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技術 2置換1,4−ベンゼンジアミン及びその塩を調製する方法

出願人 ノクセル・コーポレーション
発明者 ギャレット、ギャリー・スティーブンアーベル、ハイケオーザン、アルミンガードリク、ジョン・マイケルマーフィー、ブライアン・パトリックスペックバッヒャー、マルクスヴェーヴァー、インゴ・ラインホルト
出願日 2015年10月29日 (4年3ヶ月経過) 出願番号 2017-524396
公開日 2017年12月14日 (2年2ヶ月経過) 公開番号 2017-537078
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード テレスコーピング タンタル塩 開発技術 タンタルアルコキシド カルシウムメトキシド ガラスマイクロファイバ 一次中間体 テトラドデシル
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課題・解決手段

置換1,4−ベンゼンジアミン化粧品として許容可能なその塩又はそれらの混合物を調製する方法。本発明による方法は、特別な装置又は高価な触媒を必要とする高度に複雑な化学的工程が回避され、出発物質の1つ、すなわち2置換アニリン再循環工程を含む特に費用効果の高い方法である。

概要

背景

置換1,4−ベンゼンジアミン、例えば2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン及び化粧品として許容可能なその塩は、酸化染毛剤中の一次中間体として有用である。

p−フェニレンジアミンPPD)へのジアゾ化経路既知であり(特許文献1)、PPDの製造に首尾よく用いられており、同様に2−メチル−p−フェニレンジアミンの合成がより小規模でジアゾ化経路によって達成されることがよく知られているが(非特許文献1)、これを産業用経路として用いることはできていない。

特許文献2は、酸化染色組成物への2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミンと様々なカプラー及び一次中間体との組合せの適用を開示している。特許文献3は、2位に置換基を有する置換1,4−ベンゼンジアミン化合物を合成するプロセスを開示している。特許文献4は、2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン及びその塩を合成するプロセスを開示している。特許文献5は、5−ニトロ−イサト酸無水物から始めて2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン及びその塩を調製するプロセスを記載している。

概要

2置換1,4−ベンゼンジアミン、化粧品として許容可能なその塩又はそれらの混合物を調製する方法。本発明による方法は、特別な装置又は高価な触媒を必要とする高度に複雑な化学的工程が回避され、出発物質の1つ、すなわち2置換アニリン再循環工程を含む特に費用効果の高い方法である。

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請求項1

置換1,4−ベンゼンジアミン(I)、化粧品として許容可能なその塩又はそれらの混合物を調製する方法であって、a)式(II)の2置換アニリンから式(III)のジアゾニウム塩をinsituにて生成した後、未反応の式(II)の2置換アニリンを添加して、式(IV)のトリアゼン中間体を形成する工程と、b)前記式(IV)のトリアゼン中間体を式(V)のジアゾ化合物へと転位する工程と、c)前記式(V)のジアゾ化合物を還元して、等モル量の2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)及び前記式(II)の2置換アニリンを得る工程と、d)任意に2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)を、少なくとも1つの酸HZを用いて化粧品として許容可能な塩へと変換する工程と、(式中、Rは水素原子及びC1〜C4アルキル基からなる群から選択され、好ましくはRはメチル基であり、X−は無機又は有機アニオンであり、m=0.5、1又は2である)を含む、方法。

請求項2

工程a)を少なくとも1つの鉱酸又は有機酸と組み合わせた少なくとも1つのニトロソ化剤の存在下で行い、好ましくは該ニトロソ化剤が亜硝酸ナトリウム亜硝酸カリウム、N2O5、ニトロシル硫酸及びそれらの混合物からなる群から選択され、該鉱酸又は有機酸が塩化水素硫酸酢酸及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。

請求項3

工程a)を、アクリロニトリルメタクリレート尿素及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのラジカル捕捉剤の存在下で行う、請求項1又は2に記載の方法。

請求項4

工程a)及び/又はb)をペンタンシクロペンタンヘキサンシクロヘキサンベンゼントルエン、1,4−ジオキサンクロロホルムジエチルエーテルジクロロメタンテトラヒドロフランメチル−テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン酢酸エチルアセトンジメチルホルムアミドアセトニトリルジメチルスルホキシドグリコールn−ブタノールイソプロパノールn−プロパノールエタノールメタノール、水及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの溶媒の存在下で行う、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

工程c)を少なくとも1つの金属触媒を伴って少なくとも1つの還元剤の存在下で行い、好ましくは該触媒ラネーニッケルニッケルパラジウムリンドラー触媒コバルト銅クロマイト白金酸化白金レニウム塩化スズ(II)、塩化チタン(III)、亜鉛サマリウム、鉄及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

工程c)を水、石油エーテル、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群、好ましくは酢酸エチル、エタノール及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの溶媒の存在下で行う、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

工程d)において使用される前記酸HZがD,L−リンゴ酸、L−リンゴ酸、D−リンゴ酸、塩酸臭化水素酸クエン酸、酢酸、乳酸コハク酸酒石酸リン酸又は硫酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

工程d)をペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群、好ましくはエタノール、水及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの溶媒の存在下で行う、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

i)RがC1〜C4アルキル基から選択される場合、式(VI)の2−ニトロベンジルアルコールエーテル化によって式(VII)の2−アルコキシメチルニトロベンゼンを得た後、式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼンの還元によって前記式(II)の2置換アニリンを調製するか、又は、ii)Rが水素原子である場合、前記式(II)の2置換アニリンを式(VI)の2−ニトロベンジルアルコールの還元によって調製する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

前記エーテル化をアルキル化反応縮合反応又は求核置換によって行う、請求項9に記載の方法。

請求項11

式(VIII)の2−ハロメチル−ニトロベンゼンのアルコキシ化によって式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼンを得た後、該式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼンの還元によって前記式(II)の2置換アニリンを調製する、(式中、Yは臭素塩素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンである)、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

前記アルコキシ化に使用されるアルコキシ化剤がアルコール、ナトリウムアルコキシドカリウムアルコキシド、亜鉛アルコキシドカルシウムアルコキシド、マグネシウムアルコキシドタンタルアルコキシドトリブチルスズアルコキシド、それらの塩及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。

請求項13

前記アルコキシ化をペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を用いて行う、請求項11又は12に記載の方法。

請求項14

前記還元を少なくとも1つの金属触媒を伴って少なくとも1つの還元剤の存在下で行い、好ましくは該触媒がラネーニッケル、ニッケル、パラジウム、リンドラー触媒、コバルト、銅クロマイト、白金、酸化白金、レニウム、塩化スズ(II)、塩化チタン(III)、亜鉛、サマリウム、鉄及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は2置換1,4−ベンゼンジアミン又はその塩を調製する方法に関する。これらの化合物は、ケラチン繊維の染色用組成物中にカプラー及び/又は一次中間体として使用することができる。

背景技術

0002

2置換1,4−ベンゼンジアミン、例えば2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン及び化粧品として許容可能なその塩は、酸化染毛剤中の一次中間体として有用である。

0003

p−フェニレンジアミンPPD)へのジアゾ化経路既知であり(特許文献1)、PPDの製造に首尾よく用いられており、同様に2−メチル−p−フェニレンジアミンの合成がより小規模でジアゾ化経路によって達成されることがよく知られているが(非特許文献1)、これを産業用経路として用いることはできていない。

0004

特許文献2は、酸化染色組成物への2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミンと様々なカプラー及び一次中間体との組合せの適用を開示している。特許文献3は、2位に置換基を有する置換1,4−ベンゼンジアミン化合物を合成するプロセスを開示している。特許文献4は、2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン及びその塩を合成するプロセスを開示している。特許文献5は、5−ニトロ−イサト酸無水物から始めて2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン及びその塩を調製するプロセスを記載している。

0005

欧州特許出願公開第0052511号
カナダ特許第2,576,189号
米国特許第2,273,564号
米国特許第6,648,923号
米国特許第9,012,691号

先行技術

0006

Rajaganesh, Ramanathan et al; Organic Letters, 14(3), 748-751; 2012

発明が解決しようとする課題

0007

上記の2−アルコキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン、その誘導体及びその塩を得るための以前の合成は完全に満足の行くものではない。したがって、2置換1,4−ベンゼンジアミン、化粧品として許容可能なその塩又はそれらの混合物の調製のための単純で産業利用可能な効率的で費用効果の高い方法が必要とされている。

0008

本発明者らは驚くべきことに、反応副生成物(2置換アニリン)を蒸留クロマトグラフィー等により方法に再循環させることができる本発明による方法によって、これらの必要性の少なくとも一部を満たし得ることを見出した。

課題を解決するための手段

0009

本発明は、2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)、化粧品として許容可能なその塩又はそれらの混合物を調製する方法であって、
a)式(II)の2置換アニリンから式(III)のジアゾニウム塩をin situにて生成した後、未反応の式(II)の2置換アニリンを添加して、式(IV)のトリアゼン中間体を形成する工程と、

0010

0011

b)式(IV)のトリアゼン中間体を式(V)のジアゾ化合物へと転位する工程と、

0012

0013

c)式(V)のジアゾ化合物を還元して、等モル量の2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)及び式(II)の2置換アニリンを得る工程と、

0014

0015

d)任意に2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)を、少なくとも1つの鉱酸又は有機酸HZを用いて化粧品として許容可能な塩へと変換する工程と、

0016

0017

(式中、Rは水素原子及びC1〜C4アルキル基からなる群から選択され、好ましくはRはメチル基であり、
X−は無機又は有機アニオンであり、
m=0.5、1又は2である)を含む、方法に関する。

0018

テレスコーピング合成及び大規模プロセスに関わる、同定された全ての中間体を含む一連の工程をここで詳細に説明する。本開発技術(this development)で特定の構造に言及する場合、合理的なその他の互変異性構造の全てが含まれることを理解されたい。当該技術分野では互変異性構造は或る単一の構造によって表されることが多く、本発明はこの一般慣行に従う。

0019

本発明は、以下に記載される工程a)、b)及びc)を含む、2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)、化粧品として許容可能なその塩又はそれらの混合物を調製する方法に関する。

0020

a)式(II)の2置換アニリンから式(III)のジアゾニウム塩をin situにて生成した後、未反応の式(II)の2置換アニリンを添加して、式(IV)のトリアゼン中間体を形成する工程:

0021

0022

工程a)は少なくとも1つの鉱酸又は有機酸と組み合わせて少なくとも1つのニトロソ化剤の存在下で行われる。ニトロソ化剤は亜硝酸ナトリウム亜硝酸カリウム、N2O5、ニトロシル硫酸及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。鉱酸又は有機酸は塩化水素硫酸酢酸及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0023

工程a)はアクリロニトリルメタクリレート尿素及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのラジカル捕捉剤の存在下で行ってもよい。ラジカル捕捉剤は、式(IV)のトリアゼン中間体の全収率に悪影響を及ぼす可能性があるアゾタール(azotars)の形成を回避するために使用され得る。

0024

b)式(IV)のトリアゼン中間体を式(V)のジアゾ化合物へと転位する工程:

0025

0026

転位は式(IV)のトリアゼン中間体を式(II)の2置換アニリンの存在下で加熱することによって起こる。

0027

工程a)及び/又はb)は少なくとも1つの溶媒の存在下で行われる。工程a)及び/又はb)に使用する溶媒は、ペンタンシクロペンタンヘキサンシクロヘキサンベンゼントルエン、1,4−ジオキサンクロロホルムジエチルエーテルジクロロメタンテトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン酢酸エチルアセトンジメチルホルムアミドアセトニトリルジメチルスルホキシドグリコールn−ブタノールイソプロパノールn−プロパノールエタノールメタノール、水及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0028

c)式(V)のジアゾ化合物を還元して、等モル量の2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)及び式(II)の2置換アニリンを得る工程:

0029

0030

工程c)は、少なくとも1つの金属触媒を伴って少なくとも1つの還元剤の存在下で行うことができる。還元剤は二水素ヒドラジンから選択することができる。還元剤は有利には二水素であり得る。金属触媒はラネーニッケルニッケルパラジウムリンドラー触媒コバルト銅クロマイト白金酸化白金レニウム塩化スズ(II)、塩化チタン(III)、亜鉛サマリウム、鉄及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0031

工程c)は少なくとも1つの溶媒の存在下で行われる。溶媒は、水、石油エーテル、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。溶媒は有利には酢酸エチル、エタノール及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。

0032

更なる工程d)において、2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)を、少なくとも1つの鉱酸又は有機酸HZを用いて化粧品として許容可能な塩へと変換することができる。

0033

HZとは酸プロトン「H」を有する任意の鉱酸又は有機酸を意味する。「Z」は分子の残りの部分を表す。例えばHZ=HClである場合、Z=Clである。別の例は、HZ=CH3CO2Hである場合、Z=CH3CO2であるということができる。

0034

「m」の値は0.5、1又は2であり、有利にはm=1であり得る。

0035

鉱酸又は有機酸HZはD,L−リンゴ酸、L−リンゴ酸、D−リンゴ酸、塩酸臭化水素酸クエン酸、酢酸、乳酸コハク酸酒石酸リン酸又は硫酸、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0036

工程d)は少なくとも1つの溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。溶媒は有利にはエタノール、水及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。

0037

工程d)は−20℃〜150℃の範囲の温度、有利には不活性ガス雰囲気下において室温で行うことができる。室温とは20℃〜28℃を意味する。

0038

本発明による方法は、特別な装置又は高価な触媒を必要とする高度に複雑な化学的工程が回避され、出発物質の1つ、すなわち式(II)の2置換アニリンの再循環工程を含むことから、2置換1,4−ベンゼンジアミン(I)、化粧品として許容可能なその塩又はそれらの混合物を調製する特に費用効果の高い方法である。

0039

驚くべきことに、メトキシのような不安定な官能基が安定しており、副反応を引き起こさないことが見出された。さらに、本発明による方法は不純物レベルの低い物質をもたらす。最後に、この方法は炭素において効率的であり、すなわち保護基が必要とされず、ひいては廃棄物(例えば、通常は廃棄され得る保護基に由来する)が最小限に抑えられる。

0040

本発明による方法の出発物質は式(II)の2置換アニリンである。これらの化合物は市販されている。しかしながら、これらの化合物は以下に開示される合成経路A)、B)又はC)等の種々の合成経路に従って調製することができる。

0041

A)式(VI)の2−ニトロベンジルアルコールから出発した式(II)の2置換アニリンの調製
RがC1〜C4アルキル基から選択される場合、式(VI)の2−ニトロベンジルアルコールのエーテル化によって式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼンを得た後、式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼンの還元によって式(II)の2置換アニリンを調製することができる。

0042

0043

Rが水素原子である場合、式(II)の2置換アニリンを式(VI)の2−ニトロベンジルアルコールの還元によって調製する。

0044

0045

式(VI)の2−ニトロベンジルアルコールのエーテル化
エーテル化はアルキル化反応縮合反応又は求核置換によって行うことができる。

0046

アルキル化反応
エーテル化は少なくとも1つのアルキル化剤、少なくとも1つの相間移動触媒、少なくとも1つの溶媒及び/又は少なくとも1つの塩基の存在下でのアルキル化反応によって行うことができる。反応混合物は均一であっても又は不均一であってもよく、2つ以上の液相を有していても、及び/又は液相と固相との任意の組合せを有していてもよい。

0047

アルキル化剤はアルコール、アルコールの誘導体(すなわちメタンスルホン酸メチル)、(C1〜C4)−I、(C1〜C4)−Br、(C1〜C4)−Cl、硫酸ジメチル及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。アルキル化剤は有利には硫酸ジメチルであり得る。

0048

相間移動触媒はテトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムヨージド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘプチルアンモニウムブロミド、テトラフルオロホウ酸テトラエチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムクロリドテトラエチルアンモニウムブロミド、テトラフルオロホウ酸テトラドデシルアンモニウム、テトラドデシルアンモニウムクロリド、テトラドデシルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムクロリドベンジルトリエチルアンモニウムクロリドフェニルトリメチルアンモニウムブロミド、オクチル−トリメチルアンモニウムブロミド、オクタデシル−トリメチルアンモニウムクロリド、オクタデシル−トリメチルアンモニウムブロミド、メチル−トリオクチルアンモニウムヨージド及びそれらの混合物から選択されるアンモニウム塩からなる群から選択することができる。相間移動触媒は有利にはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドであり得る。

0049

溶媒は水、石油エーテル、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0050

塩基は水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化アンモニウム水酸化カルシウム水酸化マグネシウム水酸化バリウム水酸化アルミニウム水酸化第一鉄水酸化第二鉄水酸化亜鉛水酸化リチウム重炭酸ナトリウム炭酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。塩基は有利には水酸化ナトリウムであり得る。

0051

縮合反応
エーテル化は、少なくとも1つの縮合触媒及び/又は少なくとも1つの溶媒の存在下での少なくとも1つのアルコールを用いた縮合反応によって行うことができる。

0052

アルコールはメタノール、エタノール、1−プロパノール2−プロパノール、n−ブタノール及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0053

縮合触媒は鉱酸、ルイス酸塩化アルミニウムチタンテトライソプロポキシド及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0054

溶媒は石油エーテル、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。溶媒は有利にはメタノールであり得る。

0055

縮合反応は、少なくとも1つの不活性溶媒希釈剤(inert solvent diluent)を用いて及び/又は加熱によって行うことができる。不活性溶媒希釈剤は、低沸点共沸混合物を形成することが可能な場合に水の除去を補助するように選ぶことができる。この場合、縮合反応は形成され、共沸混合物と共に留去される水を排出するディーンスタークトラップを用いて還流で行うことができる。

0056

縮合反応は、水と反応するか又は水と物理的に結合し、それにより水を平衡から除去し得る少なくとも1つの脱水剤の存在下で行うこともできる。脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミド分子篩硫酸マグネシウム及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0057

求核置換
エーテル化は、少なくとも1つのアルコキシド及び/又は少なくとも1つの溶媒の存在下での求核置換反応によっても行うことができる。

0058

アルコキシドはアルコールのナトリウム塩カリウム塩亜鉛塩カルシウム塩マグネシウム塩タンタル塩トリブチルスズ塩及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。アルコキシ化を触媒するためにアルコールと共にFeSO4を使用することができる。例えば、メトキシ化を触媒するためにメタノールと共にFeSO4を使用することができる。

0059

溶媒はペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。溶媒は有利にはテトラヒドロフランとアルコールとの混合物であり得る。

0060

式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼン又は式(VI)の2−ニトロベンジルアルコールの還元
還元は少なくとも1つの金属触媒を伴って少なくとも1つの還元剤の存在下で行うことができる。還元剤は二水素(dihydrogen)、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。還元剤は有利には二水素であり得る。水素圧大気圧〜200psi、代替的には50psi〜60psiの範囲であり得る。

0061

金属触媒はラネーニッケル、ニッケル、パラジウム、リンドラー触媒、コバルト、銅クロマイト、白金、酸化白金、レニウム、塩化スズ(II)、塩化チタン(III)、亜鉛、サマリウム、鉄及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0062

還元は少なくとも1つの溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は水、石油エーテル、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0063

B)式(VIII)の2−ハロメチル−ニトロベンゼンから出発した式(II)の2置換アニリンの調製
式(VIII)の2−ハロメチル−ニトロベンゼンのアルコキシ化によって式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼンを得た後、該式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼンの還元によって式(II)の2置換アニリンを調製することができる、

0064

(式中、Yは臭素塩素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンである)。

0065

式(VIII)の2−ハロメチル−ニトロベンゼンのアルコキシ化
アルコキシ化は少なくとも1つのアルコキシ化剤の存在下で行うことができる。アルコキシ化剤はアルコール、ナトリウムアルコキシドカリウムアルコキシド、亜鉛アルコキシド、カルシウムアルコキシド、マグネシウムアルコキシドタンタルアルコキシド、トリブチルスズアルコキシド、それらの塩及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0066

アルコキシ化がメトキシ化である場合、メトキシ化剤はメタノール、ナトリウムメトキシドカリウムメトキシド、亜鉛メトキシドカルシウムメトキシドマグネシウムメトキシドタンタルメトキシド、トリブチルスズメトキシド、FeSO4、それらの塩及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0067

アルコキシ化又はヒドロキシ化は少なくとも1つの溶媒の存在下で行うことができる。溶媒はペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、n−ブタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0068

式(VII)の2−アルコキシメチル−ニトロベンゼンの還元
還元は少なくとも1つの金属触媒を伴って少なくとも1つの還元剤の存在下で行うことができる。還元剤は二水素、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンから選択することができる。還元剤は亜鉛/酢酸、鉄/塩酸等の金属元素と酸との組合せ、及び他の既知の還元剤であってもよい。還元剤は有利には二水素であり得る。水素圧は大気圧〜200psi、代替的には50psi〜60psiの範囲であり得る。

0069

触媒は、ラネーニッケル、ニッケル、パラジウム、リンドラー触媒、コバルト、銅クロマイト、白金、酸化白金、レニウム、塩化スズ(II)、塩化チタン(III)、亜鉛、サマリウム、鉄及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。

0070

以下は、本発明の組成物の非限定的な実施例である。これらの実施例は、説明のために挙げているに過ぎず、本発明を限定するように解釈されるものではないため、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、それらの多くの変更形態も実行可能であり、このような変更形態は当業者によって認識されるものと考えられる。他に指定のない限り、全ての濃度を重量パーセントとして記載する。

0071

1.1 2−ニトロベンジルアルコール(VI)から出発した2−メトキシメチル−ニトロベンゼン(VII)の調製
2−ニトロベンジルアルコール(100g、0.653mol)を、50%NaOH(136g、1.7mol)と石エーテル(500mL)との間で分配した。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2g)を添加し、続いて添加漏斗を介して硫酸ジメチル(106.4g、0.84mol)を導入した(適度な速度)。混合物を完全に(機械的)撹拌した。硫酸ジメチル(10mL)を添加し、反応物を1時間撹拌した。過剰な硫酸ジメチルをギ酸アンモニウム(100mL)の添加によってクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。石油エーテル相を回収した。水相を500mLの石油エーテルで更に1回抽出し、合わせた抽出物蒸発させ、残留溶媒高真空下で除去した。2−メトキシメチル−ニトロベンゼンが薄黄色の油として得られた(104g、95%)。TLC分析(50%EtOAc−石油エーテル)により、非常に高い純度の単一成分が示された。H1−NMR(600MHz,CDCl3)δ3.55(s,3H)、4.85(s,2H)、7.43(dd,1H)、7.68(d,1H)、7.79(d,1H)、8.09(d,1H)。C13 NMR(600MHz,CDCl3)135.4、132.8、128.7、128.15、124.8、71.3、59.1。IS−MS m/z 168[MH+]。

0072

1.2 2−ブロモメチル−ニトロベンゼン(VIII)から出発した2−メトキシメチル−ニトロベンゼン(VII)の調製
2−ブロモメチル−ニトロベンゼン(25g、116mmol)をメタノール(400mL)に溶解した。25%ナトリウムメトキシド(25g、116mmol)を室温で添加した。反応物を50℃に加熱し、反応をTLC分析によってモニタリングした。更に2gの25%ナトリウムメトキシドを添加することで、TLCにより出発物質の完全な消費が示された。メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタン(700mL)に懸濁し、水(125mLで2回)及び飽和塩ナトリウム洗浄した。蒸発により2−メトキシメチル−ニトロベンゼン(19.5g、100%)が薄黄色の油として得られた。TLC及びNMR分析により高い純度が示された。H1−NMR(600MHz,CDCl3)δ3.55(s,3H)、4.85(s,2H)、7.43(dd,1H)、7.68(d,1H)、7.79(d,1H)、8.09(d,1H)。C13 NMR(600MHz,CDCl3)135.4、132.8、128.7、128.15、124.8、71.3、59.1。IS−MS m/z 168[MH+]。

0073

2. 2−メトキシメチル−ニトロベンゼン(VII)から出発した2−メトキシメチルアニリン(II)の調製
2−メトキシメチル−ニトロベンゼン(100g、0.598mol)を、エタノール(600mL)及び5%Pd/C(5g)と共に2L容Parrボトルに添加した。混合物を50psiで2時間水素化した。反応混合物をセライト商標ベッド、続いてガラスマイクロファイバフィルターに通して濾過し、触媒を残らず除去した。溶媒の蒸発により、プロトンNMR及びTLC分析によって判断されるように非常に高い純度で2−メトキシメチルアニリン(40g、97.5%)が得られた。H1−NMR(600MHz,CDCl3)3.55(s,3H)、4.15(s,2H,NH2)、4.5(s,2H)、6.68(m,2H)、7.08(d,1H)、7.15(d,1H)。C13−NMR(600MHz,CDCl3)146.5、130.8、129.6、122.2、118.8、115.3、73.9、57.8。IS−MS 105.4(MH+,100)

0074

3. 2−メトキシメチルアニリン(II)から出発した1,3−ビス(2−(メトキシメチル)フェニル)トリアザ−1−エン(IV)の調製
2−メトキシメチルアニリン(5.0g、37.5mmol)を水(25mL)に懸濁した。及び濃HClを添加して温度を10℃にした。亜硝酸ナトリウム(1.26g、18.3mmol)を4mLの水に溶解し、上記の冷溶液に温度を10℃未満に維持しながら添加した。酢酸ナトリウム(5.1g、62.2mmol)を10mLの水に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を氷水浴内に入れ、0℃〜5℃で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(125mL及び50mL)で2回抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、不純な生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な1,3−ビス(2−(メトキシメチル)フェニル)トリアザ−1−エン(3.7g、71%)が得られた。H1−NMR(600MHz,CDCl3)3.45(s,6H)、4.7(s,4H)、7.2(m,2H)、7.4(m,4H)、7.7(d,2H)。C13−NMR(600MHz,CDCl3)172、129、125、116、71.8、57.9。IS−MS m/z 286[MH+](5),222[M−2X−OCH3]+,(20)。

0075

4. 1,3−ビス(2−(メトキシメチル)フェニル)トリアザ−1−エン(IV)から出発した2−(メトキシメチル)−4−((2−(メトキシメチル)フェニル)ジアゼニルアニリン(V)の調製
1,3−ビス(2−(メトキシメチル)フェニル)トリアザ−1−エン(1.0g、3.5mmol)を、2−(メトキシメチル)アニリン(3.0g、21.87mmol)及び2−(メトキシメチル)アニリン塩酸塩(0.500g、5.8mmol)と共にジクロロメタンに溶解した。混合物を4時間還流させた後、125mLのジクロロメタンに希釈し、1N HCl(5×25mL)で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash)により、2−(メトキシメチル)−4−((2−(メトキシメチル)フェニル)ジアゼニル)アニリン(0.560g、56%)が赤色の油として得られた。H1−NMR(600MHz,CDCl3)3.4(s,3H)、3.51(s,3H)、4.58(s,2H)、4.65(s,2H,NH2)、5.05(s,2H)、6.78(d,1H)、6.38(d,1H)、6.4(d,1H)、7.61(dd,1H)、7.65(dd,1H)、7.75(s,1H)、7.8(d,1H).C13−NMR 150.25、149.97、145.4、136.6、130.1、128.6、128.2、128.17、125.15、121.85、115.6、73.9、70.15、58.68、57.75

0076

5. 2−(メトキシメチル)−4−((2−(メトキシメチル)フェニル)ジアゼニル)アニリン(V)から出発した2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン(I)の調製
2−(メトキシメチル)−4−((2−(メトキシメチル)フェニル)ジアゼニル)アニリン(0.75g、2.63mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。ギ酸アンモニウム(2.0g)及び活性亜鉛(2g)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後に、TLC分析により出発物質の完全な消費が示された。シリカゲルクロマトグラフィー(combiflash)により、2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミン(0.180g、45%)が白色の固体として得られた。H1−NMR(500MHz,CDCl3)δ3.2〜3.9(m,7H)、4.39(s,2H)、6.5(s,1H)、6.56(s,2H)。

実施例

0077

明細書中に開示される寸法及び値は、列挙される正確な数値に厳密に限定するように理解されるものではない。むしろ、別段の定めがない限り、各かかる寸法は、列挙した値と、その値周辺の機能的に等価な範囲の両方を意味することが意図される。例えば、「40mm」と開示される寸法は、「約40mm」を意味するものと意図される。

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