次いで室温にて16時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、濃HClを添加することにより酸性にし、次いで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固する。得られたビス[4-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]チオベンゼン]ジスルフィド(1.04g;50%)を、次の反応において直接使用する。
MS:[M+H]=698

0555

3.N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
炭酸カリウム(0.41g;2.96mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中のビス[4-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]チオベンゼン]ジスルフィド(1.03g;1.48mmol)の溶液に添加する。反応媒体を5分間撹拌し、続いて4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(0.53g;2.96mmol)を、次いでホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム(0.60g;4.44mmol)及び水(20μl;1.10mmol)を添加する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル、5から30%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミド(1.10g;83%)を、固体の形態で得る。

0556

0557

(実施例117)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルフィニル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0558

0559

3-クロロ過安息香酸(414mg;1.85mmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(20ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミド(787mg;1.76mmol)の溶液に少しずつ添加する。

0560

媒体を3時間30分撹拌する。0℃にて、13mlの1N水酸化ナトリウム溶液を、滴下添加し、続いて13mlの水を添加する。反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する。得られた油をジクロロメタン及びヘプタンから沈殿させる。固体を濾別し、ヘプタンですすぎ、乾燥させる。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(755mg;88%)を、白色固体の形態で得る。

0561

0562

化合物N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(450mg;1.11mmol)をキラルSFCによりクロマトグラフにかけて、下の2つの鏡像異性体(化合物13及び化合物14)を分離する:
[超臨界条件:100bar、70℃;Chiralpak IC 250×4.6mm 5μカラム、溶離液:CO2/エタノール:30gのエタノール]

0563

(実施例118)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホキシミン(化合物13) - 化合物29の鏡像異性体A
白色結晶性固体の形態で(150mg;22%)

0564

0565

(実施例119)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物14) - 化合物29の鏡像異性体B
白色固体の形態で(120mg;18%)

0566

0567

(実施例120)
N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホキシミニル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0568

0569

2,2,2-トリフルオロアセトアミド(121mg;1.07mmol)、酸化マグネシウム(87mg;2.15mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(28mg;0.06mmol)及び二酢酸ヨードベンゼン(263mg;0.82mmol)を、事前にアルゴンで脱気した、ジクロロメタン(7ml)中のN-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(199mg;0.43mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温にて20時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮する。得られた残渣をメタノール(7ml)で希釈し、炭酸カリウム(297mg;2.15mmol)を添加する。

0570

媒体を30分間室温にて撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0571

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:10/90のヘプタン/酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホキシミニル)ベンゼンスルホンアミド(87mg;41%)を、クリーム色固体の形態で得る。

0572

0573

パートVII:反応スキーム7による硫黄系スルホンアミドの合成

0574

0575

(実施例121)
メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエートの合成

0576

0577

1.中間体121.1の合成

0578

0579

メチル5-クロロスルホニル-2-フルオロベンゾエート(720mg;2.85mmol)を、テトラヒドロフラン(16ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(0.95g;4.27mmol)及びピリジン(1.38ml;0.02mol;6.00当量)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。

0580

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、5から20%酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-フルオロベンゾエート(800mg;71%)を、整合的な1H NMRを有するベージュ色固体の形態で得る。
MS:[M+H]=394
2.中間体121.2の合成

0581

0582

ジメチルホルムアミド(4ml)中の4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(1.0g;5.58mmol)及び硫化水素ナトリウム(0.44g;7.82mmol)の混合物を、室温にて2時間撹拌する。反応媒体をエーテルで希釈し、濃HClを添加することにより酸性にし、次いで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固する。透明な油状物の形態で得られたビス[(テトラヒドロピラン-4-イル)メタンビスルフィド(565.00mg;77%)を、次の反応において直接使用する。
MS:[M+H]=263
3.メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエートの合成

0583

0584

炭酸カリウム(81mg;0.59mmol)を、アセトニトリル(2ml)中のメチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-フルオロベンゾエート(200mg;0.51mmol)及びビス(テトラヒドロピラン-4-イル)メタンビスルフィド(133.39mg;0.51mmol;1.00当量)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。

0585

粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル:5〜20%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエート(214mg;83%)を、白色固体の形態で得る。

0586

0587

(実施例122)
メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゾエートの合成

0588

0589

3-クロロ過安息香酸(70mg;0.31mmol)を、0℃の温度にてジクロロメタン(5ml)中のメチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエート(150mg;0.30mmol)の溶液に添加する。反応媒体を2時間撹拌する。0℃にて、1N水酸化ナトリウムを滴下添加し、続いて水を添加し、次いで、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。

0590

有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。

0591

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、10から30%のエチル)でクロマトグラフにかける。メチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゾエート(140mg;90%)を、白色固体の形態で得る。

0592

0593

(実施例123)
5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)安息香酸の合成

0594

0595

テトラヒドロフラン(6.93ml)中のメチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルファニル)テトラヒドロピラン-4-イルベンゾエート(277mg;0.47mmol)及び水酸化リチウム(0.70ml;1.00M;0.70mmol)の混合物を、60℃の温度にて24時間撹拌する。反応媒体を1N水酸化ナトリウムで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、1N 水酸化ナトリウムで洗浄する。

0596

水性相を合わせ、HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮する。

0597

粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル+1% AcOH、10〜50%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)安息香酸(87.00mg;36%)を、メタノール及びジクロロメタンの混合物から結晶化した後で、固体の形態で得る。

0598

0599

(実施例124)
N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0600

0601

水素化ホウ素リチウム(9mg;0.40mmol)を、テトラヒドロフラン(3ml)中のメチル5-[(4-エチルフェニル)イソブチルスルファモイル]-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゾエート(113mg;0.22mmol)に添加する。反応媒体を室温にて16時間撹拌し、5%クエン酸で1時間加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。

0602

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:80/20のヘプタン/酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミド(106mg;96%)を、白色固体の形態で得る。

0603

0604

(実施例125)
N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミドの合成

0605

0606

3-クロロペルオキシ安息香酸(302.47mg;1.35mmol)を、ジクロロメタン(20.00ml)中のN-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホンアミド(614.00mg;1.29mmol)の溶液に添加する。媒体を室温にて4時間撹拌する。0℃の温度にて、反応媒体を水に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。

0607

粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン/酢酸エチル、50から100%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかける。N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(455mg;71%)を、白色固体の形態で得る。

0608

0609

化合物15(377mg;0.76mmol)をキラルSFCによりクロマトグラフにかけて、下の2つの鏡像異性体に分離する。
[超臨界条件:100bar、70℃;Chiralpak IC 250×4.6mm 5μカラム、溶離液:CO2/メタノール:45%のメタノール]

0610

(実施例126)
N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物11) - 化合物15の鏡像異性体A
白色固体の形態で(146mg;39%)

0611

0612

(実施例127)
N-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシメチル-N-イソブチル-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルフィニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物12) -白色固体の形態の、化合物15の鏡像異性体B(134mg;36%)

0613

0614

パートVIII:反応スキーム8による硫黄系スルホンアミドの合成

0615

0616

(実施例128)
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミドの合成

0617

0618

1.中間体128.1の合成

0619

0620

4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン(4.0g;24.21mmol)を、10℃に冷却したクロロスルホン酸(6.5ml;96.84mmol)にゆっくり添加する。温度を20℃未満に維持する。反応媒体を室温にて1時間撹拌し、次いで65℃の温度に加熱し、氷にゆっくり注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、吸引濾過する。

0621

3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホニルクロリド(4.88g;76%)を、黄土色粉末の形態で得る。
MS:[M+H]=262
2.本発明による化合物10の合成

0622

0623

3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホニルクロリド(3.27g;12.41mmol)を、テトラヒドロフラン(5.4ml)に溶解した(4-エチルフェニル)イソブチルアミン(2g;11.28mmol)及びピリジン(40ml;495.56mmol)に添加する。反応媒体を室温にて2時間撹拌し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、1N塩酸溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。

0624

粗生成物をシリカゲル上(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル、0から50%の酢酸エチル)でクロマトグラフにかける。3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-スルホン酸(4-エチルフェニル)イソブチルアミド(2.53g;55%)を、黄色固体の形態で得る。

0625

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