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技術 キヌレニンモノオキシゲナーゼ阻害剤として有用な3−(6−アルコキシ−5−クロロベンゾ[D]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸

出願人 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド
発明者 アン、マリー、ジャンヌ、ブーイヨアレクシ、ドニアン、ルイーズ、ウォーカージョン、リドル
出願日 2015年12月17日 (5年0ヶ月経過) 出願番号 2017-532625
公開日 2017年12月21日 (3年0ヶ月経過) 公開番号 2017-537963
状態 特許登録済
技術分野 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 低減圧力 有効形 希釈塩酸水溶液 局部損傷 ホットブロック ウェーク モニタリング技術 救急部
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年12月21日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

式(I)の化合物またはその塩:[式中、 R1は、置換されていないかまたはメチルエチルハロもしくは=Oによって置換されているヘテロアリールであり、かつ R2は、H、メチルまたはエチルである。]は、KMO阻害剤であり、例えば急性膵炎慢性腎疾患急性腎疾患急性腎損傷全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態ハンチントン病アルツハイマー病脊髄小脳失調症パーキンソン病エイズ認知症複合HIV感染筋萎縮性側索硬化症ALS)、鬱病統合失調症敗血症心血管ショック重度外傷急性肺損傷急性呼吸窮迫症候群急性胆嚢炎、重度火傷肺炎広範囲手術虚血腸管、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の種々の障害治療に有用であり得る。

概要

背景

キヌレニンモノオキシゲナーゼ(KMO)は、ミトコンドリア外膜に存在するフラビンアデニンジヌクレオチドFAD依存性モノオキシゲナーゼである。KMOは、トリプトファン異化作用の主要経路の一部としてのL−キヌレニン(KYN)を酸化して3−ヒドロキシキヌレニン(3HK)とすることが知られている。3HKは、次に、キヌレニナーゼ(KYNU)および3−ヒドロキシアントラニル酸3、4−ジオキシゲナーゼ(3−HAAO)によって3−ヒドロキシアントラニル酸とキノリン酸に変換される。

KMOは、肝臓胎盤腎臓[Alberati-Giani, FEBSLett. 410:407-412 (1997)]、内皮細胞および単球を含む組織発現が高く、脳のミトコンドリアおよびマクロファージにおいて低レベルで発現する。

3HKおよびキノリン酸のレベルの増加、および別の経路によってキヌレニンから形成されるキヌレン酸(KYNA)のレベルの低下が、ハンチントン病パーキンソン病アルツハイマー病筋萎縮性側索硬化症ALS) [Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular Medicine 2013: 91(6): 705-713]および急性膵炎[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]を含むいくつかの疾患に関与している。CNSでは、3−HKおよびキノリン酸は神経毒性であり、KYNAは神経保護効果を有することが示されている。従って、KMO酸化活性阻害は、3−HKおよびキノリン酸のレベルの低下およびKYNAのレベルの増加をもたらし、これらの疾患において潜在的に利益を示すと思われる。

トリプトファン代謝もまた、ある範囲の急性損傷状態で変更されることを示す多くの証拠が存在する。例えば、キヌレニンレベルの増加は外傷後敗血症の発生と関連しており [Pellegrin, 2005、Logters, 2009]、一方、キヌレニンと3−HKの両方のレベルの増加は急性膵炎における臓器不全の発生と相関がある [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。このトリプトファン代謝の調節不全は、炎症カスケードの一部としてのインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO、トリプトファンをN−ホルミル−キヌレニンに変換する酵素)の誘導をある程度説明するが、臓器不全の発生は下流代謝産物に依存することが明らかである [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。

急性膵炎(AP)は、過剰なアルコール摂取または胆石などの要因によって誘発される臓器への局部損傷から起こる。生じる腹痛は極めて重篤であり、患者は常に、発作の開始後すぐに救急部にいることになり、血清アミラーゼの上昇が診断手段として使用される。多くの場合、この疾患は自己制限的であり、疼痛は24〜36時間以内に消散する。しかしながら、残りの20〜30%の患者では、全身性炎症反応が起こり、その結果、すぐさま多臓器不全(MOD)へと進行する。これにより長期間、平均17日間にわたり集中治療室ICU)に滞在することとなり、死亡率は30%を超える。この未解決の必要性およびこの疾患の重篤性にもかかわらず、利用可能な効果的治療は無く、現行標準治療対症的なものに過ぎない。

WO2013016488、WO2011091153、WO2010017132、WO2010017179、WO2010011302、WO2008022286およびWO2008022281には、神経変性障害または疾患を対象とするKMO阻害剤が記載されている。EP1475385、EP1424333には、変性性および炎症性病態を対象とするKMO阻害剤が記載されている。急性膵炎および全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態のようなKMOにより媒介される種々の病態または障害の治療に使用するためのKMO阻害剤今なお必要とされている。WO2015091647には、KMO阻害剤として5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン誘導体が開示されている。

KMO阻害剤である化合物種が、今般見出された。KMO阻害剤は、例えば急性膵炎および全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連する急性病態のような種々の病態または障害の治療に有用であり得る。

概要

式(I)の化合物またはその塩:[式中、 R1は、置換されていないかまたはメチルエチルハロもしくは=Oによって置換されているヘテロアリールであり、かつ R2は、H、メチルまたはエチルである。]は、KMO阻害剤であり、例えば急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患急性腎損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、エイズ認知症複合HIV感染、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病統合失調症、敗血症、心血管ショック重度外傷急性肺損傷急性呼吸窮迫症候群急性胆嚢炎、重度火傷肺炎広範囲手術虚血腸管、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の種々の障害の治療に有用であり得る。

目的

さらなるこのような病態または障害としてはまた、例えば、急性壊死性膵炎、エイズ(疾患)、敗血性髄膜炎脳疾患、例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群アスペルガー症候群レット症候群、広汎性発達障害加齢性脳疾患、および発達脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒心停止または心不全および出血性ショック全脳虚血)、白内障形成および眼の加齢、中枢神経系疾患脳血管疾患慢性疲労症候群慢性ストレス認知障害大発作および小発作性てんかんおよび部分的複合癲癇異型などの痙攣性障害、真性糖尿病神経系疾患(例えば、ジスキネジア、L−DOPA誘導性運動障害、薬物耽溺、疼痛および白内障)、薬物依存、薬物離脱症状摂食障害ギランバレー症候群および他の神経障害免疫疾患免疫障害(immunitary disorders)および生物学的応答改変を目的とした

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物またはその塩:[式中、R1は、置換されていないかまたはメチルエチルハロもしくは=Oによって置換されているヘテロアリールであり、かつR2は、H、メチルまたはエチルである]。

請求項2

R1が、オキサゾリルピラゾリルピリジルピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、前記オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルが、置換されていないかまたはメチル、エチル、ハロもしくは=Oによって置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項3

R1がピリジルである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。

請求項4

R2がメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

請求項5

3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イルエトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸からなる一覧から選択される化合物またはその塩。

請求項6

3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、および3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸からなる一覧から選択される化合物またはその塩。

請求項7

式:の(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である、式(I)の化合物またはその塩。

請求項8

式:の(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である、式(I)の化合物またはその塩。

請求項9

遊離酸としての、請求項7または8に記載の化合物。

請求項10

請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項11

治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項12

KMOによって媒介される病態または障害の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項13

急性膵炎慢性腎疾患急性腎疾患急性腎損傷全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病アルツハイマー病脊髄小脳失調症パーキンソン病エイズ認知症複合HIV感染筋萎縮性側索硬化症ALS)、鬱病統合失調症敗血症心血管ショック重度外傷急性肺損傷急性呼吸窮迫症候群急性胆嚢炎、重度火傷肺炎広範囲手術虚血腸管、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項14

KMOによって媒介される病態または障害の治療のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

請求項15

急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、エイズ−認知症複合、HIV感染、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、虚血腸管、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

請求項16

KMOによって媒介される病態または障害の治療方法であって、治療的有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者投与することを含んでなる方法。

請求項17

急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、エイズ−認知症複合、HIV感染、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、虚血腸管、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療方法であって、治療的有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。

請求項18

a)治療的有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、およびb)薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物

請求項19

急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、エイズ−認知症複合、HIV感染、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、虚血腸管、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の治療に使用する医薬組成物であって、治療的有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、5−クロロベンゾ[d]イソキサゾール化合物、それらの製造方法、5−クロロベンゾ[d]イソキサゾール化合物を含んでなる医薬組成物ならびに急性膵炎およびKMOにより媒介されるその他の病態または障害等の種々の病態または障害の治療におけるそれらの使用に関する。

背景技術

0002

キヌレニンモノオキシゲナーゼ(KMO)は、ミトコンドリア外膜に存在するフラビンアデニンジヌクレオチドFAD依存性モノオキシゲナーゼである。KMOは、トリプトファン異化作用の主要経路の一部としてのL−キヌレニン(KYN)を酸化して3−ヒドロキシキヌレニン(3HK)とすることが知られている。3HKは、次に、キヌレニナーゼ(KYNU)および3−ヒドロキシアントラニル酸3、4−ジオキシゲナーゼ(3−HAAO)によって3−ヒドロキシアントラニル酸とキノリン酸に変換される。

0003

KMOは、肝臓胎盤腎臓[Alberati-Giani, FEBSLett. 410:407-412 (1997)]、内皮細胞および単球を含む組織発現が高く、脳のミトコンドリアおよびマクロファージにおいて低レベルで発現する。

0004

3HKおよびキノリン酸のレベルの増加、および別の経路によってキヌレニンから形成されるキヌレン酸(KYNA)のレベルの低下が、ハンチントン病パーキンソン病アルツハイマー病筋萎縮性側索硬化症ALS) [Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular Medicine 2013: 91(6): 705-713]および急性膵炎[Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]を含むいくつかの疾患に関与している。CNSでは、3−HKおよびキノリン酸は神経毒性であり、KYNAは神経保護効果を有することが示されている。従って、KMO酸化活性阻害は、3−HKおよびキノリン酸のレベルの低下およびKYNAのレベルの増加をもたらし、これらの疾患において潜在的に利益を示すと思われる。

0005

トリプトファン代謝もまた、ある範囲の急性損傷状態で変更されることを示す多くの証拠が存在する。例えば、キヌレニンレベルの増加は外傷後敗血症の発生と関連しており [Pellegrin, 2005、Logters, 2009]、一方、キヌレニンと3−HKの両方のレベルの増加は急性膵炎における臓器不全の発生と相関がある [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。このトリプトファン代謝の調節不全は、炎症カスケードの一部としてのインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO、トリプトファンをN−ホルミル−キヌレニンに変換する酵素)の誘導をある程度説明するが、臓器不全の発生は下流代謝産物に依存することが明らかである [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]。

0006

急性膵炎(AP)は、過剰なアルコール摂取または胆石などの要因によって誘発される臓器への局部損傷から起こる。生じる腹痛は極めて重篤であり、患者は常に、発作の開始後すぐに救急部にいることになり、血清アミラーゼの上昇が診断手段として使用される。多くの場合、この疾患は自己制限的であり、疼痛は24〜36時間以内に消散する。しかしながら、残りの20〜30%の患者では、全身性炎症反応が起こり、その結果、すぐさま多臓器不全(MOD)へと進行する。これにより長期間、平均17日間にわたり集中治療室ICU)に滞在することとなり、死亡率は30%を超える。この未解決の必要性およびこの疾患の重篤性にもかかわらず、利用可能な効果的治療は無く、現行標準治療対症的なものに過ぎない。

0007

WO2013016488、WO2011091153、WO2010017132、WO2010017179、WO2010011302、WO2008022286およびWO2008022281には、神経変性障害または疾患を対象とするKMO阻害剤が記載されている。EP1475385、EP1424333には、変性性および炎症性病態を対象とするKMO阻害剤が記載されている。急性膵炎および全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態のようなKMOにより媒介される種々の病態または障害の治療に使用するためのKMO阻害剤今なお必要とされている。WO2015091647には、KMO阻害剤として5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン誘導体が開示されている。

0008

KMO阻害剤である化合物種が、今般見出された。KMO阻害剤は、例えば急性膵炎および全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連する急性病態のような種々の病態または障害の治療に有用であり得る。

0009

本発明は、式(I)の化合物またはその塩に関する:



[式中、R1およびR2は、下記に定義されるとおりである]。

0010

特定の化合物がKMO阻害剤であることが示されてきた。KMOを阻害する化合物は、例えば、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患急性腎損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、エイズ認知症複合AIDS-dementia complex)、HIV感染、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病統合失調症、敗血症、心血管ショック重度外傷急性肺損傷急性呼吸窮迫症候群急性胆嚢炎、重度火傷肺炎広範囲手術腸管虚血疾患、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全の種々の障害の治療において有用であり得る。

0011

従って、本発明はさらに、KMOによって媒介される病態または障害の治療方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。

0012

本発明はさらに、治療的有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。

0013

本発明はさらに、治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0014

本発明はさらに、KMOによって媒介される障害または病態の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

0015

第一の実施形態では、式(I)の化合物またはその塩が提供される:



[式中、
R1は、置換されていないヘテロアリール、またはメチルエチルハロもしくは=Oによって置換されているヘテロアリールであり、かつ
R2は、H、メチルまたはエチルである]。

0016

一つの実施形態では、R1は、1個の窒素原子または1個の酸素原子を含んでなり、かつさらに窒素原子を含んでなる5員ヘテロアリールであるか、または1、2もしくは3個の窒素原子を含んでなる6員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは置換されていないか、またはメチル、エチル、ハロもしくは=Oによって置換されている。

0017

一つの実施形態では、R1は、オキサゾリルピラゾリルピリジルピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、前記オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルは置換されていないか、またはメチル、エチル、ハロもしくは=Oによって置換されていてもよい。

0018

一つの実施形態では、R1は、置換されていないオキサゾリル、ならびにピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、前記ピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルは置換されていないか、またはメチル、ハロもしくは=Oによって置換されていてもよい。

0019

一つの実施形態では、R1は、置換されていないオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、前記ピリジルおよびピリミジニルは置換されていないか、またはメチル、ハロもしくは=Oによって置換されていてもよく、かつ、前記ピリダジニルは置換されていないか、またはメチルもしくは=Oによって置換されていてもよい。

0020

一つの実施形態では、R1は、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、前記オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルは置換されていないか、またはメチル、ハロもしくは=Oによって置換されていてもよい。

0021

一つの実施形態では、R1は、2−オキサゾリル、3−オキサゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルからなる群から選択され、前記2−オキサゾリル、3−オキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルは置換されていないか、またはメチル、ハロもしくは=Oによって置換されていてもよく、かつ、前記3−ピラゾリルは置換されていないか、またはエチルよって置換されていてもよい。

0022

一つの実施形態では、R1は、2−オキサゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルからなる群から選択され、前記2−オキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルは置換されていないか、またはメチル、ハロもしくは=Oによって置換されていてもよい。

0023

一つの実施形態では、R1は、2−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルからなる群から選択され、前記2−オキサゾリルは置換されていないか、またはメチルもしくはエチルによって置換されていてもよく、前記5−オキサゾリルは置換されていないか、またはエチルによって置換されていてもよく、前記3−ピラゾリルは置換されていないか、またはエチルによって置換されていてもよく、前記2−ピリジルは置換されていないか、またはメチル、エチル、ハロもしくは=Oによって置換されていてもよく、前記3−ピリダジニルは置換されていないか、またはメチルよって置換されていてもよく、かつ、前記2−ピリミジニルは置換されていないか、またはメチルもしくはハロによって置換されていてもよい。

0024

一つの実施形態では、R1は、2−オキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルからなる群から選択され、前記2−ピリジルは置換されていないか、またはメチル、ハロもしくは=Oによって置換されていてもよく、かつ、前記3−ピリダジニルは置換されていないか、またはメチルよって置換されていてもよい。

0025

一つの実施形態では、R1は、2−オキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルからなる群から選択され、前記2−ピリジルは置換されていないか、またはメチルもしくはハロによって置換されていてもよく、かつ、前記3−ピリダジニルは置換されていないか、またはメチルよって置換されていてもよい。

0026

一つの実施形態では、R1は、2−オキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルからなる群から選択され、前記2−ピリジルは置換されていないか、またはメチル、クロロもしくはフルオロによって置換されていてもよく、かつ、前記3−ピリダジニルは置換されていないか、またはメチルよって置換されていてもよい。

0027

一つの実施形態では、R1は、2−オキサゾリル、2−ピリジル、5−メチル−2−ピリジル、5−クロロ−2−ピリジル、5−フルオロ−2−ピリジル、3−ピリダジニル、6−メチル−3−ピリダジニル、5−エチル−2−ピリジル、6−エチル−2−ピリジル、5−クロロ−2−ピリミジニル、5−メチル−2−ピリミジニル、2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−クロロ−2−ピリミジニルおよび2−ピリミジニルからなる群から選択される。

0028

一つの実施形態では、R1は、2−オキサゾリル、2−ピリジル、5−メチル−2−ピリジル、5−クロロ−2−ピリジル、5−フルオロ−2−ピリジル、3−ピリダジニル、6−メチル−3−ピリダジニルおよび2−ピリミジニルからなる群から選択される。

0029

一つの実施形態では、R1は非置換または置換ピリジルである。

0030

一つの実施形態では、R1は2−ピリジルである。

0031

一つの実施形態では、R1は非置換または置換ピリダジニルである。

0032

一つの実施形態では、R1は置換ピリダジニルである。

0033

一つの実施形態では、R1はメチルピリダジニルである。

0034

一つの実施形態では、R1は6−メチルピリダジン−3−イルである。

0035

一つの実施形態では、R2はHである。

0036

一つの実施形態では、R2はメチルである。

0037

一つの実施形態では、R1は2−ピリジルであり、かつ、R2はメチルである。

0038

一つの実施形態では、R1は6−メチルピリダジン−3−イルであり、かつ、R2はメチルである。

0039

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、 3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその塩である。

0040

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、および
3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその塩である。

0041

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸
3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、および
3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[1−(3−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその塩である。

0042

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(ラセミ酸)、
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸ジオール
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその塩である。

0043

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその塩である。

0044

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(ラセミ酸)、
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸ジオール、
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
3−{5−クロロ−6−[(1R)−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその塩である。

0045

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(ラセミ酸)、
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸ジオール、
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である。

0046

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である。

0047

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(ラセミ酸)、
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸ジオール、
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
3−{5−クロロ−6−[(1R)−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸
からなる一覧から選択されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である。

0048

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン)塩、
硫酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸ナトリウム
(S)−2−アミノ−5−グアニジノペンタン酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
(S)−2、6−ジアミノヘキサン酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸塩酸塩
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(2R、3R、4R、5S)−6−(メチルアミノヘキサン−1,2、3、4、5−ペンタノール
メタンスルホン酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸N−ベンジル−2−フェニルエタンアミン
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸N1,N2−ジベンジルエタン−1,2−ジアミン(1:2)、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸N1−(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミン(1:3)、
4−メチルベンゼンスルホン酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(ラセミ酸)、
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
からなる一覧から選択される。

0049

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸
からなる一覧から選択される。

0050

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)塩、
硫酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸ナトリウム、
(S)−2−アミノ−5−グアニジノペンタン酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
(S)−2、6−ジアミノヘキサン酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸塩酸塩、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(2R、3R、4R、5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2、3、4、5−ペンタノール、
メタンスルホン酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸N−ベンジル−2−フェニルエタンアミン、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸N1,N2−ジベンジルエタン−1,2−ジアミン(1:2)、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸N1−(2−アミノエチル)エタン−1,2−ジアミン(1:3)、
4−メチルベンゼンスルホン酸との(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸化合物(1:1)、
3−(5−クロロ−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(ラセミ酸)、
3−(5−クロロ−6−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(オキサゾール−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリミジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
3−(5−クロロ−6−((6−メチルピリダジン−3−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
3−{5−クロロ−6−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(ピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(6−メチルピリダジン−3−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−メチルピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(S)−3−{5−クロロ−6−[1−(5−クロロピリミジン−2−イル)プロポキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸、
(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、
(S)−3−(5−クロロ−6−(1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸、および
3−{5−クロロ−6−[(1R)−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル}プロパン酸
からなる一覧から選択される。

0051

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸またはその塩である。

0052

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。

0053

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である。

0054

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態の3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である。

0055

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸またはその塩である。

0056

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。

0057

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である。

0058

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態の(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である。

0059

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸またはその塩である。

0060

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。

0061

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である。

0062

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態の3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である。

0063

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸またはその塩である。

0064

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。

0065

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である。

0066

一つの実施形態では、式(I)の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態の(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸である。

0067

一つの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、エタノールアミン塩である。

0068

用語および定義
式(I)の化合物およびそれらの塩は、以降「本発明の化合物」と称する。

0069

本明細書において、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)を指す。好適なハロゲンの例は、フッ素および塩素である。

0070

本明細書において、用語「ヘテロアリール」とは、O、NまたはSから独立して選択された1個以上(例えば、1、2または3個)のヘテロ原子を含んでなる、5員または6員の芳香族環を指す。例えば、「ヘテロアリール」が5員環を表す場合、環はO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含み、場合により1〜3個のさらなる窒素原子を含んでいてもよい(例えば、さらに1、2または3個の窒素原子を含んでいてもよい)。「ヘテロアリール」が6員環を表す場合、環は1〜3個の窒素原子を含んでいてもよい。当該5員または6員のヘテロアリール環は、限定されるわけではないが、ピロリル、トリアゾリルチアジアゾリル、テトラゾリルイミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリルチアゾリルイソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルフラニルフラニルチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを含む。

0071

鏡像体過剰率(enantiomeric excess)」(ee)は、一方の鏡像異性体の他方に対する過剰性をパーセンテージとして表したものである。ラセミ体では、両鏡像異性体が等量で存在するため、鏡像体過剰率は0(0%ee)である。しかしながら、一方の鏡像異性体がその生成物の95%を占めるように富化されていれば、鏡像体過剰率は90%ee(富化された鏡像異性体の量95%マイナス他方の鏡像異性体の量5%)となる。

0072

「富化された鏡像異性体」とは、その鏡像体過剰率(ee)がゼロより大きい生成物を指す。例えば、「富化された鏡像異性体」とは、その鏡像体過剰率が50%ee超、75%ee超、および90%ee超である生成物を指す。

0073

「純粋鏡像異性体」とは、その鏡像体過剰率が99%以上である生成物を指す。

0074

本発明の化合物の範囲内に含まれるのは、式(I)の化合物およびそれらの塩の総ての溶媒和物水和物を含む)、錯体多形体、放射性標識誘導体および立体異性体である。

0075

本発明の化合物の範囲内に含まれるのは、式(I)の化合物およびそれらの塩の総ての溶媒和物(水和物を含む)、錯体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体および立体異性体である。

0076

本発明の化合物のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。一つの実施形態において、本発明の化合物はプロドラッグではない。

0077

本明細書において、用語「プロドラッグ」とは、体内医療効果のある有効形態に(例えば、血液中への加水分解によって)転化された化合物を意味する。薬学的に許容可能なプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987およびD. Fleishner, S. Ramon and H. Barba “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs,” Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130において記載されている。プロドラッグは、当該プロドラッグが患者に投与された際に、in vivoで式(I)の化合物を放出する任意の共有結合した担体である。通常プロドラッグは、修飾がin vivoで開裂され、親化合物を生成するように、官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、例えば、患者に投与された際に開裂してカルボン酸基を生成するようにカルボン酸基が任意の基に結合した、本発明の化合物を含んでもよい。従って、プロドラッグの代表例には、本発明の化合物のカルボン酸官能基ホスホネートカルバメートアセテートホルメートおよびベンゾエートの誘導体が含まれる(ただし、これに限定されない)。

0078

本発明の化合物は、塩基付加塩を生成することができる。このような塩は、場合により有機溶媒等の好適な溶媒中で適切な塩基と反応させて生成することができ、結晶化および濾過によって単離することができる塩が得られる。

0079

本発明の化合物は、酸付加塩を生成することもできる。このような塩は、場合により有機溶媒等の好適な溶媒中で適切な酸と反応させて生成することができ、結晶化および濾過によって単離することができる塩が得られる。

0080

本明細書における式(I)の化合物およびそれらの塩に対する参照は、遊離塩基遊離酸またはそれらの塩として(例えば、それらの薬学的に許容可能な塩として)の式(I)の化合物にも及ぶと理解されるべきである。従って、一つの実施形態では、本発明は遊離塩基としての式(I)の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は遊離酸としての式(I)の化合物に関する。別の実施形態では、本発明はそれらの塩としての式(I)の化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明は式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。

0081

それらの医薬における潜在的な使用を理由として、医薬の使用における本発明の化合物の塩は、薬学的に許容可能であるべきと理解されよう。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、所望の生物学的活性を保有し、最小限の所望しない毒性学的効果を示す塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当業者において明白であり、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものを含む。

0082

薬学的に許容可能な塩基塩には、限定することなく、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのもの等のアルカリ金属塩カルシウムおよびマグネシウムのもの等のアルカリ土類金属塩ならびにt−ブチルアミンシクロヘキシルアミンジメチルアミントリメチルアミンジエチルトリアミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(TRIS)、エタノールアミンおよびN−メチル−D−グルカミン等の第一級第二級および第三級のアミンの塩を含む有機塩基との塩を含む。

0083

薬学的に許容可能な塩基付加塩には、限定することなく、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのもの等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのもの等のアルカリ土類金属塩およびt−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルトリアミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(TRIS)、エタノールアミン、コリンおよびN−メチル−D−グルカミン等の第一級、第二級および第三級のアミンの塩を含む有機塩基との塩を含む。

0084

薬学的に許容可能な酸付加塩には、限定することなく、塩酸塩臭化水素酸塩硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩スルファミン酸塩リン酸塩酢酸塩ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩プロピオン酸塩酪酸塩イソ酪酸塩吉草酸塩マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩フマル酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩クエン酸塩サリチル酸塩p−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩(glycollate)、乳酸塩ヘプタン酸塩、フタル酸塩シュウ酸塩コハク酸塩安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩タンニン酸塩ギ酸塩ステアリン酸塩アスコルビン酸塩パルミチン酸塩オレイン酸塩ピルビン酸塩、パモン酸塩マロン酸塩ラウリン酸塩グルタル酸塩、グルタミン酸塩エストレートメタンスルホン酸塩メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシル酸塩)、p−アミノベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ナフタレン−2−スルホン酸塩エタンジスルホン酸塩および2,5−ジヒドロキシ安息香酸塩が含まれる。

0085

一つの実施形態では、塩は薬学的に許容可能な塩である。

0086

一つの実施形態では、薬学的に許容可能な塩はエタノールアミン塩である。

0087

本発明の一定の化合物は、立体異性体(sterioisomeric form)で存在することができる。本発明は、これらの化合物の総ての幾何学的および光学的な異性体ならびにラセミ酸塩を含むそれらの混合物を含むと理解されるべきである。異なる立体異性体は、当技術分野において公知の方法(例えば、キラルHPLCによる分離)によって他方から一方を分離してもよく、あるいは任意の所与の立体異性体を立体特異的合成または不斉合成から得てもよい。本発明は、任意の互変異性体およびそれらの混合物にも及ぶ。

0088

本発明の一定の化合物は、不斉中心キラル中心とも称される)を含んでもよく、そのため個々の鏡像異性体またはそれらの混合物として存在し得る。式(I)または本明細書に例証された任意の化学的構造に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、構造は、任意の鏡像異性体および総てのそれらの混合物を含むことを意図している。従って、1個以上のキラル中心を含有する式(I)の化合物は、ラセミ酸混合物およびラセミ酸塩を含むラセミ体として、鏡像異性体的に富化された混合物または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用し得る。

0089

1個以上の不斉中心を含む式(I)の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって決定し得る。例えばそのような決定は、(1)ジア立体異性体性の塩、錯体またはその他の誘導体の生成(2)立体異性体特異的試薬との特異的反応、例えば酵素的な酸化または還元、または(3)キラル環境(例えば、結合したキラルリガンドを伴うかまたはキラル溶媒の存在下でのシリカ等のキラルサポート上)でのガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって実行し得る。上記の分離手順のうちの一つによって所望する立体異性体が別の化学物質に転化された場合、所望の形態を遊離させるにはさらなる工程が必要となることを理解されよう。代替的に、特定の立体異性体は、光学活性された、試薬基質触媒または溶媒を用いた不斉合成によってか、あるいは不斉転換によって一方の鏡像異性体を他方に転化することによって合成してもよい。

0090

一つの態様では、R2がHではなく、(R)鏡像異性体が90%を超える鏡像体過剰率「ee」で存在している、式(I)の化合物が提供される。

0091

一つの実施形態では、(R)鏡像異性体が95%を超えるeeで存在している。

0092

一つの実施形態では、(R)鏡像異性体が99%を超えるeeで存在している。

0093

本発明は、その範囲に式(I)の化合物の塩の総ての潜在的化学量論的および非化学量論的形態を含む。

0094

本発明の一定の化合物は、溶媒和物の形態で存在し得る。本明細書において、用語「溶媒和物」とは、溶質(本発明においては、式(I)の化合物またはそれらの塩)および溶媒によって生成された、可変的化学量論の錯体を指す。本発明の目的において、そのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。好適な溶媒の例として、水、メタノールエタノールおよび酢酸が挙げられる。用いられた溶媒が水の場合、溶媒和物は、水和物として言及され得る。

0095

さらに、結晶形態で存在する本発明の一定の化合物(それらの種々の溶媒和物を含む)は、多型性を示し得る(即ち、異なる結晶構造で発生する能力)と理解されよう。それらの異なる結晶形態は、一般に「多形体」として知られている。本発明はそのような多形体を含む。多形体は、同じ化学組成を有するが、パッキング幾何学的配置および結晶性固体状態のその他の説明的特性において異なっている。従って多形体は異なった、形、密度、固さ、変形能、安定性および溶解の特性等の物理的特性を有し得る。一般に多形体は同定に使用し得る、異なった溶融点IRスペクトルおよびX線粉末回折パターンを示す。例えば、化合物を作成する際に用いる反応条件または試薬を変更または調節することによって、異なる多形体を製造し得ることを理解されよう。例えば、温度、圧力または溶媒を変更することで多形体となり得る。加えて、特定の条件下で1個の多形体を自然に別の多形体に転化し得る。

0096

式(I)の化合物およびそれらの塩は、同位体標識し得、そのため本発明の化合物と同一であるが、原子質量数または質量数を有する原子によって置換された1個以上の原子は、自然界で最も一般的に発見される原子質量数または質量数とは異なっている。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、3H、11C、14Cおよび18F等の、水素炭素窒素、フッ素である。そのような同位体標識した化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、11Cおよび18Fの同位体は特にPET(陽電子放出型断層撮影法)において有用である。PETは脳の画像化に有用である。通常、本発明の同位体標識した化合物は、下記に開示する方法を実施することによって、すぐに利用可能な同位体標識した試薬を非同位体標識した試薬と置き換えることによって調製することができる。

0097

略語
conc.濃縮した
DCMジクロロメタン
DEADジエチルアゾジカルボン酸
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
ESエレクトロスプレーオン
h 時間
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
LCM液体クロマトグラフィー質量分析
MeCNアセトニトリル
min 分
mLミリリットル
Ms/mesylメタンスルホニル
MR核磁気共鳴
R−CBS(R)−3,3−ジフェニル−1−メチルピロリジノ[1,2−c]−1,3,2−オキサザボロール(oxazaborole)
RT室温
Rt 保持時間
SFC超臨界流体クロマトグラフィー
THFテトラヒドロフラン
FAトリフルオロ酢酸
TRIS 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール

0098

化合物調製
本発明の化合物(R1およびR2は前述で定義したとおりである)は、実質的に、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(IIIa)(Rがエチルである式(III)の化合物)または3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル(IIIb)(Rがメチルである式(III)の化合物)の、連結試薬非存在下での式(IV)のCH(R1)(R2)OMsとの、または連結試薬の存在下での式(V)のCH(R1)(R2)OHとの処理、続けて結果として得られた式(II)のエステル鹸化または酸媒介加水分解によって、反応スキーム1に従い合成し得る。

0099

式(III)の3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸アルキルは、実質的に、4−クロロレゾルシノールから出発する、反応スキーム2および3に従い合成し得る。

0100

0101

式(IV)のメシル酸塩CH(R1)(R2)OMsは、実質的に反応スキーム4(ラセミ活性アルコールを製造するため)に従い、式(VI)のアルデヒドまたはケトンの還元から得られた式(V)のラセミアルコールから、または実質的に反応スキーム5(キラル富化された活性アルコールを製造するため)に従い、式(VI)のケトンのキラル控除(deduction)から得られた式(V)のキラルアルコール合成することができる。

0102

0103

あるいは、式(IV)のメシル酸塩は、式(IX)のカルボン酸から、実質的に反応スキーム6 に従い、合成することができる。好適な連結試薬(例えば、HOBTおよびEDCI)の存在下で式(IX)のカルボン酸をN,O−ジメチルヒドロキシルアミンで処理して式(VII)のワインレブ(Weinreb)アミンが得られ、続けて式(VIII)のグリニャール試薬で処理することによって式(VI)のケトンが得られる。好適な還元試薬(例えば、ホウ化水素ナトリウム(NaBH4))で式(VI)のケトンの還元することでアキラルアルコール(V)が得られ、それは場合により、好適な気温(例えば大気温度)で、好適な塩基(例えば、トリエチルアミン(Et3N))を用いて、好適な溶媒中(例えば、ジクロロメタン(DCM))で、好適な活性化基(例えば、メシル酸塩)の導入によって、活性化試薬での処理によって(例えば、塩化メシル(MsCl)での処理によって)、式(IV)のメシル酸塩として、活性化してもよい。

0104

あるいは、式(IV)のメシル酸塩は、好適な温度(例えば、0℃)にて、好適な溶媒(例えば、THF)中で、式(VIII)のグリニャール試薬で、式(X)のシアノ化合物を処理することによって、実質的に反応スキーム7に従い合成し得る。

0105

アキラル条件下で、式(VI)のアルデヒドまたはケトンを還元することによって、例えば、好適な溶媒(例えば、メタノール(MeOH))中でホウ化水素ナトリウム(NaBH4)を用いて、式(V)のアキラルアルコールが得られる。

0106

キラル条件下で、式(VI)(R2はHではない)のケトンを還元することによって、例えば、好適な溶媒(例えば、THF)中でR−CBS((R)−3,3−ジフェニル−1−メチルピロリジノ[1,2−c]−1,3,2−オキサザボロール)およびボラン−ジメチルスルヒドを用いて、キラルアルコール(VA)が得られる。

0107

式(V)のアキラルアルコールまたは式(VA)のキラルアルコールは、好適な温度(例えば、大気温度)にて、好適な塩基(例えば、トリエチルアミン(Et3N))を用いて、好適な溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM))中で、例えば好適な活性化基(例えば、メシル酸塩(mesyate))の導入によって、活性化試薬での処理によって(例えば、塩化メシル(MsCl)での処理によって)、式(IV)または式(IVA)の対応するメシル酸塩として、場合により活性化されてもよい。

0108

当業者であれば、上記のいくつかの手順の間、特定の反応置換基を保護する必要があるかもしれないことを理解されよう。“Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)”に記載されたもの当の、標準的な保護および脱保護技術を用いることができる。例えば、第一級アミンは、フタルイミドトリフルオロアセチル、ベンジル、tert−ブチルオキシカルボニルベンジルオキシカルボニルまたハトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、アセタールケタールチオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。このような基の脱保護は、当技術分野で周知の従来の方法を用いて達成することができる。例えば、tert-ブチルオキシカルボニル等の保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンイソプロパノールまたはそれらの混合物等の好適な溶媒中で、塩酸またはトリフルオロ酢酸等の酸を用いて除去し得る。

0109

任意の前述した反応または手順では、加熱および冷却の従来的方法、例えば、温度調節された油浴または温度調節されたホットブロック、および各塩浴または氷/アセトン浴を採用してもよい。単離の従来的方法、例えば、水性または非水性溶媒からの、あるいは水性または非水性溶媒への抽出を使用してもよい。例えば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム振盪させること、あるいは疎水性フリットに通過させること等の有機溶媒、有機溶液または有機抽出物を乾燥する従来的方法を採用してもよい。精製の従来的方法、例えば結晶化およびクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーを必要に応じて用いてもよい。結晶化は、酢酸エチル、メタノール、エタノールまたはブタノールまたはそれらの水性混合物等の従来的溶媒を用いて実行してもよい。特定の反応時間および反応温度は、一般的に反応モニタリング技術(例えば、薄層クロマトグラフィーおよびLCMS)によって決定され得ることを理解されよう。

0110

一般的方法
別の指定がない限り、出発材料は市販されたものであった。全ての溶媒および市販の試薬は、研究室品質のものであり、受領した状態のまま使用した。

0111

ジア立体異性体が表されているが、関連の立体化学のみが言及されている場合、または鏡像異性体が表されているが、絶対的立体化学が知られていない場合、太字または途切れ固体結合記号が用いられる

。あるいは、ジア立体異性体が表されているが、関連の立体化学のみが言及されている場合、または鏡像異性体が表されているが、絶対的立体化学が知られていない場合、キラル中心での「or1」の使用は、特定の化合物の絶対的立体化学が知られていないことを意味する、即ち、引用された化合物はR鏡像異性体またはS鏡像異性体のいずれかであり得る。絶対的立体化学が知られ、化合物が単一鏡像異性体の場合、キラル中心で「or1」を使用することなく、太字または途切れたくさび状の記号

を必要に応じて使用する。

0112

分析的方法
LCMS方法

0113

LCMS方法I
Agilent 1200-6110、
シグナルテーブル:シグナルA:214nm、シグナルB:254nm;
カラム温度:40℃
カラム:HALO C18 4.6×50mm,2.7μm

0114

0115

HPLC方法

0116

キラルSFC方法

0117

キラルSFCデータ

0118

中間体および実施例の名称は、「ChemBioDraw Ultra v12」内での化合物命名プログラムを用いてか、あるいは「ACD Name Pro 6.02」を用いて得られたものである。

0119

中間体
中間体1:1−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)エタンオン



0℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(150mL)中、4−クロロレゾルシノール(30.0g、208.3mmol)の撹拌した溶液に、氷酢酸(20mL)を滴状添加した。反応混合物を80℃まで加熱し、2日間維持した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を冷却し、10%酢酸ナトリウム水溶液注入し、1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、1時間真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、1−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)エタンオン(18.0g、47%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.32 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.55 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 185 / 187 [M-H]-; Rt = 1.83 min; 方法A.

0120

中間体1a(中間体1の代替的調製):1−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)エタンオン



三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(4L)中、4−クロロレゾルシノール(1.0Kg、6.92mol)の撹拌した溶液に、氷酢酸(411mL)を添加した。反応混合物を2日間撹拌しながら80℃まで加熱した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、10%酢酸ナトリウム水溶液に注入し、12時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ(〜44時間)、1−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)エタンオン(860g、66%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.56 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 185 / 187 [M-H]-; Rt = 2.80 min; 方法C.

0121

中間体2:1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタンオン



アセトン(100mL)中、1−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)エタンオン(例えば、中間体1で調製されたとおり)(6.0g、32.2mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(5.11g、37.0mmol)を添加し、10分間RTで維持した。これに、硫酸ジメチル(3.07mL、32.2mmol)を添加し、2日間RTで撹拌した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を濾過し、濾液を低減した圧力下で濃縮し、粗製物を得て、それを、石油エーテル中3%酢酸エチルを用いてシリカゲル(100−200メッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタンオン(4.20g、65%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.65 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 199 /201 [M-H]-; Rt = 1.05 min; 方法B.

0122

中間体2a(中間体2の代替的調製)1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタンオン



0℃で、アセトン(5L)中、1−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)エタンオン(例えば、中間体1aで調製されたとおり)(860g、4.61mol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(763g、5.53mol)およびジメチル硫酸塩(446mL、4.61mol)を添加し、2日間RTで撹拌した。出発材料の完了後、反応溶液を濾過し、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をヘキサン(1.5L;10℃で1時間撹拌した)中10%DCMで粉末化した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタンオン(800g、86%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 199 / 201[M-H]-; Rt = 3.62 min; 方法D.

0123

中間体3:6−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン



トルエン(300mL)中、水素化ナトリウム鉱油中60%;7.4g、187mmol)の撹拌した溶液に、トルエン(200mL)中、1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタンオン(例えば、中間体2で調製されたとおり)(13.0g、65mmol)の溶液を添加した。30分後、炭酸ジエチル(15.3g、130mmol)を添加し、2日間120℃まで温めた。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した水性層希釈塩酸水溶液でpH〜2に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、6−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン(9.0g、61%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.95 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 227 / 229 [M+]; Rt = 0.85 min; 方法B.

0124

中間体3a(中間体3の代替的調製):6−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン



不活性雰囲気下で、トルエン(1L)中、水素化ナトリウム(鉱油中60%;246.5g、6.16mol)の撹拌した溶液に、トルエン(1L)中、1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタンオン(例えば、中間体2aで調製されたとおり)(300g、1.49mol)の溶液を添加した。10℃で30分後、炭酸ジエチル(292mL、2.41mol)を10℃で添加した。反応混合物を24時間100℃で加熱して撹拌した。反応の完了後、溶液をRTに冷却し、よく冷えた水で希釈し、6N塩酸水溶液で(pH〜2へ)酸性化した。固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、6−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン(300g、88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.60 (bs, 1H; D2O交換可能), 7.76 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.95 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 227 / 279 [M+]; Rt = 1.93 min; 方法A.

0125

中間体4:2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸



不活性雰囲気下で、エタノール(エタノール(200mL)中、3.05gのナトリウム金属を溶解したもの)中、新規に調製したナトリウムエトキシド溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(9.1g、131.1mmol)および6−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン(例えば、中間体3で調製されたとおり)(3.0g、13.2mmol)を添加した。反応物を6日間還流(95℃)で撹拌して加熱した。出発材料が完全に転化された後、反応混合物を低減圧力下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、次いで希釈塩酸溶液で酸性化した(pH〜1まで)。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸(2.0g、62%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 242 / 244 [M+]; Rt = 1.82 min; 方法A.

0126

中間体4a(中間体4の代替的調製):2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸



不活性雰囲気下で、0〜10℃にて、エタノール(1.5L)中、塩酸ヒドロキシルアミン(143g、2.20mol)の撹拌した溶液に、ナトリウムエトキシド(150g、2.20mol)を添加した。これに、6−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2H−クロメン−2−オン(例えば、中間体3aで調製されたとおり)(100g、441.3mmol)を同じ温度で添加した。反応混合物を〜80℃に加熱し、16時間撹拌した。出発材料が完全に転化された後、反応混合物を低減圧力下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈した。結果として得られた溶液を2N塩酸で酸性化し(pH〜2まで)、1時間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて(〜4時間)2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸(60g、56%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H; D2O置換性), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 242 / 244 [M+H+]; Rt = 2.24 min; 方法C.

0127

中間体5:2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸メチル



RTで、メタノール(100mL)中、2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸(例えば、中間体4で調製されたとおり)(2.0g、8.2mmol)の撹拌した溶液に、メタノール(100mL)中、濃縮(conc.)硫酸(2mL)を添加し、加熱して還流させ、次いで4時間維持した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を低減圧力下で濃縮した。得られた残渣を飽和NaHCO3水溶液中性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で濃縮して2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸メチル(2.0g、95%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.99 (m, 5H), 3.77 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 256 / 258 [M+]; Rt = 2.15 min; 方法A.

0128

中間体6:2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エタノール



0℃で、水素化アルミニウムリチウム(15.6mL、THF溶液中1M)の撹拌した溶液に、THF(100mL)中、2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸メチル(例えば、中間体5で調製されたとおり)(2.0g、7.8mmol)の溶液を添加した。反応物をRTに温め、4時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を30分間かけて、酢酸エチルで、続けて硫酸ナトリウム水溶液急冷した。結果として得られた不均一混合物を、セライト(Celite)TMのパッドに濾過し通した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させた。粗製生成物を、石油エーテル中25%酢酸エチルを用いて、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エタノール(0.8g、44%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H; D2O置換性), 3.96 (s, 3H), 3.80 (td, J = 6.4, 5.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H);LCMS (ESI): m/z 228 / 230 [M+H+]; 94.1%; Rt = 2.94 min; 方法C.

0129

中間体6a(中間体6の代替的調製):2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エタノール



不活性雰囲気下で、0℃にて、エタノール(1.3L)およびTHF(300mL)中、2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸エチル(例えば、中間体14で調製されたとおり)(60g、223mmol)の撹拌した溶液に、ホウ化水素ナトリウム(16.87g、446mmol)を添加した。反応物を4時間60〜70℃で加熱した。出発材料が完全に消費された後、揮発物を低減圧力下で除去し、残渣を得た。残渣を氷冷水で希釈し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(brine)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で濃縮し、粗製生成物を得て、それをペンタンおよびヘキサンで粉末化することで精製して2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エタノール(44.3g、88%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.3 Hz, 1H; D2O置換性), 3.96 (s, 3H), 3.80 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H);LCMS (ESI): m/z 228 / 230 [M+H+]; Rt = 3.31 min; 方法D.

0130

中間体7:メタンスルホン酸2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エチル



0℃で、DCM(60mL)中、2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エタノール(例えば、中間体6で調製されたとおり)(0.8g、3.5mmol)の撹拌した溶液に、塩化メシル(0.32mL、4.2mmol)およびトリエチルアミン(1.82mL、14.0mmol)を添加した。反応物をRTに温め、16時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させてメタンスルホン酸2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エチル(1.0g、粗製)をオフホワイトの固体として得て、これを精製することなく直接次の反応に使った。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H).

0131

中間体7a(中間体7の代替的調製):メタンスルホン酸2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エチル



0℃で、DCM(520mL)中、2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エタノール(例えば、中間体6aで調製されたとおり)(44.3g、195.1mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(78.8g、780.6mmol)および塩化メシル(44.4g、390.3mmol)を添加した。反応物を16時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル塩で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させ、粗製生成物を得て、これをヘキサンで粉末化することで精製してメタンスルホン酸2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エチル(54g、90%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H);LCMS (ESI): m/z 306 / 308 [M+H+]; Rt = 3.27 min; 方法C.

0132

中間体8:3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパンニトリル



RTで、DMSO(100mL)中、メタンスルホン酸2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エチル(例えば、中間体7で調製されたとおり)(1.0g、3.27mmol)の撹拌した溶液に、シアン化ナトリウム(1.6g、32.7mmol)を添加した。反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発材料を消費した後、反応混合物を冷却し、氷冷水(100mL)に注入した。結果として得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させた。粗製生成物をジエチルエーテルで洗浄して3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパンニトリル(498mg、64%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 237 / 239 [M+H+]; Rt = 3.29 min; 方法C.

0133

中間体8a(中間体8の代替的調製)3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパンニトリル



RTで、DMSO(1.5L)中、メタンスルホン酸2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)エチル(例えば、中間体7aで調製されたとおり)(220g、721.3mmol)の撹拌した溶液に、NaCN(176.7g、3.606mol)を添加した。反応物を80℃で4時間加熱した。出発材料が消費された後、反応混合物を氷冷水で希釈し、結果として得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させた。粗製生成物をn−ペンタンで洗浄して3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパンニトリル(154g、90%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H);LCMS (ESI): m/z 237[M+H+]; Rt = 3.49 min; 方法D.

0134

中間体9:3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸



エタノール(10mL)および水(2mL)中、3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパンニトリル(例えば、中間体8で調製されたとおり)(600mg、粗製)の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム(508mg、12.7mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を低減圧力下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を希釈塩酸で酸性化し(pH〜2まで)、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で濃縮して3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(500mg、77%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.24 (bs, 1H; D2O置換性), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H);LCMS (ESI): m/z 256 / 258 [M+H+]; Rt = 1.92 min; 方法A.

0135

中間体9a(中間体9の代替的調製):3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸



0℃で、エタノール(1.4L)中、3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパンニトリル(例えば、中間体8aで調製されたとおり)(154g、652.5mmol)の撹拌した溶液に、水(840mL)中、NaOH(130.5g、3.262mol)の溶液を添加した。反応混合物を16時間80℃で加熱した。反応が完了した後、混合物を低減圧力下で蒸発させた。得られた残渣を氷冷水で希釈し、希釈塩酸で酸性化した(pH〜2)まで。結果として得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ低減圧力下で濃縮して固体を得た。これを石油エーテルで粉末化して3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(160g、96%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H; D2O置換性), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H);LCMS (ESI): m/z 256 / 258 [M+H+]; Rt = 1.93 min; 方法A.

0136

中間体10:3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル



エタノール(20mL)中、3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(例えば、中間体9で調製されたとおり)(400mg、1.56mmol)の撹拌した溶液に、濃縮(conc.)硫酸(2−3滴)を添加し、4時間還流で加熱した。反応が完了した後、反応混合物を低減圧力下で濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で濃縮して3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(435mg、98%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 284 / 286 [M+H+]; Rt = 2.43 min; 方法A.

0137

中間体10a(中間体10の代替的調製):3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル



10℃で、エタノール(1.6L)中、3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(例えば、中間体9aで調製されたとおり)(160g、627.4mmol)の撹拌した溶液に、濃縮(conc.)硫酸(160mL)を滴状添加した。反応混合物を4時間還流で加熱した。反応が完了した後、混合物を低減圧力下で濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性化した。固体沈殿物を濾過によって単離し、石油エーテルで洗浄して3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(150g、84%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 284 / 286 [M+H+]; Rt = 2.41 min; 方法A.

0138

中間体11:3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル



0℃で、DCM(20mL)中、3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(例えば、中間体10で調製されたとおり)(415mg、1.46mmol)の撹拌した溶液に、無水塩化アルミニウム(975mg、7.33mmol)を分割して添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、16時間維持した。反応が完了した後、反応混合物を水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で濃縮した。粗製生成物を、20%ヘキサン中酢酸エチルを溶離剤として用いて、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(338mg、86%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 270 / 272 [M+H+]; Rt = 2.14 min; 方法A.

0139

中間体11a(中間体11の代替的調製):3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル



0℃で、DCM(2.5L)中、3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(例えば、中間体10aで調製されたとおり)(150g、528.7mmol)の撹拌した溶液に、塩化アルミニウム(351.5g、2643mmol)を分割して添加した。反応混合物を16時間還流で加熱した。反応が完了した後、混合物を水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で濃縮した。粗製固体を石油エーテルで洗浄して3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(90g、63%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H; D2O置換性), 7.97 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 270 / 272 [M+]; Rt = 2.40 min; 方法A.

0140

中間体12:メタンスルホン酸(S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル



0℃で、DCM(10mL)中、(S)−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(150mg、1.21mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.25mL、1.82mmol)および塩化メシル(0.11mL、1.46mmol)を添加した。反応物を30分間0℃で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させてメタンスルホン酸(S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル(215mg)を濃度の高い液体として得て、これを精製することなく直接次の反応に使った。

0141

中間体12a(中間体12の代替的調製):メタンスルホン酸(S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル



0℃で、DCM(700mL)中、(S)−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(35g、284.2mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(42.79g、423.6mmol)および塩化メシル(36.2g、317.8mmol)を添加した。反応物を2時間RTで撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をブラインで洗浄し、有機相を低減圧力下で蒸発させてメタンスルホン酸(S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル(57g、99%)を色液体として得て、これを精製することなく直接次の反応に使った。

0142

中間体13:3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−エチル



RTで、DMF(6mL)中、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(例えば、中間体11で調製されたとおり)(150mg、0.55mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(115mg、0.83mmol)およびDMF(6mL)中、メタンスルホン酸(S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル(例えば、中間体12で調製されたとおり)(168mg、0.83mmol)の溶液を添加した。反応混合物を12時間60℃で加熱した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させて組成物を得た。粗製生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶離剤として用いて、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−エチル(180mg、86%)を油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.59 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 375 / 377 [M+H+]; Rt = 2.50 min; 方法A.

0143

中間体13a(中間体13の代替的調製):3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−エチル



0〜10℃で、DMF(800mL)中、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸エチル(例えば、中間体11aで調製されたとおり)(48g、177.9mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(61g、442mmol)およびメタンスルホン酸(S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル(例えば、中間体12aで調製されたとおり)(57g、283.5mmol)を添加した。反応混合物を16時間75〜80℃で加熱した。反応が完了した後、反応混合物を飽和塩アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を低減圧力下で蒸発させた。粗製生成物を、石油エーテル中13%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−エチル(54g、81%)を淡黄色半固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.58 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 375 / 377 [M+H+]; Rt = 2.51 min; 方法A.

0144

中間体14:2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸エチル



10℃で、エタノール(750mL)中、2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸(例えば、中間体4aで調製されたとおり)(60g、248.3mmol)の撹拌した溶液に、濃縮(conc.)硫酸(60mL)を滴状添加した。反応混合物を加熱し還流させ、2時間維持した。出発材料が完全に消費された後、反応物を低減圧力下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で濃縮して2−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)酢酸エチル(60g、90%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 270 / 272 [M+H+]; Rt = 2.37 min; 方法A.

0145

中間体15:1−クロロ−2,4−ジメトキシベンゼン



アセトン(1000mL)中、4−クロロレゾルシノール(100g、691.8mmol)に、炭酸カリウム(286.4g、2075.3mmol)を添加し、反応混合物を30分間室温で撹拌した。硫酸ジメチル(500mL)を添加し、混合物を60℃に加熱し、16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して1−クロロ−2,4−ジメトキシベンゼン(124g、粗製)を黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)].

0146

中間体16:4−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタン酸



0℃で、DCM(1000mL)中、1−クロロ−2,4−ジメトキシベンゼン(例えば、中間体15で調製されたとおり、124g、691.8mmol)に、無水コハク酸(76.2g、760.98mmol)を添加した。0℃で塩化アルミニウム(120g、899.34mmol)も添加し、反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。混合物を氷水(1000mL)に注入し、濾過し、乾燥させて4−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタン酸(127g)を白色固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.40 min, [M+H]+ 273.

0147

中間体17:4−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタン酸メチル



0℃で、MeOH(500mL)中、4−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタン酸(例えば、中間体16で調製されたとおり、127g、465.7mmol)に、塩化チオニル(66.5g、558.8mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣に水(500mL)を加え、混合物をDCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、1000g、石油エーテル/酢酸エチル4:1からDCM/MeOH100:1で溶出]によって精製して4−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタン酸メチル(120.4g)を桃色固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.54 min, [M+H]+ 287.

0148

中間体18:4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−オキソブタン酸メチル



MeCN(800mL)中、4−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタン酸メチル(例えば、中間体17で調製されたとおり、120.4g、420mmol)に、ヨウ化ナトリウム(93.9g、630mmol)および塩化アルミニウム(56g、420mmol)を添加した。添加後、混合物を氷水(1000mL)に注入し、酢酸エチル(600mL×4)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、500g、石油エーテル/酢酸エチル5:1からDCM/MeOH100:1で溶出]によって精製して4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−オキソブタン酸メチル(95.3g)を黄色固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.57 min, [M+H]+ 273.

0149

中間体19:4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(ヒドロキシイミノブタン酸メチル



ピリジン/MeOH(1:1、500mL)中、4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−オキソブタン酸メチル(例えば、中間体18で調製されたとおり、95.3g、272.68mmol)に、塩酸ヒドロキシルアミン(72.6g、1044.6mmol)を添加し、反応混合物を16時間100℃で撹拌した。溶媒を除去し、水(500mL)を残渣に添加し、混合物をDCM(500mL×3)で抽出した。溶媒を合わせた有機相から除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、500g、DCM:MeOH100:1で溶出]によって精製して4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(ヒドロキシイミノ)ブタン酸メチル(50g)を黄色固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.48 min, [M+H]+ 288.

0150

中間体20:3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル



4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(ヒドロキシイミノ)ブタン酸メチル(例えば、中間体19で調製されたとおり、53.4g、185.6mmol)に、ピリジン/無水酢酸(1:1、500mL)を添加し、反応混合物を16時間110℃で、次いで16時間120℃で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、500g、石油エーテル/酢酸エチル5:1からDCM/MeOH100:1で溶出]で精製してメチル3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸の2つのバッチ(紫色固体、20g)および(白色固体、9g)を得た。
LCMS(方法I):両方のバッチについてRt =1.53 min, [M+H]+ 270.

0151

中間体21:3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル



室温で、DCM(500mL)中、3−(5−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル(例えば、中間体20で調製されたとおり、29g、107.53mmol)に、塩化アルミニウム(72g、537.7mmol)を添加し、反応混合物を16時間室温で撹拌した。混合物を氷/水(500mL)に注入し、DCM(400mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、200g、DCM/石油エーテル1:1からDCM/酢酸エチル100:3で溶出]で精製して3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(22g)を黄色固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.39 min, [M+H]+ 256.

0152

中間体22:3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−メチル



THF(300mL)中、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル(例えば、中間体21で調製されたとおり、21.5g、84.1mmol)に、(S)−1−(ピリジン−2−イル)エタノール(10.3g、84.1mmol)、トリフェニルホスフィン(26.5g、100.92mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(17.6g、100.92mmol)を添加し、反応混合物を16時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカ:200−300メッシュ、300g、石油エーテル/酢酸エチル7:1で溶出]によって精製して3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−メチルを淡黄色油状物(28g)として得た。
LCMS(方法I): Rt =1.61 min, [M+H]+ 361.

0153

中間体23:6−メチル−2−トシル−2,3−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリル



DCM(500mL)中、3−メチルピリダジン(47g、500mmol)の溶液に、シアン化トリメチルシリル(90g、900mmol)および塩化アルミニウム(0.4g)を添加し、混合物を30分間室温で撹拌した。DCM中、塩化p−トルエンスルホニル(163.8g、900mmol)を室温で滴状添加し、反応混合物を16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留固体をエタノール(300mL)で洗浄して6−メチル−2−トシル−2,3−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリルを白色固体(115g)として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 5.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

0154

中間体23a(中間体23の代替的調製):6−メチル−2−トシル−2,3−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリル



DCM(4L)中、3−メチルピリダジン(289g、3.07mol)の溶液に、シアン化トリメチルシリル(368g、3.68mol)および塩化アルミニウム(2.5g、18.8mmol)を添加し、反応混合物を30分間室温で撹拌した。塩化p−トルエンスルホニル(670g、3.68mol)を室温で分割して添加し、反応物を3時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体をエタノール(2L)で蒸発させて6−メチル−2−トシル−2,3−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリルを白色固体(688g)として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);LCMS(A): Rt =1.47 min, MH+ 276.

0155

中間体24:6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル



室温で、THF(1L)中、6−メチル−2−トシル−2,3−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリル(例えば、中間体23で調製されたとおり、115g、0.41mol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン(75g、0.49mol)を滴状添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、溶媒を蒸発させ、DCM(2L)を添加した。混合物を水(1L)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、500g、石油エーテル/酢酸エチル1:2で溶出]で精製して6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル(37.6g)を黄色固体として得た。
LCMS(方法I): Rt =0.93 min, [M+H]+ 120.

0156

中間体24a(中間体24の代替的調製):6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル



室温で、THF(3L、無水)中、6−メチル−2−トシル−2,3−ジヒドロピリダジン−3−カルボニトリル(688g、2.5mol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン(400g、2.63mol)を滴状添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM(3L)を残渣に添加した。混合物を水(2L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、2Kg、石油エーテル/酢酸エチル1:1で溶出)で精製して6−メチルピリダジン−3−カルボニトリルを黄色固体(228g)として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H);LCMS(方法I): Rt =1.01 min, MH+ 120.

0157

中間体25:1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタンオン



−10℃で、トルエン(300mL)およびジエチルエーテル(300mL)中、6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル(例えば、中間体24で調製されたとおり、28g、250mmol)の溶液に、臭化マグネシウムメチル(エーテル中3M、208ml、625mmol)を滴状添加した。反応混合物を2時間0℃で撹拌した。塩酸(2N、400mL)を添加して15分間0℃で撹拌し、次いで水性相重炭酸ナトリウム塩基性化した。混合物をDCM(500mL×3)で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、500g、石油エーテル/酢酸エチル2:1で溶出]で精製して1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタンオン(20g)を褐色固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.08 min, [M+H]+ 137.

0158

中間体25a(中間体25の代替的調製):1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタンオン



窒素下で、−10℃にて、トルエン(2L、無水)およびジエチルエーテル(2L、無水)中、6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル(228g、1.92mol)の溶液に、臭化マグネシウムメチル(エーテル中3M、0.77L、2.3mol)を滴状添加した。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、塩酸(2N、2L)を添加することで急冷した。水性相を分離し、重炭酸ナトリウム(固体)でpH7−8に調節した。水性相をDCM(2L×3)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ:100−200メッシュ、2Kg、石油エーテル/酢酸エチル1:1で溶出)によって精製して1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタンオン(151g、58%)を褐色固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H);LCMS (方法I): Rt =1.11 min, MH+ 137.

0159

この材料の1分量(70g、515mmol)を塩酸(2N、500mL)中に溶解し、反応混合物を2時間室温で撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム(固体)でpH8に調節した。混合物をDCM(500mL×3)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタンオン(68g)を褐色固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (s, 3H);LCMS (方法I): Rt =1.11 min, MH+ 137.

0160

中間体26:(S)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタノール



THF(50mL)中、(R)−3,3−ジフェニル−1−メチルピロリジノ[1,2−c]−1,3,2−オキサザボロール(R−CBS、トルエン中1M、10mL、10mmol)の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体(2M、5mL、10mmol)を添加し、反応混合物を1時間室温で撹拌した。1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタンオン(例えば、中間体25で調製されたとおり、1.36g、10mmol)を添加し、反応混合物を窒素下で、4時間、室温にて撹拌した。MeOHを添加し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ:200−300メッシュ、40g、石油エーテル/酢酸エチル1:1からDCM/MeOH10:1で溶出]で精製して(S)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタノール(330mg)を得た。
LCMS(方法I): Rt =0.55 min, [M+H]+ 139.

0161

中間体26a(中間体26の代替的調製):(S)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタノール



イソプロパノール(800mL)中、1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタンオン(58.7g、431mmol)およびRuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen](CAS番号220114-32-9,1.05g、0.862mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(10.5g、86.2mol)を添加し、反応混合物72時間水素雰因気下(50psi)で、室温にて撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカ:100−200メッシュ、1Kg、DCM/MeOH20:1で溶出]によって精製して(S)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタノール(17g)を褐色固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H);LCMS (方法I): Rt =0.50 min, MH+ 139.

0162

中間体27:1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタノール



室温で、MeOH(50mL)中、1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタンオン(例えば、中間体25で調製されたとおり、10g、73.5mmol)の溶液に、ホウ化水素ナトリウム(5.58g、147mmol)を添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCMを添加した。混合物を濾過し、残渣をDCMで洗浄した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、80g、DCM/MeOH20:1で溶出]で精製して1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタノール(8.2g)を油状物として得た。
LCMS(方法I): Rt =0.55 min, [M+H]+ 139.

0163

中間体28:メタンスルホン酸1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル



DCM(100mL)中、1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタノール(例えば、中間体27で調製されたとおり、8.2g、59.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(7.2g、71.3mmol)および塩化メタンスルホニル(8.55g、59.4mmol)を添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。反応物を水(50mL)で急冷し、DCM(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ;200−300メッシュ、80g、DCM/MeOH20:1で溶出]によって精製してメタンスルホン酸1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル(9.8g)を褐色油状物として得た。
LCMS(方法I): Rt =1.16 min, [M+H]+ 217.

0164

中間体29:3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル



MeOH(500mL)中、3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル(例えば、中間体21で調製されたとおり、7.67g、30mmol)およびメタンスルホン酸1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチル(例えば、中間体28で調製されたとおり、30mmol)に、炭酸カリウム(8.28g、60mmol)を添加し、反応混合物を16時間70℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカ、200−300メッシュ、150gDCM/酢酸エチル10:1で溶出]によって精製して3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル(8.5g)を白色固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.48 min, [M+H]+ 376.

0165

中間体30:3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−メチル



THF(200mL、無水)およびトルエン(200mL、無水)中、(S)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エタノール(20.7g、150mmol)および3−(5−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル(38.2g、150mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(31.3g、180mmol)およびトリフェニルホスフィン(47.2g、180mmol)を添加した。反応混合物を3時間室温で撹拌し、揮発物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ:100−200メッシュ、1.5Kg、DCM/酢酸エチル5:1で溶出)によって精製して3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−メチル(49.5g)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS (方法I): Rt =1.43 min, MH+ 376.

0166

実施例1:(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸



THF:エタノール:水(5:2:2;9mL)中、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−エチル(例えば、中間体13で調製されたとおり)(180mg、0.48mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム水和物(40mg、0.96mmol)を添加し2時間RTで維持した。反応が完了した後、反応物を低減圧力下で濃縮し、クエン酸でpH〜4に酸性化した。結果として得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させて固体を得て、それを石油エーテル(2×10mL)で粉末化して(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(75mg、45%)を半固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.24 (s, 1H; D2O置換性), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 347 / 349[M+H+]; Rt = 1.05 min; 方法B.

0167

実施例1a(実施例1の代替的調製):(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸



0〜10℃で、THF:水(1:1;1L)中、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−エチル(例えば、中間体13aで調製されたとおり)(53g、141.6mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物(23.77g、566.6mmol)を添加し、2時間RTで撹拌した。反応が完了した後、混合物を低減圧力下で濃縮し、水で希釈した。結果として得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、pH〜2まで酸性化した。結果として得られた溶液をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減圧力下で蒸発させた。粗製材料をn−ペンタンで粉末化し(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(48g、96%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H; D2O置換性), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 345 / 347 [M-H]-; Rt = 2.04 min; 方法A;キラルHPLC: 96.2% ee; 方法G.

0168

得られた固体をキラル分取SFCによって精製して99.99%純粋鏡像異性体の(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(35g)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H; D2O置換性), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 347.1 [M+H+]; 99.6%; Rt = 3.33 min;方法E; キラルHPLC: 99.99% ee; 方法G.

0169

分取キラルSFC条件:カラム/寸法: CHIRALPAK-IA (250 mm×30 mm);溶離剤:CO2=50.0%;%メタノール=50.0%;総流量:90g/分;背圧:100bar;UV:235nm;堆積時間:38.0分;機器:Thar SFC 200。

0170

分析キラルSFC条件:カラム/寸法: CHIRALPAK-IA (250mm×4.6mm);溶離剤:CO2=60.0%;%メタノール=40.0%;総流量:4g/分;背圧:100bar;UV:292nm;堆積時間:1.82分。

0171

実施例1b:(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸,トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン



メタノール(10mL)中、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(例えば、実施例1で調製されたとおり)(70mg、0.20mmol)およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(24mg、0.20mmol)の溶液を2時間60℃で加熱した。2時間後、反応混合物を低減圧力下で濃縮し、半固体を得て、次いでこれをジエチルエーテル(10mL)で粉末化して(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸,トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)塩(72mg、76%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.58 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (bs, 6H; D2O置換性), 3.27 (s, 6H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS (ESI): m/z 347 / 349 [M+H+]; Rt = 1.99 min; 方法A.

0172

実施例1c〜1mを実施例1bの調製と類似の様式で調製した。実施例2〜28を実施例1または1aの調製と類似の様式で調製した。

0173

0174

(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸2−アミノエタノール塩、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸1,2−エタンジスルホン酸塩およびビス((R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸)硫酸も調製した。

0175

実施例1n(実施例1の代替的調製):(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸



THF(500mL)中、3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−メチル(例えば、中間体22で調製されたとおり、28g、77.6mmol)に、水酸化リチウム(1N、310mL、310mmol)を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した。有機溶媒を除去し、混合物がpH6に達するまで塩酸(1N)を添加し、次いで混合物を酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をTHF(50mL)中で溶解し、ヘキサン(300mL)を添加し、結果として得られた固体を濾過によって単離し、乾燥させて(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(22.7g)を白色固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.46 min, [M+H]+ 347.
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.55 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.62 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H);HPLC: 214 nm 100%, 254 nm 100%,キラル-HPLC: 214 nm 97.5%, 254 nm 98.4%.

0176

実施例20a(実施例20の代替的調製):(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸



THF(100mL)中、3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸メチル(例えば、中間体29で調製されたとおり、8.5g、22.7mmol)の溶液に、水酸化リチウム(3N、30mL、90.8mmol)を添加し、溶液を2時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(50mL)を添加し、pHを塩酸(1N)でpH2−3の間に調節した。固体を濾過によって単離し、空気中で乾燥させ、白色固体を得た。この固体をキラル分取HPLC[SFC、カラム:キラルパック−IC、CO2−MeOH(ギ酸)]によって精製して(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(3.57g)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (方法I): Rt =1.37 min, [M+H]+ 362. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.03 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HPLC: 214 nm 98.9%, 254 nm 99.5%.

0177

実施例20b(実施例20の代替的調製):(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸



MeCN(2L)中、(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(79.5g、220mmol、ee89.5%)に、L(+)−アルギニン(38.3g、220mmol)を添加し、反応混合物を0.5時間55℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、MeCN(200mL)で洗浄し、空気中で乾燥させ、白色固体を得た。固体を塩酸(37%、1.5L)に添加し、1時間室温で撹拌し、濾過し、固体を水(500mL×3)で洗浄し、空気中で乾燥させて(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(propanoic)を(68g、ee100%)白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS (方法I): Rt =1.36 min, MH+ 362.

0178

実施例20c(実施例20の代替的調製):(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸



THF(500mL)中、3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(R)−メチル(87g、231.5mmol)の溶液に、水酸化リチウム(水中2N、462mL)を添加し、反応混合物を4時間室温で撹拌し、有機溶媒を蒸発させ、残留水性相を酢酸エチル(500mL×3)で洗浄した。水性相を塩酸(2N)でpH=2〜3に酸性化し、固体を濾過によって単離し、水(300mL×3)で洗浄した。固体を空気乾燥させて(R)−3−(5−クロロ−6−(1−(6−メチルピリダジン−3−イル)エトキシ)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)プロパン酸(propanoic)(76g、92%、ee89.5%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.03 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS(方法I): Rt =1.40 min, MH+ 362 .

0179

0180

使用方法
本発明の一定の化合物はKMOの阻害剤である。KMOを阻害する化合物は、KMOによって媒介される種々の病態または障害、例えば、急性膵炎、慢性腎疾患、急性腎疾患、急性腎損傷、全身性炎症反応症候群(SIRS)に関連するその他の病態、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、エイズ−認知症複合、HIV感染、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、鬱病、統合失調症、敗血症、心血管ショック、重度外傷、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、急性胆嚢炎、重度火傷、肺炎、広範囲の手術、腸管虚血、重度急性肝疾患、重度急性肝性脳症または急性腎不全、の治療において有用であり得る。

0181

さらなる病態または障害としては、様々な組織および器官細胞成長、増殖、移動、シグナル伝達老化、および死の異常なパターンを示す良性または悪性挙動過剰増殖性疾患が含まれる。一般に、過剰増殖性疾患は、限定されるものではないが、癌および良性腫瘍をもたらす器官および組織の細胞の制御を欠いた成長を含む、細胞の制御を欠いた増殖に関連する疾患および障害を意味する。内皮細胞に関連する過剰増殖性障害は、血管腫子宮内膜症肥満加齢性黄斑変性および種々の網膜症などの血管新生の疾患、ならびにアテローム性動脈硬化症の治療におけるステント留置の結果としての再狭窄を引き起こすEC細胞および平滑筋細胞の増殖をもたらし得る。線維芽細胞を含む過剰増殖性障害(すなわち、繊維形成)としては、限定されるものではないが、加齢性黄斑変性、心臓リモデリングおよび心筋梗塞に関連する不全、手術または損傷の結果として一般に起こるものなどの過度創傷治癒ケロイド、および線維性腫瘍などの過度な瘢痕形成(scaring)(すなわち、線維症)の障害、ならびにステント留置が含まれる。

0182

さらなるこのような病態または障害としては、移植拒絶(T細胞の抑制)および移植片対宿主病全身性炎症障害、マラリアおよびアフリカトリパノソーマ症を含む脳炎症障害、ならびに肺炎球菌髄膜炎が含まれる。

0183

さらなるこのような病態または障害としては、硬変慢性膵炎肝線維症肺線維症および虚血再潅流傷害が含まれる。

0184

さらなるこのような病態または障害としては、例えば、神経変性疾患、精神または神経疾患または障害、クロイツフェルトヤコブ病、外傷誘発性神経変性高圧神経症候群、失調症、オリーブ橋小脳萎縮症、多発性硬化症癲癇、脳卒中の結果、脳虚血、脳卒中(局部虚血)を含む虚血障害低酸素症多発梗塞性認知症、脳外傷または損傷の結果、脊髄損傷、認知症(例えば、老人性認知症)、エイズ誘発性脳症、他の感染関連脳症、ウイルスまたは細菌性髄膜炎、ウイルス、細菌および他の寄生虫により引き起こされる感染性疾患(例えば、ウイルス、細菌または寄生虫感染などの一般中枢神経系(CNS)感染、例えば、急性灰白髄炎ライム病ボレリアブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)感染))敗血性ショック、および癌、脳局在性癌、肝性脳症、全身性狼瘡痛覚脱失症およびオピエート禁断症摂食挙動、精神障害(例えば、不眠症作業記憶の重大な欠損長期記憶保存の重大な欠損、認知の低下、注意の重大な欠損、実行機能の重大な欠損、情報処理速度の低下、神経活動速度の低下、不安、全身性不安障害、パニック性不安、強迫性障害社交恐怖舞台恐怖、心的外傷後ストレス障害急性ストレス反応、適応反応分離不安障害、アルコール禁断不安、鬱性障害発達中または加齢した脳の障害)、糖尿病およびその合併症トゥーレット症候群脆弱X症候群自閉症スペクトラム障害思考感情、言語および他者との交流能に重篤かつ広汎な障害を生じる障害、気分障害、限定されるものではないが、双極性障害単極性鬱病、大鬱、内因性鬱病、退行期鬱病、反応性鬱病、精神病性鬱病、基礎にある健康状態により引き起こされる鬱病、気分循環性障害気分変調障害、健康状態による気分障害、特定不能気分障害および物質誘発性気分障害などの感情状態の異常を特徴とする精神障害が含まれる。

0185

さらなるこのような病態または障害としてはまた、例えば、急性壊死性膵炎、エイズ(疾患)、敗血性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群アスペルガー症候群、レット症候群、広汎性発達障害、加齢性脳疾患、および発達脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒心停止または心不全および出血性ショック全脳虚血)、白内障形成および眼の加齢、中枢神経系疾患脳血管疾患慢性疲労症候群慢性ストレス認知障害大発作および小発作性てんかんおよび部分的複合癲癇の異型などの痙攣性障害、真性糖尿病神経系疾患(例えば、ジスキネジア、L−DOPA誘導性運動障害、薬物耽溺、疼痛および白内障)、薬物依存、薬物離脱症状摂食障害ギランバレー症候群および他の神経障害免疫疾患免疫障害(immunitary disorders)および生物学的応答改変を目的とした治療的処置(例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与)、中枢神経系および/または末梢神経系の炎症性障害、損傷(外傷、多発外傷)、精神・行動障害代謝障害疼痛障害、または炎症性疼痛神経性疼痛もしくは片頭痛の群から選択される障害、異痛症痛覚過敏性疼痛、痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、多臓器不全、溺水壊死、脳の新生物、新生物障害(リンパ腫および他の悪性血液障害を含む)、神経系疾患(高圧神経症候群、感染)、ニコチン耽溺および耽溺障害(アルコール依存症カンナビスベンゾジアゼピンバルビタール酸塩、モルヒネおよびコカイン依存症を含む)、食欲変化、睡眠障害睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、低い自尊心、自責・不適当罪悪感、死または自殺を頻繁に考える、自殺の計画または試み、絶望・無価値感、精神運動激越または精神運動遅滞、思考、集中、または意思決定能の減退神経保護薬剤として、脊髄疾患、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、脳および脊髄に対する外傷性損傷、ならびに振戦症候群およびバランス不均衡運動緩徐(brakykinesia)、筋強剛、振戦、会話の変化、表情消失小書症嚥下困難流涎、認知症、錯乱、恐怖、性的機能不全言語障害、意思決定傷害暴力的噴出攻撃幻覚無感動抽象的思考の障害が含まれる。

0186

さらなるこのような病態または障害としてはまた、例えば、心臓および循環系の疾患および障害に関する心血管疾患もまれる。これらの疾患は多くの場合、異リポタンパク質血症および/または異脂肪血症に関連する。心血管疾患としては、限定されるものではないが、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および鬱血性心不全冠動脈心疾患高血圧症および低血圧症が含まれる。

0187

特に、このような病態または障害には、トリプトファン代謝産物のレベルの上昇が疾患の重篤度および不良な予後との相関が見出されている病態または障害が含まれ、多臓器不全、重症急性膵炎および慢性腎疾患を有する患者におけるショック、外傷を含む(Logters, T.T., et al. (2009) Shock 32: 29-34, Dabrowski et al (2014) Inflammation 37: 223-234, Changsirivathanathamrong et al (2011) Critical Care Medicine 39: 2678-2683, Mole, D.J., et al.(2008) Br J Surg 95: 855-867, Zhao (2013) Renal Failure 35: 648-653, Pawlak, K. et al (2009) Blood Coagulation and Fibrinolysis 20: 590-594, Kabayashi, T. et al (2014) Biochemical and Biophysical Research Communications 445: 412-416)。

0188

本発明の治療方法は、治療的有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。本発明の個々の実施形態は、治療的有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に投与することによる、任意の上記の障害の治療方法を含む。

0189

本明細書において、障害に関する「治療(‘treat’または‘treatment’)」とは、 (1)障害または1つ以上の障害の生物学的兆候を改善または予防すること、(2)(a):生物学的カスケードにおいて障害につながるまたは原因となっているポイントの1つ以上を妨げること、または(b):障害の1つ以上の生物学的兆候を妨げること、(3)障害に関係する1つ以上の症状または影響を緩和すること、あるいは(4)障害または1つ以上の障害の生物学的兆候の進行を遅延させることを意味する。

0190

上記のとおり、障害の「治療(treatment)」 は、障害の予防または防止(prophylaxis)を含んでもよい。「予防(prevention)」とは絶対的な用語ではないことを理解されよう。医薬において、「予防」とは、薬剤を予防的投与することで障害またはその生物学的兆候の可能性または重篤性を実質的に減少させることあるいはそのような障害またはその生物学的兆候の発症を遅延させることを指すと理解されよう。

0191

本明細書において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の「有効量」あるいはその他の薬学的に有効な薬剤とは、正しい医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するに十分な量を意味する。化合物の有効量は、選択した特定の化合物(例えば、化合物の潜在性、有効性および半減期が考慮される);選択した投与経路;治療する障害;治療する障害の重篤性;治療する患者の年齢体格、体重および健康状態;治療する患者の病歴;治療の継続期間;併用療法の特性;所望する治療効果;同様の因子で変動するものの、当業者によってルーチン的に決定され得る。

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